TR201908928T4 - Parkinsoniyan sendromları olan nörodejeneratif hastalıkları tedavi etmek için bümetanid. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş buna ihtiyacı olan bir süjede Parkinsoniyan Sendromları olan nörodejeneratif hastalıkları tedavi etmek için bir bileşim ile ilgilidir, burada söz konusu bileşim bir klorür taşıyıcısının bir modülatörünün bir etkili miktarını içerir.

Description

TARIFNAME PARKINSONIYAN SENDROMLARI OLAN NÖRODEJENERATIF HASTALIKLARI TEDAVI ETMEK IÇIN BÜMETANID BULUSUN ALANI Mevcut bulus Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklarin tedavisi ile ilgilidir. Daha spesifik olarak, mevcut bulus buna ihtiyaci olan bir süjede Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklari tedavi etmek için bir yöntem ile ilgilidir, burada söz konusu yöntem, örnegin, mesela, süjeye bümetanid uygulama ile, klorürün intraselüler düzeyini modüle etmeyi içerir. BULUSUN ALT YAPISI Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklar santral sinir sistemini etkileyen ve akinezi ve bir kaç baska nörolojik bozukluk ile iliskilendirilmis bozukluklardir. Etkilenmis kisilerin orani endüstrilesmis ülkelerin tüm popülasyonunun yaklasik %O,3'üdür. Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklar genel olarak bir erken- baslangiçli varyanttan muzdarip olan bir kisi disinda 50 yasin üstündeki insanlari etkiler. Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklarin erken semptomlari siliktir ve kademeli olarak gerçeklesir. Bu bozukluklarin primer semptomlari asagidakilerdir: ellerde, kollarda, bacaklarda, çenede ve yüzde tremor veya titreme; uzuvlarin ve gövdenin rijiditesi veya sertligi; bradikinezi veya harekette yavasligi ve postüral kararsizlik veya bozulmus denge ve koordinasyon. Diger semptomlar depresyonu ve baska duygusal degisimleri; yutmada, çignemede ve konusmada zorlugu; üriner problemleri veya konstipasyonu; cilt problemlerini ve uyku bozukluklarini içerebilir. Bu semptomlar daha asikâr hâle geldikçe, hastalar yürümede, konusmada veya baska görevleri tamamlamada zorluk yasayabilir. 02409-P-0001 Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklar, örnegin, Parkinson Hastaligi (PD), motor semptomlari veya motor-olmayan semptomlari içerir. Motor-olmayan semptomlar otonomik fonksiyon bozuklugunu, bilissel (bilissel ve yönetiinsel performanslarin bozuklugunu) ve bazen demansa yol açan davranissal problemleri ve duyusal problemleri, uyku problemlerini ve duygusal problemleri (çogunlukla depresyonu) içerebilir. Bazi ilaçlarin, örnegin, antidepresan ilaçlarin (depresyon), klozapinin (illüzyonlar, halüsinasyonlar), kolinesteraz inhibitörlerinin (demans tedavisi) ve modafinilin (uyku problemleri tedavisi), önerilmis olmasina ragmen, bu motor-olmayan semptomlarin tedavisi henüz standardize edilmemistir. Dopaminerjik sistemi tutan dejeneratif bozukluklarin, örnegin, PD'nin, motor semptomlari topluca "Parkinsoniyan Sendromlari" olarak adlandirilir. Motor semptomlar, sinirlandirma olmaksizin, bradikineziyi, dinlenme hâlindeki tremoru, rijiditeyi veya sertligi, titremeyi, harekette yavasligi ve postüral kararsizligi içerir. Idiyopatik Parkinson Hastaligi Parkinsoniyan Sendromunun en yaygin nedenidir (yaklasik %65). Diger nedenler, sinirlandirma olmaksizin, Progresif Supranükleer Palsi, Multipl Sistem Atrofisi, Kortikobazal Dejenerasyon ve Lewy Cisimcikli Demans, Wilson hastaligini içerir. Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklar mezensefalonun Substantia Nigraidaki pigmente olmus dopaminerjik nöronlarm kaybi ile karakterize edilir bu striyatumda ve baska bazal gangliyonlarda dopamin yokluguna yol açar. Bu nihayetinde striyatumda ve bazal gangliyonlarda aberan arttirilmis nöronal aktiviteye yol açar bu da klinik semptomlar üretir. Günümüzde, Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratit` hastaliklar için herhangi bir kür yoktur ancak çesitli ilaçlar semptomlardan dramatik rahatlama saglar. Genel olarak, hastalara karbidopa ile birlestirilmis Levodopa verilir. Karbidopa Levodopa'nin, bu beyne ulasana kadar, dopamine dönüstürülmesini 02409-P-0001 geciktirir. Sinir hücreleri dopamin üretmek ve beynin azalan ikmalini temin etmek için Levodopa'yi kullanabilir. Levodopa'nin üç-çeyrek parkinsoniyan hastalara yardimci olmasina ragmen, semptomlarin tümü ilaca esit bir sekilde yanit vermez. Bradikinezi ve rijidite en iyi sekilde yanit verirken, tremor marjinal olarak azaltilabilir. Denge problemleri ve diger semptomlar neredeyse hiç hafifletilemeyebilir. Antikolinerjikler tremoru ve rijiditeyi kontrol etmeye yardimci olabilir. Diger ilaçlar, örnegin, bromokriptin, pramipeksol ve ropinirol, beyinde dopaininin rolünü taklit eder, bu nöronlarin bunlarin dopamine yapacagi sekilde reaksiyona girmesine neden olur. Bir antiviral ilacin, amantadinin, de semptomlari azalttigi görülür. Mayis ilerlemis Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklari olan hastalar için Levodopa ile birlikte veya erken Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklar için bir tek-ilaç tedavisi olarak kullanilmasini onaylamistir. Bir cerrahi tedavi (yani, sub-talamik nükleusa uygulanan derin beyin stimülasyonu) bazi PD hastalarinda göz önünde bulundurulabilen bir baska güncel opsiyondur. Tedavi beyin dopamininin yoklugu ile indüklenen anormal nöral aktivitelerin bir yararli modülasyonu yoluyla etki edebilir. Psikolojik rahatsizliklarda, striyatumun çikan nöronlari, nöronal popülasyonun büyük çogunlugunu (%95'inden fazlasini) içeren Orta-Boy Dikensi Nöronlar (MSN'ler), bunlar Çok hiperpolarize edilmis bir membran potansiyeline sahip oldugundan, dinlenme hâlinde inaktiftir. Bunlar yalnizca senkronize edilmis kortikal aferent aktivitelere yanit verir. Bu motor korteksin hedeflenmis hareketler için gerekli olan striyatal paternleri üretmesine olanak saglar. Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklarda, striyatum hayli aktiftir böylece hedeflenmis hareketlerin organizasyonunu bozar. Bu hiperaktivite PD'nin fare modellerinde gözlemlenmistir ve Striyatum'un MSN'leri tarafindan Dev GABAerjik ag yönlendirmeli Akimlarin (GGC'lerin) üretimi ile karakterize edilir (Dehorter et al., 2012; Dehorter et al., 2009). Bu GABAerjik sinyallerin fonksiyon bozuklugunun nedenleri belirgin degildir ancak 02409-P-0001 klorürün intraselüler düzeyleri ile bir baglanti kurulmustur. Dolayisiyla, klorürün intraselüler düzeylerini modüle etme Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif'hastaliklari tedavi etmek için bir umut vadeden hedefolabilir. tasinmasini veya reseptörlerini yeni ilaçlar ile hedef almanin PD'nin terapötik selektivitenin ve etkililigin GABAA reseptörü inhibitörleri olarak test edilmis oldugu, bümetanid türevleri dâhil olmak üzere, yeni arilsüfonamid bilesiklerini gerçekten GABAA reseptörlerinin güçlü inhibitörleri oldugunu ve dolayisiyla GABAA reseptörlerini tutan hastaliklarin tedavisinde ve/veya profilaksisinde bümetanidin GABAA reseptörleri üzerinde herhangi bir inhibitör aktivite göstermedigini gösterir. Basvuru Sahipleri sasirtici bir sekilde, klorür ko-tasiyicilarinin antagonistlerinin kullaniminin dogal-tip duruma kiyasla PD'nin bir fare modelinin Striyatumunda aberan GABAerjik aktiviteyi bloke ettigini göstermistir. Dahasi, Basvuru Sahipleri klorür ko-tasiyicilarinin antagonistlerinin kullaniminin Parkinsoniyan Sendromlarin semptomlarini azalttigi bir klinik çalisma göstermistir. Dolayisiyla, mevcut bulus buna ihtiyaci olan bir süjede Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklari tedavi etmek için bümetanidin kullanimi ile ilgilidir. KISA AÇIKLAMA Bulusun bir amaci buna ihtiyaci olan bir süjede Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaligin tedavisinde kullanim için bir etkili miktarda bümetanid içeren bir bilesimdir. 02409-P-0001 Bulusun bir baska uygulamasinda, bilesim ilaveten Parkinsoniyan Sendromlari ve/veya söz konusu aktif ajanin (ajanlarin) yan etkilerini tedavi etmek için bir veya birden fazla aktif ajan (ajanlar) içerir. Bulusun bir baska uygulamasinda, bilesimin bir terapötik olarak etkili miktari Parkinsoniyan Sendromlari ve/veya söz konusu aktif ajanin (ajanlarin) yan etkilerini tedavi etmek için baska aktif ajandan (ajanlardan) önce, bunlarla es zamanli olarak veya bunlardan sonra uygulanacaktir. Bulusun bir baska uygulamasinda, söz konusu Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastalik bir Parkinson hastaligidir, progresif supranükleer palsidir, multipl sistem atrofisidir, kortikobazal dejenerasyondur veya bir Lewy cisiincikli demanstir. Bulusun bir baska uygulamasinda, süje Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastalik gelistirme riski altindadir. Bulusun bir baska uygulamasinda, süje Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodej eneratif hastalik tanisi almistir. Bulusun bir baska uygulamasinda, süje Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaliga bir genetik yatkinlik, tercihen bir PARKö-geni mutasyonu, sunar. Bulusun bir baska uygulamasinda, süje PD'nin bir erken-baslangiçli varyantindan, daha tercihen bir otozomal resesif PARKÖ-baglantili Parkinsonizmden, etkilenmistir, tercihen bunun tanisini almistir. Bulusun bir baska uygulamasinda, bümetanid yaklasik 0,0] mg ila yaklasik 500 mg. tercihen yaklasik 0,1 mg ila yaklasik 10 mg, olan bir dozda uygulanacaktir. 02409-P-0001 Bulusun bir baska uygulamasinda, bümetanid yaklasik 0,1 mg/gün ila yaklasik 10 ing/gün, tercihen yaklasik 1 nig/gün ila yaklasik 5 mg/gün, olan bir dozda uygulanacaktir. TANIMLAR Mevcut bulusta, asagidaki terimler asagidaki anlamlara sahiptir: bozukluklar ile iliskilendirilmis çok fazla sayida motor semptoma yol açan bir nörodejeneratif hastaligi, örnegin, Parkinson hastaligini, ifade eder. Bir parkinsoniyan sendromun semptomlari, sinirlandirma olmaksizin, dinlenme hâlindeki tremoru; akineziyi ve rijiditeyi, örnegin, mesela, hareketlerde yavasligi, amimiyi, mikrografiyi, kol sallama kaybini, yürümedeki zorluklari, sertlik algisini; eklem agrisini, distoniyi, yutma bozukluklarini, anormal yorgunlugu, titreme algisini, bradikineziyi, tremor etkisini, tremorlari, disartriyi, disotonomiyi, disfajiyi, distoniyi, göz apraksisini, uzuv apraksisini, miyoklonusu, okülo-motor tremorlari, gece tremorunu, yürüyüs sekli ve postür bozuklugunu, uyku bozukluklarini, içerebilir. tedbirleri ifade eder; burada amaç hedeIlenmis patolojik rahatsizligi veya bozuklugu önlemektir veya yavaslatmaktir (azaltmaktir). Tedaviye ihtiyaci olan kisiler halihazirda Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaligi olan kisileri ayni zamanda Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliga sahip olma egilimi olanlari veya Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaligi önlenecek olan kisileri içerir. Bir süje veya memeli, bulusa göre bir bilesimin bir terapötik miktarini aldiktan sonra, hasta asagidakilerin birinde veya birden fazlasinda gözlemlenebilen ve/veya ölçebilen azalma veya asagidakilerin birinin veya 02409-P-0001 birden fazlasinin yoklugunu gösterdiginde, Parkinsoniyan Sendromlari olan bir dejeneratif hastalik için basarili bir sekilde "tedavi edilir": patojenik hücrelerin sayisinda azalma; patojenik olan toplam hücrelerin yüzdesinde azalma ve/Veya Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklar ile iliskilendirilmis semptomlarin birini veya birden fazlasini bir dereceye kadar rahatlatma; azaltilmis morbidite veya mortalite ve yasam kalitesi meselelerinde iyilestirme. Basarili tedaviyi ve hastaliktaki iyilesmeyi degerlendirmek için yukaridaki parametreler bir hekimin asina oldugu rutin prosedürler ile kolaylikla ölçülebilir. advers yan etkilere neden olmadan, (1) Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodej eneratif hastaliklarin baslamasini geciktirmeye veya önlemeye; (2) Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklarin bir veya birden fazla semptomunun progresyonunu, fenalasmasini veya kötüye gitmesini yavaslatmaya veya durdurmaya; (3) Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklarin semptomlarinin sagaltilrnalarina sebep olmaya; (4) Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklarin siddetini veya insidansini azaltmaya veya (5) Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklari kürlemeye yönelik düzeyini veya miktarini ifade eder. Bir etkili miktar bir profilaktik veya önleyici etki için Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklarin baslamasindan önce uygulanabilir. Alternatif olarak veya ek olarak, etkili miktar bir terapötik etki için Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodej eneratif hastaliklarin baslatilmasindan sonra uygulanabilir. yillar sirasinda, motor dalgalanmalarin meydana gelmesinden önce anlamina gelir. Dolayisiyla, bir münferit hastadaki hastalik siddetine veya hastalik alt-tipine bagli olarak, "hastaligin erken evresi" terimi hastalik sürecinin bir kaç yili anlamina gelebilir. Bir uygulamada, "hastaligin erken evresi" terimi hastaligin tanisindan sonraki birinci yil, ilk iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz veya on yil anlamina gelir. 02409-P-0001 eder. Tercihen, bir modülatör uygulanmasi intraselüler klorür konsantrasyonunun bir azalmasina yol açtigi bir bilesiktir. Söz konusu modülatör bir klorür tasiyicisinin ekspresyonu, protein ekspresyonu ve/veya gidis-gelisi üzerinde ve/veya aktivitesi üzerinde etki edebilir. veya anlamli bir sekilde azaltacak veya asagi dogru regüle edecek sekilde bir biyolojik etkiye sahip olan veya bir proteinin biyolojik aktivitesini inhibe edecek veya anlamli bir sekilde azaltacak bir biyolojik etkiye sahip olan bir dogal veya sentetik bilesigi ifade eder. Sonuç olarak, "bir NKCC inhibitörü", NKCC'yi sifreleyen genin ekspresyonunu ve/veya NKCC proteininin ekspresyonunu ve/veya NKCC'nin biyolojik aktivitesini inhibe edecek veya anlamli bir sekilde azaltacak veya asagi dogru regüle edecek bir biyolojik etkiye sahip olan bir dogal veya sentetik bilesigi ifade eder. afinitesinin diger klorür tasiyicilari, özel olarak KCC2, için afiniteye tercihen 500-kat daha yüksek olmasini ifade eder. ekspresyonunu stimüle eden veya bir proteinin biyolojik aktivitesini stimüle edecek bir biyolojik etkiye sahip olan bir dogal veya sentetik bilesigi ifade eder. Sonuç olarak, "bir KCC aktivatörü", KCC'yi sifreleyen genin ekspresyonunu ve/veya KCC proteininin ekspresyonunu ve/Veya KCC'nin biyolojik aktivitesini stimüle edecek bir biyolojik etkiye sahip olan bir dogal veya sentetik bilesigi ifade eder. Aktivatör genel olarak, transkripsiyon faktörünü baglayan bir dogal aktivatörün etkisini taklit eder. 02409-P-0001 o "Selektif aktivatör", aktivatörün klorür tasiyicisi, örnegin, KKCZ, için afinitesinin diger klorür tasiyicilari, örnegin, NKCCl, için afiniteye tercihen 500-kat daha yüksek olmasini ifade eder. 0 "Yaklasik": Bir sayidan önce geldiginde, söz konusu sayinin degerinin arti veya eksi %10'u anlamina gelir. o "Analog" genis bir sekilde, bir ana bilesik üzerindeki bir veya birden fazla kimyasal kismin modifikasyonunu veya sübstitüsyonunu ifade eder ve bunlarin fonksiyonel türevlerini, pozisyonel izomerlerini, totomerlerini, zwitter-iyonlarini, enantiyomerlerini, diastereomerlerini, rasematlarini, izosterlerini veya stereokimyasal karisimlarini içerebilir. o "Fonksiyonel türev", nöronlara klorür konsantrasyonunu modüle etme kapasitesine sahip olan (klorürün alinmasini inhibe eden veya disari- akisini aktive eden) bir bilesigi ifade eder. 0 "Farmasötik olarak kabul edilebilir", gereksiz toksisite olmadan memelilere uygulanabilen bilesikleri ve bilesimleri ifade eder. Bu dogrultuda, bir "Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan", bir hayvana, tercihen bir insana, uygulandiginda bir advers, alerjik veya baska istenmeyen reaksiyon üretmeyen bir eksipiyani ifade eder. Bu herhangi bir ve tüm çözücüleri, dispersiyon vasatlarini, kaplamalari, antibakteriyel ve antifungal ajanlari, izotonik ve emilim geciktirme ajanlarini ve benzerlerini içerir. Beseri uygulama için, preparasyonlar FDA Biyolojik standartlar Ofisi tarafindan gerektirildigi üzere sterilite, pirojenisite ve genel güvenlik ve saflik standartlarini karsilamalidir. DETAYLI AÇIKLAMA Mevcut açiklama Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklari tedavi etmek için intraselüler klorür konsantrasyonunun bir modülatörünü içeren bir bilesim ile ilgilidir. 02409-P-0001 Bir uygulamaya göre, intraselüler klorürün modülatörü bir klorür tasiyicisimn bir modülatörüdür. Bulusuii bir uygulamasinda, intraselüler klorür konsantrasyonunun modülatörü bir klorür tasiyicisinin bir selektif modülatörüdür. Bir uygulamaya göre, bir klorür tasiyicisinin modülatörü tercihen klorürün nöronlara alinmasina dâhil edilen tasiyicilarin inhibisyonu yoluyla, klorürün nöronlara alinmasini inhibe eder. Klorür aliminin inhibisyonu uzmanligi olan kisi tarafindan belirlenebilir ve teknigin bilinen durumunda iyi bilinir. Örnek 1, özel olarak dev GABAerjik akimlarin ölçümlerini (amplitüdlerini ve frekanslarini) içeren elektrofîzyolojik çalismalari tarif eder. Bulusun bir baska uygulamasinda, söz konusu modülatör klorürün nöronlara alinmasina dâhil edilen bir tasiyicinin proteininin ve/veya gen ekspresyonunun bir selektif inhibitörüdür. Klorürün nöronlara alinmasina dâhil edilen tasiyicilarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, NKCC'yi (burada NKCC, "Na-K-Cl ko-tasiyicisi" anlamina gelir), mesela, örnegin, NKCCl'i içerir. Dolayisiyla, bir uygulamada, bir klorür tasiyicisinin modülatörü NKCC'nin, tercihen NKCCl 'in, bir inhibitörüdür. Bulusun bir uygulamasinda, bir klorür tasiyicisinin inhibitörü söz konusu klorür tasiyicisinin ekspresyonunu inhibe eder. Bir klorür tasiyicisinin ekspresyonunun inhibitörlerinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, bir klorür tasiyicisinin siRNA'larini, shRNA'larini, rehber oligonükleotidini, ribozimleri, mikroRNA'larini, DNAZimlerini, modifiye edilmis veya sentetik DNA veya RNA parçalamasina-dirençli polinükleotidlerini, amidlerini, peptit nuklik asitlerini 02409-P-0001 (PNA'larini), kilitli nükleik asitlerini (LNA'larini), diger nükleobaz-içeren polimerlerini veya aptamerlerini içerir. Bir baska uygulamada, bir klorür tasiyicisinin inhibitörü klorür tasiyicisinin gidis- gelisini ve/veya membranda ekspresyonunu inhibe eder. Bir baska uygulamada, bir klorür tasiyicisinin inhibitörü klorür tasiyicisinin aktivitesini inhibe eder. Bu tarz inhibitörlerin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, klorür tasiyicisini baglayan antikorlari, küçük molekülleri, minibodileri, diyabodileri veya bunlarin fragmanlarini ve klorür tasiyicisinin antagonistlerini Klorür tasiyicisinin aktivitesi uzmanligi olan kisi tarafindan ölçülebilir ve teknigin bilinen durumunda iyi bilinir. Örnegin, 86Rb akisinin ölçümü lsenring et al., 1998 veya NKCC ile transfekte edilmis hücrelerde belirlenebilir. Bir uygulamada, bulusun inhibitörü klorürün nöronlara alinmasina dâhil edilen bir tasiyiciya karsi yönlendirilmis bir antikordari olusabilir. Söz konusu tasiyiciya karsi yönlendirilmis antikorlar uygun antijeni veya epitopu, örn. digerleri arasinda, domuzlardan, ineklerden, atlardan, tavsanlardan, keçilerden, koyunlardan ve farelerden, seçilen bir konak hayvana uygulama ile bilinen yöntemlere göre yetistirilebilir. Teknikte bilinen çesitli adjuvanlar antikor üretimini arttirmak için kullanilabilir. Bulusu tatbik etmede kullanisli olan antikorlarin poliklonal olabilmesine ragmen, monoklonal antikorlar tercih edilir. Söz konusu tasiyiciya karsi monoklonal antikorlar kültür içinde sürekli hücre hatlari tarafindan antikor moleküllerinin üretimini saglayan herhangi bir teknik kullanilarak hazirlanabilir ve izole edilebilir. Üretim ve izolasyon için teknikler, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, Kohler ve Milstein (1975) tarafindan orijinal olarak tarif edilen hibridom teknigini; insan B-hücresi hibridom teknigini (Cote et 02409-P-0001 al., içerir. Alternatif olarak, tek Zincirli antikorlarin üretimi için tarif edilen teknikler (bakiniz, örn., 4,946,778 Numarali ABD Patenti) anti-modülatör veya anti-modülatör ligandlar tek Zincirli antikorlari üretecek sekilde uyarlanabilir. Mevcut bulusu tatbik etmede kullanisli olan klorür tasiyicisi inhibitörü ayrica, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, bir aynen antikor molekülünün pepsin sindirimi ile üretilebilen F(ab')2 fragmanlari ve F(ab')2 fragmanlarinin disült'it köprülerini indirgeine ile üretilebilen Fab fragmanlari dâhil olmak üzere, anti-modülatör veya anti-modülatör ligandlar antikor fragmanlarini da içerir. Alternatif olarak, söz konusu tasiyiciya arzu edilen özgüllüge sahip olan fragmanlarin çabuk tanimlanmasina olanak saglayacak sekilde Fab ve/veya scFv ekspresyon kütüphaneleri yapilabilir. Bir baska uygulamada, bulusun inhibitörü bunlarin izomerlerini, totomerlerini, zwitter-iyonlarmi, enantiyomerlerini, diastereomerlerini, rasematlarni veya stereokimyasal karisimlarini içerebilir. Mevcut bulusun inhibitörleri ayrica izosterleri de içerebilir. Burada kullanildigi sekliyle, "izosterler" terimi genis bir sekilde, farkli moleküler formüllere sahip olan ancak benzer veya özdes fiziksel özellikler gösteren elemanlari, fonksiyonel gruplari, sübstitüentleri, molekülleri veya iyonlari ifade eder. Örnegin, tetrazol; bunlarin her ikisinin de farkli moleküler formüllere sahip olmasina ragmen, bu karboksilik asidin özelliklerini taklit ettiginden, karboksilik asidin bir izosteridir. Tipik olarak, iki izosterik moleküler benzer veya özdes hacimlere ve sekillere sahiptir. Izosterik bilesiklerin genel olarak paylastigi diger fiziksel özellikler kaynama noktasini, yogunlugu, viskoziteyi ve termal iletkenligi içerir. Bununla birlikte, dis orbitaller farkli bir sekilde hibridize edilebildiginden, asagidaki belirli özellikler genel olarak farklidir: dipolar momentler, polarite, polarizasyon, boyut ve sekil. Burada kullanildigi sekliyle, "izomerler" terimi genis bir sekilde, ayni sayida ve çesitte atoma ve dolayisiyla ayni moleküler agirliga sahip olan ancak atomlarin 02409-P-0001 uzaydaki dizilimi veya konfigürasyonu açisindan farklilik gösteren bilesikleri ifade eder. Ek olarak, "izomerler" terimi stereoizomerleri ve geometrik izomerleri içerir. Burada kullanildigi sekliyle, "stereoizomer" veya "optik izomer" terimleri dik dissimetrik düzlemlere (örn., belirli bifenillere, allenlere ve spiro bilesiklere) sebebiyet veren en az bir kiral atoma veya kisitlanmis rotasyona sahip olan ve düzlem-polarize edilmis isigi döndürebilen bir kararli izoineri ifade eder. Stereoizomerizme sebebiyet verebilen asimetrik merkezler ve baska kimyasal yapi mevcut bulusun bilesiklerinin bazilarinda var olabildiginden, bulus stereoizomerleri ve bunlarin karisimlarini tasavvur eder. Mevcut bulusun bilesikleri ve bunlarin tuzlari asimetrik karbon atomlari içerebilir ve dolayisiyla tek stereoizomerler, rasematlar olarak ve enantiyomerlerin ve diastereomerlerin karisimlari olarak var olabilir. Tipik olarak, bu tarz bilesikler bir rasemik karisim olarak hazirlanacaktir. Bu tarz bilesikler ayrica sat` stereoizomerler olarak, yani, münferit enantiyomerler veya diastereomerler olarak veya stereoizomer açisindan zenginlestirilmis karisimlar olarak, da hazirlanabilir veya izole edilebilir. Totomerler kolaylikla inter-dönüstürülebilen konstitüsyonel izomerlerdir ve (herhangi bir söz konusu bilesigin totomerleri dâhil olmak üzere) etil asetoasetatin keto ve enol formlarinda oldugu gibi, bir ligandin baglanabilirliginde bir degisim vardir. Zwitter-iyonlar ayni molekül içinde asidik ve bazik gruplara sahip olan iç tuzlardir veya dipolar bilesiklerdir. Nötral pH'de, çogu zwitter-iyonun katyonu ve anyonu esit sekilde iyonize edilir. Bulusun bir uygulamasinda, söz konusu selektif inhibitör klorür tasiyicisi ile dogrudan etkilesime girer. Bir uygulamada, söz konusu selektif inhibitör klorürü nöronlara alan bir klorür tasiyicisinin bir antagonistidir. Bu tarz inhibitörlerin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, NKCC inhibitörünü, mesela, örnegin, NKCC antagonistlerini içerir. Bir uygulamada, 02409-P-0001 modülatör NKCC 1'in bir antagonistidir. Bir uygulamada, modülatör NKCCl'in bir spesifik antagonistidir. Bulusun bir uygulamasinda, bir klorür tasiyicisinin inhibitörü NKCCl'in bir inhibitörüdür. örnegin, mesela, bir diüretiktir (örnegin, mesela, bir kivrim diüretigidir) veya bir NKCCl antagonistidir. Bir baska uygulamada, bir klorür tasiyicisinin modülatörü NKCC'in, tercihen NKCCl'in, bir selektif inhibitörüdür. Burada kullanildigi sekliyle, bir "kivrim diüretigi", böbrekte Henle'nin asendan kulpunda etki eden diüretikleri ifade eder. Bu diüretikler spesifik olarak NKCC ko-tasiyicilari üzerinde etki eder. Bulusun bir uygulamasinda, klorür ko-tasiyicisi NKCCl'in gen ve/Veya protein ekspresyonunu ve/veya aktivitesini azaltan selektif inhibitör KCC2 için bir düsük afiniteye sahiptir. Bulusun bir uygulamasinda, klorür tasiyicisinin selektif inhibitörü KCC2 için 10'7 M'in, tercihen 10'6 M'in altinda, daha tercihen 10'5 M'dan daha az, olan bir afiniteye sahiptir. Bulusun bir baska uygulamasinda, klorür tasiyicisinin selektif inhibitörü KCC2'ye kiyasla NKCC] için en az çok daha yüksek (en az 2 büyüklük mertebesinde, tercihen en az 4 büyüklük mertebesinde, daha tercihen en az 5 büyüklük mertebesinde ve en tercihen en az 6 büyüklük mertebesinde daha yüksek baglama sabiti (en az 109, tercihen 10'10`dan daha fazla)) olan bir afiniteye sahiptir. Bulusun bir baska uygulamasinda, klorür tasiyicisinin selektif inhibitörü KCC2'yi hiç bir sekilde baglamaz. Bulusun bir uygulamasinda, klorür tasiyicisinin selektif inhibitörü NKCC2'yi içeren NKCC tasiyicilarinin diger izoformlarinin, KCCl'i, KCCZ'yi, KCC3'ü, 02409-P-0001 KCC4'ü içeren KCC tasiyicilarinin, bir sinirlayici olmayan listede asagidakiler: Cl'HCO3` tasiyicisi, dâhil olmak üzere baska tasiyici klorürün herhangi biri için kat, 450-kat, tercihen 500-kat daha yüksek olan bir afiniteye sahip olan bir molekülü ifade eder. Klorür tasiyicisinin, tercihen NKCCl'in` inhibitörlerinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, bümetanidi, fürosemidi, etakrinik asidi, torsemidi, azosemidi, muzolimini, piretanidi, tripamidi ve bu tarz bilesiklerin analoglarini, fonksiyonel türevlerini ve ön-ilaçlarini; tiyazidi ve tiyazid-benzeri diüretikleri, örnegin, bendroflumetiyazidi, benztiyazidi, klorotiyazidi, hidroklorotiyazidi, hidroflumetiyazidi, metilklotiyazidi, politiyazidi, triklormetiyazidi, klortalidonu, indapamidi, metolazonu ve kuinetazonu ve bu tarz bilesiklerin analoglarmi ve fonksiyonel türevlerini içerir. Bümetanidin analoglarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, bümetanid aldehiti, bümetanid dibenzilamidi, bümetanid dietilamidi, bümetanid morfolinoetil esteri, bümetanid 3-(dimetilaminopropil) esteri, bümetanid N,Ndietilglikolamid esteri, bümetanid dimetilglikolamid esteri, bümetanid pivaksetil esteri, bümetanid metoksi(p01ietilen0ksi)n-i-etil esteri, bümetanid benziltrimetilamonyum tuzunu, bümetanid setiltrimetilainonyum tuzunu, bümetanidin pivaloiloksimetil esterini, bümetanidin metil esterini, bümetanidin N,N-dimeti1aminoetil esteririi, bümetanid [-(C=O)-SH] tiyoasidi, bümetanid S- metil tiyoesteri, bümetanid S-siyanometil tiyoesteri, bümetanid S-etil tiyoesteri, bümetanid S-izoamil tiyoesteri, bümetanid S-oktil tiyoesteri, bümetanid S-benzil tiyoesteri, bümetanid S-(morfolinoetil) tiyoesteri, bümetanid S-[3- (dimetilaminopropil)] tiyoesteri, bümetanid S-(N,N-dietilglikolamid0) tiyoesteri, bümetanid S-(N,N-dimetilglikolamido) tiyoesteri, bümetanid S-pivaksetil tiyoesteri, bümetanid S-propaksetil tiyoesteri., bümetanid S- 02409-P-0001 benziltrimetilamonyum tiyoasit tuzunu ve bümetanid [-(C=O)-Sl setiltrimetilamonyum tiyoasit tuzunu; meta-kararli bümetanid tiyoasidi, bümetanid tiyoaldehidi, bümetanid O-metil tiyoesteri, bümetanid O-siyanometil tiyoesteri, bümetanid O-etil tiyoesteri, bümetanid O-izoamil tiyoesteri, bümetanid O-oktil tiyoesteri, bümetanid O-benzil tiyoesteri, bümetanid O-(morfolinoetil) tiyoesteri, bümetanid O-[3-(dimetilamin0pr0pil)l tiyoesteri, bümetanid O-(N,N- dietilglikolamido) tiyoesteri, bümetanid O-pivaksetil tiyoesteri, bümetanid O- propaksetil tiyoesteri, bümetanid O-[metoksi(p0rietilenoksi)n-i etil] tiyoesteri, bümetanid [-(C=S)-O-] benziltrimetil-amonium tiyoasit tuzunu ve bümetanid [- (C=S)-O-] setiltrimetilamonyum tiyoasit tuzunu içerir. Fürosemidin analoglarinin örnekler, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakileri içerir: fürosemid aldehit, fürosemid etil ester, fürosemid siyanometil ester, fürosemid benzil ester, fürosemid morfolinoetil ester, fürosemid 3- (dimetilaminopropil) ester, fürosemid N,N-dietilglikolamid ester, fürosemid dibenzilamid, fürosemid benziltrimetilamonyum tuzu, tîjrosemid setiltrimetilamonyum tuzu, fürosemid N,N-dimetilglikolamid ester, fürosemid metoksi(p0lietilenoksi)n-i-etil ester, fürosemid pivaksetil ester, fürosemid propaksetil ester, fürosemid benziltrimetilamonyum asit tuzu ve fürosemid setiltrimetilamonyum asit tuzu, fürosemid [-(C=O)-SH] tiyoasit, fürosemid S- metil tiyoester, fürosemid S-siyanometil tiyoester, fürosemid S-etil tiyoester, fürosemid S-izoamil tiyoester, fürosemid S-oktil tiyoester, fürosemid S-benzil tiyoester, fürosemid S-(morfolinoetil) tiyoester, fürosemid S-[3- (dimetilaminopropil)] tiyoester, fürosemid S-(N,N-dietilglikolamido) tiyoester, fürosemid S-(N,N-dimetilglikolamido) tiyoester, fürosemid S-pivaksetil tiyoester, fürosemid S-propaksetil tiyoester, fürosemid S-[metoksi(p0rietilene0ksi)"_,-etil] tiyoester. fürosemid [-(C=O)-S'] benziltrimetilamonyum tiyoasit tuzu ve fürosemid [-(C:O)-S'] setiltrimetilamonyum tiyoasit tuzu, meta-kararli fürosemid tiyoester, fürosemid O-etil tiyoester, fürosemid O-izoamil tiyoester, fürosemid O- oktil tiyoester, fürosemid O-benzil tiyoester, fürosemid O-(morfolinoetil) 02409-P-0001 tiyoester, fürosemid O-[3-(dimetilaminopropil)] tiyoester, fürosemid O-(N,N- dietilglikolamido) tiyoester, fürosemid O-(N,N-dimetilglikolamido) tiyoester, fürosemid O-pivaksetil tiyoester, fürosemid O-propaksetil tiyoesten fürosemid O- lmetoksi(polietilenoksi)n-i-eti1] tiyoester, fürosemid [-(CZS)-O'] benziltrimetilamonyum tiyoasit tuzu ve furosemid [-(C=S)-O'] setiltrimetilamonyum tiyoasit tuzu; fürosemid tiyoaldehit, türosemid [-(C=S)-SH] ditiyoasit, fürosemid metil ditiyoester, fürosemid siyanometil ditiyoester, fürosemid etil ditiyoester, furosemid izoamil di-tiyoester, fürosemid oktil ditiyoester, fürosemid benzil ditiyoester, fürosemid dibenzil- tiyoamid, fürosemid dietiltiyoamid, fürosemid morfolinoetil ditiyoester, fürosemid 3 - (dimetilamin0[r0]r0pi1) ditiyoester, fürosemid N,N-dietilg1ikolamid0 ditiyoester, fürosemid N,N-dimetilglikolamido ditiyoester, fürosemid pivaksetil ditiyoester, fürosemid propaksetil ditiyoester, fürosemid metoksi(polietiIenoksi)n-i etil ditiyoester, fürosemid benziltrimetilamonyum ditiyoasit tuzu ve fürosemid setiltrimetilamonyum ditiyoasit tuzu. Piretanidin analoglarinm örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakileri içerir: piretanid aldehit, piretanid metil ester, piretanid siyanometil ester, piretanid benzil ester, piretanid morfolinoetil ester, piretanid 3- (dimetilaminopropil) ester, piretanid N,Ndietilglikolamid ester, piretanid dietilamid, piretanid dibenzilamid, piretanid benzilltrimetilamonyum tuzu, piretanid setilltrimetilamonyum tuzu, piretanid N,N8 dimetilglikolamid ester, piretanid metoksi(polietilenoksi)n.i-etil ester, piretanid pivaksetil ester, piretanid propaksetil ester, piretanid [-(C=O)-SH] tiyoasit, piretanid S-metil tiyoester, piretanid S-siyanometil tiyoester, piretanid S-etil tiyoester, piretanid S-izoamil tiyoester, piretanid S-oktil tiyoester, piretanid S-benzil tiyoester, piretanid S- (morfolinoetil) tiyoester, piretanid S-[3-(dimetilamin0pr0pil)] tiyoester, piretanid S-(N,N-dietilglikolamid0) tiyoester, piretanid S-(N,N-dimetilglikolamido) tiyoester, piretanid S-pivaksetil tiyoester, piretanid S-propaksetil tiyoester, piretanid S-[metoksi(polietilenoksi)n.i etil] tiyoester, piretanid [-(C=O)-S'] benziltrimetilamonyum tiyoasit tuzu ve piretanid [-(C=O)-S] 02409-P-0001 setiltrimetilamonyum tiyoasit tuzu; meta-kararli piretanid [-(C=S)-OH] tiyoasit, piretanid O-metil tiyoester, piretanid O- siyanometil tiyoester, piretanid O-etil tiyoester, piretanid O-izoamil tiyoester, piretanid O-oktil tiyoester, piretanid O- benzil tiyoester, piretanid O-(morfolinoetil) tiyoester, piretanid O-[3- (dimetilaminopropil)] tiyoester, piretanid O-(N,N-dietilglikolamido) tiyoester, piretanid, O-(N,N-dimetilglikolamido) tiyoester, piretanid O-pivaksetil tiyoester, piretanid O-propaksetil tiyoester, piretanid O-[metoksi(polietilenoksi)n-i etil] tiyoester, piretanid [-(C:S)-O'] benziltrimetilamonyum tiyoasit tuzu ve piretanid (C=S)-SH] ditiyoasit, piretanid metil ditiyoester, piretanid siyanometil ditiyoester, piretanid etil ditiyoester, piretanid izoamil ditiyoester, piretanid oktil ditiyoester, piretanid benzil ditiyoester, piretanid dibenziltiyoamid, piretanid dietiltiyoamid, piretanid morfolinoetil ditiyoester, piretanid 3-(dimetilamin0pr0pil) di-tiyoester, piretanid N,N-dietilglikolamido ditiyoester, piretanid N,N-dimetilglik01amid0 ditiyoester, piretanid pivaksetil ditiyoester, piretanid propaksetil ditiyoester, piretanid metoksitpolietilenoksiLretil ditiyoester, piretanid benziltrimetilamonyum ditiyoasit tuzu ve piretanid setiltrimetilamonyum ditiyoasit tuzu. Azozemidin analoglarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakileri içerir: tetrazolil-sübstüte edilmis azosemidler (Örnegin, metoksimetil tetrazolil-sübstüte edilmis azosemidler, metiltiyometil tetrazolil-sübstüte edilmis azosemidler, N-mPEG350-tetrazolil-sübstüte edilmis azosemidler), azosemid benziltrimetilamonyum tuzu, azosemid setiltrimetilamonyum 5 tuzu, piridin- sübstüte edilmis torsemid kuaterner amonyum tuzlari veya karsilik gelen iç tuzlar (zwitter-iyonlar), metoksimetil piridinyum torsemid tuzlari, metiltiyometil piridinyum torsemid tuzlari ve N-mPEGSSO-piridinyum torsemid tuzlari. Patent Basvurusu'nda tarif edildigi üzere bir formüle sahip olabilir. Söz konusu analoglarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, genel formül I'in, II'nin 02409-P-0001 ve/veya III'ün bilesiklerini veya bunlarin bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, solvatini, totomerini veya hidratini içerir, 0 R1Rz R5R4NOZS/ : EMC& R5R4N028 R5R4N02$ ` N 0 R1, mevcut degildir, H'dir veya O'dur; o R2, H'dir veya R1, O oldugunda, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: alkilaminodialkil, alkilaminokarbonildialkil, alkiloksikarbonilalkil, alkilaldehit, alkilketoalkil, alkilamid, bir alkilamonyum grubu, alkilkarboksilik asit, alkilheteroariller, alkilhidroksi, bir biyo-uyumlu polimer, örnegin, alkiloksi(polialkiloksi)alkilhidr0ksil, bir polietilen glikol (PEG), bir polietilen glikol ester (PEG ester), bir polietilen glikol eter (PEG eter), metiloksialkil, metiloksialkaril, metiltiyoalkilalkil ve metiltiyoalkaril, sübstüte edilmemis veya sübstüte edilmis ve R1, mevcut 02409-P-0001 olmadiginda, R2, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: hidrojen, dialkilamino, diarilamino, dialkilaminodialkil, dialkilkarbonilaminodialkil, dialkilesteralkil, dialkilaldehit, dialkilketoalkil, dialkilamido, dialkilkarboksilik asit ve dialkilheteroariller, sübstüte edilmemis veya sübstüte edilmis; o R3, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: aril, halo, hidroksi, alkoksi ve ariloksi, sübstüte edilmemis veya sübstüte edilmis ve o R4'ün ve R5'in her biri bagimsiz bir sekilde asagidakilerden olusan gruptan seçilir: hidrojen, alkilaminodialkil, alkilhidroksiaminodialkil, sübstüte edilmemis veya sübstüte edilmis. Söz konusu analoglarin bir baska sinirlayici olmayan örnegi, genel formül IV'ün bir bilesigidir veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur, solvatidir, totomeridir veya hidratidir,NIN=XN R5R4N023 R3 (IV) o R3, R4 ve R5, yukarida tanimlandigi sekildedir ve o R6, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: alkiloksikarbonilalkil, alkilaminokarboni1dia1ki1, alkilaminodialkil, alkilhidroksi, bir biyo- uyumlu polimer, örnegin, alkiloksi(polialkiloksi)alkilhidr0ksil, bir polietilen glikol (PEG), bir polietilen glikol ester (PEG ester), bir polietilen glikol eter (PEG eter), metiloksialkil, metiloksialkaril, 02409-P-0001 metiltiyoalkil ve metiltiyoalkaril, sübstüte edilmemis veya sübstüte edilmis. Söz konusu analoglarin bir baska sinirlayici olmayan örnegi genel formül V'in bir bilesigidir veya bunlarin bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur, solvatidir, totomeridir veya hidratidir, burada R7, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: alkiloksikarbonilalkil, alkilaminokarbonildialkil, alkilaminodialkil, alkilhidroksi, bir biyo-uyumlu polimer, örnegin, alkiloksi(polialkiloksi)alkilhidr0ksil, bir polietilen glikol (PEG), bir polietilen glikol ester (PEG ester), bir polietilen glikol eter (PEG eter), metiloksialkil, metiloksialkaril, metiltiyoalkil ve metiltiyoalkaril, sübstüte edilmemis veya sübstüte edilmis ve X', haliddir, örnegin, bromürdür, klorürdür, florürdür, iyodürdür veya bir aniyonik kisimdir, örnegin, mesilattir veya tosilattir; alternatif olarak, X', mevcut degildir ve sülfonilüre kismindan (-SOz-NH-CO"dan) bir proton kaybi ile bir "iç" veya zwitter-iyonik tuz olusturur. Burada kullanildigi sekliyle, "alkil" terimi, bir düz veya dallanmis Zincirli doymus veya parsiyel doymamis hidrokarbon radikalini ifade eder, burada "doyrnamis'I ile 1, 2 veya 3 ikili veya üçlü bagin veya bunlarin bir kombinasyonunun varligi kastedilir. Alkil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metili, etili, izopropili, ter-bütili` N-pentili ve benzerlerini içerir. 02409-P-0001 Burada kullanildigi sekliyle, "alkilen" terimi, düz-Zincirli ana alkanin iki uç karbon atomunun her birinden bir hidrojen atomunun uzaklastirilmasi ile türetilen iki uç tek-degerlikli radikal merkeze sahip olan bir düz veya dallarimis Zinciri ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle, "aril" terimi, bir aromatik grubu veya bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, çok sayida sübstitüsyon derecesine izin verilen, düsük alkil, düsük alkoksi, düsük alkilsülfanil, düsük alkilsülfenil, düsük alkilsülfonil, okso, hidroksi, merkapto, alkil, karboksi, tetrazolil ile opsiyonel olarak sübstüte edilmis amino, alkil ile opsiyonel olarak sübstüte edilmis karbamoil, alkil ile opsiyonel olarak sübstüte edilmis aminosülfonil, açil, aroil, heteroaroil, açiloksi, aroiloksi, heteroaroiloksi, alkoksikarbonil, nitro, siyano, halojen veya düsük pertloroalkil dâhil olmak üzere, uygun sübstitüentler ile opsiyonel olarak sübstüte edilmis, bir veya birden fazla opsiyonel olarak sübstüte edilmis aromatik gruba kaynastirilmis bir opsiyonel olarak sübstüte edilmis aromatik grubu ifade eder. Arilin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, fenili, 2-naftili, l-naftili ve benzerlerini içerir. Burada kullanildigi sekliyle, "halo" terimi bromu, kloru, Iloru veya iyodu ifade eder. Alternatif olarak, burada kullanildigi sekliyle, "halid" terimi bromürü, klorürü, Ilorürü veya iyodürü ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle, "hidroksil" terimi -OH grubunu ifade eder. Tek basina veya bir baska grubun parçasi olarak burada kullanildigi sekliyle tanimlandigi üzere, bir alkil grubunu ifade eder. Alkoksinin temsili örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metoksiyi, etoksiyi, propoksiyi, 2-propoksiyi, bütoksiyi, ter-bütoksiyi, pentiloksiyi, hekziloksiyi ve benzerlerini içerir. 02409-P-0001 Burada kullanildigi sekliyle, "ariloksi" terimi -ArO grubunu ifade eder, burada Ar, arildir veya heteroarildir. Örnekler, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, fenoksiyi, benziloksiyi ve 2-naftiloksiyi içerir. Burada kullanildigi sekliyle, "amino" terimi, burada hidrojen atomlarinin birinin veya her ikisinin de opsiyonel olarak alkil veya aril veya opsiyonel olarak sübstüte edilmis, her birinin biri ile degistirilebildigi -NHz'yi ifade eder. Tek basina veya bir baska grubun parçasi olarak burada kullanildigi sekliyle, tanimlandigi üzere, bir alkil grubunu ifade eder. Alkiltiyonun temsili örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metiltiyoyu, etiltiyoyu, N-propiltiyoyu, izopropiltiyoyu, N-bütiltiyoyu ve benzerlerini içerir. Burada kullanildigi sekliyle, "karboksi" terimi, -COzH grubunu ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle, "kuaterner amonyum" terimi, "onyum" hâlinde nitrojen üzerinde bir pozitif yükü olan nitrojene dört baga sahip olan bir kimyasal yapiyi, yani, "R4N+"yi veya "kuaterner nitroj en"i, ifade eder, burada R, bir organik sübstitüenttir, örnegin, alkildir veya arildir. Burada kullanildigi sekliyle, birlesmesini ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle, "sübstüte edilmis" terimi, teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan bilinen sübstitüentler ile degistirilmis grubun hidrojen atomlarinin birinin veya birden fazlasini degistirilmesini ve bunun asagida tarif edildigi üzere bir kararli bilesik ile sonuçlanmasini ifade eder. Uygun degistirme gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, alkili, açili, alkenili, alkinili, sikloalkili, arili, hidroksiyi, alkoksiyi, ariloksiyi, açili, aminoyu, amidoyu, karboksiyi, karboksialkili, karboksiarili, haloyu, oksoyu, merkaptoyu, sülf[iota]nili, sülfonili, sülfonamidoyu, amidinoyu, karbamoili, dialkoksimetili, 02409-P-0001 sikloalkili, heterosikloalkili, dialkilaminoalkili, karboksilik asidi, karboksamidoyu, haloalkili, alkiltiyoyu, aralkili, alkilsülfonili, ariltiyoyu, alkilaminoyu, dialkilaminoyu, guanidinoyu, üreidoyu ve benzerlerini içerir. Bu tarz kombinasyonlar hedeflenen amaç için kararli bilesikler ile sonuçlandigmda, sübstitüsyonlara izin verilebilir. Örnegin, elde edilen bilesik bir reaksiyon karisimindan bir yararli satlik derecesine kadar izolasyondan ve bir terapötik veya tanisal ajana formülasyondan sag kalmaya yetecek kadar güçlü oldugunda, sübstitüsyonlara izin verilebilir. Bir baska uygun sübstüte edilmis grup da döteryumdur. Burada kullanildigi sekliyle, "solvat" teriminin bu tarz bilesigin biyolojik etkililigini muhafaza eden, örnegin, bilesigin bir veya birden fazla çözücü molekül ile bir fiziksel birlesmesinden kaynaklanan, bir belirtilen bilesigin bir farmasötik olarak kabul edilebilir solvat formunu ifade etmesi amaçlanir. Solvatlarin örnekleri, sinirlandirma olmaksizin, su, izopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil asetat, asetik asit veya etanolamin ile kombinasyon hâlinde bulusun bilesiklerini Burada kullanildigi sekliyle, "hidrat" terimi, çözücünün su oldugu bilesigi ifade Bir baska uygulamada, bulusa göre klorür tasiyicisinin bir inhibitörünün bir sahip olabilir. Söz konusu analoglarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidaki formülün bir bilesigini veya bunlarin bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, 02409-P-0001 R2/ R3 7` N I S" R6 (VI) Z, oksijendir veya nitrojendir; Rl'in ve R2'nin her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, alkildir, arildir, arilalkildir, heteroarildir, heteroaril alkildir, heterosiklo alkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R1 ve R2, Z, oksijen oldugunda, O zaman R2`nin mevcut olmamasi kaydiyla, bir veya birden fazla ilave heteroatoma sahip olabilen ve bir veya birden fazla sübstitüente sahip olabilen bir 4-7 üyeli heterosiklik halka olusturur; R3'ün ve R4'ün her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, alkildir, sikloalkildir, sikloalkil alkildir, arildir, arilalkildir, heteroarildir veya heteroarilalkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R3 ve R4, bir veya birden fazla ilave heteroatoma sahip olabilen ve bir veya birden fazla sübstitüente sahip olabilen bir 4-7 üyeli heterosiklik halka olusturur; R5, halodur, arildir, ariloksidir, arilaminodur, heteroarilaminodur, heterosikloalkildir, heteroarildir, heteroariloksidir, heterosikloalkoksidir veya alkiltiyodur ve R6'nun ve R7'nin her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, açildir, alkildir, sikloalkil alkildir, arildir veya arilalkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R6 ve R7, bir veya birden fazla ilave heteroatoina sahip olabilen ve bir veya birden fazla sübstitüente sahip olabilen bir 4-7 üyeli heterosiklik halka olusturur, 02409-P-0001 asagidaki formülün bir bilesigini veya bunlarin bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, R7/ /âx 'il 0 Z, oksijendir veya nitrojendir; o Rl'in ve R2'nin her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, alkildir, arildir, arilalkildir, heteroarildir, heteroarilalkildir, heterosikloalkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R1 ve R2, Z, oksijen oldugunda, 0 zaman R2`nin mevcut olmamasi kaydiyla, bir veya birden fazla ilave heteroatoma sahip olabilen ve bir veya birden fazla sübstitüente sahip olabilen bir 4-7 üyeli heterosiklik halka olusturur; 0 R3'ün ve R4'ün her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, alkildir, sikloalkildir, sikloalkil alkildir, arildir, arilalkildir, heteroarildir veya heteroarilalkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R3 ve R4, bir veya birden fazla ilave heteroatoma sahip olabilen ve bir veya birden fazla sübstitüente sahip olabilen bir 4-7 üyeli heterosiklik halka olusturur; 0 R5, alkoksidir, halodur, arildir, ariloksidir, alkariloksidir, arilaminodur, heteroarilaminodur, heterosikloalkildir, heteroarildir, heteroariloksidir, heterosikloalkoksidir veya alkiltiyodur; o R6'nin ve R7'nin her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, açildir, alkildir, sikloalkil alkildir, arildir veya arilalkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R6 ve R7, bir veya birden fazla ilave heteroatoma sahip 02409-P-0001 olabilen ve bir veya birden fazla sübstitüente sahip olabilen bir 4-7 üyeli heterosiklik halka olusturur ve R8'in ve R9`un her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, alkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R8 ve R9. bir 3-6 üyeli sübstüte edilmis veya sübstüte edilmemis sikloalkil veya heterosikloalkil halkasi olusturur, asagidaki formülün bir bilesigini veya bunlarin bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içerir, R7 râx R5 (VIII) - Z, oksijendir veya nitrojendir; - Rl'in ve R2'nin her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, alkildir, arildir, arilalkildir, heteroarildir, heteroarilalkildir, heterosikloalkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R1 ve R2, Z, oksijen oldugunda, O zaman R2'nin mevcut olmamasi kaydiyla, bir veya birden fazla ilave heteroatoma sahip olabilen ve bir veya birden fazla sübstitüente sahip olabilen bir 4-7 üyeli heterosiklik halka olusturur; - R3'ün ve R4'ün her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, alkildir, sikloalkildir, sikloalkil alkildir, arildir, arilalkildir, heteroarildir veya heteroarilalkildir veya bunlarin tutturuldugu atoin ile birlikte R3 ve R4, bir veya birden fazla ilave heteroatoma sahip olabilen ve bir veya birden fazla sübstitüente sahip olabilen bir 4-7 üyeli heterosiklik halka olusturur; 02409-P-0001 - R5, alkoksidir, halodur, arildir, ariloksidir, alkariloksidir, arilaminodur, heteroarilaminodur, heterosikloalkildir, heteroarildir, heteroariloksidir, heterosikloalkoksidir or alkiltiyodur; - R6'nin ve R7'nin her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, açildir, alkildir, sikloalkil alkildir, arildir veya arilalkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R6 ve R7, bir veya birden fazla ilave heteroatoma sahip olabilen ve bir veya birden fazla sübstitüente sahip olabilen bir 4-7 üyeli heterosiklik halka olusturur ve - R8'in ve R9'un her biri bagimsiz bir sekilde hidrojendir, alkildir veya bunlarin tutturuldugu atom ile birlikte R8 ve R9, bir 3-6 üyeli sübstüte edilmis veya sübstüte edilmemis sikloalkil veya heterosikloalkil halkasi olusturur. Bir baska uygulamada, klorür tasiyicisinin inhibitörünün bir analogu burada olabilir. Bir baska uygulamada, NKCC aktivitesinin bir alternatif inhibitörü asagidaki diüretik-olmayan bilesikleri içeren gruptan seçilir: protein kinaz inhibitörleri staurosporin ve K2523, SPAK otofosforilasyonu ve ko-tasiyicinin substrat fosforilasyonu yoluyla veya sülfidril ajanlar N-etilmaleimid (NEM) ve diamid Tercihen, intraselüler klorür düzeyinin modülatörü bümetaniddir, bunun analoglaridir, fonksiyonel türevleridir ve ön-ilaçlaridir. Bulusun bir baska uygulamasinda, bir klorür tasiyicisinin modülatörü, tercihen klorürün nöronlardan disari-akisina dâhil edilen tasiyicilarin aktivasyonu yoluyla, klorürün nöronlardan disari-akisini iyilestirir. 02409-P-0001 Klorürün nöronlardan disari-akisina dâhil edilen tasiyicilarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, KCC'yi (burada KCC, "K-Cl ko-tasiyicisi" anlamina gelir), örnegin, mesela, KCC2'yi içerir. Dolayisiyla, bir uygulamada, bir klorür tasiyicisinin söz konusu modülatörü KCC'nin, tercihen KCCZ'nin, bir aktivatörüdür. Bulusun bir uygulamasinda, modülatör bir klorür tasiyicisinin ekspresyonunu iyilestirir veya hücre yüzeyi üzerinde bunun varligini iyilestirir. Bir baska uygulamada, modülatör bir klorür tasiyicisinin aktivitesini iyilestirir, Örnegin, bir klorür tasiyicisinin bir agonistidir veya klorür tasiyicisini aktive eden bir antikordur veya bunun bir fragmanidir. Bu tarz modülatörlerin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, KCC'nin aktivatörlerini, örnegin, mesela, KCC agonistlerini içerir. Bir uygulamada, modülatör KCC2'nin bir agonistidir. Tercihen, intraselüler klorür düzeyinin modülatörü bümetaniddir veya fürosemiddir, daha tercihen bümetaniddir. Bulusun bir uygulamasinda, bilesim intraselüler klorür konsantrasyonunun bir modülatörünün bir terapötik olarak etkili miktarini içerir. Bu, bir terapötik ajanin Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaligin bir veya birden fazla semptomunun progresyonunu, fenalasmasini veya kötüye gitmesini yavaslatmak veya durdurmak; Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaligin semptomlarini hafifletmek; Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaligi kürlemek için gerekli ve yeterli olan bir miktarina karsilik gelir. Bulusa göre, intraselüler klorür konsantrasyonunun bir modülatörünün etkili miktari klorürün bir arzu edilen intraselüler konsantrasyonuna ulasmak için hesaplanir. 02409-P-0001 Dolayisiyla, bir uygulamaya göre, intraselüler klorür konsantrasyonunun bir modülatörünün etkili miktari bir saglikli süjede ölçülen intraselüler klorür konsantrasyonuna ulasmak için buna ihtiyaci olan bir süjeye uygulanacak olan miktara karsilik gelir. Burada kullanildigi sekliyle, bir "saglikli süje", Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaliktan etkilenmemis, tercihen bunun tanisini almamis, olan bir süjeyi ifade eder. Tercihen, söz konusu saglikli süje tedavi edilecek olan süje ile karakteristikler, örnegin, mesela, ayni yasi, cinsiyeti, diyeti, agirligi ve benzerlerini, paylasir. Bulusun bir uygulamasinda, bir modülatörün etkili miktari yaklasik 0,01 mg ila arali gindadir. Bulusun bir uygulamasinda, bulusun kullanimi için bilesim ilaveten Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaligi tedavi etmek için yararli olan bir baska terapötik ajan içerir. Terapötik ajanlarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, dopamin agonistlerini, örnegin, mesela, bromokriptini, kabergolini, pergolidi, pramipeksolü, fenoldopami, ropinirolü, rotigotini, kuinagolidi ve apomorfini; monoamin oksidaz inhibitörlerini, örnegin, mesela, benmoksini, hidralazini, iproklozidi, iproniazidi, izokarboksazidi, izoniazidi, mebanazini, nialamidi, oktamoksini, fenelzini, feniprazini, fenoksipropazini, pivalilbenzhidrazini, prokarbazini, safrazini, karoksazonu, ekinopsidini, furazolidonu, linezolidi, tranilsipromini, brofaromiiii, metralindolü, minaprini, moklobemidi, pirlindolü, toloksatonu, lazabemidi, parjilini, rasajilini, selejilini veya levodopa disinda anti-parkinsoniyan etkileri olan baska ilaçlari, örnegin, metilfenidati, antikolinerjik ilaçlari içerir. Bir uygulamada, bulusun kullanimi için bilesim ilaveten levodopayi içerir. Mevcut bulus ayrica buna ihtiyaci olan bir süjede Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaligi tedavi etmek için, en az bir farmasötik olarak kabul 02409-P-0001 edilebilir eksipiyan ile kombinasyon hâlinde burada yukarida tarif edildigi üzere kullanim için bilesimi içeren, bir farmasötik bilesim ile de ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, buna ihtiyaci olan bir süjede Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodej eneratif hastaligi tedavi etmek için, burada yukarida tarif edildigi üzere kullanim için bilesimi içeren, bir ilaç ile de ilgilidir. Uygun eksipiyanlar, suyu, salini, Ringer çözeltisini. dekstroz çözeltisini ve etanol, glikoz, sükroz, dekstran, mannoz, mannitol, sorbitol, polietilen glikol (PEG), fosfat, asetat, jelatin, kollajen, Carbopolgg, bitkisel sivi yag çözeltilerini ve benzerlerini içerir. Biri ek olarak uygun koruyuculari, stabilazörleri, antioksidanlari, antimikrobiyalleri ve tamponlama ajanlarini, örnegin, mesela, BHA'yi, BHT'yi, sitrik asidi, askorbik asidi, tetrasiklini ve benzerlerini içerebilir. Bulusun bilesiminde kullanilabilen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarin diger örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, iyon degistiricilerini, alüminayi, alüminyum stearati, lesitini, serum proteinlerini, örnegin, insan serum albüminini, tampon maddelerini, örnegin, fosfatlari, fosfatlari, glisini, sorbik asidi, potasyum sorbati, doymus bitkisel yag asitlerinin parsiyel gliserit karisimlarini, suyu, tuzlari veya elektrolitleri, örnegin, protamin sülfati, disodyum hidrojen fosfati, potasyum hidrojen fosfati, sodyum klorürü, çinko tuzlarini, kolloidal silikayi, magnezyum trisilikati, polivinil pirrolidonu, selüloz-bazli maddeleri, polietilen glikolü, sodyum karboksimetilselülozu, poliakrilatlari, mumlari, polietilen-polioksipropilen-blok polimerlerini, polietilen glikolü ve yün yagini içerir. Bir uygulamada, bulusun bilesimi bazi eksipiyanlar, örnegin, mesela, sürfaktanlari (örn._. hidroksipropilselülozu); uygun tasiyicilari, örnegin, örnegin, mesela, su, etanol, poliol (örn._. gliserol, propilen glikol ve sivi polietilen glikol ve benzerleri), bunlarin uygun karisimlari ve bitkisel sivi yaglar, örnegin, mesela, yer fistigi yagi ve susam yagi, dâhil olinak üzere çözücüleri ve dispersiyon vasatlarini; izotonik 02409-P-0001 ajanlari, örnegin, mesela, sekerleri veya sodyum klorürü; kaplama ajanlarini, örnegin, mesela, lesitini; emilimi geciktiren ajanlari, örnegin, mesela, alüminyum monostearati ve jelatini; koruyuculari, örnegin, mesela, benzalkoiiyum klorürü, benzetonyum klorürü, klorobütanolü, timerosali ve benzerlerini; tamponlari, örnegin, mesela, borik asidi, sodyum ve potasyum bikarbonati, sodyum ve potasyum boratlari, sodyum ve potasyum karbonati, sodyum asetati, sodyum bifosfati ve benzerlerini; tonisite ajanlarini, örnegin, mesela, dekstran 40'i, dekstran 70'i, dekstrozu, gliserini, potasyum klorürü. propileii glikolü, sodyum klorürü; antioksidanlari ve stabilazörleri, örnegin, mesela, sodyum bisülfiti, sodyum metabisülfiti, sodyum tiyosülfiti, tiyoüreyi ve benzerlerini; iyonik- Olmayan islatma veya berraklastirma ajanlarini, örnegin, mesela, polisorbat 80'i, polisorbat 20'yi, poloksamer 282'yi ve tiloksapolü; viskozite modifiye etme ajanlarim, örnegin, mesela, dekstran 40'1, dekstran 70'i, jelatini, gliserini, hidroksietilselülozu, hidroksimetilpropilselülozu, lanolini, metilselülozu, petrolatumu, polietilen glikolü, polivinil alkolü, polivinilpirrolidonu, karboksimetilselülozu ve benzerlerini, içerebilir. Bir uygulamaya göre, bulusun kullanim için bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci enjekte edilir, tercihen sistemik olarak enjekte edilir. Sistemik enjeksiyonlara uyarlanmis formülasyonlarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, sivi çözeltileri veya süspansiyonlari, enjeksiyondan önce sivi içinde çözelti veya süspansiyon için uygun kati formlari içerir. Sistemik enjeksiyonlarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, intravenöz, subkütan, intramüsküler, intradermal veya intraperitoneal enjeksiyonu ve perfüzyonu içerir. Bir uygulamaya göre, enjekte edildiginde, bulusun kullanim için bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci sterildir. Bir Steril farmasötik bilesim elde etmek için yöntemler, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, GMP sentezini (GMP, "Iyi üretim uygulamalari" anlainina gelir) içerir. Bir baska uygulamaya göre, bulusun kullanim için bilesimi, farmasötik bilesiini veya ilaci oral olarak uygulanir. Oral uygulamaya uyarlanmis formülasyonlarin 02409-P-0001 örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, kati formlari, sivi formlari ve jelleri içerir. Oral uygulamaya uyarlanmis kati formlarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, hapi, tableti, kapsülü, yumusak jelatin kapsülü, sert jelatin kapsülü, kapleti, sikistirilmis tableti, kaseyi, vaferi, seker-kapli hapi, seker kapli tableti veya dagilan/veya parçalanan tableti, pudrayi, oral uygulamadan önce sivi içinde çözelti veya süspansiyon için uygun olan kati formlari ve efervesan tableti içerir. Oral uygulama için uyarlanmis sivi formun örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, çözeltileri, süspansiyonlari, içilebilen çözeltileri, eliksirleri, sizdirmaz hâle getirilmis küçük ilaç sisesini, posyonu, direnci, surubu ve likörü Uygulama yollarinin diger örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, nazal, bukkal, rektal, vajinal, topikal, intratrakeal, endoskopik, transdermal, transmukozal ve perkütanöz uygulamayi veya bir aerosol kullanarak uygulamayi Bulusun bir uygulamasinda, bulusun farmasötik bilesimi veya ilaci ajanlarin santral sinir sistemine aktarimini kolaylastiran aktarim sistemleri ile baglantili olarak kullanilabilir. Örnegin, çesitli kari beyin bariyeri (BBB) geçirgenlik hizlandiricilari kan beyin bariyerinin bir tedavi ajani için geçirgenligini geçici olarak ve geri-dönüsümlü bir sekilde arttirmak için kullanilabilir. Bu tarz BBB geçirgenlik hizlandiricilari, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, lökotrienleri, bradikinin agonistlerini, histamini, siki birlesme yeri bozucularini (örn., zonulin, zot), hiperozmotik çözeltileri (örn., mannitolü), sitoskeletal kasma ajanlarini ve kisa zincirli alkilgliserolleri (örn., l-O-pentilgliserolü) içerir. Oral, dil-alti, parenteral, implantasyon, nazal ve inhalasyonel yollar aktif ajanin santral sinir sistemine aktarimini saglayabilir. Bazi uygulamalarda, mevcut bulusun bilesikleri periferik sinir sistemi üzerinde minimal etkiler ile santral sinir sistemine uygulanabilir. 02409-P-0001 Kan-beyin bariyeri (BBB) santral sinir sistemindeki (CNS'deki) kan damarlari ve CNS'nin kendisinin çogu alani arasindaki bir fiziksel bariyerdir ve hücresel tasima mekanizmalarinin sistemidir. BBB kandan potansiyel olarak zararli kimyasallarin girisini sinirlandirma ile ve esansiyel besin maddelerinin girisine izin verme ile homeostazi idame eder. Bununla birlikte, BBB bozukluklarin tedavisi ve normal ve arzu edilebilen beyin fonksiyonlarini, örnegin, bilisi, ögrenmeyi ve hafizayi, idame ettirme veya güçlendirme için farmakolojik ajanlarin CNS'ye aktarimi için bir zorlu bariyer teskil edebilir. Mevcut bulus ayrica, nöronlarda intraselüler klorür konsantrasyonunun modülatörünün bir ön-ilaci veya söz konusu modülatörün bir enkapsülasyonu ile de ilgili olabilir. Bir uygulamada, bulusun bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci nöronlarda intraselüler klorür konsantrasyonunun selektif modülatörünün bir ön-ilacidir. Bir baska uygulamada, bulusun bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci nöronlara klorür aliminin inhibitörünün bir ön-ilacidir. Bir baska uygulamada, bulusun bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci nöronlara klorür aliminin selektif inhibitörünün bir ön-ilacidir. Burada tarif edildigi üzere ön-ilaçlar kan-beyin bariyerinden geçis yapabilir ve aktif bilesigi saglamak için CNS esterazlari tarafindan hidroliz geçirebilir. Burada saglanan ön-ilaçlar ayrica iyilestirilmis biyoyararlanim, iyilestirilmis sulu çözünürlük, iyilestirilmis pasif intestinal emilim, iyilestirilmis tasiyici-aracili intestinal emilim, hizlandirilmis metabolizmaya karsi koruma, doku-selektif aktarim, az (veya daha az) yan etki, diger ilaçlar ile azaltilmis zararli ilaç etkilesimi veya herhangi bir zararli ilaç etkilesimi olmamasini ve/veya hedef dokuda pasif zenginlestirme de gösterebilir. 02409-P-0001 Burada kullanildigi sekliyle, "ön-ilaç" terimi fizyolojik kosullar altinda, solvoliz ile veya metabolik olarak farmasötik olarak/farmakolojik olarak aktif olan bir belirtilen bilesige dönüstürülen bir bilesigi ifade eder. "Ön-ilaç", bunun, bunun ana ilaç bilesiginin biyoaktivitesinin birazini, tümünü muhafaza edecegi veya bunun ana ilaç bilesiginin biyoaktivitesini hiç muhafaza etmeyecegi ve bir süjede ana ilaç bilesigini üretecek sekilde metabolize edilecegi sekilde kimyasal olarak türevlendirilmis mevcut bulusun bir bilesigi olabilir. Mevcut bulusun ön-ilaci ayrica, bilesigin, bunun, bunun ana ilaç bilesiginin biyoaktivitesinin birazini, tümünü inuhafaza edecegi veya bunun ana ilaç bilesiginin biyoaktivitesini hiç muhafaza etmeyecegi ve bir süjede bilesigin bir biyolojik olarak aktif türevini üretecek sekilde metabolize edilecegi sekilde kimyasal olarak türevlendirilmis olmasi açisindan bir "parsiyel ön-ilaç" da olabilir, Ön-ilaçlar biyo-uyumlu polimerlerin, örnegin, polietilen glikol (PEG) dâhil olmak üzere önceden tarif edilenlerin, mevcut bulusun bilesiklerine fizyolojik kosullar altinda parçalanabilen baglantilar kullanilarak tutturulmasi ile olusturulabilir. Bakiniz, ayrica, Schacht et al., (1997) Poly(ethylene glycol) Chemistry and Biological Applications, American Chemical Society, San Francisco, CA 297- 315. PEG'in proteinlere tutturulmasi burada saglanan bilesiklerin immünojenisitesini azaltmak ve/veya yari-ömrünü uzatmak için kullanilabilir. PEGile edilmis ajanin en azindan biraz farmasötik aktivite muhafaza etmesi kaydiyla, herhangi bir geleneksel PEGilasyon yöntemi kullanilabilir. Bir uygulamada, bulusun selektif inhibitöru bümetanid-PEGile edilmistir. Bir uygulamada, mevcut bulus ilaveten burada tarif edilen bilesikleri içeren ön- ilaçlar saglar. Ön-ilaçlar burada tarif edilen bilesiklere bir hidrolize edilebilen kuplajdan yararlanilarak olusturulabilir. Ettmayer et al., (2004) J. Med. Chem. Metabolism: Chemistry, Biochemistry and Enzymology Wiley-Verlag Helvetica Chimica Acta, Zuerich (Chapters l-l): 1-780. 02409-P-0001 Bulusun bir uygulamasina göre, bulusun bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci uzmanligi olan kisi tarafindan belirlenen bir dozda uygulanir ve her bir süjeye kisisel olarak uyarlanir. Bulusun bir özel uygulamasinda, bulusun bilesiminin, farmasötik bilesiminin veya ilacinin bir terapötik olarak etkili miktari günde en az bir kere, tercihen günde iki kere, en tercihen günde en az üç kere uygulanir. Bulusun bir uygulamasinda, bir modülatörün bir süjeye uygulanacak olan günlük miktari yaklasik 0,01 mg/gün ila yaklasik 500 mg/gün, yaklasik 0,05 mg/gün ila yaklasik 100 mg/gün, yaklasik 0,1 mg/gün ila yaklasik 10 mg/gün, yaklasik 1 mg/gün ila yaklasik 5 mg/gün yaklasik 0,5 mg/gün ila yaklasik 1,5 mg/gün arali gindadir. Bulusun bir uygulamasinda, modülatörün bir terapötik olarak etkili miktari bir sürdürülmüs-salimli formda uygulanir. Bulusun bir uygulamasinda, bilesim modülatörün salimini kontrol eden bir aktarim sistemi içerir. Sürdürülmüs veya geciktirilmis salim için uygun tasiyicilarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, jelatini; Arap zamkini; ksantan polimerlerini; termoplastik reçineleri, mesela, örnegin, polivinil halidleri, polivinil esterleri, poliviniliden halidleri ve halojenlenmis poliolefinleri; elastomerleri, örnegin, mesela, brasiliensisi, polidienleri ve halojenlenmis dogal ve sentetik kauçuklan ve esnek tennoset reçineleri, örnegin, poliüretanlari, epoksi reçineleri; biyo-parçalanabilen polimerleri ve benzerlerini içerir. Bulusun bir uygulamasinda, bulusun bilesiminin, farmasötik bilesiminin veya ilacinin bir terapötik olarak etkili miktari tek basina uygulanir. Bulusun bir baska uygulamasinda, bulusun bilesiminin, farmasötik bilesiminin veya ilacinin bir terapötik olarak etkili miktari Parkinsoniyan Sendromlari tedavi etmek için bir veya birden fazla baska aktif ajanin (ajanlarin) bir etkili miktari 02409-P-0001 ve/veya söz konusu ajan (ajanlar) ve/veya cerrahi operasyon ile arttirilan yan etkiler için bir veya birden fazla baska aktif ajanin (ajanlarin) bir etkili miktari ile Bulusun bir baska uygulamasinda, bulusun bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci Parkinsoniyan Sendromlari tedavi etmek için bir veya birden fazla baska aktif ajan (ajanlar) ve/veya söz konusu ajan (ajanlar) ve/veya cerrahi operasyon ile arttirilan yan etkiler için bir veya birden fazla baska aktif ajanin (ajanlarin) bir etkili miktari ile birlikte-formüle edilir. Parkinsoniyan Sendromlari tedavi etmek için aktif ajanlarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakileri içerir: L-dopa, dopaminerjik agonistler (bromokriptin, pergolid, pramipeksol, ropinirol, piribedil, kabergolin, apomorfin ve lisurid), COMT enzimi (tolkapon), MAO-B inhibitörleri (selegilin, rasajilin), antikolinerjik ilaçlar (amantadin) ve cerrahi tedavi, örnegin, derin beyin stimülasyonu. Söz konusu aktif ajan (ajanlar) tarafindan arttirilan yan etkiler, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakileri içerir: uyku bozukluklari, davranissal bozukluklar (depresyoni anksiyete), sindirimsel/üriner bozukluklar ve ortostatik hipotansiyon, agri (kramp, karincalanma ve rijidite). Yan etkileri tedavi etmek için aktifajanlarm örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakileri içerir: mianserin, sitalopram, alprazolam, kivamlastirma aj anlari. Bulusun bir uygulamasinda, bulusun bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci ayri ayri veya baglantili olarak uygulanabilir. Bulusun bir baska uygulamasinda. bulusun bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci Parkinsoniyan Sendromlari tedavi etmek için baska ajanin (ajanlarin) ve/veya söz konusu aktif ajan (ajanlar) tarafindan arttirilan yan etkiler için bir veya birden fazla baska aktif ajanin 02409-P-0001 (ajanlarin) bir etkili miktarinin uygulanmasi öncesinde, sirasinda veya sonrasinda uygulanabilir. Bulusun bir uygulamasinda, bulusun bilesimi, farmasötik bilesimi veya ilaci Parkinsoniyan Sendroinlari tedavi etmek için baska ajan (ajanlar) ve/veya söz konusu aktif ajan (ajanlar) tarafindan arttirilan yan etkiler için bir veya birden fazla baska aktif ajanin (ajanlarin) bir etkili miktari ile maruziyet-öncesi ve/veya maruziyet-sonrasi periyotta bir süjeye uygulanabilir. Bir uygulamada, bulusun kullanimi için bilesim Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastalik ile iliskilendirilmis semptomlari önlemek, azaltmak veya hafifletmek içindir. Bir uygulamada, bir semptomun hafifletilniesi veya azaltilmasi her gün söz konusu semptomun meydana gelmesinin sayisinin bir azalmasina karsilik gelir. Örnegin, tremorlarin hafifletilmesi her gün kriz sayisinda veya tremorlarin toplam süresinde bir azalmaya karsilik gelebilir. Bir baska uygulamada, söz konusu semptomlarin hafiIletilmesi veya azaltilmasi ayrica söz konusu semptomun yogunlugunda bir azalmaya da karsilik gelebilir. Örnegin, tremorlarin hafifletilmesi tremorlarin kriz yogunlugunda bir azalmaya karsilik gelebilir. Bir tercih edilen uygulamada, bir semptomun azaltilmasi veya hafitletilmesi hem söz konusu semptomun meydana gelmesinin sayisinda bir azalmaya hem de söz konusu semptomun yogunlugunda bir azalmaya karsilik Önlenebilen, azaltilabilen ve/veya hafifletilebilen motor-semptomlarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, dinlenme hâlindeki tremoru; akineziyi ve rijiditeyi, örnegin, mesela, hareketlerde yavasligi, amimiyi, mikrografiyi, kol sallama kaybini, yürümedeki zorluklari, sertlik algisini; eklem agrisini, distoniyi, yutma bozukluklarini, anormal yorgunlugu, titreme algisini, bradikineziyi, tremor etkisini, tremorlari, disartriyi, disotonomiyi, disfajiyi, distoniyi, göz apraksisini, uzuv apraksisini, miyoklonusu, okülo-motor tremorlari, gece tremorunu içerir. 02409-P-0001 Bir uygulamada, bulusun kullanimi için bilesim ayrica Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastalik ile iliskilendirilmis motor-olmayan semptomlari Önlemek, azaltmak veya hafifletmek için de olabilir. Önlenebilen, azaltilabilen ve/veya hafifletilebilen motor-olmayan semptomlarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, otonomik fonksiyon bozuklugunu, bilissel performansin bozulmasini, yönetimsel performanslarin bozulmasini, davranissal problemleri, örnegin, mesela, demansa yol açan davranissal problemleri, duyusal problemleri, uyku problemlerini, duygusal problemleri örnegin, mesela, depresyonu içerir. Uzmanligi olan kisi Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaligin bir tedavisinin etkinligini nasil degerlendirecegi, tercihen Parkinsoniyan sendroinlari olan bir nörodejeneratif hastalik ile iliskilendirilmis motor-olmayan semptomlarin azaltilmasini veya hafifletilmesini nasil degerlendirecegini bilir. Örnegin, Parkinsoniyan sendroinlari olan bir nörodejeneratif hastalik ile iliskilendirilmis motor-olmayan semptomlarin siddetini degerlendirmek için ölçekler vardir. Bulusun bilesiminin Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaligin tedavisi üzerindeki, tercihen motor-olmayan semptomlar üzerindeki, etkinligini degerlendirmek için kullanilabilen ölçeklerin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, Birlestirilmis Parkinson Hastaligi Derecelendirme Ölçegi'ni (UPDRS'yi), tercihen bölümler 1'i, Il'yi ve VI'yi; Nöropsikolojik ölçekleri, örnegin, mesela, MMS ve BREF ölçeklerini; Duygu- durum degerlendirme ölçeklerini, örnegin, mesela, Hamilton ölçegini ve MADRS ölçegini ve Yasam-kalitesi ölçeklerini, örnegin, mesela, Goetz, CAPIT, CAPSIT Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaligin bir tedavisinin etkinligini degerlendirmek için, tercihen Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastalik ile iliskilendirilmis motor semptomlarin azaltilmasini veya hafifletilmesini degerlendirmek için, yöntemler. Uygun yöntemlerin Örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, (asagidaki semptomlarin birinin veya birden fazlasinin sunumu dâhil olmak üzere: dinlenme hâlindeki tremor, 02409-P-0001 akinezi, rijidite, depresyon, eklem agrisi, distoni, anosmi, yutma bozukluklari, anormal yorgunluk, titreme algisi, Levodopa yaniti...) bir Parkinsoniyan Sendrom'un sunumunun degerlendirilmesini; Nöro-görüntülemeyi; PET, DAT taramasi ile Fonksiyonel serebral görüntülemeyi içerir. Bulusun bir uygulamasinda, süje 10 yildan, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 yildan daha kisa, tercihen 2 yildan daha kisa, daha tercihen 1 yildan daha kisa, süreden itibaren Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastalik tanisi almistir. Bulusun bir uygulamasinda, süje Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastalik gelistirme riski altindadir. Bulusun bir uygulamasinda, süje Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaliga bir genetik veya familyal yatkinliga sahiptir. Bulusun bir uygulamasinda, süje PD'ye bir genetik yatkinliga sahiptir. PD'ye genetik yatkinliklarin örnekleri, sinirlandirma olmaksizin, PARK6 geninin mutasyonlarini veya PINK] geninin mutasyonlarini içerir. Bir uygulamada, genetik yatkinlik bir otozomal resesif mutasyondur. Tercihen, süje PARK6 geninin veya Pink `l geninin bir otozomal resesif mutasyonuna sahiptir. Bulusun bir uygulamasinda, süje PD'nin bir erken-baslangiçli varyantindan etkilenmistir, tercihen bunun tanisini almistir. Tercihen, söz konusu PD'nin erken- baslangiçli varyanti bir otozomal resesif PARKö-baglantili Parkinsonizm'dir veya bir otozomal resesif PINK 1 -baglantili Parkinsonizm'dir. Bulusun bir uygulamasinda, süje Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaliga bir genetik-olmayan yatkinlik sunar. Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastalik gelistirmek için genetik-olmayan risk faktörleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, agir metallere, örnegin, mesela, Kursun, Manganez veya Bakira, maruziyeti; pestisitlere, örnegin, mesela, 02409-P-0001 rotenona veya parakuata, maruziyeti; kirleticilere maruziyeti; herbisitlere örnegin, Turuncu Ajana maruziyeti; toksik maddelere, örnegin, mesela, MPTP'ye, maruziyeti içerir. Bir uygulamada, söz konusu Parkinsoniyan sendrom bir dej eneratif Parkinsoniyan sendromdur veya bir geri-dönüsümsüz sekonder Parkinsoniyan sendromdur. Parkinsoniyan Sendroinlari olan nörodejeiieratif hastaliklarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, PD'yi, progresif supranükleer palsiyi, multipl sistem atrofisini, kortikobazal dejenerasyonu veya Lewy çisimcikli demansi içerir. Bulusun bir uygulamasinda, süje bir memelidir ve tercihen bir insandir. Bulusun bir uygulamasinda, süje bir kadindir. Bulusun bir baska uygulamasinda, süje bir erkektir. Mevcut bulus ayrica buna ihtiyaci olan bir süjede Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliklari tedavi etmek için bir yöntem ile ilgilidir, burada söz konusu yöntem süjeye intraselüler klorür konsantrasyonunun bir modülatörünün bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içeriri Mevcut bulus ayrica, buna ihtiyaci olan bir süjede Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastalik ile iliskilendirilmis semptomlari önlemek, azaltmak veya hafifletmek için bir yöntem ile de ilgilidir, burada söz konusu yöntem süjeye intraselüler klorür konsantrasyonunun bir modülatörünün bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içerir. Bulusun bir uygulamasinda, tedavi etmenin yöntemi süjeye bulusun bilesimini, farmasötik bilesimini veya ilacini uygulamayi içerir. 02409-P-0001 Bulusun bir uygulamasinda, yöntem Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaligin davranissal ve/veya bilissel seinptoinlarini tedavi etmek Bir baska uygulamada, bulusun yöntemi Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaligin sinaptik semptomlarini/kusurlarini tedavi etmek içindir. Mevcut bulus ayrica, buna ihtiyaci olan bir süjede nöronlara klorür alinmasini inhibe etme ile Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaligi tedavi etmek için, buna ihtiyaci olan süjeye NKCC ko-tasiyicisini antagonize etme ile nöronlara klorürün alinmasini inhibe eden bir bilesigin bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içeren, bir yöntem ile de ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, Parkinsoniyan Sendromlari olan nörodejeneratif hastaliktan etkilenmis olan buna ihtiyaci olan bir süjenin nöronlarina klorür alinmasini inhibe etmek için, buna ihtiyaci olan süjeye NKCC ko-tasiyicisini antagonize etme ile nöronlara klorürün alinmasini inhibe eden bir bilesigin bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içeren, bir yöntem ile de ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, Parkinsoniyan sendromlari olan bir nörodejeneratif hastaliga sahip olan bir süjede GABA'mn tahrik etme kuvvetini azaltmak için bir yöntem ile de ilgilidir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1A ve B, Pink 1 nakavt farelerde striyatumun Orta-Boy Dikensi Nöronlar'da (MSN'lerde) GABAerjik spontan post-sinaptik akimlarin (GABAA sPSC'lerin) voltaj-klamp kayitlarini gösterir (VH : +10 mV). Bu sekillerin sag tarafi 10 uM'da 15-30 dk boyunca bümetanidin uygulanmasinin etkilerini gösterir. A'da ve B'de, izlerin alti çizili kisimlari (1) bir daha çabuk hizda (2) gösterilir. 02409-P-0001 Sekil 2` bümetanidin tüm GABAA olaylari tarafindan gerçeklestirilen toplam akim yükü üzerindeki etkisini gösteren bir grafiktir. Sekil 3, bümetanidin devler ( ve bazal GABAA olaylari (devler ve patlamalar disinda) tarafindan gerçeklestirilen toplam akim yükünün yüzdesi üzerindeki etkisini gösteren bir grafiktir. Sekil 4, 10 uM'da ve 15-30 dk boyunca bümetanid uygulamasi öncesinde (beyaz) ve sirasinda (siyah) dev GABAA olaylarinin dagilimini gösteren bir grafiktir. Mevcut bulus asagidaki örnek ile ilaveten açiklanir. Materyal Tüm ilaçlar veya kimyasallar Sigma-Aldrich'ten satin alinmistir. Yöntemler Hayvanlar ve cerrahi Pink 1 nakavt (Pinkl -/-) fare Parkinson hastaliginin bir genetik modelidir. -7 aylik her bir cinsiyetteki Pinkl -/- mutant fareler 4°C'de kolin çözeltisi (asagiya bakiniz) ile intrakardiyak olarak perfüze edilmistir ve halotan anestezisi altinda dekapitasyon ile kurban edilmistir. Egik parasajital kesitler (380 um kalinliginda) (Beurrier et al., 2006) kaynaginda tarif edildigi üzere bazal gangliyon kesiti (BGS) elde etmek için 10 ± 2° olan bir açi ile kesilmistir. Kesitleme prosedürü için, buz gibi soguk oksijenlenmis çözelti (mM cinsinden) 02409-P-0001 içeririistir. Geri-kazanim periyodu sirasinda, BGS oda sicakliginda %95 02/%5 C02 ile satüre edilmis ve (mM cinsinden) asagidakileri içeren standart yapay 1,3 MgClz, 2 CaClz, 25 NaHCO3, 11 glikoz. Elektrofizyoloji Tüm kayitlar 32°C'de yapilmistir. Hücreler kizilötesi-diferansiyel interferans optik (Axiosk0p2, Zeiss) ile görsellestirilmistir. Post-sinaptik GABAA akimlarinin tam- hücre voltaj-klamp kayitlari için, pipet ( asagidakileri klorür için -63 mV'a yakin bir ters çevirme potansiyeli vermistir. Biocytin (Sigma, mg/ml) pipet çözeltisine eklenmistir ve ozmolarite gerekli oldugunda düzeltilmistir. Digidata 1344A ara yüzü, Multiclamp 700A çogaltici ve PClamp8 yazilimi (Axon Instruments` Foster City, CA) kullanarak tam hücre konfigürasyonunda yama-klamp kayitlari gerçeklestirdik. Kayitlar sirasinda hiperpolarize olma adimlari sirasinda bunlarin tipik rektifikasyonuna ve depolarize etme adimlarina yanitta bunlarin atesleme gecikmesine göre orta-boy dikensi nöronlari (MSN'leri) tanimladik. MSN'ler ayrica kaydetme seansindan SOnra bunlarin morfolojik karakteristikleri ile de tanimlanmistir (bakiniz, immünositokimya). Glutamaterjik (+10 mV) olaylar için ters çevirme potansiyelinde voltaj klamp modunda MSN'lerden spontan GABAA akimlarini (GABAA sPSC'lerini) ölçtük (Cossart et al., 2000). Bu akimlar PclampS'de (Axon frekansini ve amplitüdünü belirlemek için Mini Analysis programi (Synaptosoft edilmistir. Akabinde tüm saptanan akimlar artefaktal olaylari çikarmak için görsel olarak incelenmistir. Önceden yayimlandigi üzere (Dehorter et al., 2009), bu tarz sPSC'ler wt MSN'lerde nadiren (ortalama her bir hücre için yalnizca dokuz olay, 02409-P-0001 bakiniz Bulgular) kaydedildiginden, 200 pA'niii üstünde bir amplitüdü olan herhangi bir tek GABAA sPSC'yi "dev" olarak tanimladik. Bir taban degeri yükselme ile iliskilendirilmis bir minimum bes sPSC'yi bir patlama olarak tanimladik. Paternin "osilatuar" olarak addedilmesi için üç min analizi sirasinda besten fazla dev olay ve üç patlama gereklidir. Akim yükü (her bir olay için referanslar olarak baslangiç, pik ve bozulma zaman noktalarini alarak) egri degeri altinda kalan alan olarak Mini Analysis Yazilimi ile otomatik olarak hesaplanmistir. Bümetanid tedavisi GABAA sPSC'leri Bümetanid'in banyo uygulamasi öncesinde ve sirasinda tanimlanan MSN'lerden kaydedilmistir. Bümetanid 10 uM olan bir nihai konsantrasyonda banyo içinde uygulanmistir ve bunun etkisi 15 dk'lik tedaviden sonra kararlidir. Istatistiksel analiz Verilerin istatistiksel karsilastirmasi için, esli t-testleri gerçeklestirdik. Hata çubuklari SEM'i gösterir. ***P<0,001; ns (anlamli-degil). Bulgular Daha önceki bulgularimiza uygun olarak, Dev GABAerjik akimlar (GGC'ler) 5-7 aylik Pinkl KO farelerinden MSN'lerin %50'sinde mevcuttur (n = 10/20). Tek basina veya patlamalar hâlinde bulunan çok sayida GGC'nin varligindan dolayi bir yüksek toplam akim yükü (566 ± 74 nA.ms), halihazirda tarif edildigi üzere (Dehorter et al., 2012), bu dev paterni karakterize etmistir. Tek dev GABAA sPSC'leri bir yüksek amplitüde (371 ± 31 pA; aralik: ve bir yüksek frekansa (0,21 ± 0,05 Hz) sahiptir (Sekil lA-B sol). Mevcut 02409-P-0001 oldugunda (11 = , GABAA sPSC'lerin patlamalari 4,1 ± 0,7 Hz olan bir ortalama intra-patlarna frekansina ve 58,6 ± 9 pA olan bir ortalama amplitüde (11 = 63 patlama) sahiptir (Sekil 2-3 sol). Dev (tek basina veya patlayan) olaylar toplam akim yükünün %38 ± 5'ini temsil etmistir. Inter GGC bazal aktivitesi toplam akim yükünün %62 ± 5'ini temsil etmistir (Sekil 4). Pinkl KO MSN'lerinin geri kalan al.. 2012) üzere bir tonik paterne sahiptir. ve düsük amplitüdlü (36 ± 4 pA) GABAA PSC'leri olan bir tonik patern ile degistirilmis olan dev paterni bloke etmistir. Bu etki dev GABAA PSC'lerini gösteren tüm Pinkl KO MSN'lerde gözlemlenmistir (11 = . Münferit dev GABAA sPSC'leri üç-dakikalik dizi analiz edildigi sirada hâlâ mevcuttur (237'ye kiyasla 42) ancak patlamalar tamamen kaybolmustur (Sekil lA-B sag, 2- 4). Bümetanid ortalama toplam akim yükünü %49 olmak üzere 290 ± 70 nA.ms'ye düsürmüstür (P = 0,0002). Bir kaç tek dev GABAA sPSC'si, bümetanidden önce ayni MSN'lerin GABAA dev sPSC'lerine kiyasla bir daha düsük ortalama amplitüde (338,2 ± ve bir daha düsük ortalama frekansa (0,10 ± 0,05 Hz; P = 0,02) sahiptir. Dev GABAA sPSC`leri toplam yük akiminin %11,7 ± 3,9'unu temsil etmistir (bümetanidden öncesine kiyasla P = 0,0003). Bu dogrultuda, devler arasindaki bazal olaylar toplam yük akiminin %90 ± 3'ünü temsil etmistir (bümetanidden öncesine kiyasla P : 0,0003) (Sekil 3). Pink 1 nakavt farelerde: Parkinson hastaliginin bir genetik modelinde, kaydedilen Spontan Dev akimlar. CsGlu-doldurulmus elektrotlar (VH = + 10 mV) ile GABAA sPSC'lerinin voltaj -klamp kayitlari. Kontrol Büme TOPLAM ALAN (pA.ms) Ortalama 566 290 02409-P-0001 SE 74 70 Tonik patern Frekans (Hz) Ortalama 4,1 2,9 Amplitüd (pA) Ortalaina 58,6 36,0 SE 9,0 4,0 Devasa patern Devasa patern alani (toplam alanin %'si) Ortalama 38,3 11,7 SE 5,2 3,9 SE 8,7 1,7 Devlerin Frekansi Ortalama 0,21 0,10 Devlerin Amplitüdü (pA) Ortalama 371 338,2 SE 31 22,5 n patlamalar Ortalama 7,4 0,2 SE 2,0 0,1 Elde ettigimiz bulgular burada Parkinson hastaliginin PINKl genetik modelinde devasa akimlarin bir essiz paterni oldugunu gösterir. Bu patern, bu Parkinson'u olan hastalarda sendromu ve akinetik davranisi sagaltan müdahaleler tarafindan bloke edildiginden, Parkinson'un göstergesidir ve Parkinson ile ilgilidir (Dehorter elektriksel stimülasyonu ve L Dopa bu paterni hafifletir (Dehorter et al., 2012). Ayrica, neokortekste benzer asiri senkronizasyonlar da bulduk. Dolayisiyla, naif orta-boy dikensi nöronlarm yas eslesmeli kayitlarinda gözlemlenmeyen bu patern Parkinson hastaliginin bir imzasini saglar. Bümetanid uygulamalari bu devasa akimlari tamamen bloke eder, bu klorür ko-tasiyicisi Bümetanid'in - NKCCl'in bir spesifik inhibitörünün - bunlarin üretimine dâhil edildigini ve bunun blokajinin iliskilendirilmis akinetik davranisi azaltacagini öne sürer. 02409-P-0001 Örnek 2: Klinik çalisma Hasta 1 Yöntem Bir lO-yillik Parkinson hastaligi öyküsünden muzdarip olan bir 66 yasindaki kadin bümetanidin anti-parkinsoniyan etkilerini degerlendiren bir açik-etiketli çalismaya dâhil edilmistir. Hasta katilmak için bilgilendirilmis onam vermistir. Hasta modifiye edilmis Queen's Square Brain Bank Parkinson hastaligi kriterlerini karsilasmistir (Berardelli et al., 2013). Hasta levotiroksin ile tedavi edilen bir hipotiroidizme sahiptir. Parkinson hastaligi motor dalgalanma ve diskinezi evresindedir. OFF periyotlar (kötü mobilite) uyanik zamanin bir ortalama %25- 50'si boyunca sürniüstür. Diskinezi hafif-derecededir ve intermittandir. Herhangi bir belirgin denge bozuklugu veya bilissel azalma yoktur. Laboratuvar test bulgulari (potasyum = normaldir. Anti-parkinsoniyan tedavi asagidakilerden olusmustur: L-DOPA 1.200 mg/d (7 alim/d), ropinirol 4 mg/d, rasajilin 1 mg/d, tolkapon 300 mg/d. Hasta ayrica eslik eden anksiyete ve depresyon için mianserin, sitalopram ve alprazolam da almistir. Bümetanid bir ay boyunca alinan (günde bir kere) 3 mg/d'ye kadar progresif olarak yukari titre edilmistir. Tedavinin iyi tolerabilitesi dogrulandiktan sonra, bümetanid (günde bir kere) 5 mg/d'ye yükseltilmistir ve bir baska ay boyunca alinmistir. Hasta bümetanidin baslatilmasindan önce, 1 ay ve 2 ay sonra degerlendirilmistir. Her bir vizitte, hastaya son vizitten bu yana gerçeklesen herhangi bir yan etki sorulmustur. Bir Birlestirilmis Parkinson Hastaligi Derecelendirme Ölçegi (UPDRS) OFF evrede tedaviden önce ve 2 aylik tedaviden sonra gerçeklestirilmistir (hasta 15.00'da gelmistir, 4 saat boyunca anti-parkinsoniyan 02409-P-0001 ilaçlar almamistir ve onun en kötü günlük OFF evresinde oldugu konfirme edilmistir). Anti-parkinsoniyan tedavi çalisma boyunca degistirilmemistir. Bulgular 2 aylik bümetanid tedavisinin basindan beri herhangi bir yan etki bildirilmemistir. Çalismanin sonunda potasyum 3,8 mmol/l'dedir. Diskinezi agirlasmasi görülmemistir. mg/d dozajda alinan 2 haftalik bümetanidden sonra, hasta ve bakicisi OFF sürede daha az siddetli Parkinson hastaligi semptomlari ile motor rahatsizligin bir bariz iyilesmesini ve OFF zaman sürecinin bir azalmasini (uyanik zamanin OFF evrede UPDRS motor siddet skoru (III) (tedaviden önceki 44'e kiyasla, son dört hafta 5 mg/d'de olan, 2 aylik bümetanidden sonra 29) %34 iyilesmistir. En kötü durumda günlük yasam aktivitelerinin degerlendirmesi (UPDRS 11) %40 iyilesmistir (çalismanin sonundaki 18'e kiyasla taban degerinde UPDRS II OFF = ) ve en iyi durumda degismemistir (0). Sonuçlar 2 ay boyunca (son ay 5 mg/d olan bir dozajda) alinan bümetanid motor dalgalanma evresindeki Parkinson hastaligindan muzdarip olan bir hastada iyi tolere edilmistir. Parkinsonizmin bir bariz iyilesmesi hasta ve bakicisi tarafindan fark edilmistir. Iyilesme OFF evrede UPDRS motor (III) skorunda bir %34'lük azalma ile ve en kötü durumda günlük yasam (UPDRS II) aktivitelerinin degerlendirmesinde bir %40'lik azalma ile konfirme edilmistir. Örnek 3: Klinik çalisma Hasta 2 02409-P-0001 Yöntem Bir 8-yillik Parkinson hastaligi öyküsüne sahip olan bir 58 yasindaki erkek bümetanidin anti-parkinsoniyan etkilerini degerlendiren bir açik-etiketli çalismaya dâhil edilmistir. OFF periyotlar (kötü mobilite) uyanik sürenin bir ortalama %25- 50'si boyunca sürmüstür. Diskinezi hafif-derecededir ve nadirdir (uyanik zamaninda %25'inden daha azi). Herhangi bir belirgin denge bozuklugu veya bilissel azalma yoktur. Laboratuvar test bulgulari (potasyum : normaldir. Anti-parkinsoniyan tedavi asagidakilerden olusmustur: L-DOPA 625 mg/gün (5 alim/gün), entakapon 1.000 mg/gün, ropinirol 12 mg/gün. Bümetanid: bir ay boyunca alinan (günde bir kere) 3 mg/d'ye kadar progresif olarak yukari titre edilmistir. Tedavinin iyi tolerabilitesi dogrulandiktan sonra, bümetanid (günde bir kere) 5 mg/d'ye yükseltilmistir ve bir baska ay boyunca alinmistir. Hastalar bümetanidin baslatilmasindan önce, 1 ay ve 2 ay sonra degerlendirilmistir. Her bir vizitte, hastaya son vizitten bu yana gerçeklesen herhangi bir yan etki sorulmustur. Bir Birlestirilmis Parkinson Hastaligi Derecelendirme Ölçegi (UPDRS) bir pratik OFF evrede tedaviden önce ve 2 aylik tedaviden sonra gerçeklestirilmistir (hasta ögleden sonra gelmistir, 4 saat boyunca anti-parkinsoniyan ilaçlar almamistir ve bir OFF evrede oldugu kontirme edilmistir). Anti-parkinsoniyan tedavi çalisma boyunca degistirilmemistir. Bulgular 02409-P-0001 Bir hafif-derecede pollakiürinin yani sira, tüm 2 aylik bümetanid tedavisi boyunca herhangi bir yan etki bildirilmemistir. Çalismanin sonunda potasyum 3,7 mmol/l'dedir. OFF evrede UPDRS motor siddet skoru (III) (tedaviden önceki 25'e kiyasla, son dört hafta 5 mg/d'de olan, 2 aylik bümetanidden sonra 11) %56 iyilesmistir. En kötü durumda günlük yasam aktivitelerinin degerlendirmesi (UPDRS II) %33 iyilesmistir (çalismanin sonundaki 10'a kiyasla taban degerinde UPDRS II OFF : ) ve en iyi durumda degismemistir (3'e kiyasla 2). TR TR TR TR

Claims (1)

1.