TR201909432T4 - Fonksiyonalize poliorganosiloksan matrisine sahip olan ve metalik kompleksler içeren ultra ince nanopartiküller; bunların elde edilmesine yönelik yöntem ve bunların tıbbi görüntülemede kullanımları. - Google Patents

Fonksiyonalize poliorganosiloksan matrisine sahip olan ve metalik kompleksler içeren ultra ince nanopartiküller; bunların elde edilmesine yönelik yöntem ve bunların tıbbi görüntülemede kullanımları. Download PDF

Info

Publication number
TR201909432T4
TR201909432T4 TR2019/09432T TR201909432T TR201909432T4 TR 201909432 T4 TR201909432 T4 TR 201909432T4 TR 2019/09432 T TR2019/09432 T TR 2019/09432T TR 201909432 T TR201909432 T TR 201909432T TR 201909432 T4 TR201909432 T4 TR 201909432T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
nanoparticles
particles
gadolinium
solution
imaging
Prior art date
Application number
TR2019/09432T
Other languages
English (en)
Inventor
Lux François
Tillement Olivier
Saint Jean Maxime
Mowat Pierre
Roux Stéphane
Mignot Anna
Pascal Perriat
Original Assignee
Inst Nat Sciences Appliquees Lyon
Nano H
Univ Lyon 1 Claude Bernard
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Nat Sciences Appliquees Lyon, Nano H, Univ Lyon 1 Claude Bernard filed Critical Inst Nat Sciences Appliquees Lyon
Publication of TR201909432T4 publication Critical patent/TR201909432T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
    • A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
    • A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
    • A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1857—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1878—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating
    • A61K49/1881—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating wherein the coating consists of chelates, i.e. chelating group complexing a (super)(para)magnetic ion, bound to the surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Buluş, özellikle teşhis ve/veya terapi için kullanışlı olan, çok düşük boya sahip, biyouyumlu, hibrit yeni nanopartiküller ile ilgilidir. Buluşun amacı özellikle görüntülemede (örneğin MRI) ve/veya diğer teşhis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanışlı olan, bilinen türdeki aynı nanopartiküllerden daha performanslı olan ve özellikle görüntülemede (örneğin MRI) yüksek zenginleştirmeye ve yüksek frekanslara karşı doğru bir yanıta (arttırılmış gevşemeye) sahip olunması için hem küçük boyutlu (örneğin 20 nm'nin altında) hem de yüksek metal dolgu oranını (örneğin nadir toprak elementleri) birleştiren yeni nanopartiküllerin sunulmasıdır. Dolayısıyla buluşa göre olan, 1 ve 20 nm arasına bulunan bir çapa (d1) sahip olan nanopartiküllerin her birisi isteğe bağlı olarak katkı maddesi katyonları ile ilişkilendirilmiş gadolinyum katyonları barındıran bir poliorganosiloksilan (POS) matrisi; -Si-C- kovalent bağı ile POS matrisine bağlanan ve tüm gadolinyum katyonlarının kompleks haline getirilebilmesi için yeterli miktarda bulunan DTPABA (dietilentriaminpentaasetik asit dianhidrit) şelat maddesi aşısı (C1); ve isteğe bağlı olarak -Si-C- kovalent bağı ile POS matrisine bağlanan bir başka fonksiyonalizasyon aşısı (Gf*) içermektedir, (Gf*) şunlardan türetilebilmektedir bir hidrofil bileşikten (PEG); bir etken madde (PA1) içeren bir bileşikten; bir hedefleme bileşiğinden; bir lüminesan bileşikten (floresin). Bu nanopartiküllerin elde edilmesine yönelik yöntem ve bunların görüntüleme ve terapide uygulanmaları da aynı zamanda buluşun bir parçasını oluşturmaktadır.

Description

TARIFNAME FONKSIYONALIZE POLIORGANOSILOKSAN MATRISINE SAHIP OLAN VE METALIK KOMPLEKSLER IÇEREN ULTRA INCE NANOPARTIKÜLLER; BUNLARIN ELDE EDILMESINE YÖNELIK YÖNTEM VE BUNLARIN TIBBI GÖRÜNTÜLEMEDE KULLANIMLARI Teknik Alan Bulus, özellikle teshis ve/veya terapi için kullanlglüblan, çok düsük boya sahip, biyouyumlu, hibrit yeni nanopartiküller ile ilgilidir. Bulus aynEkamanda bunlarlEl elde edilmesine yönelik yöntem ve bunlar. uygulanmalarIEl hedeflemektedir. Teshis alanIa manyetik, floresan veya radyoaktif özellikler ile donatüân biyolojik isaretleme için sondalar, MRI manyetik rezonans görüntüleme için, SPECT (Tek Foton Emisyonlu BilgisayarlElTomografi) sintigrafi ile görüntüleme için, PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) tarama ile görüntüleme için, floresan ile görüntüleme için, optik görüntüleme için, X taraylîlîlîl ile görüntüleme için veya multimodal görüntüleme için kontrast maddelerinden söz edilebilmektedir. Terapötik alanda öngörülen kullannlar, radyoterapi (örnegin brakiterapi) için, nötronterapi için radyosensitizasyon veya radyoaktif maddelerin, PDT (fotodinamik terapi) için maddelerin, terapötik etkili molekül vektorizasyonu maddeleri veya hücresel isaretleme maddelerinin kullanIiIlarlEl Yukari bahsedilen iki alanda ilgili nanopartiküller, iri vivo terapötik veya teshis alanlarlEUa hedefleme maddeleri olabilmektedir. Önceki teknik Teshiste ve/veya terapide uygulanan nanopartiküller için ön gereksinimler digerlerinin arsIan asaglöhkilerdir: - yüksek etken madde konsantrasyonu (teshis ve/veya terapötik etki için kontrast maddesi olarak bir sinyalin tespit edilmesi amaciyla), - iyi bir vektorizasyon için ve/veya MRI görüntülemesinde önemli bir iyi moleküler sertlik, - biyolojik ortamda çok iyi bir koloidal stabilite, - mükemmel bir biyouyumluluk, - özellikle tümörlere karsÇlterapötik hedefleme için her zaman daha iyi bir erisim (baska bir ifadeyle ilgili bölgeye kolay erisim) ve etkinlik, - iyi bir in vivo renal eliminasyon, - desteklenebilir ve uygun bir in vivo biyodaglmîli (organlar ile nanopartiküllerin tutunmamaslîlreya tercihen hedeflenen organlarda tutunmasDîl MRI tIi teshir için en s[lZJ kullanüân tekniklerden birisidir, bu invazif olmama, hlîlljblma ve hasta için tehlikeli olmama avantajlarlElEbirlestirmektedir. Bu, manyetik alanlardan (büyük manyetik alan (Bo) ve radyo frekans alanlarm darbe dizisinden, organizma içinde su ortamIan dogrudan bagIislîl olan su protonlarII gevsemesinin gözlemlenmesine dayanmaktadlü Görüntülerin yorumlanmasÇl dokular. çogunun tanIilanmas- erisim saglamaktadB Kontrast iki türde madde ile aiItlEllâbilmektedir: pozitif (TI) ve negatif (T2) kontrast maddeleri. Mevcut açilZIama kapsamIa özellikle, suyun kontrast maddesi ile olan temasEboylamsal gevseme süresi: (T1)'in azaltilmas- olanak sagladigiüiçin, görüntünün aydIatlIBias- olanak saglayan, pozitif, baska bir ifadeyle (T1)'deki bu kontrast maddeleri ile ilgilenilmektedir. Klinik olarak kullanllân kontrast maddelerine (T1) örnek olarak sunlardan bahsedilebilmektedir: Gd(III)DTPA veya Gd(III)DOTA. (T2)'de kontrast maddeleri, enine gevseme süresinin azaltllBiasI olanak saglayanlardlü Kapsüllenmis süperparamanyetik demir oksit nanopartikülleri, klinik olarak kullanllân maddelerin (TZ) örnekleridir. (T1)'de kullanilân kontrast maddeleri, sagladHZlarEibozitif kontrast nedeniyle, (T2)'de kontrast maddelerine tercih edilmektedir. Ne yazilZl ki neden olduklarßpesifik olmama, düsük kontrast, hlîlüenal ekspresyonlarü/e alana baglEözeIlikIeri uygulamalarIIEtEliandlElnaktadlE Üstelik siElilZla düsük gadolinyum iyonlarI lokal bir konsantrasyonu, birkaç santimetrenin aItIa bir boya sahip olan medikal anomalilerin saptanmasIEhassas hale getirmektedir. Gadolinyum yüklü elementler yardIilîila, in vivo alanlarda spesifik hedeflemenin kullanllâbilmesi arzu edilmektedir. Bu amaçla nano-objeler birçok avantaja sahiptir: en yüksek Gd bölgesel konsantrasyonu ve sonucunda nanopartiküllerin ortaya çlElan kütle ve sertlik nedeniyle daha büyük gadolinyum ile gevseme (rl). Kontrast. iyilestirilmesinin ötesinde aynüamanda insan vücudunda kontrast maddeleri konsantrasyonunun sIlEliandülIhasürzu edilmektedir. Bu yönlerin tümü, kontrast maddeleri olarak moleküler bilesiklerin faydalethafifletmektedir (yukarlâb verilen ticari maddeler (Ti) moleküler maddelerdir; bu, maddelerin (TZ) durumu bu degildir ancak sagladlKlarlîliegatif kontrast nedeniyle daha az ilgi çekmektedir). Bu partiküller için multimodal bir yaklasIi allElnaktadlB Bu yaklasIi, birçok moleküler kontrast maddesi içeren bir nanopartikül dizisinin kullanlIB1asIan olusmaktadB Bu, yalnlîta farklEgörüntüleme tekniklerinin birlestirilmesine olanak saglamakla kalmaz, aynElzamanda aynlîihanopartikül dizisi içinde birçok aktif terapi maddesinin toplanmaslîsuretiyle farklEllerapi tekniklerini de birlestirmektedir. Aktif görüntüleme maddeleri ve aktif terapi maddeleri birbirleri ile aynüeya farkll]›labilmektedir. Bu yaklasIi, teranostik ilaçlarI gelistirilmesi için özellikle uygun gibi gözükmektedir. Özellikle diger görüntüleme fonksiyonlarlîl(lüminesan, sintigrafi...), terapötik fonksiyonlar (etken maddelerin genisletilmesi, radyo-sensitizasyon, brakiterapi...), ayrIEa ilgili bölge içinde terapötik maddelerin bir konsantrasyonu için biyolojik hedefleme fonksiyonlarlîl eklenebilmektedir. Molekül bilesikleri, düsük boylarIan dolaylîgenel olarak birçok etken maddenin, baska bir ifadeyle aynlZlzlizi içinde birçok özelligin birlestirilmesine olanak saglamamaktadßmoleküler bir bilesik seviyesine yerlestirilmeden yoksundur). FR-2867180-Bl numaralü patent dokümanü biyolojik isaretleme (floresan-Iüminesan- radyoaktivite) için, saptama (tanla) veya hedef olarak adlandlEIIân spesifik maddelerin takibi için hibrit sonda nanopartiküllerini açllZlamaktadB Bu sondalar özellikle hem biyolojik materyallerin hem de biyolojik olmayan materyallerin incelenmesi için aklgl sitometrisi, histoloji, immünolojik testler veya floresan mikroskopisi için kullanllB1aktadlEl FR-2867180-Bl numaralElpatent dokümanlEla göre nanopartiküller bir nüve/kabuk (core/shell) yap- sahiptir, burada nüve aglEllllZl olarak en az %90 oranIa, Gd203, baska bir ifadeyle istege baglßlarak bir nadir toprak elementi veya bir aktinit ile katküânmEbir nadir toprak elementi oksidinden olusmaktadlElve kabuk esas olarak trietilamin varllglIa aminopropiltiletoksisilan (APTES) ve tetraetoksisilan (TEOS) hidrolizi/yogunlastlElna çözeltisi/jeli ile elde edilen polisiloksandan olusan bir kaplamadE Bu nüve/kabuk yap-I çapüörnegin 8,5 ; 11,5 veya veya bir nükleik asit gibi biyolojik bir Iigant ile fonksiyonalize edilebilmekte, baska bir ifadeyle asllânabilmektedir. FR-2922106-A1 numaralEpatent dokümanü daha etkili bir yanlEllJndüklemek ve terapötik etkinligi arttülnak için radyasyonla kombinasyon halinde hareket eden radyo-sensitizasyon olarak yüksek miktarda lantanit oksit içeren radyo-sensitizasyon hibrit nanopartiküllerin kullanIIElaçlKlamaktadlü Bu nanopartiküller bir nüve/kabuk yap_ sahiptir, burada nüve (örnegin 1,5 nm çapIa) Gd203'ten (istege baglEblarak 50/50 holmiyum oksit karlgEliElle iliskilendirilen) olusmaktadlîl ve kabuk esas olarak trietilamin varl[glülda aminopropiltiletoksisilan (APTES) ve tetraetoksisilan (TEOS) hidrolizi/yogunlastüna çapÇlörnegin 2,7 nm'dir. POS kabugu daha sonra islevsel hale getirilmektedir, yani polietilen glikol gibi bir poliol araclüglüla veya bir selat maddesi, örnegin dietilenetriamin pentaasetik asit (DTPA) aracllIgllýla asllânmaktadlü Bu türdeki fonksiyon nüve/kabuk nanopartikül örnegin toplamda 11,7 nm'lik bir çapa sahiptir. FR-2930890-A1 numarallj3atent dokümanEl/üksek konsantrasyonda radyoaktif nadir toprak elementi oksidi veya oksohidroksit içeren nanopartiküllerden olusan yeni hedeflenmis radyoterapi veya brakiterapi maddelerini (radyonükleidler) açiElamaktadlEl Bu nanopartiküller, örnegin, fonksiyonellestirilmis polisiloksan ile kaplanmlg bir holmiyum oksit nüvesinden olusan nanopartiküllerdir. Nüve holmiyum klorür tuzlarII dietilen glikol içinde çözülmesiyle elde edilmektedir. Bu nüvenin boyu yaklasHZJ olarak 1,5 nm'dir. 0,5 nm'lik bir kalIlgta sahip fonksiyonalize polisiloksan katmanüesas olarak APTES ve TEOS'tan, sol-jel yoluyla sentezlenmektedir. Bu sekilde kaplanan partiküller daha sonra PEG250 ile veya dietiIenetriaminpentaasetik asit dianhidrit (DTPABA) ile fonksiyonalize edilmektedir. Bu sekilde hazlEllanan süspansiyon liyofilize edilmektedir. Hidrodinamik boylar nüve için su sekildedir: 1,5 nm ; kaplamadan sonra : 3,1 nm ve DTPABA ile fonksiyonalizasyondan sonra : 3,6 nm ; Iiyofilizasyondan sonra : 4,0 nm. nanopartiküller özellikle ilgi çeken olarak, biyo uyumluluklarlüiyilestiren polisiloksan kabuklara sahiptir. Küçük boyutlarElaynüamanda renal eliminasyon (temizleme) ve in vivo biyo-dagIDEi aç-an olumsuzdur. Ancak bu nanopartiküllerde MRI aç-an kontrast maddesi (Tl) olarak aktif element, yani örnegin lantanit oksit nüvesinin merkezinde bulunan gadolinyum, su ile yüzeyden veya polisiloksan tabakalellEl yüzeyinde veya içerisinde DTPA veya DOTA taraf-an kompleks haline getirilenden daha az erisilebilmektedir. Bu, nüve/kabuk tipindeki bu nanopartiküller için gadolinyum atomu bas. nesnenin daha düsük bir verimiyle sonuçlanmaktadE AyrlEh gadolinyum oksit nüveli bu nanopartiküller Için 10 nm'den daha küçük çaplara ulasmak mümkün ise, örnegin bu, polisiloksanlEl dlSkatmanII boyutunun düsürülmesiyle yapllBiaktadE Bu, indirgenmis bir polisiloksan tabakasII sagladlgiüayüjkoruma nedeniyle nüvenin çözünme problemleriyle sonuçlanabilmektedir. Bu, yüksek lokal gadolinyum konsantrasyonlarlEh baglü toksisite risklerini beraberinde getirmektedir. yönelik multimodal kontrast maddeleri olarak yararlElliibrit nanopartikülleri açllZlamaktadE Bu hibrit nanopartiküller silis bazlElinorganik (veya organik: poliakrilat-polilaktid) bir polimer matrisi ve her birisi bir fonksiyonalize selat maddesi (DTI'A-DTPA-DOTA), bir paramanyetik metalik iyon (Iantanit/aktinit: Gd-Mn) veya bir lüminofor (floresin) içeren birden çok koordinasyon kompleksi içermektedir. Fonksiyonalizasyon radikali, örnegin bir aminopropil- (trimetoksisilil)dir. v 1 N WSIDWIJ MMS-W. `/ "r AIO . o Ü"'HO &bu o "Ol "0 . l imami g 'lil\aiOH of 0 Gd`0 ;o %o/GGN FO Jlmikroemülsiyon manxwsimnm 0 Bu sekilde elde edilen silis nanopartikülleri, 40 nm'lik bir çapa sahiptir. Bu nanopartiküller bir nüve/kabuk yap_ sahip degildir ve bu nedenle olasmezavantajlara sahip degildir. Bununla birlikte, birkaç düzine nanometrelik büyüklügü, in vivo olarak eliminasyon aç-an ciddi bir engeldir. polisiloksan kabugu ile kaplanmlgl bir gadolinyum oksit nüvesinden olusan nanopartikülleri açlElamaktadE fonksiyonalize hale getirilmis nüve-kabuklu nanopartikülleri açilZlamaktadE araleUa bulunan GdFeO3 nanopartikülleri açllglamaktadlEl streptavidin ile fonksiyonalize hale getirilmis bir kabugu veya kllEEliçeren lüminesan nanopaitikülleri açlElamaktadlEl iki kat lüminesan olan nüve/ abuk yap_ sahip nanopartikülleri açilZIamaktadEl /polisiloksan kabuga sahip nanopartikülleri açilîlamaktadlü dendrimerler olarak tasmaîlmoleküller ile asüânabilen PMMA (polimetilmetaksilik asit) mikropartikülleri açlElamaktadE sahip olan veya bir hetero yapEltaraflEUan olusturulan multimodal kontrast maddelerini açilZIamaktadE Voisin ve ark (2007) Gd3+-DTPA komplekslerini yüzeylerine baglamak amaclîla, Si02 nanopartikülleri ve amino asitle modifiye edilmis alümina nanopartiküllerini açllZJamaktadE Önceki teknik çok küçük bir boyutu, örnegin 20 nm'den düsük bir boyuta sahip olan nanopartikülleri ve örnegin MRI (gadolinyum) için T1 olmak üzere, yüksek seviyede bir kontrast madde dolgusunu açllZlamamaktadE Nanopartiküllerin çok küçük boyutu, in vivo iyi renal eliminasyon ve adapte edilmis biyo- dagIDEIiIlEzlde etmek için esastlE Nesnenin ebadEl/e sertligi ile birlikte manyetik komplekslerde yüksek dolgu oranüönemli gadolinyum atomu bas. ve obje bas. (moleküler bilesiklerinden ziyade serbest iyonunkinden daha yüksek) bir (r1)'in elde edilmesine olanak saglamaktadlE ve bu, görüntülemede (örnegin MRI) güçlü bir gelistirme ve yüksek frekanslara dogru tepki için gerekmektedir. Bulusun amaçlarüie k_ agllillamasü Bulus, istemlerde belirlenmektedir. Mevcut açiklama asag-ki amaçlardan en az birisinin karsllânmasIElhedeflemektedir: (i) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanSlEblan ve bilinen türdeki aynlII nanopartiküllerden daha performansllîblan yeni nanopartiküllerin sunulmaslsîl (ii) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanlSII] olan ve özellikle görüntülemede (örnegin MRI) (örnegin yüksek bir gevsemeye (ri) baglEbIan) yülßek zenginlestirmeye ve yüksek frekanslara karsEldogru bir yani& (arttlîlllßilgl gevsemeye) sahip olunmasmin hem küçük boyutlu (örnegin 20 nm'nin altIia) hem de yüksek metal dolgu oranID(örnegin nadir toprak elementleri) birlestiren, silisilik polimer, metaller (örnegin nadir toprak elementleri) ve selat maddeleri bazllîlyeni nanopartiküllerin sunulmasü (iii) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanlgllîcblan ve MRI görüntülemede iyi bir kayda deger moleküler sertlige sahip olan, silisilik polimer, metaller (örnegin nadir toprak elementleri) ve selat maddeleri bazllîyeni nanopartiküllerin sunulmasü (iv) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanElEloIan ve mükemmel bir biyouyumluluga sahip olan, silisilik polimer, metaller (örnegin nadir toprak elementleri) ve selat maddeleri bazllÃleni nanopartiküllerin sunulmasLîl (v) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanlSJEdJIan ve biyolojik ortamda çok iyi bir koloidal stabiliteye sahip olan, silisilik polimer, metaller (örnegin nadir toprak elementleri) ve selat maddeleri bazllIyeni nanopartiküllerin sunulmasü (vi) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanlSIEblan ve özellikler tümörlere karsüterapötik hedefleme için her zaman daha iyi bir erisilebilirlik (partiküllerinin küçük boyda olmasülgili bölgelere daha kolay erismelerine olanak saglamaktadlî) ve etkinlige sahip olan, silisilik polimer, metaller (örnegin nadir toprak elementleri) ve selat maddeleri bazlüyeni nanopartiküllerin sunulmasü (vii) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanlglüblan ve yüksek etken madde konsantrasyonuna sahip olan, silisilik polimer, metaller (örnegin nadir toprak elementleri) ve selat maddeleri bazllJeni nanopartiküllerin sunulmasü (viii) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanlSlEblan ve iyi bir in vivo renal eliminasyonu (temizleme) ve desteklenebilir ve uygun bir biyodaglIlEli sergileyen, silisilik polimer, metaller (örnegin nadir toprak elementleri) ve selat maddeleri bazllîlyeni nanopartiküllerin sunulmaslsîl (ix) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanlglîl olan ve çok saylîlh fonksiyonalitenin (MRI'inkiIere ek olarak) : görüntüleme fonksiyonlarlîl (floresan, sintigrafi...) veya terapötik maddeler (radyosensitizasyon, brakiterapi, dinamik fototerapi...) birlestirilmesine olanak saglayan bir platform olarak kullanllâbilen, silisilik polimer, metaller (örnegin nadir toprak elementleri) ve selat maddeleri bazlüyeni nanopartiküllerin sunulmaslîl (x) özellikle görüntülemede (örnegin MRI) ve/veya diger teshis tekniklerinde kontrast maddeleri olarak ve/veya terapi maddeleri olarak kullanlglüilan ve barIBltglÜnetallere (örnegin nadir toprak elementleri) bagIEltoksisitesi az olan, silisilik polimer, metaller (örnegin nadir toprak elementleri) ve selat maddeleri bazlElyeni nanopartiküllerin sunulmaslîl (xi) yukar-ki amaçlar (i) ila (x)'de hedeflenenler gibi nanopartiküllerin elde edilmesine yönelik yeni bir yöntemin sunulmasü (xii) yukar-ki amaçlar (i) ila (x)'de hedeflenenler gibi nanopartiküllerin elde edilmesine yönelik yeni süspansiyonlarI sunulmasü (xiii) yukar-ki amaçlar (i) ila (x)'de hedeflenenler gibi nanopartiküller bazlüblan, teshir, görüntüleme kontrastEl(örnegin MRI), terapi ve hücresel isaretlemeye yönelik yeni bilesimlerin sunulmaslZl Digerleri arasIda bu amaçlara, yönlerinden bir birincisinde, asaglkileri ile karakterize edilen nanopartiküller ile ilgili olan mevcut bulus ile ulaslE1aktadlEl (i) her birisinin asag .kileri içermesi ile - istege baglüilarak tercihen (M)'den farklEbir nadir toprak elementi, bir aktinit ve/veya istege baglEblarak en azIan klglnen metalik bir oksit ve/veya oksohidroksit (M) formunda, bir geçis elementi olan katkElmaddesi katyonlarlZlDm+ (m=2 ila 6) ile iliskilendirilmis, tercihen nadir toprak elementi (örnegin metalik) katyonlarEMn+ (n=2 ila 6) barißn bir poliorganosiloksilan (POS) matris; - asag-ki sekilde bir selat maddesi fonksiyonalizasyon asmcl): * bir selat maddesinden (C1) türetilmektedir, *-Si-C- kovalent baglîle POS matrisine baglanmaktadß *ve tüm katyonlarI (Mn+ ve Dm) kompleks hale getirilebilmesi için yeterli miktarda bulunmaktadlB asEl(C1) tercihen katyonlara (Mn+ ve DW) göre aslEEl miktardadlB aslElEl (C1) türetildigi selat maddesi (C1) bir ya da daha fazla farklü türe karsIDKl gelmektedir; o istege baglüolarak -Si-C- kovalent bagElile POS matrisine baglanan bir baska fonksiyonalizasyon aslgIZQGf*), (Gf*) asaglöhkilerden türetilebilmektedir: *bir hidrofil bilesikten (PEG), *bir etken madde (PA1) içeren bir bilesikten, *bir hedefleme bilesiginden, *bir Iüminesan bilesikten (örnegin floresin); (ii) çapII(d1) 1 ve 20 nm araleUa, tercihen 1 ve 10 nm aras-a bulunmasEile; (iii) ve istege baglüolarak (PA1) ile aynElveya farklüolan bir etken maddeyi (PAZ) tasnalarü'le. Bir ikinci yönde bulus, önceki istemlerden en az birine göre nanopartiküllerin elde edilmesine yönelik yöntemi hedeflemekte olup, asaglîliaki ardlglEl asamalarEliçermesi ile karakterize edilmektedir: a Istege baglEbIarak bir katkünaddesi (D), tercihen (M)'den farkIlZbir nadir toprak elementi, bir aktinit ve/veya bir geçis elementi ile katkllânan en azIan kigtnen katyonik formda Mn+ (n=2 ila 6) metalik bir oksit ve/veya oksohidroksit, tercihen nadir toprak elementi (M) bazlüiüvelerin sentezi; bu sentez esas olarak, tercihen alkolleri (avantajlEbImasEiaç-an DEG) içeren grup içinden seçilen bir çözücü içinde çözünmüs bir (M) tuzu ile bir bazI (tercihen NaOH gibi kuwetli bir baziEl) kariSIlEiiIhasIan olusmaktadiÜ b Esas olarak bir haz. veya bir asidin ve istege baglEblarak bir etken maddenin (PA1 ve/veya PA2) varllgiiEUa, silisik türler ve alkoksisilanlarI hidroliz-yogusmasiüla yönelik bir sol/jel tekniginin uygulanmasIan olusan poliorganosiloksilan (POS) ile asama (a)'daki nüvelerin kaplanmasm c Esas olarak asama (b)'de kaplanan bu nüvelerin, (tercihen asagi açiiZlanan ürünler arasIan seçilen bir selat maddesinden (C1) türetilen) bir fonksiyonalizasyon asilârEi prekürsörü (C) ile asama (b)'de kaplanan bu nüvelerin ve istege baglüolarak bir fonksiyonalizasyon as-I (Gf*) (tercihen asaglki açiiZJanan ürünler arasIan seçilen bir hidrofil bilesik ve/veya bir etken madde (PA1) içeren bir bilesik ve/veya bir biyolojik hedefleme bilesigi ve/veya bir lüminesan bilesigi) temas haline geçirilmesinden olusan fonksiyonalizasyon üst kaplamaslîi d Tercihen tegetsel filtreleme, diyaliz ile ve/veya çöktürme/yIKbma ile, çapa (do) sahip olan üst kaplanmlgi'fonksiyon nanopartikülierin ariEilIhasEi e Nanopartiküllerin çapljldo) 1 ve 20 nm araletia, tercihen 1 ve 10 nm arasiEha bulunan bir degere (di) düsürülecek sekilde, esas olarak katyonlarI (Mri+ ve Dm) tamamen veya kisinen kompleks haline getirilmesi için uygun olan bir selat maddesinin (C2) ve/veya bir pH modifikatör maddesi ile temasa geçirilmesinden olusan asama (c)'de üst kaplanan/fonksiyonalize nanopartikülierin metalik oksit ve/veya oksohidroksit bazIEI nüvelerinin (M) çözündürülmesi; bu selat maddesi (C2) asagiEIh açiKIanan selat maddesi ürünleri arasiEUan seçilmektedir; f Istege baglljblarak selat maddesi (C) ile en azIan kompleks haline getirilmek üzere tasarlanan bir katyonik tuz ilavesi. asamalar (c), (d), (e), (f) farklEibir siüyla veya aynüamanda gerçeklestirilebilmektedir. Nüvenin asama (c) sßsiûba çözündürülmüs olmasüjurumunda asama (e) istege bagIEihale gelmektedir. Bir üçüncü yönde bulus bir nanopartikül süspansiyonu ve bu tür bir süspansiyonun kuru özütünü hedeflemektedir. Bir dördüncü yönde bulus, bu nanopartikülleri içeren enjekte edilebilir bir slîlýlîl hedeflemektedir. Bir besinci yönünde bulus asaglkileri hedeflemektedir: - teshise yardIichir bilesim, tercihen kontrast bilesimi, - bir terapötik bilesim, -› veya bir hücresel isaretleme bilesimi, bulusa göre olan ve/veya bulusa göre yöntem ile elde edilen nanopartikülleri ve/veya bulusa göre olan ve/veya bulusa göre katEImaddeden haziEIlanan süspansiyonu içermesi ile karakterize edilmektedir. Metnin tümünde tekil ve çogul ifadeler fark etmeksizin kullanilBiaktadE Mevcut aç[lZIamada kullanllân ve asagi bahsedilen terimlerin açlElamalarÇlbulusa göre bir terminolojiye karsHJE gelmektedir ve sadece örnek amaçllîdilarak verilmistir. APTES (3-amin0pr0pil)triet0ksisilan[belirtmektedir. BAPTA 1,2 Bis-2-amin0fenoksietan-N,N,N',N'-tetraasetik asidi belirtmektedir. DEG dietilen glikolü belirtmektedir. asidi belirmektedir. DTPA dietilentriaminpentaasetik asidi belirtmektedir. DTPABA clietilentriaminpentaasetik asidi dianhidritini belirmektedir. D'I'I'A dietilentriamin tetraasetik asidi belirmektedir. EDTA etilendiamin tetraasetik asidi belirtmektedir. EGTA etilen glikoI-asit bis(2-amin0etiIeter)-N,N,N',N'-tetraasetik asidi belirmektedir EXAFS sunu belirtmektedir : "UzamlSlX-Islarßogurumlu Ince Yapl'Il MRI sunu beliitmektedir: "Manyetik RezonanleGörüntüleme". NOTA 1,4,7-triazasiklononan-N,N',N"-triasetik asidi belirtmektedir. PDT sunu belirtmektedir: "fotodinamik terapi" PET sunu belirtmektedir: "Pozitron Emisyon Tomografisi" veya PET sintigrafi. PEG polietilen glikolü belirtmektedir. POS poliorganosiloksilan[belirtmektedir. PPG polipropilen glikolü belirtmektedir. SPECT sunu belirmektedir: "Tek Foton Emisyonlu Bilgisayarlljomografi" veya SPECT sintigrafi. TEOS tetraetoksisilan [belirtmektedir. TEM geçirimli elektronik mikroskopiyi belirtmektedir. XPS sunu belirmektedir: "X-IslElFotoelektron Spektroskopisi". Bir "hidrolî/"bilesigL su için yüksek afiniteye sahip olan bir bilesigi belirtmektedir, slîlaklgia su içinde homojen bir sekilde çözündürülebilen veya dagliâbilen bir bilesik anlasilE1aktadiEl fazla alkil ile) ikame edilmis, tercihen 1 ila 10 karbon atomuna, örnegin 1 ila 8 karbon atomuna, daha iyi olmaslîçlîlüdan 1 ila 7 karbon atomuna sahip olan hidrokarbonlu bir zinciri belirmektedir. Alkil gruplarII örnekleri özellikle metil, etil, izopropil, n-propil, tert-bütil, izobütil, n- bütil, n-pentil, izoamil ve 1,1-dimetilpropildir. Alkoksi grubunun alkil klElrilÃlukarlah tannlandlglügiibidir. karbon atomuna, daha tercihen 3 ila 8 karbon atomuna sahip olan bir hidrokarbonlu grubu belirmektedir. ikiserli olarak yogunlastlîllân, iki ya daha fazla siklik halkaya sahip olan bir grubu belirmektedir. Polisiklik sikloalkil gruplarEörnekleri adamantan ve norbornandlB Monosiklik sikloalkil gruplarII örnekleri, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, monosiklik veya bisiklik bir aromatik hidrokarbonlu grubu belirmektedir. Bulus baglamIa, "po/isik//k aromatik grup" ile birbirleriyle yogunlastlîllîhlgl (ortoyogunlastlElIE'ilS veya orto veya periyogunlastlEllBwlSl, baska bir ifadeyle ikiserli, ortak en az iki karbona sahip olan iki ya daha fazla aromatik halkaya sahip bir grup anlasllfhaktadlEl Söz konusu aromatik hidrokarbonlu grup ("aril") Istege bagllîcblarak örnegin bir ya da daha fazla C1-C3 alkil, bir ya da daha fazla halojenli hidrokarbonlu gruplar (örnegin CF3), bir ya da daha fazla alkoksi (örnegin CH30) veya bir ya da daha fazla keton motifi içeren bir ya da daha fazla hidrokarbonlu grup (örnegin CH3CO-) ile ikame edilmektedir. Aril örnegi olarak fenil, naftil, antiril ve fenantiril. fenil ; p-klorofenil ; m- kIorofeniI ; dikloro-3,5-fenil ; triklorofenil ; tetraklorofenil ; 0-, p- veya m-tolil ; Ot,0t,0t- triflorotolil ; dimetiI-2,3 fenil ; dimetil-3,4-fenil gibi ksililler radikallerinden bahsedilebilmektedir. Bu gruplar istege baglElolarak halojenli olabilmektedir veya siyanoalkil radikalleri arasiEUan seçilebilmektedir. Halojenler örnegin flor, klor, brom ve iyot, tercihen klor veya flordur. 0 'ar/Ya/k/'Ç hidrokarbon zincirinde bir veya daha fazla aril grubu ile ikame edilmis, yukar- tannlandlgllîlgibi bir aril grubunu belirtmektedir, aril grubu yukarldla tanIiIandlglügibidir. Örnekler benzil ve trifenilmetildir. 0 "a/kem' "doymamEl dogrusal veya dallanmlgl ikame edilmis veya edilmemis, en az bir çift olefinik baga ve daha tercihen tek bir çift baga sahip olan hidrokarbonlu bir zinciri belirtmektedir. Tercihen "alkenil" grubu, 2 ila 8 karbon atomuna, daha iyi olmasEl aç-an 2 ila 6 karbon atomuna sahiptir. Bu hidrokarbonlu zincir istege bagllßlarak 0, N, S gibi en az bir heteroatom içermektedir. Tercih edilen alkenil gruplarEörnekleri vinil, allil ve homoalil gruplarllE 0 "a/kihi" bulusa göre doymamlgl dogrusal veya dallanmlgl ikame edilmis veya edilmemis, en az bir üçlü asetilenik baga ve daha tercihen tek bir üçlü baga sahip olan hidrokarbonlu bir zinciri belirtmektedir. Tercihen "alkinil" grubu, 2 ila 8 karbon atomuna, daha iyi olmasElaç-an 2 ila 6 karbon atomuna sahiptir. Örnek olarak, asetilenil grubu ve propargil grubundan söz edilebilmektedir. Bu hidrokarbonlu zincir istege bagllîiblarak 0, N, S gibi en az bir heteroatom içermektedir. Bulugun AvrItmllcUîlamasEl Nanopartiküller bir selat maddesinden (C1) türetilen bir selat maddesi (C1) fonksiyonalizasyonunu tetikleyen ve [M"+]/[C1] hatta [Dm+]/[C1] komplekslerinin olusumuna sebebiyet veren POS matris yapEEl/e zorunlu olmayan ancak tercih edilen bir modaliteye göre, örnegin asag-kilerden türetilen fonksiyonalizasyon asiiârü(Gf*) tarafIan belirlenebilmektedir: bir etken madde (PA1) içeren bir bilesikten; bir hedefleme bilesiginden; ve/veya bir Iüminesan bilesikten (floresin). Nanopartiküller aynEizamanda elde edilme biçimleri tarafian belirlenebilmektedir. Bu sekilde belirlenen nanopartiküller, kendi baslar. bu bulusun baska bir amacIEI olusturmaktadiEive her nanopartikülün POS matrisinin, asag-kileri içeren (da) çapliaki bir nanopartikülden elde edilmesi ile karakterize edilmektedir: - istege baglßlarak bir katkünaddesi (D), tercihen (M)'den farklEbir nadir toprak elementi, bir aktinit ve/veya bir geçis elementi ile katkilânan en azIan kiýnen katyonik formda Mn+ (n=2 ila 6) metalik bir oksit ve/veya oksohidroksit, tercihen nadir toprak elementi (M) bazlüiir nüve; - POS bazllîn az bir kaplama katmanlîi - ve, istege baglEölarak, tercihen katyoniarI ve/veya hedefleme bilesiklerinin ve/veya bir etken madde (PA1) içeren bilesiklerin ve/veya hidrofil bilesiklerin ve/veya lüminesan bilesiklerin ayrilmasi uygun olan fonksiyonalizasyon selat maddeleri (C1) arasiiîhlan seçilen bir fonksiyonalizasyon maddesi bazIEIîiir üst kaplama; nanopartikülün çapüdo) 1 ve 20 nm arasIda, tercihen 1 ve 10 nm arasIia bulunan bir degere (di) düsürülecek sekilde, söz konusu prekürsör nanopartikülü, tercihen katyonlarI (Mn+ ve Dm) tamamen veya klîinen kompleks haline getirilmesi için uygun olan, (C1) ile aynEi veya farkIEiolan bir selat maddesi (C2) ve/veya bir pH modifikatör maddesi yardiüla, nüvenin (M) çözündürülmesine tabi tutulmaktadE Bu yüzden bu nanopartiküller, "nüvesiz" olma özelligine sahiptir veya daha kesin olarak artiiZi nüve yoktur. Bunlar Kristalize bir nüve içermemektedir. Daha spesifik olarak, bunlar en az bir kaplama ile kapsüllenmis bir nüve içermemektedir. Bunun gösterilmesi için kßtiiaylîiîblmaks- ekli sekiller 1 ve 2'e referansta bulunulacaktü Sekil 1, mevcut açlEJamaya göre nanopartikülün prekürsör partiküllerinin bir TEM (X600 000 mikroskop büyütme) görüntüsüdür. Bu prekürsör partiküller, metal oksit (M) nüveleri (gadolinyum oksit) tarafIan olusturulmaktadß polisiloksan ile kaplanmaktadlîl ve bir kompleks yapiEZlmadde (C1) (örnegin DOTAGA anhidrit) ile fonksiyonalize edilmektedir. Gözlemlenen boylar 3 ve 5 nm arasia bulunmaktadLEl DOTA molekülleri TEM ile görülememektedir, sadece kaplanan nüve görülmektedir. Ekli Sekil 2, Sekil 1'deki görüntüyle aynEkosuIlar altIa alin, nüvelerin çözünmesinden sonra bir TEM görüntüsüdür. Nüveli partiküller gözlemlenmezken, yerel kimyasal analiz gözlemlenen bölgede gadolinyum bulundugunu göstermektedir. Bu ultra ince partiküllerin temel bir özelligi, birkaç nanometre civarlElda olan çok küçük 3 nanometreye esit veya daha az) olan bu boylarda partiküller yarljnoleküler bir davranlg sergilemektedir, bu asag-kilerin gerçeklestirilmesine olanak saglamaktadE -› biyolojik ortam çok iyi bir koloidal stabilite, -› uygun dogal yollar ile bir eliminasyon olasHJglEIIe desteklenebilir bir biyo daglEEii, baska bir ifadeyle moleküler komplekslerinkinden daha uzun bir tutunma süresine sahip olurken, hayati organlarda alIi olmadan renal biyo dagm, bunlari daha masif görünümleri ayrlîia asiîlüayiüiîhlönlenmesine olanak saglamaktadlîl -› tümör hedefleme için daha iyi erisilebilirlik ve etkinlik, -› yüksek bir etken element konsantrasyonunun sokulmasübaska bir ifadeyle polisiloksan matris üzerine ve içerisine asllânan büyük miktarda selat maddesinin (C1) elde edilmesi 50'ye esit veya daha fazla bir (C1) silisyum oranII elde edilmesi olasl[[g]ü Kompleks haline getirilmis elemente baglElbelirli bir sinyale ve terapötik bir etkiye ulasllEnasülçin bu, egzojen silisyum elementi enjeksiyonunu sIEEBndEnaktadE Boya iliskin olarak, bu nanopartiküllerin aynlîtamanda artan sßda tercihen 2, 3, 5'e esit kütleleri (kDa cinsinden) karakterize edildigi gözlemlenebilmektedir. Çok iyi stabiliteleri ve kimyasal uyumluluklarübu nanopartiküllerin iki önemli özelligidir. BazI iskeleti POS, baska bir ifadeyle çogunlukla Si, C, H, 0 ve N, silikon bazülçeren bilesikler, çok iyi biyolojik uyumluluklarü/e düsük toksisiteleri ile bilinen bilesikler formunda bulunmaktadlB Metalik katyonlar gibi ek etken elementler, biyolojik uygulamalar Için güvenilir olarak bilinen ve stabil moleküller sayesinde kompleks haline getirme yoluyla partiküllerin içerisine sokulmaktadE Serbest iyonlarI kalan konsantrasyonu kontrol edilebilmektedir ve iyi bir sekilde kritik toksisite esiklerinin altIa tutulmaktadlB Endojen katyonlarla kompleks haline getirilen katyon degisimleri aynElpartikül içinde selat maddesi fonksiyonlarlßllîa] (C1) bir parçasIElkuIlanarak da kontrol edilebilmektedir. Metalik katyonlarI serbest kompleks haline getirici (örnegin C2) nanopartikülleri üzerine eklenme 0las[l]g]ÇI(M) (örnegin gadolinyum), hatta (D)'nin kazara serbest bßkllîhasll saglanmas., gadolinyumun dogasIEb baglü toksisite risklerini azaltan bir baska selat maddesi ile kompleks haline getirilmesi suretiyle telafi edilebilmesine olanak saglamaktadlEl baglanan (veya baglanmayan C2) yüksek yogunlukta selat maddeleri asllârEl (C1) içermektedir. Tercihen selat maddeleri (C1 ve/veya C2), özellikle iyonlar& tamamen veya klîlnen miktarlIl gibi nanopartiküller içinde bulunmaktadlîi özellikle katyonlar (Mn+ hatta Dm+) serbest degildir ancak kompleks hale getirilmektedir. Daha iyi olmasEaç-an, toplam element say_ (M ve D) göre, M-O-M veya M-O-D veya D-O-D veya M-O-Si veya D-O-SI baglantllârIa gerekli esit veya daha düsüktür. Nanopartiküller içinde selat maddelerinin (C1 ve/veya C2) kalan katyonlarI (Mn+ ve/veya Dm), hatta istege baglßlarak (Mn+ ve/veya Dm+)'e eklenen diger katyonlarI (örnegin Ca", Mg*) say-an daha fazladlE Bu baglarI (oksitler) yüzdesi M-O-M veya M-O-D veya D-O-D veya M-O-Si veya D-O-Si; EXAFS, XPS, vibrasyonel spektroskopi, yapgl analizlere baglügeçirimli elektronik mikroskopi, vs. türünde bilinen teknikler ile ölçülebilmektedir. Bu ölçüm, nüvenin spesifik baglarII say-Etlegerlendirmeye olanak saglamaktadlB bu ölçüm, nüvenin var olup olmadlgilElEl kantitatif bir ölçümüne olanak saglamaktadlü ayrIEb kolayca çözülebilen ve iyonik formda olabilecek türlerin (M veya D) degerlendirilmesine olanak saglamaktad B Selat maddeleri (C1), polisiloksan partikülleri ile yüzeyde asllânabilmektedir veya POS matrisi içine dogrudan sokulabilmektedir. Bu selat maddelerinin bir klginlîileya tamamüMn+ (örnegin gadolinyum) hatta Dm+ katyonlarII kompleks haline getirilmesi için tasarlanmaktadlB Bu selat maddelerinin baska bir klgnükarsllâsllân biyolojik ortam ile iyi bir uyumluluk saglamak için endojen katyonlarI komplekslestirilmesinde kullanilâbilmektedir. Tercihen en az %1 oranlEUa ve tercihen en az %10 oranIa selat maddesi (C1) Mn+ hatta Dm+ katyonlarEllarafIan kompleks haline getirilmemektedir. AçilZlamaya göre nanopartiküllerin büyük avantajlarIan birisi, M ve/veya D'nin görüntülemede (örnegin bir kontrast maddesi) ve/veya terapide bir etken madde olarak kullan Uâbilmesidir. Nitekim M/Mri+ (örnegin gadolinyum) hatta D/Dm+ örnegin manyetik, floresan, radyoaktif (yüksek atom numarasiEla sahip element) veya radyosensitizasyon (X, gama, beta, nötron) özellikleri gibi görüntüleye ve/veya terapiye yönelik biyolojik uygulamalar için dikkat çekici özellikler sergilemektedir. Bu yüzden bu nanopartiküller, asaglöbki gibi görüntüleme sistemlerinde bir kontrast ajanEI olarak kullanllâbilmektedir: MRI, SPECT sintigrafi, PET sintigrafi, floresan görüntüleme, X taraylîliâr. Selat maddesinin (C1) fonksiyonalizasyonunun dEîiHa bu nanopartiküller, hidrofil bilesikler (PEG) taraflEUan yüzeyde modifiye edilebilmektedir (fonksiyonalizasyon) ve/veya organizma içinde biyo dag lUEhIarII uyarlanmasEiçin farklüsekilde yüklenebilmektedir ve/veya özellikle hücresel terapiler için, iyi bir hücresel isaretlemeye olanak saglayabilmektedir. Ayrlîla bunlar organizmanI ilgilenilen belirli bölgelerine, özellikle de tümör bölgelerine, tercihe göre erismek için, biyolojik hedefleme bilesikleri ile yüzey üzerinde fonksiyonalize hale getirilebilmektedir. Bu sekilde, bu nanopartiküller tarafIan taslEbn madde, hali hazlîilia oldugu gibi enjekte edilen miktarlarlîönemli ölçüde arttElnak zorunda kalmadan ilgilenilen bölgede konsantre edilmektedir. Fonksiyonalizasyon ayrlîla bir etken madde (PA1) ve/veya lüminesan bilesikler (floresan) içeren bilesiklerle de yapilâbilmektedir. Dolaylâlýla radyoterapiler, nötronterapiler ile kombinasyon halinde radyosensitizasyon maddesi olarak, brakiterapi tedavileri için radyoaktif madde olarak, PDT (fotodinamik terapi) Için madde olarak veya terapötik etkili moleküllerin vektorizasyonuna yönelik madde olarak terapötik kullan lar olaslIlElarlILbrtaya çlElnaktadlEl Bu ultra ince partiküllerin temel bir özelligi, birkaç nanometre civaria olan çok küçük 3 nanometreye esit veya daha az) olan bu boylarda partiküller yarEinoIeküIer bir davranlgl sergilemektedir, bu asaglkilerin gerçeklestirilmesine olanak saglamaktadE - biyolojik ortam çok iyi bir koloidal stabilite, -› uygun dogal yollar ile bir eliminasyon olasHJglEile desteklenebilir bir biyo daglilüi, baska bir ifadeyle moleküler komplekslerinkinden daha uzun bir tutunma süresine sahip olurken, hayati organlarda aIIi olmadan renal biyo dagll]1îli, bunlar. daha masif görünümleri ayrlEia aslElWayiIJEiIönlenmesine olanak saglamaktadlîl -› tümör hedefleme için daha iyi erisilebilirlik ve etkinlik, -› yüksek bir etken element konsantrasyonunun sokulmasÇlbaska bir ifadeyle polisiloksan matris üzerine ve içerisine asllânan büyük miktarda selat maddesinin (C1) elde edilmesi 50'ye esit veya daha fazla bir C1 silisyum oranII elde edilmesi olaslIJEDKompleks haline getirilmis elemente baglübelirli bir sinyale ve terapötik bir etkiye ulasUBwaslZliçin bu, egzojen silisyum elementi enjeksiyonunu sIlEllandlîilnaktadlE Boya iliskin olarak, bu nanopartiküllerin aynlîkamanda artan sßda tercihen 2, 3, 5'e esit kütleleri (kDa cinsinden) karakterize edildigi gözlemlenebilmektedir. Çok iyi stabiliteleri ve kimyasal uyumluluklarlîlbu nanopartiküllerin iki önemli özelligidir. BazI iskeleti POS, baska bir ifadeyle çogunlukla Si, C, H, 0 ve N, silikon bainiçeren bilesikler, çok iyi biyolojik uyumluluklarü/e düsük toksisiteleri ile bilinen bilesikler formunda bulunmaktadß Metalik katyonlar gibi ek etken elementler, biyolojik uygulamalar için güvenilir olarak bilinen ve stabil moleküller sayesinde kompleks haline getirme yoluyla partiküllerin içerisine sokulmaktadß Serbest iyonlar. kalan konsantrasyonu kontrol edilebilmektedir ve iyi bir sekilde kritik toksisite esiklerinin aItIa tutulmaktadlü Endojen katyonlarla kompleks haline getirilen katyon degisimleri aynElpartiküI içinde selat maddelerinin (C1) bir parçasIIZl kullanarak da kontrol edilebilmektedir. Metalik katyonlar. serbest kompleks haline getirici nanopartikülleri üzerine eklenme olaslligiÇI(M) (örnegin gadolinyum), hatta (D)'nin kazara serbest büküîhasll saglanmaleb, gadolinyumun dogaleh baglEltoksisite risklerini azaltan bir baska selat maddesi ile kompleks haline getirilmesi suretiyle telafi edilebilmesine olanak saglamaktadB Bu nanopartiküllerin bir baska özelligi, nesnelerin sert karakterinin ve partiküllerin enjeksiyon sonrasügjenel geometrisinin korunmasIlE Bu güçlü üç boyutlu sertlik, silislerin çogunlugunun bir oksijen köprüsü yoluyla 3 veya 4 diger silikon atomuna baglandigllîibolisiloksan matrisi ile saglanmaktadlü Bu sertligin küçük boy ile kombinasyonu, ticari bilesiklere (örnegin Gd-DOTA bazlü MRI yüksek alanEiçinde bulunan 100 MHz'in üzerindeki frekanslar için bu nanopartiküllerin gevsemesinin arttlîllBias- olanak saglamaktadß Polimerlerde bulunmayan bu sertlik, hedefleme moleküllerinin vektörlestirilmesi ve erisilebilirligi için de bir avantajdE Öte yandan bu nanopartiküllerin biyouyumlulugunun niteliklerinin daha az olmadiglEl vurgulanmalIlEl Genel formü/ Bulusa göre nanopartiküller asagldbki genel formül ile karakterize edilmektedir: 0 C1 tek degerlikli, kendi aralarIa özdes veya farkllîilmak üzere, selat maddeleri ve her birisi Si-C bagElle Si'ye baglanan, hidrokarbonlu radikallerden olusan fonksiyonalizasyon asllârdlü 0 R tek degerlikli, kendi aralarIa özdes veya farklüilmak üzere, her birisi Si-C bagEile Si'ye baglanan bir fonksiyonalizasyon aslîlßlusturmaktad Eve tercihen bir hidrofil grup ve en az bir N veya 0 atomu içeren radikallerdir; o Mi1+ kendi aralarIa özdes veya farklüilmak üzere metalik katyonlardlîl burada n=2 ila o Dm+ kendi aralar-a özdes veya farkllîcblmak üzere metalik katyonlardlü burada m=2 ila o Gf*, Cl'den farklünlan ve tek degerlikli, kendi aralarlEbIa özdes veya farkIÜJImak üzere, her birisi Si-C bagElile Si'ye baglanan ve asaglöhkilerden türetilebilen hidrokarbonlu radikallerden olusan fonksiyonalizasyon asllârdlîj bir etken madde (PAl) içeren bir bilesikten; bir hedefleme bilesiginden; bir Iüminesan bilesikten (floresin); 0 a 0,01'e esit veya daha yüksektir ve 0,8'e esit veya daha düsüktür; burada tercihen a 2 0 b 0,7'ye esit veya daha azdEl 0 c 0,5'e esit veya daha yüksektir ve 1,9'dan daha düsüktür; 0 g O'a esit veya daha yüksektir ve 0,3'ten daha düsüktür; o e+f 0,01'e esit veya daha yüksektir ve 0,8'e esit daha düsüktür; o e+f, a'ya esit veya daha azdlîj o a+b+2c+d+g :4 ; o a+b+g, 0,25 ve 0,95 arasIa bulunmaktadEI Tek degerlikli hidrokarbonlu radikaller örnegin alkiller, sikloalkiller, ariller, arilalkiller, alkeniller ve alkinillerdir. Atomik oran [(M/Si) * 100], bulusa göre nanopartikülleri temsil eden bir baska parametredir. Böylece bu nanopartiküller 10 ve 60 arasIa, tercihen 25 ve 40 arasIa bulunan % atomik oran [(M/Si) x100] ile karakterize edilmektedir. Bulusun dikkat çekici bir baska özelligi, nanopartiküllerin POS matrisinin silisyumlarII %1 ila 80'i, ve tercihen %20 ila 60'.. Si-C silan bagEile en az selat maddesine (C1) baglanmasIlEl Baska bir ifadeyle POS matrisinin silisyum atomlarII %25 ila 95'i ve tercihen %40 ila 60'El kovalent sekilde bir karbon atomuna baglanmaktadlü AvantajlüilmasEliç-an, nanopartiküllerin POS matrisinin silisyumlarII tercihen artan bir maddesi fonksiyonalizasyon grubuna (C1) ve/veya -Si-C- kovalent bagEile POS matrisine baglanan en az bir baska fonksiyonalizasyon as_ (Gf*) baglanmaktadlîj Gf* asaglkilerden türetilebilmektedir: bir etken madde (PAl) içeren bir bilesikten; bir hedefleme bilesiginden; bir Iüminesan bilesikten (floresin). Nanopartiküllerden her birisinin POS matrisinin yüzeyine asüân bir selat maddesi fonksiyonalizasyonu (C1) içeren en az bir dlgl katman barilîtlilgilîltercih edilen bir yapüândlüna biçiminde; silisyum atomlarII %1 ve 80'i, ideal olarak %20'SI ve 60'.. SI-C baglarEile selat maddesi fonksiyonalizasyon (C1) as_ baglanmaslîöngörülmektedir. Mq/gIZUQda/Ltç AvantajlEbImasEaç-an bu nanopartiküller, bir özellikle multimodalitesi sergilemesi için genisletilebilmektedir, baska bir ifadeyle (C) ile kompleks haline getirilen ve görüntülemede kontrast maddesi (maddeleri) olarak ve/veya terapötik madde(ler) olarak kullanilân, barlEUlRl[Elarlîlfarkllîlkatyonlardan (MM, hatta Dm) dolaylîlmultimodaldir. Örnegin aynEl nanopartiküller asag-kilere sahiptir: -› örnegin MRI ve sintigrafi veya MRI ve florsan gibi en az iki saptama teknigi için bir kontrast maddesi davrangü -› veya iki farkllîiierapötik madde davranSLIl -› veya en az bir kontrast maddesi davran @Site en az terapötik madde davranElIl Bu yeni nanopartiküller çok saylElh fonksiyonalitenin (MRI'inkilere ek olarak) birlestirilmesine olanak saglayan bir platform olarak kullanilâbilmektedir: görüntüleme fonksiyonlarEllfloresan, sintigrafi...) ve/veya terapötik fonksiyonlar (radyosensitizasyon, brakiterapi, dinamik fototerapi...). Tercihen açllîlamaya göre nanopartiküller, 20 MHz'Iik bir frekans için 5 mM'1(Mn+ iyonu).s'1'in üzerinde, tercihen 10 mM`1(Mn+ Iyonu).s'1 olan bir Mn+ iyonu ile gevsemeye (r1) sahiptir. Daha iyisi olmasElaç-an bu nanopartiküller, 20 MHz'de Mn+ iyonu ile gevsemeden (n) daha fazla olan, 60 MHz'de Mn+ iyonu ile gevsemeye (ri) sahiptir. Burada göz önünde bulundurulan gevseme (ri), (MM) iyonu (örnegin gadolinyum) ile bir gevsemedir. (ri) asagidaki formülden çlEarllIhaktadE 1/T1=[1/T1]5u+r1[M"+] Tercihen (M ve D) su element gruplarEiçinden seçilmektedir: Iantanitler, geçis elementleri, aktinitler, "The Merck Index - Eleventh edition" dogrultusunda periyodik tablonun Ib, IIa, tercihen asag-kileri içeren alt gruplar içinden seçilmektedir: su Iantanitler: Gd, Dy, Eu, Tb, Nd, Yb, Er, Ho, Lu ; VIb: Cr, Mo ; VIIb : Mn, Tc ; VIII : Fe, Ru, Pt, Rh, Ir. Gd, Dy örnegin MRI kontrast maddesi olarak kullanlglljlianopartiküller için uygundur. Eu, Tb, Nd, Yb, Er örnegin floresan maddesi olarak kullanlglljlianopartiküller için uygundur. Ho, Lu örnegin Brakiterapi maddesi olarak kullanlgllîianopartiküller için uygundur. Lu, Yb, Gd, Ho örnegin radyosensitizasyon maddesi olarak kullanlgllîlnanopartiküller için uygundur. Bulusun avantajIElbir özelligine göre katyonlar (Mn+ ve/veya Dm+) nanopartiküllerin yüzeyinde lokalize edilmektedir. Bu, bu katyonlarI su moleküllerine yakI oldugunu ve böylece özellikle önemli bir MRI kontrast arttlîiina etkisine (T1) sahip olabilmektedir. Bulusa göre nanopartiküllerin performanslari. bu sekilde iyilestirilmesi digerleri arasIan yüzeyde katyonlarI (Mn+ ve/veya Dm+) Iokalizasyonu Için bir kontroldür. Avantajlmlmasßç-an selat maddesi (C1, C2) asaglki ürünler arasIan seçilmektedir: 0 poliaminli polikarboksilik asitler grubu ürünleri ve bunlari türevleri, ve, daha tercihen asag-kileri içeren alt grup içinden seçilmektedir: DOTA, DTPA, EDTA, EGTA, BAPTA, NOTA ve bunlar. karlglmlarlîl o porifirin, klorin, 1,10-fenantrolin, bipiridin, terpiridin, siklam, triazasiklononan içeren grup ürünleri, bunlarI türevleri ve bunlar. karlglEiilarLîl 0 ve bunlari karlglmlarlîl Selat maddeleri örnekleri olarak DTPA, DOTA, DTDTPA (DTPA ditiyole) motifi ve bir süksinik asit motifi içerenlerden söz edilebilmektedir. (M) bir lantanit ise (C1, C2) avantajllZblmasDaç-an Iantanitlerin kompleks hale getirme özelliklerini sergileyenler, özellikle de komplekslesme sabiti Iog(Kc1) 15'in üzerinde, tercihen olanlar (örnegin DTPA veya DOTA) arasIan seçilmektedir. Bulusun ayrlElallElZlbir düzenlemesine göre fonksiyonalizasyon asüârII türetildigi hidroûl bilesikler poliol grubu içinden, tercihen glikoller, sekerler ve bunlar. karmlarlüçeren alt grup içinden seçilmektedir; dekstranlar, PEG ve PPG özellikle tercih edilmektedir. Bir alternatife göre bu hidrofil bilesikler 2.000 g/mol'ün altIia, tercihen 800 g/mol'ün altlElda molar kütlelere sahip olanlar arasütlan seçilebilmektedir. Asaglüia tercih edilen molar kütlelere (Mw) sahip olan hidrofil bilesik örnekleri verilmektedir: - Poli(etilenglikol)bis(karboksimetil)eter (PEG), 250< Mw<2000 g.m0l'1 ; - Polioksietilen bis(amin), 250< Mw<2000 g.mol'1 ; - O-MetiI-O'-süksinilpolietilenglikol, 2000 g.m0l'1 oran lEUa Mw; - MetoksipolietiIenglikolamin 750 g.m0l'1 oranIa Mw; - Süksinik ve merkaptosüksinik asit; - Sekerler, özellikle glukoz ve bunun türevleri, örnegin dekstranlar; - Aminli asitler veya hidrofii peptitler (aspartik asit, glutamik asit, Iisin, sistein, serin, treonin, glisin...); Daha genel olarak hidrofii bilesikler avantajlüolmasüaç-an alkol fonksiyonlarljveya karboksilik asitler veya aminler veya amidler veya esterler veya eter-oksitler veya sülfonatlar veya fosfonatlar veya fosfinatlar içermektedir ve tercihen kovalent sekilde matrisin POS silisyum atomlarII en az %10'ununa baglanacaktB AçiEça görülebildigi üzere selat maddesi (C1, C2) hidrofii bilesik ve tam tersi olabilmektedir. AçiEJamanI ilgi çeken bir modalitesine göre nanopartiküller, tercihen asaglkileri içeren kararslZ kimyasal baglantlîgrubu Içinden seçilen, kararslîl kimyasal baglantiiâr aracügiüla bir etken madde (PAZ) tasliaktadlîi amid, -S-S-, veya spesiûk bir enzim ile parçalanmaya uygun bir baglantü Ilgi çeken bir modaliteye göre Etken madde (PA1 veya PAZ) (örnegin bir fonksiyonalizasyon aslîljçinde bulunan veya C1 ile kompleks haline getirilen) terapötik moleküller, manyetik bilesikler, radyoaktif veya aktivasyon sonrasIa bu hale gelebilen bilesiklerin grubu içinden seçilmektedir. Biyolojik hedefleyici seçimi görüntüleme ve/veya terapide kullanilân asaglki biyovektör aileleri araslükzian, tercihen tanIiIama ve biyolojik bölgeler ile spesifik olarak eslesebilen ve söz konusu bölgeler için bir hedeflemeye olanak saglayan türlerin grubu içinden yapmaktadir-si Örnegin sunlardan bahsedilebilmektedir: proteinler, gliko-proteinler, lipoproteinler, polipeptidler, peptidler (örnegin RGD), peptidomimetikler, renklendiriciler, sekerler, oligosakkaritler, nöromedyatörler, aminler, kuaternerler, aptamerler, antikorlar ve söz konusu bilesiklerin birlestirilmesi. Lüminesan bilesikler organik veya inorganik florofor grubu içinden seçilmektedir. AçllZga görülebildigi üzere her bir ürün: selat maddesi (C1, C2); hidrofil bilesik; etken madde (PAl veya PA2); biyolojik hedefleme bilesigi; veya Iüminesan bilesik; diger ürünlerin tamamüleya bir kismi. özelliklerine sahip olabilmektedir. AçüZJama aynEizamanda özellikle yukariîlla tanIiIananIar türünde nanopartiküllerin elde edilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Bu yöntem yukariElh tanIiIanan asamalarlîda), (b) (c), (d), (e), ((f): zorunlu degil) içermesi ile karakterize edilmektedir; asamalar (c), (d), (e), (f) farkIEiiJir slüyla veya aynlîamanda gerçeklestirilebilmektedir. Asama (a) daha belirgin olarak daha kesin olarak uygulamada, bir lantanit oksit nüvesi (modifiye poliol yoluyla) ve bir polisiloksan kabugu (sol/jel ile) ile bir nüve/kabuk tipi nanopartikülün olusturulmasldan ibarettir, bu obje örnegin yaklasllîl olarak 10 nm'lik (tercihen 5 nanometrelik) boya sahiptir. Böylece, çok küçük boyutta (10 nm'den daha aza uyarlanabilir) bir lantanit oksit nüvesi asaglki yayIarda açiiZianan yöntemlerden biri ile bir Asama (b)'ye göre, bu nüveler, örnegin asag-ki yayIarda açlEIanan bir protokolü izleyerek Asama (c)'de polisiloksan. yüzeyinde hedeflenen metal katyonlarI spesifik selat maddeleri asilânmaktadlEl bazilari: da katmanI içine yerlestirilebilmektedir, ancak polisiloksan olusumunun kontrolü karmaslEtlElve basit dlgasllâma bu çok küçük boyutlarda yeterli asllâma oran Elermektedir. Arltîlna asamasEld) daha belirgin olarak nanopartiküllerin sentez artUZlarIan tegetsel bir diyaliz veya filtrasyon yöntemi ile uygun büyüklükte gözenekler içeren bir membran üzerinde ayrllîhasIan olusmaktadlEl Sonraki asama (e)'de nüve çözülme yoluyla (örnegin pH'Eldegistirerek veya kompleks molekülleri çözeltiye getirerek) yok edilmektedir. Nüvenin bu parçalanmasElböerce (bir çökme veya yavas korozyon mekanizmasEl dogrultusunda) polisiloksan katmanII fragmentasyonuna olanak saglamaktadlîj bu, nihayetinde karakteristik boyutlarlZlpolisiloksan katmanII kalIIIEg] büyüklügünde olan, baska bir ifadeyle simdiye kadar genisletilenden çok daha küçük olan bir kompleks morfolojiye sahip bir polisiloksan objenin elde edilmesine olanak saglamaktadlEl Aynüamanda bunlar baslangigta polisiloksan yüzeyine asüândigllîiçin ve bun çok düsük boylarda yüzey partikülün çok yüksek madde oran. iliskin oldugu, yüksek oranda selat maddesi (C1) elde edilmektedir, hacim üzerindeki oran 1/r (yarlglap) boya göre degismektedir. Bu yapi. çökme mekanizmasüsßaslûüa, diger kompleksler de yeni olusturulan "taze" yüzeylerde doygunluga sabitlenebilmektedir. Bu nedenle, kompleks içerigi, bu tür partiküllerin mevcudiyetine bagIEloIarak daha ince silis partiküllerinin yüzeyinin geleneksel bir fonksiyonalizasyonu ile elde edilebilecek olanlardan çok daha yüksektir. Böylece nüvenin ç[lZlarl]B1asL__l yaklaslEl 5 nanometre çap-aki bir partikül büyüklügünden yaklaslKl 3 nanometre büyüklügüne geçilmesine olanak saglamaktadE Üstelik bu islem, aynlZl boya sahip olan ancak sadece yüzeyde M (örnegin gadolinyum) içeren bir polisiloksan nanopartikülüne klýbsla nm3 bas. M (örnegin gadolinyum) say-I arttßlüias. olanak saglamaktadlB Bir nanopartikül boyu için (M) sayEIJ EDX ile ölçülen M/Si atomik oranEIsayesinde degerlendirilebilmektedir. Mevcut bulus aynüamanda asaglöhkileri amaçlamaktadlE Yukarida belirtildigi gibi olan ve/veya yukarßla bahsedilen yöntem ile elde edilen nanopartiküllerin bir süspansiyonu. Yukari belirtildigi gibi olan ve/veya yukar- bahsedilen yöntem ile elde edilen nanopartiküllerin bir süspansiyonu, iyonlarI (M"+ veya Dm) serbest selat maddesini (C1) içermesi ile karakterize edilmektedir. SMIEIImInasyon ile, tercihen yukar- belirtildigi gibi olan ve/veya yukarlîlh açElZlanan yöntem ile elde edilen nanopartiküllerin süspansiyonunun Iiyofilizasyonu ile elde edilen bir katljmadde. Enjekte edilebilir bir SEI: yukar- belirtildigi gibi olan ve/veya yukar- bahsedilen yöntem ile elde edilen nanopartikülleri ve/veya bu nanopartiküllerin yukarlElb bahsedildigi gibi olan ve/veya yukar- tannlanan katü maddeden hazlHlanan süspansiyonu içermektedir. Mevcut bulus aynüamanda bu nanopartiküllerin, özellikle asaglki sekilde uygulanmalarlîile Teshise yardIicIZlbir bilesim, tercihen kontrast bilesimi, yukari belirtildigi gibi olan ve/veya yukari bahsedilen yöntem ile elde edilen nanopartikülleri ve/veya yukari bahsedildigi gibi olan ve/veya yukarlfîb tanllanan katIZI maddeden hazlEllanan süspansiyonu içermesi ile karakterize edilmektedir. Bir terapötik bilesim, yukar- belirtildigi gibi olan ve/veya yukari bahsedilen yöntem ile elde edilen nanopartikülleri ve/veya yukar. bahsedildigi gibi olan ve/veya yukari tan Iilanan katünaddeden hazlEllanan süspansiyonu içermesi ile karakterize edilmektedir. Kanserlerin veya nöro-dejeneratif hastaIIKlarI tedavi edilmesi için, özellikle islenecek olan alanlarI hedeflenmesi Için; bir terapötik bilesim, yukarlElla belirtildigi gibi olan ve/veya yukar- bahsedilen yöntem ile elde edilen nanopartikülleri ve/veya yukari bahsedildigi gibi olan ve/veya yukarlflla tanIilanan katEI maddeden hazlEIlanan süspansiyonu içermektedir. Bir hücresel isaretleme bilesimi, yukari belirtildigi gibi olan ve/veya yukari bahsedilen yöntem ile elde edilen nanopartikülleri ve/veya yukari bahsedildigi gibi olan ve/veya yukarüh tanllanan katlîlmaddeden haziEIbnan süspansiyonu içermesi ile karakterize edilmektedir. ÖRNEKLER Malzemeler ve yöntemler - Koloidal süspansiyon halindeki nanopartiküllerin boyunun ölçülmesi, bir Malvern Zetasizer Nano-S üzerinde foton korelasyon spektroskopisi (PCS) ile gerçeklestirilmektedir. ~ Partikül boyu aynElzamanda 200 kV'lilZJ bir hiîlandiülna gerilimi ile bir JEOL 2010 mikroskobu üzerinde geçirimli elektronik mikroskopi (TEM) ile ölçülebilmektedir. Seyreltilen bir koloidal çözelti damlasÇl analiz için bir karbon Egaraslîl üzerine yerlestirilmektedir. . Çözeltilerin santrifüjlenmesi, 4100 rpm'lik bir hlîlja, Beckman Coulter Allegra 25R santrifüj makinesi yardIilýla gerçeklestirilmektedir. mL'Iik Sartorius Stedim Biotech Vivaspin tüpleri içinde, 1000'in üzerinde katigklîteyreltisi elde edilene kadar gerçeklestirilmektedir. Bunun için Vivaspin tüpleri de 4100 rpm'de santrifüjlenmektedir. i Partiküllerin liyofilizasyonu, 0,15 mbar'liE dinamik vakum altEUa ve CHRIST Alpha 1-2 . X ElmarlîyayHJEiHlJEDX) ile kimyasala analizler Philips XL20 taramallîélektron mikroskobu üzerinde gerçeklestirilmektedir. Her bir numune için bir 5qu çözelti damlasEbir karbon altliEl üzerinde çökelmektedir. Kurutmadan sonra yüzeyi 10 nm'lik kaII[gb sahip olan bir alt. katmanElle metalize edilmektedir. Kimyasal analiz Için üç adet ölçümün, yaklasiKI olarak SOpm x 50um'lik üç bölge üzerinde ortalamasElallElnaktadiB Her bir elementin yüzdeleri atomik yüzdelerle elde edilmektedir. - Gevseme ölçek üzerinde partiküllerin sinyali, 1,4T'lik bir manyetik alan ile, Bruker Minispec MQ60 NMR analizörü yardiüla ölçülmektedir. Örnek 1. Gadolinyum oksit nüvesinin sentezi Bir çözelti, hacmi içinde 11 g/L'Iik gadolinyum klorür tuzu (GdCI3, 6H20) miktarII çözündürülmesi ile halelanmaktadlE Elde edilen çözeltiye, 15 sa. oda sükllglia DEG içinde 0,1 mol/L oranIa soda çözeltisinden 375 mL'lik bir ilave gerçeklestirilmektedir. Ekli sekil 3, PCS ile DEG içinde ölçülen, gadolinyum oksit nüvelerinin boy daglElîiiIEl göstermektedir; ortalama: 3,6 nm. Örnek 2. DTPABA ile gadolinyum oksit nüvelerinin fonksiyonalizasyonu Örnek 1'deki gadolinyum oksit nüvelerinin etrafia, fonksiyonalize polisiloksan katmanlîtol- jel yoluyla sentetize edilmektedir. Bunun gerçeklestirilmesi için 750 mL'Iik nüve çözeltisi karlgtlülna altlEtla bir yag banyosu içinde 40°'ye çllZlarllÜiaktadE 787 uL APTES, 502 pL TEOS ve 1913 pL, 0,1 mol/L oranIa sulu trietilamin çözeltisi, nüve çözeltisine eklenmektedir. Bu eklemeler, 24 saate ulasllîl'iasian sonra ikinci bir defa tekrarlanmaktadE Çözelti daha sonra karlgtlElna altIa 40°C'de 48 sa. bßklliiaktadlü Yüzeyde amin fonksiyonlarlZlle, yaklaslEl olarak 5 nm'lik bir boya sahip olan nüve-kabuk partikülleri elde edilmektedir. Ekli sekil 4, PCS ile DEG içinde ölçülen, polisiloksan kaplanmlgl nüvelerinin boy daglilîiîllîlgöstermektedir; ortalama: 4,9 nm. Daha sonra içinde dagllE1aktadB Daha sonra 750 mL gadolinyum oksit nüve çözeltisi, DTPABA çözeltisine eklenmektedir. Karlglüli 24sa. boyunca karlgtlElBwktadlEl Nanopartiküller daha sonra 500 mL aseton dört bidon içinde santrifüj ile çöktürülmektedir. Daha sonra aseton çekilmektedir ve partiküller toplamda 100 mL su içinde yeniden dagllüiaktadlü Bunlar daha sonra tegetsel filtreleme ile arll'JlIhaktadlEl Büyük boya sahip olan katlSklIâr, 0,2 pm'lik bir membran aracllJSMa bir slElEga yardIilýla filtrelenerek çekilmektedir. YaklaslElolarak 5,5 nm'lik bir boya sahip olan partiküller elde edilmektedir. Ekli sekil 5, PCS ile su içinde ölçülen, DTPABA fonksiyonalize, polisiloksan kaplanmEl nüvelerinin boy dagElEJlIEl göstermektedir; ortalama: 5,6 nm. Ekli sekil 6, granülometri sentezinin takip edilmesini göstermektedir: kesikli çizgi (----) yalnlîta nüvelerin boy daglIJEhü kalI düz çizgi (-) polisiloksan kaplanmEl nüvelerin boy dagllllîillîlince dolu çizgi (El) polisiloksan kaplanmlglve DTPABA fonksiyonalize edilen nüvelerin boy dagUJEIiEl Ekli sekil 7, DTPABA fonksiyonalize partiküllerin TEM görüntüsünü göstermektedir; gözlemlenen boylar 4 ve 6 nm araslüda bulunmaktadlü Sulu nanopartikül çözeltisi, hermetik olarak mühürlenmis hap kutularDçinde, Iiyofilizasyon sonrasIa buzdolabIa birkaç ay muhafaza edilebilmektedir. Service Central d'AnaIyse de Solaize'de indüksiyon (ICP-MS) ile baglanan kütle - plazma Spektroskopi ile gerçeklestirilen kimyasal analiz, atomik yüzdeler cinsinden su sonuçlarlZl vermektedir. %70,6 karbon, %14,3 azot, %4,9 gadolinyum. Örnek 3. Hidroklorik asit yardliililla DTPABA fonksiyonalize gadolinyum oksit partiküllerinin nüvesinin çözündürülmesi Su içinde dagllân örnek 2'deki partiküllere, 2,5'e esit pH elde edilene kadar konsantre hidroklorik asit eklenmektedir. Bir gece dinlenmeye bükmaktadlîl Çözelti, partiküllerin nüvesinden çözünmüs olan Gd3+ iyonlarII elimine edilmesi için tegetsel filtreleme ile arlîllÜiaktadlEl YaklasllZJ olarak 3,5 nm'lik bir boya sahip olan partiküller elde edilmektedir. Ekli sekil 8, PCS ile su içinde ölçülen, hidroklorik asitle azaltllân partiküllerin boy daglHliiIlIgiöstermektedir; ortalama: 3,4 nm. Gevseme ölçerdeki partikül sinyali r1=1/T1 %27 oranIa azalmaktadlEl Önemli bir kimyasal, asit saldlEIElZllaraflEdan güçlendirilen çözünme ile gözlemlenmektedir. Gevseme ölçerin azalma kuvveti bunu dogrulamaktadß Diger yandan EDX ile gerçeklestirilen kimyasal analiz %22,1 oranIa gadolinyum/silisyum atom oranElvermektedir. Örnek 2'deki partiküllere göre %54 oranIda gadolinyum, asit sald IEEIIJe çözündürülmektedir. Örnek 4. Serbest DTPA yardmilila DTPABA fonksiyonalize gadolinyum oksit partiküllerinin nüvesinin çözündürülmesi Su içinde dagllân örnek 2'deki partiküllere, fazladan serbest DTPA eklenmektedir. Çözeltinin pH'Ü'ye ayarlanmaktadlE Bir gece dinlenmeye blBikllEnaktadlEl Çözelti, partiküllerin nüvesinden çözünmüs olan ve serbest DTPA ile kompleks haline getirilen Gd3+ iyonlarIiEl elimine edilmesi için tegetsel filtreleme ile ariEiIBiaktadIB YaklasIEl olarak 4 nm'lik bir boya sahip olan partiküller elde edilmektedir. Ekli sekil 9, PCS ile su içinde ölçülen, DTPA eklemesi ile azaltiiân partiküllerin boy dagEiiîaiIlZiiöstermektedir; ortalama: 4,3 nm. Üstelik gevseme ölçerdeki partikül sinyali (ri), örnek 2'deki partiküllere göre %71 oranlEUa azaltllîhaktadlEI Kompleks haline getirme ile zorlu çözündürülme yoluyla nüvenin çok siddetli bir kimyasal saldiElElliözlemlenmektedir. Yüzeyde asllânmlSDTPA üzerinde kompleks haline getirilmis Gd3+ kaybEbIasIE bu, örnek 3'e göre gevseme ölçerdeki daha kuwetli sinyal azalmasllâçiklamaktadlü Diger yandan EDX ile gerçeklestirilen kimyasal analiz %10,8 oranIa gadolinyum/silisyum atom oranIIi/ermektedir. Örnek 2'deki partiküllere göre %78 oranIElda gadolinyumun, DTPA komplekslesmesi ile elimine edildigi gözlemlenmektedir. Yüzeye asllânan DTPA'Iar üzerinde kompleks haline getirilen Gd3+ kaybII degerlendirilmesi için, bu komplekslerin yeniden doldurulmaslîl için yeni Gd3+ iyonlarII eklenmesi seçilmektedir. Önceki asamada kaybedilmis olana esdeger Gd3+ iyonu miktarElsu içinde çözündürülmektedir. Bu çözeltinin pH'E6,5'e getirilmektedir. Daha sonra azaltilßilglboya sahip olan nanopartiküllere bu çözelti ekienmektedir. Bir gece dinlenmeye bßküfnaktadlü Çözelti, DTPA ile kompleks haline getirilmemis olan Gd3+ iyonlarII elimine edilmesi için tegetsel filtreleme ile arEilEnaktadlEi YaklasiiZJ olarak 3,5 nm'lik bir boya sahip olan partiküller elde edilmektedir. Ekli sekil 10, PCS ile su içinde ölçülen, DTPA eklemesi ile, daha sonra Gd3+ eklemesi ile azaltilân partiküllerin boy dagiHEiiIÜgöstermektedir; ortalama: 3,7 nm. Üstelik gevseme ölçerdeki partikül sinyali (r1), boyu azaltilîzhlg partiküllere göre %123 oranIda arttlEllBiaktadEI Çözeltiye tedarik edilen Gd3+ iyonlarüie bos kalan DTPA doldurmasü gözlemlenmektedir. Partiküllerin boyu nerede degismeden kalmaktadlEi Sekil 11, önceki boy azaltma deneyimlerini özetlemektedir: kalI dolu çizgi (-) baslanglgaki partikül boyu dagiiiiîiilîlince dolu çizgi (u) HCI ile azaltllüigpartikül boyu daglIJEiükarlglKlçizgi (----) serbest DTPA ile azaltllân partikül boyu dagIIllîliEl Örnek 5. Dogrudan fazla DTPABA ilavesi yardüiüla, polisiloksan kaplanmß gadolinyum oksit nüvelerinin çözündürülmesi Partiküller, fonksiyonalizasyon için eklenen DTPABA miktarII degistirilmesi suretiyle, örnek 2'de açilZlanan protokol dogrultusunda sentetize edilmektedir. Bu miktar 0,5 ila 3 arasIa bir DTPABA/APTES oranIa degismektedir. APTES saylgü partiküllerin yüzeyinde potansiyel olarak aktif olan fonksiyon say-[temsil ettigi için parametre olarak seçilmektedir. Ekli sekil 23, boy varyasyonunu (solda) ve gevseme ölçer sinyalini (sagda) göstermektedir, burada DTPABA sayEEfonksiyonalizasyon için eklenmistir. Gevseme ölçerdeki sinyal 10 ile seyreltilen sulu çözeltide ölçülmektedir. ZayiElDTPABA miktarlarEiçin nanopartikül büyük bir boyu muhafaza etmektedir. Yüksek DTPABA miktarlarüçin, buna karsiEiIZi partikül nüveleri çözündürüldügü için PCS ile görülen partikül boyu azalmaktadlü 2 ve 3 DTPABA/APTES degerleri için partikül nüvesi tamamen parçalanmaktadlElve partikül boyu yaklasElZl olarak 2 nm'de kalmaktadlü Partiküllerin gevseme ölçerdeki sinyali boy ile oranlüilarak azalmaktadlEl ve bu, nüveler içinde bulunan gadolinyum miktarII orantlgial azalmasi dönüsmektedir. Örnek 6. DOTA-NHS ve arifma ile gadolinyum oksit nüvelerinin fonksiyonalizasyonu Örnek 1'deki gadolinyum oksit nüvelerinin etrafIa, fonksiyonalize polisiloksan katmanlîstol- jel yoluyla sentetize edilmektedir. Bunun gerçeklestirilmesi için 750 mL'lik nüve çözeltisi karlgtlüna aItIa bir yag banyosu içinde 40°C'ye çilîhrllîhaktadlü 0,75 mg floresin sulu trietilamin çözeltisi, nüve çözeltisine eklenmektedir. Bu eklemeler, 24 saate ulasilhiasIan sonra ikinci bir defa ve 48 saate ulasilE1asIan sonra ise üçüncü bir defa tekrarlanmaktadlî.] Çözelti daha sonra karlStlîiina aItIda 40°C'de 48 sa. büküßîaktadlü Yüzeyde amin fonksiyonlarlîile, yaklasilZI olarak 5 nm'Iik bir boya sahip olan nüve-kabuk partikülleri elde edilmektedir. Ekli sekil 12, PCS ile DEG Içinde ölçülen, polisiloksan kaplanmE nüvelerinin boy dagHJEJllEllgöstermektedir; ortalama: 4,7 nm. 1,12 9 DOTA-NHS, 20 mL etanol anhidrit içinde dagHEhaktadlB Daha sonra 100 mL gadolinyum oksit nüve çözeltisi, DOTA-NHS çözeltisine eklenmektedir. Karlglüli 24 sa. boyunca karlStülIhaktadlB Nanopartiküller daha sonra 500 mL aseton içinde çöktürülmektedir. Daha sonra aseton çekilmektedir ve partiküller 20 mL su içinde yeniden dagllüiaktadlîl Bunlar daha sonra tegetsel filtreleme ile ar[t]lBiaktadlEl Büyük boya sahip olan katlgkllâr, 0,2 pm'lik bir membran araclIlgMa bir slEIEga yardIilîLIa filtrelenerek çekilmektedir. Yaklasllîl olarak 7 nm'lik bir boya sahip olan partiküller elde edilmektedir. Ekli sekil 13, PCS ile su içinde ölçülen, DOTA-NHS fonksiyonalize, polisiloksan kaplanmlgl nüvelerinin boy dagllliîiillîgöstermektedir; ortalama: 6,8 nm. Ekli sekil 14, önceki granülometri sentezinin takip edilmesini göstermektedir: ince dolu çizgi (m) yalnlîta nüvelerin boy daglülîhükarlglß çizgi (----) polisiloksan kaplanmlglnüvelerin boy dagHJEilîl kaII dolu çizgi (-) polisiloksan kaplanmlSl ve DOTA-NHS fonksiyonalize edilen nüvelerin boy dagMEl Örnek 7. Serbest DTPA yardlBilSla DOTA-NHS fonksiyonalize gadolinyum oksit partiküllerinin nüvesinin çözündürülmesi Su içinde dagllân örnek 6'daki partiküllere, fazladan serbest DTPA eklenmektedir. Çözeltinin pH'Ü'ye ayarlanmaktadlü Bir gece dinlenmeye bÜkHIhaktadlEl Çözelti, partiküllerin nüvesinden çözünmüs olan Gd3+ iyonlarII elimine edilmesi için tegetsel filtreleme ile arlîllßîaktadlB Yaklasllîl olarak 3,5 nm'lik bir boya sahip olan partiküller elde edilmektedir. Ekli sekil 15, PCS ile su içinde ölçülen, DTPA eklemesi ile azaltllân partiküllerin boy dagMliiIgöstermektedir; ortalama: 3,7 nm. Üstelik gevseme ölçerdeki partikül sinyali (r1) %84 oranülda azalmaktadB bu, partiküller içinde bulunan gadolinyum miktariaki kuvvetli bir azalmaya dönüsmektedir. Ekli sekil 16, boy azaltma deneyimlerini özetlemektedir: kaII dolu çizgi (-) baslangiçtaki partikül boyu dagllllîlilîlince dolu çizgi (u) serbest DTPA ile azaltllân partikül boyu dagüllîlilîl ile gadolinyum oksit nüvelerinin fonksiyonalizasyonu Örnek 1'deki gadolinyum oksit nüvelerinin etraf-a, fonksiyonalize polisiloksan katmanßol- jel yoluyla sentetize edilmektedir. Bunun gerçeklestirilmesi için 750 mL'Iik nüve çözeltisi karlgtlEina altEUa bir yag banyosu içinde 40°C'ye çilZlarHBîaktadE 0,75 mg FITC'e baglanan çözeltisine eklenmektedir. Bu eklemeler, 24 saate ulasilBiasIan sonra ikinci bir defa ve 48 saate ulasilîhaleUan sonra ise üçüncü bir defa tekrarlanmaktadB Çözelti daha sonra karlgtlEina aItIa 40°C'de 48 sa. bßkllüiaktadlü Yüzeyde amin fonksiyonlarlîlle, yaklasiiZJ olarak 4,5 nm'lik bir boya sahip olan nüve-kabuk partikülleri elde edilmektedir. Ekli sekil 17, PCS ile DEG içinde ölçülen, polisiloksan kaplanmlglnüvelerinin boy dagülîiililüyöstermektedir; ortalama: 4,7 nm. Partikül boyu TEM ile ölçülmektedir. Ekli sekil 18, polietilen glikol asüâmaslîlyardlilîla dagllân, polisiloksan kaplanmlg nüvelerin TEM görüntüsünü göstermektedir; gözlemlenen boylar 4 ve 5 nm araleUa bulunmaktadlE gadolinyum oksit nüve çözeltisi, DOTAGA anhidrit çözeltisine eklenmektedir. KarlSlEii 24sa. boyunca karlStiEllBmktadlEl Örnek 9. DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize gadolinyum oksit partiküllerinin arEElllnasEl Örnek 8'deki nanopartiküller daha sonra 500 mL aseton içinde çöktürülmektedir. Daha sonra aseton çekilmektedir ve partiküller 20 mL su içinde yeniden dagilîhaktadlü Bunlar daha sonra tegetsel filtreleme ile ar[EllBiaktadlEl Büyük boya sahip olan katlgkilâr, 0,2 um'lik bir membran araclllgllýla bir slElEga yardIilýla filtrelenerek çekilmektedir. Yaklasllîl olarak 6,5 nm'lik bir boya sahip olan partiküller elde edilmektedir. Ekli sekil 19, PCS ile su içinde ölçülen, DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize edilen, polisiloksan kaplanmgl nüvelerinin boy daglIlEIiIEl göstermektedir; ortalama: 6,3 nm. Ekli sekil 1, DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize edilen, polisiloksan kaplanmgnüvelerin TEM görüntüsünü göstermektedir; gözlemlenen boylar 3 ve 5 nm aras-a bulunmaktadlEl DOTA molekülleri TEM ile görülememektedir, sadece kaplanan nüveler görülmektedir. Ekli sekil 20, önceki granülometri sentezinin takip edilmesini göstermektedir: kalI dolu çizgi (-) yalnlîta nüvelerin boy dagEIEllîlince dolu çizgi (ü) polisiloksan kaplanmlgnüvelerin boy daglülîlilîlkarEIKl çizgi (----) polisiloksan kaplanmlgl ve DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize EDX ile gerçeklestirilen kimyasal analiz %57,2 oranIa gadolinyum/silisyum atom oranEl vermektedir. Nanopartikül çözeltisi, Iiyofilizasyon sonraletla buzdolablEda birkaç ay muhafaza edilebilmektedir. Örnek 10. Serbest DTPA yardlBilEla DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize edilen gadolinyum oksit partiküllerinin nüvesinin çözündürülmesi Su içinde bir DTPA çözeltisi hazlElhnmaktadlü daha sonra çözeltinin pH degeri 6'ya getirilmektedir. DEG ve DMSO çözücü karlgmarlîlçinde dagllân örnek 8'deki partiküllere, fazladan DTPA çözeltisi eklenmektedir. Bir gece dinlenmeye bßakllüiaktadlîl Çözelti, partiküllerin nüvesinden çözünmüs olan Gd3+ iyonlarII elimine edilmesi için tegetsel filtreleme ile arilîllmaktadlîl Aynülurum ile partiküller su içine geçirilmektedir. YaklaslEl olarak 3,5 nm'lik bir boya sahip olan partiküller elde edilmektedir. Ekli sekil 21, PCS ile su içinde ölçülen, DTPA eklemesi ile azaltllân partiküllerin boy daglIllîtIlgöstermektedir; ortalama: 3,6 Ekli sekil 2, boyu azaltlßigl olan partiküllerin TEM görüntüsünü göstermektedir. Görüntü öncekilerle aynßartlarda çekilmistir. Ek olarak, lokal kimyasal analiz, Gadolinyumun gözlenen yerde önemli miktarda bulundugunu göstermektedir, ancak hiçbir partikül görünmemektedir. Bu nedenle partiküller artllZl bu asamada kristallesmis bir nüveye sahip degildir. Ekli sekil 22, boy azaltma deneyimlerini özetlemektedir: kalI dolu çizgi (-) baslanglgaki partikül boyu dagUJEilsîlince dolu çizgi (m) serbest DTPA ile azaltllân partikül boyu dagllllîiilîl Üstelik gevseme ölçerdeki partikül sinyali (r1) %71 oranlElda azaltUBîaktadIE Bu, partiküller içinde bulunan gadolinyum miktarIdaki kuvvetli bir azalmaya dönüsmektedir. Diger yandan EDX ile gerçeklestirilen kimyasal analiz %24,1 oranIa gadolinyum/silisyum atom oranEl/ermektedir. Örnek 9'daki partiküllere göre %58 oran-a gadolinyumun, DTPA komplekslesmesi ile çözündügü gözlemlenmektedir. Örnek 11. Nüvesiz, DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize edilen nanopartiküllerin dogrudan sentezi Nanopartiküller, örnek 8'de açlElanan protokol dogrultusunda sentetize edilmektedir ancak yüzey fonksiyonalizasyonu DOTAGA anhidrit (2 DOTA/Gd) fazlal[g]l:l ile gerçeklestirilmektedir. Böylece, tüm Gd atomlarlîldogrudan DOTA molekülleri tarafIan komplekslestirilmektedir ve kompleks olmayan DOTA'nlEl önemli bir klgmERalmaktadlB Çözelti 4-6 kDa'l[lZl bir diyaliz membranßla yerlestirilmektedir ve on kez daha büyük bir izin verilen su hacminde diyaliz ile arltIIlE'iaktadlEI Diyaliz banyosu 24 sa. ve 48 sa. sonra iki kez yenilenmektedir. Diyaliz 72 sa.'ten sonra durdurulmaktadlü Diyaliz membranlarII içerigi geri kazanllîhaktadß Çözelti biraz bulanlKl görünmektedir, katlgdlârl ve büyük boya sahip partiküllerin elimine edilmesi için 0,2 um'lik bir filtre araclIlgllSLla filtrelenmektedir. Nanopartiküllerin nihai boyu yaklas[lZl olarak 3 nm'dir. Ekli sekil 24, PCS ile su içinde ölçülen, DOTA anhidrit ile fonksiyonalize edilen partiküllerin boy dagllliîiilljgiöstermektedir; ortalama: 2,7 nm. Diger yandan partiküller Vivaspin tüplerde santrifüjlendiginde, bunlarI10 kDa'llKl bir membran tarafIdan tutulmadlglîgörülmektedir. Buna kars[l]Kl bunlar 5kDa'llEl bir membran tarafIdan tutulmaktadlEl EDX ile gerçeklestirilen kimyasal analiz %29,3 oranIa gadolinyum/silisyum atom oranü vermektedir. Son olarak TEM görüntüleri bu partiküllerin içinde herhangi bir nüveyi göstermezken, lokal kimyasal analiz bu bölgelerdeki gadolinyum varllgiIEkanifllamaktadlE Nanopartikül çözeltisi, Iiyofilizasyon sonrasIEha buzdolab-a birkaç ay muhafaza edilebilmektedir. Örnek 12. Nüvesiz, DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize edilen partiküllerin manyetik sinyal ile katküiinmasü Gadolinyum klorür su içinde çözündürülmektedir ve çözeltinin pH'Eß'ya getirilmektedir. Bu sekilde elde edilen Gd3+ iyonlarEörnek 11'deki partiküllere fazladan eklenmektedir. Çözelti 24 sa. boyunca karlgmaya bükilüîaktadlü Çözelti, DOTA molekülleri ile sabitlenmemis olan Gd3+ iyonlarII elimine edilmesi için tegetsel ültreleme ile arifllBiaktadlEI Gd3+ iyonlarlýla islemeden sonra partiküllerin gevseme ölçerdeki (rl) sinyali %66 oranIEtla arttlîllBiaktadlEl Diger yandan bu partiküller üzerinde EDX ile gerçeklestirilen kimyasal analiz, göre %62 oranliîda bir artlSvermektedir. Bu iki uyumlu ölçüm, partiküllerin yüzeyinde birçok serbest DOTA molekülü oldugunu ve bu DOTA'IarI serbest Gd3+ iyonlarII kompleksi için kullanlßbilecegini göstermektedir. Örnek 13. Anjiyografi 7 umol gadolinyum barlEtlBin, örnek 12'deki nanopartiküllerin bir Iiyofilize lotu, 90uL su içinde yeniden dagilEhaktadlEl Bir Fisher sigianlîlsoflurane® (gazllîianestezik) ile uyusturuldu ve nanopartikül çözeltisi kuyruk damar. enjekte edildi. Sit-;lan daha sonra anjiyografik bir çallgl'na için MRI muayenesine (tl sekansmtabi tutuldu. Bu hayvandaki orta serebral arter seviyesinde, kontrol hayvanlarlEb klýasla sinyalde önemli bir artlglgözlendi. Örnek 14. Nüvesiz, DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize edilen partiküllerin europiyum ile katkllîinmasü Europiyum klorür su içinde çözündürülmektedir ve çözeltinin pH'ElS'ya getirilmektedir. Bu sekilde elde edilen Eu3+ iyonlarlîörnek 11'deki partiküllere fazladan eklenmektedir. Çözelti 24 sa. boyunca karlginaya bükllüiaktadlü Çözelti, DOTA molekülleri ile sabitlenmemis olan Eu3+ iyonlarII elimine edilmesi için tegetsel filtreleme ile arlfllîhaktadlîl Eu3+ iyonlarlîlle islemeden sonra, bu partiküller üzerinde EDX ile gerçeklestirilen kimyasal analiz %20,1 oranIa gadolinyum/silisyum atom oranEl ve %28,8 oranlEUa europiyum/silisyum oranElvermektedir. Bu ölçüm partiküllerin yüzeyinde serbest DOTA moleküllerinin iyi bir sekilde görüldügü ve serbest Eu3+ iyonlarII eklenmesi ile selatlanabildiklerini göstermektedir. Öte yandan elde edilen toplam nadir toprak elementleri/silisyum 0ranü%48,9'dur; bu, %47,5 olan, örnek 12'deki partiküllerin nadir toprak elementleri/silisyum oranlZile uyumludur. Bu, partiküllerin yüzeyindeki toplam DOTA say-I bir tahminini vermektedir. Zaman içinde çözülmüs bir floresan ölçümü, Eu3+ iyonlar- esas olarak çözeltide kompleks durumda oldugunu göstermektedir. Ekli sekil 25 bu floresan spektrumunu göstermektedir. Zamanla çözünen floresan için kullanllân cihaz, AXINT tarafIan laboratuarlEl özel ihtiyaçlarEl için üretilen bir cihazdlE Benzer katkilâma deneyleri baklElve galyum iyonlarlîtla gerçeklestirilmektedir ve bu iyonlarEl serbest DOTA`da da komplekslestirmenin mümkün oldugunu göstermektedir. Örnek 15. Gadolinyum ile yüzeyde DOTA doymuslulugu ile, nüvesiz, DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize edilen nanopartiküllerin dogrudan sentezi Nanopartiküller, örnek 8'de açÜZIanan protokol dogrultusunda sentetize edilmektedir ancak yüzey fonksiyonalizasyonu DOTAGA anhidrit (2 DOTA/Gd) fazlaliglEile gerçeklestirilmektedir. Böylece, tüm Gd atomlarülogrudan DOTA kompleksleri taraflEldan tüketilmektedir. Nanopartiküller 500 mL'Iik aseton bidonlarEliçinde çöktürülmektedir. Daha sonra aseton çekilmektedir ve partiküller su içinde yeniden dagUBiaktadlEl Bunlar daha sonra tegetsel filtreleme ile arIEllüwaktadE Büyük boya sahip olan katlgküâr, 0,2 um'lik bir membran araclilijllýla bir slElEga yardIilýla filtrelenerek çekilmektedir. Ekli sekil 31, PCS ile su içinde ölçülen, DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize edilen partiküllerin boy dagEEiEJlIgöstermektedir; ortalama: 2,8 nm. Nanopartikül çözeltisi, Iiyofilizasyon sonrasiTitla buzdolabIa birkaç ay muhafaza edilebilmektedir. Örnek 16. Hücresel isaretleme Insan T2 Ienfositleri (ATCC no. CRL-1992W'), 0,2 ; 0,5 ve lmM'Iik gadolinyum konsantrasyonlarüle, örnek 15'teki (NP15) nanopartikülleri ile 1 sa. boyunca HBSS (Hank's Balanced Salt Solution)'de inkübe edilmektedir. Inkübasyondan sonra hücreler HBSS içinde 2 defa yiElanmaktadlE Yasayabilirlik, Trypan mavisinin eklenmesinden sonra Malassez Izgaraslîl üzerinde numaralandlElna ile degerlendirilmektedir (1/20 oranIa seyreltme). Inkübasyon ortamlEIda bulunan üç gadolinyum konsantrasyonu için, hücre yasayabilirligi %90'I üzerindedir. Bu konsantrasyon arallglia, örnek 15'in nanopartikülleri toksik degildir. Ekli sekil 29, her inkübasyon kosulu için hücrelerinin yasayabilirlik oranID(T2) göstermektedir. Yasayabilirligin degerlendirilmesinden sonra, hücreler %4 oranIa bir paraformaldehit çözeltisine sabitlenmektedir ve daha sonra isaretleme etkinligi, boylamsal gevseme süresi (T1) ölçülerek degerlendirilmektedir. Üstelik r1=1/T1 ne kadar yüksekse, isaretleme o kadar iyidir. DolayElEa örnek 15'in nanopartikülleriyle isaretleme, Gd-DOTA komplekslerinden daha iyidir. 1 mM konsantrasyonunda, sinyal artlgDSO 000 hücre/mm3 ile %15 oranIiadE Ekli sekil 30, örnek 15'in partiküllerinin Gd-DOTA kompleksleri ile karsllâst-Igllîida ve gadolinyum konsantrasyonunun bir fonksiyonu olarak isaretleme verimini göstermektedir. Diger yandan örnek 15'deki partiküllerin gevsemesi gevseme ölçerde ölçülmektedir, gerçek gadolinyum miktarlarEbir Varian 710-ES aparatElSizerinde ICP ile ölçülmektedir. 50 MHz'de lmM'1 (gadolinyum)'1.s'1 oran-a olan (gadolinyum türüne getirilen) yalnlîta Gd-DOTA kompleksininkinden üç kat daha fazla bir gevseme elde edildi. Örnek 17. Nüvesiz, DOTAGA anhidrit ile fonksiyonalize edilen nanopartiküllerin iki ard @ina asamada sentezi Nanopartiküller, örnek 8'de açüZlanan protokol dogrultusunda sentetize edilmektedir ancak yüzey fonksiyonalizasyonu 0,6 DOTA/Gd'ye esit olan bir DOTA miktarlîl ile gerçeklestirilmektedir. Fazla miktarda DTPA barlEtIBn 240 mL'lik su çözeltisi hazlîIlanmaktadlEl Çözeltinin pH'ElB,5'e ayarlanmaktadlEl Bu çözelti, 160 mL nanopartikül çözeltisine eklenmektedir. KarlSlEi 48 sa. boyunca karlStIEna aItIa blÜikHBwaktadlB Böylece fazladan bulunan serbest DTPA, zorlanan komplekslesme ile partiküllerin nüvelerinin çözündürülmesine olanak saglamaktadlEl Çözelti daha sonra tegetsel filtreleme ile arEEIEhaktadE Büyük boya sahip olan katlgkllâr, 0,2 um'lik bir membran araclüglýla bir slîlEga yardIilýla filtrelenerek çekilmektedir. Ekli sekil 32, PCS ile su içinde ölçülen, DOTA anhidrit ile fonksiyonalize edilen partiküllerin boy daglDEIEI göstermektedir; ortalama: 3,5 nm. Nanopartikül çözeltisi, Iiyofilizasyon sonraslîitla buzdolablEtla birkaç ay muhafaza edilebilmektedir. Diger yandan partiküllerin gevsemesi gevseme ölçerde ölçülmektedir, gerçek gadolinyum miktarlarEbir ICP ile ölçülmektedir. 50 MHz'de (ri) (gadolinyum türü için) = 11,8 s'lmM'1 (gadolinyum)'1.s'1 oranIa, yani 50 MHz'de 3,8 s'lmM'1 (gadolinyum)'1.s'1 oranIa olan (gadolinyum türüne getirilen) yalnEta Gd-DOTA kompleksininkinden üç kat daha fazla bir gevseme elde edildi. Örnek 18. Lutesyum oksit nüvesinin sentezi Bir çözelti, miktarII çözündürülmesi ile hazlHlanmaktadlE Elde edilen çözeltiye, 10 sa. oda slîakllglia DEG Içinde 0,08 mol/L oranIa soda çözeltisinden 245 mL'lik bir Ilave gerçeklestirilmektedir. Nanopartiküllerin nihai boyu yaklaslEI olarak 5 nm'dir. Ekli sekil 26, PCS ile DEG içinde ölçülen, lutesyum oksit nüvelerinin boy daglIJIîliIÜgiöstermektedir; ortalama: 5,0 nm. Örnek 19. DTPABA ile lutesyum oksit nüvelerinin fonksiyonalizasyonu Örnek 18'deki lutesyum nüvesi çözeltisinden 490 mL, 490 mL DEG ile iki defa seyreltilmektedir. Bu nüvelerin etraflEUa, bir fonksiyonalize polisiloksan katmanüsoI-jel yoluyla sentetize edilmektedir. Bunun gerçeklestirilmesi için nüve çözeltisi karlStlElna altlEtla mol/L oranlEtla sulu trietilamin çözeltisi, nüve çözeltisine eklenmektedir. Çözelti daha sonra karlgtüna aItIda 40°C'de 48 sa. büklümktadlü Yüzeyde amin fonksiyonlarlîile, yaklasllîl olarak 8 nm'lik bir boya sahip olan nüve-kabuk paitikülleri elde edilmektedir. Ekli sekil 27, polisiloksan kaplanmlgl oksit nüvelerinin boy daglIJElIlîgliöstermektedir; ortalama: 8,3 nm. Daha sonra 0,1 9 DTPABA 2 mL DMSO içinde dagilBiaktadlB Daha sonra 12 mL nüve çözeltisi, DTPABA çözeltisine eklenmektedir. KarElEli 24sa. boyunca karlgtlEllBiaktadlEl Nanopartiküller daha sonra 100 mL aseton içinde çöktürülmektedir. Daha sonra aseton çekilmektedir ve partiküller 20 mL su içinde yeniden dagIIBiaktadE Bunlar daha sonra tegetsel filtreleme ile arElIB1aktadlE YaklasllZl olarak 2,5 nm'lik bir boya sahip olan partiküller elde edilmektedir. Lutesyuma göre fazla miktarda bulunan DTPABA (4DTPABA/Lu) küçük boylarElsayesinde klginen partiküllerin nüvesini çözündürmektedir. Ekli sekil 28, DTPA ile fonksiyonalize edilen partiküllerin boy daglülîlillîgöstermektedir; ortalama: 2,4 nm. Nanopartikül çözeltisi, Iiyofilizasyon sonraleUa buzdolabIa birkaç ay muhafaza edilebilmektedir. Örnek 20. Gd3+ iyonlarlîi ile lutesyum oksit partiküllerinin kompleks hale getirilmesi Gadolinyum klorür su içinde çözündürülmektedir ve çözeltinin pH'EB'ya getirilmektedir. Bu sekilde elde edilen Gd3+ iyonlarü örnek 19'daki lutesyum partiküllerine fazladan eklenmektedir. Çözelti 24 sa. karlglnaya blûklanaktadB Çözelti, DTPABA molekülleri ile sabitlenmemis olan Gd3+ iyonlarII elimine edilmesi için tegetsel filtreleme ile arlflßiaktadlü Lutesyumun baslanglgtaki partikülleri gevseme ölçerde herhangi bir sinyal göstermemektedir. Buna karslÜKI Gd3+ iyonlarEile islemeden sonra, 10 ile çözelti seyreltmesi ardIan gevseme ölçerde T1=130 ms sinyali ortaya çlKmaktadlEl Bu gözlem, çözeltiye eklenen Gd3+ iyonlarEilIe kompleksler olusturan partiküllere asllânmlSlDTPABA moleküllerinin varIEgIÜlogrulamaktadlB TR
TR2019/09432T 2010-04-30 2011-05-02 Fonksiyonalize poliorganosiloksan matrisine sahip olan ve metalik kompleksler içeren ultra ince nanopartiküller; bunların elde edilmesine yönelik yöntem ve bunların tıbbi görüntülemede kullanımları. TR201909432T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1053389A FR2959502B1 (fr) 2010-04-30 2010-04-30 Nanoparticules ultrafines a matrice polyorganosiloxane fonctionnalisee et incluant des complexes metalliques ; leur procede d'obtention et leurs applications en imagerie medicale et/ou therapie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201909432T4 true TR201909432T4 (tr) 2019-07-22

Family

ID=43384584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/09432T TR201909432T4 (tr) 2010-04-30 2011-05-02 Fonksiyonalize poliorganosiloksan matrisine sahip olan ve metalik kompleksler içeren ultra ince nanopartiküller; bunların elde edilmesine yönelik yöntem ve bunların tıbbi görüntülemede kullanımları.

Country Status (11)

Country Link
US (4) US20130195766A1 (tr)
EP (2) EP3517136A1 (tr)
DK (1) DK2563408T3 (tr)
ES (1) ES2731649T3 (tr)
FR (1) FR2959502B1 (tr)
HU (1) HUE044384T4 (tr)
PL (1) PL2563408T3 (tr)
PT (1) PT2563408T (tr)
SI (1) SI2563408T1 (tr)
TR (1) TR201909432T4 (tr)
WO (1) WO2011135101A2 (tr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2959502B1 (fr) 2010-04-30 2012-09-07 Nanoh Nanoparticules ultrafines a matrice polyorganosiloxane fonctionnalisee et incluant des complexes metalliques ; leur procede d'obtention et leurs applications en imagerie medicale et/ou therapie
FR2989280B1 (fr) * 2012-04-13 2017-02-24 Univ Claude Bernard Lyon Nanoparticules ultrafines comme agent de contraste multimodal
US10472556B2 (en) 2014-12-15 2019-11-12 Total Sa Nano-inhibitors
EP3192530A1 (fr) 2016-01-15 2017-07-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nanoparticules ultrafines comme agent d'imagerie pour el diagnostic d'une dysfonction rénale
CN110382010A (zh) 2016-12-08 2019-10-25 布里格姆妇女医院 铋-钆纳米颗粒
EP3634497A2 (en) 2017-06-09 2020-04-15 Nh Theraguix Method for synthesizing silica nanoparticles
JP2020523383A (ja) * 2017-06-14 2020-08-06 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド Ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）指向性ナノ粒子
EP3424533A1 (en) * 2017-07-05 2019-01-09 Nh Theraguix Methods for treating tumors
FR3072281B1 (fr) * 2017-10-13 2020-12-04 Nh Theraguix Nanovecteurs et utilisations, en particulier pour le traitement de tumeurs
FR3075649A1 (fr) * 2017-12-22 2019-06-28 Mexbrain Dispositif pour le maintien de l'homeostasie metallique, et ses utilisations
JP7431940B2 (ja) 2019-07-29 2024-02-15 エヌアッシュ テラギ 腫瘍を治療するための方法
FR3099883A1 (fr) 2019-08-14 2021-02-19 Nh Theraguix Nanoparticules pour le traitement du cancer par rayonnement de radiofréquence
EP3795178A1 (en) 2019-09-19 2021-03-24 Nh Theraguix Methods for triggering m1 macrophage polarization
US12458709B2 (en) * 2019-12-11 2025-11-04 Novocure Gmbh Compositions and methods for imaging a cell
JP2023528240A (ja) 2020-05-15 2023-07-04 ウニヴェルシテ クロード ベルナール リヨン １ 画像誘導放射線療法のための方法
FR3116197A1 (fr) 2020-11-19 2022-05-20 Nh Theraguix Procédé de traitement de tumeurs par captation du cuivre et/ou du fer
FR3116216B1 (fr) 2020-11-19 2023-10-27 Nh Theraguix Procédé de préparation de nanoparticules
KR20250133269A (ko) 2022-07-13 2025-09-05 유니베르시테 드 몽펠리에 나노입자 및 방사성 의약품을 사용한 조합 요법
WO2024083937A2 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Nh Theraguix Methods for imaging using spcct
WO2024236048A1 (en) 2023-05-16 2024-11-21 Nh Theraguix Combination therapy for treating tumors with radiotherapy
FR3151755A1 (fr) 2023-07-31 2025-02-07 Nh Theraguix Procédé de quantification de la concentration d’un agent de contraste et dispositif associé
WO2025072955A1 (en) * 2023-09-30 2025-04-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Novel compositions, methods of manufacture and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024235A2 (en) * 2000-05-12 2002-03-28 University Hospital Prochelators of radiometal labeled molecules
US20040258614A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-23 University Of Maryland, Baltimore Microparticles for microarterial imaging and radiotherapy
FR2867180B1 (fr) * 2004-03-02 2006-06-16 Univ Claude Bernard Lyon Nanoparticules hybrides comprenant un coeur de ln203 porteuses de ligands biologiques et leur procede de preparation
US20090317335A1 (en) * 2006-04-20 2009-12-24 Wenbin Lin Hybrid Nanomaterials as Multimodal Imaging Contrast Agents
FR2922106B1 (fr) * 2007-10-16 2011-07-01 Univ Claude Bernard Lyon Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants.
FR2930890B1 (fr) * 2008-05-06 2010-12-10 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux agents de radiotherapie ciblee ou de curietherapie a base d'oxydes ou d'oxo-hydroxydes de terre rare
WO2009142754A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dendritic conjugates and methods of use
FR2959502B1 (fr) 2010-04-30 2012-09-07 Nanoh Nanoparticules ultrafines a matrice polyorganosiloxane fonctionnalisee et incluant des complexes metalliques ; leur procede d'obtention et leurs applications en imagerie medicale et/ou therapie
EP3634497A2 (en) 2017-06-09 2020-04-15 Nh Theraguix Method for synthesizing silica nanoparticles
EP3424533A1 (en) 2017-07-05 2019-01-09 Nh Theraguix Methods for treating tumors
FR3072281B1 (fr) 2017-10-13 2020-12-04 Nh Theraguix Nanovecteurs et utilisations, en particulier pour le traitement de tumeurs
JP7431940B2 (ja) 2019-07-29 2024-02-15 エヌアッシュ テラギ 腫瘍を治療するための方法
FR3099883A1 (fr) 2019-08-14 2021-02-19 Nh Theraguix Nanoparticules pour le traitement du cancer par rayonnement de radiofréquence
EP3795178A1 (en) 2019-09-19 2021-03-24 Nh Theraguix Methods for triggering m1 macrophage polarization

Also Published As

Publication number Publication date
US20180264145A1 (en) 2018-09-20
DK2563408T3 (da) 2019-07-15
US10987435B2 (en) 2021-04-27
US20230109283A1 (en) 2023-04-06
PT2563408T (pt) 2019-07-15
PL2563408T3 (pl) 2019-09-30
US20180008729A1 (en) 2018-01-11
US20130195766A1 (en) 2013-08-01
SI2563408T1 (sl) 2019-08-30
ES2731649T3 (es) 2019-11-18
EP2563408A2 (fr) 2013-03-06
FR2959502B1 (fr) 2012-09-07
FR2959502A1 (fr) 2011-11-04
WO2011135101A2 (fr) 2011-11-03
EP2563408B1 (fr) 2019-04-10
HUE044384T4 (hu) 2020-10-28
US11497818B2 (en) 2022-11-15
US12533426B2 (en) 2026-01-27
HUE044384T2 (hu) 2019-10-28
EP3517136A1 (fr) 2019-07-31
WO2011135101A3 (fr) 2012-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201909432T4 (tr) Fonksiyonalize poliorganosiloksan matrisine sahip olan ve metalik kompleksler içeren ultra ince nanopartiküller; bunların elde edilmesine yönelik yöntem ve bunların tıbbi görüntülemede kullanımları.
Chekina et al. Fluorescent magnetic nanoparticles for biomedical applications
Yon et al. Gadolinium-based contrast agents: From gadolinium complexes to colloidal systems
EP3573778B1 (en) Nanomaterial and method of production of a nanomaterial for medical applications, such as mri or sers
US20100111859A1 (en) Visualization of Biological Material by the Use of Coated Contrast Agents
US8647604B2 (en) Lanthanide rich nanoparticles, and their investigative uses in MRI and related technologies
TWI835736B (zh) 合成二氧化矽奈米粒子之方法及藉由該方法所獲得的二氧化矽奈米粒子
Yeh et al. Tumor targeting and MR imaging with lipophilic cyanine-mediated near-infrared responsive porous Gd silicate nanoparticles
Olariu et al. Multifunctional Fe 3 O 4 nanoparticles for targeted bi-modal imaging of pancreatic cancer
Crich et al. Magnetic resonance imaging detection of tumor cells by targeting low-density lipoprotein receptors with Gd-loaded low-density lipoprotein particles
Feldmann et al. Synthesis, characterization and examination of Gd [DO3A-hexylamine]-functionalized silica nanoparticles as contrast agent for MRI-applications
CN103638532B (zh) 一种氧化钆靶向磁共振造影剂
CN106466488A (zh) 具有肿瘤细胞靶向性的超细磁性核壳纳米材料及其制备和应用
Ozdemir et al. Amphiphilic peptide coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for in vivo MR tumor imaging
Yin et al. Fluorescent oligo (p-phenyleneethynylene) contained amphiphiles-encapsulated magnetic nanoparticles for targeted magnetic resonance and two-photon optical imaging in vitro and in vivo
WO2014184670A2 (en) Preparation of bone-seeking superparamagnetic iron nanoparticles as contrast agents and methods for using the same
Cheng et al. Gadolinium-conjugated dendrimer nanoclusters as a tumor-targeted T1 magnetic resonance imaging contrast agent.
Li et al. Single-protein-based theranostic nanosystem within sub-10 nm scale for tumor imaging and therapy
Qiao et al. A hyaluronic acid-chitosan-gadolinium nanosphere for specific tumor-targeted MRI contrast agent
Kocak Silsesquioxanes and Silica Nanoparticles as Platforms for Fluorine and Gadolinium Based Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging
Melendez Chemical exchange saturation transfer (CEST) properties of albumin-binding and gold nanoparticle-bound Eu (III) chelates
Evbuomwan Design of a nanoparticulate paramagnetic chemical exchange saturation transfer (PARACEST) contrast agent for MRI
Abi-Ghaida et al. Research Article Multifunctional Silica Nanoparticles Modified via Silylated-Decaborate Precursors