Tarifname KARBIDOPA VE L-DOPA ÖN ILAÇLARI VE PARKINSON HASTALIGININ TEDAVI EDILMESINDE BUNLARIN KULLANIMI TEKNIK ALAN Mevcut tarifname (a) karbidopa ön ilaçlari, [b] L-dopa ön ilaçlari, (c) bir karbidopa ön ilaci ve/veya bir L-dopa ön ilaci ihtiva eden farmasötik kombinasyonlar ve bilesimler ve (d) Parkinson hastaligi ve ilgili kosullarin Parkinson hastaligi olan bir süjeye bir karbidopa ön ilaci ve bir L-dopa ön ilaci verilmesini ihtiva eden tedavi yöntemleri ile ilgilidir. BULUSUN ARKA PLANI Parkinson hastaligi nörotransmiter dopaminin [yani, 3,4-dihidr0ksIfentilamin) beyindeki azalmis düzeyleri ile karakterize edilen kronik ve Ilerleyen nörodejeneratif bir durumdur. Hâlihazirda L-dopa [yani, L-3,4-dihidroksifenilalanin] verilmesi Parkinson hastaligi olan bir hastanin tedavi edilmesi için en etkili tedavi seklidir. Dopaminin aksine, L-dopa, kan- beyin bariyerini geçebilmektedir, beyinde enzimatik olarak dopamine dönüstürülmektedir ve dopamin seviyelerinde bir artis ile sonuçlanmaktadir: Aromatik HO L-amino asil dekarboksllazi HO N H; L-Dopa Dopamin L-dopanin belirli mono- ve di-fosforile versiyonlari melanom hücrelere karsi sitotoksik Örnegin L-dopa mono- veya di-fosfatlar ihtiva eden bilesimler kemin çimentosunda Agizdan uygulama için L-dopanin belirli monofosforile esterleri EP 0 393 781 A2. Maeda belirli fosforile versiyonlari anlatilmaktadir. US 3,132,171'de bir anti-depresif olarak kullanim için agizdan uygulama için L-dopanin belirli di-fosforile versiyonlarini anlatmaktadir. L-dopanin dopamine dönüsmesi aromatik L-amino asit dekarboksilazi, L-dopanin dopamine merkezi ayni zamanda periferal metabolizmasini destekleyen bir ubikuitöz enzim ile katalize edilmektedir. L-dopanin periferal metabolizmasina dayali olarak, beyinden terapötik olarak etkili dopamin seviyeleri elde etmek için L-dopanin oldukça büyü bir dozuna ihtiyaç vardir. Bu tür büyük L-dopa dozlarinin uygulanmasi bazi hastalarda mide bulantisina neden olabilen arttirilmis periferal dopamin seviyeleri ile sonuçlanmaktadir. Bu problemlerin üstesinden gelmek için, L-dopa genellikle örnegin karbidopa (yan1'; 25)-3-[3,4-dihidr0ksifenil)-2-hidrazino-Z-metilpropanoik asit) gibi periferal aromatik L-amino asit dekarboksilaz inhibitörü ile birlikte verilmektedir: Karbidopa Karbîdopa ile L-dopanin birlikte verilmesi L-dopanin dopamin periferal metabolizmasini engellemektedir, bu terapötik olarak etkili bir yanit için gerekli olan L-dopa dozunu azaltmaktadir ve iliskili yan etkileri önemli ölçüde azaltmaktadir. Hatta L-dopa ve karbidopa birlikte verildigi zaman dahi, plazmada L-dopanin nispeten kisa yari ömrüne dayali olarak beyindeki istenilen dopamin seviyelerinin istikrarli bir sekilde tesis edilmesi son derece zor olmaktadir. Buna ilaveten, beyindeki dopamin seviyelerindeki degisiklige birçok hastanin toleransi hastalik ilerledikçe azalmaktadir. Dopamin seviyelerindeki degisikliklerin azaltilmasindan etkili olan bir yaklasim da Avrupa'da DuoDopa® olarak ve Amerika Birlesik Devletlerinde Duopa® olarak ticari isimleriyle bilinen L-dopa/karbidopa jelinin ayarlanabilir bir dozunun kesintisiz bagirsaga dagitimidir. DuoDopa®/Du0pa®, mikronize madde partiküllerinin homojen bir sekilde dagitilmasina izin veren bir Viskoziteye sahip bir sulu jelde [karboksimetil selüloz sodyum) L-dopa/karbidopa monohidratin bir süspansiyonudur [L-dopa ila karbidopa monohidratin 4:1 orani). Jel bir perkütanöz endoskopik gastronomi portundan girilen bir jejunal tüp vasitasiyla yakin ince bagirsaga verilmektedir. DuoDopa®/Du0pa® medikasyon kaset rezervuarlarinda ambalajlanmaktadir ve kesintisiz bir sekilde bir yazilim-denetimli ambulatuvar infüzyon pompasi ile verilmektedir. Her ne kadar birkaç on yildir Parkinson hastaligini tedavi etmek için L-dopa ve karbidopa birlikte veriliyor olsa dahi, intestinal insersiyon gerektirmeyen bir farmakokinetik olarak tutarli bir dagitim sistemi ticari olarak bulunmamaktadir. L-dopa ve karbidopanin uygulamasinin daha az invazif veya daha gelismis modlarinin gelistirilmesinden baslica zorluk bu bilesiklerin çözünürlügüdür. Her biri infüzyon için gerekli pH oraninda daha düsük suda çözünürlüge sahiptirler. L-dopa ve/veya karbidopa eden stabil, daha fazla konsantre ve/veya daha akismaz formülasyonlar istenmektedir. Bu türde formülasyonlar mevcut intestinal infüzyon terapiler üzerinden avantajlar saglayabilmektedir, sunlari ihtiva etmektedir: [a] hastaya verilecek olan formülasyonun hacminin azaltilmasi ve pompalanabilirliginin iyilestirilmesi, ayrica dagitim cihazinin ebadi ve agirliginin da azalmasi saglanmaktadir ; [b] bozunma azaltilarak ve formülasyonun stabilitesi gelistirilerek formülasyonun raf ömrünün uzatilmasi; ve/veya (c) formülasyon için soguk depolama gerekliliklerinin azaltilmasi veya ortadan kaldirilmasi ile hastanin tedavisinin idare edilmesinde arttirilmis bir esnekligin saglanmasi [örnegin, buzdolabinda saklamanin disinda formülasyonun disarida daha uzun süre kullanilabilmesi) . Bu türde stabil, daha konsantre ve/veya daha az akismaz formülasyonlar da ayrica uygulamanin [örnegin subkütanöz infüzyon) daha az invazif modlarinda kullanilabilmektedir. Dolayisiyla, örnegin Parkinson hastaligi gibi hareket bozukluklarini etkili bir sekilde tedavi etmek için sürekli ve istikrarli dopamin seviyeleri saglayabilen gelistirilmis bilesimlerin ve yöntemlerin saglanmasina sürekli bir ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut tarifname bu türde gelistirilmis bilesimler ve yöntemler saglamaktadir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, ekli istemlerde ortaya konuldugu gibi, farmasötik bilesimler ve bunlarin Parkinson hastaliginda kullanimini, ayni zamanda da bilesikler saglamaktadir. Bir yönden, mevcut tarifname Formül [1]: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile iliskilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[O)[Ol-l]2 ve- RS-O-P(O](OH)2iden olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkil'dir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkil'dir; ve en az bir R1 ve Rz'nin -P(O](OH)20r -R5-0-P(O)[0]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir yönden, mevcut tarifname Formül (ll): R4o (Il) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile iliskilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O) [0H)2 ve- R5-O-P(O](OH)2iden olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkil'dir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkil'dir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P[O)[OH]zor -R5-O-P(O][0H]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir yönden, mevcut tarifname Formül (1]'e yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve Formül (Ilj'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesen veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva eden farmasötik bir kombinasyon ile iliskilidir. Baska bir yönden, mevcut tarifname Formül (1]'e yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva eden bir farmasötik bilesim ile iliskilidir. Belirli yönlerde, farmasötik bilesim ilaveten Formül (llj'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva edebilmektedir. Baska bir yönden, mevcut tarifname Formül (1]'e yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve Formül (11]'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva eden farmasötik bir kombinasyonun terapötik olarak etkili bir miktarinin hastaya verilmesini ihtiva eden bir hastada Parkinson hastaligini ve iliskili bir durumu tedavi etme yöntemi ile iliskilidir. Belirli yönlerde, yöntem Formül [1)'e yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve Formül [Il)'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesigin tek bir farmasötik bilesim olarak veya ayri farmasötik bilesimler olarak verilmesini ihtiva etmektedir. Mevcut tarifnamenin ilave faydalari bu patent uygulamasini okuyan kalifiye bir kisi tarafindan açikça anlasilacaktir. Asagidaki paragraflar örnekleme amaçlidir ve bulusun kapsamini daraltmak niyetinde degildir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1 7.4 pH'ta L-dopa 4'-monofosfat ve karbidopa 4'-m0n0fosfat çözünürlügünün ve L-dopa ve karbidopa çözünürlügünün bir grafigidir. Sekil 2 degisen pH seviyelerinde 421 oraninda L-dopa 4'-mon0fosfat ve karbidopa 4'-fosfatin bir solüsyonundan hidrazin saliminin bir grafigidir. Sekil 3 Duopa® ve 4:1 oraninda -dopa 4'-m0n0fosfat ve karbidopa 4'-m0nofosfat1n solüsyonu arasinda hidrazin salimini karsilastiran bir grafiktir. Sekil 4 farkli doz oranlarinda L-dopa 3',4'-difosfat ve karbidopa 3',4'-difosfatin bir kombinasyonunun verilmesinden sonra siçanlardaki L-dopa kan seviyelerinin bir zaman-konsantrasyon profilidir. Sekil 5 farkli doz oranlarinda L-dopa 3',4'-difosfat ve karbidopa 3',4'-difosfatin bir kombinasyonunun verilmesinden sonra siçanlarda karbidopa kan seviyelerinin bir zaman-konsantrasyon profilidir. Sekil 6 farkli doz oranlarinda L-dopa 3',4'-difosfat ve karbidopa 3',4'-difosfatin bir kombinasyonun verilmesinden sonra siçanlarda L-dopa ve karbidopanin kararli durum kan seviyelerinin bir grafigidir. Sekil 7 421 oraninda L-dopa 4'-m0nofosfat ve karbidopa 4'-monofosfatin bir kombinasyonunun verilmesinden sonra farelerde L-dopa kan seviyelerinin ve L- dopa 4'-m0nofosfat kan seviyelerinin bir zaman-konsantrasyon profilidir. Sekil 8 Duopa®'nin verilmesinden sonra insanlarda L-dopa kan seviyelerinin bir zaman-konsantrasyon profilidir. Sekil 9 421 oraninda L-dopa 4'-mon0fosfat ve karbidopa 4'-m0n0fosfatin bir kombinasyonunun verilmesinden sonra siçanlarda karbidopa kan seviyelerinin ve karbidopa 4'-m0n0fosfat kan seviyelerinin bir zaman-konsantrasyon profilidir. Sekil 10 farkli doz oranlarinda L-dopa 3',4'-difosfat ve karbidopa 3',4'-difosfatin bir kombinasyonunun verilmesinden sonra küçük domuzlarda L-dopa kari seviyelerinin bir zaman-konsantrasyon profilidir. Sekil 11 15:1 oraninda L-dopa 4'-m0n0fosfat ve karbidopa 4'-monofosfatin bir kombinasyonunun verilmesinden sonra küçük domuzlarda L-dopa kan seviyelerinin ve L-dopa 4'-m0n0fosfat kan seviyelerinin bir zaman-konsantrasyon profilidir. kombinasyonunun verilmesinden sonra küçük domuzlarda karbidopa kan seviyelerinin ve karbidopa 4'-m0n0fosfat kan seviyelerinin bir zaman- konsantrasyon profilidir. Sekil 13 L-dopa 4'-m0n0fosfat anhidratin [i] bir toz X-isini kirilma modelidir. Sekil 14 L-dopa 4'-m0n0fosfat anhidratin [ii] bir toz X-isini kirilma modelidir. Sekil 15 L-dopa 3'-mon0fosfatin bir toz X-isini kirilma modelidir. Sekil 16 L-dopa 3',4'-difosfat trihidratin bir toz X-isini kirilma modelidir. Sekil 17 karbidopa 4'-m0n0fosfat trihidratin bir toz X-isini kirilma modelidir. Sekil 18 karbidopa 4'-monofosfat clihidratin bir toz X-isini kirilma modelidir. Sekil 19 karbidopa 4'-m0n0fosfat dehidratin bir toz X-isini kirilma modelidir. Sekil 20 karbidopa 3'-m0nofosfatin [i] bir toz X-isini kirilma modelidir. Sekil 21 karbidopa 3'-m0n0fosfatin [ii] bir toz X-isini kirilma modelidir. Sekil 22 karbidopa 3',4'-difosfat sodyum tuzunun bir toz X-isini kirilma modelidir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu yazili açiklama tarifnameyi açiklamak için en iyi modu ihtiva eden ve ayrica açiklanan karbidopa fosfat ön Ilaçlar veya farmasötik bilesimlerin herhangi birisinin yapilmasi ve kullanilmasini ve açiklanan yöntemlerden veya islemlerden herhangi birisinin gerçeklestirilmesini ihtiva eden tarifnamenin uygulanmasi için teknikte kalifiye bir kisi için örnekler kullanmaktadir. Bu bölümde kullanildigi gibi bölüm basliklari ve tarifnamenin tamami sinirlayici olma amacinda degildir. Sayisal bir aralik nakledildigi zaman, araliktaki her bir arada geçen sayi ayni derecede hassasiyet ile birlikte açik bir sekilde düsünülmektedir. Örnegin, 6 ila 9 araligi için, 7 ve 8 söylenen oranlar ayrica daha genis bir orana düsen tüm alt-oranlari ihtiva etmektedir. Örnegin burada "A ve/veya B" gibi bir ifade olarak kullanilan "ve/veya" terimi "A ve B", "A veya B", "A" ve "B" ifadelerini ihtiva etmektedir. veya sonuca sahip] esdeger varsayacagi br sayi araligina atifta bulunmaktadir. Birçok durumda, "yaklasik" terimi en yakin anlamli rakama yuvarlanan sayilari ihtiva edebilmektedir. Metinde aksi bildirilmedikçe, "ihtiva etmektedir," "ihtiva eder," ve "ihtiva ediyor" terimleri temel olarak ve münhasir olmasi yerine dahil olmasi seklinde anlasilmasi gereken net anlasilma için kullanilmaktadir ve Basvuru Sahibi asagidaki istemleri ihtiva eden bu patentin anlasilmasinda bu sözcüklerin herbirini kullanmayi amaçlamaktadir. farmasötik veya tibbi bilimler teknik alanlarinda kalifiye bir kisi için "gelistirmek" ve hastaliginin etkilerinin iyilestirilmesini veya Parkinson hastaliginin yan etkisinin azaltilmasi veya hafifletilmesini ihtiva etmektedir. eksipiyan" terimleri farmasötik uygulama ile uyumlu olan herhangi veya tüm solventler, dispersiyon medyumu, prezervatifler, antioksidanlar, kaplamalar, izotonik ve absorpsiyon geciktirme ajanlari ve benzerine atifta bulunmaktadir. bilesigin istenilen farmakolojik etkisine sahip bir bilesigin tuzuna atifta bulunmaktadir. Bu tür tuzlar sunlari ihtiva etmektedir: [1] örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzeri gibi inorganik asitler ile olusturulan asit eklenmis tuzlar; veya örnegin asetik asit, propiyonik asit, heksanoik asit, siklopentanpropiyonik asit, glikolik asit, piruvik asit, laktik asit, malonik asit, süksinik asit, malik asit, maleik asit, fumarik asit, tartarik asit, sitrik asit, benzoik asit, 3-[4-hidr0ksibenzoiDbenzoik asit, sinnamik asit, mandelik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, 1,2-etan-disülf0nik asit, 2-hidroksietansülf0nik asit, benzensülfonik asit, 4-klorobenzensülfonik asit, 2- naftalensülfonik asit, 4-t01uensülf0nik asit, kamforsülfonik asit, 4-metil-bisiklo[2.2.2]-0kt- Z-en-l-karboksilik asit, glikoheptonik asit, 3-fenilpropiy0nik asit, trimetilasetik asit, tertiari bütilasetik asit, loril sülfürik asit, glukonik asit, glutamik asit, hidroksinaftoik asit, salisilik asit, stearik asit, mukonik asit ve benzeri gibi organik asitler ile olusturulmus asit eklenmis tuzlar; ve [2] ana bilesikte mevcut olan bir asidik protonun ya bir metal iyonu ile örnegin bir alkali metal iyonu, bir alkalin toprak iyonu veya bir alüminyum iyonu; veya örnegin etalonamin, dietalonamin, trietalonamin, N-metilglukamin, disikloheksilamin ve benzeri gibi organik bir baza sahip koordinatlar ile degistirilmesi ile olusturulan tuzlar. tarafindan düz ve siradan anlamina sahip olmaktadir ve özellikle de örnegin diskineziler veya halüsinasyonlar gibi Parkinson hastaliginin yan etkisinin meydana gelme sayisinda, süresinde veya yogunlugunda azalmayi veya yok olmayi ihtiva etmektedir. etki etmek için, tek basina veya ilave tedaviler ile birlikte Parkinson hastaligindan veya bunun iliskili durumundan mustarip olan bir hastaya verildigi zaman yeterli olan bilesik miktari anlamina gelmektedir. "Terapötik olarak etkili miktar" örnegin bilesige, tedavi edilen duruma ve onun siddetine ve tedavi edilecek olan hastanin yasina ve agirligina dayali olarak degisiklik gösterecektir. kisi tarafindan düz ve siradan anlamina sahip olmaktadir ve özellikle de Parkinson hastaliginin semptomlarinin veya yan etkilerinin semptomlarinin azaltilmasini ve yasam kalitesinin arttirilmasini ihtiva etmektedir. Önceden belirtildigi gibi, infüzyon için fizyolojik olarak kabul edilebilir pH'da L-dopa ve karpidopanin içsel düsük suda çözünürlügü gelistirilmis farmasötik bilesimlerin ve tedavi yöntemlerinin gelismesine iliskin önemli bir teknik zorluk sergilemektedir. Bu tür zorluklar örnegin uygun bir doz hacminin elde edilmesindeki zorluklari ve istenilen pH sinirlamalari dâhilinde formülasyonun stabilitesindeki zorluklari ihtiva etmektedir. Bu zorluklar hastanin beynindeki d0pamin seviyelerinin farmasötik bilesimler ve tedavi yöntemlerinin farmakokinetik olarak-uygun ve farmakokinetik olarak tutarli kontrolü ile saglanmasi gerekliligi ile ilaveten karmasik hale gelmektedir. Önceki ön ilaç yaklasimlari bu teknik zorluklar (bunlara yetersiz kimyasal stabilite, yetersiz çözünürlük, in Viva biyo dönüsüm konulari ve benzeri dâhildir) sebebiyle bir dizi neden dolayi basarisiz olmustur ve infüzyon için hiçbir L-dopa ön ilaçlari veya karbidopa ön ilaçlari basarili bir sekilde piyasaya sürülememistir. Ön ilaçlar, farmasötik kombinasyonlar ve bilesimler ve mevcut tarifnamenin tedavi yöntemleri, bu zorluklarin üstesinden gelmistir. Bunlar Parkinson hastaligi ve ilgili durumlardan mustarip hastalarin tedavi edilmesi için kullanilabilmektedir ve daima invazif cerrahi gerektirmemektedir. Mevcut tarifnamenin çesitli düzenlemelerinde, bilesimler in vi'vo L-dopa ve karbidopaya dönüsen L-dopa ve karbidopa ön ilaçlar ihtiva etmektedir, intragastrik, intra-müsküler, intravenöz ve subkütanöz uygulamayi ihtiva eden kesintisiz uygulama yöntemleri ile dagitim saglamaktadir. Bu yenilikçi ön ilaçlar, kombinasyonlar, bilesimler ve mevcut tarifnamenin yöntemleri Parkinson hastaligi ve diger ilgili kosullarin tedavisinde bir gelismeyi temsil etmektedir. A. Karbidopa Ön ilaçlar Bir düzenlemede, bundan dolayi, mevcut bulus Formül (1): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile iliskilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[O)[Ol-l]2 ve- RS-O-P(O](OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir a C1-C4-alkil'dir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkil'dir; ve en az bir R1 ve RZ'nin -P(0)[OH]20r -R5-O-P(O](OH]2 olmasi saglanmalidir. Bir yönden, bilesik Formül (l)'deki yapiya karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül [IJ'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile iliskilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P(0] (Ol-l)2›den olusan gruptan seçilmektedir; R6 hidrojen veya a C1-C4-alkil'dir ve en az bir R1 ve Rz'nin -P(O)(OH)2 olmasi saglanmalidir. Bir yönden, bilesik Formül (U'deki yapiya karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik bilesik Formül [I)'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül [I-a): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül [I-aJ'ya karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik bilesik yapi olarak Formül [l-a)'ya karsilik gelen bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (l-b): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile iliskilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül [I-b)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik bilesik Formül ([-b)'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1-0): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül (l-c]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik bilesik Formül (l-C]'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve RZ'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -R5-O-P(O)(0H]2'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 bir C1-C4-alkil'dir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkil'dir; ve en az bir R1 ve Rz'nin - R5-O-P(O](OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -RS-O-P(O](0H]2'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 metildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R1 ve Rz'nin -R5-0- P(O)(0H)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -R5-0-P(O] (OH]z'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 etildir; R6 hidrojen veya a C1-C4-alkildir; ve en az bir R1 ve R2 -R5-OP[O)[OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -R5-O-P(O] (OHjz'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 propildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-a1kildir; ve en az bir R1 ve Rz'nin -R5-O- P(O)(OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve R2'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -R5-O-P(O] (OH]2'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 bütildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R1 ve RZ'nin -R5- 0P[O) [OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[0) [Ol'Uz ve -R5-0-P[0)[OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir Ci-Cz-alkildir; R6 hidrojendir; ve en az bir R1 ve RZ'nin - P(0)(0H)2 veya -R5-O-P(0) [OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada Rl ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen veya-R5-O-P[O) [OHjz'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir Ci-Cz-alkildir; R6 hidrojendir; ve R1 ve RZ'den birisinin -R5-O- P(0)(OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (I-d]: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül [l-d]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül (I-d)'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (I-e): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül [I-e]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül [l-e)'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P[O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R1 ve RZ'nin -P(O] (OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P[O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 metildir; ve en az bir R1 ve Rz'nin -P(O] (OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 etildir ve en az bir R1 ve Rz'nin -P(O) (Ol-Uz olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P[O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 propildir; ve en az bir R1 ve Rz'nin -P(O] (OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P[O)[OH]2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 bütildir; ve en az bir R1 ve Rz'nin -P[O)[OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül [1] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen,-P(0][OH]2 veya -R5-0-P{0){0H]z'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir Ci-Cz-alkildir; R6 bir Ci-Cg-alkildir; ve R1 ve Rz'den birisinin - P(O)(OH)2 veya -R5-O-P(O) [OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, mevcut tarifname Formül (H): 0 5 OCH3 "05,53 HZN veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül [I-Ü'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül (l-Ü'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. B. L-Dopa Ön ilaçlar Bir durumda, mevcut tarifname Formül (ll): R4o (Il) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[0)(OH)2 ve- R5-O-P{O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-a1kildir; R6 hidrojen veya bir Ci-Ci-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P[O][OH]2 veya -R5-0-P[0)(OH]2 olmasi saglanmalidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül [ll)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül (ll]'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül ([1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P[0)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P(O](OH)2 olmasi saglanmalidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül (11]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül (II)'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül [ll-a): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül (II-a]'ya karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül (ll-a]'daki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül [II-b): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül (ll-b]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül (II-h)'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül [II-c): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik Formül (II-c)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül (lI-C)'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül ([1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -R5-O-P(O] (OHjz'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün is- R5-O-P(0](OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül ([1) yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -R5-0-P(O](OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 metildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -R5-0-P[O)(OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül (ll) yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -R5-O-P(O](OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 etildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -R5-0-P[0)(OH) olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül (Il) yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -R5-0-P(O](OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 propildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -R5-O-P[O) [OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül (ll) yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -R5-0-P(O](OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 bütildir; R6 hidrojen veya a C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -RS-O-P[O)(OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül [II-d): HO 2 (II-d). veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül [ll-dj'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül (II-dj'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül [II-e): HoeRIOH veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir. Bir yönden, bilesik yapi olarak Formül (II-e]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir yönden, bilesik Formül [ll-eJ'deki yapiya tekabül eden bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül ([1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P[O)(OH]2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P[O) [OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül ([1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 metildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P(O) (0H)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül ([1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P(O] [OHjz'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 etildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P[O)[OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül (II) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P[0)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 propildir; ve en az bir R3 ve R4 -P[0)(OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül ([1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen ve -P[O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 bütildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P(0) [OH]2 olmasi saglanmalidir. Baska bir durumda, mevcut tarifname Formül ([1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yapisina karsilik gelen bir bilesik ile ilgilidir, burada R3 is hidrojen; R4 -P(O) (OH)2'dir; ve R6 metildir. L-dopa fosfatlari ve karbidopa fosfatlari yapmak için burada açiklanan yeni sentezler asagidaki yeni araci bilesiklere yol açmistir: (Bn0)20i°o:E)/\"I;'CIDZ (BnO)2OPO COgBn Bnomez (BnO)2OPO]©/Y002Bn 002H (BnO)gOPO Z "NHNHCbZ HO NHNHCbz ()BnO )2OPO Cbz BnODJM BnoûMoci-h (BnO)2(O)PO (BnO)2(O)PO WC" (9) (h) BnOWOCH3 (BnO)2(O)PO NHCbZ (HO)2(O)PO NHZ (i) BHOD/YCHO O O)- ;Q Burada kullanildigi gibi, "Bn" bir benzil gruba atifta bulunmaktadir ve "Cbz" bir karboksibenzil gruba atifta bulunmaktadir. Mevcut tarifname ayrica bir karbidopa ön ilaci ve/veya an L-dopa ön ilaci ihtiva eden farmasötik kombinasyonlar ve bilesimler ile iliskilidir. Bazi düzenlemelerde, farmasötik bilesimler bir karbidopa ön ilaci ihtiva etmektedir. Bazi durumlarda, farmasötik bilesimler bir L-dopa ön ilaci ihtiva etmektedir. Yine diger düzenlemelerde, farmasötik bilesimler hem bir karbidopa ön ilaci hem de bir L-dopa ön ilaci ihtiva etmektedir. Burada anlatilan karbidopa ve L-dopa ön ilaçlari (ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari) ayni farmasötik bilesim içerisinde formüle edilebilmektedir veya ayri farmasötik bilesimlerde mevcut olabilmektedir. Örnegin, burada anlatilan farmasötik bir kombinasyon bir birinci farmasötik bilesimde bir karbidopa ve bir ayri, ikinci farmasötik bilesimde bir L-dopa ilaci ihtiva edebilmektedir. Alternatif olarak, farmasötik kombinasyon ayni farmasötik bilesimde bir karbidopa ön ilaci ve L-dopa ön ilaci ihtiva edebilmektedir. A. Birinci Bilesik ve Ikinci Bilesik Bulusun farmasötik bilesimi Formül [l)'in yapisina karsilik gelen bir birinci bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir; burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[O){OH]2 ve -R5-O-P(O)[OH]2 'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4- alkil'dir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkil'dir; ve en az bir R1 ve R2 'nin de -P[0) [OHJZ veya - R5-O-P(O](OH)2 olmasi saglanmaktadir. Bir yönden, bilesim Formül (1]'e yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül (1]'e yapi olarak karsilik gelen birinci bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül ([-a]'ya yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyicisini ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül [l-a)'ya yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül [1- a)'ya yapi olarak karsilik gelen birinci bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül (l-b]'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül (I-b)'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül (I-c)'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül (I-c)'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül (I-d)'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül (I-d]'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül (l-e]'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül (I-e)'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül [I-fJ'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül [I-Ü'ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül tuzunu ihtiva etmektedir. Bulusun farmasötik bilesimi ilaveten Formül (11]'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir, burada R3 ve R4'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O)[OH)2 ve-R5-0- P[O](OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir Ci-Cq-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1- C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'nin -P(O](OH)2 veya -RS-O-P[O)(OH)2 olmasi saglanmalidir. Bir yönden, bilesim Formül [ll)'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül (11)' ye yapi olarak karsilik gelen bir birinci bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül (II-a)'ya yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül [II-a)'ya yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül (Il- a)'ya yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül (ll-b) yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül (Il-b]'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül [II-c)'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül (ll-c)'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül [Il-d)'ye yapi olarak karsilik gelen bir Ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül (II-d)'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Formül (ll-e]'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim Formül [ll-e]'ye yapi olarak karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim Formül tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (l)'e: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R1 ve R2'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O][0H)2 ve-R5-O- P(O)(0H)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya olmasi saglanmalidir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (11]'yez R4O (ii) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[O) [OH]2 ve-R5-O- P(O)(0H)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P[O] [OH]2 veya -R5-O-P[O) [OH]2 olmasi saglanmalidir. Bilesim bagimsiz bir sekilde birinci bilesik ve ikinci bilesigi bilesigin serbest formu olarak veya bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olarak ihtiva etmektedir. Bir yönden, bilesim birinci bilesigin serbest formunu ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim birinci bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim ikinci bilesigin serbest formunu ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim ikinci bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim birinci bilesigin serbest formunu ve ikinci bilesigin serbest formunu ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, bilesim birinci bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve ikinci bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [l-aj'ya veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (11]'yez R40 (Il) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O] (OH)2 ve-R5-O- P[O](OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P(O) [OH]2 veya -R5-O-P(0) (OHJZ olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (11): R40 (Il) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R3 ve R4'ün he birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O](OH]2 ve-RS-O- P(O](OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P[0) [OH)2 veya -R5-O-P(O) [OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (I-c) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (11]: R40 2 (ii) .veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O](OH)2 ve-RS-O- P(O)(OH)22'den olusan gruptan seçilmektedir;Rs bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3veR4'ün -P[0)[OH]2veya -R5-O- P(O)(OH)2.olmasi saglanmalidir Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (I-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (11): R4O 2 (ll) 1 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O](OH)2 ve-R5-O- P(O)(OH)22'den olusan gruptan seçilmektedir; Rs bir C1-C4-alkildir;R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P(O](OH)2 veya -R5-O-P[O)[OH)2 olmasi saglanmalidir Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-e) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (11): R40 (i Il veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O](OH)2 ve-R5-O- P(O)(OH)22'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P(O)(0H)2 veya -RS-O-P(O](OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, a ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (I-f) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (11): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O] (OH)2 ve-RS-O- P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir Ci-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4 'ün -P(O] (OH)2 veya -R5-O-P[O)[OH)2 olmasi saglanmalidir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (1): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada Rlve Rz'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O](OH)2 ve-R5-O- P(O)(OH)2›den olusan gruptan seçilmektedir; R5 is a Ci-C4-alkil; R6 is hidrojen veya a C1-C4-alkil; ve en az bir R1 ve RZ'nin -P(O](OH)2 veya -RS-O-P(O)[OI-l)2 olmasi saglanmalidir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-a] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (1): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O][OH)2 ve-R5-O- P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir Ci-C4-alkildir; ve en az bir R1 ve Rz'nin -P[0) [OH]2 veya -R5-O-P[O)[OH)2 olmasi saglanmalidir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (1): R20 (0 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R1 ve RZ'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O][0H)z ve-R5-O- P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R1 ve Rz'nin -P[O) (0H]2 veya -R5-0-P{0)[OH)2 olmasi saglanmalidir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [ll-c) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (1): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R1 ve RZ'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O][OH)2 ve-R5-O- P(O)(0H)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir Ci-Ci-alkildir; ve en az bir R1 ve RZ'ün-P[O](OH]2 veya -R5-O-P(O](OH)2 olmasi saglanmalidir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [ll-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (1): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada Rîve Rz'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O](OH)2 ve-RS-O- P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir Ci-C4-alki1dir; ve en az bir R1 ve R2 -P(0)[OH)2 veya -R5-O-P(O](OH]2 olmasi saglanmalidir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-e] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-a) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [II-a] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [l-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-a] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (I-c) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-a] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (I-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-a] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-e) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-a] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [l-f) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [Il-a] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-a) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [l-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (l-c) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (l-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (il-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-e) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-f) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [i-a) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-c) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-c) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-C) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [ll-c] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (l-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [ll-c) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-e) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [li-c] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [i-i) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-c) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [l-a) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [ll-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [[-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [ii-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (I-C) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [II-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (I-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [ii-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [i-e) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [ll-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-a] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-e] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [l-b) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [Il-e] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [l-c) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-e] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül (I-d] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-e] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [l-e) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [Il-e] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir birinci bilesik, bir ikinci bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [I-Ü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül [II-e) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Hem birinci bilesigi hem de ikinci bilesigi ihtiva eden mevcut tarifnamenin farmasötik bilesimleri genellikle yaklasik 1:1 ila yaklasik 1:50 oraninda bir agirlikta birinci bilesigi ve ikinci bilesigi ihtiva edecektir. Bir yönden, agirlik orani yaklasik1:2 ila yaklasik 1:15 araligindadir. Baska bir yönden, agirlik orani yaklasik1:4 ila yaklasik 1:10 araligindadir. Baska bir yönden, agirlik orani yaklasik1:4'tür. Baska bir yönden, agirlik orani yaklasik1:7.5'tir. Baska bir yönden, agirlik orani yaklasik1:10'dur. B. Ilave Eksipiyanlar Mevcut tarifnamenin farmasötik bilesimleri istege bagli olarak bir veya daha fazla ilave farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ihtiva etmektedir. "Eksipiyan" terimi kendisi terapötik bir ajan olmayip terapötik bir ajanin bir süjeye dagitimi için veya kullanim veya depolama özelliklerini gelistirmek için bir farmasötik bilesime eklenmesi için veya bilesimin birimin dozunun olusturulmasini saglamak veya kolaylastirmak için tasiyici veya vezikül olarak kullanilan herhangi bir maddeye atifta bulunmaktadir. Eksipiyanlar sunlari ihtiva etmektedir, örnegin, antioksidanlar, pH ve ozmolariteyi ayarlamak için ajanlar, prezervatifler, kivamlastirici ajanlar, renklendiriciler, tamponlama ajanlari, bakteri önleyiciler ve stabilize ediciler. Verilen bir eksipiyan, eger mevcut ise, yaklasik % 0.02 ila yaklasik % 25 veya yaklasik % 0.3 ila yaklasik %10, oraninda bir miktarda mevcut olacaktir. Bir düzenlemede, farmasötik bilesimler istege bagli olarak bir antioksidan ihtiva etmektedir. Farmasötik bilesimlerde kullanmak için uygun antioksidanlar, örnegin, bütillenmis hidroksitolüen, bütillenmis hidroksianiloz, potasyum metabisülfit ve benzerini ihtiva etmektedir. Bir düzenlemede, farmasötik bilesimler istege bagli olarak bir tamponlama ajani ihtiva etmektedir. Tamponlama ajanlari pH degisikliklerini azaltan ajanlar ihtiva etmektedir. Mevcut tarifnamenin çesitli düzenlemelerinde kullanmak için tamponlama ajanlarinin uygun siniflari örnegin, bir alkalin veya alkali toprak metal tamponlama ajani, bir alüminyum tamponlama ajani, bir kalsiyum tamponlama ajani, bir sodyum tamponlama ajani veya bir magnezyum tamponlama ajani ihtiva eden bir Grup [A metalinin bikarbonat bir tuzunu ihtiva etmektedir. Uygun tamponlama ajanlari ilaveten karbonatlar, fosfatlar, bikarbonatlar, sitratlar, boratlar, asetatlar, fitalatlar, tartratlar, yukaridakilerin herhangi birisinin süksinatlari, örnegin sodyum veya potasyum fosfat, sitrat, borat, asetat, bikarbonat ve karbonat ihtiva etmektedir. C. Dozaj Formlari Kati Bilesim Bir düzenlemede, farmasötik bilesim bir kati bilesimdir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim agizdan uygulama için uygun olan bir kati bilesimdir. Birinci ve ikinci bilesik bagimsiz, ayri kati dozaj formlari olarak veya ayni kati dozaj formunda birlestirilmis biçimde olabilmektedir. Uygun kati dozaj formlari kapsüller, tabletler, haplar, tozlar ve granüller ihtiva etmektedir. Bu türde kati dozaj formlarda ihtiva etmektedir, birinci ve/veya ikinci bilesik en az bir inert, farmasötik olarak kabule dilebilir eksipiyan veya tasiyici ile karistirilabilmektedir, örnegin sodyum sitrat veya dikalsiyum fosfat ve/veya a) dolgu maddeleri veya uzaticilar örnegin nisastalar, laktoz, sakaroz, glikoz, mannitol ve silisik asit; b) baglayicilar örnegin karboksimetilselüloz, aljinatlar, jelatin, polivinilpirrolidon, sakaroz ve akasya; c] nemlendiriciler örnegin gliserol; d] dagilan ajanlar örnegin agar-agar, kalsiyum karbonat, patates veya tapyoka nisastasi, aljinik asit, belirli silikatlar ve sodyum karbonat; e] solüsyon geciktiren ajanlar örnegin parafin; f) absorpsiyon hizlandiricilar örnegin kuaterner amonyak bilesikleri; g) nemlendirme ajanlari örnegin setil alkol ve Glisero] monostearat; h) emici maddeler örnegin kaolin ve bentonit çamuru ve i] yaglayicilar örnegin talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, kati polietilen glikoller, sodyum loril sülfat ve bunlarin karisimlari. Kapsüller, tabletler ve haplar durumunda, dozaj formu ayrica tamponlama ajanlari ihtiva edebilmektedir. Benzer türdeki kati bilesimler ayrica laktoz veya süt sekeri ayni zamanda yüksek moleküler agirlikli polietilen glikolleri ve benzeri gibi tasiyicilar kullanilarak yumusak ve sert-dolgulu jelatin kapsüllerde dolgu maddeleri olarak kullanilabilirler. Tabletlerin, drajelerin, kapsüllerin, haplarin ve granüllerin kati dozaj formlari farmasötik formüle edici teknikte iyi bilinen örnegin enterik kaplamalar ve diger kaplamalar gibi kaplamalar ve kabuklar ile birlikte hazirlanabilmektedir. Bunlar istege bagli olarak opaklastirici ajanlar ihtiva edebilmektedirler ve ayrica intestinal yolun belirli bir bölümünde, istege bagli olarak geciktirilmis bir biçimde yalnizca veya tercihen aktif içerikler salabildikleri bir bilesim olabilmektedir. Kullanilabilen gömme bilesimlerinin örnekleri polimerik maddeleri ve balmumlarini ihtiva etmektedir. Birinci ve/veya ikinci bilesikler ayrica mikro-kapsüllenmis biçimde (ayri ayri veya birlikte] olabilmektedir. eger uygun ise, yukarida belirtilen tasiyicilardan bir veya daha fazlasi ile birlikte olabilmektedir. Sivi Bilesim Bir düzenlemede, farmasötik bilesim sivi bir bilesimdir. Bir yönden, bilesim su ihtiva etmektedir ve infüzyon için uygundur. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim intragastrik, intestinal (yani, intraduodenum, intrajejunum], intranazal, subkütanöz, intramüsküler veya intravenöz uygulama için uygun olan bir sivi bilesimdir. Bir yönden, bilesim intragastrik uygulama için uygundur. Baska bir yönden, bilesim subkütanöz uygulama için uygundur. Baska bir yönden, bilesim intramüsküler uygulama için uygundur. Baska bir yönden, bilesim intravenöz uygulama için uygundur. Baska bir yönden, bilesim intestinal uygulama için uygundur. Baska bir yönden, bilesim intraduodenum uygulama için uygundur. Baska bir yönden, bilesim intrajejunum uygulama için uygundur. Baska bir yönden, bilesim is intranazal uygulama için uygundur. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim en az yaklasik 5 mg/mL'lik bir konsantrasyonda L-dopa ön ilacina sahip bir sulu farmasötik bilesimdir. Bir yönden, L- dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 10 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön Ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 20 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 30 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 50 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 100 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 150 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 200 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 250 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 300 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 350 mg/mL'dir. Baska bir yönden, L-dopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 400 mg/mL'dir. Özellikle, yukaridaki L-dopa ön ilaci konsantrasyonlari L-dopa fosfat ön ilaç konsantrasyonlari, özellikle de L-dopa 3'- monofosfat ön ilaci, L-dopa 4'-monofosfat ön ilaci ve/veya L-dopa 3',4`-difosfat ön ilaci konsantrasyonlari olabilmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim en az yaklasik 5 mg/mL'lik bir konsantrasyonda karbidopa ön ilacina sahip bir sulu farmasötik bilesimdir. Bir yönden, karbidopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 10 mg/mL'dir. Baska bir yönden, karbidopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 20 mg/mL'dir. Baska bir yönden, karbidopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 30 mg/mL'dir. Baska bir yönden, karbidopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 50 mg/mL'dir. Baska bir yönden, karbidopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 100 mg/mL'dir. Baska bir yönden, karbidopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 150 mg/mL'dir. Baska bir yönden, karbidopa ön ilaci konsantrasyonu yaklasik en az 200 mg/mL'dir. Özellikle yukaridaki karbidopa ön ilaci konsantrasyonlari karbidopa fosfat ön ilaci konsantrasyonlari, özellikle karbidopa 3'-m0nofosfat ön ilaci, karbidopa 4'-m0n0fosfat ön ilaci ve/veya karbidopa 3',4'-difosfat ön ilaci konsantrasyonlari olabilmektedir. D. pH Seviyesi ~9.0 pH'a sahip olabilmektedir. Özellikle, pH 2 ~7.4' tür. Açikça anlatilan oranlar yukarida siralanmis degerlerin herhangi arasindadir. Bir yönden, pH yaklasik 2.0 ila yaklasik 7.5 arasindadir. Baska bir yönden, pH yaklasik 3.0 ila yaklasik 7.5 arasindadir. Baska bir yönden, pH yaklasik 4.0 ila yaklasik 7.5 arasindadir. Baska bir yönden, pH yaklasik 5.0 ila yaklasik 7.5 arasindadir. Baska bir yönden, pH yaklasik 6.0 ila yaklasik 7.5 arasindadir. E. Stabilite Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesimlerde birinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) ve ikinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar] avantajli bir sekilde 2 ~24 saat, 2 ~36 saat, 2 yukarida açiklanan pH'larda sivi bilesimlerde [örnegin sulu solüsyonlar) stabil kalabilmektedir. Özellikle, farmasötik bilesimler ~6 ila ~8 pH'ta 2 ~24 saat boyunca sulu solüsyonlarda stabil kalabilmektedir. Açikça anlatilan oranlar yukarida siralanmis degerlerin herhangi birisinin kombinasyonlarini ihtiva etmektedir, örnegin, ~24 saat ila farmasötik bilesimlerin sivi bilesimleri için önemlidir çünkü genellikle sivi bilesimler uygulamadan önce depolanmaktadir [örnegin, intragastrik, subkütanöz, intrajejunum, intranazal, intramüsküler ve/Veya intravenöz) ve böylece, birinci bilesik ve ikinci bilesik stabil kalmalidir ve depoma sirasinda kayda deger bir sekilde bozunmamalidir. F. Çözünürlük Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesimlerde birinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) ve ikinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) beklenmedik bir sekilde sivi bilesimlerde ikinci bilesik yaklasik ~5 ila ~8'lik bir pH'ta veya bilhassa yaklasik 6.9 ila yaklasik 75'lik sahip olabilmektedir. Açikça anlatilan oranlar yukarida siralanmis degerlerin herhangi birisinin kombinasyonlarini ihtiva etmektedir, örnegin, ~90 mg/mL ila ~500 mg/mL, çözünürlüge sahiptir. Özellikle, ikinci bilesik bir nötr pH'ta örnegin yaklasik 7.4'te, 2 ~370 mg/mL özellikle 2 ~400 mg/mL çözünürlüge sahiptir. Bir düzenlemede, birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu yaklasik nötr pH'ta sulu solüsyonda en az yaklasik 200 mg/ml çözünürlüge sahiptir ve ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu yaklasik nötr pH'ta sulu solüsyonda en az yaklasik 400 mg/ml çözünürlüge sahiptir. Bu artan çözünürlük farmasötik bilesimde birinci bilesik ve/veya ikinci bilesigin daha yüksek konsantrasyonda olmasini saglamaktadir, bu bir kere hastaya verildigi zaman birinci bilesik ve/veya ikinci bilesigin daha etkili ve daha yüksek sistemik seviyelerine yol açmaktadir. G. Hidrazin Salimi Birinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) ve/veya ikinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) karsinoien olan hidrazin miktarlarini salabilmektedir. Bundan dolayi, farmasötik bilesimlerden hidrazinin salimini azaltmak önemlidir. Burada açiklanan farmasötik veya 5 ~0.5 ppm/s miktarlarinda hidrazin salimi yaptigi sasirtici bir sekilde tespit edilmistir. Açikça anlatilan oranlar yukarida siralanmis degerlerin herhangi birisinin kombinasyonlarini ihtiva etmektedir, örnegin, -0.5 ila ~60 ppm/s, ~1 ppm/s ila ~40 ppm/s, ~1 ppm/s ila ~10 ppm/s, ~ 2 ppm/s ila ~4 ppm/s, vs. Özellikle, farmasötik bilesimler ~ 1 ppm/s'den daha az hidrazin salimi yapmaktadir. H. Kullanima Hazir Yine diger durumlarda, mevcut tarifname sivi farmasötik dozaj formülasyon içerme için kullanima hazir viyal Veya kartus veya konteyner veya çevreleme ile iliskilidir. Bu türde bir içerme bir veya daha fazla karbidopa ön ilaçlar ve/veya bir veya daha fazla L-dopa ön ilaçlar ihtiva eden bir sivi formülasyonu tutan isleve hizmet edebilmektedir. Viyaller ayrica karbidopa ön ilaçlari ve/veya L-dopa ön ilaçlarinin toz formlari için depolamaya yarayabilmektedir söyle ki viyal kullanima hazir formatta olabilmektedir burada sulu bir vezikül ile yeniden olusturma hastadan enjeksiyonu çekme veya vurma için hazir olmakla sonuçlanmaktadir. l. Farmasötik Kombinasyonlar Yukarida belirtildigi gibi, birinci bilesik ve ikinci bilesik ihtiva eden farmasötik bir kombinasyon ayrica burada açiklanmaktadir. Birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu bir farmasötik bilesim içerisinde birlikte bulunabilmektedir veya ayri farmasötik bilesimlerde mevcut olabilmektedir. Eger ayri ise burada daha detayli bir sekilde ele alindigi gibi birlikte verilebilmektedir. Bundan dolayi, bir birinci bilesik ihtiva eden bir düzenlemede farmasötik bir kombinasyon yapi olarak Formül (1): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[O) [OH)2 ve-R5-0- P(O)(OH)2'den seçilen gruptan olusmaktadir; R5 bir Ci-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir Ci- C4-alkildir; ve en az bir R1 ve R2 -P[O)(Ol-l)2 veya -R5-O-P(O](0H)2 olmasi saglanmalidir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (11): R40 (ll) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O) (OHjz ve-R5-O-P[O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4 -P[O) [OHjz veya -R5-0-P(O) (OH]2 olmasi saglanmalidir. V. Tedavi Yöntemleri Mevcut tarifname ilaveten bir hastaya bir karbidopa ön ilaci ve bir L-dopa ön ilacinin etkili bir miktarinin verilmesini ihtiva eden Parkinson hastaliginin ve ilgili durumlarim tedavi yöntemleri ile iliskilidir. Bazi düzenlemelerde, Parkinson hastaligi ve ilgili durumlarin tedavi yöntemleri Parkinson hastaligi ve ilgili durumlarin tedavisi için bir kurtarma tedavisi saglanmasini ihtiva etmektedir. "Kurtarma tedavisi" terimi burada kullanildigi gibi motor semptomlarinin epizodlar) ani yeniden ortaya çikmasinda kullanilabilen herhangi bir akut aralikli tedavidir. Engelleyici motor komplikasyonlari olan hastalar zayif mobilite süreçleri olarak tanimlanan "kapali" zaman ve sikintili diskinezi olmaksizin iyi motor sistemi süreçleri olarak tanimlanan "açik" zaman arasinda döngü yapabilirler. Bazi düzenlemelerde, karbidopa fosfat ön ilaci ve L-dopa ön ilaci bir hastaya her iki ön ilaci da ihtiva eden bir farmasötik bilesim formunda verilmektedir. Diger düzenlemelerde, karbidopa ön ilaci ve L-dopa ön ilaci hastaya ayri ayri verilmektedir. A. Birinci Bilesik ve Ikinci Bilesik ve Bunlarin Kombinasyonlari Bir düzenlemede, mevcut tarifname bu türde bir tedaviye ihtiyaç duyan bir süjede birinci bilesik ve bir ikinci bilesik ihtiva eden farmasötik bir kombinasyonun hastaya verilmesini ihtiva etmektedir, burada: birinci bilesik yapi olarak Formül [1): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R1 ve R2'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O)(OH)2 ve-R5-O- P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R1 ve R2 -P(O](OH)2 veya -R5-O-P[O](OH]2 olmasi saglanmalidir; ikinci bilesik yapi olarak Formül (11): R4O (l |) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O)(OI-l)2 ve-R5-O- P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; burada R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P(O](OH)2 veya -R5-0- P(O)(OH)2 olmasi saglanmalidir. Bir düzenlemede, birinci bilesik ve ikinci bilesik birlikte süje (örnegin hasta) için terapötik bir etki saglayacak miktarlarda verilmektedir. Bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [I-a]'ya karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-aJ'ya karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [I-b)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-a]'ya karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-c)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-a]'ya karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-d)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-aJ'ya karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-e]'ye karsilik gelmektedir ve Ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-a]'ya karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [I-Ü'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-a]'ya karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-a]'ya karsilik gelmektedir ve Ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-b]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [I-b)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-b]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-c)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-b)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-d)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-b)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (l-e]'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-bJ'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [l-fj'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-bJ'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (l-a]'ya karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-c]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [l-b)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-CJ'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [I-c)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-c]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-d)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-c)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (l-e]'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-CJ'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (l-Ü'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-c)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-a]'ya karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-d)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (l-b)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-d)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-C)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-d)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-d)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-d)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (l-e]'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-d)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [l-fj'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-d)'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (l-a]'ya karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-e]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [I-b)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-e]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül [l-c)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-e]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-d)'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-e]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-e]'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (Il-e]'ye karsilik gelmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik yapi olarak Formül (I-Ü'ye karsilik gelmektedir ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-e]'ye karsilik gelmektedir. B. Tedavi Edilen Durumlar Bir düzenlemede, birinci bilesik ve ikinci bilesigin uygulanmasi ile tedavi edilen durum Parkinson hastaligidir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik ve ikinci bilesigin uygulanmasi ile tedavi edilen durum Parkinson hastaligi olan bir hastadaki uygu bozuklugudur (yani, Parkinson hastaligi olan bir hastada uyku bozuklugunu azaltma yöntemi). Baska bir düzenlemede, birinci bilesik ve ikinci bilesigin uygulanmasi ile tedavi edilen durum Parkinson hastaligi olan bir hastadaki bozuk motor performansidir Baska bir düzenlemede, birinci bilesik ve ikinci bilesigin uygulanmasi ile tedavi edilen durum Parkinson hastaligi olan bir hastadaki gece yetersizligidir (yani, Parkinson hastaligi olan bir hastada gece yetersizliklerini azaltma yöntemi). Baska bir düzenlemede, birinci bilesik ve ikinci bilesik Parkinson hastaligi olan hastalarda motor dalgalanmalarini tedavi etmek için verilmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik ve ikinci bilesik Parkinson hastaligi olan hastalarda diskineziyi tedavi etmek için verilmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik ve ikinci bilesik Parkinson hastaligi olan hastalarda motor dalgalanmalarinin baslangicini geciktirmek için verilmektedir. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik ve ikinci bilesik Parkinson hastaligi olan hastalarda diskinezinin baslangicini geciktirmek için verilmektedir. C. Farmasötik bir Bilesimin Verilmesi Bir düzenlemede, mevcut tarifname tedavi gerektiren bir durumun tedavi yöntemi ile iliskilidir, burada yöntem bir süjeye [örnegin hasta] mevcut tarifnamenin farmasötik bilesiminin terapötik olarak etkili bir miktarinin verilmesini ihtiva etmektedir. Bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-a]'ya karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [Il-a]*ya karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül [l-b]'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül (Il-a)'ya karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-c)'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [Il-a]'ya karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-d]'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [II-a)'ya karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-e)'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [ll-a]'ya karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-Ü'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [Il-a]'ya karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-a]'ya karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül (ll-b)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül [l-bJ'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül (II-b]'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-c)'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [Il-b]'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-d]'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül (II-bJ'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-e)'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [Il-b)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-fJ'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [Il-b]'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-a]'ya karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [ll-c)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül [l-b]'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül (Il-c)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-c)'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [ll-c)*ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-d]'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül (ll-c)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-e)'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [[l-c)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-Ü'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [[l-c)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-a]'ya karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül (ll-d]'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül [l-b]'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [II-d)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-c)'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [Il-d)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-dJ'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [II-d)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-e)'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [Il-d)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-Ü'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [ll-d)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-a)'ya karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [ll-eJ'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül [l-bJ'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [ll-e)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-cj'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [ll-e]'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-dJ'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [ll-e)'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (l-e)'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [ll-e]'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. Baska bir düzenlemede verilen bilesim yapi olarak Formül (I-Ü'ye karsilik gelen bir birinci bilesik ve yapi olarak Formül [II-e]'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik ihtiva etmektedir. D. Tedavi edilen Durumlar Bir düzenlemede, farmasötik bilesim verilmesi ile tedavi edilen durum Parkinson hastaligidir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesimin uygulanmasi ile tedavi edilen durum Parkinson hastaligi olan bir hastadaki uygu bozuklugudur [yani, Parkinson hastaligi olan bir hastada uyku bozuklugunu azaltma yöntemi). Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesimin uygulanmasi ile tedavi edilen durum Parkinson hastaligi olan bir hastadaki bozuk motor performansidir (yani, Parkinson hastaligi olan bir hastada motor performansini arttirma yöntemi). Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Parkinson hastaligi olan hastalarda motor dalgalanmalarini tedavi etmek için verilmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Parkinson hastaligi olan hastalarda diskineziyi tedavi etmek için verilmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Parkinson hastaligi olan hastalarda motor dalgalanmalarinin baslangicini geciktirmek için verilmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim Parkinson hastaligi olan hastalarda diskinezinin baslangicini geciktirmek için verilmektedir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesimin uygulanmasi ile tedavi edilen durum Parkinson hastaligi olan bir hastadaki gece yetersizligidir (yani, Parkinson hastaligi olan bir hastada gece yetersizliklerini azaltma yöntemi). E. Agirlik Oranlari ve Uygulama Yöntemleri Genel olarak, hastaya verilen [ayri olarak veya tek bir farmasötik bilesim içerisinde) birinci bilesigin (örnegin, fosfat ön ilaçlar] ve ikinci bilesigin [Örnegin, fosfat ön ilaçlar) agirlik orani yaklasik 1:1 ila yaklasik 1:50 arasindadir. Bir yönden, agirlik orani yaklasik1:2 ila yaklasik 1:15 araligindadir. Baska bir yönden, agirlik orani yaklasik1:4 ila yaklasik 1:10 araligindadir. Baska bir yönden, agirlik orani yaklasik124'tür. Baska bir yönden, agirlik orani yaklasik1:7.5'tir. Baska bir yönden, agirlik orani yaklasik1:10'dur. Bir düzenlemede, birinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar] ve ikinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar] hastaya bir kati bilesim formunda (veya kati bilesimler) verilmektedir. Bir yönden, bilesim agizdan uygulama için uygundur. Bir düzenlemede, birinci bilesik [örnegin, fosfat ön ilaçlar] ve ikinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar] hastaya bir sivi bilesim formunda (veya sivi bilesimler) verilmektedir. Bir yönden, bilesim su ihtiva etmektedir ve infüzyon için uygundur. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) ve ikinci bilesik [örnegin, fosfat ön ilaçlar) intragastrik, subkütanöz, intranazal, intramüsküler veya intravenöz uygulamaya uygun olarak hastaya sivi bilesim olarak verilmektedir [ayri olarak veya ayni farmasötik bilesim içerisinde). Bir yönden, sivi bilesimÜer] intragastrik uygulama için uygundur. Baska bir yönden, sivi bilesim[ler] subkütanöz uygulama için uygundur. Baska bir yönden, sivi bilesimUer) intramüsküler uygulama için uygundur. Baska bir yönden, sivi bilesimÜer] intravenöz uygulama için uygundur. Baska bir yönden, sivi bilesim[ler) intranazal uygulama için uygundur. Baska bir düzenlemede, birinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) ve ikinci bilesik [örnegin, fosfat ön ilaçlar) intestinal uygulama (örnegin, intrajejunum, intraduodenum) (ya ayri ayri olarak veya ayni farmasötik bilesim içerisinde) vasitasiyla verilmektedir. Dogrudan bagirsak içine verilebilmektedir (veya "zerk edilebilir"), örnegin, bir dis transabdominal tüp ve bir iç intestinal tüp ile örnegin, perkütanöz endoskopik gastronomi vasitasiyla girilen bir kalici tüp ile duodenum veya jejunuma verilmektedir. Bir yönden, birinci bilesik gastrojejunomi ile takilan bir tüp vasitasiyla verilmektedir. Baska bir yönden, kalici tüp takilmadan önce eger hasta tedaviye uygun bir sekilde karsilik veriri ise birinci bilesik nazoduodenal tüp vasitasiyla verilmektedir. Bazi düzenlemelerde birinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) ve ikinci bilesigin (örnegin, fosfat ön ilaçlar] intestinal uygulama ile verildigi yerde, uygulama örnegin CADD-Legacy Duodopa.RTM. pump® ticari ismi altinda satilan pompa gibi portatif bir pompa kullanilarak yapilabilmektedir. Özellikle, birinci bilesik [örnegin, fosfat ön ilaçlar) ve ikinci bilesigi (örnegin, fosfat ön ilaçlar) ihtiva eden bir kaset, torba veya Viyal dagitim sistemi olusturmak için pompaya takilabilmektedir. Dagitim sistemi daha sonra nazoduodenal tüpe, transabdominal porta, duodenal tüpe veya intestinal uygulama için jejunum tüpe baglanmaktadir. Bir düzenlemede, yöntem en az yaklasik 12 saatlik bir süre üzerinden bir hastaya büyük ölçüde kesintisiz olarak birinci bilesik ve ikinci bilesigin verilmesini ihtiva etmektedir. Ilave unsurlarda, birinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) ve ikinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) en az yaklasik 16 saat, en az yaklasik 24 saat, yaklasik 2 gün, yaklasik 3 gün, yaklasik 4 gün, yaklasik 5 gün, yaklasik 6 gün, yaklasik bir hafta veya daha uzun süre üzerinden büyük ölçüde kesintisiz olarak verilmektedir. Özellikle, birinci bilesik (örnegin, fosfat ön ilaçlar) ve ikinci bilesik [örnegin, fosfat ön ilaçlar) en az yaklasik 16 saatlik bir süre üzerinden büyük ölçüde kesintisiz bir sekilde subkütanöz olarak verilebilmektedir. F. Dozailama ve Plazma Konsantrasyonlari Bir düzenlemede, hastaya verilen birinci bilesik ve ikinci bilesigin dozlamasi bir süjenin zaman epizodlarinin [yani,bradikinezi) sayisinin ve süresinin minimize edilmesi ve engelleyici bradikinezi ile AÇIK-zamanin minimize edilmesi ile gün boyu islevsel KAPALI- zamanin maksimize edilmesi anlamina gelmektedir. Bir düzenlemede, mevcut tarifnamenin yöntemlerine göre hastaya verilen L-dopa ön ilacinin günlük dozu (yani, ikinci bilesik) her gün için örnegin, yaklasik 20 ila yaklasik 1000 mg olabilmektedir. Özellikle, L-dopa fosfat ön ilaci, bilhassa L-dopa 3'-m0n0fosfat ön ilaci, L-dopa 4'-mon0fosfat ön ilaci ve/veya L-dopa 3',4'-dif0sfat ön ilaci yukaridaki günlük dozlarda verilmektedir. Bir düzenlemede, mevcut tarifnamenin yöntemlerine göre hastaya verilen karbidopa ön ilacinin günlük dozu [yani, birinci bilesik), her gün için örnegin, 0 mg ila yaklasik 2500 mg, mg veya 5 mg ila yaklasik 125 mg olabilmektedir. Özellikle, karbidopa fosfat ön ilaci, bilhassa karbidopa 3'-m0n0fosfat ön ilaci, karbidopa 4'-m0n0fosfat ön ilaci ve/veya karbidopa 3',4'-difosfat ön ilaci yukaridaki günlük dozlarda verilmektedir. Bazi düzenlemelerde, birinci bilesigin bir miktari ve ikinci bilesigin bir miktari verilmektedir söyle ki kombinasyon olarak bunlar bir hastada en az yaklasik 100 ng/mL plazma seviyesinde bir L-dopa elde etmek için yeterli olmaktadirlar. Bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 200 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 300 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 400 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 500 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 600 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 700 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 800 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 900 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 1,000 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 1,500 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 2,000 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 3,000 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 4,000 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 5,000 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-d0pa plazma seviyesi yaklasik en az 6,000 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 7,000 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 8,000 ng/mL olmaktadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik en az 9,000 ng/mL olmaktadir. Özellikle, birinci bilesik karbidopa fosfat ön ilaci, bilhassa karbidopa 3'- monofosfat ön ilaci, karbidopa 4'-monofosfat ön ilaci ve/veya karbidopa 3',4'-difosfat ön ilaci olabilmektedir. Özellikle, ikinci bilesik L-dopa fosfat ön ilaci, bilhassa L-dopa 3'- monofosfat ön ilaci, L-dopa 4'-mon0fosfat ön ilaci ve/veya L-dopa 3`,4`-difosfat ön ilaci olabilmektedir. Bazi düzenlemelerde, birinci bilesigin bir miktari ve ikinci bilesigin bir miktari verilmektedir söyle ki kombinasyon olarak bunlar bir hastada en az yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 9,000 ng/mL arasinda bir L-dopa plazma seviyesi elde etmek için yeterli olmaktadirlar. Bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 8,000 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 6,000 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik 50 ng/mL ila yaklasik 4,000 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik 100 ng/mL ila yaklasik 2,000 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 1,200 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-clopa plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 5,00 ng/mL arasindadir. Özellikle, birinci bilesik karbidopa fosfat ön ilaci, bilhassa karbidopa 3'-monofosfat ön ilaci, karbidopa 4`-mon0fosfat ön ilaci ve/veya karbidopa 3',4'-difosfat ön ilaci olabilmektedir. Özellikle, ikinci bilesik L-dopa fosfat ön ilaci, bilhassa L-dopa 3'-m0n0fosfat ön ilaci, L- dopa 4'-m0nofosfat ön ilaci ve/veya L-dopa 3',4'-difosfat ön ilaci olabilmektedir. Bazi düzenlemelerde, yukarida açiklanan L-dopa konsantrasyon araliklari en az yaklasik 1 süresince tesis edilebilmektedir. G. L-Dopa Fosfat Ön ilaci ve Karbidopa Fosfat Ön ilacinin Kan Plazma Seviyeleri. Bazi düzenlemelerde, birinci bilesik ve ikinci bilesigin verilmesini takiben, yani, bir L-dopa fosfat ön ilaci, olan ikinci bilesigin beklenmeyen bir konsantrasyonunun kan plazmasindan kaldigi ve L-dopa'ya dönüstürülmedigi kesfedilmistir. llaveten, kan plazmasinda kalan ve karbidopaya dönüsen yani bir karbidopa fosfat n ilaci olan birinci bilesigin beklenmeyen bir konsantrasyonu olabilmektedir. Sasirtici bir sekilde, L-dopa fosfat ön ilaci ve/veya karbidopa fosfat ön ilaci birinci bilesik ve/veya ikinci bilesigin kesintisiz infüzyonunun tüm süresi boyunca kan plazmasinda kalabilmektedir. Bundan dolayi bazi düzenlemelerde, birinci ve ikinci bilesigin verilmesi yaklasik 0 ng/mL ng/mL ila yaklasik 3600 ng/mL arasinda bir L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi ile sonuçlanmaktadir. Bir yönden, L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 3200 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 2800 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 50 ng/mL ila yaklasik 2400 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 2000 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 1600 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 1200 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 800 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 400 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 200 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, L-dopa fosfat Ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 100 ng/mL arasindadir. Bazi düzenlemelerde, birinci ve ikinci bilesigin verilmesi yaklasik 0 ng/mL ila yaklasik 600 ng/mL, yaklasik 1 ng/mL ila yaklasik 600 ng/mL veya yaklasik 10 ng/mL ila 600 ng/mL arasinda bir karbidopa fosfat ön ilaci ile sonuçlanmaktadir. Bir yönden. karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 500 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 400 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 300 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 200 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 10 ng/mL ila yaklasik 100 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 600 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 500 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 400 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 300 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 200 ng/mL arasindadir. Baska bir yönden, karbidopa fosfat Ön ilaci plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL ila yaklasik 100 ng/mL arasindadir. L-dopa fosfat ön ilaci konsantrasyon oranlari ve/veya karbidopa fosfat ön ilaci plazma konsantrasyon oranlari en azindan yaklasik 1 saat araligi, 2 saat araligi, 3 saat araligi, 4 araligi, 23 saat araligi veya 24 saat araligi süresince tesis edilebilmektedir. Ilaveten, L- dopa fosfat ön ilaci konsantrasyon araliklari ve/veya karbidopa fosfat ön ilaci konsantrasyon araliklari yukarida belirtilen araliklardan günden güne tesis edilebilmektedir, örnegin, 2 gün, 3 gün, 4 gün, 5 gün, 6 gün, 7 gün, vs. Teoriye bagli kalmaksizin, birinci ve ikinci bilesigin (birlikte veya ayri olarak] kesintisiz verilmesine yardimci olabilmektedir. Bazi düzenlemelerde, birinci bilesigin bir miktari ve ikinci bilesigin bir miktari yaklasik 2500 ng/mL'den daha az bir karbidopa plazma seviyesi tesis etmek için yeterli olacaklari sekilde verilmektedirler. Bir yönden, karbidopa plazma seviyesi yaklasik 2000 ng/mL'den daha az olmaktadir. Baska bir yönden, karbidopa plazma seviyesi yaklasik 1500 ng/mL'den daha az olmaktadir. Baska bir yönden, karbidopa plazma seviyesi yaklasik 1000 ng/mL'den daha az olmaktadir. Baska bir yönden, karbidopa plazma seviyesi yaklasik 500 ng/mL'den daha az olmaktadir. Baska bir yönden, karbidopa plazma seviyesi yaklasik 250 ng/mL'den daha az olmaktadir. Baska bir yönden, karbidopa plazma seviyesi yaklasik 100 ng/mL'den daha az olmaktadir. Baska bir yönden, karbidopa plazma seviyesi yaklasik 50 ng/mL'den daha az olmaktadir. Baska bir yönden, karbidopa plazma seviyesi yaklasik 25 ng/mL'den daha az olmaktadir. Bazi düzenlemelerde, yukarida açiklanan karbidopa plazma konsantrasyonu araliklari en az yaklasik: 1 saat araligi, 2 saat araligi, 3 saat araligi, 4 saat araligi, 5 saat araligi, 6 saat saat araligi süresince tesis edilmektedir. H. Fosforlu Yük Bazi düzenlemelerde, birinci bilesigin bir miktari ve ikinci bilesigin bir miktari bir süjeye verilebilmektedir ve yaklasik 2000 mg/günden daha az veya yaklasik 2500 mg/günden daha az veya yaklasik 3000 mg/günden daha az bir fosfor alimi elde edilmektedir. 3000 mg/gün degeri kabul edilen tolere edilebilir üst alim seviyesidir. Bakiniz www.nan.edu/cta102/5776'da Kalsiyum, Fosfor, Vitamin D ve Florür için DR] Besinsel referans Alimlar. Ilave düzenlemelerde, birinci ve ikinci bilesigin terapötik konsantrasyonlarinin bir süjeye verilmesi yaklasik 350 mg/gün ila yaklasik 550 mg/gün veya yaklasik 400 mg/gün ila yaklasik 500 mg/gün veya yaklasik 400 mg/gün ila yaklasik 450 mg/gün veya yaklasik 427 mg/günlük toplam bir fosfor yükü ile sonuçlanmaktadir. ABD nüfusunda ortalama besinsel fosfor alimi yaklasik 1500 mg/gündür. Bakiniz Ervin Adv Data. Apr 27,'(341):1-5. Böylece, birinci ve ikinci bilesigin verilmesinden toplam fosfor yaklasik 1950 mg/gün veya yaklasik 1927 mg/gün olabilmektedir, bu kabul edilen tolere edilebilir üst alim seviyesi 3000 mg/günden önemli ölçüde daha azdir. VI. Birlikte Verme vetveya Ek Tedavi Mevcut tarifnamenin tedavi yöntemleri istege bagli olarak ilaveten Parkinson hastaliginin tedavisi için [örnegin bir anti-Parkinson ajani) L-dopa ön ilaci ve karbidopa ön ilacina ek olarak bir veya daha fazla terapötik ajanin verilmesini ihtiva etmektedir. Bir düzenlemede, yöntem ilaveten bir süjeye diger anti-Parkinson ajaninin verilmesini ihtiva etmektedir. Bir düzenlemede, ilave terapötik ajan(lar) karbidopadan baska dekarboksilaz inhibitörleri entakapon ve tolkapon) ve monoamin oksidaz A ("MAO-A") veya monoamin oksidaz B gruptan seçilmektedir. Bir yönden, ilave terapötik ajan[lar] karbidopadan baska dekarboksilaz inhibitörlerinden olusan gruptan seçilmektedir. Baska bir yönden, ilave terapötik ajanÜar] örnegin entakapon gibi COMT inhibitörlerinden olusan gruptan seçilmektedir. Baska bir yönden, ilave terapötik ajan[lar) MAO-A inhibitörlerinden olusan gruptan seçilmektedir. Baska bir yönden, ilave terapötik ajan(lar] MAO-B inhibitörlerinden olusan gruptan seçilmektedir. Ilave terapötik ajanlar ve birinci ve ikinci bilesik birlikte veya ayri ayri ve büyük ölçüde es zamanli veya birbirini takiben verilebilmektedir. Ilaveten, ilave terapötik ajanlar ve birinci ve ikinci bilesik ayni veya farkli olabilen ayri dozaj formlarinda olabilmektedir. Örnegin, entakapon birlesik bir sekilde ve agizdan verilebilmektedir ve burada tartisilan birinci ve ikinci bilesik subkütanöz olarak verilmektedir (ayni farmasötik bilesimde ayri ayri veya birlikte). Ilaveten, terapötik ajanlar ve birinci ve ikinci bilesik Istege bagli olarak birlikte paketlenebilmektedir, örnegin tek bir konteyner içerisinde veya tek bir dis paket içerisinde birden çok konteyner içerisinde veya ayri paket içerisinde birlikte sunulabilmektedir ("ortak sunum"). Benzer bir sekilde, mevcut tarifnamenin farmasötik bilesimleri istege bagli olarak ilaveten yukarida açiklandigi gibi Parkinson hastaliginin tedavisi için bir veya daha fazla terapötik ajan ihtiva edebilmektedir. VII. Kitler Mevcut tarifname ayrica bir karbidopa fosfat ön ilaci ihtiva eden bir veya daha fazla farmasötik dozaj formu ihtiva eden kitler ile; bir L-dopa fosfat ön ilaci ihtiva eden bir veya daha fazla farmasötik dozaj formu ihtiva eden kitler ile; ve hem bir karbidopa fosfat ön ilaci hem de bir L-dopa fosfat ön ilaci ihtiva eden farmasötik dozaj formu ihtiva eden kitler ile ilgilidir. Kit istege bagli olarak bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ve/veya Parkinson hastaligi ve ilgili bir durumdan mustarip bir hastayi tedavi etmek için örnegin kit kullanimi için talimatlar gibi talimatlar ihtiva edebilmektedir. Bir durumda, kit bir birinci farmasötik dozu ihtiva etmektedir, burada birinci farmasötik dozaj formu yapi olarak Formül (1]'e karsilik gelen bir birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Bir yönden, kit ikinci farmasötik dozaj formu yapi olarak Formül (llj'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, birinci farmasötik dozaj formu ilaveten yapi olarak Formül [llj'ye karsilik gelen bir ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva etmektedir. Baska bir yönden, birinci farmasötik dozaj formu ve uygulanabildigi yerde, ikinci farmasötik dozaj formu sivi farmasötik dozaj formlaridir. Dopamin bir akiral bilesik oldugundan ötürü, yukarida tartisilan çesitli düzenlemeler potansiyel olarak L-dopa fosfat ön ilacinin yerine bir D-dopa fosfat ön ilaci veya D-dopa fosfat ön ilacinin bir rasemik karisimi ve L-dopa fosfat Ön ilaci ile birlikte kullanmak için uyarlanabilmektedir. VIII. L-Dopa ve Karbidopa Ön Ilaci Polimortlari Yukarida açiklanan L-dopa Ön ilaçlar ve karbidopa ön ilaçlarin belirli kristalin formlari ayrica burada tanimlanmistir ve açiklanmistir. Bilhassa, bu türde kristalin formlar sunlardir, L-dopa 4'-m0nofosfat anhidrat (i), L-dopa 4'-m0n0fosfat anhidrat (ii), L-dopa 3'- monofosfat, L-dopa 3',4'-difosfat trihidrat, karbidopa 4'-monofosfat trihidrat, karbidopa 4'-monofosfat dihidrat, karbidopa 4'-monofosfat dehidrat, karbidopa 3'-mon0fosfat (i), karbidopa 3'-monofosfat (ii) ve karbidopa 3',4'-difosfat sodyum tuzu. A. L-dopa ön ilaci Polimortlari L-dopa 4'-m0n0fosfat anhidrat [i] kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir [Sekil 13). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi L-dopa 4'-monofosfat anhidrat [1) kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile hâlihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya daha fazla durumda, bir teta degerlerinde bir toz X-isini kirima modelinde en az 1, en az 2, en az 3, en az 4, en az 5, karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. Ayrica L-dopa 4'-m0n0fosfat anhidratin burada a, b ve C'nin her birisi kristal latisinin temsili bir uzunlugu olmaktadir. L-dopa 4'-monofosfat anhidrat (ii) kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir [Sekil 14). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi L-dopa 4'-m0nofosfat anhidrat (ii) kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile hâlihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya daha fazla durumda, bir teta degerinde bir toz X-isini kirima modelinde en az 1, en az 2, en az 3, en az 4, en az 5, en karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. L-dopa 3'-m0n0fosfat kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir (Sekil ). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi L-dopa 3'-m0n0fosfat kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile hâlihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya 14 veya 15 karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. L-dopa 3',4'-difosfat trihidrat kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir (Sekil 16). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi L-dopa 3',4'-difosfat trihidrat kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile hâlihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya daha fazla durumda, bir teta degerinde bir toz X-isini kirima modelinde en az 1, en az 2, en az 3, en az 4, en az 5, en karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. B. Karbidopa Ön Ilaci Polimortlari Karbidopa 4'-m0n0fosfat trihidrat kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir (Sekil 17). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi karbidopa 4'-m0n0fosfat trihidrat kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile halihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya daha fazla durumda, bir teta degerinde bir toz X-isini kirima modelinde en az 1, en az 2, en az 3, en az 4, en az 5, en karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. Ayrica karbidopa 4'-monofosfat trihidratin kristalografik birim hücre parametreleri elde bir uzunlugu olmaktadir. Karbidopa 4'-m0n0fosfat dihidrat kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir (Sekil 18). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi karbidopa 4'-monofosfat dihidrat kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile hâlihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya daha fazla durumda, bir teta degerinde bir toz X-isini kirima modelinde en az 1, en az 2, en az 3, en az 4, en az 5, en karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. Karbidopa 4'-m0n0fosfat dehidrat kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir (Sekil 19). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi karbidopa 4'-mon0fosfat dehidrat kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile hâlihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya daha fazla durumda, bir teta degerinde bir toz X-isini kirima modelinde en az 1, en az 2, en az 3, en az 4, en az 5, en az 6, en az 7, en az 8, en az 9, en az 10 karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. Karbidopa 3'-monofosfat (i) kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir (Sekil 20). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi karbidopa 3'-monofosfat (i) kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile hâlihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya daha fazla durumda, bir teta degerinde bir toz X-isini kirima modelinde en az 1, en az 2, en az 3, en az 4, en az 5, en az 6, en az 7, en az 8, en az 9, en az 10 karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. Karbidopa 3'-monofosfat (ii) kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir (Sekil 21). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi karbidopa 3'-m0n0fosfat (ii) kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile hâlihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya daha fazla durumda, bir degerinde bir toz X-isini kirima modelinde en az 1, en az 2, en az 3, en az 4, en az 5, en az 6, en az 7, en az 8, en az 9, en az 10 karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. Karbidopa 3',4'-difosfat sodyum tuzu kristalin kati maddesi toz X-isini kirilma modelinde karakteristik pikler ile tanimlanabilmektedir (Sekil 22). Analitik kimya tekniginde kalifiye bir kisi karbidopa 3',4'-difosfat sodyum tuzu kati maddesini tek bir toz X-isini kirilma modeli kadar azi ile halihazirda tanimlayacaktir. Bundan dolayi, bir veya daha fazla 14 veya 15 karakteristik piki gösterir sekilde saglanmaktadir. Yukarida açiklanan L-dopa ve karbidopa polimorflarinin bilesimleri ve kombinasyonlari da ayrica düsünülmüstür. Bundan dolayi, bir veya daha fazla düzenlemede, yukarida açiklanan L-dopa ve karbidopa polimorflarini ihtiva eden farmasötik bilesimler ve kombinasyonlar saglanmaktadir ayni zamanda bu türde farmasötik bilesimlerin ve kombinasyonlarin verilmesi ile Parkinson hastaligini tedavi etme yöntemleri saglanmaktadir. Özellikle Sekiller 13-22'den herhangi birisinin toz X-isini kirilma modelindeki karakteristik pikler ile tanimlanan bir veya daha fazla L-dopa ve karbidopa polimorflarini ihtiva eden bir farmasötik bilesimin verilmesi ile Parkinson hastaliginin tedavi edilmesi yöntemleri saglanmaktadir. Numunelerin toz X-isini kirilma [PXRD) analizi asagidaki biçimde yapilmaktadir. X-isini kirilma analizi için numuneler numune tutucu üzerinde ince bir katmanda numune yayilarak ve bir mikroskop lami ile numunenin nazik bir sekilde düzeltilmesi ile hazirlanmistir. Örnegin, numune harç ve havan tokmagi ile birlikte ince bir doza veya sinirli miktarda numuneler için cam mikroskop lamlari ile birlikte ögütülmektedir. Numuneler üç konfigürasyonda yürütülmektedir: dairesel hacim tutucu, bir kuartz sifir arka plan plakasi veya sicak evre montaji (bir sifir arka plan plakasina monte etmeye Kirilma modelleri Cu-Kui radyasyonu saglamak için bir gelen isik germanyum monokromatörü ile donatilmis bir lnel G3000 difraktometre kullanilarak toplanmistir. X- isini üreteci 40 kV voltajda ve 30 mA akimda çalistirilmistir. Inel G3000 es zamanli olarak tüm kirilma verisini görüntüleyen bir konuma duyarli detektör ile donatilmaktadir. Detektör iki teta araliginda bir 90 derece boyunca 1 derecelik araliklarda yedi saniye boyunca azaltilmis dogrudan isin toplayarak kalibre edilmistir. Bir silikon hat pozisyon referans standardina karsin kalibrasyon denetlenmistir (NIST 640c]. Numuneler bir alüminyum numune tutucusu üzerine yerlestirilmistir ve bir cam lam ile seviyelenmistir. Alternatif olarak, X-isini toz dagilimi bir Rigaku Minitlex difraktometre (30 kV ve 15 mA; X- isini kaynagi: Cu; Aralik: 2.00-40.00° Iki Teta; Tarama orani: 1-5 derece/dakika) veya bir Scintag X1 veya X2 difraktometre [bir sivi nitrojen veya Peltier sogutulmus germanyum kati durum detektörü ile birlikte 2 kW normal odakli X-isini tüpü; 45 kV ve 40 mA; X-isini kaynagi: Cu; Aralik: 2.00-40.00°Iki teta; Tarama Orani: 1-5 derece/dakika) kullanilarak yapilabilmektedir. Karakteristik toz X-isini kirilma modeli pik pozisyonlari ±O.20°'lik izin verilebilir bir degiskenlik ile birlikte açisal pozisyonlar (iki teta) bakimindan bildirilmektedir. Iki X-isini kirilma modeli karsilastirildigi zaman, ±0.10°'lik degiskenlik kullanilmak istenmistir. Uygulamada, eger bir modelden bir kirilma modeli piki ±0.20° pik pozisyonu ölçülen bir dizi açisal pozisyon (iki teta] atanir ise ve eger bir modelden bir kirilma modeli piki ±0.20° pik pozisyonu ölçülen bir dizi açisal pozisyon [iki teta] atanir ise ve eger pik pozisyonun o oranlari örtüsür ise, O halde iki pik ayni açisal pozisyona (iki teta] sahip farz edilmektedir. Örnegin, eger bir modelden bir kirilma modeli piki karsilastirma amaciyla 5.20° 'lik bir pike sahip olarak belirlenir ise, izin verilebilir degiskenlik pikin 5.00°-5.40°araliginda bir pozisyonda atanmasini saglanmaktadir. Eger baska bir kirilma modelinden diger bir karsilastirma pikinin 5.35°'lik bir pik pozisyonuna sahip oldugu belirlenir ise ve izin verilebilir degiskenlik 5.15° - 5.55°araliginda bir pozisyonda bir pike izin verir ise, O halde karsilastirilan iki pik ayni dairesel pozisyona (iki teta) sahip farz edilmektedir çünkü pik pozisyonlarinin iki araliginda bir örtüsme vardir. Numunelerin tekil kristal X-isini kirilma analizi asagidaki biçimde yapilmistir. X-isini kirilma analizleri için numuneler epoksi yapistirici ile cam pimlere seçilmis kristallerin yapistirilmasi ile hazirlanmistir. X-isini kirilma verisi bir APEX alan detektörü [50 kv ve 40 mA; X-isini kaynagi: M0] ile birlikte bir Bruker SMART kullanilarak toplanmistir. Veri - Asagidaki sinirsiz örnekler mevcut tarifnameyi ilaveten göstermek için saglanmaktadir. Asagidaki örneklerde kullanilan örnekler sunlari ihtiva etmektedir: metabolize edilmesi veya ortadan kaldirilmasi için canli bir organizmaya verilen bir ilacin veya diger bir maddenin miktarinin yarisi için gereken süre. Örnek 1: L-DoDa Monofosfatlarinin Sentezi L-dopa 3'-m0n0fosfat ve L-dopa 4'-m0n0fosfat, asagidaki Sema 1'de gösterildigi gibi hazirlanmistir: HO COOH HO COOH HO cozsn NH› NHCBZ NHCBz BnO COzBn HO 0023" BnO COZBn HO CO2H 4a _I- _› (Bn0)20PO (HO)ZOPO 58 L-Dopa 4'-Fosfat (Bn2OPO COQH 4D _ g L-Dopa 3'-Fosrat Spesifik olarak, L-dopa 3'-m0n0fosfat ve L-dopa 4'-m0n0fosfat, asagida bulunan Adimlar 1 ila SB'de açiklandigi gibi hazirlanmistir. Aköz (, 0°C'de 20 dakikalik bir süre zarfinda su içinde (300 mL], bir Bilesik 1 süspansiyonuna (100 g, 0.5 mol] damla damla ilave edilmistir. Dioksan (, süspansiyona, 0°C'de 30 dakikalik bir süre boyunca damla damla ilave edilmistir ve daha sonra, reaksiyon kütlesi, oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi, TLC ile kontrol edilmistir. Baslangiç materyalinin tamamen tüketilmesinden sonra, reaksiyon kütlesi, %10 sodyum hidroksit ( kullanilarak pH = 10'a bazlastirilmistir ve MTBE (500 mL] ile özütlenmistir. Organik katman, ayrilmistir ve atilmistir. Aköz katman, 6 N BG] ( kullanilarak pH = Z'ye asitlendirilmistir ve MTBE (, doymus sodyum klorür çözeltisi ( ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur vakum altinda konsantre edilmistir. Sezyum karbonat (123 g, 0.37 mol), iki pay halinde, 0°C'de dimetilformamid (2 L) içindeki boyunca damla damla benzil bromür ( ilave edilmistir ve daha sonra, reaksiyon kütlesi, oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi, TLC ile kontrol edilmistir. Baslangiç materyalinin tamamen tüketilmesinden sonra, reaksiyon kütlesi su (5 L] ile seyreltilmistir ve MTBE (1 L X 2) ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katman, su (1 L), doymus sodyum klorür çözeltisi (0.5 L) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve Viskoz bir sivi (250 g) halinde ham Bilesik 4'ü elde etmek üzere 45°C ila 50°C'de vakum altinda konsantre edilmistir. içindeki bir Bilesik 3 (900 g, 2.14 mol) çözeltisine ilave edilmistir. Bu karisima, 0°C'de bir saat boyunca damla damla benzil bromür ( ilave edilmistir ve daha sonra reaksiyon kütlesi, oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi, TLC ile kontrol edilmistir. Baslangiç materyalinin tamamen tüketilmesinden sonra, reaksiyon kütlesi, su (15 L) ile seyreltilmistir ve MTBE (3 L X 2) ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katman, su [3 L), doymus sodyum klorür çözeltisi (1.5 L) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve viskoz bir sivi (1 Kg) halinde ham bir ürün elde etmek üzere 45°C ila 50°C'de vakum altinda konsantre edilmistir. Elde edilen ham ürün, önceki partilerden elde edilen ham ürün (toplam 1.6 Kg] ile harmanlanmistir ve Bilesikler 4a (270 g) ve 4b (255 g) verecek sekilde petrol eteri içinde ile tekrar tekrar saflastirilmistir. Potasyum tert-bütoksit (65.6 g, 0.58 mol), 0°C'de tetrahidrofuran (2.0 L) Içindeki bir Bilesik 43 [200 g, 0.39 mol) çözeltisine dört pay halinde ilave edilmistir. Toluen içinde agirlikça %10 oraninda bulunan bir dibenzilfosforil klorür (2.31 Kg, 0.78 mol) çözeltisi, 0°C'de 30 dakikalik bir süre boyunca damla damla bu karisima ilave edilmistir ve daha sonra, reaksiyon kütlesi, oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi, ince tabaka kromatografisi ile kontrol edilmistir. Baslangiç materyalinin tamamen tüketilmesinden sonra, reaksiyon kütlesi 0°C ila 5°C'ye sogutulmustur ve su (1.0 L) ile söndürülmüstür. Organik katman ayrilmistir ve aköz katman, toluen ( ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katman, su (1 L), doymus NaCl çözeltisi ( ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 45°C ila 50°C'de vakum altinda konsantre edilmistir. Elde edilen ham ürün, Viskoz bir sivi (185 g, %616) halinde Bilesik Sa'yi elde etmek üzere petrol eterinde %30-%40 arasinda etil asetat kullanilarak silika jeli (230-400 ag) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Potasyum tert-bütoksit (68.9 g, 0.61 mol), dört pay halinde, 0°C'de tetrahidrofuran (2.2 L) içindeki bir Bilesik 4b (210 g, 0.41 mol) çözeltisine ilave edilmistir. Toluen içinde %10 w/W dibenzilfosforil klorür [2.43 Kg, 0.82 mol) çözeltisi, bu karisima, 0°C'de 30 dakikalik bir süre boyunca damla damla ilave edilmistir. Ilave isleminin tamamlanmasindan sonra, reaksiyon kütlesi, oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi, ince tabaka kromatografisi ile kontrol edilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, reaksiyon kütlesi, 0°C ila 5°C'ye sogutuldu ve su (1.0 L) ile söndürülmüstür. Organik katman ayrilmistir ve aköz katman, toluen ( ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katman, su (1 L), doymus NaCl çözeltisi ( ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 45°C ila 50°C'de vakum altinda konsantre edilmistir. Bu partiden elde edilen ham ürün, baska bir harmandan elde edilen ham ürün 45 g) ile harmanlanmistir ve Viskoz bir sivi halinde Bilesik Sb'yi (250 g, %65) elde etmek üzere petrol eterinde %30-%40 arasinda etil asetat kullanilarak silika jel (230- 400 ag) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Azot atmosferi altinda etanol ve su (1 L, 4: 1) içindeki bir Bilesik Sa (100 g, 0.13 mol) çözeltisine, %10 Pd/C (30 g,% 50 islak) ilave edilmistir. Reaksiyon sisesi, bosaltilmistir ve üç kez hidrojen gazi ile temizlenmistir ve daha sonra, 16 saat boyunca 4 Kg/cm2 basinçta (yaklasik 4 atmosfer) hidrojenize edilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, reaksiyon karisimina su ( ilave edilmistir ve katalizör, K100 selüloz filtre pedinden (520 mm çap) filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir. Filtrat, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen ham ürün, etanol (60 mL) ile karistirilmistir, filtrelenmistir ve (S-2-amin0-3-(3-hidroksi-4-(fosfonoksi)fenil)-propanoik asit; kirli beyaz bir kati olarak L-d0pa (4-fosfat) (17 g, %47) elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. 11-] NMR (, 6.68 (d,] = 8.1 (LCMS) m/z 278 [M+H]+. çözeltisine% 10 Pd / C (30 g,% 50 islak) ilave edildi. Reaksiyon sisesi, bosaltilmistir ve üç kez hidrojen gazi ile temizlenmistir ve daha sonra, 16 saat boyunca 4 Kg /cm2 basinçta (yaklasik olarak 4 atmosfer) hidrojenize edilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, reaksiyon karisimina, su ( ilave edilmistir ve katalizör K100 selüloz filtre pedinden (520 mm çap) filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir. Filtrat, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen ham ürün etanol (60 mL) ile karistirilmistir, filtrelenmistir ve (S-2-amino-3- (4-hidroksi-3-(fosfonoksi)fenil)-propanoik asit, kirli beyaz bir kati olarak L-dopa (3-fosfat) (21 g, %585), elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. 1H NMR (, Örnek 2: L-Dopa Difosfat Sentezi L-dopa 3`, 4'-difosfat, asagidaki Sema 2'de gösterildigi gibi hazirlanmistir: HO (3028" (BnOhOPO COZBn 20PO COZH L-Dopa 3',4'-Difosfat Spesifik olarak, L-dopa 3', 4'-difosfat, asagida bulunan Adimlar 6 ve 7'de tarif edildigi gibi hazirlanmistir. Sezyum karbonat (484 g, 1.48 mol), iki pay halinde, 0°C'de dimetilformamid (2.5 L] mol) içinde %10 w/w oraninda bir dibenzilfosforil klorür çözeltisi, bu karisima, 0°C'de bir saatlik bir süre boyunca damla damla ilave edilmistir ve daha sonra reaksiyon kütlesi, oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi, TLC ile kontrol edilmistir. Baslangiç materyalinin tamamen tüketilmesinden sonra, reaksiyon kütlesi 0°C ila 5°C'ye sogutulmustur ve su (5 L] ile söndürülmüstür. Organik katman ayrilmistir ve aköz katman, toluen (1 L) ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katman, su (1 L), doymus sodyum klorür çözeltisi (0.5 L) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve 45°C ila 50°C arasinda vakum altinda konsantre edilmistir. Elde edilen ham ürün, ara saflikta yapiskan bir sivi (240 g) olarak Bilesik 6 vermek üzere petrol eteri kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Azot atmosferi altinda THF ( çözeltisine, hidrojen gazi ile temizlenmistir ve daha sonra, 8 saat boyunca 6 Kg basinçta hidrojenize edilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, reaksiyon karisimina su ( ilave edilmistir ve katalizör, K100 selüloz filtre pedinden (520 mm çap] filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir. Filtrat, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen ham ürün, etanol (30 mL] ile karistirilmistir, filtrelenmistir ve kirli beyaz bir kati olarak L-dopa Örnek 3: Karbidopa Monofosfatlarin Sentezi Karbidopa 3'-fosfat ve karbidopa 4'-fosfat, asagidaki Sema 3'te gösterildigi gibi hazirlanmistir: Karbidopa Spesifik olarak, karbidopa 3'-fosfat ve karbidopa 4'-fosfat, asagidaki Adim 1'de tarif edildigi gibi hazirlanmistir. mmol] karisimi, berrak bir çözeltinin elde edilecegi sekilde 15 dakika boyunca 100°C'ye kadar isitilmistir. Çözelti, 50°C'ye geri sogutulmustur ve karbidopa monohidrat [0.400 g. 1.64 mmol) ilave edilmistir. 3 saat sonra, çözelti oda sicakligina sogurulmustur, 14 saat boyunca karistirilmistir ve daha sonra 35°C'ye isitilmistir. 24 saat sonra, çözelti oda sicakligina sogutulmustur ve 60 saat boyunca karistirilmistir. Su (2 mL, 50°C'ye ekzoterm) ilave edilmistir, çözelti 5 dakika boyunca karistirilmistir ve daha sonra, HPLC [Agilent dakika bekleyin, 220 nm'de algilama), asagidakiler gösterilir: karhidopa [6.7 dakika): %26 saflastirilmistir [Kromasil Phenyl 3 cm lD x 25 cm, 5 mikron kolonu, 30 mL/dakikalik gradyani, 277 nm'de algilama). Ayrilmis monofosfatlarin saf fraksiyonlari birlestirilmistir, her biri, döner bir buharlastiricida (35°C banyo sicakligi) 10 mL'ye konsantre edilmistir, daha sonra, beyaz amorf tozlar halinde karbidopa 4'-fosfat 1 [152 mg, %30 verim) ve karbidopa 3'-fosfat 2 [137 mg, %27 verim) elde edecek sekilde liyofilize edilmistir. Karbidopa 4'-m, Örnek 4a: Karbidopa difosfatin sentezi Karbidopa 3', 4'-difosfat, asagidaki Sema 4a'da gösterildigi gibi hazirlanmistir: Karbidopa 1 (BnO)ZOPO COZCHPhz 2OPO COQH Adim 4 "vor" Karbidopa 3',4'-Difosfat Spesifik olarak, karbidopa 3', 4'-difosfat, asagida bulunan Adimlarda 1 ila 4'te tarif edildigi gibi hazirlanmistir. (benziloksikarboniloksi]süksinimid (20.4 g, 82 mmol) ilave edilmistir. Karisim çevre sicakligina isitilmistir ve LC-MS, neredeyse tam reaksiyon gösterdiginde, 5 saat içinde neredeyse homojen bir çözelti haline gelmistir. Çözelti, MTBE (100 mL] ile seyreltilmistir, katmanlar ayrilmistir ve organik katman, doymus aköz NaHCOs (100 ml..) ile özütlenmistir. Aköz katmanlar, 2 N HCl ( ile asitlestirilmistir ve asidik aköz katman, MTBE (2 x ile özütlenmistir. Ikinci geri özütleme islemi sirasinda, az miktarda ürün çökelmeye baslamistir. Birlestirilen organik katmanlar, tuzlu su (20 mL] ile yikanmistir ve artik kati, ayirma hunisinden MTBE (20 mL) ile çalkalanmistir. Elde edilen karisim, 43 g toplam kütleye konsantre edilmistir ve %10 oraninda THF/MTBE (60 mL) ilave edilmistir. Karisim, karistirmak için çok kalin bir hale gelmistir, bu nedenle ilave MTBE (6 hacim'de 60 mL %5 oraninda THF/MTBE] ilave edilmistir. Elde edilen beyaz sulu karisim, daha sonra, 50°C'ye isitilmistir. Sulu karisim, bir saat boyunca ortam sicakligina kadar sogutulmustur ve daha sonra, 14 saat boyunca karistirilmistir. Beyaz kati filtrelenmistir, %5 oraninda THF/MTBE (20 mL] ile yikanmistir ve beyaz bir kati halinde 3-(3,4-dihidr0ksifenil]-2-metilpropanoik asit bilesigi elde edecek sekilde bir vakumlu firinda (50°C) kurutulmustur. 1H NMR (, 8.18 361 [M+H]+. DCM ( çözeltisi <0°C'ye arasinda porsiyonlar halinde ilave edilmistir (ekzotermik, kontrol etmek üzere kuru buz/aseton banyosu). Karisim, 0°C ile 12°C arasinda 15 dakika boyunca karistirilmistir ve daha sonra, su (3 x , 76 mL toplam hacme konsantre edilmistir ve yaklasik olarak 1 M koyu mor renkli bir (diazometilen)dibenzen çözeltisi üretmek üzere ilave bir 16 mL DCM ile 125 mL'lik bir Erlenmeyer sisesinde durulanmistir. Ayri bir sisede, [PA ( içerisinde hidrazinil)-3-(3,4-dihidr0ksifenil]-2-metilpr0pan0ik asit bilesigi sulu karisimi, 10°C'nin altina sogutulmustur ve (diazometilen]dibenzen çözeltisi (78 mL, 78 mmol] ilave edilmistir. Elde edilen karisim, oda sicakligina kadar ilitilmistir ve LC-MS, 30 dakika sonra durmus bir reaksiyon sergilemistir. Ilave difenildiazometan (0.2 esdeger, 14 mL) ilave edilmistir ve karistirma islemine oda sicakliginda devam edilmistir. 35 dakika sonra, kalan difenildiazometan çözeltisi (9 m1.) ilave edilmistir. 2 saat, 20 dakika sonra, mor renk devamlilik göstermistir ve LC-MS, reaksiyonun tamamlandigini göstermistir. Reaksiyon karisimi, yaklasik olarak 60 mL'ye konsantre edilmistir ve %20'lik aköz CH3CN ( ilave edilmistir. Karisim siklohekzan (10 x ilave edilmistir ve karisim doymus aköz NaHC03 (150 mL] ve tuzlu su (60 mL] ile yikanmistir. Karisim kurutulmustur (Na2304) ve (S)-benzil 2-(1-(benzhidriloksi)-3-(3,4- oraninda verim] verecek sekilde konsantre edilmistir. 1H NMR ( 6 8.65 (S]-benzil 2-(1-(benzhidriloksi)-3-(3,4-dihidr0ksifenil)-2-metil-1-oksopropan-2-il) hidrazinkarboksilat (39.4 g, 74.8 mmol] ve CH3CN (, 0°C'nin altindaki sicakliklara sogutulmustur ve DBU (, 0°C'nin altindaki sicakliklarda ilave edilmistir. 40 dakika sonra, bifazik bir çözelti elde edecek sekilde su ( katman, soguk 1: 1 CH3CN/su (2 x , daha sonra etil asetat ( ile yikanmistir. Karisim, kurutulmustur (Na2804) ve konsantre edilmistir. FCC (%50-100 MTBE/heptan], berrak bir yag olarak, (S)-benzil 2-(1-(benzhidriloksi)-3-(3,4-bis([bis(benziloksi]fosforil) verim] vermistir. , 7.06 (d,]= 8.6 l-lz, THF (-3-(3,4-bis((bis(benziloksi]- fosforil)oksi]fenil)-2-metil-1-oksopropan-Z-il)hidrazinkarboksilat (60.6 g, 57.9 mmol], 2 L'lik bir paslanmaz çelik basinç sisesinde %5 Pd/C'ye (islak IM # 9] (12.1 g, 56.9 mmol) ilave edilmistir. Karisim, 2 saat boyunca 22°C'de 60 psi hidrojen altinda çalkalanmistir. Baslangiç sicakligi 12.4°C (çözelti dondurucuda saklanmistir] ve Tmax 31.6°C olmustur. Su (deiyonize, daha sonra ilave edilmistir ve hidrojenasyon, 17 saat daha sürdürülmüstür. Karisim, 1: 1 THF-su ile 100 mL yikama islemi ile bir naylon membrandan filtrelenmistir. Karisim, MTBE ( ile seyreltilmistir ve katmanlar ayrilmistir. Aköz katman, MTBE (3 x 100 mL] ile yikanmistir, daha sonra, döner bir buharlastiricida (35°C banyo sicakligi) 100 g toplam kütleye konsantre edilmistir ve 3 gün boyunca beyaz bir cama liyofilize edilmistir. Amorf kati parçalanmistir ve Karl Fischer titrasyonu (%85 dogrulanmis verim) ile agirlikça %10 ila 15 arasinda su ihtiva eden karbidopa difosfat [22.3 g, %99) verecek sekilde ilave su izlerini gidermek üzere bir gün boyunca liyofilize edilmistir. 1H NMR [, 7.11 2 dakika gradyani, 1 dakika boyunca tutulmustur, 220 nm'de algilama), materyalin %964 saflikta oldugu bulunmustur (220 nm'de % en yüksek alan; difosfat retansiyon süresi = 2.37 dakika). Örnek 4b: Karhidopa difosfatin sentezi Karbidopa 3', 4'-difosfat, asagidaki Sema 4b'de gösterildigi gibi hazirlanmistir: 0 Chiral o Kiral `w' OH Cs»CO IBnBr Cbz-CI.'NaOH 4 3 3 Adim 2 HO NHNH: Adim 1 OH Ã 0 O 88°/ OH 83% O O Kiral Tetrabenzilpirotosfat OKiraI PdIC, THFISu O Kiral LI) OÄO Adim 4 ( )2 `O `NH2 Spesifik olarak, karbidopa 3', 4'-difosfat, asagida bulunan Adimlar 1 ila 4 arasinda tarif edildigi gibi hazirlanmistir. Su (76 mL) içindeki S (-] - Karbidopa [25 g, 92 mmol] süspansiyonuna, <5°C'de 20 dakikalik bir süre zarfinda damla damla su (76 mL) içinde bir sodyum hidroksit çözeltisi veya reaksiyon karisimi bir çözelti haline gelene kadar karistirilmistir. Bu çözeltiye, <10°C`de 30 dakikalik bir süre zarfinda THF ( içerisinde damla damla benzilkloroformat [18.67 g, 110 mmol] ilave edilmistir ve daha sonra, reaksiyon karisiminin oda sicakligina kadar ilimasi saglanmistir. Reaksiyon karisimi, 25°C'de 1 saat saat sonra reaksiyon karisimi [pH = 5.75), %10 sodyum hidroksit kullanilarak pH = 9'a bazlastirilmistir ve MTBE [3x150 mL] ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir ve atilmistir. Aköz katman [pH = 8.6), 6 N HC] kullanilarak pH = 2.75'e asitlestirilmistir ve MTBE (3x150 mL] ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar, doymus sodyum klorür çözeltisi ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kismen (%75) vakum altinda konsantre edilmistir. Çözeltiye 250 mL THF ilave edilmistir ve tekrar, kismen [%75] vakum altinda konsantre edilmistir. Sari renkli çözeltiye 250 mL MTBE ilave edilmistir ve hacimce %50'ye konsantre edilmistir. Elde edilen beyaz sulu karisim, 0°C'ye kadar sogutulmustur, filtrelenmistir ve kati, 32.31 g (beyaz kati] Bilesik 1 Sezyum karbonat [ içinde bir Bilesik 2 [5.0 g, 11.79 mmol] çözeltisine ilave edilmistir. Karisim 10 dakika boyunca karistirilmistir. Bu karisima, karistirilmistir. 64 saat sonra, reaksiyon karisimi, su [150 mL] ile seyreltilmistir ve MTBE ile yikanmistir, kurutulmustur (Mg504), filtrelenmistir ve %88'lik bir verimle 5.36 g Bilesik 2 ve 3 verecek sekilde konsantre edilmistir. Bilesik 2: MS (ESI) m/z 451 [M+H]+, Bilesik 3, MS (ESI) m/z 541 [M+H]+. pirofosfat (29.9 g, 54.4 mmol] ilave edilmistir. Reaksiyon karisimina, -7°C'de damla damla DBU (8.61 ml, 56.6 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, daha sonra, <0°C'de 30 dakika boyunca karistirilmistir. 30 dakika sonra, reaksiyon karisiminin oda sicakligina kadar ilimasi saglanmistir. 1 saat sonra, reaksiyon karisimi, su ( ile söndürülmüstür, MTBE ( yikanmistir. kurutulmustur (MgSO4), %92 verimle 24.69 g Bilesik 4 ve 5 verecek sekilde filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Bilesik 4, MS (ESI) m/z 972 [M+H]+. Tetrahidrofuran (, 20 mL'lik bir Barnstead w/cam kaplama maddesi içinde mmol, 0.10 g kuru agirlik) ilave edilmistir. Karisim, 80 psig Hidrojen altinda 25°C'de 1.5 saat boyunca karistirilmistir. Su ( ilave edilmistir ve karisim 1.5 saat daha hidrojenize edilmistir. Bunun ardindan, 1.5 saat sonra, karisim bir polipropilen membrandan filtrelenmistir, 2.5 mL MTBE ilave edilmistir, karisim bir ayirma hunisinde çalkalanmistir ve alt aköz katman bosaltilmistir. Aköz çözelti, hacimde önemli bir azalma (THF ve MTBE içine çekilen toluen) saglayarak iki kez 2.5 mL MTBE ile yikanmistir. Renksiz aköz çözelti (su katmani), 3 gün boyunca liyofilize edilmistir, 385 mg'lik arzu edilen ürün (%939 pa] bilesik 6 elde edilmistir. Örnek 5: L-Dopa 4'-M0n0fosfatin Alternatif Sentezi L-Dopa 4'-m0n0fosfat, asagidaki Sema 5'te gösterildigi gibi hazirlanmistir: 0 Meojâl TBPP, DBU, ACN H CbzHN OçP(OBri)2 1 2 Adim2 O Q: ,Rh(COD› O Wow& "Q" BnO ocris THF/H20 o NHCbz NHCbz Pd/C. H2 0 1, NaOH/HZO o 2. HCI/H2O HO HO ooH3 3. IPA NH2 0" (i) Adim 5 &FIKOHM Spesifik olarak, L-Dopa 4'-m0nofosfat, asagida bulunan Adimlar 1 ila 5 arasinda tarif edildigi gibi hazirlanmistir. Asetonitril ( (24.8 g, 46.0 mmol] içinde bir 3- edilmistir. Reaksiyon karisimi, 4°C'ye sogutulmustur ve reaksiyon karisimina DBU (7.67 g, 50.4 mmol) ilave edilmistir. llaveden sonra, reaksiyon karisimi oda sicakligina ilimaya birakilmistir ve oda sicakliginda (~20-259C] 60 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, daha sonra, su (400 ml] ile söndürülmüstür ve MTBE (3x100 mL] ile özütlenmistir. Organik katman, doymus sodyum hikarbonat çözeltisi (, su ( ile yikanmistir ve Bilesik 2 (20.7 g, %965 saflik, %93 verim) verecek sekilde konsantre edilmistir. 1H NMR ( 8 edilmistir. Ertesi gün reaksiyon karisimi, 3 x 222 mL su ile yikanmistir ve 68.9 g Bilesik 3 verecek sekilde konsantre edilmistir. Bilesik 3, daha sonra, 1 saat boyunca 689 mL etil asetat içerisinde 40.5 g silika jel 60 ile sulu karisim haline getirilmistir ve iiltrelenmistir. Filtrat, 73.4 g Bilesik 3'ü bir yag olarak vermek üzere konsantre edilmistir. Bilesik 3, daha sonra, 4°C'de çökeltilmistir ve 1 saat boyunca 4°C'de 350 mL MTBE içerisinde sulu karisim haline getirilmistir. Sulu karisim, daha sonra filtrelenmistir ve kati, soguk MTBE ile yikanmistir. Kati, 50.4 g Bilesik 3'ü (%996 saflik, %85 verim) verecek sekilde gece boyunca 40°C'de vakumlu firinda kurutulmustur. 1H NMR ( 5 7.60 Bir 2.0 gal reaktöre, Bilesik 3, metil 3-(3-(benziloksi)-4-((bis(benziloksi]fosforil)oksi) yüklenmistir. Bu çözelti, Nz ile 30 dakika boyunca serpilmistir. Baska bir 2.0 gal reaktöre, dakika boyunca serpilmistir. Baslangiç materyali çözeltisi, daha sonra, Nz basinci kullanilarak bu reaktöre aktarilmistir. Kaplama maddeleri, H2 ile temizlenmistir, daha sonra, reaktör, üç kez Hz ile temizlenmistir. Reaksiyon, 35°C'de 100 psig Hz altinda karistirilmistir. 20 saat sonra, HPLC, %99 ee ile Bilesik 4 göstermistir. Reaksiyon çözeltisi, daha sonra, 12 L'lik bir ekstraktöre aktarilmistir ve 3.6 L etil asetat ilave edilmistir. Solüsyon 2x 3.7 L agirlikça %5 sistein/ %8 sodyum bikarbonat ve ardindan 3.6 L agirlikça sicakliginda 43.4 g ENO-PC aktif karbon ile karistirilmistir. Karisim filtrelenmistir ve sekilde konsantre edilmistir. Ham ürün (S)-metil 3-(3-(benziloksi]-4-((bis(benziloksi) fosfori1)0ksi]fenil)-2-(((benziloksi)karb0nil)amin0)propanoat, Bilesik 4, bir sonraki adimda oldugu gibi kullanilmistir. 1H NMR (, kuru bir bazda agirlikça %10 oraninda ilave edilmistir. Reaktöre agirlikça %29 aköz sodyum bikarbonat çözeltisi (20,7 g] doldurulmustur. Bilesik 4 (5.70 g, %85 güç), THF ( içerisinde çözündürülmüstür ve daha sonra reaktöre aktarilmistir. Reaktör, argon ile 60 psig'e basinçlandirilmistir ve 10 psig basinca bosaltilmistir; argon basinçli temizleme islemi, t0plam 6 kez gerçeklestirilmistir. Benzer bir sekilde, basinç ile reaktörü temizleme islemi, 3 kez hidrojen ile gerçeklestirilmistir (50 psig'e kadar doldurulur, 5 psig'e bosaltilir]. Reaktör, 50 psig l-l2 ile tekrar doldurulmustur ve 750 rpm'de 25°C'de en az 2 saat boyunca çalkalanmistir. Reaksiyonun tamamlanmasinin ardindan, katalizörü ayirmak üzere bifazik çözelti filtrelenmistir. Reaktör ve filtre keki, su ile durulanmistir (ürünün teorik verimine göre . Bifazik reaksiyon karisimi, 16 mL MTBE ile seyreltilmistir. Aköz katman ayrilmistir ve 16 ml.. MTBE ile yikanmistir. Aköz katman, daha sonra, 250 mL'lik bir siseye aktarilmistir ve pH 1.8'e ayarlamak üzere yeterli miktarda 6 M aköz HCl ilave edilmistir. Çözelti kuvvetlice karistirilmistir, daha sonra nihai çözücü bilesimini, 3: 1 iPrOH/su oranina getirmek üzere iPrOH (73 mL) ilave edilmistir. Sulu karisim, gece boyunca karistirilmistir. Kristalizasyon aköz karisimi filtrelenmistir ve islak kek katilari, iPrOH ile yikanmistir. Beyaz kati, 50°C'de vakumlu firinda kurutuldugunda, Bilesik 5'i (1.72 g, kristal kati, %85 verim] vermistir. , 6.80 3.08 (m, 2H). NaOI-l ilave edilmistir. pH 7-8'e ulastiginda, çözelti, berraklastirma islemine yönelik bir filtreden geçirilmistir. Berraklastirma isleminden sonra, pH ayarlamasi sürdürülmüstür. Baz ilave edildikten sonra, rxn karisimi 25°C'de 60 dakika boyunca karistirilmistir (pH = asitlestirilmistir. Son pH, 1.8'e ayarlanmistir. 10 dakika sonra rxn karisimi bulaniklasmistir ve 200 mL IPA ilave edilmistir. Sulu karisim, 30 dakika boyunca karistirilmistir ve kati filtrelenmistir ve IPA ile yikanmistir. Kati, Bilesik 6, (S)-2-amino-3- Örnek 6: L-Do a 4'-Mon0fosfatin Alternatif Sentezi L-Dopa 4'-m0n0fosfat, asagida gösterildigi gibi hazirlanmistir: NaOCI. i2 BnOD 2 N NaOH BnO I HO Adim 1 HO Zn, DMF; lg: Bnomcogßn Pd2dbag. S-Phos HO NHCBz NHCBZ DMI: N HCBZ BnOD/YC02BH DBU BI'IO (3028" Ornek 1 HO COZH NHCB me& m (snojzmo mmol), ilave edilmistir (5 dakika boyunca NaOH, 10°C'ye kadar sicaklik ve NaOH ilavesi ile koyu renkli çözelti). <5°C`ye geri sogutulmustur ve sicakligi <5°C'de muhafaza ederek damla damla sodyum hipoklorit (247 ml, 400 mmol] ilave edilmistir. 10 dakika sonra, döner buharlastirma ile ve 2 N açik) ve tuzlu su (64 mL) ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2804), konsantre edilmistir ve ham sari bir kati elde etmek üzere siklohekzan ( ile durulanmistir. Ilave edilen siklohekzan (, daha sonra yavasça sogutulmustur, 45°C`de [~50 mg çözelti) ve 40°C'de (~50 mg, gelistirilen sulu karisim) tohumlanmistir. Oda sicakligina (~20-259C) sogutmaya devam edilmistir ve gece boyunca kuvvetlice karistirilmistir. Filtrelenmistir, siklohekzan (64 mL) ile yikanmistir, ürün (1) materyali ( elde edilmistir. Ana sivilar, ~70 mL'ye konsantre edilmistir, tohumlanmistir, 1 saat boyunca bekletilmistir ve yapiskan koyu madde, ürün ile çökeltilmistir. MTBE (7 mL) ilave edilmistir, ultrasonik banyoda tutulmustur (renk çözünmesi için iyi), 20 dakika boyunca karistirilmistir ve filtrelenmistir. %10 MTBE/siklohekzan (32 mL) ile yikanmistir, ürün (2) materyali (4.65 g, 1H NMR ile bazi küçük safsizliklar) elde edilmistir. Genel olarak, 2-(benziloksi)-4- iyodofenol [ DMF (750 ml) içindeki bir (S)-benzil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3- hidroksipropanoat (150 g, 455 mmol) çözeltisi, 0°C'ye kadar sogutulmustur ve metiltrifenoksifosfonyum iyodür (247 g, 547 mmol) ilave edilmistir (ekzoterm yok). 5 ila - °C arasinda 20 dakika sonra, LC-MS ile tamamlanmistir. 30 dakika sonra, sodyum bikarbonat ( ilave edilmistir, daha sonra, sicakligi <20°C tutarak, dikkatli bir sekilde su (750 mL, ek olarak erken bir küçük COz gelisimi) ilave edilmistir. Ilave su ( ve MTBE ( ile aköz pH ~ 8'de, ayirma hunisinde yikanmistir. Katmanlar ayrilmistir, organik katman, tuzlu su ( ile yikamistir ve katmanlar, LC- MS ile kontrol edilmistir. Kurutulmustur (Na2504), minimum hacme (401 g toplam kütle) konsantre edilmistir ve MeOH (3.0 L, sari renkli çözelti) ilave edilmistir. 30 dakika boyunca su (1.5 L) ilave edilmistir, 2 hacim sonra, daha önce izole edilmis kristalin materyali ile tohumlanmistir (agirlikça% 0.1, 150 mg), 300 mL su ilave edilmistir (çözünmemistir). Dereceli olarak, bir sulu karisim gelismistir, bunun ardindan, 650 mL su ilave edildikten sonra hizli bir sekilde kalinlasmistir. Ortam sicakliginda 30 dakika boyunca karistirildiktan sonra, beyaz sulu karisim filtrelenmistir, 2: 1 oraninda MeOH/su ( ile yikanmistir ve 12 saat boyunca vakumlu cam firitte birakilmistir. Islak keke, MeOl-l (2.25 L, 15 hacim) ilave edilmistir, sulu karisimi parçalamak üzere 30 dakika boyunca kuvvetli bir sekilde karistirilmistir, daha sonra, 30 dakika boyunca su (1.125 L) ilave edilmistir, 15 dakika daha karistirilmistir ve filtrelenmistir, 2: 1 oraninda MeOH/su (300 mL yer degistirme yikamasi) ile yikanmistir. Beyaz kati, sabit bir agirliga ulasana kadar 50°C'de vakumlu bir firinda kurutulmustur, (R]-benzil 2-(((benziloksi)karbonil)amin0)-3-iyodoprOpanoat (173 g, 394 mmol, %86 verim] elde edilmistir. Kstitrasyonu, 253 ppm su göstermistir. 1H NMR Çinkonun bir sulu karisimi (, 2 L 3-b0yunlu yuvarlak tabanli bir sisede manyetik karistirma ile karistirilmistir. Gri sulu karisim, bir buz banyosunda 16°C'ye kadar sogutulmustur ve iyot (7.60 g, 29.9 mmol) ilave edilmistir (süpernatani 16 ila 27°C arasinda ekzoterm ile aninda temizlemek üzere sari). 10°C'ye geri sogutulmustur ve 10 dakika boyunca <25°C'de (R)-benzil 2-(((benziloksi]karbonil) arasinda 10 dakika daha ilave edildikten sonra, LCMS, çinko ilavesinin tamamlandigini iyodofenol (65.1 g, 200 mmol] bir kisimda (ekzoterm yok) ilave edilmistir ve oda sicakliginda karistirilmistir (baslangiç = 2:30). 1 saat sonra, 27°C'ye kadar bir ekzoterm gözlenmistir, oda sicakliginda bir su banyosunda tekrar 20-25°C'ye sogutulmustur ve gece boyunca karistirilmistir. 15 saat 40 dakika sonra, LC-MS tam ve berrak bir reaksiyon göstermistir. MTBE ( ilave edilmistir, 15 dakika boyunca karistirilmistir ve gri sulu karisim filtrelenmistir, gri kati, MTBE (325 + ile yikanmistir. Sari filtrat, doymus aköz NH4Cl (325 mL, az miktarda Hz evrimi ile 27°C'ye kadar olan sicaklikta, pH ~5-6`da) ve tuzlu su ( ile yikanmistir, kurutulmustur ayirir, HPLC'yi %91 pa ila %93 pa arasinda yükseltmistir), açik kahverengi bir yag halinde (8]-benzil 3-(3-(benziloksi]-4-hidr0ksifenil]-2-(((benziloksi)karboni1)amino]propanoat alkilçinko protonasyonundan CBz alanin Bn esterinin ekstra kütlesi oldugunu göstermistir. Kanititatif verimin varsayilmasi durumunda, bir sonraki adimda, daha fazla saflastirma gerçeklestirilmeden kullanilmistir. 1H NMR ( 8 8.86 (5, ACN [510 ml] içindeki bir (S)-henzil 3-(3-(benziloksi)-4-hidroksifenil]-2-([(benzi10ksi) karbonil]amin0)pr0pan0at (102 g, 200 mmol) çözeltisi, oda sicakliginda karistirilmistir ve tetrabenzil pirofosfat [118 g, 220 mmol) ilave edilmistir. Bir buz banyosunda sogutulmustur ve 10 dakikalik bir süre zarfinda, DBU [45.2 ml, 300 mmol) ilave edilmistir, sicaklik 20 ila 25°C arasinda muhafaza edilmistir. 30 dakika sonra, LC-MS tam reaksiyon göstermistir. MTBE (1.0 L) ve su [ ilave edilmistir, katmanlar ayrilmistir (LCMS'ye göre oldukça az aköz kaybi) ve organik katman tuzlu su (3 x ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2SO4), konsantre edilmistir ve FCC [iki parçaya bölünür; her biri %25- 75 MTBE/heptan gradyan elüsyonu ile 800 g'lik bir kolonda saflastirilir, daha sonra birlestirilir], amber rengi bir yag olarak, (5]-benzi1 3-[3-(benziloksi)-4- Levodopa 4'-m0n0fosfatin hazirlanmasi, Örnek 1'den bulunan Adim Sa'da oldugu gibi tamamlanmistir. Ornek 7: Karbidopa 4'-M0n0fosfatin Alternatif Sentezi Karbidopa 4'-monofosfat, asagidaki Sema 7`de gösterildigi gibi hazirlanmistir: Pdzdba3, P(tBu)3-H BF4 EtOAc içinde Ham 2-metiI-prop-2-en-ol BnO Br N,N-disiklohekziI-N-metilamin BnO CHO NaHSO3 1? ~ m _› HO Dioksan EIOAC 1 Adim 1a 2 Adim 1b BriO NaHco3 BnO CHO DBU 803 _› _› HO EtOAczsu HO Asetonitril 3 Adim 2a 2 Adim 2b M N' Naicio2 DBAD, TFA man DMSO BriO` i \ Asetonitril BI'IO`CI) CbZHN Asetonitrilßu BnO' `O Adim 3 Bno' "0 Adim 4 1. Hz, 5% PdlC HO COOH Bno _. COOH NaiHco3 $- NCbz THF, su 0 ` ,NH BnO 9 CbzHN _' Ho`i H2N BnO' `O ipA 6 Adim 5 7 Spesifik olarak, Karbidopa 4'-m0n0fosfat, asagida bulunan Adimlar 1 ila 5 arasinda tarif edildigi gibi hazirlanmistir. tris(dibenzilidenaseton)paladyum [1.23 g, 1.343 mmol), tri-tert-bütilfosfonyum tetrafloroborat (.875 g, 3.02 mmol] ve bir karistirma çubugu yerlestirilmistir. Sisenin üç boyununa bir termokupl, reflüks kondansatörü ve durdurucu yerlestirilmistir. Sise, 1 saat boyunca azot ile temizlenmistir. Bu süre zarfinda, ikinci bir siseye, dioksan [, 2- metilprop-Z-en-l-ol [8.30 mL, 99 mmol] ve N-siklohekzil-N-metilsiklohekzanamin [30.0 mL, 140 mmol] doldurulmustur ve bu sise, 1 saat boyunca azot ile serpilmistir. Dioksan çözeltisi, daha sonra, kanül yoluyla bilesik 1, paladyum ve ligand ihtiva eden siseye aktarilmistir. Reaksiyon karisimi, 1 saat boyunca 100°C`ye isitilmistir. Bu sürenin sonunda, reaksiyon 35°C'ye sogutulmustur ve etil asetat ( ile seyreltilmistir. Bifazik karisim, 10 dakika boyunca karistirilmistir ve faz kesilmistir. Organik çözelti, reaktörden uzaklastirilmistir ve aköz faz geri getirilmistir. Aköz materyale etil asetat [ ilave edilmistir ve karisim, 10 dakika boyunca karistirilmistir. Aköz katman, reaksiyondan bosaltilmistir ve orijinal etil asetat, reaktöre geri getirilmistir. Bu birlestirilmis karisim, %5 N-asetilsistein/%8 sodyum bikarbonat karisimi ile yikanmistir (karistirma ile 2 X 10 dakika). Aköz atigin, her yikamanin ardindan ayrilmasindan sonra, sari organik çözelti, Celite® diatomlu topraktan filtrelenmistir. Organik reaksiyon karisiminin Karl Fischer titrasyonu, su içeriginin agirlik olarak %33 oldugunu göstermistir. Sari organik çözelti, reaktöre geri koyulmustur ve karistirilmistir, sodyum kadar isitilmistir. Bu sürenin sonunda, çökelti filtrelenmistir ve kati, %642 verimle beyaz bir kati verecek sekilde eti] asetat (3 x ile yikanmistir. Materyalin gücü, Q-NMR spektroskopisi ile %600 olarak belirlenmistir. 1H NMR (400 MHZ, DZO, 1:1 = 8.0 Hz, 1.5 H). Adim Za Baglanmis termokupl ve üstten karistirma ile 500-mL'lik 3-boyunlu yuvarlak tabanli bir su ( doldurulmustur. Elde edilen bifazik süspansiyon, °C'de kuvvetli bir sekilde karistirilmistir. Baslangiç materyalinin tamamen tüketilmesinden sonra, reaksiyon bir ayirma hunisine aktarilmistir ve katmanlar ayrilmistir. Organik katman, tuzlu su [75 mL) ile tikanmistir. Organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve beyaz bir kati halinde bilesik 2 verecek sekilde vakum ile konsantre edilmistir (: ö ppm 9.68 [d,] 2 2.0 Hz, Baglanmis termokupl ve üstten karistirma ile 250-mL'lik 3-boyunlu bir siseye, bilesik 2 tetrabenzil pirofosfat (13.54 g, 24.38 mmol] ilave edilmistir. Reaksiyon, bir buz banyosunda 2.1°C'ye kadar sogutulmustur ve reaksiyon karisimina damla damla DBU (4.55 mL, 30.2 mmol] ilave edilmistir ve elde edilen çözelti, 2°C`de karistirilmistir. Baslangiç materyalinin tamamen tüketilmesinden sonra, reaksiyon kütlesi, su (65 ml.) ile seyreltilmistir ve MTBE ( ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katman, su (65 mL), %5 sodyum klorür çözeltisi (30 mL] ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve sari bir yag halinde ham bilesik 4 (11.38 g,% 92.4] elde etmek üzere vakumda konsantre edilmistir. 1H NMR (, Baglanmis termokupl ile 500-mL'lik 3-b0yun1u yuvarlak tabanli bir siseye, (R]-5- (pirolidin-Z-il]-lH-tetrazol (0.15 g, 1.07 mmol) ve asetonitril (40 mL) ilave edilmistir. (8.25 g, 27.7 mmol] ilave edilmistir. Daha sonra, asetonitril (70 mL) içindeki bir bilesik 4 karistirilmistir. Baslangiç materyalinin tamamen tüketilmesinden sonra, reaksiyon karisimi asetonitril (88 mL) ile seyreltilmistir ve ürünü çökeltmek üzere su (58 mL] ilave edilmistir. Elde edilen sulu karisim, gece boyunca 25°C'de karistirilmistir ve daha sonra filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak bilesik 5 (8.9 g,% 50 verim) elde etmek üzere 100 mL'lik üç boyunlu yuvarlak tabanli bir sise, bir termokupl içerisine yerlestirilmistir ve bilesik 5 ( (1.00 mL, 14.1 mmol] ile doldurulmustur. Beyaz süspansiyon karistirilmistir ve bir 2.0 mL sodyum dihidrojenfosfat monohidrat sulu çözeltisi (1.78 g, 12.90 mmol) hazirlanmistir ve reaksiyona ilave edilmistir. Bu ilavenin ardindan, 90 saniye boyunca damla damla 2.0 mL sodyum klorür sulu çözeltisi (2.88 g (%80 agirlikçaj, 25.5 mmol) ilave edilmistir. Bulanik reaksiyon, açik sariya ve daha koyu sariya dönmüstür ve reaksiyon ilerledikçe, daha fazla berraklasmistir. 90 dakika sonra reaksiyon, 6.0 mL sodyum sülfit sulu çözeltisi (1.60 g, 12.7 mmol) ile söndürülmüstür. Reaksiyon, sülfit ilavesinden sonra 20 dakika boyunca karistirilmistir. Bu sürenin sonunda, reaksiyon, ayirma hunisine dökülmüstür ve yuvarlak tabanli sise, 50 mL izopropil asetat ve 50 mL su ile çalkalanmistir. Aköz ve organik katmanlar ayrilmistir. Organik katman, 50 mL su ile yikanmistir. Katmanlarin çalkalanmasi üzerine bir emülsiyon olusmustur. Bu sirada, 20 mL tuzlu su ilave edilmistir ve fazlar emülsiyonun ortadan kalkmasi üzerine ayrilmistir. Reaksiyona 50 mL ilave bir izopropil asetat ilave edilmistir ve sise, reaksiyon karisimi bulanik görünene kadar döner bir buharlastiriciya yerlestirilmistir. Damitma isleminden sonra, reaksiyon karisiminin toplam hacmi ~10 mL olmustur. Reaksiyon sisesi, 16 saat boyunca 4°C'lik buzdolabina yerlestirilmistir. Bu sürenin sonunda, olusan beyaz kati toplanmistir, 20 mL izopropil asetat ile yikanmistir ve %750 oraninda bilesik 6 verimi elde etmek üzere vakumda kurutulmustur. 1H NMR (, Bir 1 galon Parr reaktöre, %5 aköz sodyum bikarbonat ( ve %5 Pd/C'nin (%636 H20, 15.0 g) agirlikça %5 oranindaki kuru bazi doldurulmustur. Aköz katalizör sulu karisimina, bilesik 6'nin [ ilave edilmistir. Reaktör, azot ile birlestirilmistir ve reaksiyon duraganlasmistir, bunun ardindan hidrojen (4 X 30 psig basinçli temizleme) ile temizlenmistir. Reaktör, daha sonra, hidrojen ile 30 psig'ye tekrar basinçlandirilmistir. Reaktör, 25°C'de en az 1 saat boyunca kuvvetli bir sekilde çalkalanmistir. Tam reaksiyon dönüsümü elde edildikten sonra, hidrojen bosaltilmistir ve reaktör azot ile inert edilmistir. Bifazik reaksiyon karisimi, daha sonra, katalizörü çikarmak üzere filtrelenmistir, bunun ardindan, su (93 mL) ile durulanmistir. Bifazik reaksiyon karisimi, MTBE (370 mL] ile seyreltilmistir. Karisim, 15 dakika boyunca karistirilmistir, daha sonra, 10 dakika çökelmesine olanak saglanmistir (ürünün aköz katman içinde bulundugu göz önünde bulundurulur). Katmanlar ayrilmistir ve aköz katman, yukarida tarif edildigi gibi MTBE ( ile yikanmistir. Yeterli miktarda 6 M aköz HCl kullanilarak, çözelti pH'i, 1.9'a asitlestirilmistir. Çekirdeklenmeyi indüklemek üzere agirlikça %0.1 oraninda bilesik 7 ile aköz çözelti tohumlanmistir. Tohum sulu karisimina izopropanol ( ilave edilmistir ve çevre sicakliginda en az 5 saat boyunca karistirilmistir. Ürünü toplamak üzere sulu karisim filtrelenmistir, gerekirse likörler, bir durulama islemi olarak yeniden dolastirilmistir. Yikanmis islak kek katilari, izopropanol ( ile yikanmistir. Ürün katilari, huni üzerinde 2 saat boyunca hava ile kurutulmustur. Trihidrat olarak 38.5 g bilesik 7 (%972 güç ayarli verim) izole edilmistir. 1H NMR [, 6.87 1H], 1.54 (5, 3H). Örnek 8: L-Do a 3'-F0n0ksimetil Ester Sentezi L-dopa 3'-f0n0ksimetil ester, asagidaki Sema 8'de gösterildigi gibi hazirlanmistir: 0 Di-tert-bütil(klorometil)- 0 P' 0 eO OCHE HO H fosfat,D8U,ACN CbzHN BnO Adim 1 BnO TMG. DCM 2 Adim2 -o-é 0 @E :Rigcom BF** i 3 oV o NHCbz OCHJ Pd/C. Hz 3 BnO 2 Adim 4 (HIJ-O o TFA. DCM HO'?'OH O 2 Ad 5 NH 1 NaOH/HZO ç.) 2. HCl/HZO HO'FI'OH 0 3. IPA OVO OH Adimö HO Spesifik olarak, L-dopa 3`-f0n0ksimetil ester, asagida bulunan Adimlar 1 ila 6 arasinda tarif edildigi gibi hazirlanmistir. Asetonitril (133 ml) içerisinde, 4-(benziloksi]-4-hidroksibenzaldehit, Bilesik 1 (10.0 g, edilmistir. Reaksiyon karisimi, 4°C'ye sogutulmustur ve DBU (7.67 g, 50.4 mmol] ilave edilmistir. Ilaveden sonra, reaksiyon karisimi oda sicakligina (~20-259C) ilitilmak üzere birakilmistir ve bunun ardindan, 39 saat boyunca 50°C'ye isitilmistir. 22 saat sonra, reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmustur ve su (400 ml] ile söndürülmüstür ve MTBE (3x100 mL] ile özütlenmistir. Organik katman, doymus sodyum bikarbonat çözeltisi ( ile yikanmistir ve Bilesik 2 (19.48 g, %49 saflik, %50 verim) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, 8.08 g Bilesik 2 (%94 saflik, %40 verim] elde etmek üzere bir etil asetat-hekzan gradyani kullanilarak bir silis jel kolonundan geçirilmistir. 1H], , 5.25 (5, 2H], 1.36 (+/-)-benziloksikarbonil-alfa-fosfonoglisin trimetilester (5.35 g, 16.14 mmol) ve 2- (benziloksi]-5-formilfenoksi)metil di-tert-bütil fosfat, Bilesik 2 çözeltisine, (6.78 g, 14.67 mmol], 0°C`de 70 mL DCM içerisinde, (2.0 g, 17.60 mmol] ilave edilmistir. Elde edilen reaksiyon karisimi, oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Ertesi gün reaksiyon karisimi, 3 x 35 mL su ile yikanmistir ve 13.11 g ham ürün elde etmek üzere konsantre edilmistir. Daha sonra, ham ürün, 7.34 g Bilesik 3 (%81 satlik, %62 verim) elde etmek üzere etil asetat-hekzan gradyani kullanilarak silis jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 5.59 (d,]= 120 ml'lik bir parr reaktöre, metil 3-(4-(benziloksi)-3-(((di-tert-bütoksifosforil)oksi] metoksi)fenil]-2-(((benziloksi]karb0nil] amino]akrilat, Bilesik 3, (7.34 g, 9.07 mmol) ve 1,2-bis[(ZS,SS]-2,5-dietilfosf0n0]benzen(1,5-siklooktadien]rodyum (1] tetrailoroborat temizlenmistir ve reaksiyon karisimi, 20 saat boyunca 100 psig l-lz altinda 35°C'de karistirilmistir. 20 saat sonra, reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve 5.44 g Bilesik 4 (%76 saflik, %69 verim, %98 ee) elde etmek üzere etil asetat-hekzan gradyani kullanilarak silis jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, metil 3-(4-(benziloksi)-3-(((di-tert-bütoksifosforil)0ksi)metoksi)fenil]-2-(((benziloksi) içinde çözündürülmüstür. Bu çözelti, reaktöre doldurulmustur ve argon ve bunun ardindan Hzile temizlenmistir. Reaksiyon karisimi, 1 saat boyunca oda sicakliginda 50 psig Hz altinda karistirilmistir. 1 saat sonra, katalizör filtrelenmistir ve THF ile yikanmistir. Çözelti konsantre edilmistir ve 1.04 g Bilesik 4 (%95 saflik,%98 verim] elde etmek üzere etil asetat-metanol kullanilarak silis jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (, °C'de, 10 mL DCM içerisinde, (S)-metil 2-amino-3-(3-(((di-tert-bütoksifosforil]oksi) (5.0 esdeger] triiloroasetik asit ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi tamamlanana kadar °C'de boyunca karistirilmistir. 60 dakika sonra, baslangiç materyali tüketilmistir ve ürün, DCM katmanina yapismistir. Ürün, Bilesik 6, DCM katmanindan 3 mL su ile özütlenmistir. Aköz tabaka, daha sonra, bir sonraki adimda oldugu gibi alinmistir. 2.62 mL 6 N NaOH damla damla ilave edilmistir. Rxn karisimi, tamamlanana kadar 25°C'de karistirilmistir. 60 dakika sonra, reaksiyon karisimi, pH = 1.9 olana kadar 6N HCL ile asitlestirilmistir. Bu çözeltiye, pH 1.9'da muhafaza edilirken, ürün çökene kadar IPA ilave edilmistir. Ürün 7, Bilesik 7, filtrelenmistir ve %90 saflikta 630 mg verecek sekilde IPA ile yikanmistir. 1H NMR [, 6.99 - 6.96 (m, 3.33 - 3.05 (m, ZH). Ornek 9: L-Dopa 4'-F0n0ksimetil Ester Sentezi L-dopa 4`-f0n0ksimetil ester, asagida bulunan Sema 9'da gösterildigi gibi hazirlanmistir: B nO MeOj'g O Di-tert-bütil(klorometil)- H Meo OCH3 BnOULH fosfat, DBU, ACN o CbZHN HO Adim 1 o) 2 TMG, DCM Bno \ OCH3 ûpfhtm 4 " OCHa C3 3 Hz, THF 9 4 OCH3 TFA, DCM NH OCH3 +O_s_oaé 5 HO-P-OH 1. NaOH/HZO 0 2. HCI/HQO "0 OH 3. IPA Spesifik olarak, L-dopa 4'-fonoksimetil ester, asagida bulunan Adimlar 1 ila 6 arasinda tarif edildigi gibi hazirlanmistir. edilmistir. Reaksiyon karisimi, 4°C'ye sogutulmustur ve DBU [7.67 g, 50.4 mmol] ilave edilmistir. Ilaveden sonra, reaksiyon karisimi, oda sicakligina {~20-259C] ilimaya birakilmistir ve daha sonra, 22 saat boyunca 509C'ye isitilmistir. 22 saat sonra, reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmustur ve su [400 ml) ile söndürülmüstür ve MTBE Bilesik 2 (%91 saflik,%41 verim] verecek sekilde bir etil asetat-hekzan gradyani kullanilarak bir silis jel kolonundan geçirilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da] 8 9.87 [5, ilave edilmistir. Elde edilen reaksiyon karisimi, oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Ertesi gün reaksiyon karisimi, 3 X 35 mL su ile yikanmistir ve 13.11 g ham ürün verecek sekilde konsantre edilmistir. Ham ürün, daha sonra, 8.37 g Bilesik 3 [%85 saflik, %72 verim] verecek sekilde etil asetat-hekzan gradyani kullanilarak silika jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR [ 8 7.54 120 ml'lik bir parr reaktöre, metil 3-(3-(benziloksi)-4-([(di-tert-bütoksifosforil)0ksi] 0.109 mmol) ve tetrahidrofuran [70.5 ml] yüklenmistir. Karisim, Hz ile temizlenmistir ve reaksiyon karisimi, 20 saat boyunca 100 psig Hz altinda 35°C'de karistirilmistir. 20 saat sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve 6.34 g Bilesik 4 (%78 saflik, %69 verim, kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR [, 2H), 1.35 (d,]= 0.5 Hz,18H). metil 3-(3-(benziloksi)-4-([(di-tert-bütoksifosforil)0ksi)metoksi)fenil]-2-([(benziloksi) karbonil]amin0] propanoat, Bilesik 4, [ (15.6 ml] içinde çözündürülmüstür. Bu çözelti reaktöre yüklenmistir ve argon ve ardindan Hz ile temizlenmistir. Reaksiyon karisimi, 1 saat boyunca oda sicakliginda 50 psig l-lz altinda karistirilmistir. 1 saat sonra, katalizör fîltrelenmistir ve THF ile yikanmistir. Çözelti konsantre edilmistir ve 1.08 g Bilesik 4 (%94 saflik, %99 verim] verecek sekilde etil asetat-metanol kullanilarak silis jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H 11 mL DCM içerisinde 5°C'de, [S]-metil 2-amin0-3-[4-([[di-tert-bütoksifosforil]oksi) karistirilmistir. 60 dakika sonra, baslangiç materyali tüketilmistir ve ürün DCM katmanina yapistirilmistir. Bilesik 6 ürünü, DCM katmanmdan 3 mL su ile özütlenmistir. Aköz tabaka, daha sonra, bir sonraki adima oldugu gibi alinmistir. mg, 2.341 mmol), 5°C'de 3 mL su içerisinde, 5 dakikalik bir süre zarfinda damla damla 6 N NaOH, pH : 12.5 olana kadar ilave edilmistir. Rxn karisimi, tamamlanana kadar 25°C'de karistirilmistir. 60 dakika sonra reaksiyon karisimi, 6N HCL ile pH = 1.9 olana kadar asitlestirilmistir. Bu çözeltiye, ürün pl-l'i 1.9'da muhafaza edilirken, çökene kadar [PA ilave edilmistir. Ürün, Bilesik 7 filtrelenmistir ve %88'lik bir saflikla 850 mg verecek sekilde IPA ile yikanmistir. Ornek 10: Karbido a 3'-F0n0ksimetil Ester ve Karbido a 4'-F0n0ksimetil Esterin Sentezi Karbidopa 3'-f0nnimetil ester ve Karbidopa 4'-fonnimetil ester, asagidaki Sema 10'da gösterildigi gibi hazirlanmistir: OKiraI 2 Q of HO HN`NH HO Bn' `W Ürün 2 Karisimi 0 N 20%Pd(OH)2/C. wet o HN öBn OBn Cbz "II" 3 öH OH 3 3', ve 4'-3 Karisimi 4 Cl) 5 Spesifik olarak, Karbidopa 3'-f0n0ksimetil ester ve Karbidopa 4'-f0noksimetil ester, asagida bulunan Adimlar 1 ila 3'te tarifedildigi gibi hazirlanmistir. metil-1-oksopronan-2-illhidrazinkarboksilatin hazirlanmasi (3' ve 4' karisimil -3-(3,4- mmol] ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 15 dakika boyunca karistirilmistir. Karisim, bir buz banyosunda sogutulmustur. Benzil bromür ( parçalar halinde ilave edilmistir. Karisim, gece boyunca buz banyosunda karistirilmistir. Sulu karisim filtrelenmistir ve kek, metil t-bütil eter ile yikanmistir. Filtrat, su ile karistirilmistir ve katmanlar ayrilmistir. Aköz katman, metil t-bütil eter ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, anhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Ham ürün, renksiz bir kalin yag (1.20 g, %98) halinde Bilesik 2 elde etmek üzere 220 g silika kolonu (heptanda %0-30 etil asetat) kullanarak flas kromatografisi ile saflastirilmistir. 4' kari imi Bile ik3 hazirlanmasi propan-Z-il]hidrazinkarboksilat, Bilesik 2, (2.1 g, 3.33 mmol) ve 25 mL asetonitril ilave edilmistir. Karisim bir buz banyosunda sogutulmustur. 1,8-Diazabisiklo [5.4.0}undek-7-en gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, su ilave edilmistir ve karisim, etil asetat ile iki kez özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar, su ve tuzlu su ile yikanmistir, anhidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Ham ürün, önce bir 120 g silika kolonu (heptanda %0-50 etil asetat) ve bunun ardindan, RP-HPLC (Phenonemex C kullanilarak flas kromatografisi ile saflastirilmistir. LC/MS [APC[+) m/z= 921.2[M+H) Adim 3- (Sl-2-hidrazinil-3-f3-hidr0ksi-4-fffosfonoksil metoksil fenill-Z-metil Dronanoik asit [Bilesik 4] ve [S]-2-hidrazinil-3-f4-hidr0ksi-3-fffosf0n0ksi]metoksil fenil -Z-metil ro anoik asit Bile ik5 hazirlanmasi 1H], 337.0 Bilesik 5 (, 5.32 Örnek 11: Karbidopa 4'-M0nofosfat Metil Esterin Sentezi Karbidopa 4'-m0n0fosfat metil ester, asagidaki Sema 11'de gösterildigi gibi hazirlanmistir: O 0 H 5°/ Pd/C o 3 OH 5 oci-13 NaH003 `5 OCHs c NCbz DCC,DMAP : NCbz THF. su 0 H'N,NH Bnof? CbzHN MeOH &10`i CbzHN Hong& 2 mmol] (1), DCC (889 g, 4.31 mmol], 25 mL metanol ve bir karistirma çubugu ile doldurulmustur. Bu karistirilan karisima, bir kisim halinde 4-(dimetilamino)piridin (88 mg, 0.720 mmol) ilave edilmistir ve reaksiyon, 48 saat daha karistirilmistir. Bu sürenin sonunda, çözücü, açik sari bir kalinti birakacak sekilde döner bir buharlastirici üzerinde ayrilmistir. Kalinti, asetonitril (40 mL) içerisinde süspanse edilmistir ve 5°C'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Süspansiyon, daha sonra, 400 mL asetonitril ile yikanarak bir silika jel pedinden filtrelenmistir. Asetonitrilin döner bir buharlastiricida ayrilmasi, bir sonraki adimda dogrudan kullanilan %94'lük uçuk sari bir yag verimi saglamistir. LC/MS içinde sulu karisim haline getirilmistir. Bu sulu karisima, (S]-dibenzil 1-(3-(3-(benziloksi)- 4-((bis(benziloksi)fosforil)0ksi)fenil)-1-met0ksi-2-metil-1-oksopropan-Z-il)hidrazin-1,2- dikarboksilat'in (2.89 g, 3.36 mmol) (2) bir tetrahidrofuran (29 ml) çözeltisi ilave edilmistir. Reaktör mühürlenmistir ve argon (4 x 40 psig), daha sonra H2 (4 x 50 psig] ile temizlenmistir. Reaktör, daha sonra, 50 psig Hz 'ye yeniden basinçlandirilmistir ve çevre sicakliginda 60 dakika boyunca karistirilmistir. Bu süre zarfinin sonunda, hifazik reaksiyon karisimi, reaktör içindeki kalintilari durulamak ve filtrelemek üzere su ( kullanilarak Celite® diatomlu toprak içinden filtrelenmistir. Bifazik karisim, MTBE (8 ml) ile seyreltilmistir, 5 dakika boyunca karistirilmistir ve bir ayirma hunisine dökülmüstür. Aköz katman ayrilmistir ve DCM (3 x 30 mL) ile yikanmistir. Aköz katman toplanmistir ve kirli beyaz bir kati halinde %68 oraninda bilesik 3 verimi elde etme üzere liyofilizatör üzerinde kurutulmustur. 1H NMR (, Örnek 12: Fosfat Ön Ilac Kararlilik çalismalari 1-Gün Stabilite Çalismalari L-dopa fosfat ön ilaçlari ve karbidopa fosfat ön ilaçlari, bir stabilite çalismasinda degerlendirilmistir. Ön ilaçlarin aköz çözeltileri (80 ug/mL), infüzyon süreci boyunca dozajin uygulanabilirligini göstermek üzere bir gün boyunca ortamdaki depolama kosullari, pH degerlerinin bir araligi boyunca izlenmistir. Asagida bulunan Tablo 12-A, ön ilaçlarin oda sicakliginda bir günlük bir süre boyunca iyi bir stabiliteye sahip oldugunu dogrulayan bu çalismanin sonuçlarini bildirmektedir. Tablo 12-A: Stabilite Calismasi ( Ön Ilaclarl Bilesik pH 0/0 Bir Gün Sonra Kalan L-dopa 3'-fosfat 7.0 %99 L-dopa 4'-fosfat 7.0 %99 Karbidopa 3'-fosfat 6.5 %94 Karbidopa 4'-fosfat 6.8 %98 Karbidopa 3', 4'-fosfat 6.8 %97 Buna ek olarak, her bir bilesige ait difosfatlari (35 mg/mL'de L-dopa 3 ', 4'-difosfat ve 8.7 mg/mL'de karbidopa 3', 4'-difosfat) birlestiren bir çözelti, oda sicakliginda bir gün boyunca izlenmistir. Bu örnek, oksijeni ayirmak üzere azot ile temizlenmistir. Asagida bulunan Tablo 12-B, bir günlük bir süre boyunca azot temizligi ile oda sicakliginda birlestirme çözeltisine yönelik iyi bir stabilite oldugunu dogrulayan bu çalismanin sonuçlarini bildirmektedir. Tablo 12-B: Stabilite Calismasi (Difosfat Kombinasvonul Bilesik pH % Bir Gün Sonra Kalan L-dopa 3', 4'- difosfat %99 Karbidopa 3', 4'-difosfat %99 7-Gün Stabilite Çalismalari Buna ek olarak, oda sicakliginda, L-dopa 4'-m0nofosfati 200 mg/mL'de ve karbidopa 4'- monofosfati 50 mg/mL'de birlestiren bir çözelti, 7 gün boyunca izlenmistir. Bu numuneler, oksijeni ayirmak üzere azot ile temizlenerek ve temizlemeden hazirlanmistir. Asagida bulunan Tablo 12-C, 7 gün boyunca oda sicakliginda birlestirme çözeltisine yönelik iyi bir stabilite oldugunu dogrulayan bu çalismanin sonuçlarini bildirmektedir. Tablo 12-C: Stabilite Çalismasi (4' Monofosfat Kombinasvonul Temizlenmis veya % 7 Günden Sonra Bilesik pH Temizlenmemis Kalan L-dopa 4'-m0n0fosfat %99 Karbidopa 4'_ Azot ile Temizlenmis monofosfat L-dopa 4'- monofosfat %99 Karbidopa 4'_ Temizlenmemis monofosfat Ornek 13: Fosfat Ön Ilaç Çözünürlük Çalismalari L-dopa fosfat ön ilaçlari ve karbidopa fosfat ön ilaçlari, bir çözünürlük çalismasinda degerlendirilmistir. Fosfat ön ilaçlarinin, ortam kosullari altinda sudaki çözünürlük degerleri, görsel degerlendirme ile belirlenmistir. Tablo 13-A, L-dopa ve karbidopa için ölçülen degerler dahil olmak üzere, çalismanin sonuçlarini bildirmektedir. Tablo 13-A: ggözünürlük Çalismasi Bilesik pH Kati Hal Formu Çözünürlük (mg/mL] L-dopa 4-7 Kristal < 6 L-dopa 3'-fosfat 7.0 Kristal 161 L-dopa 4'-fosfat 7.4 Kristal 400 L-dopa 3', 4`-difosfat 5.5 Amorf 330 Karbidopa 4-7 Kristal monohidrat < 4 Karbidopa 3'-fosfat 7.1 Amorf 96 Karbidopa 4'-fosfat 7.4 Amorf 200 Karbidopa 3', 4'-difosfat 5.5 Amorf 247 Sekil 1, L-dopa ve karbidopa ile karsilastirildiginda L-dopa 4'-m0n0fosfat ve karbidopa 4'- monofosfatin çözünürlügünün arttirildigini gösterir. Örnek 14: Hidrazin Salma çalismalari L-dopa 4'-m0nofosfati 50 mg/mL'de ve karbidopa 4'-monofosfati 12.5 mg/mL'de birlestiren çözeltiler, 7 gün boyunca hidrazin salimina yönelik izlenmistir. Bu çözeltiler, pH ila pH 8 arasinda hazirlanmistir, oksijeni ayirmak üzere azot ile temizlenmistir ve oda sicakliginda muhafaza edilmistir. Sekil 2'de gösterildigi gibi yaklasik olarak 7.4`lük bir pH'ta hidrazin saliniminda büyük bir azalma oldugu bulunmustur. Duopa®'dan salinan hidrazin miktari, ayni zamanda, karsilastirma amaçlarina yönelik belirlenmistir. Sekil 3'te gösterildigi gibi, yaklasik olarak 7.4'lük bir pH'ta L-dopa 4'-monofosfat ve karbidopa 4'- monofosfat çözeltisinin 4: 1 orani, Duopa®`ya kiyasla çok daha düsük bir hidrazin salimina sahiptir. Örnek 15: In Vitro Bivo Dönüsüm Çalismalari L-dopa fosfatin ön ilaçlarinin, L-dopa'ya ve karbidopa fosfat ön ilaçlarinin, karbidopaya karsi In vitro biyo-dönüsümü, çesitli çalismalarda degerlendirilmistir. Kisaca, L-dopa ve karbidopa fosfat ön ilaçlari (2.5 ug / mL), kan, cilt homojenati (3 mg/mL), karaciger mikrozomlari (1 mg/mL), karaciger 89 fraksiyonu [1 mg/mL), böbrek 89 fraksiyonu (1 mg / mL] ve bagirsak S9 fraksiyonlari (1 mg/mL] dahil olmak üzere, siçanlar, küçük domuzlar veya insanlardan elde edilen fraksiyonlar ile inkübe edilmistir. Reaksiyon karisimlari, 37°C'de 5 ila 6 zaman noktasi için 1 ila 2 saat içinde inkübe edilmistir. Her bir zaman noktasinin sonunda, reaksiyon karisimlari, su içerisinde bulunan 2 ila 3 hacimlik %5 trikloroasetik asit ile söndürülmüstür. Söndürmeden sonra, karisimlar 3000 rpm'de 20 dakika boyunca santrifüilenmistir ve süpernatanlar, ön ilaç, L-dopa veya karbidopa miktarinin belirlenmesine yönelik LC-MS ile analiz edilmistir. In vitro biyo-dönüsüm, ön ilacin zamana bagli tükenmesinin izlenmesi ve karsilik gelen L-dopa veya karbidopa olusumunun izlenmesi ile degerlendirilmistir. Asagida bulunan Tablo 15-A, kandaki çalismanin sonuçlarini bildirmektedir. Kanda, dört monofosfat ön ilacinin hepsi, karsilik gelen zamana bagli L-dopa veya karbidopa olusumu ile, siçan, küçük domuz ve insanda, hizli bir sekilde fosforilden arindirilmistir. Genel olarak, ti/z, küçük domuzda en kisadir, bunu takiben, siçan ve sonra insan gelir. Karbidopa ve L-dopa difosfat ön ilaçlari, ayni zamanda, L-dopa veya karbidopa olusumu ile, sirasiyla, 53 dakika ve 6 dakikalik bir tuz ile siçan kaninda hizli bir sekilde fosforilden arindirilmistir. L-dopa difosfat ön ilacinin fosforilden arindirilmasi, insan ve küçük domuz kaninda, sirasiyla, 138/125 dakikalik bir tuz ile daha yavas olmustur. Küçük domuz ve Insan kani inkübasyonlarinda karsilik gelen zamana bagli L-dopa olusumu gözlenmistir. Bununla birlikte, karbidopa difosfat ön ilaci, küçük domuz ve insan kaninda fosforilden arindirilmamistir. Kan inkübasyonlarinda karbidopa olusumu gözlenmemistir. Tablo 15-A: In Vitra Bivo Dönüsüm Calismasi (Kani L-Dopa veya Karbidopa Ön Ilaç Türler T1/2(dakika) Insan 28 Evet L-dopanin 3'-monofosfat ön Siçan 20.6 Evet ilaci Küçük 8.8 Evet Insan 30.9 Evet L-dopanin 4'-monofosfat ön Siçan 15 Evet ilaci Küçük 8.8 Evet Ön Ilaç Türler L-dopanin 3 ', 4'-difosfat ön Siçan ilaci Küçük Karbidopanin 3'-m0n0fosfat Siçan ön ilaci Küçük Karbidopanin 4'-m0n0fosfat Siçan on ilaci Küçük Karbidopanin 3',4'- Siçan monofosfat on ilaci Küçük Asagida bulunan Tablo 15-B, cilt Ti/z (dakika) stabil stabil L-Dopa veya Karbidopa homojenatlarindaki çalismanin sonuçlarini bildirmektedir. Cilt homojenatlarinda, dört monofosfat ön ilaci, karsilik gelen L-dopa veya karbidopa olusumu ile 114 dakika ila 992 dakika arasinda degisen bir 'ti/2 ile yavas yavas fosforilden arindirilmistir. Iki difosfat ön ilaci, Siçan, küçük domuz ve Insanin cilt homojenatlarinda stabil bir hale gelmistir. lnkübasyonlarda, L-dopa veya karbidopa olusumu gözlenmistir. Tablo 15-B: In Vitra Bivo Dönüsüm Calismasi (Cilt Homoienatil L-Dopa veya Karbidopa Ön ilaç Türler T1/2(dakika] Formasyonu Insan 673 Evet L-dopanin 3'-m0n0fosfat Siçan 737 Evet on ilaci Küçük 885 Evet Insan 592 Evet L-dopanin 4'-m0n0fosfat Siçan 992 Evet on ilaci Küçük 424 Evet Insan stabil Hayir L- dopa'nin 3',4'-disfosfat Siçan stabil Hayir on ilaci Küçük stabil Hayir Insan 602 Evet karbidopanin 3'- Siçan 724 Evet monofosfat ön ilaci Küçük 413 Evet Insan 138 Evet karbidopanin 4'- Siçan 271 Evet monofosfat on ilaci Küçük 114 Evet Insan stabil Hayir karbidopanin 3',4'- Siçan stabil Hayir difosfat ön ilaci Küçük stabil Hayir Insan karaciger mikrozomlarinda, dört ön ilaç (L-dopanin 3'-fosfat ve difosfat ön ilaci ve karbidopanin 4'-fosfat ve difosfat ön ilaci) gözlenmis L-dopa veya karbidopanin formasyonu olmaksizin stabil olmustur. Siçan, mini-domuz ve insanin karaciger S9 fraksiyonlarinda, dört ön ilaç (L-dopanin 4'- fosfat ve difosfat ön ilaci ve karbidopanin 4'-fosfat ve difosfat ön ilaci) gözlenmis L-dopa veya karbidopanin formasyonu olmaksizin stabil olmustur. Siçan, mini-domuz ve insanin böbrek S9 fraksiyonlarinda, dört ön ilaç (L-dopanin 4'-fosfat ve difosfat ön ilaci ve karbidopanin 4`-fosfat ve difosfat ön ilaci] gözlenmis L-dopa veya karbidopanin formasyonu olmaksizin stabil olmustur. Tablo 14-C asagida intestinal S9 fraksiyonlarinin da deney sonuçlarini raporlamaktadir. Siçan, mini-domuz ve insanin intestinal S9 fraksiyonlarinda, dört ön ilaç (L-dopanin 4'- fosfat ve difosfat ön ilaci ve karbidopanin 4'-fosfat ve difosfat ön ilaci] hizli bir sekilde defosforlanmistir. Insan intestinal S9'da t1/2 siçan intestinal S9'da oldugundan daha kisa görünmüstür. L-dopa veya karbidopanin ilgili zamana bagli formasyonu siçan veya insan intestinal S9 fraksiyonlari ile birlikte ön ilaçlarin inkübasyonlarinda gözlenmistir. Sonuçlar siçan ve insan bagirsaginda önemli fosfataz aktivitelerini ortaya koymaktadir. Tablo 15-C: In Vitro Bivodönüsüm Denevi (Bagirsak S9 Fraksivonlaril L-Dopa veya Karbidopa Ön ilaç Türler T1/2(dakika) Formasyonu L-dopanin 4`-m0n0fosfat ön Insan 34'3 Evet ilaci Siçan 158 Evet L-dopanin 3',4'-disfosfat ön Insan 92 Evet ilaci Siçan 54.2 Evet karhidopanin 4'-m0n0fosfat Insan 24'1 Evet Ön ilaci Siçan 73.6 Evet karbidopanin 3',4'-difosfat Insan 31'5 Evet ön ilaci Siçan 79 Evet Örnek 16: Sicanlarda Farmakokinetik Denevler L-dopa fosfat ön ilaçlarin L-dopa'ya ve karbidopa fosfat ön ilaçlarin karbidopaya i'n vi'vo dönüsümü bir siçan farmakokinetikleri deneyinde degerlendirilmistir, burada ön ila. Siçana intravenöz olarak veya subkütanöz olarak verilmistir. Karsilastirma için, ön ilaçlarin in vivo dönüsümüne yardimci olmak için, L-dopa ve karbidopa ile birlikte bir siçan farmakokinetik deneti yapilmistir. Deneyin tasarimi ve L-dopa ve karbidopanin ölçülmüs ekspozürleri sirasiyla Tablolar 16-A ve 16-B'de özetlenmistir. Kisacasi, üç erkek Sprague- Dawley siçandan olusan gruba sulu bir solüsyonda L-dopa ve karbidopa verilmistir (1) veya sulu solüsyonda bireysel ön ilaci intravenöz olarak veya subkütanöz olarak verilmistir [2]. Kan numuneleri NaAsO4. EDTA ve askorbik asit ihtiva eden bir toplama tüpü içerisinde 24 saat üzerinden çesitli zaman noktalarinda toplanmistir. Kandan plazma ayrilmistir ve suda %5 trikloroastik asitin 2 ila 3 hacmi ile protein presipitasyonuna tabi tutulmustur, santrifüjleme ile takip edilmistir. Süpernatanlar ön ilaç, L-dopa veya karbidopanin miktarinin belirlenmesi için LC-MS analizine tabi tutulmuslardir. Tablo 16-A: Siçanlarda In vitro Ekspozürler [L-Dopal Öngörülmüs Dozlanmis Dozlama Doz L-dopa AUCot B1 k B [ /k ] ( / L] Dönüsüm % (L-dopa i esi içimi mg g ah ng.saat m AUC'a dayali) L-dopanin 3'- SC 7.05 645 96 monofosfat ön monofosfat ön difosfat ön ilaci IV 8.5 1700 100 SC 5 669 - Tablo 16-B: Sicanlarda In vitro Eksnozürler (Karbidooal Öngörülmüs Dozlama Doz L-dopa AUCo. Dozlanmis Bilesik Dönüsüm % (L- Biçimi (mg/kg) gh(ng.saat/mL) dopa AUC'a dayali) monofosfat ön L-karbidopanin 4'- SC 1.7 863 100 monofosfat ön karbidopanin SC 2.1 615 90 3',4'-difosfat ön SC 1.25 685 - Karbidopa Ön ilaçlarin uygulanmasindan elde edilen L-dopa veya karbidopanin in Vivo ekspozürlerinin tek basina L-dopa veya karbidopanin uygulamasindan elde edilenlerle karsilastirilmasi ile, ilgili L-dopa veya karbidopaya ön ilaçlarin i'n vivo dönüsümleri Ornek 17: L-Dopa DifosfatZKarbidopa Difosfat Orani Deneyi Karbidopa difosfatin L-dopanin kararli durum seviyeleri üzerinde L-dopa difosfata çesitli doz oranlarinin etkisi bir siçan farmakokinetik deneyinde degerlendirilmistir. Deneyde, siçanlar sulu bir solüsyonda L-dopa difosfat (sabit doz] ve karbidopa difosfat [çesitli dozlar] bir kombinasyonunun 16-saatlik subkütanöz infüzyonunu almislardir. Kisaca, üç erkek Sprague-Dawley siçanlarindan olusan gruba üç farkli doz oranlari ile L-dopa difosfat ve karbidopa difosfatin bir kombinasyonu verilmistir. Tablo 17-A deney tasariminin bir özetini saglamaktadir. Siçanlara ilk olarak lmL/kg doz hacminde bir dakikanin üzerinde subkütanöz bolus dozlar verilmistir. 1.5 saat sonra, 10 mL/kg doz hacminde takip eden 14.5 saatin üzerinde kesintisiz infüzyon dozlari verilmistir. Kan numuneleri bolus açiklandigi gibi islenmistir. Kan numunelerinin ayri alikuotlari hidrazinin ölçümü için toplanmistir. Tablo 17-A: Sicanlarda Ön llac Orani Denevinin Tasarimi Subkütanöz Bolus Dozu [mg/Kg) Subkütanöz lnfüzyon Dozu 1 dakika üzerinden (mg/kg) 14.5 saat üzerinden grubu ._ Karbidopa __ Karbidopa Difosfat On .. Difosfat On _, Difosfat On ilaci Difosfat On ilaci 0 75 0 LD 15:1 15 1 75 5 Hem L-dopa hem de karbidopa seviyeleri her bir doz grubunda 1 saat ve 16 saat arasinda kesintisiz bir infüzyon sürecinde iyi tesis edilmislerdir. Sekil 4 farkli oranlarda difosfat ön ilaçlarin kombinasyonunun verilmesinden sonra L-dopa kan seviyeleri için bir zaman- konsantrasyon seviyesi saglamaktadir. Sekil 5 farkli oranlarda difosfat ön ilaçlarin kombinasyonunun verilmesinden sonra karbidopa kan seviyeleri için bir zaman- konsantrasyon seviyesi saglamaktadir. Tablo 17-B asagida L-dopa ("LD"] ve karbidopanin ["CD") ölçülmüs kararli durum seviyelerini bildirmektedir. Sekil 6 ayni veriyi grafiksel olarak sunmaktadir. L-dopa difosfatin karbidopa fosfata orani L-dopanin kararli durum seviyesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olmustur. Örnegin, L-dopa difosfatin tek basina verilmesinden sonra, L- dopanin plazma konsantrasyonu ortalamasi 6 saatte (C6h] 0.164 ug/mL idi. L-dopa difosfat ve karbidopa difosfatin bir kombinasyonu 5021 doz oraninda verildigi zaman, L-dopanin plazma konsantrasyonu ortalamasi 6 saatte (Çal) 0.55 ug/mL'ye yükselmistir. L-dopa difosfat ve karbidopa difosfatin bir kombinasyonu 1:1 doz oraninda verildigi zaman, L- dopanin plazma konsantrasyonu ortalamasi 6 saatte (Can) ilaveten 1.47 ug/mL'ye yükselmistir. Tüm gruplarda, hidrazin seviyeleri miktar tayin sinirinin altinda idi (0.5 Tablo 17-B: L-Dopa ve Karbidopanin Kararli Durum Seviyeleri [Farkli Ön Ilaç Oranlaril Grup 6 saatte LD konsantrasyonu 6 saatte CD konsantrasyonu LD 15:1 0.52 0.03 LD 7.5:1 1 0.103 LD 4:1 0.99 0.175 LD 1:1 1.47 0.734 Örnek 18: Sicanlarda L-Dona 4'-M0n0fosfat/Karbid0na 4'-M0nofosfat F armakokinetik Deneyler Kararli durumda L-dopa seviyelerinde 4:1 oraninda L-dopa 4'-monofosfatin karbidopa 4'- fosfata etkisi bir siçan farmakokinetik deneyinde degerlendirilmistir. 16 Saatlik Subkütan Infüzvonu Bu çalismada, L-dopa 4'-m0nofosfat ve karbidopa 4'-mon0fosfatin bir birlesimi ile aköz bir çözelti içinde 4: 1'lik bir doz oraninda, ilk olarak farelere 1 dakika boyunca 60/14 mg/kg dozunda subkütan bolusu araciligiyla uygulanmistir. 1.5 saat sonra, kombinasyon, bir sonraki 14.5 saat boyunca 300/71 mg/kg'lik bir dozda, sürekli infüzyon yoluyla tekrar toplanmistir. Kan örnekleri, Örnek 15'te tarif edildigi gibi islenmistir. Hidrazin ölçümüne yönelik kan numunelerinin ayri sivi bölüntüleri toplanmistir. Sekil 7, 4: 1 oraninda 4'- monofosfat ön ilaçlarinin kombinasyonunun uygulanmasinin ardindan L-dopa ve L-dopa 4'-m0n0fosfat kan seviyelerine yönelik bir zaman konsantrasyon profili saglar. Sekil 7'de gösterildigi gibi, 4: 1 L-dopa 4'-monofosfat ve karbidopa 4'-monofosfatin sürekli subkütan infüzyonu, yüksek sistematik L-dopa seviyeleri [örnegin, ~10 ug/mL) vermistir, bu, Sekil 8'de gösterildigi, gibi Duopa® ile elde edilen plazma seviyelerini (örnegin, ~3 ug/mL] karsilar ve/veya asar. Karbidopanin infüzyon süresi boyunca sabit durum konsantrasyonu ~1 ug/mL olarak muhafaza edilmistir. Kalan L-dopa 4'-m0n0fosfat ve karbidopa 4'- monofosfatin ekspozürleri, sirasiyla, ~%22 ve ~%8'lik levodopa ve karbidopa olmustur. Dozlar, siçanlarda iyi bir sekilde tolere edilmistir ve siçan plazma numunelerinde hidrazin saptanmamistir. Sekil 9, 4: 1 oraninda 4'-monofosfat ön ilaçlarinin kombinasyonunun uygulanmasindan sonra, karbidopa ve karbidopa 4'-monofosfat kan seviyelerine yönelik bir zaman-konsantrasyon profili saglar. 7-Gün 24-Saat Subkütanöz Infüzyon Bu deneyde, siçan 7 gün boyunca 4:1 doz oraninda sulu bir solüsyonda L-dopa (LD) 4'- monofosfat ve karbidopa (CD) 4'-monofosfatin bir kombinasyonunun 24-saatlik bir subkütanöz infüzyonunu almistir. Tablo 18-A asagida 4:1 oraninda L-dopa 4'-monofosfat ve karbidopa 4`-m0nofosfatin çesitli miktarlarda levodopanin ölçülmüs kararli durum konsantrasyonunu bildirmektedir. Tablo 18-A: L-dopanin Kararli Durum Konsantrasyon Seviyeleri Ön ilaç Dozu LD-4'-Fosfat/CD-4'-fosfat (mg/kg] L-Dopa Css [ug/mL) Örnek 19: Kücük domuzlarda L-Dona Difosfat ve Karbidona Difosfat Farmakokinetik Deneyler Karbîdopa difosfatin karbidopaya i'n vivo dönüsümü bir Küçük domuz farmakokinetik deneyinde degerlendirilmistir, burada ön ilaç üç Küçük domuzdan olusan bir gruba sulu bir solüsyonda subkütanöz olarak verilmistir. Karsilastirma için, karbidopa ön ilaçlarin in vi'vo dönüsümünü degerlendirmeye yardimci olmak amaciyla karbidopa ile bir farmakokinetik deney de ayrica yapilmistir. Tablo 19-A ölçülmüs karbidopa ekspozürlerini bildirmektedir. Karbidopa difosfatin karbidopaya tahmin edilen in vi'vo dönüsümü karbidopa ekspozürlerine dayali olarak yaklasik %100 olmustur. Tablo 19-A: Mini-Domuzda In Vi'vo Karbidona Eksnozürleri Öngörülmüs Dozlama Doz Karbidopa AUCo. Dönüsüm % Dozlanmis Bilesik Biçimi (mg/kg) gh(ng.saat/mL] [Karbidopa AUC'a karbidopanin Karbidopa SC 2 1610 - L-dopanin kararli durum seviyeleri üzerinde karbidopa difosfatin L-dopa difosfata çesitli doz oranlarinin etkisi bir Küçük domuz farmakokinetik deneyinden degerlendirilmistir. Deneyde, mini omuza belirlenmis bir doz oraninda sulu bir solüsyonda L-dopa difosfat ve karbidopa difosfatin bir kombinasyonunun 16 saatlik bir subkütanöz infüzyonu verilmistir. Her bir doz oranini bir yikama süreci takip etmistir. Deney tasarimi asagida Tablo 19-B'de özetlenmistir ve önceki siçan deneyinin tasarimina benzerdir ancak burada kan numuneleri toplanmistir. Kan numuneleri Örnek 12'de açiklandigi biçimde islenmistir. Dopaminin ölçülmesi için kan numunelerinin ayri aliküotlari toplanmistir. Tablo 19-B: Kücük domuzlarda Ön Ilaç Orani Denevinin DeneV Tasarimi 16 saat üzerinden Subkütanöz Infüzyon Dozu [mg/kg) Doz grubu .. __ L-Dopa Difosfat On ilaci Karbidopa Difosfat On ilaci LD tek basina 45.9 0 LÜ 15:1 45.9 3.06 LD 7.5:1 45.9 6.12 LD 4:1 45.9 11.5 Sekil 10 farkli oranlarda difosfat ön ilaçlarin kombinasyonunun uygulamasindan sonra L- dopa kan seviyeleri için bir zaman-konsantrasyon profili saglamaktadir. Küçük domuzlar kan plazma numunelerinde dopamin algilanmamistir. Farmakokinetik Deneyler L-dopanm kararli durum seviyeleri üzerinde L-dopa 4'-m0nofosfatin karbidopa 4'-fosfata :1 oraninin etkisi bir Küçük domuz farmakokinetik deneyinde degerlendirilmistir. Bu çalismada, domuz, ilk bolus dozu olmadan aköz bir çözeltide 15: 1 doz oraninda, birlikte L-dopa 4'-m0n0fosfat ve karbidopa 4'-m0n0fosfatin bir kombinasyonunun 16 saatlik bir sübkütan infüzyonunu almistir. Dozlar, sirasiyla, L-dopa 4'-m0n0fosfat ve karbidopa 4'-mon0fosfata yönelik 48/32 mg/kg olmustur. Kan örnekleri, doz tarif edildigi gibi islenmistir. Hidrazin ölçümüne yönelik ayri kan numuneleri sivi bölüntülerî toplanmistir. Tablo 20-A, küçük domuzlardaki L-dopa 4'-m0n0fosfat ve L- dopanin ölçülmüs ekspozürlerinin bir kisa açiklamasini saglar. Tablo ZO-A L-dopa ön ilaci Levodopa Küçük domuz # Cmax Tmax AUC04 Cmax Tmax AUCM 3 ü Q M m M M Cmax [ng/mL]; Tmax [saat] ; AUCO-t [ng*saat/mL] ; Sekil 11, 4'-m0n0fosfat ön ilaçlarinin kombinasyonunun 15: 1'lik bir oranda uygulanmasindan sonra, L-dopa ve L-dopa 4'-m0n0fosfat kan seviyelerine yönelik bir zaman-konsantrasyon profili saglar. Sekil 11'de gösterildigi gibi, 15: 1'lik L-dopa 4'- monofosfat ve karbidopa 4'-fosfatin sürekli subkütan infüzyonu, yüksek sistematik L-dopa seviyeleri (örnegin, ~5,5 üg/mL) vermistir, bu, Sekil 8`de gösterildigi gibi, Duopa® ile elde edilen plazma seviyelerini (örnegin, ~3 ug/mL) karsilar ve/veya asar. Levodopanin plazma konsantrasyonu zamanla artmistir ve doz uygulandiktan ~10 saat sonra kararli duruma yakin bir hale gelmistir. Kararli durum levodopa plazma konsantrasyonu, ~5,5 ug/mL'de elde edilmistir. Kalan L-d0pa 4'-m0nofosfatin ekspozürü, levodopa ekspozürünün yaklasik olarak %10'u kadar olmustur. Karbidopa plazma konsantrasyonu, ~0.2 ug/mL'lik kararli durum konsantrasyonu ile doz uygulandiktan ~3 saat sonra kararli duruma ulasmistir. Kalan karbidopa 4'-mon0fosfatin ekspozürü, karbidopa ekspozürünün ~%22'si kadar olmustur. Küçük domuzlarda dozlar iyi bir sekilde tolere edilmistir ve küçük domuz plazma Örneklerinde hidrazin saptanmamistir. Sekil 12, 15: 1 oraninda 4'- monofosfat ön ilaçlarinin kombinasyonunun uygulanmasindan sonra karbidopa ve karbidopa 4'-monofosfat kan seviyelerine yönelik bir zaman-konsantrasyon profili saglar. Örnek 21: Köpeklerde L-Dona 4'-M0n0fosfat ve Karbidopa 4'-Monofosfat Farmakokinetik Deneyler Bu deneyde, köpege 4:1 oraninda sulu bir solüsyonda L-dopa (LD) 4'-monofosfat ve karbidopa (CD) 4'-monofosfatin bir kombinasyonunun 24 saatlik bir subkütanöz Infüzyonu verilmistir. Tablo 21-A asagida 4:1 oraninda L-dopa 4'-monofosfat ve karbidopa 4'-mon0fosfatin çesitli miktarlarinda levodopanin (L-dopa) ölçülmüs kararli durum konsantrasyonunu bildirmektedir. Hiçbir mortalite olmamistir ve tüm köpekler deneyin sonuna kadar yasamislardir. [LD] 4'-monofosfat ve karbidopa (CD) 4'-monofosfat ilaçlari tolere edilmislerdir. 400/100 mg/kg'de test maddesi ile iliskili klinik isaretler her iki köpekte kusma olarak doz araliginin erken evresinde meydana gelmistir. Levodopa ve Karbidopa 4'-monofosfat ön ilaçlarda klinik patoloji bulgulari ise 400/100 mg/kg'de hafif bir sekilde artan nötrofil ve monosit sayimlarindan; 2200/50 mg/kg verilen hayvanlar için hafif bir sekilde azalan triglisertitten; 2200/50 mg/kg verilen hayvanlar için hafif bir sekilde artan biluribinden; tüm dozlarda artan idrar yogunlugundan; minimal bir sekilde artan idrarda fosfordan ve 400/100 mg/kg'de fosforum fraksiyonel salgilanmasindan olusmaktadir. Sonuçlar: 400/100 mg/kg'ye kadar dozlarda L-dopa (LD) 4'-m0n0fosfat ve karbidopa (CD) 4'-m0nofosfatin verilmesi herhangi bir yan etki ile sonuçlanmamistir. Bu da 18.3 ug/mL'lik bir Levodopa konsantrasyonu ve 2.88 ug/mL'lik bir Karbidopa konsantrasyonu ile sonuçlanmistir. Tablo 21-A: L-donanin Kararli Durum Konsantrasvon Seviyeleri Ön ilaç Dozu LD-4'-m0n0fosfat/CD-4'- L-Dopa Css Karbidopa Css monofosfat (mg/kg) (ug/mL] [ug/mL] Örnek 22: Fosfor Yükü Siçanlara L-dopa difosfat/karbidopa difosfat ön ilaci bilesimi [yani,difosfat bilesimi) verildigi zaman, 2300/75 mg/kg/günlük dozlarda serum fosfatinda bir artis meydana gelmistir. Serum fosfatindaki bu yükselme 750/187.5 mg/kg/günlük dozlara kadar L-dopa 4'-m0n0fosfat/karbidopa 4'-monofosfat bilesimi (yani, monofosfat bilesimi) verilen Siçanlarda meydana gelmemistir. Örnek 23: Güvenlik ve Tolere Edilebilirlik Enjeksiyon alaninda lokal iritasyon ve agri çalisilmistir. LOKAL TOLERE EDILEBILIRLIK: Tavsanlarda enjeksiyon üzerinde agri 200/50 mg/mL için konsantrasyonlarda LD/CD difosfatin intravenöz, paravenöz ve subkütanöz bolus enjeksiyonu kullanilarak degerlendirilmistir. Enjeksiyon üzerine ve 24 saatlik gözlem sirasinda, enjeksiyon alani agrisina veya lokal doku iritasyonuna iliskin hiçbir endikasyon bulunmamistir. 125 mg/mL'ye kadar konsantrasyonlarda LD difosfaton tek bir SC bolus dozu verilen Siçanlarda veya 200/50 mg/mL'de 24 saat boyunca subkütanöz olarak LD/CD disfosfat infüze edilen Küçük domuzlarda lokal intoleransi gösteren hiçbir olumsuz klinik bulgu veya mikroskobik bulgu olmamistir. Siçanlarda 7 günlük SC infüzyon deneylerinde, sirasiyla 18 saat veya 24 saat/gün olarak LD/CD monofosfatlar için infüzyon alani iritasyonu veya tolere edilemezligine iliskin herhangi bir endikasyon olmamistir. 24 saatte köpeklere LD/CD monofosfat (200/50 mg/mL) subkütanöz olarak infüze edildigi zaman, enjeksiyon alaninda belirgin görsel bir iritasyon olmamistir. Ayni alana 24 saat boyunca infüze edildigi zaman, enjeksiyon üzerine agri veya lokal doku iritasyonu için kümülatif veriler düsük riski destekleyicidir. KEMIRGEN TOKSISITESI: Sulu bir solüsyonda L-Dopa ve karbidopa difosfat ön ilaçlari ile birlikte bir 7 günlük IV infüzyon toksisitesi deneyi gerçeklestirilmistir. Sprague-Dawley siçanlarina mg/kg dozajlari verilmistir. Her ne kadar 720/180 mg/kg grubunda olan siçanlar serum fosforunda bir artis sergilemis olsa dahi, kilo kaybi ve yiyecek tüketiminde azalmalardan baska, herhangi bir olumsuz klinik bulgu, klinik patoloji veya hist0patoloji bulgulari gözlenmemistir. 720/180 mg/kg L-Dopa disfosfat ve karbidopa difosfat ön ilaçlari dozu .2 ug/mL'lik bir levodopa plazma konsantrasyonu ile sonuçlanmistir. Sulu bir solüsyonda L-Dopa ve karbidopa difosfat ön ilaçlari ile birlikte bir 7 günlük SC infüzyon toksisitesi deneyi gerçeklestirilmistir. Sprague-Dawley siçanlarina mg/kg dozajlari verilmistir. Her ne kadar 300/75 mg/kg grubundaki erkek siçanlar ve 750/187.5 mg/kg grubundaki disi siçanlar serum fosforunda bir artis sergilemis olsalar dahi, kilo kaybi ve gida alimindaki azalmalar disinda, herhangi bir olumsuz klinik bulgu, ug/mL'lik bir levodopa plazma konsantrasyonu ile sonuçlanmistir. Sulu bir solüsyonda L-Dopa ve karbidopa karistirilmis monofosfat ile birlikte bir 7 günlük SC infüzyon toksisitesi deneyi gerçeklestirilmistir. Erkek Sprague-Dawley siçanlarina (n: dozajlari verilmistir. 750/ 187.5 mg/kg grubundaki siçanlar saldirgan davranis ve artan aktiviteyi ihtiva eden klinik isaretler sergilemistir. Bulgular Sc kateter yerlestirme ve patensiyi etkiledigini yeterince göstermistir ve bazi hayvanlar ise tam doz programi tamamlanmadan önce deneyden alinmislardir. 300/75 mg/kg gruplarinda deneyin sonundaki ortama vücut agirliklari 1. Gün de doz aliminin baslamasina binaen %18 oraninda azalmistir. Serum veya üriner fosfat üzerinde hiçbir önemli etki olmamistir ve herhangi bir olumsuz klinik patoloji veya histopatoloji bulgusu olmamistir. Levodopa plazma konsantrasyonu 300/75 mg/kg grubunda 9.4 ug/mL olmustur. Örnek 24: L-dona ve L-dona 4'-m0n0fosfat. Karbidopa ve Karbidopa 4'-monofosfatin Kararli Durum Ekspozürlerinin ayni zamanda Fosfor günlük yükün insan tahmini Insan tahmini için anahtar etmenler sunlari ihtiva etmektedir: 1) dogrusal insan farmakokinetigi; 2) insanda ön ilaçlarin biyo dönüsüm oranlari preklinik hayvanlarda gözlenen ortalama biyo dönüsüm oranlarinda öngörülmektedir (L-dopa 4'-monofosfat için 0.9 ve Karbidopa 4'-m0nofosfat için 0.7): 3) subkütanöz dozajlamadan sonra (L-dopa 4'-monofosfat için 0.75 ve Karbidopa 4'-monofosfat için 0.65] monofosfat ön ilaçlarin yüksek biyo elverisliligi (F]; 4) SC dozajlamasindan sonra ön ilaçtan fosfat salimi tamamlanmaktadir. Monofosfat ön ilaci ve aktif ilaçlar için öngörülen PK parametreleri Tablo 24- A'da gösterilmektedir. Aktif ilaçlar Tablo 24-A'da gösterilmektedir. Tablo 24-A. Monofosfat ön ilaçlar ve aktifilaçlar için öngörülen insan PK parametreleri CLp [l/s) SC F Biyodönüsüm orani Deger Kapsam Deger Kapsam Arasinda Deger Kapsam monofosfat levodopa levodopa 24 2-kat Karbidopa Karbidopa 4'- 4'- monofosfat ila karbidopa 18 2-kat CLp, plazma klerensi; SC: subkütanöz; F: biyo elverislilik Nokta tahmin degerlerinin kullanimi ile, 150/38 mg/s [L-dopa 4'-m0nofosfat/ Karbidopa 4'-monofosfat) kesintisiz SC infüzyonunun bir simülasyonu Tablo 24-B'de gösterildigi gibi 427 mg/günlük fosfor yükü ile birlikte, 3000 ng/mL'de levodopanin bir kararli durum konsantrasyonunu (Css) saglamaktadir. Tablo 24-B _ _ _ _ _ L-dopa 4'mon0fosfat, Ievodoopa, Karbidopa 4'-mon0fosfat ve karbidopa'nin PK parametrelerinin nokta tahmini L-dopa 4'-m0nofosfatin suda çözünürlügü 300 mg/mL'ye kadar yüksek olabilmektedir. Günlük bir 20-mL Viyallik doz solüsyon her gün için L-dopa 4'-monofosfatin 6000 mg'ini verebilmektedir, bu da dogrusal insan farmakokinetigini kabul eden 5 ug/mL'lik levodopanin Css'sini verebilmektedir. Örnek 25: Kristalin Karbidopa-4'-M0n0fosfat Trihidrat Hazirlama 95 mg amorf karbidopa-4'-monofosfat numunesi, 8 mL'lik bir sisede tartilmistir ve 200 uL su ile çözündürülmüstür. Tüm katilar çözüldükten sonra, 500 uL izopropil alkol ilave edilmistir. Çözelti, izopropanol ilave edildikten sonra bulaniklasmistir. Bulanik süspansiyon, oda sicakliginda manyetik bir karistirma çubugu kullanilarak 15 dakika boyunca karistirilmistir. Daha sonra, 200 uL [PA ilave edilmistir. Sulu karisim bir saat boyunca karistirilmistir ve daha sonra filtrelenmistir. Islak kek, 1 mL [PA ile yikanmistir. Kati, gece boyunca hava ile kurutulmustur ve daha sonra, ertesi gün toz X-isini kirinimi sablonu, Sekil 17'de gösterilmistir. Ornek 26a: Kristalin Karbidopa-4'-M0nofosfat Dihidrat Preparasyonu 420 mg karbidopa-4'-m0nofosfat trihidrat 20 mL'lik bir viyale tartilmistir. 8.4 mL n- bütanol viyale eklenmistir ve içerik manyetik bir karistirma çubugu ile 30% sicaklikta gece boyunca karistirilmistir. Bir islak kek numunesi izole edilmistir ve PXRD ile analiz edilmistir. Kristalin karbidopa-4'-mon0fosfat dihidrat için PXRD modeli Sekil 18'de gösterilmektedir. Örnek 26b: Kristalin Karbidona-4'-M0nofosfat Dihidrat Hazirlama 103 mg amorf karbidopa-4'-monofosfat, 4 mL'lik bir sisede tartilmistir. 200 ul su ilave edilmistir. Tüm katilar çözündükten sonra, 500 ul izopropil alkol ilave edilmistir ve çözelti, oda sicakliginda manyetik bir karistirma çubugu kullanilarak karistirilmistir. Sisede, 30 dakika sonra kati maddeler gözlenmistir. Bu noktada, 200 ul lPA ilave edilmistir ve sulu karisim, 30 dakika daha karistirilmistir. Katilar, daha sonra izole edilmistir ve islak kekin bir PXRD sablonu analiz edilmistir. Islak kekin PXRD sablonu, Sekil 18`de gösterilen PXRD sablonu ile tutarli olmustur. Ornek 27: Kristalin Karbidopa-4'-M0nofosfat Dehidrat Preparasyonu Yaklasik 10 mg karbidopa-4'-monofosfat trihidrat darasi alinmis DVS Advantage alüminyum kefesi (Surface Measurement Systems Ltd, Alperton, United Kingdom] üzerine nem kosullarina 259C sicaklikta maruz birakilmistir. Her bir adim için, dm/dt (zamanda degisiklik üzerinden kütlede degisiklik] kriteri 5 dakika üzerinde % 0.001 olmustur ve 30 dakikalik bir minimum dm/dt süresi ve 120 dakikalik maksimum dm/dt süresi. Analiz sirasinda nitrojen akis orani 200 cc/dakika olmustur. DVS-sonrasi numune PXRD analizinden önce %30 RH'de tutulmustur. Kristalin karbidopa-4'-monofosfat dehidrat için PXRD modeli Sekil 19'da gösterilmektedir. Örnek 28: Kristalin L-Dopa-3'-Monofosfat Preparasyonu Kristalin L-dopa-3'-m0nofosfat yukarida anlatilan Örnek 1'e göre (Adimlar 1, 2, 3, 4b, 5b) hazirlanmistir. Kristalin L-dopa-3'-monofosfat için PXRD modeli Sekil 15'te gösterilmistir. Örnek 29: Kristallin L-Dopa-4'-M0nofosfat Anhidrat lil Hazirlama Kristalin L-dopa-4'-m0nofosfat anhidrat (i), yukarida tarif edilen Örnek S'e göre hazirlanmistir. Kristalin L-dopa-4'-m0nofosfat anhidrat [i] için PXRD sablonu, Sekil 13'te gösterilmistir. Ornek 30: Kristalin L-Dopa-4`-Monofosfat Anhidrat lii] Hazirlama 204 mg L-dopa-4'-m0nof05fat anhidrat (i), 4 mL'lik bir sisede tartilmistir. 1 mL dimetil sülfoksit ve 1 mL su ilave edilmistir. Elde edilen sulu karisim, 24°C'de karistirilmistir. Kati, daha sonra filtrelenmistir, hava ile kurutulmustur ve PXRD ile analiz edilmistir. Kristalin L- dopa-4'-monofosfat anhidrat [ii] için PXRD sablonu, Sekil 14'te gösterilmistir. Örnek 31: Kristalin Karbidopa-3'-M0n0fosfat |i| Hazirlama 100 mg amorf karbidopa-3'-monofosfat 4 mL'lik bir sisede tartilmistir. 300 ul su ilave edilmistir. Kati çözündükten sonra, 600 ul izopropanol ilave edilmistir. Elde edilen berrak çözelti, kati çözeltiden ayrilincaya kadar gece boyunca oda sicakliginda manyetik bir karistirma çubugu ile karistirilmistir. 300 u] iZOprOpanol ilave edilmistir ve sü5pansiy0n, dakika boyunca karistirilmistir. Süspansiyon, daha sonra, filtrelenmistir ve elde edilen kati, oda sicakliginda bir vakumlu firinda kurutulmustur. Kurutulmus kati, PXRD ile analiz edilmistir. Kristalin karbidopa-3'-mon0fosfat (i) için PXRD sablonu, Sekil 20'de gösterilmistir. Örnek 32: Kristalin Karbidopa-S'-M0n0fosfat [ii] Hazirlama mg karbidopa-3'-m0nofosfat (i) 2 ml'lik bir sisede tartilmistir. Katiyi çözmek üzere 100 ul su ilave edilmistir. Sise, bir Kristal 16 aletine [Avantium Technologies, Amsterdam, Hollanda) yerlestirilmistir ve manyetik bir karistirma çubugu ile karistirilirken asagida bulunan isitma/sogutma döngüsüne tabi tutulmustur: 10°C/saat'de, 50°C'ye yükseltilmistir, 4 saat boyunca tutulmustur, 20°C/saat'de, -15°C'ye düsürülmüstür, 4 saat boyunca tutulmustur, 10°C/saat'de, 50°C'ye yükseltilmistir, 4 saat boyunca tutulmustur, °C/saat'de, -15°C'ye düsürülmüstür, 4 saat boyunca tutulmustur, 10°C /saat'de, 50°C'ye yükseltilmistir, 4 saat boyunca tutulmustur, 5°C/saat'de, -15°C*ye düsürülmüstür, 4 saat boyunca tutulmustur, 10°C/saat'de, 25°C'ye yükseltilmistir ve PXRD analizi elde edilene kadar tutulmustur, Daha sonra, kati süzülmüstür ve islak kek, PXRD ile analiz edilmistir. Kristalin karbidopa-3'-mon0fosfat (ii) için PXRD sablonu, Sekil 21'de gösterilmistir. Örnek 33: Kristalin Karbidopa-3'. 4'-Dipfosfat Sodyum Tuzu Hazirlama 46 mg amorf karbidopa 3', 4'-difosfat ve 5.6 mg sodyum hidroksit peleti, 500 uL dimetil sülfoksit ve 200 uL su içinde çözündürülmüstür. 400 mg lPA, ilave edilmistir. Çözelti, daha sonra, 35°C'ye isitilmistir ve daha sonra, oda sicakligina sogumaya birakilmistir. Çözelti, igneler çökene kadar manyetik bir karistirma çubugu ile karistirilmistir. Kati, daha sonra filtrelenmistir ve PXRD ile analiz edilmistir. Kristalli karbidopa-B', 4'-difosfat sodyum tuzu için PXRD sablonu, Sekil 22'de gösterilmistir. Örnek 34: Kristalli L-Dopa-S '. 4'-Difosfat Trihidrat Hazirlama 62.1 mg L-dopa 3',4'-difosfat, 2 ml'lik bir sisede tartilmistir. Katiyi çözmek üzere 200 ul su ilave edilmistir. Sise, bir Kristal 16 aletine [Avantium Technologies, Amsterdam, Hollanda) yerlestirilmistir ve manyetik bir karistirma çubugu ile karistirilirken asagida bulunan isitma/sogutma döngüsüne tabi tutulmustur: 10°C/saat'de, 50°C'ye yükseltilmistir, 4 saat boyunca tutulmustur, 20°C/saat'de, -15°C'ye düsürülmüstür, 4 saat boyunca tutulmustur, °C/saat'de, 50°C'ye yükseltilmistir, 4 saat boyunca tutulmustur, 10°C/saat'de, -15°C'ye düsürülmüstür, 4 saat boyunca tutulmustur, 10°C/saat'de, 50°C'ye yükseltilmistir, 4 saat boyunca tutulmustur, 5°C/saat'de, -15°C'ye düsürülmüstür, 4 saat boyunca tutulmustur, °C/saat'de, 25°C'ye yükseltilmistir ve PXRD analizi elde edilene kadar tutulmustur. Daha sonra, kati süzülmüstür ve islak kek, PXRD ile analiz edilmistir. L-dopa 3',4'-difosfat için PXRD sablonu, Sekil 16'da gösterilmistir. Alternatif olarak, etil asetat, izopropanol, suya doymus etil asetat, metil etil keton, aseton, tetrahidrofuran, tolüen, 2-metil THF, diklorometan, tert-tribütilamin, izobütilasetat, 1,4- dioksan ayrica L-dopa-S',4'-difosfat trihidratin kristallenmesi için solventler olarak kullanilabilmektedir. Hacim ile 1:1 oraninda solventlerin asagidaki karisimlari da ayrica kullanilabilmektedir: asetan / su, izopropil asetat/heptan. X. Ilave Düzenlemeler Düzenleme 1. Yapi olarak Formül (l): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelen bir birinci bilesik ihtiva eden, burada R1 ve R2'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, - P(O)(0H)2 ve-R5-0-P[O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir;R5bir C1-C4- alkildir;R6hidr0jen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir Rlve R2'nin - P(O)(0H)2 veya -RS-O-P(O) [OH]2 olmasi saglanmalidir; ve yapi olarak Formül (ll): R4o (ii ) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelen bir ikinci bilesik, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[O) [OHJZ ve-R5-O- P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir Ci-C4-alkildir; R6 hidrojen veya saglanmalidir, ihtiva eden farmasötik bir kombinasyon. Düzenleme 2. Düzenleme 1'in Farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik su sekildedir:0 Düzenleme 3. Düzenleme 1 veya 2'nin Farmasötik kombinasyonu olup, burada ikinci bilesik su sekildedir: HO-IliDI-OH Düzenleme 4. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ayri farmasötik bilesimlerde bulunmaktadir veya ayni farmasötik bilesimde birlikte bulunmaktadirlar. Düzenleme 5. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna agirlik orani is yaklasik 1:1 ila yaklasik 1:50'dir tercihen yaklasik 122 ila yaklasik 1:15, tercihen yaklasik 1:4 ila yaklasik 1:10 ve daha fazla tercihen yaklasik 1:4'tür. Düzenleme 6. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu yaklasik nötr pI-l'ta sulu solüsyonda en az yaklasik 200 mg/ml'lik bir çözünürlüge sahip olmaktadir ve ikinci bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu yaklasik nötr pH'ta sulu solüsyonda en az yaklasik 400 mg/ml'lik bir çözünürlüge sahip olmaktadir. Düzenleme 7. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada kombinasyon intragastrik, subkütanöz, intramüsküler, intrajejunum, oral, intranazal veya intravenöz uygulama için uygun bir sulu kombinasyondur. Düzenleme 8. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada kombinasyon subkütanöz uygulama için uygun bir sulu kombinasyondur. Düzenleme 9. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik yapi olarak Formül (La): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik is a bilesik yapi olarak [ll-a): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Düzenleme 10. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik yapi olarak Formül (l-b): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik is yapi olarak Formül (II-a): HO (ll-a)veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Düzenleme 11. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik yapi olarak Formül (l-c]. (I c) i veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-a): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Düzenleme 12. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik yapi olarak Formül (l-a): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-b): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Düzenleme 13. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik yapi olarak Formül (l-b): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-b): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Düzenleme 14. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik yapi olarak Formül (l-c]: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (ll-b): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Düzenleme 15. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik yapi olarak Formül (l-a): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-c): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Düzenleme 16. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik yapi olarak Formül (l-b): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-c): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Düzenleme 17. Önceki düzenlemelerden herhangi birisinin farmasötik kombinasyonu olup, burada birinci bilesik Formül (l-c): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir; ve ikinci bilesik yapi olarak Formül (II-C): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelmektedir. Düzenleme 18. Buna ihtiyaci olan bir süjede Parkinson hastaliginin tedavi edilmesi için bir yöntem ve/veya Parkinson hastaligi olan bir süjede kurtarma tedavisi saglama yöntemi, önceki düzenlemelerden herhangi birisine göre terapötik olarak etkili miktarda farmasötik kombinasyonun bir süjeye verilmesini ihtiva eden yöntem. Düzenleme 19. Düzenleme 18'in yöntemi, burada birinci bilesik ve ikinci bilesik süjeye ayri farmasötik bilesimlerde verilmektedir veya birinci bilesik ve ikinci bilesik birinci bilesik ve ikinci bilesigi ihtiva eden ayni farmasötik bilesimde verilmektedir. Düzenleme 20. Düzenleme 18 veya 19'un yöntemi, burada yöntem birinci bilesik ve ikinci bilesigin intragastrik, subkütanöz, intrajejunum, oral, intranazal, intramüsküler veya intravenöz uygulamasini ihtiva etmektedir. Düzenleme 21. Düzenlemeler 18-20'nin herhangi birisine göre yöntem, burada yöntem birinci bilesik ve ikinci bilesigin subkütanöz uygulamasini ihtiva etmektedir. Düzenleme 22. Düzenlemeler 18-21'in herhangi birisine göre yöntem, burada yöntem büyük ölçüde en az yaklasik 12 saat üzerinden birinci bilesik ve ikinci bilesigin kesintisiz uygulanmasini ihtiva etmektedir. Düzenleme 23. Düzenlemeler 18-22'nin herhangi birisine göre yöntem, burada uygulanan birinci bilesigin uygulanan ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:1 ila yaklasik 1:50 arasindadir. Düzenleme 24. Düzenlemeler 18-23'ün herhangi birisine göre yöntem, burada uygulanan birinci bilesigin uygulanan ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:2 ila yaklasik 1:15 arasindadir. Düzenleme 25. Düzenlemeler 18-24'ün herhangi birisine göre yöntem, burada uygulanan birinci bilesigin uygulanan ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:4 ila yaklasik 1:10 arasindadir. Düzenleme 26. Düzenlemeler 18-25'in herhangi birisine göre yöntem, burada uygulanan birinci bilesigin uygulanan ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:4'tür. Düzenleme 27. Düzenlemeler 18-26'nin herhangi birisine göre yöntem, burada uygulanan birinci bilesigin uygulanan ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:7.5'tir. Düzenleme 28. Düzenlemeler 18-27'nin herhangi birisine göre yöntem, burada uygulanan birinci bilesigin uygulanan ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:10'dur. Düzenleme 29. Düzenlemeler 18-28'in herhangi birisine göre yöntem olup, burada birinci bilesik sunlari ihtiva eden gruptan seçilmektedir: ve ikinci bilesik sunlari ihtiva eden gruptan seçilmektedir: Düzenleme 30. Düzenlemeler 18-29'un herhangi birisine göre yöntem ilaveten süjeye anti-Parkinson ajaninin verilmesini ihtiva etmektedir. Düzenleme 31. Düzenlemeler 18-30'un herhangi birisine göre yöntem olup, burada farmasötik kombinasyon sulu bir kombinasyondur. Düzenleme 32. Düzenleme 31'in yöntemi olup, burada sulu farmasötik kombinasyon intragastrik, subkütanöz, intramüsküler, intranazal, intrajejunum, oral veya intravenöz uygulama ile verilmektedir. Düzenleme 33. Düzenlemeler 31 veya 32'nin yöntemi olup, burada sulu farmasötik kombinasyon subkütanöz uygulama ile verilmektedir. Düzenleme 34. Yapi olarak Formül [1): veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelen bir bilesik olup, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[O] (OH)2 ve-R5-O- P(O)(0H)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-alkildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R1 ve RZ'nin -P(0) [OH]2 veya -R5-0-P(O] (0H]2 olmasi saglanmalidir. Düzenleme 35. Düzenleme 34'ün bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P[O)(OH)2 ve -R5-O-P(0](OH]2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C2-alkildir; R6 hidrojendir; ve en az bir R1 ve Rz'nin -P(O](OH)2 veya -R5-0-P(0][OH]2 olmasi saglanmalidir. Düzenleme 36. Düzenleme 34 veya 35'in bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen veya -P(O] (OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R6 hidrojendir; ve R1 ve R2'nin birisi -P[O] (OH)2'dir. Düzenleme 37. Düzenleme 34 veya 35'in bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada R1 ve RZ'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen veya -R5-O-P[O)[0H)2'den seçilmektedir; R5 bir Ci-Cz-alkildir;R6 hidrojendir; ve R1 ve Rz'nin birisinin -R5-O-P(O] (OH)2 olmasi saglanmalidir. Düzenleme 38. Düzenleme 34'ün bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada R1 ve Rz'nin her birisi bagimsiz olarak hidrojen,- P(O](OH)2 veya -R5-0-P(0](0H)2'den olusan gruptan seçilmektedir; Rs bir Ci-Cz-alkildir; R6 bir C1- Cz-alkildir; ve R1 ve Rz'nin birisinin -P(0](0H)2 veya -R5-0-P(O)[OH]2 olmasi saglanmalidir. Düzenleme 39. Düzenleme 34-36*nin bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada bilesik yapi olarak Formül [I-a)'ya karsilik gelmektedir: Düzenleme 40. Düzenleme 34-36'mn bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada bilesik yapi olarak Formül [I-b)'ye karsilik gelmektedir: Düzenleme 41. Düzenleme 34-36'nin bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada bilesik yapi olarak Formül [l-C)'ye karsilik gelmektedir: Düzenleme 42. Düzenleme 34, 35 ve 37'nin bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada bilesik yapi olarak Formül [I-d]'ye karsilik gelmektedir: HO-lîl-OAO NH2 Düzenleme 43. Düzenleme 34, 35 ve 37'nin bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada bilesik yapi olarak Formül [l-e)'ye karsilik gelmektedir: HO (Ley Düzenleme 44. Düzenleme 34 veya 38'in bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada bilesik yapi olarak Formül [l-Ü'ye karsilik gelmektedir:O HO 5 OCH3 Hofg HZN Örnek 45. Yapi olarak Formül (II): R40 (ii) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna karsilik gelen bir bilesik olup, burada R3 ve R4iün her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -P(O] (OH)2 ve-R5-0- P(O)(OH)2'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir C1-C4-a1kildir; R6 hidrojen veya bir C1-C4-alkildir; ve en az bir R3 ve R4'ün -P(0] (OH): veya -R5-O-P(O) [OH]2 olmasi saglanmalidir. Örnek 46. Örnek 45'in bilesigi veya tuzu olup, burada R3 ve R4'ün her birisi bagimsiz olarak hidrojen veya -R5-O-P(O)[Ol-l)z'den olusan gruptan seçilmektedir; R5 bir Ci-Cz-alkildir; R6 hidrojendir; ve R3 ve R4'ün birisinin -R5-O- P(O](OH)2 olmasi saglanmalidir. Örnek 47. 45 veya 46'nin bilesigi veya tuzu, burada bilesik yapi olarak Formül (II- d)'ye karsilik gelmektedir: Örnek 48. 45 veya 46'nin bilesigi veya tuzu, burada bilesik yapi olarak Formül (II- e)'ye karsilik gelmektedir: bilesimi olup, burada birinci bilesigin ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:1 ila yaklasik 1:50, tercihen yaklasik 1:2 ila yaklasik 1:15, daha fazla tercihen yaklasik 1:4 ila yaklasik 1:10 arasindadir. Düzenleme 58. Düzenleme 57'nin farmasötik bilesimi olup, burada birinci bilesigin ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:4'tür. Düzenleme 59. Düzenleme 57'nin farmasötik bilesimi olup, burada birinci bilesigin ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:7.5'tir. Düzenleme 60. Düzenleme 57'nin farmasötik bilesimi olup, burada birinci bilesigin ikinci bilesige agirlik orani yaklasik 1:10'dur. Düzenleme 61. Düzenlemeler 57-60'tan herhangi birisine göre farmasötik bilesim olup, burada bilesim ilaveten su ihtiva etmektedir ve infüzyon için uygundur. Örnek 62. Düzenlemelerden 1-17'den herhangi birisine göre farmasötik kombinasyon ihtiva eden bir kit. Örnek 63. Düzenlemelerden 57-62'den herhangi birisine göre farmasötik kombinasyon ihtiva eden bir kit. Örnek 64. Asagiakilerden olusan gruptan seçilen bir bilesik (i3n0)2oi=o:(/\N/HCbZ Bnomez (b):(BnO)20PO:û/\l/C028n C02H (BnO)20PO N 2 NHNHCbz HO COQCHPhg ()BnO )20Po COZCHPhZ i-io NHNHCbz ()BnO )20PO HNHCbZ (Bn0)2(O)PO (BnO)2(O)PO WC" (9) BnOWOCHa BnODAFCHO nOWsOWa BnOD/YCHO o LG Örnek 65. Toz X-isini kirilmasi ile L-dopa 4'-m0n0fosfatin bir kristalin polimorfu olup, burada kristalin polimorfu su sekildedir: kirilimi modelinde en az bir karakteristik pik sergileyen kristalin L-dopa 4'- monofosfat anhidrat (i): veya kirilma modelinde en az bir karakteristik pik sergileyen kristalin L-dopa 4'- monofosfat anhidrat (ii). degerlerinde toz X-isini kirilma modelinde en az bir karakteristik pik sergileyen bir kristalin L-dopa 3'-m0n0fosfat. toz X-isini kirilma modelinde en az bir karakteristik pik sergileyen bir kristalin L- dopa 3`4-difosfat trihidrat. Örnek 68. Toz X-isini kirilmasi ile tanimlanan karbidopa 4'-m0n0fosfatin bir kristalin polimorfu olup, burada kristalin polimorfu su sekildedir: kirilma modelinde en az bir karakteristik pik sergileyen bir kristalin karbidopa 4'- monofosfat trihidrat; kirilma modelinde en az bir karakteristik pik sergileyen bir kristalin karbidopa 4'- monofosfat dihidrat; veya degerlerinde toz X-isini kirilma modelinde en az bir karakteristik pik sergileyen bir kristalin karbidopa 4'-m0n0fosfat dehidrat. Örnek 69. Toz X-isini kirilmasi ile tanimlanan karbidopa 3'-m0n0fosfatin kristalin polimorfu olup, burada kristalin polimorfu su sekildedir: toz X-isini kirilma modelinde en az bir karakteristik piki sergileyen kristalin karbidopa 3'-m0nofosfat (i): veya X-isini kirilma modelinde en az bir karakteristik piki sergileyen kristalin karbidopa 3'-m0n0fosfat (ii). kirilma modelinde en az bir karakteristik piki sergileyen kristalin karbidopa 3'4- difosfat sodyum tuzu. Yukaridaki detayli açiklamanin ve eslik eden örneklerin yalnizca örnekleme amaçli oldugu ve yalnizca ekli istemler ile tanimlanan bulusun kapsami üzerinde sinirlamalar olarak alinmamasi gerektigi anlasilmalidir. Anlatilan düzenlemeler ve örneklere iliskin çesitli degisiklikler ve örnekler teknikte kalifiye kisiler tarafindan anlasilacaktir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR