TR201908676T4 - Mesane idrar yolu hastalıklarının önlenmesinde veya tedavisinde kullanıma yönelik 2-asilaminotiyazol türevi. - Google Patents

Abstract

İdrar depolama semptomları, dizüri, alt idrar yolu hastalıkları ve benzerinin tedavisine yönelik bir farmakolojik bileşimin bir aktif içeriği olarak kullanışlı bir bileşiği sağlamak için. [Çözüm] Mucitler, pirazinkarbonilamino ile 2 konumunda ikame edilen tiazol türevlerinin, istisnai muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik müdülatör olduğunun ve muskarinik M3 reseptörü ile yönlendirilen mesane kasılmasını içeren idrar mesanesinin ve idrar yolu hastalıklarının önlenmesine veya tedavisine yönelik maddeler olarak hareket etmelerinin beklenebilmesinin keşfinden sonra mevcut buluşu tamamlamıştır. Mevcut buluşun 2-asilaminotiyazol türevlerinden veya bunların tuzlarından, yetersiz mesane ve benzeri gibi muskarinik M3 reseptörü ile yönlendirilen mesane kasılmasını içeren idrar mesanesinin ve idrar yolu hastalıklarının önlenmesine veya tedavisine yönelik maddeler olarak hareket etmesi beklenebilmektedir.

Description

TARIFNAME MESANE/IDRAR YOLU HASTALIKLARININ ÖNLENMESINDE VEYA TEDAVISINDE KULLANIMA YÖNELIK 2-ASILAMINOTIYAZOL TÜREVI Teknik Alan Mevcut bulus, bir farmasötik bilesime, özellikle bir muskarinik M3 reseptörü vaslüislîla mesane kasilfhalariîile iliskili mesane/idrar yolu hastalilZlarlEl tedavisinde kullan!a yönelik bir farmasötik bilesime yönelik bir aktif içerik olarak kullanISIlIblan bir 2-asilamin0tiyazol türevi veya bunun bir tuzu ile ilgilidir. Önceki Teknik Alt idrar yolunun önemli rolleri, mesane ve üretranI koordineli bir eylemi ile düzenlenen idrar depolama ve bosalt!IE Bir baska ifadeyle, idrar depolamasüesnasia, mesanenin yumusak kasEgevsemektedir ve üretral sfinkter kasilîhaktadß bu vesileyle üretral direncin yüksek oldugu bir durum sürdürülmektedir ve idrar tutma sürdürülmektedir. Öte yandan, bosalt! esnasIa, mesanenin yumusak kasEl kas[l]`fiken, üretranI yumusak kaslZI gevsemektedir ve harici üretral sfinkter kasI kasilîhaslîda engellenmektedir. Alt idrar yolu bozukluklar.. örnekleri, idrariü, idrar bosalt!ßsnasiEUa tutulabildigi aslBBktif mesane gibi idrar depolama islevi bozuklugunu ve idrarlEl, üretral dirençte bir artiStan veya mesane kontraktil kuwetinde bir azalmadan dolayEbosalt! esnasIa yeterince tahliye edilmedigi bosalt! islevi bozuklugunu içermektedir. Bu iki bozukluk, bazüiurumlarda es zamanllîrblarak gelisebilmektedir. Bosalt! islevi bozukluguna, bosalt! esnasIa mesane kontraktil kuwetinde bir azalmaya veya üretral direncindeki bir artEi neden olmaktadlE ve bosalt! esnaslda zorlanmaya, bosalt! esnasIa gerilmeye, bir zayiüidrar aklgüla, bosalt! zamanII uzamasi, kalan idrarda bir artisa, bosalt! verimliliginde bir azalmaya veya benzerine yol açmaktadIE Bosalt! esnasIa mesane kontraktilindeki azalma, bir yetersiz mesane, akontraktil mesane veya benzeri olarak ifade edilmektedir. Bosalt! esnasIa mesane kontraktilinde bir azalmaya yol açan bir faktör olarak, yaslanma, diyabet hastal[giüiyi huylu prostat hiperplazisi, Parkinson hastal[gll:i/e multipl skleroz gibi nörolojik hastallKlar, omurilik yaralanmasüpelvik cerrahisi gibi nörolojik bozukluklar ve benzeri bilinmektedir (Reviews in Urology, 15: s. 11-22 (2013)). BosaltIi esnaleUa mesane kasllBialeh neden olan bir mekanizma olarak, muskarinik reseptör uyarIiII dahil edilmesi bilinmektedir. Bir baska ifadeyle, ürnasyon esnasIa, mesaneyi kapsayan bir parasempatetik sinir olan pelvik sinir, sinir uçlarIan asetilkolini serbest bükmak üzere uyarlE1aktadlE Iliskili asetilkolin, mesanenin yumusak kasII kasHBialeb neden olmak üzere mesanenin yumusak kas-a mevcut muskarinik bir reseptöre reseptörler mevcut olarak bes alt tipe (M1, M2, M3, M4 ve M5) slfllandlîllBiaktadlEl ve mesanenin yumusak kasIaki kasilînaylîlçeren alt tiplerin basllEla M3 oldugu bilinmektedir 10632 (2002)). BosaltIi esnasIa mesane kontraktil kuvvetinde bir azalmanI bir terapötik ilaclîcblarak, bir seçici olmayan muskarinik reseptör olan betanekol klorür ve bir kolinesteraz inhibitörü olan distigmin bromür bilinmektedir. Fakat, bu ilaçlarlEl, diyare, abdominal agrB/e terleme gibi kolinerjik yan etkilere sahip oldugu bilinmektedir. Ek olarak, kolinerjik krizin, kullanIi (Ubretid (ticari markasEblarak kayifllm 5 mg Tablot kullanIi talimatlIJTorii Pharmaceutical Co., Ltd. ve Besacholine (ticari markasEblarak kayltlltîl %5 toz kullanIi talimatÇlEisai Co., Ltd.) esnasIa dikkat gerektiren bir ciddi yan etki olarak meydana geldigi durumlar mevcut olabilmektedir. Öte yandan, üretral dirençte bir artlglü nedeni olarak, iyi huylu prostat hiperplazisi ile iliskili, üretranlEl, prostatik dokunun nodüler genislemesi ile kgnen tlElanmasEile karakterize edilen bosaltIi islevi bozuklugu iyi bilinmektedir. Mevcut olarak, bir adrenerjik 01 reseptörü antagonisti, iyi huylu prostat hiperplazisi ile iliskili bosaltIi islevi bozukluguna yönelik bir huylu prostat hiperplazisi ile iliskili olmayan bosaltIi islevi bozukluguna yönelik adrenalin 01 reseptörü antagonisti, iyi huylu prostat hiperplazisi ile iliskili bosaltIi islevi bozukluguna karsEl etkililik ile klýbslandgllîüzere net degildir (Journal of Pharmacological Sciences, 112: s. 121- 127 (2010)). Dahasümesane kontraktil kuvvetinde bir azalmanI veya üretral dirence dair bir artlgül yol açt[glElbosaltl islevi bozuklugu için, bazEldurumlarda bosaltIi sonrasIa kalan idrar gözlemlenebilmektedir. Artan kalan idrar, etkili mesane kapasitesinde bir azalmaya yol açabilmektedir ve bu sekilde, bazüzlurumlarda hidronefoz gibi üriner frekans veya siddetli semptomlar gibi aslElßktif mesane semptomlar. yol açabilmektedir. BosaItIi esnaslda mesane kontraktil kuvvetinde bir azalmanI veya bosaltl esnasIda üretral dirençte bir art& nedeniyle mesane/üretral hastallKlara veya bunlari semptomlar. Patent DokümanEtl, asaglki formül (A1)'in bir bilesigini içeren, Örnek 315'te açlKIanan asaglüiaki genel formül (A) ile temsil edilen bir bilesigin, bir insan c-miyeloproliferatif lösemi virüs tipi P (c-Mpl) vaslBsMa bir Ba/F3 hücre proliferatif aktivitesine sahip oldugunu ve trombosit arttlElEßktiviteye sahip oldugunu aç[lZlamaktadE (burada R3, ikame edilebilen bir aromatik hetero halkayEl/eya benzerini temsil etmektedir). Diger semboller için, patent basvurusuna bakIlZ). Patent DokümanDZ, asag-ki genel formül (B) ile temsil edilen bir bilesigin, bir AMPK yolu etkinlestirme eylemine sahip oldugunu açllZlamaktadlEl 02`i? (burada Halka (B), bir heteroarileni veya benzerini temsil etmektedir, J, -NR13C(O)- veya benzerini temsil etmektedir, D1, D2 ve D3, N, CH veya benzerini temsil etmektedir, E, -NRIR2 veya benzerini temsil etmektedir ve R1 ve R2, ikame edilebilen bir heterosikloalkili olusturmak Üzere bir bitisik nitrojen atomu ile birlestirilebilmektedir. Diger semboller için, bu yay- bakIlZl. Patent DokümanlZB, asaglki genel formül (C) ile temsil edilen M3 muskarinik asetilkolin reseptör aracülihastalllîlarl tedavisine yönelik bilesikleri açllZIamaktadlB (burada tercihen n, 1 veya 2'dir, m, 1 veya 2'dir ve R1-R3, C1-C5 alkil veya benzeridir ve R3, R6 ve R7, C1-C4 alkil veya benzeridir. Diger semboller için, bu yay. bakIlZl. Patent Olmayan Doküman 1, asag-ki formül (C1) ile temsil edilen bir bilesigin, bir muskarinik M3 reseptörünün bir allosterik gelistiricisi oldugunu açllZlamaktadlB Patent Olmayan Doküman 2, asagEllaki formül ile temsil edilen WIN 62,577'nin, bir slglan NK1 reseptörü antagonisti oldugunu ve aynlZlzamanda, bir muskarinik reseptörün bir allosterik gelistirici oldugunu açllZlamaktadlEl Me .üc/;CH Ilgili Teknik Patent DokümanIZl Bulusun AçllZlamaslîl Bulus TarafIan Çözülecek Problemler Mevcut bulus, bir farmasötik bilesime, özellikle bir muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör olarak hareket eden bir muskarinik M3 reseptörü vaslßslýla mesane kasllBialarEIle iliskili mesane/idrar yolu hastallEIarII önlenmesinde veya tedavisinde kullanIi için bir farmasötik bilesime yönelik bir aktif içerik olarak beklenen bir yeni bilesigi saglamaktadE Problemlerin Çözülmesine Yönelik Yöntemler Mucitler, 2 konumunda pirazinilkarbonilamino ile ikame edilen bir tiyazol türevinin, mükemmel bir muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör oldugunu ve bir muskarinik M3 reseptörü valeislýla mesane kasllüîalarlîlile iliskili mesane/Idrar yolunun önlenmesinde veya tedavisinde kullanIi için bir madde olarak beklendigini kesfetmistir. Bir baska ifadeyle, mevcut bulus, formül (I)'in bir bilesigi veya bunun bir tuzu ve formül (I)'in bir bilesigini veya bunun bir tuzunu ve bir eksipiyanüçeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. z/î:]î: 2_-N N- /FlL\ (1) R2 N M / N N-W-COZH R1, -N(-R11)(-R12) veya Grup (G) ve oksodan olusan gruptan seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen siklik aminodur, R", ci.6 alkildir, R", Grubun (G) (b) ila (0) ikamelerinden seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen C1.6 alkildir veya Gruptan (G) seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen C3-8 sikloalkildir, R2, Gruptan (G) seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen aril, bir monosiklik aromatik hetero halka veya bir bisiklik aromatik hetero halkadlÜ R3'Ier, birbirleri ile aynlîleya birbirlerinden farklIlElve her biri C1-6 alkildir, W, CH, alkilendir ve n, 0 ila 4 araslüda bir tamsayIlE), burada Grup (G), asagidakilerden olusan gruptur: (a) -OH, -O-(Cm alkil), -CN, -SOz-(C1-6 alkil) ve halojenden olusan gruptan seçilen en az bir grup ila ikame edilebilen CM, alkil, (c) (-OH, -O-(C1-6 alkil), -CN, -SOz-(C1-6 alkil) ve halojenden olusan gruptan seçilen en az bir grup ile ikame edilebilen -O-(C1-6 alkil, (d) C3-8 sikloalkil, (e) -O-(C3.8 sikloalkil), (f) halojen, (9) -CN, (h) -SOz-(C1.6 alkil), (i) 'COz-(C1-6 alkil) ve -COOH, (j) -CO-N(C1.6 alkil)2, -CO-NH(C1-6 alkil) ve -CONHZ, (k) -CO-(C1-6 alkil), (l) -SOz-N(C1-6 alkil)2, -SOz-NH(C1-6 alkil) ve -SOZNHZ, (m) -N(C1-6 alkil)2, -NH(C1-6 alkil) ve 'NHz, (n) doymus hetero halka ve (o) -O-doymus hetero halka. DahasÇl aksi açllZÇa belirtilmedikçe, mevcut tarifnamede bir formüldeki semboller diger formüllerde de kullanllglia, aynl3emboller, aynBnlamlarEbeliitmektedir. DahasÇlPatent Doküman [:1, R3'ün, pirazinil oldugu formül (A)'nI bir bilesigi olan bir spesifik bilesigi açlKlamamaktadlEl ve bir muskarinik reseptörde bir eylemi veya mesane/üretal hastalllZlarda bir eylemini açllîlamamaktad @veya aç [Ela mamaktadlü DahasüPatent DokümanEIZ, halkanI (B) tiyazol oldugu formül (B)'nin bir bilesigi olan bir spesifik bilesigi açlElamamaktadlElve bir muskarinik reseptörde bir eylemi veya mesane/üretal hastalllîlarda bir eylemini açlKlamamaktadlE veya açlElamamaktadE Patent DokümanlZB, tiyazol halkasIlEl, formül (I)'in ikame modelini gösterdigi formül (C)'nin bir bilesigi olan bir spesifik bilesigi açllZlamamaktadlEI Ayrca, bu bulus, formül (I)'In bilesigi veya bunun bir tuzu olarak, sunlarlîlçeren farmasötik bir bilesim ile ilgilidir: (triflorometil)feniI]-5-{[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]metil}-1,3-tiyazoI-2-iI)karbamoil]pirazin-Z-il}- 3-metilpiperazin-1-il]propanoik asit, il)karbamoil]pirazin-2-iI}-3-metilpiperazin-1-il]asetik asit, tiyazol-Z-il)karbamoil]pirazin-Z-il}piperazin-1-il)propanoik asit, il]karbamoil}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoik asit, 1,3-tiyazol-2-il)karbamoil]pirazin-Z-Il}piperazin-1-il]pr0panoik asit, tiyazol-Z-il)karbam0il]pirazin-Z-il}piperazin-1-il)propanoik asit, ve il}karbam0il)pirazin-2-iI]-2-metilpiperazin-1-il}propanoik asit ve farmasötik olarak uygun bir eksipiyen. DahasÇlmevcut bulus, bir muskarinik M3 reseptörü vaslüsüla mesane kasilB1alarEl ile iliskili mesane/idrar yolu hastalüZlarII önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullanIi için yukar-ki gruptan seçilen bir bilesik ile ilgilidir. DahasÇlmevcut bulus, bir muskarinik M3 reseptörü vasiûslßa mesane kasllüialarEl ile iliskili mesane/idrar yolu hastalllZJarII önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullan! için yukarIki gruptan seçilen bir bilesik ile ilgilidir, burada mesane/idrar yolu hastallgü gençlestirici mesane, hipotonik mesane, akontraktil mesane, detrusor yetersiz aktivite veya nörojenik mesanede bosaItIi islevi bozuklugu veya idrar depolama islev bozuklugu ile iliskilidir. Mevcut bulusa göre, bir "denek" önleme veya tedavi ihtiyacüduyan bir insan veya bir insan olmayan hayvandIEl ve bir yapllând Hnada, önleme veya tedavi ihtiyacßlan bir insandE Bulusun Etkileri Formül (1)'in bilesigi veya bunun bir tuzu, bir muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatörüdür ve bu sekilde, bir muskarinik M3 reseptörü vasiüslsîla mesane kasllmalarlîile iliskili mesane/idrar yolu hastalilîlarII önlenmesine veya tedavisine yönelik bir madde olarak kullanüâbilmektedir. Bulusun UygulanmasEb Yönelik YapilândlEinalar Buradan sonra, mevcut bulus detaylEbir sekilde açlEanacaktlEl Genel olarak, pozitif allosterik modülatör, bir Iigand baglaylîlîbölgeden farklEbir allosterik bölgesine baglanan bir bilesiktir ve bir reseptörde bir yaplgial degisime yol açarak bir agonistin bir reseptörüne affinitesinin arttülîhaslîl/e bu sekilde, agonistik aktivitenin sinyal seviyesinin degistirilmesi etkisine sahiptir. CanIEl/ücutta, pozitif allosterik modülatör, kendisi tarafIan bir agonistik etkiyi sergilememektedir ve bir endojen agonistinin etkisini arttlHnaktadlE Agonistler boyunca pozitif allosterik modülatörün avantajlarlElI örnekleri, (1) pozitif allosterik modülatörün, endojen agonist uyar"da bir gelismeyi bagslîl bir sekilde sergilemesinden dolayEyan etkilerin önlenmesini, (2) pozitif allosterik modülatörün, bir Iigand baglaylEEbölgeden baska bir bölgeye baglanmasIan dolayÜ/üksek alt tip seçiciliginin elde edilmesi olasillgilüla sahip olunmalelljl'e (3) agonistlerle görülebilen daha az desensitizasyona Mevcut tarifnamede, muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör, bir agonist uyar" bagIiIÜ/eya sinir uyarIiI bagnllîlbir sekilde musarinik M3 reseptörü vaslüislîla bir etkiyi gelistiren bir bilesik anlam. gelmektedir. Dolaylglîla, sadece bosaltn esnasIa, mesane kasüüiasliîlliîl gelistirilmesine dair etki beklenmektedir ve muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör, bosaItIi islevi bozuklugu ile iliskili çesitli semptomlar. gelistirilmesine yönelik bir madde olarak kullanlglIlEl DahasÇlbosaltIi esnasIa spesifik bir eylem vasltâslîla, betanekol klorür ve distigmin bromür ile indüklendigi bilinen kolinerjik yari etkilerinin önlenmesinin mümkün olmasElbeklenmektedir. Ek olarak, muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör, bosaItIi esnasIa mesane kontraktil kuweti arttlîrlilglEliçin, üretral dirençteki bir artElE yol açt[gll:l bosaItIi islevi bozukluguna dair bir etki beklenebilmektedir. BosaltIi islevi bozuklugunun bu tarz bir gelisimi ile kalan idrardaki bir azalma, etkili mesane kapasitesinde bir artlgla yol açmaktadElve bu sekilde, Idrar depolama islevlerini gelistirmesi, ayri& böbrek bozuklugunu önlemesi beklenebilmektedir. Bu sekilde, muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatörden, bir muskarinik M3 reseptörü vaslüslýla mesane kasüßîalarüle iliskili mesane/idrar yolu hastallEIarII önlenmesine veya tedavisine yönelik bir madde olarak kullanlglEblmaslîbeklenmektedir. Mucitler, modülatör olarak hareket eden bir bilesigi yeni kesfetmistir, bu sekilde mevcut bulus tamamlanmaktadlü Mevcut tarifnamede, "bir muskarinik M3 reseptörü vasltîlisüla mesane kasllB1alarElIe iliskili mesane/idrar yolu hastaliElarIlEl' örnekleri, yetersiz mesane, hipotonik mesane, akontraktil mesane, detrusor underaktivitesi, nörojenik mesane, üretra gevseme yetmezligi, detrusor-disi üretral sfinkter dissinerjisi, aslEIEaktif mesane, idrar leI[g]l,__ln0kturi, idrar kaçüna, iyi huylu prostat hiperplazisi, interstisyel sistit, prostat krizi, üretral tas veya benzerinde bosaltn islevi bozuklugunu veya idrar depolama islevi bozuklugunu, tercihen yetersiz mesane, hipotonik mesane, akontraktil mesane, detrusor underaktivitesi ve nörojenik mesanede bosaItIi islevi bozuklugunu veya idrar depolama islevi bozuklugunu içermektedir. olan lineer veya dallanmlglalkildir ve bunun spesifik örnekleri, metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, izobütil, sec-bütil, tert-bütil, n-pentil veya n-heksil; bir yapllândlfiinada, her birisinin, CH alkil oldugu metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, izobütil, sec-bütil veya tert-bütili; bir yapllândülnada, metil, etil, izopropil ve Izobütilden olusan gruptan seçilen bir grubu; ve bir yapllând lîrlnada, metil ve etilden olusan gruptan seçilen bir grubu içermektedir. atoma sahip olan lineer veya dallanmlgl alkilendir ve bunlarlEl örnekleri, metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, propilen, metilmetilen, etiletilen, 1,2- dimetiletilen veya 1,1,2,2-tetrametiletilen; bir yapliândülnada, C1-3 alkileni; bir yapilândlünada, metilen veya etileni; bir yapüândlElnada, metileni; ve bir diger yapüând lElnada, etileni içermektedir. ila 5 halojen atom ile ikame edilen CH, alkil; bir yapilândlElnada, diflorometil veya triflorometil; ve bir yapllândlünada, triflorometildir. elemanlEla sahip bir doymus hidrokarbon siklik gruptur ve bunun spesifik örnekleri, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil veya sikloositil; bir yapliândülnada, her birisinin C3-6 sikloalkil oldugu siklopropil, siklobütil, siklopentil veya sikloheksili içermektedir; ve bir yapilând lEmada, siklopropili içermektedir. hidrojene siklik grubu içermektedir ve bunun örnekleri, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil veya indenil; ve bir yapüândlünada, fenili içermektedir. atom olarak bir nitrojen atom, bir oksijen atom ve bir sülfür atomdan olusan gruptan seçilen 1 ila 4 hetero atoma sahip olan bir monosilik aromatik hetero halka grubudur ve bunlar. spesifik örnekleri, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, furil, tienil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil veya azepanil; bir yapllândlünada tienil veya piridil; ve bir yapllândlElnada, tiyenili içermektedir. veya monosiklik aromatik hetero halka ile kaynaslE] oldugu bir bisiklik aromatik hetero halka grubudur ve bunun klgini hidrojene bir halka grubunu içermektedir ve bunlarlEl spesifik örnekleri, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzofüranil, benzotiyenil, benzooksazolil, benzotiazolil, kinolil, izokinolil, sinolinil, kuinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, füropiridil, tienopiridil, indolinil, dihidrobenzofüranil, dihidrobenzotiyenil, dihidrokinolil, tetrahidrokinolil, dihidroiskinolil, tetrahidroizokinolil, dihidrofüropiridil veya dihidrotienilil; ve bir yapllând Binada, benzotiyenili içermektedir. ve bir sülfür atomdan olusan gruptan seçilen 1 ila 4 hetero atoma sahip olan bir 3 ila 8 elemanllîldoymus halka grubudur ve halka olusturucu atom olarak bir sülfür atomun oksitlenebildigi C1-6 alkilen ile köprülenebilmektedir. Bunun spesifik örnekleri, azepanil, diazepanil, oksazepanil, tiyazepanil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil, pirazolidinil, piperazinil, azokanil, tiyomorfolinil, tiyazolindinil, izotiyazolindinil, oksazolindinil, morfolinil, tiyomorfolinil, tetrahidrotiyopiranil, oksatioranil, oksiranil, oksetanil, dioksiranil, tetrahidrofüranil, tetrahidropiranil ve 1,4-dioksanili içermektedir. olan bir 4 ila 7 elemanlljyruptur. Bunun spesifik örnekleri, aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirolidin- 1-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azocan-l-il, morfolin-4-il, tiyomorfoIIn-4-il, piperazin- 1-", 1,4- diazepan-l-il, 1,4-oksazepan-4-il veya 1,4-ti-azepan-4-il; bir yapliândlülnada pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azetidin-l-il, m0rfolin-4-il veya piperazin-l-il; ve bir yapllânmada, pirolidin-l-il veya piperidin-l-il'i içermektedir. yapllând Ünada, floro veya kloro; bir yapllândlElnada, floro; ve bir diger yapüândlülnada, kloro anlamlEla gelmektedir. Mevcut tarifnamede, "ikame edilebilen" ifadesi, "ikame edilmeyen" veya "1 ila 5 ikame ile ikame edilen" anlam. gelmektedir. DahasÇI birden fazla ikameye sahip olmasIZhalinde, ikameler, birbirleri ile aynljleya birbirlerinden farklßlabilmektedir. hetero halka", asag-ki Gruptaki (G) ikameleri içermektedir. (a) -OH, -O-(C1.6 alkil), -CN, -SOz-(C1-6 alkil) ve halojenden olusan gruptan seçilen en az bir grup ile ikame edilebilen Cm alkil (c) -0- (-OH, -O-(C1-6 alkil), -CN, -SOz-(C1-6 alkil) ve halojenden olusan gruptan seçilen en az bir grup ila ikame edilebilen C1-6 alkil), (d) C3-8 sikloalkil, (e) -O-(C3-8 sikloalkil), (f) halojen, (9) -CN, (h) 'SÖZ-(C1-5 alkil), (i) -COz-(C1-6 alkil) ve -COOH, (j) -CO-N(C1-6 alkil)2, -CO-NH(C1-6 alkil) ve -CONHZ, (k) -CO-(C1-5 alkil), (I) -SOz-N(C1.5 alkil)2, -SOz-NH(C1.6 alkil) ve -SOZNHZ, (m) -N(C1.6 alkil)2, -NH(C1.6 alkil) ve -NH2, (o) -O-doymus hetero halka. Ek olarak, "ikame edilebilen (21.6 alkildeki" ikameler, yukar-ki Grubun (G) (b) ila (0) maddelerinde açlEIanan ikamelerdir. Rl'de "ikame edilebilen siklik aminoya" yönelik tercih edilebilir ikamelerin örnekleri, bir yapllând Binada yukar-ki Grubun (G) (a) ila (c), (f) ve (g) maddelerinde açlKlanan ikameleri; bir yapllândlElnada, -OH, -O-(C1.6 alkil), -CN, -SOz-(C1-6 alkil) ve halojenden olusan gruptan seçilen en az bir grup ila ikame edilebilen C1-6 alkil; bir yapllândlElnada, CM alkil ve halojeno- C1-6 alkilden olusan gruptan seçilen bir grup; ve bir yapllândlülnada, metil ve etilden olusan gruptan seçilen bir grubu içermektedir. Riz'de "ikame edilebilen CH; alkile" yönelik tercih edilebilir ikamelerin örnekleri, bir yapllând !Binada yukarElhki Grubun (G) (b) ila (9) ve (n) maddelerinde açlKIanan ikameleri; bir yapllândlîrlnada, C3-8 sikloalkil, -O-(C1-6 alkil), -O-(C3-g sikloalkil), halojen, -CN ve siklik aminodan olusan gruptan seçilen bir grup; bir yapllândlünada, C3-3 sikloalkil ve -O-(C1-6 alkilden) olusan gruptan seçilen bir grubu; ve bir yapllândlElnada, siklopropil ve metoksiden olusan gruptan seçilen bir grubu içermektedir. Rlz'de "ikame edilebilen C3-8 sikloalkile" yönelik tercih edilebilir ikamelerin örnekleri, bir yapilândiElnada, yukaridaki Grubun (G) (a) ila (c), (f) ve (g) maddelerinde açlKlanan ikameleri; ve bir yapllândlEinada, -O-(C1.6 alkil) ile ikame edilebilen C1-6 alkili içermektedir. Rz'de "ikame edilebilen arile" yönelik tercih edilebilir ikamelerin örnekleri, bir yapüândlünada, yukar-ki Grubun (G) (a) ila (d), (f), (g) ve (n) maddelerinde açiEIanan ikameleri; ve bir yapHândiEinada, CH alkil, halojeno-Ci.6 alkil, -O-(C1-6 alkil), -O-(halojeno-C1_6 alkil), halojen, C3-a sikloalkil ve -CN'den olusan gruptan seçilen bir grubu; bir yapilândlûinada, halojeno-C1.6 alkil ve halojenden olusan gruptan seçilen bir grubu; ve bir yapllândünada, triflorometil ve florodan olusan gruptan seçilen bir grubu içermektedir. Rz'de "ikame edilebilen monosiklik aromatik hetero halkaya" ve "ikame edilebilen bisiklik aromatik hetero halkaya" yönelik tercih edilebilir ikamelerin örnekleri, bir yapllândiîrinada, yukarßiaki Grubun (G) (a) ila (d), (f), (g) ve (n) maddelerinde açliZIanan ikameleri; ve bir yapilândüinada, CH, alkil, halojeno-C1.6 alkil, -O-(C1.5 alkil), -O-(halojeno-C1.6 alkil), halojen, C3-g sikloalkil ve -CN'den olusan gruptan seçilen bir grubu; bir yapilândlüinada, CM alkil, halojeno-C1-6 alkil, -O-(C1.6 alkil), C3-8 sikloalkil ve halojenden seçilen bir grubu; bir yapllândiîiinada, halojeno-Ci-6 alkil, -O-(C1-5 alkil) ve halojenden olusan gruptan seçilen bir grubu; ve bir yapiiândlülnada, triflorometil, metoksi ve klorodan olusan gruptan seçilen bir grubu içermektedir. Formül (I)'in bilesiginin veya bunun bir tuzunun bir yapilândünasüasaglah gösterilmektedir. (1-1) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada i. Gruptan (G) ve oksodan olusan gruptan seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen siklik aminodur, veya R", C1-6 alkildir ve R", Grubun (G) (b) ila (0) ikamelerinden seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen CH, alkildir veya Gruptan (G) seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen C3-8 sikloalkildir. (1-2) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada i. Gruptan (G) ve oksodan olusan gruptan seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen siklik aminodur veya R", C1-6 alkildir ve R", Grubun (G) (b) ila (9) ve (n) maddelerinde açllZlanan ikamelerden seçilen 1 ila 3 ikame ile ikame edilebilen C1-6 alkildir. (1-3) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada i. pirolidin-l-il veya piperidin-l-il'dir, burada pirolidin-l-il veya piperidin-l-il, CH, alkil ve halojeno-C1-6 alkilden olusan gruptan seçilen 1 ila 2 ikame ila ikame edilmektedir veya R", CH; alkildir ve R", C3-8 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir grup ile ikame edilebilen CM, alkildir ve -O-(C1.6 alkildir). (1-4) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R1, CH; alkil ve halojeno-C1-6 alkilden olusan gruptan seçilen 1 ila 2 grup ile ikame edilen siklik aminodur. (1-5) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R1, pirolidin-l-il veya piperidin-l-il'dir, burada pirolidin-l-il veya piperidin-l-il, Gruptan (G) seçilen 1 ila 3 ikame ile ikame edilebilmektedir. (1-6) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R1, pirolidin-l-il veya piperidin-l-il'dir, burada pirolidin-l-il veya piperidin-l-il, C1-6 alkil ve halojeno-C1-6 alkilden olusan gruptan seçilen 1 ila 2 grup ile ikame edilmektedir. (1-7) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R1, metil ve etilden olusan gruptan seçilen 1 ila 2 grup ila ikame edilen piloridin-l-il'dir. (1-8) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R1, -N(-R11)(-R12)'dir R", C1.6 alkildir ve R", C3-8 sikloalkil ve -O-(C1-6 alkilden) olusan gruptan seçilen bir grup ile ikame edilebilen CH, alkildir. (1'9) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R1, -N(-R11)(-R12)'dir R", metil, etil veya Izopropildir ve R", metil, etil, izopropil, izobütil, siklopropilmetil veya metoksietildir. (2-1) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada i. Gruptan (G) seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen aril, ii. Gruptan (G) seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen monosiklik aromatik hetero halka iii. Gruptan (G) seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen bisiklik aromatik hetero halkadlEl (2-2) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada I. Gruptan (G) seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen fenil, ii. Gruptan (G) seçilen 1 ila 3 ikame ile ikame edilebilen tiyenil, iii. Gruptan (G) seçilen 1 ila 3 ikame ile ikame edilebilen piridil veya iv. Gruptan (G) seçilen 1 ila 5 ikame ile ikame edilebilen benzotiyenildir. (2-3) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada i. Che alkil, halojeno-C1-6 alkil, -O-(C1-6 alkil), -O-(halojeno-C1-6 alkil), halojen, C3-8 sikloalkil, ve -CN'den olusan gruptan seçilen 1 ila 3 grup ile ikame edilebilen fenil, ii. C1-6 alkil, halojeno-C1-6 alkil, -O-(C1-6 alkil), C3-8 sikloalkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 ila 3 grup ile ikame edilebilen tiyenil, iii. CH; alkil, halojeno-C1.6 alkil, -O-(CH,` alkil), C3-g sikloalkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 ila 3 grup ile ikame edilebilen piridil veya iv. benzotiyenildir. (2-4) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada i. triflorometil ve fioro ile di-ikame edilen fenil ii. triflorometil veya kloro ile mono ikame edilen tiyenil veya iii. triflorometil ve metoksi ile di-ikame edilen piridildir. (2-5) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R2, CH, alkil, halojeno-C1-6 alkil, -O-(Ci- 6 alkil), C3.8 sikloalkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 ila 3 grup ile ikame edilebilen bir monosiklik aromatik hetero halkadE (2-6) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada i. C1-6 alkil, halojeno-C1-6 alkil, -O-(C1-6 alkil), C3-g sikloalkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 ila 3 grup ile ikame edilebilen tiyeniI, veya ii. CH, alkil, halojeno-C1-6 alkil, -O-(C1-6 alkil), C3-g sikloalkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 ila 3 grup ile ikame edilebilen piridinildir. (2'7) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R2, C1-6 alkil, halojeno-C1-5 alkil, C3-g sikloalkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 ila 3 grup ile ikame edilebilen tiyenildir. (2-8) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R2, halojeno-C1.6 alkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 veya 2 ikame ile ikame edilebilen tiyenildir. (2-9) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R2, triflorometil ve klorodan olusan gruptan seçilen 1 veya 2 ikame ile ikame edilebilen tiyenildir. (2-10) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R2, trilforometil veya kloro ile mono ikame edilen tiyenildir. (2-11) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R2, halojeno-C1-6 alkil ve -0-(C1-6 alkilden) olusan gruptan seçilen 1 veya 3 ikame ile ikame edilebilen piridildir. (2-12) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R2, CM, alkil, halojeno-C1-5 alkil, -O-(Ci- 6 alkil), -O-(halojeno-C1.6 alkil), halojen, C3-8 sikloalkil ve -CN'den olusan gruptan seçilen 1 ila grup ile ikame edilebilen fenildir. (2-13) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R2, halojeno-C1-6 alkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 veya 2 ikame ile ikame edilebilen fenildir. (2-14) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada i. halojeno-C1-6 alkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 veya 2 ikame ile ikame edilebilen tiyenil veya ii. halojeno-C1.6 alkil ve halojenden olusan gruptan seçilen 1 veya 2 ikame ile ikame edilebilen fenildir. (3-1) R3'ün, birbirleri ile aynEl/eya birbirlerinden farklEbldugu ve CH, alkil oldugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (3-2) R3'ün, metil oldugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (4-1) W'nin, CH, alkilen oldugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (4-2) W'nin, C1-3 alkilen oldugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (4-3) W'nin, metilen veya etilen oldugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (4-4) W'nin, metilen oldugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (4-5) W'nin, etilen oldugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (5-1) n'nin, 0 ila 4 arasIEtIa bir tamsaylîdHdugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (5-2) n'nin, 0 ila 2 arasIa bir tamsayübldugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (5-3) n'nin 0 veya 1 oldugu, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. (6) Yukar-ki (1-1) ila (5-3) maddelerinde aç[Elanan her bir grubun bazEyapHândlEinalarEl arasIan birbirleri ile tutarsEl olmayan iki veya biden fazla herhangi bir grubun bir kombinasyonu olan, Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu. BunlarI örnekleri, asaglala gösterilen bilesikleri veya tuzlarüçermektedir. (6-1) Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu olup, burada R1, yukarlfllaki (1-2) maddesinde açliîlandigllîgiibidir, R2, yukar-ki (2-2) maddesinde açmandgügiibidir, R3, yukar-ki (3-1) maddesinde açllZ]and[g]l11ibidir, W, yukarIki (4-1) maddesinde açlEland[g13ibidir ve n, yukar-ki (5-1) maddesinde açllîlandlglügiibidir. (6-2) YukarlEIh (6-1) maddelerinde açlEIand [giljgiibi bilesik veya bunun bir tuzu olup, burada R1, yukarlîlhki (1-3) maddelerinde açIEJand[g]Ügibidir, R2, yukarIki (2-3) maddelerinde açEandlglÜgiibidir, W, yukarIki (4-2) maddelerinde açlEland [gllîgiibidir ve n, yukarldhki (5-3) maddelerinde açlElandlglljgiibidir. (6-3) Yukarlâla (6-2) maddelerinde açllZland [gilîijiibi bilesik veya bunun bir tuzu olup, burada R2, yukarlî'lhki (2-4) maddelerinde açllZlandigJügiibidir, ve W, yukarIki (4-3) maddelerinde açlEIandigilgibidir.(6-4) (6-4) Yukarlâbki (6-2) maddelerinde aç[EIanan bilesik veya bunun bir tuzu olup, burada R1, yukar-ki (1-6) maddelerinde açlKland[giügiibidir, R2, yukarüiaki (2-14) maddelerinde açlElandEgiÜgjibidir, ve W, yukar-ki (4-3) maddelerinde açlEIand[gilgibidir. Mevcut bulusa dahil edilen spesifik bilesiklerin örnekleri asagIki bilesik veya bunlari tuzlarIEtermektedir: tiyazoI-Z-il]karbamoil}pirazin-2-iI)-2-metiIpiperazin-1-il]propanoik asit, tiyazoI-Z-il)karbam0il]pirazin-2-iI}-3-metiIpiperazin-1-il]propanoik asit, tiyazoI-Z-il)karbamoil]pirazin-2-iI}-3-metiIpiperazin-1-il]asetik asit, tiyazoI-2-il)karbam0il]pirazin-2-il}piperazin-1-il)pr0panoik asit, iI]karbam0il}pirazin-2-iI)-2-metilpiperazin-l-il]pr0pan0ik asit, 1,3-tiyazoI-2-il)karbamoil]pirazin-Z-il}piperazin-1-il]propanoik asit, tiyazol-2-il)karbamoil]pirazin-2-il}piperazin-1-il)pr0pan0ik asit, ve iI}karbamoil)pirazin-2-iI]-2-metilpiperazin-1-il}pr0pan0ik asit. Baska bir yapllând lîilnada, bu bulusta yer alan spesifik bilesiklerin örnekleri araleUa asaglâbki bilesik veya bunlarltuzlarülahil edilmektedir: iI]karbam0il}pirazin-2-iI)-3-metilpiperazin-l-il]pr0pan0ik asit, 3-(4-{5-[(4-[6-metoksi-S-(triflorometiI)piridin-3-iI]-5-{[(2R)-2-metilpirolidin-l-il]metil}- 1,3-tiyazol-2-il)karbamoil]pirazin-Z-il}piperazin-1-il)propanoik asit, il]karbam0iI}pirazin-2-il)piperazin-1-il]pr0pan0ik asit, iI]karbam0il}pirazin-2-Il)-3-metilpiperazin-l-il]asetik asit, il]karbam0il}pirazin-2-il)pipera2in-1-il]pr0pan0ik asit, tiyazol-Z-il)karbamoil]pirazin-2-il}piperazin-1-il)pr0panoik asit, tiyazol-2-il]karbamoil}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoik asit, tiyazoI-Z-il)karbamoil]pirazin-Z-il}piperazin-1-il)propanoik asit, il}karbamoiI)pirazin-2-iI]-3-metilpiperazin-1-il}asetik asit, ve tiyazoI-Z-il)karbam0il]pirazin-2-il}piperazin-1-il)asetik asit. Formül (I)'in bilesigine iliskin olarak, totomerler veya bunun geometrik izomerleri, ikame türlerine baglljblarak mevcut olabilmektedir. Mevcut tarifnamede, Formül (I)'in bilesigi, bazEl durumlarda sadece bir izomer formunda, izomerlerin izole formlarIa veya bunlari bir karlglînllEUa açllîlanabilmektedir. DahasÇl Formül (I)'in bazElbiIesikleri, bazEldurumlarda asimetrik karbon atomlara veya asimetrilere sahip olabilmektedir ve dolayElýla, bunlarI optik izomerleri mevcut olabilmektedir. Mevcut bulus, Formül (I)'in bilesiginin optik izomerinin izole bir formunu veya bunlari bir karlSJEiIlîçermektedir. Ek olarak, formül (I) ile temsil edilen bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir ön ilacüia açiEIanmaktadlE Farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaç, solvoliz vasiiîiisisîla veya üzyolojik kosullar altlEtla bir amino grubuna, bir hidroksil grubuna, bir karboksil gruba veya benzerine dönüstürülebilen bir gruba sahip olan bir bilesiktir. Ön ilachlusturan grubun örnekleri, Prog. gruplarübermektedir. DahaslÇIFormüI (I)'in bilesiginin tuzu, Formül (I)'in bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzdur ve Formül (I)'in bilesikleri, baziîiilurumlarda ikame türlerine baglEblarak bir asit eklentisi tuzu veya bir bainçeren bir tuzu olusturabilmektedir. Spesifik olarak, bunlari örnekleri, hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiodik asit, sülfürik asit, nitrik asit ve fosforik asit gibi inorganik asitlerle ve formik asit, asetik asit, propanoik asit, oksalik asit, malonik asit, süksinik asit, fumarik asit, maleik asit, Iaktik asit, malik asit, mandelik asit, tartarik asit, dibenzoil tartarik asit, ditolil tartarik asit, sitrik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, benzensülfonik asit, p-tolüensülfonik asit, aspartik asit ve glutamik asit gibi organik asitlere sahip asit eklentisi tuzlarlZi/e sodyum, potasyum, magnezyum, kalsiyum ve alüminyum gibi metal anyonlara sahip ve metilamin, etilamin ve etanolamin gibi organik bazlara sahip tuzlarü asetil Iösin, Iisin ve ornitin gibi çesitli amino asitlere sahip tuzlarElveya amino asitler, amonyum asitler ve digerlerinin türevlerini içermektedir. Ek olarak, mevcut bulus ayrlîb çesitli hidratlarü/eya solvatlarüie Formül (I)'in bilesiginin ve bunun bir tuzunun kristal polimorf maddelerini içermektedir. Ek olarak, mevcut bulus ayrlîia, çesitli radyoaktif veya radyoaktif olmayan izotoplarla isaretlenen bilesikleri içermektedir. (Üretim Süreci) Formül (I)'in bilesigi ve bunun bir tuzu, temel yapllâra veya ikame türlerine baglEözellikleri kullanarak çesitli bilinen sentetik yöntemleri uygulayarak hazlEIlanabilmektedir. Bu esnada, islevsel gruplarI tiplerine bagIEbIarak, baslanglgl malzemelerinden ara malzemelere olan adnlar esnasIa uygun bir koruyucu grupla (islevsel gruba kolay bir sekilde dönüstürülebilen bir grup) ile islevsel grubu korumak, preparasyon tekniklerin görüs aç-an bazüliurumlarda etkilidir. Koruyucu grubun örnekleri, uygun bir sekilde seçilebilen ve reaksiyon kosullarlEla baglßlarak kullanllâbilen, P. G. M. Wuts ve T. W. Greene tarafIEtlan düzenlenmis "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4. baskÇI2006)", ve benzeri referansIa açlEIanan koruyucu gruplarüiçermektedir. Bu yöntemlerde, arzu edilen bir bilesik, reaksiyonu uygulamak üzere koruyucu grubu dahil ederek ve daha sonraleUa arzu edilmesi halinde, koruyucu grubu çEEiararak elde edilebilmektedir. Ek olarak, Formül (I)'in bilesigin ön ilacÇlyukar-ki koruyucu gruplarla aynßekilde baslanglgl malzemelerinden ara malzemelere olan adIiIar esnaslüda spesifik bir grubu dahil ederek veya ayrlîia, Formül (I)'in elde edilen bilesigini kullanan reaksiyonu uygulayarak hazlîlhnabilmektedir. Reaksiyon, ortak esterifikasyon, amidasyon ve dehidrasyon gibi teknikte tecrübe sahibi bir kisi tarafldan bilinen bir yöntemi icra ederek uygulanabilmektedir. Burada asagi, Formül (I)'in bilesiginin ve baslangßbilesigi olan formül (a)'nI bilesiginin tipik preparasyon yöntemleri açlKIanacaktlE Her bir üretim süreçleri de buradaki aç[lZIamaya eklenen dokümanlara referansla uygulanabilmektedir. DahasÇlmevcut bulusun preparasyon yöntemleri, asagüia gösterilen örneklere sIlEIlülegildir. (Üretim Süreci 1) N OMM N w CO2R ca) RVIS H (R )n 2 N _-N N-w-Co. H (burada, R, buradan sonra geçerli olacak olan C1-5 alkili temsil etmektedir). Bu reaksiyon, formül (a)'nI bir bilesiginin korumasIElkaldlürak, mevcut bulusun bir bilesigi olan Formül (I)'in bir bilesiginin üretimine yönelik bir yöntemdir. Bu reaksiyon, reaksiyona inert olan bir solventte veya bir solvent olmadan genel olarak 0.1 saat ila 5 gün, geriye aklgla sogutma ila Eltîtna altIa bir aralltha lelakllEl kosulu altIa karlgiliükarlgtlürak, formül (a)'nI bilesigini ve koruyucu kaldlElna reaktifini esdeger miktarlarda veya bunun aslîllîrniktarlaria kullanarak uygulanmaktadlEl Burada kullanilân solventin örnekler özellikle klîlfliüiegildir, fakat metanol, etanol, n-propanol ve benzerleri, N, N-dimetilformamid, tetrahidrofuran ve benzeri gibi alkolleri içermektedir. Dahasüsolventin ve suyun bir karlgliîl solventinin, reaksiyon için oldukça uygun oldugu bazlîdurumlar mevcuttur. Koruyucu kald lElna reaktifinin örnekleri özellikle klîlflilîlegildir, fakat bir 5qu sodyum hidroksit çözeltisi, bir sulu potasyum hidroksit çözeltisi ve benzeri gibi bazlarEive hidroklorik asit, trifloroasetik asit ve benzeri gibi asitleri içermektedir. (Üretim Süreci 2) l NH2 + HO2C *:ij., tig-I: [l :9" H N` 1 2 .~--* -'_ -i -.._. R N N AdlEi 1 R" N "35- L mm ' fN-w-COQR s.-." H (33)" (6) "I 5:_ N _N -.._ y R2 .-N IM" Içi' N N'W` 002R ~ R: N" j::. ,f-Nl_ ' îN-w-cozR M& 4 0 ;N " " (burada, L1, buradan sonra geçerli olacak olan bir ayrllân grubu temsil etmektedir). Bu, Formül (I)'in bilesiginin bir baslangü malzemesi olan formül (a)'nI bilesigin üretimine yönelik bir yöntemdir. Burada, L1 örnekleri, kloro ve benzeridir. Bu adli, formülün (b) bir bilesigini ve formülün (c) bir bilesigini, bir amidasyon reaksiyonuna tabi tutarak formül (d)'nin bir bilesiginin hazlEllanmaleb yönelik bir adIidlE Reaksiyon, bir yogunlastlîlüînadde mevcudiyetinde reaksiyona inert olan bir solventte genel olarak 0.1 saat ila 5 gün boyunca, sogutma ila Ekim altlEUa bir aralltha lehkllE kosulu altIa, tercihen -20°C ila 60°C'de karlglüilîlkarlgtßrak, formülü (b) ve formülün (c) bilesigini esdeger miktarlarda veya bunun aslElZlmiktarIa kullanarak uygulanmaktadlEI Burada kullanilân solvent örnekleri özellikle klîlfllülegildir, fakat benzen, toluen, ksilen ve benzeri gibi aromatik hidrokarbonlarüdiklorometan, 1,2-dikl0r0etan, kloroform ve benzerleri gibi halojenli hidrokarbonlarüdietil eter, tetrahidrofuran, dioksan, 1,2-dimet0ksiettan, siklopentilmetil eter ve benzerleri gibi eterleri, N, N-dimetilformamid, dimetilsülfoksit, etil asetat, asetonitril, su ve bunun bir karlgfnlIEibermektedir. YogunlastEEüleaktifin Örnekleri, 1-(3-dimetilamino propil)- 3-etilkarbodiimidi veya bunun bir hidroklorürü, disikloheksilkarbodiimid, 1,1'- karbonildiimidazol, difenilfosforik azid, fosfor oksiklorür, N-[({[(12)-1-siyano-2-etoksi-2- oksoetiIiden]amino}oksi)(morfolin-4-iI)metiIen)-N-metiI-metanaminyum heksaflorofosfatlîl (COMU) içermektedir. Reaksiyonlar için, bir katkljlnaddesini (örnegin, 1-hidroksibenzotriazol) kullanmak kullanmak bazü durumlarda tercih edilebilmektedir ve trietilamin, N, N- diizopropiletilamin, N-metilmorfolin ve benzeri gibi bir organik bazI veya potasyum karbonat, sodyum karbonat, potasyum hidroksit ve benzeri gibi bir inorganik bazI mevcudiyetinde reaksiyonun uygulanmaslgl yumusak reaksiyon süreci için bazlj durumlarda avantajllj olabilmektedir. DahasÇlkarboksilik asidin (c) bunun bir reaktif türevine dönüstürüldügü ve reaktif türevinin, amin (b) ile reaksiyona girdigi bir yöntem de kullanllâbilmektedir. Karboksilik asidin reaktif türevinin örnekleri, fosforlu oksiklorür ve tiyonil klorür veya benzeri gibi bir halojenli edici madde ile reaksiyon vasilîiislýla elde edilen asit halidleri ve izotubil kloroformat veya benzeri ile bir reaksiyon vasfriislsîla elde edilen karISlKI asit anhidritleri ve 1-hidroksibenzotriazol veya benzeri ile yogunlasma vaslûislýla elde edilen aktif esterleri içermektedir. Bu reaktif türevlerin ve bilesik (b)'nin reaksiyonu, halojenli hidrokarbonlar, aromatik hidrokarbonlar, eterler ve benzeri gibi reaksiyona inert olan bir solventte, sogutma ila lgltîlna altlîitla bir aralUZta olan slîlaklllZl kosulu altlEtla, tercihen -20°C ila 60°C'de uygulanabilmektedir. 2'inci basklÇICilt 1, Academic Press Inc., 1991, tarafIan düzenlenmistir, Cilt 16 (2005) (Maruzen) Bu adn, formülün ((1) bir bilesigini, formül (e)'nin bir bilesigi ile reaksiyona sokarak formül (f)'nin bir bilesiginin hazlHbnmaslIaidIiIlEl Bu reaksiyon, reaksiyona inert olan bir solventte veya bir solvent olmadan genel olarak 0.1 saat ila 5 gün boyunca, geriye akgh sogutma ila Eltîina altiEtla bir araIÜZta slîtikliKl kosulu altlEUa, tercihen 0°C ila 80°C'de karigm Elkarigtßrak, formül (d)'yi ve formül (e)'nI bilesigini esdeger miktarlarda veya bunun asIElDmiktarlarIa kullanarak uygulanmaktadlü Burada kullanilân solvent örnekleri özellikle klîlflllîdegildir, fakat benzen, toluen, ksilen ve benzeri gibi aromatik hidrokarbonlarüdietil eter, tetrahidrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksietan ve benzeri gibi eterleri, diklorometan, 1,2-dikloroetan, kloroform ve benzeri gibi halojenli hidrokarbonlarÇIN,N-dimetiIformamid, N-metilpirolidon, dimetilsülfoksit, etil asetat, asetonitril veya bunlari bir karmllîîçermektedir. Trietilamin, N, N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin ve benzeri gibi organik bir baz. ve potasyum karbonat, sodyum karbonat, potasyum hidroksit ve benzeri gibi inorganik bir haz. mevcudiyetinde reaksiyonun uygulanmasElçin reaksiyonun yumusak bir ilerlemesi için tüm durumlarda avantajllîcblabilmektedir. 2'inci basküCilt 1, Academic Press Inc., 1991, tarafIan düzenlenmistir, Cilt 14 (2005) (Maruzen) Bu adli formül (f)'nin bilesigini tiyazolün 5-pozisyonu içine bir asetoksimetil grubunun sokulmasEiiIe formül (g)'nin bir bilesiginin hazlEIlanmasüidnIlEI Formül (f)'nin bilesigi asetik asit solventi yerine, halojenli hidrokarbonlar, aromatik hidrokarbonlar, eterler ve benzeri gibi reaksiyona inert olarak bir solvente asetik asidi ekleyerek uygulanabilmektedir. Ek olarak, reaksiyon ayrlîh asetik anhidriti ekleyerek uygulanabilmektedir. Bu adIi, formül (g)'ninbir bilesigini, bir bazik kosul alt-a formül (h)'nin bir bilesigi ile reaksiyona sokarak formül (a)'nI bir bilesiginin haziEllanmasEbdIiIiB Mevcut reaksiyon, halojenli hidrokarbonlar, aromatik hidrokarbonlar, eterler, esterler, asetonitril, N,N- dimetilformamid, dimetilsülfoksit, N-metilpirolidon ve benzeri gibi reaksiyona inert olan bir organik solventte, trietilamin ve N, N-diizopropiletilamin gibi bir organik bazI mevcudiyetinde formül (h)'nin bilesigi ile formül (g)'ninbilesigini reaksiyona sokarak uygulanabilmektedir. DahasÇlformül (h)'nin bilesigi ayrlîla organik baz yerine aslBElniktarda kullanllâbilmektedir. Reaksiyon, sogutma ila oda lelakI[g]üoda lehkllgiElla EHna altlEha; veya oda sElakIlgEila geriye aklglaltlda bir aralltha olan lelakllIZJkosulu altIa uygulanabilmektedir. Ek olarak, formül (a)'nI bilesigi, formül (h)'nin bilesigini, Adli 3'ün reaksiyon karlglEhlEb ekleyerek formül (g)'nin bilesigini izole etmezken dogrudan elde edilebilmektedir. (Üretim Süreci 3) (b) (Il AdI12 R" N P › . l. .ar-N . _i_ m2 Ad." R" 'N P Adi4 R" `N HO c 'NT` L' 2 'lü, ' 1 ___ (83)., HN .N P RI,--- !S H (R3),i R2" ' N ;fr-45;.` "hN N"pl AdIiö O ""`-N Adli 7 O N Lz-W~CO;,R R1 s H (83)" (U) o` »LI-N_ _N=-. -r'- RE" "N 4.1* N_ ,N W-CO,R AdIiS 0 "'-N `^ " (burada, P1 ve PZ, bir koruyucu grubu temsil etmektedir ve L2, ayrliân bir grubu temsil etmektedir). Bu üretim süreci, formül (a)'nI bilesigine yönelik, Formül (I)'in bilesiginin bir baslanglgl malzemesi olan bir diger preparasyon yöntemidir. Burada, P1 ve P2 ile temsil edilen koruyucu gruplar olarak, Wuts ve Greene, 4'Üncü baskl,`_lJ0hn Wiley & Sons Inc., 2006 tarafIian yazllân "Protective Groups in Organic Synthesis" basllgiBItIa açllZlanan amino gruplar. ve benzerinin gruplarlîlkullanllâbilmektedir. Pl'in örnekleri, asetil, trifloroasetil ve benzerini içermektedir, P2'in örnekleri, t-bütoksikarbonil ve benzerini içermektedir ve Lz'nin örnekleri, bromo ve benzerini içermektedir. Bu adIi, bilesigin (b) amino grubunun korunmasüdIIlEl Burada, mevcut reaksiyon, Wuts ve Greene, 4'üncü basküJohn Wiley & Sons Inc., 2006 taraflEUan yazllân "Protective Groups in Organic Synthesis" basllgil referansla uygulanabilmektedir. Bu adli, bir asetoksimetil grubu, formül (j)'nin bir bilesiginde tiyazolun 5-konumuna dahil ederek formül (k)'nI bir bilesiginin hazlEllanmaslldIiIE Reaksiyon kosullarÇlÜretim Süreci 2'nin Adli 3'ü ile aynIlEl Bu adli, formül (h)'nin bir bilesigini ve formül (k)'nI bir bilesigini bir bazik kosul altIa reaksiyona sokarak formül (m)'nin bir bilesigin hazIHlanmasEladIiIE Reaksiyon kosullarÇl Üretim Süreci 2'nin Adn 4'ü ile aynIB Bu adl, bilesigin (m) bir amino grubunun bir koruyucu grubunun (P1) korumasII kaldlEIB'iasüdlIlEl Burada, mevcut reaksiyon, Wuts ve Greene, 4'üncü baskiÇIJOhn Wiley & Sons Inc., 2006 tarafEUan yazllân "Protective Groups in Organic Synthesis" basllgl- referansla uygulanabilmektedir. Bu acl E, formülün (o) bir bilesigini ve formülün (p) bir bilesigini bir amidasyon reaksiyonuna tabi tutarak formülün (q) bir bilesiginin elde edilmesi adIiIlEI Reaksiyon kosullarüÜretim Süreci 2'nin Adl 1'i ile ayn- Bu adIi, formülün (q) bir bilesigini, formülün (r) bir bilesigi ile reaksiyona sokarak formülün (5) bir bilesiginin hazlîllanmasgdilm Reaksiyon kosullarlZlÜretim Süreci 2'nin Adi 2'si ile aynIlB Bu adli, formülün (5) bir bilesiginin bir koruyucu grubunun (Pz) korumasII kaldlElIhasEl adIiIlB Bu adi, Wuts ve Greene, 4'üncü baskÇIJohn Wiley & Sons Inc., 2006, tarafIan yazüân Bu adli, formülün (t) bir bilesigini ve formülün (u) bir bilesigini reaksiyona sokarak formül (a)'nI bilesiginin elde edilmesi adIiIlEl Mevcut reaksiyon, reaksiyona inert olan bir solventte veya bir solvent olmadan genel olarak 0.1 saat ila 5 gün boyunca, sogutma ila lgltîlna ila geriye aklgl altlEUa bir aralltha lelaklilZl kosulu aItIda, tercihen 0°C ila 100°C'de karlgliillîl karlgtßrak, bilesigi (t) ve bilesigi (u) esdeger miktarlarda veya bunun aslEIDniktarlarEUa kullanarak uygulanmaktadE Burada kullanllân solvent örnekleri özellikle kEIfliEtlegildir, fakat benzen, toluen, ksilen ve benzeri gibi aromatik hidrokarbonlarÇldietil eter, tetrahidrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksietan ve benzeri gibi eterleri, diklorometan, 1,2-dikl0roetan, kloroform ve benzeri gibi halojenli hidrokarbonlarü N, N-dimetilformamid, dimetilsülfoksit, N- metilpirolidon, etil asetat, asetonitril veya bunlari bir karlgEliIülçermektedir. Trietilamin, N, N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin ve benzeri gibi organik bir baz. ve potasyum karbonat, sodyum karbonat, potasyum hidroksit ve benzeri gibi inorganik bir haz. mevcudiyetinde reaksiyonun uygulanmasüiçin reaksiyonun yumusak bir ilerlemesi için tüm durumlarda avantajllîilabilmektedir. 2'inci basklZICilt 1, Academic Press Inc., 1991, tarafIan düzenlenmistir, Cilt 14 (2005) (Maruzen) Formül (I)'in bilesigi, serbest bilesik veya bir tuz, bir hidrat, bir solvat veya bunlari bir kristal polimorf maddesi olarak izole edilmektedir ve saflastlElIIhaktadlE Formül (I)'in bilesiginin tuzu da bir geleneksel yöntem ile hazlEllanabilmektedir. Izolasyon ve saflastlElna, ekstraksiyon, fraksiyonel kristlizasyon ve fraksiyonel kromatografinin çesitli tipleri gibi genel kimyasal islemleri kullanarak uygulanmaktadlü Çesitli izomerler, uygun baslanglgl bilesikleri seçilerek hazlîlianabilmektedir veya izomerler araslîiblan fizyokimyasal özelliklere dair farklar kullanilârak ayrllüiasüile ayrllâbilmektedir. Örnegin, optik izomerler, rasemik bilesiklerin genel optik çözünürlük yöntemlerinin vasllîlislýla (bilesigi, optik olarak aktif bir baz veya asit ile bir diastereomere dahil edilen fraksiyonel kristalizasyon; bir kiral kolonu veya benzeirni kullanan kromatografi; ve digerleri) elde edilebilmektedir veya ayrlEb, uygun optik olarak aktif baslanglgl bilesiginden hazElanabilmektedir. Formül (I)'in bilesiginin farmakolojik aktivitesi, asaglki test ile onaylanmlgtm Test Örnegi 1: Muskarinik M3 Reseptörü Pozitif Aktivite Modülatör Aktivitesinin Degerlendirilmesi a) Insan Muskarinik M3 Reseptörünü Eksprese Eden Vektörün YaplEl Bir insan muskarinik M3 reseptörü geni ((GenBank Erisim No.: NM_000740.2), bir ekspresyon vektörüne (pcDNA3.1TM) (Life Technologies) birlestirilmistir. b) Insan Muskarinik M3 Reseptörünü Stabil olarak Eksprese Eden Vektörün YapIilZl Bir insan muskarinik M3 reseptörünü eksprese eden bir vektör, bir CHO-Kl hücresine (ATCC No.: CCL-61) birlestirilmistir. Birlestirme islemi, bir transfeksiyon reaktifi, Lipofetoamin (ticari markasüblarak kayiEIJD] 2000 Reagent (Life Technologies) kullanllârak ekteki talimatlara göre uygulanmlgtlü Hücreler, bir ilaca dirençli klonu elde etmek üzere 4 hafta boyunca 2 mM glutamin, %10 fetal bovin serumu ve 2.0 mg/mL Geneticin (ticari markasüilarak kaylEIliB(Life Technologies) bir alfa Modifiye Edilmis Eagle Minimum Esans OrtamlEUa (or-MEM) inkube edilmistir. c) Hücre içi Ca2+ Konsantrasyonunun Ölçümü YukarIki b) maddesinde elde edilen hücreler, deneyden önceki gün 1.2 ila 1.5 X 104 hücre/hazne araliglIa miktara 2 mM glutamin, %10 fetal bovin serumu ve 0.2 mg/mL Geneticin (ticari markasüblarak kaylEIllIldahil bir u-MEM'de asklýb allimlsîtlîi 384 hazneli bir plakaya (Model No. 355962, BD Biosciences) daglîllhilStlîlve gece boyunca 37°C'de ve %5 COz'de inkube edilmistir. Ortam, dahil bir yükleme tamponu ile (bir deney tamponu (Hank'in dengeli tuzlu çözeltisi, (HBSS), 1 g/L BSA, 20 mM HEPES (pH 7.5) ve ile degistirilmistir ve oda lebkllg'lIda yaklaslKlZ saat boyunca inkube edilmistir. Buradan sonra, hücreler, deney tamponu ile ayarlanmE bir plaka y[lZl3iylElJ(ELx ile y[lZbnmlStiEl ve bir hücre içi Ca2+ konsantrasyonu ölçme sisteminde (FLIPRt'atra (ticari markasEblarak kay[fll[)] Molecular Device C0.) ayarlanmlStEI Öncesinde deney tamponunda çözülmüs olan test maddeleri (1 ;M veya uM) ve karbakol (Sigma, , bir FLIPRtEtra'da (ticari markasEblarak kayLEllm ayarlanmlgtlü Test maddeleri, cihazda hücrelere eklenmistir ve yaklasllZl 5 dakika sonra, karkabol, hücrelere eklenmistir. Karbakol vasilîhsüla hücre içi Ca2+ konsantrasyonunun bir artiSI oranEöIçülmüstür (470 nm ila 495 nm uyarIi dalga uzunlugu ve 515 nm ila 575 nm bir floresan dalga uzunlugu). Muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör aktivite için, test maddesi tarafüldan bir karbakol konsantrasyonuna yaniElegrisinin bir alt konsantrasyon taraf. dogru bir kayma, bir endeks olarak kullanilBilgtE Bir baska ifadeyle, karbakol yan-aki bir minimum deger, %0 olarak allEmlgtIÜ karbakol yan-aki bir maksimum deger, karbakolun konsantrasyon yanllîl egrisinden %100 olarak allErnIStB bir %50 yanitîl sergileyen karbakol konsantrasyonu, bir Sigmoid-Emax modeli lineer olmayan regresyon yöntemini kullanarak bir ECso degeri olarak hesaplanmlgtlrîlve bu sekilde, muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör aktivitesi, test maddesi mevcudiyetinde karbakolün EC50 degeri ile test maddesinin yoklugunda karbakolün EC50 degerini bölerek belirlenmistir. Örnegin, test maddesinin yoklugunda karbakolün ECso degeri 0.1 uM oldugunda ve test maddesinin mevcudiyetinde karbakolün ECSÜ degeri 0.01 uM oldugunda, muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör aktivitesinin degeri, 10 haline gelmektedir, bu da test maddesinin, düsük konsantrasyon taraf. dogru ECso degerinde bir 10 kat kaymaya neden oldugunu göstermektedir. Asaglâlaki Tablolarda, 10 ;M kolon (-kat kaymasm test maddesinin, 10 ;M bir nihai konsantrasyona eklendigi bir durumdaki degerleri göstermektedir ve 1 ;M kolonlar (-kat kayma), test maddesini, 1 ;M bir nihai konsantrasyona eklendigi bir durumdaki degerleri göstermektedir. Test Örnegi 2: Insan c-MpI-Dahil Edilmis Ba/F3 Hücre Proliferatif Aktivitesinin Degerlendirilmesi Insan c-MpI-dahil edilmis Ba/F3 hücre proliferasyonu eylemi, asaglîlhki yöntem ile ölçülmüstür. Bir pozitif kontrol olarak, yukaridaki formül (A1) ile temsil edilen, Patent DokümanEll'de Örnek -2-metilpirolidin-1-il]metiI}-1,3- tiazoI-2-iI]karbamoil}-3-floropiridin-Z-il)piperidin-4-karb0ksilik asit hidroklorür kullanHB'ilSIE Dahasübilesigin, Patent DokümanEl'de Tablo 1'de aç[Elanan iyi bir insan c-Mpl-dahil edilmis Ba/F3 hücre proliferatif aktivitesine sahip oldugu bilinmektedir. a) Insan c-Mpl Reseptörünü Eksprese Eden Vektörün YapIiEl Bir insan c-Mpl reseptörü (GenBank Erisim No.: M90102.1), bir ekspresyon vektörüne (pEF- b) Insan c-Mpl Reseptörünü Stabil Olarak Eksprese Eden Hücrenin YapIiEl Bir insan c-Mpl reseptörünü eksprese eden bir vektör, bir Ba/F3 hücresine (RIKEN BRC: RCBOSOS) dahil edilmistir. Dahil etme islemi için, bir elektroporasyon yöntemi kullanHBilSIE Ba/F3 hücreleri, 0.4 cm bir bosluk genisligine sahip küvetlere konulmustur ve bir Gene Pulser'de (ticari markasüolarak kayifliD] (BioRad) 1.5 W (25 pF) bir kosulu aItIa elektroporasyonlanmlgtlü Hücreler, 3 gün boyunca bir %05 WEHI hazlüianmlglortamla (BD Biosciences) ve %10 fetal bovin serumu ile takviye edilmis bir RPMI-1640 ortamlEtla inkube edilmistir ve buradan sonra hücreler, 10 ug/mL blastisidinin, bir ilaca dirençli klonun elde edildigi sekilde daha fazla eklendigi bir RPMI-1640 ortamIa 30 gün boyunca inkube edilmistir. c) Hücre Proliferaktif Aktivitesinin Ölçümü Yukar-ki b) maddesinde elde edilmis hücreler, bir %05 WEHI hazlEllanmSlortamla ve %10 fetal bovin serum ile takviye edilmis bir RPMI-1640 ortam. daglfilmlgtlîive kullanüBilgtlEl Deneyden önceki gün, deneyin bir ortamIa (%10 fetal bovin serumu ile takviye edilmis bir RPMI-1640) çözülmüs test maddeleri (, bir 384 plakaya (Model No. 781185, Greiner bio-one) eklenmistir. Ortam, deneye yönelik ortamla degistirildikten sonraki hücreler, test maddesinin 1 x 104 hücre/hazneye eklendigi 384 plakaya daglElB1lstlEl ve 37°C'de ve %5 COz'de gece boyunca inkube edilmistir. Deney gününde, bir Hücre sayIiEkitinin bir çözeltisi (Dojindo Laboratories), 384 hazneli plakanI her bir haznesine eklenmistir ve hücreler, 37°C'de ve %5 COz'de 5 saat boyunca inkube edilmistir. Buradan sonra, her bir haznenin absorbanslZl(450 nm bir absorbans dalga uzunlugu), Safire2 (ticari markasEblarak kayitUD](TECAN) kullanilârak ölçülmüstür ve hücre say_ yönelik bir endeks olarak kullaniIIhEtIE Dahasü bir negatif kontrol olarak, test maddelerinin eklendigi bir hazne hazlHlanmlStlB Test maddesinin %0 olarak eklenmedigi haznenin absorbansIDaIarak ve pozitif kontrolün, hücre proliferasyon oranEl(%), test maddesinin eklendigi haznenin absorbansIan hesaplanmEtB Elde edilen sonuçlardan, bir Sigmoid-Emax model lineer olmayan regresyon yöntemi vasißslýla %30 proliferasyon sergileyen test maddesi konsantrasyonu, bir EC30 degeri olarak hesaplanmlStlEI Muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör aktivitesinin (-kat kayma) ve mevcut bulusun bazi] Örnek bilesiklerinin Insan c-MpI-dahil edilmis Ba/F3 hücre proliferatif aktivitesinin (EC30 degeri, nM) kombinasyonlarÇiTablo 1 ve 2'de gösterilmektedir. Fakat, örn., daha sonrasIa açlEIanan Örnek Bilesik NumaralarIEtemsil etmektedir (bu, buradan sonra geçerli olacaktlI). 253 101 780 Orn Test Ornegi 1 Test Ornegî 2 81 94 89 500 Test Örnegi 1'de, mevcut teste tabi tutulmus Örnek bilesiklerinin önemli bir saylîlÇl EC50 degerlerini neredeyse 100 kata veya daha fazla 10 uM'de eklendiginde bir düsük konsantrasyona taraf. dogru kaydlElnIStlEIve ECSO degerlerini, neredeyse 10 kata veya daha fazla 1 uM'de eklendiginde bir düsük konsantrasyon taraf. dogru kaydiElnlStlE Ek olarak, mevcut bulusun bazEl Örnek bilesikleri için, bilesiklerin tek baslEh hücre içi Caz* konsantrasyonu degistirmemesi baklSl aç-an, test bilesiklerinin, herhangi bir muskarinik M3 reseptörü agonistik aktivitesine sahip olmad[g]l:kesfedilmistir. DahaslIJTest Örnegi 2'de, mevcut teste tabi tutulmus Örnek bilesiklerin önemli bir say-iii, bir zayEt] insan c-Mpl-dahil edilmis Ba/F3 hüce proliferatif aktivitesine sahip oldugu veya hiçbirisine sahip olmad [gllîkesfedilmistin Mevcut bulusun bilesigi, bir muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör olarak bir muskarinik M3 reseptörü vasltîhlea mesane kasllBialarElile iliskili mesane/idrar yolu hastaIIIIar önlenmesinde veya tedavisinde kullanIia yönelik bir maddedir ve bu sekilde tercihen, c-MpI-dahil edilmis Ba/F3 hücre proliferatif aktivitesine baglElolarak bir zaylfl trombosit eylemine veya hiçbir sekilde artmamgtrombosit eylemine sahiptir. Öte yandan, yukar-ki Patent D0kümanl:l1'in Tablo 1'i, yukarlki formül (A1) ile temsil edilen Örnek 315'in bilesiginin, c-MpI-dahil edilmis Ba/F3 hücre proliferasyon eyleminin 3.2 nM EC30 degerine sahip oldugunu açilZIamaktadB Test Örnegi 3: Slgian Izole Mesanede Elektrik AlanEliJyarIiljlle Indüklenmis Kasüüwaya Dair In vitro sinir uyar" baglülnesane kasllîhas. dair bir etki olarak, sigian izole mesanenin elektrik alanüliyarlilîille indüklenmis kasilüiasla mevcut bulusun Örnek bilesiklerinin etkisi, asaglâiaki yöntem ile ölçülmüstür. Bir baska ifadeyle, bir Sprague-Dawley (SD) disi slglandan (Japan SLC, Inc.) izole mesaneden uzunlamasEa yönde yaklasllZl 2 mm bir genislige ve yaklasilZJ 10 mm bir uzunluguna sahip bir mesane numunesi hazlElianmEtlEl HazlHIanmE mesane numunesi, 10 mL Krebs-Hanseleite çözeltisi ile doldurulmus bir organ banyosunda asklýla allBmlStE Krebs-Henseleite çözeltisi, %95 02 ve %5 COz'de havalandlEIlIhIStE ve 37°C'de tutulmustur. 1 9 bir ilk gerilimde stabilizasyonun uygulanmasIan sonra, kasllEia, 60 mM KCI ile iki defa meydana gelmistir. Bir Krebs-Henseleite çözeltisi ile numune stabilizasyonundan sonra, kaslliia, bir elektrikle uyari cihazlZKNihon Kohden) (8 Hz bir uyar! frekansü0.3 msaniye bir darbe genisligi ve 10 saniyelik bir uyarIi zamanlZBZO V'da elektrikli alan uyarliüuygulanarak meydana gelmistir. Transmural elektrikli uyarHEIZ dakikalllZl bir aralltha tekrar ederek, bir voltaj, 20 V'da kontraktil yan-I yaklaslEl %50'sinin bir kasllîha yüksekligini elde etmek üzere ayarlanmlgtlü Elektrikli alan uyarllZlle kaslana stabillestirildikten sonra, öncesinde %100 dimetil sülfoksitte çözülmüs 10 "L test maddeleri (3 uM, 10 "M ve 30 ;M nihai konsantrasyonlar) buraya eklenmistir. Test maddeleri, düsük konsantrasyonlu kontraktil yanlfllîlstabillestirildikten sonra asaglEIhki konsantrasyonlarda kümülatîf olarak uygulanmlgtlîi Yaniü bir PowerLab (ticari markasElolarak kaylfilDZl (AD olarak kaylHlD] (AD Instruments, Inc.) ile analiz edilmistir. Her bir kasHBia yan-aki yanlEl aItIdaki alan (egri altIaki alan, AUC) hesapland[gi.a ve test maddesi ile tedaviden önceki deger %100 olarak al"[gia, test maddesi ile tedaviden sonraki izole mesane kasilB1aIarI gelisme oranlîüpreparasyon %'si) hesaplanmlStE "M bazEÜrnek bilesikleri ile izole mesane kaslIB1alarII gelisme oranlarüTablo 3'te gösterilmektedir. DahasiÇI mevcut teste tabi tutulan tüm Örnek bilesiklerin, herhangi bir elektrik uyarIiII mevcut olmadlglEl/e bilesiklerin tek baslEla bir mesane kasllîhasEbylemini göstermedigi bir durumda herhangi bir mesane kasllüiasl neden olmadlgIIrbnaylanmlgtlEl mesane kasüBwalarII gelisme oran llpreparasyon %'si) Yukarlahn, mevcut teste tabi tutulan Örnek bilesiklerin tek baslEta, izole sir-;lan mesanesinde bir kasllüia eylemine neden olmadlglüfakat elektrik alanüiyarIiElle indüklenmis kasHEîanI gelistirilmesi eylemine sahip oldugu onaylanmlStE Test Örnegi 4: Anestezi YapElân Slglanlarda Intravezikal BasEtI Pelvik Sinir UyarIiEiIle Indüklenmis Yükselmesine Dair Etki intravezikal baslik. pelvik sinir elektrikli uyarIi ile indüklenmis yükselmesinde mevcut bulusun Örnek bilesiklerinin etkisi, asag-ki yöntem ile ölçülmüstür. Bir baska ifadeyle, SD disi slgbnlar (Japan SLC, Inc.) kullanilBwlgtElve alt karI bölgesi, pentobarbital anestezi (50 mg/kg ip) altIa orta hattan kesilmistir. Her iki tarafta üreterin ligasyonundan ve kesilmesinden sonra, intravezikal balelclEl ölçülmesine yönelik bir kanül (PE-50), dlglüretral açlEIithan mesaneye yerlestirilmis ve bir klips ile sabitlenmistir. Mesaneye yerlestirilmis kanül vasitâslýla yaklasila200 pL salinin enjekte edilmesinden sonra, diger taraf, intravezikal baletü ölçmek üzere bir balelç transformatörüne baglanmlStlEI Bir stereoskopik mikroskop gözlemi altlEtIa, mesanenin yakIHaki pelvik sinir soyulmus ve sinir uyar" yönelik bir elektrot (unique Medical) yerlestirilmistir. KarI boslugu, mineral yagEl(MP BIOMEDICALS) ile doldurulmustur. Ameliyat sonraslîstabilizasyon periyoduna yerlestirildikten sonra, pelvik sinir, bir elektrikli uyarlElîlJNihon Kohden) kullanarak intravezikal baletI yükselmesini saglamak üzere elektrikli uyarlElia tabi tutulmustur (uyarn voltajlîllo V, uyari frekanslîl8 Hz, darbe genisligi: 0.3 msaniye ve uyarIi zamanEllO saniye). Elektrikli uyarIiÇlvoltajüyarlarken 2 dakikallEJ bir aralltha tekrar ederek, voltaj, 10 V'da saglanmSl intravezikal balelcI yaklaslEl bir arallEta tekrar ederek, elektrikli uyari vaslßslýla intravezikal basüttaki arti:) üç defe veya daha fazla stabilize edilmistir ve test maddesi (3 mg/kg bir uygulama miktarDÇJ 1 mL/kg bir hacimde damara takllîhlgl kateterden ölçülmüstür, bu sekilde 1 saat boyunca test maddesinin intravezikal balehII yükselmesi etkisi ölçülmüstür. Test maddesi, %10 dimetilsülfoksit ve %10 Kremofor ile takviye edilmis suda çözülmüstür. Yanlt] bir PowerLab (ticari markasßlarak kaylfllmvasltâlea bir kisisel bilgisayara uygulanmlgl ve LabChart (ticari markasEbIarak kayLHJIIlile analiz edilmistir. Intravezikal baletI her bir yükselmesinin AUC'si hesaplanmlStlEl test maddesi ile tedaviden sonra intravezikal balelç yükselme oranüpreparasyon %'si), %100 olarak test maddesi ile tedaviden önce üç defa ölçülmüs degerlerin bir ortalama degeri aI-rak hesaplanmlgtlElve bilesigin uygulanmasIan sonra bir saat içerisinde bir süreç esnasIaki maksimum etki, test maddesinin etkisi olarak düsünülmüstür. BazlIIÖrnek bilesikler 3 mg/kg miktarda uygulandlîglEUa intravezikal baletI yükselme oranlarmpreparasyonunun %'si), Tablo 4'te gösterilmektedir. l baletI artlgoranlîqpreparasyonun %'si) Ek olarak, mevcut testte degerlendirilen Örnek bilesiklerin, elektrikli uyar!. verilmedigi ve bilesiklerin tek bas. intravezikal baleblEl yükselmesini göstermedigi bir durumda intravezikal baletI bir yükselmesine yol açmad lgllîbnaylanmlgtlü Yukar-n, Tablo 4'te listelenen Örnek bilesiklerin, intravezikal baletI yükselmesini göstermedigini, fakat anestezi yapllân slghnlarda intravezikal balelcI pelvik sinir elektrikli uyari ile indüklenmis yükselmeye dair etkinin gelistirilmesi eylemine sahip oldugu onaylanmlStE YukarlZlbki her bir testin sonuçlarIa gösterildigi üzere, Formül (I)'in bilesiginin, bir muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatör aktivitesine sahip oldugu ve ayrlEla, in vitro sinir uyar" bagIiIlJJIr sekilde mesane kasllBiasIlgelistirdigi, ayrlaa in v/i/o bir sinir uyar" bagillîlsekilde intravezikal baslüçta bir yükselmeyi gelistirdigi onaylanmlgtliîl DolayElýla, Formül (I)'in bilesigi, özellikle mesane/üretral hastalllZlarda bosaItIi islevi bozuklugu veya idrar depolama islevi bozuklugu olmak üzere, bir muskarinik M3 reseptörü vasitâslýla mesane kaslßialarlîlle iliskili mesane/idrar yolu hastalllîlarllîönlemek veya tedavi etmek üzere kullanüâbilmektedir. Formül (I)'in bilesigi, örnegin yetersiz mesane, hipotonik mesane, akontraksiyon mesane, detrusor underaktivitesi, nörojenik mesane, üretra gevseme yetmezligi, detrusor-dlglüretral sfinkter diskinezisi, aslîllâktif mesane, idrar lellglÇlnoktüriyaz, idrar kaçlîrlna, iyi huylu prostat hiperplazisi, interstisyel sistit, kronik prostatit ve idrar yolu taslarlda bosaltIi islevi bozuklugunun veya idrar depolama islevi bozuklugunun önlenmesi veya tedavisi için kullanllâbilmektedir. Özellikle, Formül (I)'in bilesigi, yetersiz mesane, hipotonik mesane, akontraksiyon mesane, detrusor underaktivitesi ve nörojenik mesanede bosaltIi islevi bozuklugunun veya idrar depolama islevi bozuklugunun önlenmesi veya tedavisi için kullan ilâbilmektedir. Ek olarak, Formül (I)'in bilesigi, bilesigin tek bas. bir muskarinik M3 reseptörüne dair bir agonistik etkiyi göstermemesi, fakat sinir uyarIiI baglüinesane kasilüiasII gelisimine dair bir etkiyi göstermesi ve dolaylgEa, mevcut gruplarda bildirilmis kolinerjik yari etkilerin önlenebilmesi aç-an güvenlik olarak daha mükemmel bir terapötik ilaç haline gelebilmektedir. Bir aktif içerik olarak Formül (I)'in bilesiginin bir veya iki veya ikidenf azla tipini içeren bir farmsötik bilesim, genel olarak teknikte kullanilan bir eksipiyan, bir baska ifadeyle genel olarak kullanilan bir yönteme göre, bir farmsaötik preparasyona yönelik bir eksipiyan, bir farmasötik preparasyona yönelik bir tasiîilöîüe benzeri kullan ilârak hazlîllanabilmektedir. Uygulama, Tablotler, haplar, kapsüller, granüller, tozlar, çözeltiler ve benzerleri vasißslýla oral uygulama yoluyla veya intraartiküler, intravenöz ve intramüsküler enjeksiyonlar, fitiller, transdermal sis-Llîpreparatlar, merhemler, transdermal yamalar, transmukozal slîlîibreparatlar, transmukozal yamalar, inhalatörler ve benzerleri gibi enjeksiyonlar vasIBslýla parenteral uygulama yoluyla tamamlanabilmektedir. Oral uygulamaya yönelik bir katElbiIesim olarak, Tablotler, tozlar, granüller ve benzeri kullanilînaktadlü Bu tarz katEllJir bilesimde, bir veya iki veya daha fazla aktif içerik tipi, en az bir aktif olmayan eksipiyan ile karlgtlîilmaktadiîl Geleneksel bir yöntemde, bilesim, lubrikant, daglElEEbir madde, stabilizör veya çözülmeye yardIiclZbir madde gibi aktif olmayan katkü maddelerini içerebilmektedir. Gerekli olmasEliialinde, Tablotler veya haplar, bir seker veya bir gastrik veya enterik kaplama maddesinin bir filmi kaplanabilmektedir. Oral uygulamaya yönelik slîElbilesim, farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyonlarlZI çözeltileri, süspansiyonlarüsuruplarüeliksirleri veya benzerini içermektedir ve ayriEla, genel olarak saflastiîllîhlgl su veya etanol gibi kullanilân inert seyrelticileri de içermektedir. Inert seyrelticiye ek olarak, slîllilesim ayrIEla, çözünmeye yardIichir madde, nemlendirici bir madde ve asklýia aliEElbir madde gibi yardlcülnaddeleri ve tatlandiBEliârüklýlam arttiEIEilârÇl aromatikleri ve antiseptikleri içerebilmektedir. Parenteral uygulamanI enjeksiyonlarÇl steril sulu veya sulu olmayan çözelti preparasyonlarIÇl süspansiyonlarElve emülsiyonlarEliçermektedir. Sulu solvent, örnegin enjeksiyon ve saline yönelik distile suyu içermektedir. Sulu olmayan solventin örnekleri, etanol gibi alkolleri içermektedir. Bu tarz bir bilesim ayrlEla, bir tonisite maddesi, bir antiseptik, bir nemlendirici madde, bir emülsiyon maddesi, bir dag [lîlEIZlbir madde, bir stabilize edici madde veya bir çözünmeye yardlclîfnaddeyi içerebilmektedir. Bunlar, örnegin bakteri tutucu bir filtre, bir bakterisit karElEliDveya lglElama sayesinde filtrasyon ile sterilize edilmektedir. Ek olarak, bunlar ayrlEla steril bir katEbilesimin hazlEllanmaslZl/e steril bir suda veya kullanIi öncesinde enjeksiyona yönelik steril bir solventte çözünmesi veya asklýla allEl'nasEîle kullanllâbilmektedir. Harici kullanIia yönelik madde örnekleri, merhemler, sert slýblar, kremler, jöleler, kataplazmalar, Spreyler ve losyonlarüiçermektedir. Maddeler ayrlîa kullanllân merhem bazlarl:l losyon bazlarIÇl sulu veya 5qu olmayan slîüpreparasyonlarü süspansiyonlarÇl emülsiyonlarüle benzerini içermektedir. Bir inhaler ve bir transnazal madde gibi transmukozal maddeler olarak, bir katüslîÜeya yarIZl katüjurumun formunda olanlar kullanlliiakta ve teknikte bilinen bir yöntemle uyumlu bir sekilde hazlEllanabIlmektedir. Örnegin, bilinen bir eksipiyan ve ayrlîla bir pH ayarlaylEünadde, bir antiseptik, bir sürfaktant, bir lubrikant, bir stabilize edici madde, bir kalIastlEIEjnadde veya benzeri uygun bir sekilde buraya eklenebilmektedir. Uygulama için, inhalasyon veya üflemeye yönelik uygun bir cihazüullanüâbilmektedir. Örnegin, bir bilesik, tek bas. veya formüle edilmis bir karlglfnil bir tozu olarak veya ölçülmüs bir uygulama Inhalasyon cihazlIl gibi geleneksel olarak bilinen bir cihaz veya püskürtücü kullanilârak farmasötik olarak kabul edilebilir bir taslýlaîl ile kombinasyon halinde bir çözelti veya süspansiyon olarak uygulanabilmektedir. Kuru tozlu inhaler veya benzeri, tek veya çoklu uygulama kullanIilZiçin olabilmektedir ve kuru bir toz veya toz içeren kapsül kullanüâbilmektedir. Alternatif olarak, bu, örnegin klorofloroalkanlar ve karbon dioksit gibi bir uygun gaz benzeri bir uygun püskürtücü maddeyi kullanan bir baslüglljierosol spreyi gibi bir formda olabilmektedir. Genel olarak, vücut ag lElllglElbasI, bir porsiyon olarak veya 2 ila 4 bölünmüs porsiyon olarak uygulanan oral uygulama durumunda, günlük doz, yaklasllîl 0.001 mg/kg ila 100 mg/kg, tercihen 0.1 mg/kg ila 30 mg/kg ve daha çok tercih edilecek sekilde 0.1 mg/kg ila 10 mg/kg aral[gllEUadlB Intravenöz uygulama durumunda, günlük doz, vücut agElllgiEbasI yaklasllg 0.0001 ila 10 mg/kg aral[gllEUa uygun bir sekilde günde bir veya iki veya daha fazla uygulanmaktadlü Ek olarak, bir transmukozal madde, vücut aglEll[gll:bas- yaklasllZl 0.001 mg/kg ila 100 mg/kg arallglia, vücut aglElllglElbasI günde bir defa veya daha fazla uygulanmaktadlü Doza, semptomlar, yas ve cinsiyet ve benzeri göz önünde bulundurularak bireysel duruma yan IElolarak karar verilmektedir. Bir uygulama yoluna, eksipiyanI veya katklîmaddesinin bir dozaj formuna, bir uygulama bölgesine ve tipine balEllarklar olmalela ragmen, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimi, aktif içerik olan Formül (I)'in bir veya birden fazla bilesiginin veya bir tuzunun bir yapUândlElna içermektedir. Formül (I)'in bilesigi, Formül (I)'in bilesiginin etkili olarak düsünüldügü hastalllZlarI tedavi edilmesi veya engellenmesi için çesitli maddelerle kombinasyon halinde kullanüâbilmektedir. Bu tarz birlesik preparasyonlar, es zamanlünlarak veya ayrlJJIarak ve kesintisiz olarak veya istenilen bir süre araligiülda uygulanabilmektedir. Birlikte uygulanacak olan preparasyonlar, bir karlgEli olabilmektedir veya bireysel olarak hazlEllanabilmektedir. Örnekler Burada sonra, Formül (I)'in bilesigine yönelik preparasyon yöntemleri, Örneklere referansla daha detaylElbir sekilde tarif edilecektir. Dahasümevcut bulus, asagi açlElanan Örneklerde açlElanan bilesiklere klElHJEI degildir. DahasÇl baslanglgl bilesiklerinin üretim süreçleri, Preparasyon Örneklerinde tarif edilecektir. Ek olarak, Formül (I)'in bilesigine yönelik üretim süreçleri, asagi gösterilen spesifik Örneklerin üretim süreçlerine klglniülegildir, fakat Formül (I)'in bilesigi, bu üretim süreçlerinin bir kombinasyonu veya teknikte tecrübe sahibi bir kisi taraflEUan bilinen bir yöntem ile hazlEllanabilmektedir. DahasÇl mevcut tarifnamede, ACD/Ad (ticari marka olarak kay[f]]Çl Advanced Chemistry Development, Inc.) gibi numaralandlîilna yazlIllîliü bazEl durumlarda bilesiklerin numaralandüllüiasüçin kullanilâbilmektedir. Toz X IglElElk-Iiübir tip: Cu, bir tüp akIilIlBOO mA, bir tüp voltajIIlSO kV, bir numune alma ölçüm k-Ii açEEQG): 2.5° ila 40° kosullarlîlaltlEUa RINT-TI'RII kullanllârak ölçülmüstür. DahasÇleri islemini içeren bir cihaz, her bir cihazda açlElanan yönteme ve prosedüre göre islenmistir. Çesitli spektrumlardan elde edilen degerleri, bazlîldurumlarda kristal büyümesi, partikül boyutlarü ölçüm kosullarElve benzerinin yönüne göre bazEIhataIara yol açabilmektedir. Dolaylîiýla, bu hatalar göz önünde bulunduruldugunda, mevcut tarifnamede, toz X @ölü k-Ii modellerinde k-Ii açüârII (26 (°)) açilZlamasÇIölçülmüs degerdir, fakat ölçüm kosullar. bagIEioIarak, bu k-l açilârü genel olarak kabul edilebilir hata araliElarII meydana gelebildigi anlamlEla gelmektedir ve uygun degerler olduklarünlamlüb gelmektedir. Genel olarak, toz X lgIEIEk-Iiiükja k-Ii aç-I (26 (°)) hata araligiüt0.2°'dir. Fakat, X lSIEIEk-Ii modelleri için, veri özellikleri aç-an, kristal kafes aralgü/e genel modeller, kristal kimliginin sertifikalandlîilüiasüç-an önemlidir ve k-Il açlglîie k-Ii yogunlugu, kristal büyümesinin yönüne, partikül boyutuna ve ölçüm kosuluna baglElolarak hafif degiskenlik gösterebilmektedir ve kesin olarak yorumlanmamalIlEliar. DahasÇiasagIki kigialtmalar, bazüiurumlarda Örnekler, Preparasyon örnekleri ve Tablolarda kullanilâbilmektedir. PÖrn: Preparasyon Örnek No., Örn: Örnek No., PSyn: aynlgöntem ile haziHlanmlglPreprasyon Örnek No., Syn: ayniZi/öntem ile hazlEIlanmE Örnek No, YaplîlYapiElal kimysal formül (Me, metili temsil etmektedir, Et, etili temsil etmektedir, Ac, asetili temsil etmektedir, nPr, n-propili temsil etmektedir, iPr, izopropili temsil etmektedir, cPr, siklopropili temsil etmektedir, iBu, izobütili temsil etmektedir, Boc, tert-bütoksikarbonili temsil etmektedir, Ts, 4-metilfenil sülfonili temsil etmektedir, COMU, N-[({[(IZ)-1-siyan0-2-etoksi-2-0ksoetiliden] amin0}0ksi)(morfolin-4-iI)metiIen]-N-metilmetaminyum heksaflorosfosfatEtemsiI etmektedir, WSCD.HCI, N-[3-(dImetilamino)propil]-N'-etilkarbodiimid monohidroklorürü temsil etmektedir ve ODS, oktadesilsilili temsil etmektedir), Veri: Fizyokimyasal veri, ESI+: kütle spektroskopisinde m/z degerleri (aksi belirtilmedikçe [M+H]+'yütemsil eden iyonizasyon yöntemi (ESI)), ESI-: kütle spektroskopisinde m/z degerleri (aksi belirtilmedikçe [M+H]+'y|:l temsil eden iyonizasyon yöntemi (ESI)), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS (aksi belirtilmedikçe APCI/ESI, APCI ve ESI'nI es zamanlEi ölçümü anlam. gelmektedir), EI: kütle spektroskopisinde m/z degerleri (aksi belirtilmedikçe [M]+'yl:ilemsil eden iyonizasyon yöntemi (EI)), CI: kütle spektroskopisinde (aksi belirtilmedikçe [M+H]*'yl:temsil eden iyonizasyon yöntemi (ESI)), DMSO-dö'da 1H-NMR'de ö (ppm) zirveleri, s: tekli (spektrum), d: ikili (spektrum), t: üçlü (spektrum), br: genis çizgi (spektrum) (örn. brs), m: çoklu (spektrum). Dahasüyapigl formülde HCI, bilesigin bir monohidroklorür oldugunu göstermektedir; 2HCI, bilesigin, bir dihidroklorür oldugunu göstermektedir; 3HCl, bilesigin, bir trihidroklorür oldugunu göstermektedir ve 2 maleik asit, bilesigin, bir dimalat oldugunu göstermektedir. Ek olarak, kolaylllZlaç-an, bir mol/L konsantrasyon, M ile ifade edilmektedir. Örnegin bir 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi, bir 1 mol/L sulu sodyum hidroksit çözeltisini ifade etmektedir. Preparasyon Örnegi 1 9), 5-kloropirazin-Z-karboksilik asit (, ve N,N- diizopropiletilamin ( karigînlEbda slîiakliglia 1 saat boyunca karlgtmliîi Reaksiyon karlglînlßtil asetat ile seyreltilir, su ve doymus tuzlu su ile yiKlanlEJ anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve azaltllBilSi baleç altlîitla konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasltâsüla saflastlElEEl(heksan-etil asetat) ve böylece 5-kloro-N-(4-[3-fioro-5- (tri-florometiI)feniI]-5-{[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]metil}-1,3-tiyazol-2-il)pirazin-2-karboksamit (800 mg) katlîiilarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 2 ve diklorometan (60 mL) karigimüb 5-klor0pirazin-2-karboksilik asit (1.7 9), N,N-dimetiI-4- aminopiridin ( ilave edilir, bu islemin ardIan 40°C'de 15 dakika boyunca karlgtlEIlIEl Reaksiyon karlglînllîloda siElakllgi- sogutulur, koroform ile seyreltilir, ve doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ile yllZlanE Sulu katman kloroform/metanol ile ekstraksiyon islemi yapi[lEve organik katman birlestirilir ve azaltllE'ilSl balei; altIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasßslýla saflastlElIJEl (kloroform-etil asetat) ve böylece 5-kl0r0-N-(5-{[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]metil}-4-[4- Preparasyon Örnegi 3 mL) ve N,N-dimetilformamit ( ilave edilir, bu islemin ardIan 75°C'de 1.5 saat boyunca karlgtlEliIE Reaksiyon karlglmiîbzaltllîhigl baslik; altiEUa konsantre edilir ve toluen buna ilave edilir, bu islemin ard Han yogunlastüna islemleri yaplllîl buzla sogutulur, ve trietilamin (62 mL), ve daha önce elde edilen bilesik ve siklopentilmetil eter ( karlglmlîyavasça buna ilave edilir. Reaksiyon karElEliEbda slîakligiIa 2 gün boyunca karlgtlEllIE Reaksiyon karlglElilEla su ilave edilir, bu islemin ardIan etil asetat/tetrahidrofuran ile ekstraksiyon gerçeklestirilir. Organik katman su ve doymus tuzlu su ile yllîlanlîl anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve azaltllmlgl baslülç altIa konsantre edilir. Tortu diizopropil eter ile karlgtlîlüîlve katlîfiltreleme yöntemiyle toplanElve olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 4 6-metoksi-S-(triflorometiI)nikotinik asit (7.8 9) ve diklorometan (80 mL) karlgül. N,O- dimetilhidroksilamin hidroklorür (, ve N,N-diizopr0piletilamin (30 mL) buzlu sogutma altIda ilave edilir. Reaksiyon karlglmlîbda slîlakligiia 17 saat boyunca karlStlElDEl Reaksiyon karlglmgzaltllmlglbaslük; altlüda konsantre edilir, ve tortuya etil asetat ve su ilave edilir, bu islemin ard Ian 30 dakika boyunca karlgtlîlillîl Organik katman ayrlgtlElEEl sulu katman etil asetat ile ekstrakte edilir, ve organik katman birlestirilir, anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardliîljan azaltlIIhlglbasElç altütla konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vaslüslýla saflastlElIJEl(heksan-etil asetat) ve böylece N,6- dimetoksi-N-metil-5-(trifl0rometil)nikotinamit (5.0 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 5 il)asetamit (1.4 9), etanol (10 mL) karlglmlglve 6 M 5qu sodyum hidroksit çözeltisi (5 mL) 120°C'de 15 dakika boyunca mikrodalga ISIEJIlMaIta karlSIIElIJB Reaksiyon karâml su ilave edilir, bu islemin ardIan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman doymus tuzlu su ile ylEanE anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltilBwlgbaleÇ aItIia konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasltâslýla saflastlElIlIÜ(heksan-etil tiyazol-Z-amin (1.0 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 6 karlstlElEt] Reaksiyon karlglEJiE5°Cye sogutulur ve 5 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ve doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edilmesiyle alkalilestirilir. KarlSlEi kloroform ile ekstraksiyon islemi yapHJEl ve organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltllmlglbaslüç aItHa konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vaslßslýla saflastEIIIJEI(heksan-etil asetat) ve böylece 5-{[(2R,5R)-2,5- olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 7 ve etanol (4 mL) karElEiiI 6 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (2 mL) ilave edilir, bu islemin ardIan 5 saat boyunca refluksa EIEIIJI'] Reaksiyon karlgîilîida slaakHglI sogutulur ve buna su ilave edilir, bu islemin ardlEtlan kloroform ile ekstraksiyon islemi yapll]]îl Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltllßilglbaslüb aItIda konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vasBislîla saflastlElUEI(heksan-etil asetat) ve katmlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 8 tiyazol-Z-il)karbamoil]pirazin-2-il}-3-metilpiperazin-l-karboksilat (19.9 9) ve metanol (60 mL) karlglâli. hidrojen klorür (4 M dioksan çözeltisi, ilave edilir, bu islemin ardIlan oda lelakllglEkja 1 saat boyunca karlgtlElHB Reaksiyon karmüizaltüßigbaslüç altübla konsantre edilir. Tortuya etil asetat Ilave edilir (, bu islemin ardIan oda lelakllgiIa 30 dakika boyunca karlgtlElIE KatlZl filtreleme yöntemiyle toplanlB ve böylece N-(4-[3-floro-5- metilpiperazin-1-il]pirazin-Z-karboksamit trihidroklorür (20.1 9) katßlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 9 Tert-bütil (3S)-4-(3-etoksi-3-oksopropiI)-3-metilpiperazin-l-karboksilat (1.2 9) ve etanol (6 mL) karlglm- hidrojen klorür (4 M etil asetat çözeltisi, 6 mL) ilave edilir, bu islemin ard-an 80°C'de 1.5 saat boyunca karlgtlElIJB Reaksiyon karElEliEbda slîlakllgil sogutulur ve gece boyunca karlgtlElIIEl Katü filtreleme yöntemiyle toplanEl ve böylece etil 3-[(2S)-2- metilpiperazin-1-il]propanoat dihidroklorür (995 mg) katßlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 10 klorür (4 M dioksan çözeltisi, 25 mL) ilave edilir, bu islemin ard-an oda leakIlglIa 1 saat boyunca karlStBHE Reaksiyon karmüazaltllüilglbaslük; altIa konsantre edilir, ve tortuya dietil eter ilave edilir, bu islemin ardIan karlgtlElIElEl KatEfiltreleme yöntemiyle toplanlElve böylece (2R)-2-etilpirolidin hidroklorür (2.1 9) katßlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 11 etilamin ( karElEJilZl 100°C'de 2 saat boyunca karlîstlElUE] Reaksiyon karSlEil- etil asetat ilave edilir, bu islemin ardEUan su ve doymus tuzlu su ile ylKlanlB Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardlEtlan azaltllîhgbaslüb altlEUa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasüslsîla saflastlEIlIEl(heksan-etil asetat) ve böylece N-{5-[(dietilamino)metil]- Preparasyon Örnegi 12 dimetilformamit (4 mL) karEEli- (2R)-2-metilpir0lidin (293 mg) ve N,N-diizopropiletilamin ( ilave edilir, bu islemin ardIan 110°C'de 30 dakika boyunca mikrodalga ISIEIIIEI aItIa karlSIlElUB Reaksiyon karSlEilEb su ilave edilir, bu islemin ardlEUan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman su ve doymus tuzlu su ile ylKlanlEJ anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardlEldan azaltllßîg baslîig altEUa konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vasltâislîla saflastlîlliîl (heksan-etil asetat) ve böylece N-(4-[3- mg) katüilarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 13 sulu formaldehit çözeltisi ( karEîniEll70°Cde 15 dakika boyunca mikrodalga EIEIIiIdEbIta karlgtlülllü Reaksiyon karlgüiüazaltühlg baslik,` aItIa konsantre edilir, ve tortuya etil asetat ilave edilir. KarElînl doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi, su, ve doymus tuzlu su ile ylEbnlB anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltilßîß baleb aItIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasltâslýla saflastlElIHEl(kloroform-metanol) ve elde edilen nihai katEdiizopropil eter ile karlgtlîJIIEI KatEfiltreIeme yöntemiyle toplanlîlve böylece {2-asetamid0-4-[3-floro-5- (triflorometil)fenil]-1,3-tiyazoI-5-il}metiI asetat (2.6 9) katlîblarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 14 piperazin-l-il]propanoat (1.0 9), asetik asit (10 mL), %37 sulu formaldehit çözeltisi (, ve asetik anhidrit ( karlglüiEß0°Cde 7 saat boyunca karlgtlEIIIEl Reaksiyon karlglmßda slîlakllgil sogutulur ve azaltüüîlgbaslüç altIa konsantre edilir. Tortuya su ve doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edilir, bu islemin ardlîidan kloroform/izopropanol ile ekstraksiyon islemi yapiIJB Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltißilgl baslik; altIda konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vaslliisüla saflastlBIJE(kI0roform-metanol). Elde edilen nihai bilesik ve piridin (10 mL) karlgtlîlllEl ve asetik anhidrit ( buna ilave edilir, bu islemin ardlEUan oda leiakllgIIa 30 dakika boyunca karlgtlEIIJEI Reaksiyon karlglâli. su ilave edilir, bu islemin ard-an etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman su ve doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ile ylKanlEl anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltllhîlgl baslik; aItIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vaslûislýla saflastlEllIEl(heksan-etil asetat) ve böylece etil 3-[(2R)-4-(5- {[5-(asetoksimetiI)-4-(4-klorotiyofen-Z-il)-1,3-tiyazoI-2-il]karbamoil}pirazin-2-il)-2- metilpiperazin-1-il]pr0panoat (566 mg) katülarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 15 çözeltisi ( karlglEJiEll00°Cde 5 saat boyunca karlgtlîllitîl Reaksiyon karlglüiiüazaltllüilglbaslûk; altIa konsantre edilir, ve tortuya diizopropil eter ilave edilir. KatEifiItreleme yöntemiyle toplanlrîlve böylece {2-asetamido-4-[4- metoksi-3-(triflorometil)fenil]-1,3-tiyazoI-5-il}metil asetat (2.0 9) katßlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 16 sulu formaldehit çözeltisi ( karlSlEiiEil70°Cde 30 dakika boyunca mikrodalga EIEIIiIDaIta karlgtlîllJB Reaksiyon karglühüazaltiliilsl baslüç altIia konsantre edilir, ve ard Idan elde edilen nihai katünetanol ile ylEianlEve filtreleme vaslßsüla toplanB Elde edilen nihai katE(1.8 g) N-metilpirolidon (20 mL), (2R)-2-metilpirolidin (608 mg), ve N,N-diizopropiletilamin ( ile karlsIIEllIü bu islemin ardIan 100°C'de 30 dakika boyunca karlStlElIIEl Reaksiyon karlSIEliEbda sEakligißia sogutulur, ve buna su ilave edilir, bu islemin ardIdan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman doymus tuzlu su ile yllZanlB anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltilüîg baslik; altIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasiEislýla saflastEllIE(heksan-etil asetat) ve böylece N-(4-[3-roro-S-(triflorometiI)feniI]-5-{[(2R)-2-metilpirolidIn-l-il]metil}-1,3-tiyazol- 2-il)asetamit (1.4 9) katüilarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 17 hidro-klorür (4.8 9), N,N-diizopr0piletilamin (, ve %36 sulu formaldehit çözeltisi ( karlgtlEIIü bu islemin ardIan 60°C'de 1 saat boyunca karlgtlElEt] Reaksiyon karlglEiElazaltlEhlg baslik; aItIa konsantre edilir ve etil asetat ile seyreltilir. Karlglil doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ve doymus tuzlu su ile y[lZhnlB anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ard-an azaltllIhlglbalek; aItIda konsantre edilir. Elde edilen nihai bilesik, etanol (50 mL), ve 6 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (14 mL) karlSlEiiEl90°Cde 2 saat boyunca karlgtlElIJEl Reaksiyon karmlîloda lelakHgiI sogutulur, ve buna su ilave edilir, bu islemin ardIan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman doymus tuzlu su ile ylElanlîl anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardlEtlan azaltliîhlglbaslüi; aItIa konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vaslßlea saflastlEIIJE(heksan-etil asetat) ve böylece 4-(4-klor0tiyofen-2-iI)-5- {[(2R)-2-etilpirolidin-1-il]metiI}-1,3-tiyazol-2-amin (2.7 9) katmlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 18 metilpiperazin-l-il]propanoat (20 g) ve asetik asit ( karlglînl. paraformaldehit (3.5 karlgtlElllIE Reaksiyon karlglülilîbzaltllîhlg baslik; alt-a konsantre edilir. Tortuya etil asetat ( ilave edilir, bu islemin ardIdan sodyum karbonat ilave edilmesiyle nötrleme gerçeklestirilir. Organik katman ayrlStlBUB sulu katman etil asetat/toluen ile ekstrakte edilir, organik katmanlar anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan amino silika jel (40 g) buna ilave edilir. Karlgüli oda slîiakllgiia 30 dakika boyunca karlStEUEl çözünmeyen materyaller filtreleme yöntemiyle ayrEtlEllIElve filtrat azaltllîhlglbaslök; aItIa konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vasltâslýla saflastlEElEl(heksan-etil asetat) ve böylece etil 3-[(25)-4-(5-{[4-(4-kIorotiyofen-Z-iI)-5-{[(2R)- 2-metilpiro-Iidin-l-il]metil}-1,3-tiyazol-2-il]karbamoil}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1- il]propanoat (19.5 9) katßlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 19 (4 mL) 60°C'de 1 saat boyunca karlgtlîlIJEI Reaksiyon karISlEllEJda lelakHgI- sogutulur, buna su ilave edilir, ve olusturulan katEiiiltreleme vasitâislýla toplanlEI Elde edilen nihai katljlnetanol ile yllâanlîl ve katEl filtreleme yöntemiyle toplanlEl ve böylece N-{4-[3-floro-5- (triflorometil)fenil]-1,3-tiyazoI-2-il}asetamit (2.9 9) katliblarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 20 4-(4-klorotiyofen-2-il)-1,3-tiyazoI-2-amin (5.0 9), diklorometan (, ve trietilamin ( buna ilave edilir, bu islemin ard Ian oda slîhkliglEUa 1 saat boyunca karlStlEllUB Reaksiyon karlglmüoroform ile seyreltilir, su ve doymus tuzlu su ile y[lZianlB anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltllüilgl baslik; altIda konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vaslülea saflastlElEEl (heksan-etil asetat). Elde edilen nihai katElile yllZlanlEl heksan ve katElliltreleme yöntemiyle toplanlEIve böylece N-[4-(4-kl0r0tiy0fen-2-il)-1,3-tiyazol- 2-il]-2,2,2-trifloroasetamit (6.0 9) katliblarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 21 tiyazoI-Z-il)karbamoil]pirazin-Z-iI}-3-metilpiperazin-1-karb0ksilat (410 mg), hidrojen klorür (4 M dioksan çözeltisi, 4 mL), ve metanol (2 mL) karEEhEbda leakllg'lIa 1 saat boyunca karlgtlElllIE Reaksiyon karlgEllEb etil asetat ilave edilir, bu islemin ardIian azaltllîhlgbaslülç altIa konsantre edilir. Elde edilen nihai bilesik, N-metilpirolidon (6 mL), etil 3- bromopropanoat ( karlgâlil3100°0de 2 saat boyunca karlStIEIJEI Reaksiyon karlSIEliEbda slîiakllgilîila sogutulur ve etil asetat ile seyreltilir. Karlgm su ve doymus tuzlu su ile ylKbnlEI anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIdan azaltllmlgl baslik; altIda konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vaslüslýla saflastlEiHE (heksan-etil asetat) ve böylece etil 3-[(3S)-4-{5-[(4-[3-flor0-5- (triflorometiI)feniI]-5-{[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]metil}-1,3-tiyazoI-2-iI)karbam0il]pirazin-Z-il}- 3-metiI-piperazin-1-il]propanoat (205 mg). Preparasyon Örnegi 22 il]karbamoil}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilat (271 mg), hidrojen klorür (4 M dioksan çözeltisi, 4 mL), ve metanol (2 mL) karlglfrlilîloda slîiakllgiüüa 1 saat boyunca karlgtEiEEl Reaksiyon karlSlmlEla etil asetat ilave edilir, bu islemin ardlEldan azaltilBilSlbalei; altIa konsantre edilir. Tortu, N,N-dimetilformamit (4 mL), etil bromoasetat (, ve N,N-diizopropiletilamin ( karlglEJlÜJda leiakllglIda gece boyunca karlgtlElIIEl Reaksiyon karlSlEiiEtil asetat ile seyreltilir, su ve doymus tuzlu su ile yllZlanE anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltllmlgl balelç altlEtia konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vaslûslýla saflastlEIIJE (heksan-etil asetat) ve bazik silika jel sütun kromatografi vasliiislßa saflastlîIlEl(heksan-etil asetat) ve böylece etil [(3R)-4-(5-{[4-(4- klorotîyofen-Z-iI)-5-{[(2R)-2-metilpirolidin-l-il]metil}-1,3-tiyazoI-2-iI]karbam0il}pirazin-2-il)-3- metilpiperazin-l-il]asetat (154 mg) katlîcblarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 23 1-[4-hidroksi-3-(triflorometil)feniI]etanon (1 g), iyodetan (, ve N,N-dimetilformamit (15 mL) karElînHE160°Cde 3 saat boyunca karlgtlEIlIt] Reaksiyon karlglmüada slîhkllgll sogutulur, ve buna su ilave edilir, bu islemin ardIan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman su ve doymus tuzlu su ile ylKanlÜ anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardlEtlan azaltlßilg balelç aItIda konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasßslýla saflastlEIlIÜ (heksan-etil asetat) ve böylece 1-[4-et0ksi-3- (triflorometil)fenil]etanon (1.1 9) katlßlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 24 kIoropirazin-Z-karboksilik asit (, ve N,N-dimetil-4-amin0piridin (100 mg) ilave edilir, bu islemin ardIan 40°C'de 30 dakika boyunca karlStlElIJEI Reaksiyon karlilülüoda slîlakllgll sogutulur, ve etil asetat, su, ve doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi buna ilave edilir. Çözünmeyen materyaller filtreleme yöntemiyle selit üzerinden ayrlStlElDElve filtrat etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman doymus tuzlu su ile yllîbnlîl anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltllîhlg baleb aItIda konsantre edilir. Elde edilen nihai bilesik ve N-metilpirolidon (16 mL) karlglml etil 3- (piperazin-1-il)pr0panoat dihidro-klorür (1.0 9) ve N,N-diizopropiletilamin (3 mL) ilave edilir, bu islemin ardlElzlan 80°C'de 2 saat boyunca karlgtlEllIlB Reaksiyon karlglEiEbda sEbklEgilEb sogutulur, ve su ve etil asetat buna ilave edilir. Organik katman su ve doymus tuzlu su ile ylElanlB anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardlEldan azaltlüilgbaslük; altlElda konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasüiislýla saflastlElIJEI (kloroform-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik diizopropil eter (4 mL) ve heksan (20 mL) ile yEEhnlElve katEl filtreleme yöntemiyle toplanlrîlve böylece etil 3-[4-(5-{[4-(4,5-dimetiltiyofen-2-il)-1,3-tiyazol- 2-il]karbamoil}pirazin-2-il)piperazin-1-il]pr0panoat (954 mg) katlîrblarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 25 dimetilformamit ( ilave edilir, bu islemin ard-an oda slîiakllglia 5 dakika boyunca karlgtlEllIü Reaksiyon karlglîrlil etil bromoasetat ( ilave edilir, bu islemin ardlütlan oda siîakllgiia 1 saat boyunca karlStlEIIJE Reaksiyon karlglEi- etil bromoasetat ( ilave edilir, bu islemin ardiEldan oda lehkllgllEUa 1.5 saat boyunca karlStEIJB Reaksiyon karlSüEbu içine dökülür, bu islemin ardIan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman su ve doymus tuzlu su ile yiElanlÜ ve anihidrit magnezyum sülfat ve aktiflestirilmis karbon buna Ilave edilir. Çözünmeyen materyaller filtreleme yöntemiyle ayrlStBIJElve filtrat azaltllß'ilgbaslülç altIa konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vasüâsüla saflastlElHE(heksan-etil asetat) ve böylece tiyazoI-Z-Il)karbamoil]pirazin-Z-il}-3-metiIpiperazin-l-il]asetat (11.0 9) katlîcl›larak elde edilir. Preparasyon Örnegi 26 1-[4-hidroksi-3-(triflorometil)fenil]etanon (1 g) ve asetonitril (10 mL) karlglml 1- bromopropan ( ilave edilir, bu islemin ardIan oda slîlakliglia gece boyunca karStlEIIJE Çözünmeyen materyaller filtreleme yöntemiyle ayrlgtIElllîive filtrat azaltmlgbaslülç altIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi valeislîla saflastIEIJB(heksan-etil asetat) ve böylece 1-[4- propoksi-3-(trifl0rometiI)fenil]etanon (1.2 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 27 BakBiyodür (I) (9.4 9) ve dietil eter ( karlSIEiEla metillitiyum (yaklasllZll M dietil eter çözeltisi, 0°C ila 5°C arasIa bir iç lelakliEta 30 dakika boyunca damla seklinde ilave edilir, bu islemin ardIian 15 dakika boyunca karlgtlîlülîl Reaksiyon karElElI diklorometan (30 mL)içinde yer alan tert-bütil (25)-2-({[(4- metiIfenil)sulf0nil]oksi}metiI)pir0lidin-1-karb0ksilat (7.0 9) 5°C veya daha düsük bir dahili slîbkllß 20 dakika içinde ilave edilir, bu islemin ardIan oda siElakl[gilEUa 2.5 saat karlgtlEIIJE Reaksiyon karlgirluîb doymus sulu ammonyum klorür çözeltisi damla seklinde ilave edilir, bu islemin ardIan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltlEhEbalel; aItIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasEBilea saflastlElHEl (heksan-etil asetat) ve böylece tert-bütil (2R)-2- etilpirolidin-1-karb0ksilat (3.5 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 28 Teit-bütil (2R)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (3.0 9), N,N-dimetilformamit (30 mL), etil bromoasetat (2 mL), ve potasyum karbonat (5.0 9) karlSEhlIrbda lehkllgEia 1 saat boyunca karlgtlEllIEl Reaksiyon karlgînilßh etil asetat ilave edilir, bu islemin ardlßhan su ve doymus tuzlu su ile ylElanE Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltllüilgl baslik; aItIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasüsüla saflastlElIJEI(kloroform-metanol) ve böylece tert-bütil (2R)-4-(2-etoksi-2-0ksoetiI)- 2-metiIpiperazin-l-karboksilat (4.0 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 29 metilpirolidon (-2- metilpiperazin-1-il]pr0panoat dihidroklorür (21.2 9) ilave edilir, bu islemin ardIan 60°C'de 1.5 saat boyunca karlgtlElIJE Reaksiyon karlSIEJl &da lelaklig'lEla sogutulur, ve etil asetat ve su buna ilave edilir, bu islemin ardIan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman su ve doymus tuzlu su ile yllZlanlB ve anihidrit magnezyum sülfat ve aktiflestirilmis karbon buna ilave edilir. Çözünmeyen materyaller filtreleme yöntemiyle ayrlgtlEllIE ve filtrat azaltllBilgl baslik; altlEtIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasitâislýla saflastlElIJEI (kloroform-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik diizopropil eter (40 mL) ve heksan ( ile karlgtüllü bu islemin ardIdan oda slîbkligiIa 15 dakika boyunca karlgtlîllli] KatEl filtreleme yöntemiyle toplanlüve böylece etil 3-[(25)-4-(5-{[4-(4-klorotiyofen-Z-iI)-1,3-tiyazol- 2-il]karbamoil}pirazin-2-iI)-2-metilpiperazin-1-il]propanoat (29.7 9) katßlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 30 1-[3-floro-5-(triflor0metiI)fenil]etanon (78 g) ve tetrahidrofuran ( karßlEllEla feniltrimetilammonyum tribromür (143 g) ilave edilir, bu islemin ardIan oda lelakllgiIa 1 saat boyunca karIgIlEIIJEI Çözünmeyen materyaller filtreleme yöntemiyle ayrlStlElIJEI ve filtrat azaltllîhlglbaslük; altlElda konsantre edilir. Elde edilen nihai bilesik ve etanol ( buna ilave edilir, bu islemin ardIdan 65°C ila 75°C'de 2 saat boyunca karlStlElIJEI Reaksiyon karlgliîlilîlbuzla sogutulur, ve su ( ilave edilir, bu islemin ardlEUan 30 dakika boyunca karlSIlEIIJEI KatlZfiItreleme yöntemiyle toplanlü ve etanol (%30 sulu, buna ilave edilir ve 76°C'de çözündürülür. Elde edilen nihai çözeltisi oda sükligil sogutulur ve gece boyunca karlgtlîllt] Karigim buzla sogutulur ve 2 saat boyunca karlStlEIJB ve ardIan çökelen katEililtreleme vasßslýla toplanlElve böylece 4- Preparasyon Örnegi 31 1-(4-br0m0tiyofen-2-il)etan0n (20 g) ve N-metilpirolidon ( karSIEii- sodyum saat karlStlElIJB Reaksiyon karlglEiiEbda lehkllgl- sogutulur, su ve etil asetat buna ilave edilir, ve çözünmeyen materyaller filtreleme yöntemiyle selit üzerinden ayrlStEIJEI FiltratI organik katmanEhyrlStlElIlD su ve doymus tuzlu su ile yllZhnlÜ anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIdan azaltiiBwEl baslik; altHa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vaslüslîla saflastEIIJEI (heksan-etil asetat) ve bazik silika jel sütun kromatografi vaslliislsîla saflastlEIJEI(heksan-etil asetat) ve böylece 1-[4-(triflorometiI)tiy0fen- 2-il]etanon (4.1 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 32 N,6-dimetoksi-N-metiI-S-(trifiorometil)nikotinamit (3.7 9) ve tetrahidrofuran (40 mL) karlgîni. metilmagnezyum bromür (3 M tetrahidrofuran çözeltisi, 7 mL) buzlu sogutma altlEUa ilave edilir, bu islemin ardlEidan 1 saat boyunca karlgtElIJB Reaksiyon karlglîrli- doymus sulu ammonyum klorür çözeltisi ilave edilir, bu islemin ardiEtlan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltlßilgl baslülç aItIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasüslîla saflastlElDEl (heksan-etil asetat) ve böylece 1-[6-metoksi-5-(triflor0metiI)piridin-3-il]etanon (3.0 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 33 karbonat (8.1 9), ve metil iyodür ( karlSlEhIJJda leiakllgJIa gece boyunca karlgtlîllIEl Reaksiyon karlglîrl. su ilave edilir, bu islemin ardIan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman 1 M hidroklorik asit ve doymus tuzlu su ile yiiZianE ve anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur. KarlSIEh bazik silika jel kullanilarak filtre edilir ve filtrat azaltllîhlgl balei; aItIa konsantre edilir ve böylece 1-(3,5-dikloro-4-metoksifenil)etanon (7.6 9) katEl olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 34 Etil 6-metoksi-S-(triflorometil)nikotinat (5.5 9) ve etanol (40 mL) karglEil- 3 M 5qu sodyum hidroksit çözeltisi (40 mL) ilave edilir, bu islemin ardIan 60°C'de 30 dakika boyunca karlgtlülllü Reaksiyon karlglEIiÜJda lelaklIgil sogutulur ve azaItHBilglbaleb aItIda konsantre edilir. Tortuya 1 M hidroklorik asit ( ilave edilir ve karlglm 1 saat boyunca karlgtEUEl Çökelen katEfiltreleme vasßslýla toplanlElve böylece 6-metoksi-5-(triflorometiI)nikotinik asit Preparasyon Örnegi 35 bis(difenilfosfino)ferosen (840 mg), N,N-diizopropiletilamin (10 mL), etanol (80 mL), ve N,N- dimetilformamit (80 mL) karmü90°Cde 19 saat karbon monoksit atmosferi altlEtla karlStlElllIEl Reaksiyon karmlîbda slîlakllgllüb sogutulur, ve su ( ve etil asetat ( içine dökülür, bu islemin ardlEUan 30 dakika boyunca karlStlElIlEl Organik katman ayrlgtlîllüt] su ve doymus tuzlu su ile ylKlanlîJ anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltllüilg baslik; altIia konsantre edilir. Toitu silika jel sütun kromatografi vasüslýla saflastEEIE(heksan-etil asetat) ve böylece etil 6-metoksi-5-(triflorometiI)nikotinate (5.5 9) katÜDIarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 36 ve trifloroasetik asit (32 mL) karlgtlEIIJEJ bu islemin ardIan oda slîlakliglla 22 saat karlgtlüllIEl Reaksiyon karlgülüzaltmlglbaslüt; aItIa konsantre edilir, ve tortuya diizopropil eter ilave edilir. Çökelen katEiiiltreleme yöntemiyle ayrlStlElJEIve filtrat azaltüßilglbaslük; altIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasltâslýla saflastlElIJEl(heksan-etil asetat) ve böylece 5-bromo-2-metoksi-3-(triflor0metil)piridin (9.4 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 37 1-[4-hidroksi-3-(triflorometil)fenil]etanon (1 g) ve tetrahidrofuran (10 mL) karEIEJl- 2- propanol ( içinde %40 dietilazodikarboksilat çözeltisi ve trifenilfosfin (1.6 9) ilave edilir, bu islemin ardIan oda lelakligEja gece boyunca karlStlElIJEI Reaksiyon karlglmlîlazaltüüilgl baslik; altIa konsantre edilir ve tortu silika jel sütun kromatografi vasiüslîla saflastlElEÜ (heksan-etil asetat) ve böylece 1-[4-izopropoksi-3- (triflorometil)fenil]etan0n (1.0 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 38 (2',6'-dimetoksibifeniI-Z-il)fosFin (185 mg), tripotasyum fosfat (3.0 9), paladyum asetat (II) (51 mg), toluen (10 mL), ve su (1 mL) karlgElEl00°Cde 3 saat boyunca argon atmosferi altIa karlgtlEIIJE Reaksiyon karlglülilîbda slîlakl[g]l sogutulur, etil asetat ve su buna ilave edilir, ve çözünmeyen materyaller filtreleme yöntemiyle ayrlgilElIJB Filtrat etil asetat ile ekstrakte edilir ve organik katman ile yilZlanBdoymus tuzlu su, anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltlßwlgl balel; altIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi valeislîla saflastlElIJE(heksan-etil asetat) ve böylece 1-[4-sikl0pr0pil-3- (triflorometil)fenil]etanon (1.0 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 39 1-(4-br0motiyofen-2-il)etanon (9.4 9), toluen ( karlglîrli- siklopropilboronik asit (12.0 9), tetrakis(trifenilfosfin) paladyum (0) (5.34 9), sezyum karbonat (73.6 9), ve tri-tert-bütilfosfin ( ilave edilir, bu islemin ardIan 80°C'de 3 saat boyunca karlgtlîllIEl Reaksiyon karlglEilElselit üzerinde filtre edilir, ve filtrata su ve dietil eter ilave edilir. Organik katman ayrlStEIIJB anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltllBilgl baslik; altIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasltiisgla saflastlEllllümeksan-etil asetat) ve böylece 1-(4-siklopropiltiyofen-Z-il)etan0n (6.7 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 40 3-bromo-S-(triflorometiI)benzoik asit (10.0 9), tiyonylklorür (40 mL), ve N,N-dimetilf0rmamit (1 damla) karlgElEBO°Cde 2 saat boyunca karlgtElEiÜ Reaksiyon karlgmüazaltllüiü baleÇ altIa konsantre edilir, bu islemin ardIan toluen ile iki kere yogunlastlElna islemi gerçeklestirilir ve ardIan azaltHIhElbalek; altIa kurutulur. Toluen ( ve trietilamin (12 mL) ilave edilir, bu islemin ardIan oda lelakllg]Ia 1.5 saat boyunca karlgtlîllüü Reaksiyon karisim. ilk olarak, elde edilen nihai bilesik ve toluen (50 mL) karisir-mü karlgtlElllârak damla seklinde ilave edilir, bu islemin ardIan oda lelakllgiia 18 saat karlgtlElllIEl Reaksiyon karlgiînllîib 6 M hidroklorik asit (50 mL) ilave edilir, ve ardIan su ( buna ilave edilir, bu islemin ard-an etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman ile y[lZlanlEl doymus tuzlu su, anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIdan azaltllBilSl baslik; altlEtla konsantre edilir. Tortu dimetilsulfoksit (50 mL) ve su (5 mL) ile karlSIlElEü bu islemin ardIan 160°C'de 1 saat boyunca karEtlElIJEI Reaksiyon karlglEiEbda lelakllgl- sogutulur, ve su ( buna ilave edilir, bu islemin ard-an etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman su ve doymus tuzlu su ile ylKlanlîl anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardian azaltllüilglbaslük; altIda konsantre edilir ve böylece 1- Preparasyon Örnegi 41 Çinko tozu (2.0 9), cobalt bromür (II) (600 mg), ve asetonitril (30 mL) karlSIElilEla trifloroasetik asit ( argon atmosferi aItIa ilave edilir, bu islemin ardIan oda lelakIIgiIa 15 dakika boyunca karlgtlEIIJE Reaksiyon karElînlI 5-brom0-1-fl0ro-2-metoksi-3- (triflorometil)benzen (5.0 9) ve asetik anhidrit ( ilave edilir, bu islemin ardlEldan oda slîlakligiütla 17 saat boyunca karlgtlEIJE Reaksiyon karlgElßla 1 M hidroklorik asit (30 mL) ilave edilir, bu islemin ardIan dietil eter ile ekstraksiyon islemi yapim] Organik katman su ve doymus tuzlu su ile yilZlanE ve azaltllBilglbalek; altIda konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vaslßslýla saflastlElEEl(heksan-dietil eter) ve böylece 1-[3-fl0r0-4-metoksi- -(triflorometiI)fenil]etan0n (1.6 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 42 bu islemin ardIian 100°C'de 3 saat boyunca karlgtlEIIJEl Reaksiyon kargliîii- su ilave edilir, bu islemin ard lidan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman su ve doymus tuzlu su ile ylKlanlîl ve azaltHBiEl baslik altia konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasltîhsüla saflastlElIJE(heksan-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik (3.8 9) ve tetrahidrofuran (50 mL) feniltrimetilammonyum tribromür (5.7 9) karisim. ilave edilir, bu islemin ardIan oda lethgilEUa 45 dakika karlgtlEIIJB Çökelen çözünmez materyaller filtreleme yöntemiyle ayrlgtlElIEl ve filtrat azaltEIBilg baslik,` altlEUa konsantre edilir. Tortu ve etanol (50 mL) karlglîrli- tiyoüre (1.5 9) ilave edilir, bu islemin ardIan 80°C'de 2 saat boyunca karlstßllIEl Reaksiyon karlSlEhEbda slîhklg. sogutulur, ve su (30 mL) ve 1 M 5qu sodyum hidroksit çözeltisi (30 mL) buna ilave edilir, bu islemin ardian etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman doymus tuzlu su ile ylElanlÜ anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltilüîg basim; aItIa konsantre edilir. Tortuya diizopropil eter ilave edilir ve heksan, ve olusturulan katlîlfiltreleme vasüâslîla toplanlEIve böylece 4-[4-(difl0rometoksi)-3- (triflorometil)fenil]-1,3-tiyazoI-2-amin (3.5 9) katilarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 43 iI)pirazin-2-karboksamit (407 mg) ve N-metilpirolidon (6 mL) karlgül. tert-bütil (3R)-3- metiIpiperazin-l-karboksilat (400 mg) ve N,N-diizopropiletilamin ( ilave edilir, bu islemin ardIan 80°C'de 4 saat karlgtIBIlEl Reaksiyon karlgürlüada lelakI[g]- sogutulur, ve buna su ilave edilir, bu islemin ardlüdan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltilüîlglbaslüt aItIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasßslîla saflastlEIHJE(heksan-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik, hidrojen klorür (4 M dioksan çözeltisi, 6 mL), ve metanol (2 mL) karlglînlEbda slîlakliglütla 4 saat karlgtlîlüü Reaksiyon karSIEJl- etil asetat ilave edilir (20 mL), ve katEliltreleme yöntemiyle toplanlElve böylece N-(4-[4-et0ksi-3-(triflorometil)fenil]-5- karboksamit trihidroklorür (623 mg) katßlarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 44 Tert-bütil (25)-2-(hidr0ksimetiI)pirolidin-1-karboksilat (17 g), trietilamin (, 1-metil- 1H-imidazole ( buzlu sogutma aItIia ilave edilir, bu islemin ardian aynlIlsElaklitha 1 saat boyunca karlgtlEiEÜ Reaksiyon karm- su ilave edilir, bu islemin ardlEtlan diklorometan ile ekstraksiyon yapl1]`f.l Organik katman doymus tuzlu su ile yißnlü anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardlEUan azaltilmg balel; aItIda konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasißslýla saflastlElHE(heksan-etil asetat) ve böylece tert-bütil (25)-2- ({[(4-metilfenil)süIfonil]0ksi}metil)pirolidin-1-karboksilat (29.5 9) yag olarak elde edilir. Preparasyon Örnegi 45 Tert-bütil (35)-3-metilpiperazin-l-karboksilat (5 g), etil akrilat ( karlgEhDEHHEve 24 saat refluks edilir. Reaksiyon karlglEiiüzaltHBwlgbalelç alt-a konsantre edilir, ve tortuya dietil eter ilave edilir, bu islemin ardIan 1 M hidroklorik asit ile ekstraksiyon islemi yapimi Sulu katman 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ve sodyum hidrojen karbonat ilave edilmesiyle pH 8 degerine alkalilestirilir ve etil asetat ile ekstraksiyon islemi yapim] Organik katman anihidrit sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve ard-an azaltilîhg baslülç altHa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasißisüla saflastlElIJEI (kloroform-metanol) ve böylece tert-bütil (3S)-4-(3-etoksi-3-oksopropiI)-3- metilpiperazin-l-karboksilat (7.5 9) yag olarak elde edilir. il]karbamoil}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoat (10.2 9), tetrahidrofuran (50 mL), ve etanol (50 mL) karSlEiiI 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (50 mL) ilave edilir, bu islemin ardIElcIan 50°C'de 30 dakika boyunca karlgIlEIJB Reaksiyon karlSlEiEbda slîlakl[gllr_ii=.i sogutulur, ve 1 M hidroklorik asit (50 mL) ve su ( buna ilave edilir, bu islemin ardIan kloroform ile ekstraksiyon islemi yap[[[El Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaItIIBiEbalei; aItIa konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasitâslýla saflastlEIIJEI(kloroform-metanol) ve böylece katIZ(6.0 g) oranIEUa 3- il]karbamoil}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-l-il]propan0ik asit. Elde edilen nihai katEi/e tetrahidrofuran ( karmüla hidrojen klorür (4 M dioksan çözeltisi, 12 mL) ilave edilir ve karisim azaltiIIhE basEk; altIa konsantre edilir. Tortuya asetonitril ( ilave edilir, bu islemin ardIan 70°C'de 15 dakika boyunca karlStlBIJEIe ardIan oda lelakliglIda sogutulur. Karma asetonitril ( ilave edilir, bu islemin ardlEUan oda sEakligilEUa 1 saat boyunca karlgtlEIlJB Katüfiltreleme metilpirolidin-1-il]metil}-1,3-tiyazol-2-il]karbamoil}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoik asit dihidroklorür (6.7 9) katüilarak elde edilir. Argon gazü aklgü aItIa, etil 3-(4-{5-[(4-[3-bromo-5-(triflorometiI)fenil]-5-{[(ZS)-2- izopropilpirolidin-1-il]metil}-1,3-tiyazol-2-iI)karbamoil]pirazin-Z-il}piperazin-1-iI)propan0at (660 mg), çinko tozu (30 mg), bifeniI-2-iI(di-tert-bütil)fosfin (60 mg), ve N,N-dimetilasetamit (13 mL) karlglm- çinko Siyanit (160 mg) ve paladyum trifloroasetat (II) (30 mg) ilave edilir, bu islemin ardIan 100°C'de 1 saat boyunca karlStEllIB Reaksiyon karlSlEliEbda siîbkllgll sogutulur, ve etil asetat buna ilave edilir. Organik katman doymus tuzlu su ile ylEbnB anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltllfhlgl baslüç altlüha konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vaslßslîla saflastlEllIÜ(heksan-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik (401 mg), etanol (5 mL), ve tetrahidrofuran (5 mL) karlglmlüla 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (3 mL) ilave edilir, bu islemin ardIan 50°C'de 30 dakika boyunca karlgtlElUEi Reaksiyon karlglînlllzaltmglbaslüç aItIa konsantre edilir ve tortu ODS sütun kromatografi ile saflastiElIü(asetonitriI-su). Elde edilen nihai katlîheksan (20 mL) ve dietil eter (4 mL) ile karlgtlEiIJB ve katEiiiltreleme yöntemiyle toplanlEIve böylece sodyum 3-(4- il)karbamoil]pirazin-2-il}piperazin-1-il)pr0pan0at (149 mg) katüilarak elde edilir. iI)pirazin-2-karb0ksamit (300 mg) ve N-metilpirolidon (6 mL) karlglînl- etil 3-[(3R)-3- metilpiperazin-1-iI]propanoat dihidroklorür (500 mg) ve N,N-diizopropiletilamin ( ilave edilir, bu islemin ardIan 90°C'de 2 saat boyunca kariStIElIJEl Reaksiyon karlglEiilZbda lelakllgll sogutulur, etil asetat ile seyreltilir, ve su ve doymus tuzlu su ile yilZlanE Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve azaltllßîlgibasük; altlütla konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vasltîaisiîla saflastiEiHEl(heksan-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik, etanol (6 mL), ve tetrahidrofuran (6 mL) karlglüi. 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( ilave edilir, bu islemin ardlEUan 60°C'de 30 dakika boyunca karlgtlEIJIîl Reaksiyon karlglEiiEbda sEth[gllEb sogutulur ve azaltllûiglbaslül; aItIa konsantre edilir. Tortu ODS sütun kromatografi ile saflastlEIJEl(asetonitril-0.1% sulu formik asit çözeltisi) ve böylece katl:l(204 mg) elde edilir. Elde edilen nihai katElve etil asetat karlglînllüh hidrojen klorür (4 M etil asetat çözeltisi, ilave edilir. Reaksiyon karElEJiEl azaltllîhlgl baleç aItIEha konsantre edilir ve böylece 3-[(3R)-3-metiI-4-{5-[(5-{[(2R)-2- metiIpirolidin-1-iI]metiI}-4-[4-(trifl0rometil)tiy0fen-2-il]-1,3-tiyazoI-2-il)karbamoil]pirazin-Z- il}piperazin-l-il]propanoik asit dihidroklorür (155 mg) katlîcblarak elde edilir. iI)pirazin-2-karboksamit (300 mg) ve N-metilpirolidon (6 mL) karm- etil 3-(piperazin-1- iI)pr0panoat dihidroklorür (250 mg) ve N,N-diizopropiletilamin ( ilave edilir, bu islemin ardIan 80°C'de 2 saat boyunca karlgtlElUB Reaksiyon karElînlüada sEbklglEb sogutulur, ve su ve etil asetat buna ilave edilir. Organik katman ayrlStlBIJB su ve doymus tuzlu su ile yllZlanB anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardian azaltilhilglbaslül; altlEtla konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasll'îhslýla saflastlEME(heksan-etil asetat). Elde edilen nihai tortu, etanol (5 mL), ve tetrahidrofuran (5 mL) karElEli- 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (3 mL) ilave edilir, bu islemin ardlEUan 50°C'de 30 dakika boyunca karlgtlîllllîl Reaksiyon karlglmlßda slîlakl[gl- sogutulur ve azaltllÜilglbaleç aItIda konsantre edilir. Tortu ODS sütun kromatografi ile saflastlElIJEI(asetonitril-su) ve böylece katE(298 mg) elde edilir. Elde edilen nihai katEheksan (10 mL) ve dietil eter (2 mL) ile karlSIIElllllü ve katD filtreleme yöntemiyle toplanlE ve böylece sodyum 3-(4-{5-[(5-{[(2R)-2-metilpiperidin-1- il]metiI}-4-[3-me-til-5-(trifl0rometil)fenil]-1,3-tiyazol-2-il)karbam0il]pirazin-Z-il}piperazin-1- il)propanoat (284 mg) katlîblarak elde edilir. 2-il)-2-metilpiperazin-l-il]propan0at (200 mg), dimetilamin (ZM tetrahidrofuran çözeltisi, 2 mL), ve N-metilpirolidon (4 mL) karlglînlEl80°Cde 3 saat boyunca karStlElUEl Reaksiyon karlgEhEbda lethlgllEb sogutulur, etil asetat ile seyreltilir, ve su ve doymus tuzlu su ile y[lZhnlB Organik katman anihidrit magnezyum sülfat Üzerinde kurutulur ve ardIdan azaltllßîlgl baslik; altlEUa konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vasifâsüla saflastlElEEl (heksan-etil asetat) ve silika jel sütun kromatograû vasltâsIEa saflastIEIIJE(heksan-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik etanol (2 mL) ve tetrahidrofuran (2 mL) ile karlgtlEIUEl ve 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (1 mL) buna ilave edilir, bu islemin ardIdan oda siElakligllda 1 saat boyunca karlStlElIJEl Reaksiyon karSlEii- 1 M hidroklorik asit (1 mL) ve su ilave edilir, karlgm kloroform/izopropanol ile ekstraksiyon islemi yaplüElve organik katman su ve doymus tuzlu su ile yiElanE Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltliüwlgl baslik; aItIa konsantre edilir. Elde edilen nihai bilesik ve etil asetat karlgEiiiEla hidrojen klorür (4 M etil asetat çözeltisi, 1 mL) ilave edilir. Reaksiyon karigEhEl azaltllh1lgl basiEiç aItIIa konsantre edilir, ve tortuya etil asetat ilave edilir. KatEHItreleme 1,3-tiyazoI-2-iI}karbamoiI)pirazin-2-il]-2-metilpiperazin-1-il}propanoik asit dihidroklorür (33 mg) katßlarak elde edilir. oda lebkllgiiEb sogutulur ve azaltilIhEl baslik; altiEUa konsantre edilir. Toituya ilave edilir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi, bu islemin ardüdan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltilüîlgl baslik; aItIa konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vasißslýia saflastlElüEl (heksan-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik (452 mg), etanol (4 mL), ve tetrahidrofuran (4 mL) karElEil- 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (4 mL) ilave edilir, bu islemin ardIdan 50°C'de 1 saat boyunca karIStlEiEÜ Reaksiyon karlgifnllîbda lelakllgil sogutulur, ve 1 M hidroklorik asit (4 mL) ve su buna ilave edilir. KarlglEii kloroform/izopropanci/tetrahidrofurandan ekstrakte edilir, ve organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltllîhigibaslüiç alt-a konsantre edilir. Elde edilen nihai bilesik ve tetrahidrofuran (20 mL) karlSIEiiI hidrojen klorür (4 M dioksan çözeltisi, 2 mL) ilave edilir. KarlgIEi azaltlimlgibasiüb aItIa konsantre edilir, ve tortuya dietil eter (20 mL) ilave edilir. KatEûltreleme yöntemiyle 1,3-tiyazoI-2-il]karbamoil}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propan0ik asit tri-hidroklorür (440 mg) katiîrblarak elde edilir. dimetilformamit (5 mL) karlglüli. potasyum karbonat (300 mg) ve etil 3-bromopropanoat ( ilave edilir, bu islemin ardIan 60°C'de 1.5 saat boyunca karIgtlElEÜ Bu asamadan sonra, reaksiyon karlgEh- potasyum karbonat (300 mg) ve etil 3-bromopropanoat ( ilave edilir, bu islemin ardIian 60°C'de 1.5 saat boyunca karlgtlEIJB Tekrar, reaksiyon karlglîihl potasyum karbonat (300 mg) ve etil 3-brom0pr0pan0at ( ilave edilir, bu islemin ardlEldan 60°C'de 1 saat boyunca karIsIElllEl Reaksiyon karmüoda slîhkllgll sogutulur, ve buna su ilave edilir, bu islemin ardIan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman doymus tuzlu su ile yllZlanlB anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltmlgl baleÇ aItIa konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vasEislýla saflastlEIIJE(heksan-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik (151 mg), tetrahidrofuran (2 mL), ve etanol (2 mL) karlglEJllEla 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (1 mL) ilave edilir, bu islemin ardIan 50°C'de 30 dakika boyunca karlgtlEIIJB Reaksiyon karElEJllZbda lelakllgll sogutulur, ve 1 M hidroklorik asit (1 mL) ve su (15 mL) buna ilave edilir, bu islemin ardlEUan kIoroform/izopropanol ile ekstraksiyon islemi yaplIIE Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltllîhlgbasm altIda konsantre edilir. Elde edilen nihai bilesik ve tetrahidrofuran (10 mL) karlglînl- hidrojen klorür (4 M dioksan çözeltisi, 2 mL) ilave edilir. Reaksiyon karlgüiüazaltilînâ balelç altIa konsantre edilir, ve tortuya dietil eter ilave edilir. KatIZI filtreleme yöntemiyle toplanlEl ve böylece 3-[(3R)-4-{5-[(4-[4-et0ksi-3-(triflorometil)fenil]-5- {[(2R)-2-metiIpirolidin-l-iI]metil}-1,3-tiyazol-2-iI)karbamoil]pirazin-2-il}-3-metiIpiperazin-l- il]propan0ik asit trihidroklorür (142 mg) katlîmlarak elde edilir. dimetilformamit (8 mL) karEIEliIEb potasyum karbonat (390 mg) ilave edilir, bu islemin ardIdan oda sIEakllglIa 10 dakika karlsIlEIIIEl Reaksiyon karlglm- etil bromoasetat ( ilave edilir, bu islemin ardlütlan oda slîlakllgiüba 1.5 saat boyunca karlStlElIÜ Reaksiyon karlgfnllâh etil bromoasetat ( Ilave edilir, bu islemin ardIan oda leakHglIa 30 dakika boyunca karlgtlBIJB Reaksiyon karlglînl- su ilave edilir, bu islemin ardIan etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik katman ile yiElaniEidoymus tuzlu su, anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardiEUan azaltilmlgbasiüiç altiEtia konsantre edilir. Tortu bazik silika jel sütun kromatografi vaslîiisigla saflastiüiiIEi(heksan-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik (211 mg), tetrahidrofuran (3 mL), ve etanol (3 mL) karSlEIi- 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( ilave edilir, bu islemin ardIan 50°C'de 30 dakika boyunca kariSILEIIJB Reaksiyon karigâiüada siöakligi. sogutulur, ve 1 M hidroklorik asit ( buna ilave edilir, bu islemin ardIan kloroform/izopropanol ile ekstraksiyon islemi yapim] Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaitilîhlgi baleiç aItIa konsantre edilir. Tortu ile karIStlElIJEI tetrahidrofuran (10 mL), ve hidrojen klorür (4 M dioksan çözeltisi, 2 mL) buna ilave edilir. KariSEii azaltiiß1ig baslik; altIa konsantre edilir, ve tortuya ilave edilir dietil eter. KatEfiltreleme yöntemiyle il]metil}-1,3-tiyazoI-2-il)karbam0il]pirazin-2-iI}-3-metilpiperazin-l-Il]asetik asit trihidroklorür (185 mg). (2 mL), ve sikiopentilmetil eter (16 mL) kargiînil 5-kloropirazin-2-karbonilkl0rür (590 mg) ilave edilir, bu islemin ardEUan oda slîiakligiiiîtia 20 saat kariStiEiIJB Reaksiyon karlgifrii- su ilave edilir (50 mL), bu islemin ardiEUan kloroform ile ekstraksiyon islemi yapiDEi Organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardiEtlan azaltilB1lglbaleiç altiEtia konsantre edilir. Tortu silika jel sütun kromatografi vasißslýla saflastIEiIIJB(heksan-etil asetat) ve böylece katîfl.0 g) elde edilir. Elde edilen nihai bilesik (200 mg) ve N-metilpirolidon (4 mL) kariglmlüia etil 3-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]pr0pan0at dihidroklorür (168 mg) ve N,N- diizopropiletilamin ( ilave edilir, bu islemin ardIdan 80°C'de 2 saat boyunca karigtiHiIIEl Reaksiyon karEEiÜJda lelakligl& sogutulur, ve su ve etil asetat buna ilave edilir. Organik katman ayrlgtüilliîl su ve doymus tuzlu su ile yüzünü anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, ve ardIan azaltUBiEbalei; aItIa konsantre edilir. Elde edilen nihai bilesik silika jel sütun kromatografi vasßsüla saflastEIJE(heksan-etil asetat). Elde edilen nihai bilesik (249 mg), etanol (4 mL), ve tetrahidrofuran (4 mL) karEIEl. 1 M sulu sodyum hidroksit çözeltisi (2 mL) ilave edilir, bu islemin ardIan 50°C'de 30 dakika boyunca karlgtiüillü Reaksiyon karlgiEiEbda leiakligiI sogutulur, ve 1 M hidroklorik asit (2 mL) ve su (20 mL) buna ilave edilir. Karisim kloroform/izopropanol ile ekstraksiyon islemi yapiUEI ve organik katman anihidrit magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve ardIan azaltllîhlgl baleç altia konsantre edilir. Tortu ile karlgtlEIJEI tetrahidrofuran (10 mL), ve hidrojen klorür (4 M dioksan çözeltisi, 2 mL) buna ilave edilir. Karlglîil azaltüÜHgibaslBt; aItIda konsantre edilir, ve tortuya ilave edilir dietil eter. KatElfiItreleme yöntemiyle toplanir-_i ve karbamoil)pirazin-2-iI]-2-metilpiperazin-l-il}propan0ik asit dihidroklo-ride (251 mg) katEl olarak elde edilir. mg) Z-bütanon ( içinde 60°C'de karlStlElârak çözündürülür. Çözeltiye 2-bütan0n ( ilave edilir, bu islemin ardIan 60°C'de 30 dakika boyunca karlgtlElIiIr] Bu asamadan sonra, karisim yavasça oda slîlakllüi. gelmesi için beklemeye aIIlEIve 16 saat oda sükllgiia karlS'IiEIIE Çökelen katEfiltreleme vasiülea toplanIEIve azaltiiünlgibaslüiç altlEda kurutulur ve böylece 3-[(25)-4-(5-{[4-(4-kl0rotiyofen-2- il)-5-{[(2R)-2-metilpirolidin-l-il]metil}-1,3-tiyazol-2-iI]karbamoil}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin- 1-il]propan0ik asit dimalat (378 mg) beyaz Kristal olarak elde edilir. 19.0 ve 26.2'de toz X @HER-III. zirvelerine sahiptir. Preparasyon Örneklerinin ve asag-ki Tablolarda gösterilen Örnekler, Preparasyon Örneklerde veya yukari açiKlanan Örneklerdeki yöntemlerle aynßekilde üretilmistir. PÖrn YapEl 2 /-N i=c~cl :MÜ-CI açiga OHQ-ci 8 I _N N- }_\ Me 2HCi 9 HN N-HOEI PÖrn YapEl 11 N %Me 7,. l /-N 1` CI N %Me 13 F N %Me PÖrn YapEl17 13 OEI PÖm YapEI iS_H OEt F I /_N N_ h 051 Me SHCI .:3 I /-N N- 7_\ 45 8 N N 05! .:6 I /-N N- 4'9 m0 l /_N N_ 50 l /_N N- PÖrn Yapü 51 IN/-N N- :- ' 1)_N N- 53 l /_N N- 54 I/)-N N_ 56 _N F lN \ N_s-CI 58 N / CI Pör Yapü F3C N/ Omzg-CI m CP' lN _EH_=_C' 81 cpr lN/-N,-Q_z Cl PÖrn YapE] 63 l /_N N- 6-4 F N / CI 66 F N \ / Cl PÖrn YapEl 67 IN/ N:ICI 70 5' N ?Eh-&10 71 I SH: N- 3 N / CI FaC l N/_:)/-QI?-ci 7.: Me / N N- PÖrn YapIZI 32 N \ / Cl 8:› N \ / Cl Me I /-N N_ 9/5 8 H POrn YapEl 87 F N/ 0)_Q_C| PÖrn YapEl 103 F I /_NH 104 F I :/-NH2 105 I î/FNH 106 I:/_NH2 PÖrn Yapi] 107 I S-NH F3C i N/-NH2 109 l 8)-NH F3C N/ 2 110 M I N/_NH2 111 Br I N/_NH2 Pörn li YapIII 112 Br IN/_NH2 113 F | N/_NH2 114 F N 2 FM8 l /-NH2 F30 lN/_NH2 Me 1 /-NH2 12? S H 128 MeO lN/_N/-Me 129 F IN/_N PÖrn YapEI 131 cPr I N/_N-Me 132 CM" IN/-N Me 133 Me lif-N Me 134 l /-N YaplIJ PÖrn YapEI 144 Br l N/_N}/-Me 145 Br lN/_N;-Me 146 F / N 147 F Me I /-N PÖrn YapEl 143 N }}-Me 149 N g-Me 150 N %Me 153 F N %Me 154 Me / N 155 F I /_N PÖrn Yapü 158 | /_ N 159 60 N %Me 162 C r N 0)_Me 163 e N %Me lîzâ-NH |:2/-NH PÖrn YaplZI PÖrn YapEl 187 / N N_ PÖrn' YapEI 188 i N N_ I 1)_N 192 CI \ N %Me 193 Cl N %- Me PÖrn YapEl 203 N %MG Br N g-Me 205 N %05 PÖrn YapEI 208 Fgc N %CF3 207 O 3 208 \ N %CFg 209 l /_N 210 | /-N 2" \ N g-CF3 212 \ N /-CF3 PÖrn YapIZI N 8 Me 0 i S_H ÄOEt 1 N N N O 219 \ N _-N N 0 C' lN/_N)-C- NCNßOEt I/-N N_ mjoa 225 I _ FsC N \_-N OEt PÖrn YapEl CN 3 H Me 228 F I N/-N "IÜ-N 233 lN _î,-<::-C OEt PÖrn Yapi] 236 -N /-N N-SINM Me_\ NO# 233 l _H Meç_ _HO 239 Br I /_N N_ /-\ PÖrn YapEI I 8%" Me OEt 240 / N- /_{ 242 Br I /-N N_ 7-\ 243 Br IN/_N-g_/ N/_\N OEt PÖrn YapEl HMe OEt 8 Me OEt 2 I /_N N_ /_\ 4A 247 F îf_H N/_<:=_N/_\ GB PÖrn YapEl 243 / N N_ I( PÖm Yap!] CPr l N/_NH2 275 N|\ N bPÖrn Yap!] Et :sHci 250 I 1 N N_ 2--\ C 3HCI g 3HCI N 3)_H M9,, 232 l / N N- 71 8 N N OEt PÖrn YapEI 284 B -N N OEt 285 Boc-N N OEt APCI/ESI+: 488 P.Örn PSyn Veri 33 P.Örn33 ESI+: 219 34 P.Örn34 ESI+: 222 P.örn35 ESI+: 250 37 P.örn37 ESI+: 247 38 P.Örn38 EI: 228 39 P.Örn39 APCI/ESI+: 167 41 P.Örn41 ESI+: 237 42 P.Örn42 ESI+: 311 43 P.Örn43 ESI+: 590 44 P.Örn44 ESI+: 378 [M+Na]+ 45 P.Örn45 ESI+: 301 46 P.Örnl ESI+: 512, 514 47 P.Örnl ESI+: 512 48 P.Örnl ESI+: 454 49 P.Örnl ESI+: 512 50 P.Örnl ESI+: 526, 528 51 P.Örnl ESI+: 540, 542 52 P.Örnl ESI+: 540, 542 53 P.Örnl ESI+: 554,556 54 P.örn1 ESI+: 516, 518 55 P.örn1 ESI+: 500 56 P.Örnl ESI+: 514, 516 57 P.Örnl ESI+: 516, 518 58 P.Örnl ESI+: 522 59 P.Örnl ESI+: 496, 498 60 P.Örnl ESI+: 522, 524 61 P.Örnl ESI+: 536,538 62 P.örn1 ESI+: 496, 498 63 P.örn1 ESI+: 540, 542 64 P.Örnl ESI+: 530 65 P.örn1 ESI+: 496 66 P.Örnl ESI+: 548 P.Örn PSyn Veri 67 P.Örni ESI+: 540 68 P.Örn2 ESI+: 468 69 P.Örn2 ESI+: 454, 456 70 P.Örn2 ESI+: 560, 562 71 P.Örn2 ESI+: 510, 512 72 P.Örn2 ESI+: 510,512 73 P.Örn2 ESI+: 496, 498 74 P.Örn2 ESI+: 510, 512 75 P.Örn2 APCI/ESI+: 460 76 P.Örn2 ESI+: 588, 590 77 P.Örn2 APO/ESI+: 498 78 P.Örn3 ESI+: 434, 436 79 P.Örn3 ESI+: 448, 450 80 P.Örn3 ESI+: 514, 516 81 P.Örn3 ESI+: 514, 516 82 P.Örn3 ESI+: 502, 504 83 P.Örn3 ESI+: 502, 504 84 P.Örn3 ESI+: 500, 502 85 P.Örn3 ESI+: 514, 516 86 P.Örn3 ESI+: 502, 504 87 P.Örn3 ESI+: 554, 556 88 P.Örn3 ESI+: 468, 470 89 P.Örn3 ESI+: 513, 515 90 P.Örn3 ESI+: 415, 417 91 P.ÖrnS ESI+: 372 92 P.Örn5 ESI-: 312 93 P.ÖrnS ESI+: 372 94 P.örn5 ESI+: 376, 378 95 P.Örn5 ESI+: 360 96 P.Örn5 ESI+: 374 97 P.örn5 ESI+: 400 98 P.ÖrnS ESI+: 356 99 P.ÖrnS ESI+: 382 100 P.Örn5 ESI+: 396 P.Örn PSyn Veri 101 P.Örn5 ESI+: 356 102 P.Örn5 ESI+: 382 106 P.Örn5 ESI+: 400 107 P.Örn5 ESI+: 370 108 P.Örn5 ESI+: 370 109 P.Örn5 ESI+: 356 110 P.Örn5 ESI+: 370 113 P.Örn6 ESI+: 374 114 P.Örn6 ESI+: 362 115 P.Örn6 ESI+: 362 117 P.Örn7 ESI+: 360 118 P.Örn7 ESI+: 376 119 P.Örn7 ESI+: 392 120 P.Örn7 ESI+: 374 121 P.Örn7 ESI+: 414 122 P.Örn9 ESI+: 201 P.Örn PSyn Veri 123 P.Örn9 ESI+: 201 124 P.Örn9 ESI+: 201 125 P.Örn9 ESI+: 187 126 P.Örn11 ESI+: 414 127 P.Örnll ESI+: 356 128 P.Örnll ESI+: 414 129 P.Örnll ESI+: 416 130 P.Örnll ESI+: 398 131 P.Örnll ESI+: 424 132 P.Örnll ESI+: 438 133 P.Örnll ESI+: 398 134 P.Örn11 ESI+: 442 135 P.Örn11 ESI+: 424 136 P.Örnll APCI/ESI+: 432 137 P.Örnll APCI/ESI+: 398 138 P.Örnll ESI+: 450 139 P.Örnll ESI+: 442 140 P.Örn11 ESI+: 412 141 P.Örnll ESI+: 412 142 P.Örnll ESI+: 398 143 P.Örnll ESI+: 412 144 P.Örnll ESI+: 462, 464 145 P.Örnll ESI+: 490, 492 146 P.Örnll ESI+: 416 147 P.Örnll ESI+: 416 148 P.Örnll ESI+: 404 149 P.Örn11 ESI+: 404 150 P.Örn11 ESI+: 402 152 P.Örnll ESI+: 418 153 P.Örnll ESI+: 434 154 P.Örn11 ESI+: 416 155 P.Örnll ESI+: 456 P.Örn PSyn Veri 157 P.Örn13 ESI+: 389 158 P.Örn13 ESI+: 331 159 P.Örn13 ESI+: 389 160 P.Örn13 ESI+: 393 161 P.Örn13 ESI+: 359 162 P.Örn13 ESI+: 399 163 P.Örn13 ESI+: 373 164 P.Örn13 ESI+: 399 165 P.Örn13 APCI/ESI+: 407 166 P.Örn13 APCI/ESI+: 373 167 P.Örn13 ESI+: 425 168 P.Örn13 ESI+: 417 172 P.Örn16 ESI+: 402 173 P.Örn17 ESI+: 372 174 P.Örn17 ESI+: 386 175 P.Örn17 ESI+: 400 176 P.Örn17 ESI+: 400 177 P.Örn17 ESI+: 414 178 P.Örn17 ESI+: 294 179 P.Örn17 ESI+: 308 180 P.Örn17 ESI+: 314 181 P.Örn17 APCI/ESI+: 320 182 P.Örn17 APO/ESI+: 348 184 P.Örnl? ESI+: 362 185 P.Örn17 ESI+: 373 187 P.Örn18 ESI-z 510 188 P.Örn18 ESI+: 526 189 P.Örn19 ESI+: 321 190 P.Örn19 ESI+: 317 206 P.örn20 ESI+: 385 207 P.Örn20 ESI+: 399 208 P.ÖrnZÜ ESI+: 293 210 P.Örn20 APO/ESI+: 319 211 P.Örn20 APCI/ESI+: 347 212 P.Örn20 APCI/ESI+: 357 213 P.Örn20 ESI+: 372 215 P.Örn21 ESI-: 616 216 P.Örn22 ESI+: 604 217 P.Örn22 ESI+: 604 P.Örn PSyn Veri 219 P.Örn24 ESI+: 523 220 P.Örn29 ESI+: 676 226 P.Örn29 ESI+: 664 228 P.Örn29 ESI+: 664 229 P.Örn29 ESI+: 690 231 P.Örn29 ESI+: 618 232 P.Örn29 ESI+: 664 233 P.Örn29 ESI+: 690 234 P.Örn29 ESI+: 618 235 P.Örn29 ESI+: 618 247 P.Örn29 ESI+: 664 248 P.Örn29 ESI+: 650 249 P.Örn29 ESI+: 663 250 P.Örn30 ESI+: 245 251 P.Örn30 ESI+: 279 P.Örn PSyn Veri 253 P.Örn30 ESI+: 263 254 P.Örn30 ESI+: 275 255 P.Örn30 ESI+: 275 256 P.Örn30 ESI+: 303 257 P.Örn30 ESI+: 303 259 P.Örn30 ESI+: 275 260 P.Örn30 ESI+: 285 261 P.Örn30 ESI+: 293 262 P.Örn30 ESI+: 275 263 P.Örn30 ESI+: 289 264 P.Örn30 ESI+: 285 265 P.Örn30 ESI+: 259 267 P.Örn30 ESI+: 197 269 P.Örn30 APO/ESI+: 223 270 P.Örn30 APCI/ESI+: 251 271 P.Örn30 ESI+: 211 272 P.Örn30 ESI+: 233 275 P.Örn30 ESI+: 276 276 P.Örn38 EI: 228 277 P.Örn40 ESI+: 155 279 P.Örn41 EI: 202 280 P.Örn43 ESI+: 604 281 P.Örn43 ESI+: 604 282 P.Örn43 ESI+: 618 283 P.Örn45 ESI+: 301 284 P.Örn45 ESI+: 301 285 P.Örn45 ESI+: 301 6 / Nim CN 3HCI Et, iS-H N M8 OH 9 F N \ / N Nßo 11 / N N- m CN 3HCI 13 / N N_ /_\ F,C I *N NvN/j 19 N S H Me 0 N S 3HCI M 0 M° 3HCI 2; H Me_ Örn.l YapEI 23 / N N- /_\ Ex Structure N 3 Me 0 34 ~ / N m ' NC I / NwNm 0 38 l / N 37 NC I/ N %3_me 3-8 NC l / N /_\ Na+ 8 H Me 0_ Na' G I 8 H MQ O` Na* Örn. Yapü * 3HC| 43 ci lNâ-HÄ N/-xNJ-40H " i N/_ N/)-- "CN OH 45 -N lime 3HCI 40 M8 'N, \=N/~N/_\N " "8 ~ M N 43 "9 N W N Örn. Yapü 549 3HCI 53 Meo lNâ-NKN N/_\N &OH "9 3HCI 54 I :9-51 N=_ /_\N "9 3HCI ÖN S_H `Me OH 55. / N N- /_\ Örn. YapEl Me 3HCI Et 3HCI N 1 N N O 50 | N)- Nwnsri OH Me 3HC| lN î)-%g:;-Nf-WNO OH 62 _N /_\ OH Me 3Hci 63 /-N N- h I( F N 2r-QL_/ N N-4?_ 6 SHCI F3C N%:Ä} NCN I<\0 El 3HCI i8-H 0 OH Me 3HCI E' 3HCI 89 cPr lNkNg-ÖN/ \N-/_ Et sHCi 3HC| 73 /_\N F lN TMNL/ OH M8 3HCI Fgîî* \=N_N/-\N HOH t 3HCI 1' __ m Örn. Yapü Me 3HCI Me 3HCI N 3 Me 0 37 `Me 0 sa 8 H Me__ OH M6 3HCI GP' CS OMM, M3 3Hci 91 l /_N N_ _\ _M C 3HCi Örn.' YapEl 9.6 Me 0 Me 2HCI 98 I S_H _Me 0 C 2HCi 99 l 8)-H Akai/_40 N 3 Me OH F3C \ S 0 N `-1' de 2HCI F3C <`~ \-__N N "9 2HCi 104 -N Me 2HCI iS_H MB OH 105 / N N- 1% N \ , N N 0 YaplZI "9 I -N N 107 F N N N o cPr-xN 2HCI 108 F N MN NHO Et'N IS-H OH 1 N N- /_\ 109 F N MN Nr/_<\O "9 2HCI 110 Me / N N_ /-\ Me 3HCI 111 OH Örn. YapEI CNIS OH 112 F OMM ::Nßo 113 F I /_N N_ IJ \ 114 OH "5 Me OH Örn. YapÜ 4 \_BIN\_/ F3C N \ , N N 0 Ex YapEl 131 l /-N N_ /_\ 133 I /-N N- 2--\ CN 3Hci 13.: / N N_ ' Örn. YapEI BHCI 135 / N N- / \, 136 INH_=I1:}\:/\NNH/_ 138 /N N O iPr. 2HCI 140 )_N 141 F N \ / N '4-)- 14: `Me Örn ` Yapi] 143 Me Me 7 malpik acit 144 S H Me 0 H Örn. Syn. Veri 1 Örnl ESI+: 590, , 2 Örn2 ESI+: 657 3 Örn3 ESI+: , 4 Örn4 ESI+: 632 ÖrnS ESI-: 548, 550 [M-H]- 6 Örnö ESI+: 570 7 Örn7 ESI+: 662 8 Örn8 ESI+: 648 9 Örn9 ESI+: , 7.80-7.87 (1H, Örn1 ESI+: 648 11 Örnl ESI+: 638, 640 12 Örnl ESI+: 638, 640 13 Örn1 ESI+: 624 14 Örnl ESI+: 624 Örnl ESI+: 638 16 Örnl ESI+: 638, 640 17 Örnl ESI+: 636 18 Örnl ESI+: 662 19 Örnl ESI+: 590 Örnl ESI+: 590, 592 21 Örnl ESI+: 636 Örn. Syn. Veri 23 Örnl ESI+: 662 24 Örnl ESI+: 576, 578 Örnl ESI+: 590 26 Örnl ESI+: 576 27 Ömi ESI+: 682, 684 12.32 (1H, s) 29 Örn1 ESI+: 604 1250-1307 (1H, m) Örn. Syn. Veri 12.42 (1H, m) (1H, br) 34 Örn2 ESI+: 629 Örn2 ESI+: 671 36 Örn2 ESI+: 671 37 Örn2 ESI+: 671 38 Örn2 ESI+: 657 39 Örn2 ESI+: 643 40 Örn2 ESI+: 643 41 Örn3 ESI+: 634 42 Örn3 ESI-: 646 [M-H]- 43 örn3 ESI+: 634,636 44 Örn3 ESI+: 634 45 örn3 ESI+: 620, 622 46 Örn3 ESI+: 634 47 Örn3 ESI+: 620 48 Örn3 ESI+: 634 Örn. Syn. Veri 51 Örn3 ESI+: 562 52 Örn3 ESI+: 634 53 Örn3 ESI+: 620 54 Örn3 ESI+: 648 55 Örn3 ESI+: 662 56 Örn3 ESI+: 662 57 Örn3 ESI+: 662 58 örn3 ESI+: 676 59 Örn3 ESI+: 676 60 Örn3 ESI+: 622 61 Örn3 ESI+: 608 62 Örn3 ESI+: 622 63 Örn3 ESI+: 644 64 Örn3 ESI+: 622 65 Örn3 ESI+: 618 66 Örn3 ESI+: 604 67 Örn3 ESI+: 644 68 Örn3 ESI+: 630 69 Örn3 ESI+: 658 70 Örn3 ESI+: 644 71 Örn3 ESI+: 604 Örn. Syn. Veri 79 Örn3 ESI+: 590 80 Örn3 ESI+: , 2.89 (2H, t, 81 Örn3 ESI+: 604, 606 82 Örn3 ESI+: 576 83 Örn3 ESI+: 562 84 Örn3 ESI+: 590 85 Örn3 ESI+: 568 86 Örn3 ESI+: 582 87 örn3 ESI+: 596 88 Örn3 ESI+: 596 89 Örn3 ESI+: 596 90 Örn3 ESI+: 596 91 Örn3 ESI+: 666 92 Örn3 ESI+: 666 93 Örn3 ESI+: 638 94 Örn3 ESI+: 610 95 Örn3 ESI+: 624 96 Örn3 ESI+: 624 97 Örn3 ESI+: 620, 622 98 Örn3 ESI+: 636, 638 99 örn3 ESI+: 634, 636 100 Örn3 ESI+: 624 101 Örn3 ESI+: 634 102 Örn3 ESI+: 634 103 Örn3 ESI+: 596 104 Örn3 ESI+: 650 105 Örn3 ESI+: 650 Örn. Syn. Veri (1H, S) 110 Örn3 ESI+: 636 Örn. Syn. Veri 123 Örn4 ESI+: 604 124 Örn4 ESI+: 632 132 Örn6 ESI+: 592 133 Örn7 ESI+: 676 134 Örn7 ESI+: 676 135 Örn7 ESI+: 690 136 öm8 ESI+: 662 137 Örn8 ESI+: 676 138 Örn9 ESI+: 638 139 öm9 ESI+: 654 140 Örnl ESI+: 636 [M+H]+ Örn. Syn. Veri Endüstriyel Uygulanabilirlik Formül (I)'in bilesigi veya bunun bir tuzu, bir muskarinik M3 reseptörü pozitif allosterik modülatörüdür ve bu sekilde, bir muskarinik M3 reseptörü vaslîâslsîla mesane kasHBialarEile iliskili mesane/idrar yolu hastaliklarlillil önlenmesine veya tedavisine yönelik bir madde olarak kullanliâbilmektedir. TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.