TR201908936T4 - Opioidler ile kombinasyon halinde palmitoiletanolamid kullanımı. - Google Patents

Abstract

Bu buluş: opioidler ile kombinasyon halinde bir analjezik olarak N-palmitoiletanolamid ihtiva eden insan veya hayvan kullanımı için farmasötik bir bileşim ile ilgilidir. Özellikle, bu buluş: söz konusu palmitoiletanolamidin ayrı ayrı, sıralı olarak, veya söz konusu opioid ile kombinasyon halinde uygulandığı; ağrı durumlarının tedavisinde bir opioid ile kombinasyon halinde insanlarda veya hayvanlarda kullanıma yönelik olarak; mikronize-olmayan formda, mikronize formda (PEA-m), ultra-mikronize formda (PEA-um) palmitoiletanolamid veya bunun karışımları ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME OPIOIDLER ILE KOMBINASYON HALINDE PALMITOILETANOLAMID KUL LANI M i Bulusun teknik alani Bu bulus, istemlerde daha fazla taniinlandigi gibi agri durumlarinda tedavi gören bir insan veya hayvan hastada opioid toleransinin baslangicini geciktirmek için kullanima yönelik N-palmitoiletanolamid ihtiva eden farmasötik bir bilesim ile Teknigin bilinen durumu Opioidler, opioid reseptön'j üzerinde aktif olan ve bir analjezik bir eyleme sahip olan maddelerdir. Bunlar, hem morfin ve analoglari (opiumdan türetildikleri için, ayrica Opiatlar olarak adlandinlmaktadir) gibi dogal alkaloidleri hem de alkaloid (eroin) ve alkaloid-olmayan (metadon) bir yapisi olan sentetik veya yari sentetik bilesikleri kapsamaktadir. Papaver somniferumrdan ekstrakte edilmis baslica dogal alkaloid olan morfin, orta ve siddetli agrinin kontrolü için tercih edilen terapötik tedavidir. Morfinin gücüne ve etkinligine ragmen; persistan agrinin sürekli tedavisinde bu maddenin uygulanmasi, analjezik etki için tolerans gelisimi nedeniyle sinirlanmaktadir. Tolerans gelisimi, ayni analjezik etkiyi saglamak için sürekli doz artislari gerektirmektedir. Bu kompleks patofizyolojik döngü: asiri sedasyon, azalan fiziksel aktivite, kabizlik, solunum depresyonu, VS. nedeniyle hastalarin yasam kalitesini düsürmektedir. Deney hayvanlarinda bu olayin meydana gelmesini açiklayan genis bir literatür mevcuttur. Opioidler için toleransi açiklamak amaciyla birkaç hipotez ileri sürülmüstür. Düsünülen mekanizmalar: GDP°yi CTP ile degistirme kabiliyetinin kaybedilmesi vasitasiyla opioid reseptörü ile G proteini arasindaki kenetlenmenin azalmasini; aktif reseptörün internalizasyonu, reseptöryel internalizasyon ve m reseptörünün dimerizasyonu vasitasiyla desansitizasyon ve reseptör asagi- re gülasyon u n u kapsamaktadir. Özellikle, tolerans gelisimi esnasinda spinal gliyal hücrelerin tutulumu yönünde yakin zamanda kanit mevcuttur. Morfin ve diger opioidler için analjezik tolerans gelisiminde mikroglia ve astrosit hücrelerin aktivasyonunun mevcut oldugu gösterilmektedir. Ayrica, bu hücre türlerinin inhibisyonunun Opioidlerin analjezik etkinligini geciktirebildigi de ileri sürülmektedir. Palmitoiletanolamid (PEA), palmitik asit ve etanolaminden olusturulmus bir endojen amiddir. farkli agri türlerine karsi antinosiseptif etkiler uyguladigi bilinen bir Iipidik mediyatördür ve özellikle bir mikronize veya ultra-mikronize formda kullanildigi zaman, ilginç bir antinöropatik profil ile karakterize edilmektedir. Stephen D. Skaper ve ark.. Inflammopharmacology, cilt 22, no. 2, 1 Kasim 2013, sayfalar 79-94: kronik agrinin oksikodon gibi bir analjezik ajan ile mikronize veya ultra-mikronize palmitoiletanolamid kombinasyonlariyla tedavisine yönelik klinik çalismalar açiklamaktadir. Gatti A. ve ark., Pain Medicine, Blackwell Science , Maiden. U.S., cilt 13, no. 9,1 ortalama agri skorunu azaltmak için PEA7nin Oksikodon, hidromorfon, fentanil ve buprenorfin ile kombinasyonunu açiklamaktadir. Haller V.L. ve ark., European Journal of Pharmacology, Elsevier Science, NL, cilt opioid ile PEA,nin bir kombinasyonuyla tedavisini açiklamaktadir. Dominguez C. Morera ve ark., Pain Management, MAR 2012, cilt 2, no. 2, Mart analjeziklerle kombinaSyonunu açiklamaktadir. Bulusun kisa açiklamasi Bu bulusun mucitlen' PEASnin, kronik agri ile karakterize edilen patolojilerde omurilik ve beyindeki gliyal hücrelerin aktivasyonunu büyük ölçüde indirgeyebilme kabiliyetine sahip oldugunu sasirtici bir sekilde kesfetmislerdir. Daha sonra ultra-mikronize PEA"nin, opioidlerin _özellikle de morfinin- uzun süre kullanimi nedeniyle tolerans gelisimi süreçlerine müdahale edebildigini sasirtici bir sekilde kesfettik. PEASnin opioid ile iliskisi, tek basina uygulanan opioid ile tedaviye kiyasla iki kat olan bir analjezik etki süresi saglayarak tedavinin etkinligini uzatmaya olanak vermektedir. Dolayisiyla bu bulusun bir amaci: söz konusu palmitoiletanolamidin ayri ayri, sirali olarak, veya söz konusu opioid ile kombinasyon halinde uygulandigi; opioidin: Morfin, Eroin, Etorfin, Hidromorfon, Oksimorfon, Levorfanol, Kodein, Hidrokodon, Oksikodon, Buprenorfin, Butorfanol, Nalbufin, Fentanil ve Metanontdan seçildigi; agri durumlarinda tedavi gören bir insan veya hayvan hastada opioid toleransinin baslangicini geciktirmek için bir opioid ile kombinasyon halinde kullanima yönelik olarak; sirayla mikronize-olmayan formda (mikronize-olmayan PEA), mikronize formda (PEA-m) veya ultra- mikronize formda (PEA-um) palmitoiletanolamid (PEA). Özellikle, bu bulusun amaci: söz konusu palmitoiletanolamidin hastadaki opioid için tolerans gelisimini geciktirdigi; bir opioid ile kombinasyon halinde bir hastada kullanima yönelik olarak; sirayla mikronize-olmayan formda (mikronize- olmayan PEA), mikronize formda (PEA-ml veya ultra-mikronize formda (PEA- um) palmitoiletanolamid (P EA) veya bunun farmasötik bir bilesimidir. Bulus, ekteki istemler tarafindan taniinlanmaktadir. Bulusa göre prosesin diger özellikleri ve avantajlari, yol gösterici bir sekilde temin edilmis olan, tercih edilen uygulamalara ait örneklerin asagidaki açiklamasindan asikar hale gelecektir. Sekillerin kisa açiklamasi Sekil 1, tek basina morfin veya PEA ile kombinasyon halinde morfin kullanarak siçanlar üzerinde bir "pençe basinç" testi ile ilgili bir grafigi göstermektedir. Bulusun ayrintili açiklamasi Bulus: söz konusu palmitoiletanolamidin ayri ayri, sirali olarak, veya söz konusu opioid ile kombinasyon halinde uygulandigi; agri durumlarinda tedavi gören bir insan veya hayvan hastada opioid toleransinin baslangicini geciktirmek için istemlerde tanimlandigi gibi bir opioid ile kombinasyon halinde insanlarda veya hayvanlarda kullanima yönelik olarak; alternatif olarak mikronize-olmayan formda (mikronize-olmayan PEA), mikronize formda (PEA-m), ultra-mikronize formda (PEA-um] palmitoiletanolamid (P EA) veya bunun karisimlari ile ilgilidir. Özellikle, bulus: söz konusu palmitoiletanolamidin hastada opioid toleransinin gelisimini geciktirdigi; istemlerde tanimlandigi gibi bir opioid ile kombinasyon halinde bir hastada kullanima yönelik olarak; alternatif olarak mikronize-olmayan formda (mikronize-olmayan PEA), mikronize formda (PEA-m), ultra-mikronize formda (PEA-um) palmitoiletanolamid (PEA) veya bunu kapsayan farmasötik bir bilesim ile ilgilidir. Palmitoiletanolamid, US 5,990,170 sayili Birlesik Devletler patent basvurusu dokümaninda 25 numarali örnekte açiklandigi gibi sentezlenebilmektedir. Mikronize-olmayan PEA, sentezden elde edilen ürün ince ögütülerek elde edilebilmektedir; 50.0 ile 100.0 mm arasinda partikül büyüklügü olan bir ürün elde edilebilmektedir. PEA-m, US 6,548,550 Bl sayili Birlesik Devletler patent basvurusu dokümaninda açiklandigi gibi elde edilebilmektedir ve 2.0 ile 10.0 mm arasinda bir partikül büyüklügüne sahiptir. edilebilmektedir ve 0.8 ile 6.0 mm arasinda bir partikül büyüklügüne sahiptir. B u PEA formlari hakkinda daha fazla bilgi: içerikleri referans ile bu metinde dahil edilmis olan ürünün karakterizasyonu ile ilgili olan, yukarida belirtilen patent yayinlarinda mevcuttur. Opioid, ayrica opiatlar ya da sentez veya yari sentez bilesikleri olarak da adlandirilan dogal alkaloidlerden seçilmektedir ve Morfin, Eroin, Etorfin, Hidromorfon, Oksimorfon, Levorfanol, Kodein, Hidrokodon, Oksikodon, Nalorfin, Buprenorfin, Butorfanol, Nalbufin, ve Metanonsdan seçilmektedir. Daha çok tercihen, Opioid morfindir. Opioidler: Goodman ve Gilman7a ait "The Pharmacological Basis of dogrultusunda çesitli geleneksel uygulama yollari vasitasiyla Insanlarda uygulanabilmektedir. Palmitoiletanolamid, Opioid ile tedavinin baslangicindan önce 1. günden baslanarak veya eger gerekirse, OpIOId Ile tedavinin baslangicindan önce 10- günlük bir ön-tedavi gerçeklestirilerek insanlarda uygulanabilmektedir. Palmitoiletanolamidin günlük doz araligi, tercihen 8-10 saat araligina bölünmüs olan iki günlük tedavi seklinde 3 ile 50 mg/kg (tercihen 20-30 mg/kg) hasta agirligi arasinda olmaktadir. Palmitoiletanolamid ile günlük tedavi, Opioid ile bütün tedavi süresince muhafaza edilmelidir. Hastanin yasina ve kilosuna ve hatta tedavi edilen tibbi durumun siddetine bagli olarak dozajda sürekli degisiklikler yapmanin gerekebilecegi de göz önünde bulundurulmalidir. Tam doz ve uygulama yolu nihai olarak, uzman doktor veya veteriner hekimin takdirinde olacaktir. Palmitoiletanolamid ile tedavi: yagli bir araç içinde tabletler, sert jelatin kapsüller, yumusak jelatin kapsüller, sublingual uygulama için granülat, oral kullanim için emülsiyon. efervesan tabletler, fitiller veya mikroenemalar seklinde farmasötik formlarda oral, sublingual veya rektal olarak uygulanmaktadir. Bulus konusu bilesim bu nedenle, seçilen farmasötik formun bir fonksiyonu olarak seçilmis olan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ve katki maddeleri ihtiva edebilmektedir. Oral uygulamaya yönelik olarak, farmasötik bilesim: baglayici maddeler (örnegin önceden jelatinlestirilinis misir nisastasi, polivinilpirolidon veya hidroksipropil metilselüloz); dolgu maddeleri (örnegin laktoz, mikrokristalli selüloz veya kalsiyum hidrojen fosfat); kayganlastiricilar (örnegin magnezyum stearat, talk veya silika); dagiticilar (örnegin patates nisastasi veya sodyum nisasta glikolat); Veya inhibe edici ajanlar (örnegin sodyum loril sülfat) gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ihtiva edebilmektedir. Tabletler, teknikte iyi bilinen yöntemler vasitasiyla kaplanabilmektedir. Oral uygulamaya yönelik sivi preparatlar örnegin çözeltiler, suruplar veya süspansiyonlar formlarinda bulunabilmektedir veya su ya da diger uygun araçlar ile kullanilmadan önce yeniden yapilandirilmak üzere dondurularak kurutulmus ürünler olarak bulunabilmektedir. Bu gibi sivi preparatlar: askida tutan ajanlar (örnegin sorbitol surubu, selüloz türevleri veya yenilebilir hidrojenlenmis yaglar); emülsifiye edici ajanlar (örnegin lesitin veya akasya); susuz araçlar (örnegin badem yagi, yagli esterler, etil alkol veya fraksiyonlara ayrilmis bitkisel yaglar); ve koruyucular (örnegin metil- veya propil-p-hidroksibenzoatlar veya sorbik asit) gibi farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddeleri ile konvansiyonel yöntemler tarafindan hazirlanabilmektedir. Preparat ayrica uygun bir sekilde: lezzetlendiriciler, renklendiriciler ve tatlandiricilar da ihtiva edebilmektedir. Oral uygulamaya yönelik preparatlar, etken maddenin kontrollü salimina izin vermek için uygun olan bir sekilde formüle edilebilmektedir. Bukkal uygulamaya yönelik olarak, bilesimler: bukkal mukozada emilim için uygun olan, konvansiyonel bir sekilde formüle edilen tablet veya pastiller seklinde olabilmektedir. Tipik bukkal formülasyonlar, sublingual uygulamaya yönelik tabletlerdir. Bu bulusa göre, bilesikler ayrica: örnegin kakao yagi veya baska giiseritier gibi yaygin fitillerin temel bilesenlerini ihtiva eden fitiller, retansiyon enemalari veya mikro-enemalar gibi rektal bilesimlere göre formüle edilebilmektedir. Daha önce açiklanmis olan bilesimlere ek olarak, bilesikler ayrica birikim preparatlari olarak da formüle edilebilmektedir. Bu gibi uzun etkili formülasyonlar, implantasyon (örnegin subkütanöz, transkütanöz veya intramüsküler bir sekilde) vasitasiyla veya Intramüsküler enjeksiyon vasitasiyla uygulanabilmektedir. Böylece, örnegin, bu bulusa göre bilesikler: uygun polimerik veya hidrofobik malzemeler (örnegin uygun bir yagda bir emülsiyon formunda), iyon degistirici reçineler ile ya da örnegin minimal olarak çözünebilir tuz gibi minimal olarak çözünebilir türevler olarak formüle edilebilmektedir. Yukarida açiklanmis olan formülasyonlar: Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Mack Pub. C0., NY, ABDide açiklananlar gibi, konvansiyonel yöntemlere göre hazirlanabilmektedir. DENEY KISMI Opioidlere karsi tolerans olayi üzerinde PEA"mn etkisini degerlendirmek amaciyla, morfine karsi tolerans gelisimi bir hayvan modelde yeniden üretilmistir. Söz konusu Opioid ile kronik tedavi, söz konusu maddenin tolerans gelisimini geciktirmesini degerlendirmek amaciyla araçta (Pluronik F-68 sulu çözeltisinden meydana gelen) askiya alinan ultra-mikronize PEA ile birlikte-uygulama beraberinde gelmistir. Iki grup hayvan, sadece araç ile veya yukarida belirtildigi gibi araçta askiya alinan ultra-mikronize PEA (PEA-um, 30 mg/kg) ile subkütanöz sekilde (s.c.) günlük olarak tedavi edilmistir. 1. günden baslayarak ve ardindan sonraki günlerde, morfin uygulanmistir (10 mg/kg I.p.). Sekil lide gösterildigi gibi, morfin enjeksiyonundan önce (test öncesi) ve 30 dakika sonra agri esigi Ölçülmüstür. Arka ayak üzerinde hayvan tarafindan desteklenen agirligi degerlendiren "Pençe Basinç" testi (Ugo Basile, Paw Pressure Analgesy Meter "Randar-Selitto" Rat) kullanilarak davranis degerlendirmeleri yapilmistir. Araç + morfin ile tedavi edilen siçanlar, daha fazla analiezik etkilerin tespit edilmesine izin vermeyen tolerans gelistirdikleri zaman, tedavinin 5. gününe kadar ön teste kiyasla önemli bir agri esigi artisi göstermislerdir. Aksine, PEA-um + morfin ile tedavi edilen hayvanlar grubu 10. güne kadar önemli olan bir analjezik etki uzamasi göstermistir. Diger yandan, iki grup arasinda morfinin analjezik etkisinin etkinliginde hiçbir önemli fark ortaya çikmamistir. Sonuç olarak, ultra-mikronize PEAanin: morfin tarafindan mevcut modelde örnek olarak gösterilmis, uzun süreli opioid kullanimi nedeniyle tolerans gelisimi süreçlerine müdahale edebildigini sasirtici bir sekilde kesfettik. PEA7n1n opioid ile iliskisi, tek basina uygulanan opioid ile tedaviye kiyasla Iki kat olan bir analjezik etki Süresi saglayarak tedavinin etkinligini uzatmaya olanak vermektedir. Morfin ile deneylerde elde edilenlere benzer olan sonuçlar, yukarida listelenmis olanlar gibi tedavide normal olarak kullanilan baslica opioid maddeler ile elde edilebilmektedir. TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (8)

ISTEMLER

1. Söz konusu palmitoiletanolamidin ayri ayri, sirali olarak, veya söz konusu opioid ile kombinasyon halinde uygulandigi; opioidin: Morfin, Eroin, Etorfin, Hidromorfon, Oksimorfon, Levorfanol, Kodein, Hidrokodon, Oksikodon, Buprenorfin, Butorfanol, Nalbufin, Fentanil ve Metanon”dan seçildigi; agri durumlarinda tedavi gören bir insan veya hayvan hastada opioid toleransinin baslangicini geciktirmek için bir opioid ile kombinasyon halinde insanlarda veya hayvanlarda kullanima yönelik olarak; mikronize-olmayan formda, mikronize formda (PEA-m), ultra-mikronize formda (PEA-um) palmitoiletanolamid veya bunun karisimlari.

2. Söz konusu mikronize-olmayan palmitoiletanolamidin 50.0 ile 100.0 mm arasinda degisen bir partikül büyüklügüne sahip oldugu; söz konusu mikronize palmitoiletanolamidin 2.0 ile 10.0 mm arasinda degisen bir partikül büyüklügüne sahip oldugu; ve söz konusu ultra-mikronize palmitoiletanolamidin 0.8 ile 6.0 mm arasinda degisen bir partikül büyüklügüne sahip oldugu; Istem lle göre kullanima yönelik palmitoiletanolamid.

3. Palmitoiletanolamidin, opioid ile tedavinin baslangicindan önce 1. günden baslayarak ya da opioid ile tedavinin baslangicindan önce 10 günlük ön-tedavi gerçeklestirilerek insanlarda veya hayvanlarda günlük olarak uygulandigi; Istemler 1 ila Ziden herhangi birine göre kullanima yönelik palmitoiletanolamid.

4. Palmitoiletanolamidin günlük doz araliginin, 3 ve 50 mg/ Kg hasta agirligi veya 20-30 mg/Kg hasta agirligi arasinda oldugu; Istemler 1 ila 3”ten herhangi birine göre kullanima yönelik palmitoiletanolamid.

5. Palmitoiletanolamid uygulamasinin, tercihen 8-10 saat Ile ortaklasa bölünen, iki günlük tedaviye bölündügü; Istem 4°e göre kullanima yönelik palmitoiletanolamid.

6. Palmitoiletanolamid ile günlük tedavinin, Opioid ile tüm tedavi süresince muhafaza edildigi; Istemler 1 ila 5,ten herhangi birine göre kullanima yönelik palmitoiletanolamid.

7. Söz konusu bilesimin: oral yol, sublingual yol ve rektal yoldan seçilen bir uygulama yoluna adapte edildigi; Istemler 1 ila 6,dan herhangi birine göre kullanima yönelik, palmitoiletanolamid ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içeren bir farmasötik veya veteriner bilesim.

8. Bilesiminî yagli bir araç içinde tabletler, sertjelatin kapsüller, yumusak jelatin kapsüller, sublingual uygulama için bir granülat, oral kullanim için bir emülsiyon, efervesan tabletler, fitiller veya mikroenemalar seklinde farmasötik formlarda oldugu; Istem 7” ye göre farmasötik veya veteriner bilesim.