TR201909249T4 - Retina hastalıklarının tedavi edilmesine yönelik [3-(1-(1h-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanolün ester ön-ilaçları. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, istemlerde tanımlandığı gibi [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol veya bunun enantiomerlerinin ester ön-ilaçlarını içeren bir bileşimin teröpatik olarak etkili bir miktarının uygulanmasını içeren, bu tür bir tedaviye ihtiyacı olan bir süjede retina hastalıklarının tedavi edilmesi için bir yöntemde kullanıma yönelik bir bileşim, bunların hazırlanması için prosesler, bunları barındıran bileşimler ve farmasötikler olarak bunların kullanımı ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME RETINA HASTALIKLARININ TEDAVI EDILMESINE YÖNELIK [3-(1-(1H-IMIDAZOL- 4-IL)ETIL)-2-METILFENIL] METANOLÜN ESTER ÖN-ILAÇLARI BULUSUN ARKA PLANI 1. Teknik alan Mevcut bulus, istemlerde tanIiIandfg'lEgibi [3-(1-(1H-imidazoI-4-il)etiI)-2-metilfenil] metanol veya bunun enantiomerlerinin ester ön-ilaçlarIEilçeren bir bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasIEliçeren, bu tür bir tedaviye ihtiyaclîlolan bir süjede retina hastalilZlarII tedavi edilmesi için bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim ile ilgilidir. 2. Önceki Teknik Üç alfa-1 ve üç alfa-2 adrenerjik reseptör, moleküler ve farmakolojik yöntemler ile karakterize edildi. Bu alfa reseptörlerinin aktivasyonu, faydalEllerapötik uygulamalar ile fizyolojik yanlflhrlîl uyarmaktadlEI Genellikle medetomidin olarak bilinen, bilesik 4-[1-(2,3-dimetilfenil)etiI]-3H-imidazol, hayvanlar. sedasyonu için kullanma yönelik bir alfa 2 adrenerjik agonistidir. Genel olarak deksmedetomidin olarak bilinen, (5) 4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3/+imidazol, medetomidinin (5) enantiomerinin hidroklorür tuzu, ayrüa kedilerde ve köpeklerde bir sedatif veya analjezik olarak kullan a yönelik olarak gösterilmektedir.

Deksmedetomidinin metaboliti, bunun rasemik karlglEliElle birlikte (5) [3-(1-(1H-imidazol-4- il)etiI)-2-metilfenil] metanol, bilesik [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfeniI] metanol, 291'de açlk'lanmaktadIEl detomidine and medetomidine metabolites:1,2,3-trisubstituted arenes with 4'(5')- yayla açllZlanmaktadlE Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane” Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3, yayla açlKlanmaktadlEl Medetomidin Deksmedetomidin 4-(1-(2i3- - - - - . . . .

Imidazol 1/+imidazol metilfenil)metanol açlEIanmaktadlE metilfenil]metanol ve bunun (5) ve (R) enantiomerlerini açlEIamaktadlB BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Üç alfa 1 ve üç alfa 2 adrenerjik reseptör, moleküler ve farmakolojik yöntemler ile karakterize edildi. Bu alfa 2 reseptörlerinin aktivasyonu, fizyolojik yanlflbrlîluyarmaktadlîl ve faydaIIZI terapötik eylemlere sahiptir.

Mevcut bulus, istemlerde tannland[giü gibi [3-(1-(1H-imidazoI-4-iI)etiI)-2-metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarIEliçeren bir bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasIEiçeren bu tür bir tedaviye ihtiyacljblan bir süjede retina hastallKlarII tedavi edilmesi için bir yöntemde kullanma yönelik bir bilesim ile ilgilidir. Ester fonksiyonelliginin hidrolitik veya enzimatik yarllîhaslîl üzerine, ana bilesik, [3-(1-(1/-/-imidazoI-4-il)etil)-2- metilfenil] metanol, alfa 2 adrenerjik reseptörlerin seçici bir modülatörü olarak görev yapmak üzere serbest kalmaktadlEI Diger yönde mevcut bulus, istemlerde tanIiIandEg'Egibi (9 [3-(1-(1HimidazoI-4-il)etiI)-2- metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarIEliçeren bir bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasllîliçeren bu tür bir tedaviye ihtiyacEIolan bir süjede retina hastaliEIarII tedavi edilmesi için bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim veya bunlarü barlEtlEan farmasötik bilesimler ile ilgilidir. Ester fonksiyonelliginin hidrolitik veya enzimatik yarilBiasElüzerine, ana bilesik, aktif metabolit (5)-[3-(1-(1H-imidazoI-4-iI)etiI)-2-metilfenil] metanol, alfa 2 adrenerjik reseptörlerin seçici bir modülatörü olarak görev yapmak üzere serbest kalmaktadE Diger yönde mevcut bulus, istemlerde tanIiIandlglEgibi (R) [3-(1-(1/-iLimidazoI-4-il)etiI)-2- metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarIEliçeren bir bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasIEliçeren bu tür bir tedaviye ihtiyacElolan bir süjede retina hastaIIarII tedavi edilmesi için bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim veya bunlari] barIlEan farmasötik bilesimler ile ilgilidir. Ester fonksiyonelliginin hidrolitik veya enzimatik yarilBiasELizerine, ana bilesik, (R) [3-(1-(1H-imidazoI-4-il)etiI)-2-metilfenil] metanol, alfa 2 adrenerjik reseptörlerin seçici bir modülatörü olarak görev yapmak üzere serbest kalmaktadß Mevcut bulusa göre [3-(1-(1H-imidazoI-4-il)etiI)-2-metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarü glokom, yüksek intraoküler basIEÇ, iskemik nöropatiler, optik nöropati, agrüvisseral agrü kornea agrlîljbas agrlgijmigren, kanser agrEÇlsI agrlîüirritabl baglßak sendromu agrlîl: kas agrlîEl/e diyabetik nöropati ile iliskili agrÇldiyabetik retinopatinin tedavisi, diger retinal dejeneratif durumlar, inme, bilissel eksiklikler, nöropsikiyatrik durumlar, ilaç ve uyusturucu bagilügiüsemptomlarl gerilemesi, obsesif kompulsif bozukluklar, obezite, insülin direnci, strese baglüijurumlar, diyare, diürez, burun thbnlKllgiüspastisite, dikkat eksikligi bozuklugu, psikozlar, anksiyete, depresyon, otoimmün hastaliEi Crohn hastal[gil:lgastrit, Alzheimer ve Parkinson'un ALS diger nörodejeneratif hastalllîlarü dermatolojik durumlar, cilt eritemi (klîhrllîlllîb ve inflamasyon, akne, yasa baglElmaküler dejenerasyon, Iglak maküler dejenerasyon, kuru maküler dejenerasyon, cografik atrofi, diyabetik maküler ödem, tümörler, yara iyilesmesi, inflamasyon, ve retinal damar oklüzyonu, glokom, retinit pigmentoza, niktalopi ve multipl skleroza ikincil nörit gibi durumlardan kaynaklanan görme kaybEbIan hastalarda görüsü arttlElna, rosacea (derinin altIaki kan damarlarlElI genislemesi), günes yanlglÇlkronik günes hasarlZlayrlelîlartHâr, sedef hastallgüakne rosacea, menapozla iliskili slîlak basmaslarÇI orkiektomiyatopik dermatitten kaynaklanan slîlak basmalarü erken yaslanma, seboreik dermatit, alerjik dermatit, ciltte klürllîlllîl yüzdeki telenjiektazi (daha önce mevcut olan küçük kan damarlari. genislemesi), künlîlîlbombeli burun, akne benzeri deri döküntüleri (slîdlîilna veya kabuklanma olabilir), yüzün yanmasEl/eya acEhissi, tahris olmus ve kanlüe sulu gözler, cildin klîtirllîlarücildin kan damarlari. genislemesiyle kütanöz hiperaktivite, Lyell sendromu, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme minör, eritema multiforme majör ve diger inflamatuar cilt hastalilZlarIlIkapsayan, alfa 2A, 28, 2C aktivasyonu tarafIan hafifletilen insanlarElkapsayan memelilerdeki bir dizi durum ve hastaligil tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik faydalIlB BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, terapötik fayda ile alfa-2 agonistleri olarak istemlerde tanIiland[gll1ibi [3-(1- (1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, (5) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etiI)-2-metilfenil] metanol ve (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etiI)-2-metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarIlIiçeren bir bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktari. uygulanmasIElçeren bu tür bir tedaviye ihtiyaclZblan bir süjede retina hastal[lZ]arII tedavi edilmesi için bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim ile ilgilidir.

Burada kullanligllîgibi “süje” terimi, bir insan hastayEifade etmektedir.

Mevcut bulusun tercih edilen bir yapllândünaslîida, istemlerde tanilandlgllîgibi terapötik fayda ile alfa-2 agonistleri olarak (5)-[3-(1-(1/-/-imidazoI-4-il)etil)-2-metilfenil] metanolün ester ön-IlaçlarIEiçeren bir bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktarlEllEl uygulanmasIEl içeren bu tür bir tedaviye ihtiyacüilan bir süjede retina hastallElarII tedavi edilmesi için bir yöntemde kullanma yönelik bir bilesim ile ilgilidir. Ester fonksiyonelliginin hidrolitik veya enzimatik yarUB1asDLizerine, ana bilesik, aktif metabolit (5)-[3-(1-(1/+imidazol-4-Il)etII)-2- metilfenil] metanol, alfa 2 adrenerjik reseptörlerin seçici bir modülatörü olarak görev yapmak üzere serbest kalmaktadlEI Bulusun bir yönünde, istemlerde tanIiIand[g]|:lgibi [3-(1-(1/+imidazoI-4-il)etiI)-2-metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarII veya bunlari totomerlerinin veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarII teröpatik olarak etkili bir miktarIEIçeren, esasen bu miktardan olusan veya bu miktarEiçeren bir farmasötik bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasIEiçeren, esasen bu uygulamadan olusan veya bu uygulamayEiçeren, buna ihtiyaclîlolan bir hastada retina hastallElarII tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanla yönelik bir bilesim saglanmaktadß Bulusun diger yönünde, istemlerde tanIiIandlgUgibi (5) [3-(1-(1HimidazoI-4-il)etiI)-2- metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarII veya bunlari totomerlerinin veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarII teröpatik olarak etkili bir miktarIEiçeren, esasen bu miktardan olusan veya bu miktarEilçeren bir farmasötik bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasIIZilçeren, esasen bu uygulamadan olusan veya bu uygulamayülçeren, buna ihtiyaclîblan bir hastada retina hastallElarII tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanla yönelik bir bilesim saglanmaktadlü Istemlerde tan Iand[giügibi (R) [3-(1-(1/+imidazoI-4-il)etil)-2-metilfenil] metanolün ester ön- ilaçlarIlEl veya bunlari totomerlerinin veya bunlarlEl farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarII teröpatik olarak etkili bir miktarIElçeren, esasen bu miktardan olusan veya bu miktarlZiçeren bir farmasötik bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasIEl içeren, esasen bu uygulamadan olusan veya bu uygulamayElçeren, buna ihtiyaclZblan bir hastada retina hastallKIarII tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim saglanmaktadE Bulusun diger yönünde, sadece bunlarla sIlülElolmayarak retina hastaI[IZlarII tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim saglanmaktadlE yasa baglü maküler dejenerasyon, Elak maküler dejenerasyon, kuru maküler dejenerasyon, cografik atrofi, diyabetik retinopati, diyabetik maküler ödem ve retinal damar tilZianllZligDIlgilendigimiz bilesik aynüamanda oküler hipertansiyon, glokom, retinit pigmentoza, niktalopi ve multipl skleroza ikincil nörit gibi durumlardan görme kayblEia sahip olan hastalarda görüsün gelistirilmesine yönelik faydalIB Bulusun diger yönünde, sadece bunlarla sIlülElolmayarak retina hastaI[ElarII tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim saglanmaktadlîi yasa bagIEl maküler dejenerasyon, Elak maküler dejenerasyon, kuru maküler dejenerasyon, cografik atroû, diyabetik retinopati, diyabetik maküler ödem ve retinal damar tüZlaniigligiElIstemlerde tanIiIand[giÜg1ibi [3-(1-(1/-/-imidazol-4-il)etil)-2-metilfeniI] metanolün ester ön-ilaçlarEI veya bunlari totomerlerinin veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarII teröpatik olarak etkili bir miktarlEIlZliçeren, esasen bu miktardan olusan veya bu miktarüiçeren ilgilendigimiz bilesik aynüamanda oküler hipertansiyon, glokom, retinit pigmentoza, niktalopi ve multipl skleroza ikincil nörit gibi durumlardan görme kaybi sahip olan hastalarda görüsün gelistirilmesine yönelik faydalIlE Bulusun diger yönünde, sadece bunlarla sIlEIlIJolmayarak retina hastaIlEIarII tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim saglanmaktadlîi yasa bagli] maküler dejenerasyon, Elak maküler dejenerasyon, kuru maküler dejenerasyon, cografik atrofi, diyabetik retinopati, diyabetik maküler ödem ve retinal damar tEIZlanlIZlgElIstemlerde tanIiIandiglEgibi (5) [3-(1-(1/+imidazoI-4-iI)etiI)-2-metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarII veya bunlari totomerlerinin veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarII teröpatik olarak etkili bir miktarIEilçeren, esasen bu miktardan olusan veya bu miktarlîilçeren ilgilendigimiz bilesik aynlâamanda oküler hipertansiyon, glokom, retinit pigmentoza, niktalopi ve multipl skleroza ikincil nörit gibi durumlardan görme kaybi sahip olan hastalarda görüsün gelistirilmesine yönelik faydalIlB Bulusun diger yönünde, sadece bunlarla sllîlllîlolmayarak retina hastaI[IZ]arII tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanma yönelik bir bilesim saglanmaktadlîi yasa baglEl maküler dejenerasyon, Elak maküler dejenerasyon, kuru maküler dejenerasyon, cografik atrofî, diyabetik retinopati, diyabetik maküler ödem ve retinal damar tiiZlaniKHgiElIstemlerde tanIiIandiglEgibi (R) [3-(1-(1/+imIdazoI-4-iI)etiI)-2-metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarII veya bunlari totomerlerinin veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarII teröpatik olarak etkili bir miktarlülçeren, esasen bu miktardan olusan veya bu miktarülçeren ilgilendigimiz bilesik aynüamanda oküler hipertansiyon, glokom, retinit pigmentoza, niktalopi ve multipl skleroza ikincil nörit gibi durumlardan görme kayblEla sahip olan hastalarda görüsün gelistirilmesine yönelik faydalIlEl Bulusun diger yönünde, retina hastaliiZJarII tedavi edilmesine yönelik bir yöntem kullanla yönelik bir bilesim saglanmaktadlü burada istemlerde tanIiIandlglEgibi [3-(1-(1/+imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil] metanolün ester ön-ilaçlarII teröpatik olarak etkili bir miktarIEiçeren, esasen bu miktardan olusan veya bu miktarEliçeren farmasötik bilesim; topikal oküler uygulama, dogrudan enjeksiyon, uygulamalar ve bir yavas saIIIiIEpelet, süspansiyon, jel, çözelti, krem, merhem, köpükler, emülsiyonlar, mikroemülsiyonlar, serumlar, aerosoller, spreyler, dispersiyonlar, mikrokapsüller, kesecikler, mikropartiküllerden seçilmektedir.

Bulusun diger yönünde, retina hastaIÜZJarII tedavi edilmesine yönelik bir yöntem kullanIia yönelik bir bilesim saglanmaktadlîl burada istemlerde tannlandigllîlgibi (5) [3-(1-(1H- imidazoI-4-il)etil)-2-metiIfenil] metanolün ester ön-ilaçlarII teröpatik olarak etkili bir miktarIEiçeren, esasen bu miktardan olusan veya bu miktarEiçeren farmasötik bilesim; topikal oküler uygulama, dogrudan enjeksiyon, uygulamalar ve bir yavas saIIIiIEbeIet, süspansiyon, jel, çözelti, krem, merhem, köpükler, emülsiyonlar, mikroemülsiyonlar, serumlar, aerosoller, spreyler, dispersiyonlar, mikrokapsüller, kesecikler, mikropartiküllerden seçilmektedir.

Bulusun diger yönünde, retina hastaIlKlarII tedavi edilmesine yönelik bir yöntem kullanIla yönelik bir bilesim saglanmaktadlü burada istemlerde tanllandigElgibi (R) [3-(1-(1H- imidazol-4-il)etil)-2-metiIfenil] metanolün ester ön-ilaçlarII teröpatik olarak etkili bir miktarIEiçeren, esasen bu miktardan olusan veya bu miktarlîiçeren farmasötik bilesim; topikal oküler uygulama, dogrudan enjeksiyon, uygulamalar ve bir yavas saIIIiIEpelet, süspansiyon, jel, çözelti, krem, merhem, köpükler, emülsiyonlar, mikroemülsiyonlar, serumlar, aerosoller, spreyler, dispersiyonlar, mikrokapsüller, kesecikler, mikropartiküllerden seçilmektedir. dönüstürülen bilesik formlarIEifade eden “metabolik olarak yarllâbilir türevler” terimi ile silZlHZla ifade edilmektedir. Dolaylîlýla, önilaçlar, bunun farmakolojik eylemi gösterilmeden önce biyodönüsüm ile giderilen bilesik taslýbn gruplardlEl Bu tür gruplar yarllüiadan sonra bilesigin farmakolojik olarak aktif kaldlgiüleya aktif hale geldigi bunu taslýbn bilesikten in vivo olarak kolayca yarilân kJIarEkapsamaktadB Bu tür metabolik olarak yarllâbilir gruplar, teknigin uzmanlarEllaraflEtlan çok iyi bilinen bir sIMIusturmaktadlEl Bunlar sadece bunlarla sIIElllîblmamak kayd Ma, alkanoil (yani asetil, propiyonil, bütiril ve benzerleri), ikame edilmis ve ikame edilmemis karboksilik aroil (benzoil, ikame edilmis benzoil ve 1- ve 2-naftoil gibi), alkoksikarbonil (etoksikarbonil gibi), trialkilsilil (trimetil- ve trietilsilil gibi), dikarboksilik asitler (süksinil gibi), fosfat, sülfat, sülfonat, sülfonil, sülfinil ve benzerleri ile olusturulan monoesterleri kapsamaktadlEI Metabolik olarak yarliâbilir gruplar taslýbn bilesikler, metabolik olarak yarllâbilir grup varllgiB/ardliüla ana bilesik üzerinde gösterilen gelismis çözünürlük ve/veya absorpsiyon oranII bir sonucu olarak, bunlari gelismis biyoyararlanIi sunabildigi avantajlEh sahiptir. (T. Higuchi ve V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System”, Cil. 14, A.C.S. Symposium Series; “Bioreversible Carriers in Drug Design”, bask. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).

Bir yönde, bu yüzden bulus, Formül I'e sahip bir bilesigi, bunun enantiomerlerini, bunun ayrEl diastereomerlerini, bunun ayrlZlhidratIarILîl bunun ayrElsolvatlarIü bunun ayrlZlkristal formlarIÇlbunun ayrEtotomerlerini veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasIElçeren, bu tür bir tedaviye ihtiyachlan bir süjede intraoküler baslik. düsürülmesine yönelik bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim ile ilgilidir, î R2 Fi1 Formül 1 R1 H veya ci.3 alkildir; R2 H veya C1-3 alkildir; R3 H, C1-10alkil, heterosikl veya arildir; ve R H, C1.10alkil, heterosikl veya arildir.

Tercih edilen bir yönde, bu yüzden bulus, Formül II'ye sahip bir bilesigi, bunun enantiomerlerini, bunun ayrEldiastereomerlerini, bunun ayrEl hidratlarlü bunun ayrü solvatlarIlÇlbunun ayrleristal formlarIÇlbunun ayrEtotomerlerini veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktarlEllEl uygulanmasIEliçeren, bu tür bir tedaviye ihtiyaclîlolan bir süjede intraoküler basiEbiEl düsürülmesine yönelik bir yöntemde kullanIia yönelik bir bilesim ile ilgilidir, Formül II R1 H veya C1-3 alkildir; R2 H veya C1-3 alkildir; R3 H, C1.10alkil, heterosikl veya arildir; ve R H, C1-1oalkil, heterosikl veya arildir.

Diger bir yönde, bu yüzden bulus, Formül III'e sahip bir bilesigi, bunun enantiomerlerini, bunun ayrlîtliastereomerlerini, bunun ayrEhidratlarIlZIbunun ayrElsoIvatlarIlZI bunun ayrEl kristal formlarIÇl bunun ayrEtotomerlerini veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir bilesimin teröpatik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasIEiçeren, bu tür bir tedaviye ihtiyacüblan bir süjede intraoküler baletI düsürülmesine yönelik bir yöntemde kullanma yönelik bir bilesim ile ilgilidir, î R2 R1 Formül III R1 H veya C1-3 alkildir; R2 H veya C1-3 alkildir; R3 H, C1-10alkil, heterosikl veya arildir; ve R H, CHOalkil, heterosikl veya arildir.

AsaglEllaki paragraflar, bulusun bilesikleri yapan çesitli kimyasal k-ilarI tanIiIarIEl saglamaktadlü ve bunlar. aksi açllZl bir sekilde belirtilmediginde tarifname ve istemler boyunca düzgün bir sekilde uyguIanmasEIiiedeflenmektedir.

Burada kullanIEgJDgibi “alkil” terimi, düz veya dallanmlg alkan kilarüveya bunlarI kombinasyonlari sahip ve 1 ila 10 karbon atomu, tercihen 1 ila 8 karbon atomu ve daha tercihen 1 ila 4 karbon atomu barldün bir doymus monovalent alkan klgln Ilîkapsayarak tanIiIanmaktadlEl AIkiI k-ilar opsiyonel olarak ancak sIlElEbImayarak amino gruplarüaril gruplarÇlhalojenIer ile ikame edilebilmektedir. Bir metilen (-CH2-), karbonil, -NH-, karboksil, amid, sülfür veya oksijen ile degistirilebilmektedir. Örnekler, sadece bunlarla sIlEIIEblmamak kaydüla metil, etil, propil, bütil, sec-bütil, pentil, I'zopentil, neo-pentil, hekzil, izohekzil, 3- metil-bütil, 2-amino-N-izobütil asetamid, iza-bütil, tert-bütil iza-propil, etilfenil, metilfenil, 2- amino-3-metiI-bütanamid-N-Z-metiI-1-pr0pil, 1-amino-2-metiI-prop-l-ili kapsamaktadlü Burada kullanIlglügjibi “heterosikl” terimi, karboksilik halka yap-Übozan, 0 veya N veya S veya bunlari kombinasyonlarlEUan seçilen en az bir heteroatom barlEUEan bir aromatik veya aromatik olmayan 5 ila 10 üyeli monosiklik veya bisiklik halka olarak tanIiIanmaktadlB Heterosikler opsiyonel olarak, ancak sIIElilJJImayarak C1-6alkil, amino, halojen, -O(C1-6alkil), - ikame edilebilmektedir. Örnekler, sadece bunlarla sIlîliüilmamak kaydiyla furil, pirril, piridil, pirimidil, tiyenil, izotiyazolil, imidazolil, pirazinil, benzofuranil, kinolil, izokinolil, benzotienil, izobenzofuril, pirazolil, indolil, izoindol, benzimidazol, plEihil, karbazolil, oksazolil, tiyazolil, izotiyazolil, 1,2,5-tiyadiazolil, 1,2,4-tiyadiazolil, izoksazolil, kinazolinil, piridazinil, sinnolinil, fitalazinil, kinoksalinil, ksantinil, hipoksantinil, piteridinil, S-azaurasilil, triyazolopiridinil, imidazolopiridinil, pirolopirimidinil, pirazoloprimidinil, pirolidinil, piperidinil ve piperazinili kapsamaktad lü Burada kullanIEglEgibi fenil veya naftil gibi bir hidrojen atomunun giderilmesiyle 6 ila 10 karbon atomunu barlEUlün bir monosiklik veya bisiklik halkadan olusan bir aromatik hidrokarbondan elde edilen bir organik klginEkapsayan “aril” terimi tanllanmaktadlü Aril gruplar opsiyonel olarak sadece bunlarla sIlEIlEblmayarak C1-6 alkil, amino, halojen, -O(C1-6 alkil), -OC(O)(C, -S(C1-6 alkil) gruplarüle ikame edilebilmektedir. Örnekler sadece bunlarla sIlHIEblmamak kaydMa, fenil, naftili kapsamaktadlEl Burada kullan-[glügjibi "H” terimi, bir hidrojen atomunu ifade etmektedir.

Burada kullanIEgüibi “0” terimi, bir oksijen atomunu ifade etmektedir.

Burada kullanIlglügJibi “S” terimi, bir kükürt atomunu ifade etmektedir.

Burada kullan-@@ibi “N” terimi, bir azot atomunu ifade etmektedir.

Burada kullanIiglügJibi “amino” terimi, -NH2 formül grubunu ifade etmektedir.

Burada kullan-[giElgibi “amid” terimi, -C(O)NH- veya -NHC(O)- formül grubunu ifade etmektedir.

Burada kullanliglîlgibi “halojen” terimi, klor, brom, iyot veya florun bir atomunu ifade etmektedir.

Burada kullan-[gllîgliibi “karbonil” terimi, bir -C=O formül grubunu ifade etmektedir.

Burada kullanllgllîgibi "karboksil" terimi, bir -C(O)O- veya -OC(O)- formül grubunu ifade etmektedir.

R1, H veya C1-3 alkildir; Tercihen R1, C1.3alkildir. En çok tercihen R1 metildir.

R2, H veya C1-3 alkildir; Tercihen R2, C1.3 alkildir. En çok tercihen R2 metildir.

R3, H, CHO alkil, heterosikl veya arildir. Tercihen R3, H, fenil veya CHO alkildir. En çok tercihen R3, H'dir.

R, CHO alkil, heterosikl veya arildir. Tercihen R, metil, I'zo-bütil, tert-bütil, iza-propil, etilfenil, metil-prop-l-il, 2- (2-amino-asetilamino)-2-metil-prop-1-ildir. En çok tercih edilen R gruplarEI te/I-bütil, izo-propildir.

Burada kullanIlgiEgibi, “totomer”, bitisik tek ve çift baglar arasEUaki protonlarI göçünü Ifade etmektedir. Totomerlesme prosesi tersinirdir. Burada açilîlanan bilesikler, bilesigin fiziksel karakteristikleri Içinde herhangi bir totomerlesmeye girebilmektedir. Asagßbki, burada açlKlanan bilesiklerde meydana gelebilen bir totomerlesme örnegidir: Bu bulusa göre kullanma yönelik bilesikler asag-ki gibidir: 2,2-DimetIl-propionik asit 3-[(5)-1-(1/-/-imidazol-4-Il)-etil]-2-metil-benzil ester; Asetik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etiI]-2-metII-benzil ester; Benzoik asit 3-[(.S)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etil]-2-metil-benzil ester; 3-Metil-bütirik asit 3-[(5)-1-(1l+imidazol-4-iI)-etil]-2-metiI-benzil ester; 3-FenII-propionik asit 3-[(5)-1-(1/+imidazol-4-iI)-etiI]-2-metil-benzil ester; 2-Amino-3-metil-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etiI]-2-metiI-benzil ester; metil-benzil ester; Bu bulusa göre kullanIia yönelik bilesiklerin preparasyonunda kullanliân aramaddeler asagßiaki gibidir: /z0Bütirik asit 3-[(5)-1-(1-/Z&bütiriI-1/-/-imidazol-4-il)-etil]-2-metiI-benzil ester; metiI-benzil ester; Asetik asit 3-[(5)-1-(1-asetil-1hLimidazol-4-iI)-etil]-2-metiI-benzil ester; Benzoik asit 3-[(.$)-1-(1-benzoil-1/-/-imidazol-4-iI)-etil]-2-metil-benzil ester; 3-MetiI-bütirik asit 2-metII-3-{(.S)-1-[1-(3-metil-bütiriI)-1H-imidazoI-4-il]-etiI}-benzil ester; FeniI-propionik asit 2-metiI-3-{(5)-1-[1-(3-feniI-propi0niI)-1H-imidazoI-4-II]-etiI}-benzil 2-temBütoksikarbonîIamin0-3-metil-bütirik asit 3-{(.<›)-1-[1-(2-tert-bütoksikarbonilamino- 3-metiI-bütiriI)-1H-imidazol-4-iI]-etiI}-2-metiI-benzil ester; 2-temBütoksikarbonilamin0-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-iI)-etil]-2-metil- benzil ester; te/I-bütoksikarbonilami-n0-3-metiI-bütiril)-1/+imidazol-4-il]-etiI}-2-metiI-benzil ester; 2-(2-tert-Bütoksikarbonilamin0-3-metil-bütiriIamino)-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1/+ imidazoI-4-iI)-etil]-2-metiI-benziI ester; 2-(2-tert-Bütoksikarbonilamino-asetilamin0)-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4- il)-etil]-2-metil-benzil ester; 2-tert-BütoksikarboniIamin0-3-fenil-pr0pionik asit 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etiI]-2-metil- benzil ester.

Formula I, Formula II ve Formula III'ün bazübilesikleri ve bunlar. ara ürünlerinin bir klgnlÇI bunun yap-a en az bir stereojenik merkeze sahiptir. Bu stereojenik merkez, bir (R) ve (5) konfigürasyonunda mevcut olabilmektedir, söz konusu (R) ve (5) harfleri Pure Appli. Chem.

Mevcut bulusa göre kullanma yönelik bilesikler, farkllZlpolimorfik formlarda mevcut olabilmektedir. Yukarlki formülde açllZl bir sekilde gösterilmemesine ragmen, bu tür formlari mevcut bulusun kapsamüçinde dahil edilmesi hedeflenmektedir.

Mevcut bulu kapsamIa dahil edilen Formül 1, Formül II veya Formül III'ün bilesikleri ve bunlar. tuzlarü bulusta kullanlîilia yönelik bir solvat formunda olabilmektedir. Bu tür solvatlar, örnegin hidratlarÇlalkolatlarEle benzerlerini kapsamaktadB biyolojik aktivitesini koruyan tuzlar veya kompleksleri ifade etmektedir ve minimum toksikolojik etkiler göstermektedir veya hiç toksikolojik etki göstermemektedir. Bulusta kullanIia yönelik “farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar” Formül I, Formül II veya Formül formlarIEkapsamaktadIE Bir baz olarak bunun serbest formunda meydana gelebilen Formül I, Formül II veya Formül hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, fosforik asit, nitrik asit ve benzerleri gibi bir Inorganik asit; veya sadece bunlarla sIlEllEblmamak kaydEla sitrik asit, asetik asit, oksalik asit, tartarik asit, süksinik asit, malik asit, fumarik asit, askorbik asit, benzoik asit, tanik asit, pamoik asit, aljinik asit, poliglutamik asit, naftalensülfonik asit, naftalensülfonik ve poligalakturonik asit gibi bir organik asit; ve ayrlîh sodyum, potasyum ve kalsiyum ve benzerleri gibi alkali ve alkali toprak metalleri ile olusturulanlar gibi baz katkHIEituzlar gibi bir uygun asit ile serbest bazI islem görmesiyle elde edilebilmektedir (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Bilesikler ayriEla spesifik olarak ancak sadece bunlarla sIiHiaylEEblmayarak formül -NY+Z"nin kuaterner amonyum tuzunu kapsayan, teknikte uzman kisi tarafIan bilinen farmasötik olarak kabul edilebilir kuaterner tuzlar olarak uygulanabilmektedir, burada Y hidrojen, aIkiI veya benzildir ve 2 ise sadece bunlarla sIlEIiElolmayarak klor, brom, iyot, -O-alkil, toluensülfonat, metilsülfonat, sülfonat, fosfat veya karboksilatüfumarat, benzoat, süksinat, asetat, glikolat, maleat, malat, fumarat, sitrat, tartarat, askorbat, benzoat, sinnamoat, mandeloat, benzilloat ve difenilasetat gibi) kapsayan bir karsüîiiyondur.

Bulusun diger yapilândiEinasIa, bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasma bulusta kullanIia yönelik en az bir bilesigi kapsayan farmasötik bilesimler saglanmaktadlü formülasyonun diger karlglmlîblusturan maddeleri ile uyumlu olmasIderektigi ve bunlar. al_ zararllîiilmamasügerektigi anlam. gelmektedir.

Mevcut bulusta kullanIia yönelik farmasötik bilesimler, bir katübir çözelti, bir emülsiyon, bir dispersiyon, bir plaster, bir misel, bir Iipozom ve benzerleri formunda olabilmektedir, burada nihai bilesim, enteral veya parenteral uygulamalar için uygun bir organik veya inorganik tasisîlîlîiveya eksipiyan ile karlgtiülân, bir aktif bilesen olarak, mevcut bulusta kullanIia yönelik bir veya daha fazla bilesik içermektedir. Bulusta kullanIia yönelik bilesikler, örnegin tabletler, peletler, kapsüller, supozituvarlar, çözeltiler, emülsiyonlar, süspansiyonlar ve kullanIia yönelik herhangi baska bir form için toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir tasiýiîilârla birlestirilebilmektedir. Kullanllâbilen tasMEUâr, sadece bunlarla sIIEIiEi olmamak kaydEia, glikoz, laktoz, saklîl akasyasü jelatin, mannitol, nisasta macunu, magnezyum trisilikat, talk, mElEinisastasÇlkeratin, koloidal silika, patates nisastasüüre, orta zincir uzunlugundaki trigliseritler, dekstranlar ve katÇl yarEikatDveya slîEiformda imalat preparasyonlarIa kullanIia uygun diger tasMEErEikapsamaktadiB Buna ek olarak, yardncüstabilize edici, kEiamlastEIEEl/e renklendirici ajanlar ve parfümler bu çalEinada kullanißbilmektedir. Bulusun kullanIia yönelik bilesikler, proses veya hastalüökosuluna baglEl olarak istenen etkinin üretilmesi için yeterli bir miktarda farmasötik bilesime dahil edilmektedir.

Bulusta kullanma yönelik bilesikleri içeren farmasötik bilesimler, örnegin tabletler, trokeler, pastiller, sulu veya yaglElsüspansiyonlar, dagllâbilir tozlar veya granüller, emülsiyonlar, sert veya yumusak kapsüller veya suruplar veya iksirler olarak oral kullanIia yönelik uygun bir formda olabilmektedir. Oral kullanIi için hedeflenen bilesimler, farmasötik bilesimlerin imalat. yönelik teknikte bilinen herhangi bir yönteme göre halelanabilmektedir ve bu tür bilesimler, farmasötik olarak mükemmel ve lezzetli preparasyonlarI saglanmasüçin nane, keklik üzümü yagEi/eya kiraz, renklendirici ajanlar ve koruyucu ajanlar gibi sakaroz, Iaktoz veya sakarin, Iezzetlendirici ajanlar gibi bir tatlandlEEElajandan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ajanübarlüblßbilmektedir. Toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile karElEli halinde bulusta kullanma yönelik bilesikleri içeren tabletler, bilinen yöntemler ile imal edilebilmektedir. Kullanllân eksipiyanlar, örnegin, (1) kalsiyum karbonat, laktoz, kalsiyum fosfat veya sodyum fosfat gibi inert sulandßEllâr; (2) mEIEInisastasüpatates nisastasEl/eya aljinik asit gibi granüllestirici ve ayrlgtlEEElajanlar; (3) kitre, mlîlîlnisastasÇl jelatin veya akasya zamkügiibi baglama ajanlarÇlve (4) magnezyum stearat, stearik asit veya talk gibi yaglandlElElZlajanIar olabilmektedir. Tabletler, gastrointestinal yolda ayrlSlna ve emilimi geciktirmek için bilinen teknikler ile kaplanabilmektedir veya kaplanamayabilmektedir ve bu sayede uzun bir zaman periyodu boyunca bir uzatlßîlgleylem saglanmaktadlîl Örnegin, gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi bir zaman gecikmeli malzeme kullanllâbilmektedir. BazEldurumlarda, oral kullanIia yönelik formülasyonlar, sert jelatin kapsülleri formunda olabilmektedir, burada bulusta kullanIia yönelik bilesikler, örnegin kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat veya kaolin gibi bir inert katü sulandlBElZl ile karlgtlElIhaktadlB Bunlar ayrlEla bulusta kullanma yönelik bilesiklerin su veya bir yag 0rtam|,__l örnegin yer fßtgîyagüsmarafin veya zeytinyagEilIe karlSt-[gü/umusak jelatin kapsüller formunda da olabilmektedir.

Farmasötik bilesimler, bir steril enjekte edilebilir süspansiyon formunda olabilmektedir. Bu süspansiyon, uygun dag [BES/eya Elatüîlajanlar ve asküla tutan ajanlar kullanllârak bilinen teknige göre formüle edilebilmektedir. Steril enjekte edilebilen preparasyon ayrlîb örnegin 1,3-bütandiolde bir çözelti olarak bir toksik olmayan parenteral olarak uygun sulandlElEÜeya çözücüde bir steril enjekte edilebilen çözelti veya süspansiyon olabilmektedir. Steril, sabit yaglar, konvansiyonel olarak bir gözü veya asklEIla tutma ortamEblarak kullanllBiaktadB Bu amaçla sentetik mono veya digliseritler, yag asitleri (oleik asit dahil), susam yagÇl hindistancevizi yagüyerflgHgÜagüpamuk tohumu yagüvb. gibi dogal olarak olusan bitkisel yaglar veya etil oleat veya benzerleri gibi sentetik yaglüraçlar dahil herhangi bir yumusak sabit yag kullanllâbilmektedir. Tamponlar, koruyucular, antioksidanlar ve benzerleri gerektigi kadar dahil edilebilmektedir.

Mevcut bulus, terapötik uygulama için bir ilaci imal edilmesine yönelik Formül I, Formül 11 veya Formül III'ün bir bilesiginin veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kullanIilZliIe ilgilidir. Mevcut bulus, terapötik uygulama için hedeflenen bir ilaci imal edilmesine yönelik yöntem ile ilgilidir, burada genel Formül I, Formül II veya Formül III'ün bir bilesigi veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir türevi veya tuzu kullanHIhaktadB Ayrßüjeler semptom siddetlerinde fazla bir varyasyon gösterebildiginden ve her ilaç bunun benzersiz terapötik karakteristiklerine sahip oldugundan dolayüher süje için tam uygulama modu ve kullanllân dozaj, uzman kisinin dikkatine büküßwaktadlû Hastaya bir tablet, SEL-_l kapsül, toz ve benzeri gibi oral olarak kabul edilebilir formda bilesik uygulanacaktßveya diger yollar, hastanI mide bulant-an muzdarip oldugu durumda arzu edilebilmektedir veya gerekli olabilmektedir. Bu tür diger yollar, istisnaslîl olarak, transdermal, parenteral, subkütanöz, intranazal, bir implant stenti, intratekal, intravitreal, göze topikal, göze geri dönüs, intramüsküler, intravenöz ve intrarektal tasIia modlarIIZI kapsayabilmektedir.

Herhangi bir durumda uygulanacak bilesigin gerçek miktarlîldurumun ciddiyeti, hastanIyasü ve kilosu, hastanI genel fiziksel durumu, durumun nedeni ve uygulama yolu gibi ilgili durumlar göz önünde bulundurularak bir doktor taraflrîhan belirlenecektir. Ilaveten, formülasyonlar, verilen bir zaman periyodu üzerinde aktif bilesigin gecikmeli sallEl'nasEIçin veya terapi boyunca verilen bir zamanda sal-n ilaç miktarII dikkatli bir sekilde kontrol edilmesi için tasarlanabilmektedir. metilfenil] metanol veya (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol ve bunlar. farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarÇl sadece bunlarla sIlEllElolmayarak topikal göz damlalarü dogrudan enjeksiyon, bir yavas salIIilEbelet, süspansiyon, jel veya teknikte bilinen ilaç taslîlEElsistem (DDS) gibi uzatilîhlgl tasma cihazlarEgibi uzun süreli eylemleri gelistirebilen formülasyonlarEkapsayan, farkIEyoIlar araclIJglîLla uygulanabilmektedir. Topikal uygulama tercih edildiginde, bu bilesik, U.S. U.S. Patent 7,931,909 sayEHbatent dokümanlEUa açiEIand[gl:gibi bir intraoküler implantta kullanilâbilmektedir. Bu tür biyouyumlu intraoküler Implantlar, bir uzatllüîlglzaman boyunca bir göze bunlarI sallElnasIEkolaylastlElnak Için [3- metanol veya (R) [3-(1-(1/+imidazoI-4-il)etil)-2-metiIfenil] metanolün ester ön-ilaçlarIEiie metilfenil] metanol veya (R) [3-(1-(1H-imidazol-4-iI)etiI)-2-metiIfenil] metanol ester ön-ilaçlarD ile iliskili bir polimeri kapsamaktadE Ilaç ürünlerinin oftalmik formülasyonlarÇlteknikte iyi bilinmektedir ve örnegin U.S. Patent imidazol-4-iI)etil)-2-metilfenil] metanol, (5) [3-(1-(1H-imidazoI-4-il)etil)-2-meti|fenil] metanol 82 sayilIElpatent doküman-a açllZIandlgngibi etkililigi gelistiren bilesenler ile formüle edilebilmektedir.

Mevcut bulusa göre, bir bilesik veya bilesiklere referans, özel Izomerik formu dlSIEUa bunun olasüizomerik formlarII ve bunlar. karElEJilarII her birindeki bilesigin spesifik olarak ifade edilmesini kapsamayEliiedeflemektedir.

Mevcut bulus, genel Formül (I), Formül II veya Formül III'e sahip bilesiklerin hazlEIianmasEI için bir proses ile ilgilidir. Asagi olusturulan sentetik sema, bulusta kullanma yönelik bilesiklerin nasilîlyapilâbildigini göstermektedir. Teknikte uzman kisiler, Formül 1, Formül II veya Formül III taraflEhan kapsanan bulusta kullanma yönelik herhangi bir bilesigin sentezlenmesi için asaglîzlhki semayEI rutin olarak modifiye edebilmektedir ve/veya uyarlayabilmektedir. (5)-[3-(1-(1I+imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanolün ester önilaçlarII sentezlenmesine yönelik genel sema S N RÄCI/TEAIDMAP O s_ HO i » _› demi› (5)-3-(1-(thimizadol-4-il)etil)-2- ara urun R metilfenil)metanol MeOH RJLO | N) R3 H'dir /l/,Ndimetil formamid (DMF), tetrahidrofuran (THF), trietilamin (TEA) ve 4-dimetil aminopiridin (DMAP) varllgiIa istenen asil klorür ile reaksiyona girebilmektedir. Özütleme ile tipik bir iyilesmeden sonra, kallEtü bir katEblarak ara ürün bilesigini vermek üzere orta baslikli: SM] kromatograûsi (MPLC) (hekzanlarda %0 ila %40 etil asetat) ile saflastlîllâbilmektedir.

Bir ikinci adIida, birinci reaksiyonda elde edilen ara ürün metanol (MeOH) ile reaksiyona girebilmektedir. KallEtü bir katEbIarak istenen bilesigi vermek üzere (hekzanda %50 etil asetat sonra %5 7N amonyak/ metanol /diklorometan) MPLC ile saflastIElEbilmektedir.

Burada kullan-[gllîlgibi, tekil kullanliüaksi spesifik olarak belirtilmedigi takdirde çogulu kapsamaktadB Mevcut bulus, tüm farmasötik olarak kabul edilebilir izotopik olarak zenginlestirilmis bilesikleri kapsamaktadlEl Bulusta kullanIia yönelik herhangi bir bilesik, protyum 1H (veya H) yerine döteryum 2H (veya D) gibi dogal orandan zenginlestirilen veya farkIEd›Ian bir veya daha fazla izotopik atomu veya 12C veya benzeri yerine 13C zenginlestirilmis malzemenin kullanmIEI barißbilmektedir. Benzer ikameler, N, 0 ve S için kullanllâbilmektedir. IzotoplarI kullanIiDbulusun analitik ve ayrlEla terapötik yönlerine yardIi edebilmektedir. Örnegin, dötoryum kullannü bulusun kullanIia yönelik bilesiklerin metabolizmalellEl (hlZDJ degistirilmesiyle /n i//vo yarEl ömrü arttlgbilmektedir. Bu bilesikler, izotopik olarak zenginlestirilmis reaktiflerin kullanIiDile açiklanan preparasyonlar ile uyumlu olarak hazlîllanabilmektedir. Örneklerde deginilen bilesiklerin IUPAC isimleri ACD versiyon 8 ile üretildi. Örneklerde aksi belirtilmedigi takdirde, bilesiklerin karakterizasyonu, asaglöhki yöntemlere göre gerçeklestirilmektedir: NMR spektrumlarü edinilmektedir. Kimyasal kaymalar, ya iç TMS ya da kallEtEçözücü sinyaline atElElla bulunulan ppm olarak verilmektedir.

Sentezin açÜZlandlgiEtüm reaktifler, çözücüler, katalizörler, Sigma Aldrich, Fluka, Lancaster gibi kimyasal satßBrIan satI aIlEhiaktadEl ancak CAS kayllîlnumarasII deginildigi bazEI bilinen reaksiyon ara ürünleri, asag-ki bilinen prosedürler ile kurum içinde hazlEllanmaktadlEl Genellikle bulusta kullanma yönelik bilesikler flas kolon kromatografisi ile saflast-El Asaglöhki klglaltmalar örneklerde kullanüiiaktadlE DCM diklorometan MeOH metanol CD3OD dötoryumlanmlglmetanol NH3 amonyak NaZSO4 sodyum sülfat DMF N,N-dimetilformamid MgSO4 magnezyum sülfat EtOAc etilasetat /'-Pr0H iza-propanol MPLC ortam baletßlîEkromatografi DMF dimetilformamid TEA trietilamin THF tetrahidrofuran DMAP 4-dimetilaminopiridin RT oda lelakllg1El Boc-L-Valin N-(tert-Bütoksikarbonil)-L-valin Boc-Glisin N-(te/I-Bütoksikarbonil)glisin Boc-L-Fenilalanin N-( tert-Bütoksikarbonil)-L-fenilalanin hidroklorik asit EDCI 1-etiI-3-(3-dimetilaminopropil)karb0diimid NaHCO3 sodyum bikarbonat iza-Bütirik asit 3-[(.$)-1-(1-izobütiri)-1H-imidaz0l-4-iI)-etil] -2-metil-benzîl ester ve izobütiril HZO ile suland-Elie etil asetat ile ekstrakt edildi. Birlesmis organik katmanlar deniz suyu ile yllîlandüie Na2504 üzerinde kurutuldu ve düsük balelçta konsantre edildi. KaIlEtÇlkatIJJIarak Ara ürün 1'i vermek üzere MPLC (hekzanda %0 ila %40 etil asetat) ile saflast-EI (5)-[3-(1-(1/+imidazol-4-iI)etil)-2-metiIfenil] metanol baslayarak Aramadde 2-6, Örnek 1'de açliganan yönteme benzer bir sekilde halelanlEl Söz konusu her durumda asil klorür kullanilîhaktadlElve elde edilen sonuçlar Tablo 1'de Iistelenm'istir.

Aramadde IUPAC adlîl Asil klorür 1 NMR (Çözücü; ö ppm) Numarasi] 1H-imidazol-4-il)-etil]-2- metil-benzil ester Asetil klorür 4 Benzoik asil: 3-[($)-1-(1- Benzoil klorür benzoil-iH-imidazol-4- iI)-etiI]-2-metiI-benzil 2H), , 8/09 (5, 1H), 8.32 (5, 1H). bütiril)-1H-imidazoI-4- iI]-etiI}-benzil ester 6 3-Fenil-propionik asit 2- Fenil propanoil metiI-3-{(S)-1-[1-(3-fenil- klorür propionil)-1H-imidazoI-4- il]-etiI}-benzil ester Bilesik 1 izo-Bütirik asit 3-[(S)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etil]-2-metil-benzil ester Aramadde 1 MeOH (SOml) içinde çözündürülür ve karlglm oda lethgJIa 24 saat boyunca karlStlEIIJE ve bu islemin ardlEtlan azaltllmlg balel; altlEhla konsantre edilir. Tortu MPLC vaslßslýla saflastlElllIE(°/ ve böylece Bilesik 1 katüilarak elde edilmektedir.

Bulusta kullanIia yönelik Bilesik 2-6, aramaddenin meta nolile reaksiyona sokulmaslýla, Örnek 2'de açlElanan prosedüre göre halelanlEl Elde edilen sonuçlar asag-ki Tablo 2'de Iistelenmistir. 1-(1H-imidazoI-4-il)-etil]-2-metil- benzil Ester_ Bilesik IUPAC adEl Aramadde 1NMR (Çözücü, 8 ppm) 2H), 8.0 (d, J=7.33Hz, 2H). (5, 1H). 6 3-FeniI-propionik asit 3-[(S)- benzil Ester 1-(1H-imidazoI-4-il)-etil]-2-metil- Aramadde 7 2-fert-Bütoksikarbonilamino-3-metil-bütirik asit 3-{(S)-1-[1-(2-fert- bütoksikarbonilamin0-3-metiI-bütiril)-1H-imidazoI-4-il]-etil}-2-metiI-benzil ester DMF (2ml) ve THF (12ml) içinde yer alan (5)-[3-(1-(1H-imidazoI-4-il)etiI)-2-metilfeniI] metanol ( ve Boc-L-Valin (651 mg, 3.0mm0l) ilave edilir. Karlsîih oda leiakIigiIa 16 saat boyunca karlgIlEIJB HZO ile lgIatIDEI ve etil asetat ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis organik katmanlar HZO, tuzlu su ile yilZlanlEJ ve NaZSO4 üzerinde kurutulur, ve azaltüßîßbasüç altütla konsantre edilir. Tortu sütun kromatografi vaslßsl'yla saflastlEIJEl(%30 etil asetat, hekzan içinde) ve böylece Aramadde 7 beyaz katßlarak elde edilir.

Aramadde 8 2-tert-Bütoksikarbonîlamino-B-metiI-bütirik asit 3-[(.S`)-1-(1H-imidazoI-4-il)-etil]- 2-metil-benzil ester Nihai bilesik, Örnek 2'de açlKlanan prosedüre göre 30 ml MeOH içinde yer alan Aramadde 7 (600mg, 0.98mmol) kullanllârak hazEllanmlgtE Bilesik 7 2-Amino-3-metil-bütirik asit 3-[($)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etil]-2-metil-benzil ester NH2 m& Aramadde 8 (390mg, 0.94mmol) içine dioksan (8ml) içinde yer alan 4N HCI ilave edilir. Elde edilen nihai çözelti oda lelakIlg'JIa 4 saat boyunca karlgtlEIlIü ardiEUan HZO ile ElatHJB sulu doymus NaHCO3 ile nötrlenir ve kloroform içinde yer alan %25 izopropil alkol ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur, ve azaltllîhlglbaslük; aItIda konsantre edilir. Tortu sütun kromatografi vaslßslýla saflastlEIIJEI (DCM içinde %5 7N NH3/MeOH) ve böylece Bilesik 7 beyaz katßlarak elde edilir. (5, 1H).

Aramadde 9 2-(2-tert-Bütoksikarbonilamino-3-metil-bütirilamino)-3-metiI-bütirik asit 3-{(S)- 1-[1-(2-terbbütoksikarbonilamino-3-metil-bütiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2- metiI-benzil ester Örnek 3'te açiiZJanan prosedüre göre nihai bilesik Bilesik 7 (490mg, 1.55mm0l), Boc-L-Valin ( kullanHârak hazlîilanlEI Ara madde 10 2-(2-teit-Bütoksikarbonilamino-3-metil-bütirilamino)-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)- 1-(1H-imidazoI-4-il)-etiI]-2-metiI-benzil ester Örnek 2'te aç[E]anan prosedüre göre Nihai bilesik 30ml MeOH Içinde yer alan Aramadde 9 (750mg, 1.05mmol) kullanüârak hazlîllanlü Bilesik 8 2-(2-Amino-3-metiI-bütiriIamino)-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1l+imidazoI-4-il)- etil]-2-metiI-benzil ester Örnek 5'te açllZlanan prosedüre göre Nihai bilesik 8ml 4N HCl/Dioksan içinde yer alan Aramadde 10 (450mg, 0.87mmol) kullanllârak hazlEllanlEl 3H), , 2.14 (hept, Ara madde 11 2-(2-tert-Bütoksikarbonilamino-asetilamino)-3-metil-bütirik asit 3-[(.S)-1-(1H- imidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzil ester kullanllârak Örnek 3'te açllîlanan prosedüre göre hazlîllanE Nihai bilesik DCM içinde %5 7N NH3/MeOH kullanllârak sütun kromatografi valehslýla saflastlElIJE (5, 1H).

Bilesik 9 2-(2-Amino-asetilamino)-3-metil-bütirik asit 3-[(5)-1-(1I-I-imidazoI-4-iI)-etil]-2- metil-benzil ester HZNWYO 'te açllZlanan prosedüre göre halelanIEl Ara madde 12 2-tert-BütoksikarboniIamino-3-fei1iI-propionik asit 3-[($)-1-(1H-imidazol-4-il)- etil]-2-metiI-benzil ester Fenilalanin ( kullanllârak Örnek 3'te açlKlanan prosedüre göre hazlEllanlE Aramadde 12 hekzan içinde 7.24 (m, 8H), 7.55 (5, 1H).

Bilesik 10 2-Amino-3-feniI-propionik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etil]-2-metil-benzil 'te aç[IZlanan prosedüre göre halelanIB Asagülaki tahlil, bulusta kullanma yönelik bilesiklerin potansi ve seçiciligini göstermek için kullanIEl Görsel gelistirme modeli On altlîiliigmentli (Dutch-Belted), 2 ila 3 kg aglîll[g]Ia tavsan, ön-ilaç /z0BÜtirik asit 3-[(5)-1- (1H-imidazoI-4-iI)-etil]-2-metil-benzil esterin nörogelisme etkisini degerlendirmek için kullanilîhaktadlE Tavsanlar intravenöz yol ile ön-ilaç 1'20Bütirik asit 3-[(S)-1-(1H-imidazoI-4- iI)-etiI]-2-metil-benzil ester ile dozlandüUzamsal süpürme görsel uyarHBilgl potansiyeller (sVEP) akuiti, PowerDiva yazllllîli versiyon 1.8 ile degerlendirilmektedir. Kaylt'llar bilinçli hayvanlarda iki taraflElyapIEISonuçlar, ön-ilaç izoBütirik asit 3-[(5)-1-(1/-I-imidazoI-4-il)- etiI]-2-metil-benzil esterin, normal DB tavsanlarIa doz sonrasEllO ila 30 dakikada görsel akuitiyi gelistirdigini göstermektedir.

Sinir ezilmesi modeli Bu örnek slglan sinir ezilme modelinde ön-ilaç izo-Bütirik asit 3-[(S)-1-(1/-/-imidazoI-4-iI)-etil]- 2-metiI-benzil ester seviyesinin nörokoruyucu etkisini açlKIamaktadIE 300-350 9 aglîlllglEUa olan slglanlar, ketamin (50mg/kg) ve ksilazin (0.5 mg/kg) karlSlEliDIe uyusturuldu. Lateral kantotomi, sag gözde gerçeklestirildi ve bir insizyon, rektus kaleia bitisik üst konjunktivada yapIElBu, optik sinir dighrlâh kalana kadar bir künt disseksiyon ile takip edildi. Bir klgini slIZlStlîn'na, kalibre edilmis çapraz hareket eden forsepsler kullanilârak küreden 2 ila 3 mm uzak 30 saniye boyunda optik sinire uygulandEIRetinal kan tedarigi ile karlginamas. özen gösterildi. Ön ilaç izoßütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etiI]-2-metil-benzil ester, sinir hasarII iki saat öncesinde 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg/kg SC'de uygulandÇlvehiküI PBS'ye, bir negatif kontrol olarak SC uygulanlHken, 0.1mg/kg brimonidine bir pozitif kontrol olarak IP enjeksiyonu verildi. Kontrol hayvanlarüfosfat-tamponlu tuzlu su (PBS) vehikülünü almaktadE Deney 12 ila 15 gün sonra sona erdi.

Kronik oküler hipertansiyon modeli Intraoküler Basliîl; (IOP), mavi-yesil argon lazer (Coherent, Palo Alto, CA) ile fotokoagülasyon kullanilârak 350-450 9 aglîliiglliaki erkek Witar slganlarlüba yükseldi. Slganlar, ketamin (15 mg/kg), asepromazin (1.5 mg/kg), ve ksilazin (0.3 mg/kg) karlglrîJiElle uyusturuldu. Lazer tedavisi, Iimbal ve episkleral damarlar üzerinde iki klîlEiida (l-hafta arallKD yapIüKullanilân baslik tonometre (TONO-PEN: mentor, Norwell, MA) kullanllârak ölçüldü. Slglanlar IOP ölçümleri sßslüda 3.0 mg/kg IM asepromazin ile sakinlestirildi. %05 Proparakain, korneanI uyusturulmasüçin gözler üzerinde topikal olarak uygulandlZIBaslangEIOP ölçümleri, referans Izoßütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-iI)-etiI]-2-metil-benzil esterin ön-ilacÇl birinci lazer tedavisi öncesi (koruyucu mod) veya ikinci lazer tedavisini (terapötik mod) takiben iki saatte 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg/kg/gün SC subkütanöz olarak arkaya yerlestirilen bir ozmotik pompa (Alzet Osmotic Pumps, Durect Corp., Cupertino, CA) kullanlßrak sabit bir sekilde uygulanmaktadlü Vehikül PBS'ye, bir negatif kontrol olarak SC ozmotik pompasEl uygulanlîlken, bir pozitif kontrol olarak birinci tedaviden iki saat önce 0.1mg/kg brimonidine Deney 15 ila 25 gün sonra sona erdi.

Mavi @Eli modeli Ön-ilaç I'zo-Bütirik asit 3-[(5)-1-(1/+imidazoI-4-iI)-etiI]-2-metil-benzil ester, sir-;anlarda retinal dejenerasyonun mavi SIKI modelinde degerlendirilmektedir. Ilaçlar, mavi 51121 maruziyeti öncesindeki iki gün baslayan 1 mg/kg/gün dozunda subkütanöz infüzyon pompalarElile kesintisiz olarak uygulanmaktadlEl On iki 4 ayIIEJ erkek Sprague Dawley slglanlarDWücut aglElllgBWO-SSO 9), bu çallginada kullanILîlHayvanlar deney öncesinde 12 saat [SIIZYIZ saat karaIHZldöngüde oda Iglgil maruz bükIDTüm hayvanlar mavi ElKtan önce bir gece (16 ila mavi lglg'la maruz bükIElMavi ISIEtan sonra, slganlar, normal 12 saat @HIZ saat karanlfg'b dönmeden önce 3 gün daha karanlltha yerlestirildi. Oküler Kohorens Tomografi (OCT) ölçümü mavi ISIK] maruziyetinden 7 gün sonraslgerçeklestirildi. Sonuçlar, sadece tuzlu su tedavisi ile mavi Sik] maruziyetinin, özellikle üst retinada, OCT ile ölçülen retinal kaII[g]I önemli ölçüde azalmalela yol açtlg'JIElgöstermektedir. Histoloji çalSmalarD retinal kal-[Eta azalmanI fotoreseptörlerin kayblEla atfedilebildigini göstermistir. Brimonidin tedavisi retinal kaIIIKta degisimi korumazken, ön ilaç /zoBütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazol-4-il)-etiI]-2-metil-benzil ester ile tedavi mavi lglKtan kaynaklanan hasarEliJüyük oranda azaltmlSIlB

Claims (11)

ISTEMLER

1. Formül I'e ait bir bilesigi, bunun ayrElenantiomerlerini, bunun ayrEtliastereomerlerini, bunun ayrEhidratlarIÇlbunun ayrElsolvatlarIÇlbunun ayrlîkristal formlarIlÇIbunun ayrEl totomerlerini veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren teröpatik olarak etkili bir miktarda bir bilesimin uygulanmasIElçeren, bu tür bir tedaviye ihtiyacIZI olan bir insan süjede yasa baglünaküler dejenerasyona yönelik bir yöntemde kullanma yönelik Formül I'in bir bilesigini içeren bir bilesim olup, 0 R2 R1 Formül I R1 H veya C1-3 alkildir; R2 H veya C1-3 alkildir; R3 H, CHÜ alkil, heterosikl veya arildir; ve R, CHÜ alkil, heterosikl veya arildir, veya dallanmEl alkan kilarEh/eya bunlarI kombinasyonlarlüh sahip bir doymus monovalent alkan klîrnünlam- gelmektedir, ve bir metilen (-CH2-), karbonil, -NH-, karboksil, amid, sülfür veya oksijen ile degistirilebilmektedir, ve alkil), - C(O)O(C gruplarEl ile ikame edilebilen karboksilik halka yap-[bozarak, 0 veya N veya S veya bunlari kombinasyonundan seçilen en az bir heteroatom barIEan bir aromatik veya aromatik olmayan 5 ila 10 üyeli monosiklik veya bisiklik halka anlamlEla gelmektedir, ve “aril”, opsiyonel olarak, ancak sadece bunlarla sIlEllEblmayarak CH, alkil, amino, halojen, -O(C, - C(O)NH(C1-6 alkil), ve -S(C1.6 alkil) gruplarEile ikame edilebilen, fenil veya naftil gibi bir hidrojen atomunun çllZlartllBiaslsîla 6 ila 10 karbon atomunu barlEUBan bir monosiklik veya bisiklik halkadan olusan bir aromatik hidrokarbondan elde edilen bir organik k-i anlam. gelmektedir.

2. Istem 1'e göre kullanma yönelik bilesim olup, burada bilesik; Formül II'ye, bunun ayrEi 5 diastereomerlerine, ayriZI hidratlar., ayrü solvatlar., ayrEi kristal formlar., ayrEl totomerlerine veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna aittir, 0 R2 81 Formül 11burada R1, R2, R3 ve R, yukarElia tanIiIandigiljgiibidir.

3. Istem 1'e göre kullanIia yönelik bilesim olup, burada bilesik, Formül III'e, bunun ayrEl diastereomerlerine, ayrEl hidratlar., ayrü solvatlar., ayrEl kristal formlar., ayrEl 15 totomerlerine veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna aittir, 0 R2 R1 Formül III 20 burada R1, R2, R3 ve R, yukarlEIb tanIiIandlgllIgliibidir.

4. Rl'in C1-3 alkil, Rz'nin C1-3alkil, R3'ün H ve R'nin Cmoalkil oldugu, istem 2'ye göre kullanIia yönelik bilesim. 25

5. Rl'in metil, Rz'nin metil, R3'Ün H ve R'nin CH alkil oldugu, istem 2'ye göre kullanIia yönelik bilesim.

6. Istem Z'ye göre kullanIia yönelik bilesim olup, burada bilesik asag-kilerden seçilmektedir: izoßütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-il)-etil]-2-metiI-benziI ester; 2,2-DimetiI-pr0pionik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-iI)-etiI]-2-metiI-benzil ester; Asetik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-iI)-etil]-2-metiI-benzil ester; Benzoik asit 3-[(5)-1-(1/-/-Imidazol-4-iI)-etiI]-2-metiI-benzil ester; 3-MetiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-îl)-etII]-2-metiI-benzil ester; 3-FeniI-pr0pi0nik asit 3-[(.S)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etiI]-2-metil-benzil ester; 2-Amin0-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-il)-etil]-2-metiI-benzil ester; metiI-benzil ester; benzil ester; ve

7. Istem 2'ye göre kullanma yönelik bilesim olup, burada bilesik asag-kilerden seçilmistir: i'zo-Bütirik asit 3-[(5)-1-(1-/'zo-bütiril-1H-imidazoI-4-il)-etil]-2-metil-benzil ester; metiI-benzil ester; Asetik asit 3-[(5)-1-(1-asetiI-1H-imidazoI-4-il)-etiI]-2-metiI-benzil ester; Benzoik asit 3-[(5)-1-(1-benzoiI-1Himidazol-4-II)-etII]-2-metII-benzil ester; 3-MetiI-bütirik asit 2-metil-3-{(5)-1-[1-(3-metII-bütiriI)-1H-imidazoI-4-II]-etII}-benzil FeniI-propionik asit 2-metiI-3-{(5)-1-[1-(3-feniI-pr0pioniI)-1H-imidazoI-4-iI]-etiI}-benzil 2-tat-Bütoksikarbonilamino-3-metiI-bütirik asit 3-{(5)-1-[1-(2-teiI-bütoksi karbonilamino-3-metil-bütiril)-1/-/-imidazol-4-il]-etil}-2-metil-benziI ester; 2-tert-Bütoksikarbonilamin0-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1/-/-imidazol-4-il)-etiI]-2- metiI-benzil ester; 2-(2-tert-Bütoksikarbonilamin0-3-metiI-bütirilamino)-3-metiI-bütirik asit 3-{(5)-1-[1- (2-terbbütoksikarbonilamin0-3-metiI-bütiril)-1H-imidazol-4-il]-etil}-2-metiI-benzil 2-(2-tert-Bütoksikarbonilamin0-3-metil-bütirilamino)-3-metil-bütirik asit 3-[(5)-1-(1/-/- imidazoI-4-il)-etiI]-2-metiI-benzil ester; 2-(2-tert-Bütoksikarbonilamino-asetilamino)-3-metil-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazol- 4-il)-etil]-2-metil-benzil ester; ve 2- tert-Bütoksikarbonilamin0-3-feniI-propionik asit 3-[(5)-1-(1/-/-imidazol-4-il)-etiI]-2- metiI-benzil ester.

8. Bir insan hastada yasa bagllîmaküler dejenerasyonun tedavi edilmesi için bir yöntemde kullanIia yönelik bir farmasötik bilesim olup, bu bilesim asag-ki yaplýia sahip bir bilesigi içermektedir î R2 ':1 Formül II burada R1, R2, R3 ve R, yukar- tanllandlglliljibidir.

9. Istem 8'in kullanIi- yönelik farmasötik bilesim olup, burada bilesik asaglâiakilerden seçilmistir: i'zc›Bütirik asit 3-[(5)-1-(1Himidazol-4-il)-etil]-2-metil-benzil ester; Asetik asit 3-[(5)-1-(1/+imidazoI-4-iI)-etil]-2-metil-benzil ester; Benzoik asit 3-[(5)-1-(1/-/-imidazoI-4-iI)-etiI]-2-metiI-benzil ester; 3-Metil-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-iI)-etil]-2-metil-benzil ester; 3-Fenil-pr0pi0nik asit 3-[(5)-1-(1/+imidazoI-4-il)-etil]-2-metiI-benzil ester; 2-Amin0-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1/-/-imidazoI-4-il)-etiI]-2-metiI-benzil ester; metiI-benzil ester; benzil ester; ve

10.Ambalajlama malzemesi ve söz konusu ambalajlama malzemesi içinde barlEUlIlIân bir farmasötik ajanEilçeren bir imalat ürünü olup, burada farmasötik ajan, yasa baglülnaküler dejenerasyonun tedavi edilmesi için teröpatik olarak etkilidir ve burada ambalajlama malzemesi, farmasötik ajanEl, yasa baglünaküler dejenerasyonunun tedavi edilmesi için kullanliâbildigini gösteren bir isaret içermektedir ve burada söz konusu farmasötik ajan, asaglöhkilerden seçilen etkili bir miktarda bir bilesik, bunun ayrüdiastereomerleri, hidratlarÇl solvatlarlÇI kristal formlarÇl ayrüizomerleri, ayrEltotomerleri veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir: /'20~Bütirik asit 3-[(5)-1-(1/+imidazol-4-il)-etiI]-2-metiI-benziI ester; 2,2-DimetiI-pr0pionik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-iI)-etiI]-2-metiI-benzil ester; Asetik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-iI)-etiI]-2-metiI-benzil ester; Benzoik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazoI-4-iI)-etiI]-2-metiI-benzil ester; 3-MetiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazol-4-iI)-etiI]-2-metiI-benzil ester; 3-Fenil-propionik asit 3-[(5)-1-(1/-/-imidazoI-4-il)-etil]-2-metiI-benziI ester; 2-Amin0-3-metil-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H-imidazol-4-il)-etiI]-2-metiI-benzil ester; metiI-benzil ester; benzil ester; ve 2-Amino-3-fenil-propionik asit 3-[(.S)-1-(1H-imidazol-4-il)-etII]-2-metII-benzil ester.

11.Ambalajlama malzemesi ve söz konusu ambalajlama malzemesi içinde barldlEllân bir farmasötik ajanEiiçeren bir imalat ürünü olup, burada farmasötik ajan, yasa baglünaküler dejenerasyonun tedavi edilmesi için teröpatik olarak etkilidir ve burada ambalajlama malzemesi, farmasötik ajanEl, yasa baglünaküler dejenerasyonunun tedavi edilmesi için kullanllâbildigini gösteren bir isaret içermektedir ve burada söz konusu farmasötik ajan, asaglâbkilerden seçilen etkili bir miktarda bir bilesik, bunun ayrüdiastereomerleri, hidratlarÇl solvatlarÇl kristal formlarÇl ayrElizomerIeri, ayrEltotomerleri veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir: metiI-benzil ester; Asetik asit 3-[(5)-1-(1-asetil-1/+imidazoI-4-iI)-etiI]-2-metil-benzil ester; Benzoik asit 3-[(.5)-1-(1-benzoil-1/-/-ImidazoI-4-iI)-etiI]-2-metII-benzil ester; 3-MetII-bütirik asit 2-metIl-3-{(5)-1-[1-(3-metiI-bütiril)-1H-imidazoI-4-Il]-etII}-benzil Fenil-propionik asit 2-metil-3-{(S)-1-[1-(3-fenil-propioniI)-1H-imidazol-4-il]-etiI}-benzil 2-tert-BütoksikarboniIamino-3-metiI-bütirik asit 3-{(5)-1-[1-(2-te/I-bütoksi karbonilamino-3-metiI-bütiriI)-1/-/-imidazoI-4-iI]-etiI}-2-metil-benziI ester; 2-tert-Bütoksikarbonilamin0-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1HimidazoI-4-iI)-etiI]-2- metiI-benzil ester; (2-tert-büt0ksikarb0-nilamino-3-metil-bütiril)-1/+imidazoI-4-il]-etil}-2-metiI-benzil 2-(2-Iert-BütoksikarboniIamino-3-metiI-bütirilamino)-3-metiI-bütirik asit 3-[(5)-1-(1H- imidazol-4-il)-etiI]-2-metiI-benzil ester; 2-(2-tert-Bütoksikarbonilamino-asetilamino)-3-metil-bütirik asit 3-[(5)-1-(1/-›Limidazol- 4-iI)-etil]-2-metil-benzil ester; ve metiI-benzil ester.