TARIFNAME ARAMKOL TUZLARI TEKNIK ALAN Mevcut bulus, arasidil amido kolanoik asit (Aramkol) tuzlarÇI bunu içeren farmasötik bilesimler, bunlarI preparasyonuna yönelik yöntemler ve medikal tedavide bunlarI kullanIiIZl ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Aramkol, karaciger yagII azaltüBiasIa etkili olmalelI yanlis& karaciger yaglanmasEl hastallgilîila iliskin metabolik parametreleri iyilestiren arasidik asit ve 3-aminokolik asidin bir amid konjugatIlEl Bu, sentetik Yag-Asidi / Safra-Asidi KonjugatlarII (FABAClar) yeni bir ailesine aittir ve karaciger yaglanmasEIve Alkol DlgElKaraciger Yaglanmasü(NASH) için potansiyel olarak hastallglünodifîye eden tedavi olarak gelistirilmektedir. Aramkol, kimyasal olarak 3ß-arasidilamid0-7a,1Zu-dihidroksi-Sß-kolan-24-oik asit olarak adland iEllIhaktad lElve asag-ki kimyasal yapüle temsil edilmektedir: Aramkol, bunun preparasyonuna yönelik prosesler ve bunun kullanüiüus. 6,384,024; U.S. Arzu edilen fîzyokimyasal özelliklere sahip olan yeni Aramkol formlar. yönelik karsllânmamlglbir ihtiyaç bulunmaktadlü BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, Aramkolun yeni tuzlarIÇI örnegin, amino alkollere, amino sekerlere veya amino asitlere sahip tuzlar, söz konusu tuzlarüiçeren farmasötik bilesimleri, bunlarI preparasyonuna yönelik yöntemler ve medikal tedavide bunlarlEl kullanIiIIEaglamaktadE Mevcut bulus, avantajlljfizikokimyasal özelliklere sahip olan Aramkolun yeni tuzlarII beklenmeyen bulgusuna kismen dayanmaktadE YaklaslEJ30 farmasötik olarak kabul edilebilir bazlar, artlEllIhE çözünürlüge sahip Aramkol tuzlarII hazlEllanmasEiçabaslîla taranmlStE BunlarI araleUan, amin-bazlEItuzIarI uygun oldugu bulunmustur ve özellikle Aramkol tuzlarü baska bir deyisle N-metikglukamin (meglumin), Iizin ve trometamin tuzlarIlEl, artlEIlBiEçözünürlügün yanßü yüksek biyoyararlanIi ile iliskili olan artlîllöilgabsorpsiyon ve maruziyet dahil olmak üzere avantajlüözelliklere sahip oldugu gösterilmistir. Bu yüzden, mevcut bulusa ait Aramkol tuzlarÇlAramkol serbest asidi ile klýlasla daha düsük dozlarda farmasötik kullanIia uygundur. Ek olarak, yeni tuzlar; Aramkol serbest aside klîlasla gelismis aklg özelliklerine sahiptir ve bu yüzden tabletler veya kapsüller gibi katü dozaj formülasyonlarI daha kolay bir sekilde islenebilmektedir. Bir birinci yöne göre, mevcut bulus; bir amine sahip 3ß-arasidilamido-7ix,12a-dihidroksi-5ß- kolan-24-oik asidin (Aramkol) bir tuzunu saglamaktadlEl BazEIyapllândlîrlnaIarda, amin; amonyak, bir birincil amin, bir ikinci amin, bir üçüncül amin, bir kuaterner amonyum bilesigi, bir amino alkol, bir amino sekeri ve bir amino asidinden olusan gruptan seçilmektedir. Halihazlma tercih edilen tuzlar; bir amino alkol, amino seker ya da amino aside sahip Aramkol tuzlarIlEl Her bir olasiElEl mevcut bulusun ayrEllJir yapandlEnasIEllemsil etmektedir. Bazü yapüândünalarda, mevcut bulus; amonyum, benzatin, trimetilglizin (betain), etanolamin, dietanolamin, dietilamin, arjinin, Iizin, kolin, deanol, 2-dietilaminoetanol, N- metilglukamin (meglumin), N-etilglukamin (eglumin) veya 3ß-arasidilamido-7oi,120L-dihidroksi- 5ß-k0lan-24-oik asidinin trometamin tuzunu saglamaktadlEl Her bir olaslIJKl mevcut bulusun ayrlJbir yapllând ElnasIEiiemsil etmektedir. Halihazüla tercih edilen bir yapllândünada, mevcut bulus, 3ß-arasidilamido-7u,12u- dihidroksi-Sß-kolan-24-oik asidi Iizin tuzu ile ilgilidir. Baska bir halihazlma tercih edilen bir yapllândünada, mevcut bulus, 3ß-arasidilamido- 70:,1Za-dihidroksi-5ß-kolan-24-oik asidi trometanamin tuzu ile ilgilidir. Baska bir halihazlma tercih edilen bir yapllândülnada, mevcut bulus, 3ß-arasidilamido- 70:,1Za-dihidroksi-5ß-k0lan-24-0ik asidi N-metilglukamin tuzu ile ilgilidir. Baska bir yapllândlElnada, mevcut bulusa göre 3ß-arasidilamido-7a,12a-dihidr0ksi-5ß-k0lan- 24-0ik asidinin tuzu bir kristalin formundadlEI Yine baska bir yapilând [Binada, mevcut bulusa göre 3ß-arasidilamido-7a,12u-dihidroksi-5ß-k0lan-24-oik asidinin tuzu bir amorf formdadlü Bazlîlyapüândlülnalarda, mevcut bulus; burada açlEJanan sekilde 3ß-arasidilamido-7u,12a- dihidroksi-Sß-kolan-24-oik asidinin tuzunu hazlEllamaya yönelik bir yöntem saglamaktadß bu yöntem su adllarlîliçermektedir: (a) bir çözücünün varllglia 3ß-arasidilamido-7a,12a- dihidroksi-Sß-kolan-24-oik asidin bir amin ile karEs'tlEIlBiasm (b) opsiyonel olarak karlSlEliI çözücünün kaynama noktasIa veya bunun altIa olan bir lehkllgb lâlEllEnaslîl(c) opsiyonel olarak karElînlI sogutulmaslîl ve (d) bu sekilde elde edilen 3ß-arasidilamid0-7u,12a- dihidroksi-5ß-k0lan-24-oik asidin amin tuzunun izole edilmesi. Alternatif yapllândlElnalarda, mevcut bulus; burada açllöanan sekilde 3ß-arasidilamido- 70;,1Za-dihidroksi-5ß-kolan-24-oik asidinin tuzunu hazlEIlamaya yönelik bir yöntem saglamaktadlîl bu yöntem su adIilarlZliçermektedir: (a) bir çözücünün varllgllEUa 3ß- arasidilamido-7a,12a-dihidroksi-5ß-kolan-24-oik asidin bir amin ile karlgtlElIlIhasElw) opsiyonel olarak karlSIEiI çözücünün kaynama noktaleUa veya bunun altIa olan bir lelakHgb (d) bu sekilde elde edilen 3ß-arasidilamid0-7a,lza-dihidroksi-Sß-kolan-24-oik asidin amin tuzunun izole edilmesi. Bazßlapllândlülnalarda, bulusa ait proseste kullanllân çözücü sudur. Diger yapllândünalarda, çözücü bir alkoldür. Özel yapllândlîilnalarda, çözücü metanol veya etanoldür. Diger yapllând lîrlnalarda, çözücü, etil asetat gibi bir alkil esterdir. Bazlîlyapllândlîilnalarda, mevcut bulusa ait proseste kullanllân anti-çözücü, her olas|I[g]I mevcut bulusa ait ayrEbit yapilândlEinayEtemsil ettigi, aseton gibi bir keton veya etil asetta gibi bir alkil esterdir. BazEyapilândiEinalarda, bulusa ait proseste kullaniiân amin; amonyak, bir birincil amin, bir ikinci amin, bir üçüncül amin, bir kuaterner amonyum bilesigi, bir amino alkol, bir amino sekeri ve bir amino asidinden olusan gruptan seçilmektedir. Her bir olasiIiKl mevcut bulusun ayrEEbir yapHând iEnasIEliemsil etmektedir. BaziîiyapilândlElnalarda, 3i3-arasidilamido-7a,1Za-dihidroksi-Sß-kolan-24-oik asit ve amin arasIaki oran yaklasilîi 1:1'dir. Çesitli yapilândiEinalarda, karlgml @Elmas- yönelik adli, yaklasllîl 50°C'Iik bir slîlaklilîta gerçeklestirilmektedir. Diger yapilândlüinalarda, karlgiîn). yapllândlîrlnalarda, karlgiEiiI gülüms- yönelik adIi, yaklasiEl 5°C'Iik bir sIEiakIltha gerçeklestirilmektedir. Yukari bahsedilen yöntemlerden kaynaklanan sonuçta olusan 3ß-arasidilamido-7a,12a- dihidroksi-5ß-kolan-24-oik asit, teknikte bilinen herhangi bir yöntem ile, örnegin, bir kat.. elde edilmesi için çözücünün buharlastiEllIhasElle veya tuzun bit çökeltisinin olusturulmasEi (örnegin, bir anti-çözücünü ilavesi ile), ve tepkime karElElilariEdan çökeltinin ayrHBnasElle, örnegin filtrasyon ile izole edilebilmektedir. BainyönIerde ve yapllândlûnalarda, mevcut bulus; (a) burada açlElandlgiEüzere terapötik olarak etkili miktarda 3ß-arasidilamido-70i,120i-dihidroksi-5ß-kolan-24-oik asidin bir tuzunu; ve opsiyonel olarak (b) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasülîljseyreltici, vehikül veya yard Iiclîinadde içeren bir farmasötik bilesim saglamaktadE Birçok yapilândlîiinada, farmasötik bilesim, tabletler, haplar, kapsüller, peletler, granüller, tozlar, pastiller, tek dozluk paketler, kaseler, yamalar, eliksirler, süspansiyonlar, dispersiyonlar, emülsiyonlar, çözeltiler, suruplar, aerosoller, merhemler, yumusak ve sert jelatin kapsüller, fitiller, steril enjekte edilebilir çözeltiler ve steril olarak paketlenmis tozlardan olusan gruptan seçilen bir formdadB Her bir olasEIJEl mevcut bulusun ayrEbir yapllândlîilnasllîl temsil etmektedir. Diger yapiEndlEinaIarda, mevcut bulus; (a) burada açiKiand[gli:üzere terapötik olarak etkili miktarda 3ß-arasidilamido-7a,1Zor-dihidroksi-Sß-kolan-24-0ik asidin bir tuzunu; ve (b) kandaki kolesterol seviyelerinin azaltüîhasEi/eya karaciger yaglanmasII veya kolesterol veya lipid dengenin modüle edilmesinden tedavisinin faydaland[g]l:lherhangi bir hastal[g]I tedavi edilmesine veya Alkolik Olmayan Karaciger YaglanmasII (NASH) tedavi edilmesine yönelik en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasülîlgseyreltici, vehikül veya yard Iicülnaddeyi içeren bir farmasötik bilesim saglamaktadE Bazlîlyapüândlîilnalarda, mevcut bulusa ait farmasötik bilesim, safradaki kolesterol safra taslarII çözündürülmesi ve bu tür safra taslarII olusumunun önlenmesine yönelik olarak kullanliîhaktadlü Diger yapllândlîilnalarda, mevcut bulusa ait farmasötik bilesim arteriyosklerozun tedavi edilmesine yönelik olarak kullan liîhaktadE Belirli yapllândlîrlnalarda, mevcut bulusa ait farmasötik bilesim, degistirilmis glukoz metabolizmasElile iliskili bir hastallEl veya rahatslîl[glI tedavi edilmesine yöneliktir. Bir yapllândünada, degistirilmis glukoz metabolizmaslîlile iliskili hastallEl veya rahatslîlllZJ, hiperglisemi, diyabet, insülin direnci ve obeziteden olusan gruptan seçilmektedir. Her bir olaslDKl mevcut bulusun ayrEliiir yapllândünasllîliemsil etmektedir. Diger yapilândlElnalarda, mevcut bulusa ait farmasötik bilesim amiloid plak birikimleri ile karakterize edilen bir beyin hastal[glII ilerlemesinin tedavi edilmesi, önlenmesi veya inhibe edilmesine yönelik olarak kullanllîhaktadlEl Bir yapllândünada, amiloid plak birikimleri ile karakterize edilen beyin hastal[gil1lzheimer hastal[g]Eile ilgilidir. Mevcut bulusa ait farmasötik bilesim, oral, topikal, subkütan intraperitoneal, rektal, intraperitoneal, intra-arteriyal, transdermal, intramüsküler ve intranazaldan olusan gruptan seçilen bir yol araclIJIjllsîla uygulanabilmektedir. Her bir olasHJKl mevcut bulusun ayrElbir yapllând lElnasIEliemsiI etmektedir. BazElyapUândlElnalarda, mevcut bulus; kandaki kolestrol seviyelerinin azaItUBialela veya NASH'nin tedavi edilmesine veya safradaki kolesterol safra taslarII çözündürülmesine ve bu tür safra taslarII olusumunun önlenmesine veya (a) burada açllZIandlgiEüzere terapötik olarak etkili bir miktarda 3ß-arasidilamido-7a,120i-dihidroksi-5ß-kolan-24-oik asidin bir tuzunu; ve (b) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasMBQseyreltici, vehikül, veya yardIicljnaddeyi içeren bir farmasötik bilesim buna ihtiyachlan bir süjeye uygulanmasIIZJ içeren arteriyosklerozun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamaktadE Bazüliapllândlîilnalarda, mevcut bulus, (a) burada açlEIandigJEüzere terapötik olarak etkili bir bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasMEÇIseyreltici, vehikül, veya yardIicüinaddeyi Içeren bir farmasötik bilesim buna ihtiyacljblan bir süjeye uygulanmasIEiçeren degistirilmis glukoz metabolizmaslîille iliskili bir hastaliglEl veya rahatslîligil tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamaktadlî.] Diger yapiiândlEnalarda, mevcut bulus; (a) burada açliZIandigiülizere terapötik olarak etkili bir miktarda 3ß-arasidilamido-7a,1Zet-dihidroksi-Sß-kolan-24-0ik asidin bir tuzunu; ve (b) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir taslîlmseyreltici, vehikül, veya yardIiclIinaddeyi içeren bir farmasötik bilesim buna ihtiyachIan bir süjeye uygulanmasIIII içeren amiloid plak birikimleri ile karakterize edilen bir beyin hastal[glII ilerlemesinin tedavi edilmesi, önlenmesi veya inhibe edilmesine yönelik bir yöntem saglamaktadIEl Bazlîýapüândlünalarda, süje bir memeli, tercihen bir insandlB Diger yapllândünalar ve mevcut bulusun uygulanabilirliginin tam kapsamEbundan sonra sunulan ayriEtlIUâçlElamadan anlasllâcaktlü SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1 mevcut bulusa göre amorf Aramkol N-metilglukamin (meglumin) tuzunun bir karakteristik X-iSIEIarEk-Ii IÜgöstermektedir. Sekil 2 mevcut bulusa göre amorf Aramkol Iizin tuzunun bir karakteristik X-@Earü k-üillîçliöstermektedir. Sekil 3 mevcut bulusa göre amorf Aramkol tremetamin tuzunun bir karakteristik X-iglElarü k-"lgöstermektedir. Sekil 4 mevcut bulusa göre Aramkol N-metilglukamin tuzunun bir karakteristik 1H-NMR spektrumunu göstermektedir. Sekil 5 mevcut bulusa göre Aramkol Iizin tuzunun bir karakteristik 1H-NMR spektrumunu göstermektedir. Sekil 6 mevcut bulusa göre Aramkol trometamin tuzunun bir karakteristik 1H-NMR spektrumunu göstermektedir. Sekil 7 Aramkol serbest asidin bir karakteristik 1H-NMR spektrumunu göstermektedir. Sekil 8 mevcut bulusa göre Aramkol N-metilglukamin tuzunun bir karakteristik Dinamik Buhar Sorpsiyon (DVS) spektrumunu göstermektedir. Sekil 9 Aramkol (serbest asit), N-metilglukamin, trometamin ve Iizin tuzlarEliçin hesaplana AUC/dozu. Veriler, aritmatik ortalama ± standart hatadß BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, artlEIlIhE çözünürlük, artlElB1isîlabsorpsiyon ve Aramkol serbest aside kiýlasla daha yüksek biyoyararlanIi ile iliskili olan artElllBîlgi maruziyeti kapsayan gelismis fizikokimyasal özellikler sergileyen Aramkolün tuzlarlîle ilgilidir. Burada saglanan, mevcut bulusun prensiplerine göre, karsiüiyonun bir amine dayand[g]l:l/e amonyak, bir birincil amin, bir ikincil amin, bir üçüncül amin, bir kuaterner amonyum bilesigi, bir amino alkol, bir amino seker veya bir amino asidi kapsad[giEAramk0Iün bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur. Amin aynEizamanda bir diamin veya bir siklik amin olabilmektedir. Halihazlîda tercih edilen tuzlar, N-metilklukamin (meglumin), lizin veya trometamin tuzlarIB Her bir olasllJEi mevcut bulusun ayrEIbir yapilândHnasIEltemsil etmektedir. Burada kullan-[glîliialiyle, "birincil amin" terimi, formül RaNHz'nin bir bilesigini belirtmektedir, burada R3, alkil, sikloalkil, veya arildir. Birincil aminlerin örnekleri, düsük alkilin bir C1-C4 alkil veya arilaminler anlamlEh geldigi düsük alkilaminlerdir. Birincil amin, Aramkol-COO'RG'NH3+ tuzunun olusturulmaslîçin Aramkolün karboksilik asit grubu ile tepkimeye girebilmektedir. Burada kullan-[giühaliyle, "ikincil amin" terimi, formül RaRbNH'nin bir bilesigini belirtmektedir burada Ra ve Rb'nin her biri bagnslZ olarak alkil, sikloalki veya arildir. Ikincil aminlerin örnekleri, düsük dialkilaminler (Ra, Rb'nin her biri bir düsük alkildir), diarilaminler veya asilaminlerdir. Ikincil amin aynEIzamanda, bir siklik amin (örnegin, morfolin, pirolidin, piperidin, vb.) veya bir diamin (örnegin, benzatain) olabilmektedir. Birincil amin, Aramkol- COO' RaRbNHz+ tuzunun olusturulmaslîiçin Aramkolün karboksilik asit grubu ile tepkimeye girebilmektedir. Burada kullan-[glEl haliyle, "üçüncül amin" terimi, formül RaRbRc'nin bir bilesigini belirtmektedir burada Ra, Rb ve Rc'nin her biri baglslîl olarak alkil, sikloalkil veya arildir. Üçüncül aminlerin örnekleri, düsük trialkilaminler (Ra, Rb ve Rc'nin her biri düsük alkildir), triarilaminler veya alkilarilaminlerin herhangi bir kombinasyonudur. Üçüncül amin aynIZI zamanda bir siklik amin (örnegin, N-metil pirolidin, N-metilpiperidin, vb.) veya bir diamin olabilmektedir. Üçüncül amin, Aramkol-COO' RaRbRCNH+ tuzunun olusturulmasü için Aramkolün karboksilik asit grubu ile tepkimeye girebilmektedir. Burada kullanIlglElhaliyle, "kuaterner amonyum bilesigi", formül RaRbRCRdN+ X"nin bir bilesigini belirtmektedir, burada Ra, Rh, Rc ve Rd'nin her biri baglslîl olarak alkil, sikloalkil veya arildir ve X` karsit] iyondur. Kuaterner amonyum bilesiklerinin örnekleri, düsük tetraalkilaminler (Ra, Rb, RC ve Rd'nin her biri bir düsük alkildir), tetraarilaminler veya alkilarilaminlerin herhangi bir kombinasyonudur. Mevcut bulusa göre Aramkol ile tuzlar olusturabilen kuaterner amonyum bilesiklerinin spesifik örnekleri, Bu4N+X', kolin (Me3N+CH2CH20H]X`) veya trimetilglizindir (betain olarak da bilinen (CH3)3N+CH2C02HX'), burada X bir karsllî-liyon, örnegin OH, halojen (F, Cl, Br, I) ve benzerleridir. Kuaterner amonyum bilesigi, Aramkol-COD` RaRbRCRdN+ tuzunun olusturulmasEl için Aramkolün karboksilik asit grubu ile tepkimeye girebilmektedir. Burada kullanI[g'lI:I haliyle, burada birbirlerinin yerine kullanllân "amino alkol" veya NHR, ve -N(R)2) fonskiyonel gruplarIÜJarilün bilesikler anlamlEla gelmektedir. Örnekler, trometamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dietilamin0etanol ve 2-dimetilami-etan0l kapsamaktadß ancak bunlarla sIiîiiÜlegildir. Burada kullanIlglElhaliyle, "amino seker" veya "amino seker alkolü" terimi, seker hidroksillerinin birinin bir amino grubu ile yerinin degistirildigi bir seker veya seker alkol klîlnEl anlam. gelmektedir. Amino sekerlerin örnekleri, N-alkil glukaminler, örnegin N- metilglukamin (meglumin), N-etilglukamin (eglumin), N-propilglukamin, N-bütilglukamin ve benzerleridir. Bu yüzden, bainörnek yapllândIElnalarda, mevcut bulus, ikamesiz veya ikameli düsük alkilaminler, diaminler, doymus siklik aminler, ve kuaterner amonyum bilesikleri gibi uygun organik aminler ile Aramkolün tuzlarIDsaglamaktadlB Her bir olasilIEl mevcut bulusun ayrEl bir yapllândlElnalelEtemsil etmektedir. Özel örnekler; metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etil-amin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin (TRIS), 1-amino-2-propanol, 3-amin0-1-pr0pan0l, heksametilentetramin, deanol, 2-dietilaminoetanol, N-metilglukamin (meglumin), N-etilglukamin (eglumin), piperidin, piperazin, pirolidin, morfin, benzatin, trimetilglizin (betain), kolin ve benzerini kapsamaktadlü ancak bunlarla sIlElüiegildir. Her bir olasimg mevcut bulusun ayrIJJir yapllândlünaslüiemsil etmektedir. BazEýönlerde ve yapllândünalarda, mevcut bulus, Aramkolün N-metilglukamin (meglumin) tuzunu saglamaktadlEl Bir yapliândlElnada, Aramkolün N-metilglukamin tuzu amorftur. Diger yönlerde ve yapllândlülnalarda, mevcut bulus Aramkolün trometamin (TRIS) tuzunu saglamaktadß Bir yapllândünada, Aramkolün trometamin tuzu amorftur. Diger yönlerde ve yapilândlîrlnalarda, mevcut bulus Aramkolün amonyum tuzunu saglamaktadEl Bir yapllândlünada, Aramkolün amonyum tuzu kristalindir. Baska bir yapllând lîrinada, Aramkolün amonyum tuzu, yaklaslKl olarak 60°C'de bir baslanglgile yaklaslE 76°C'de bir pikine ve yaklasliîl olarak 114°C'de bir baslanglgiile yaklasiiZi 117°C'de bir pikine sahip bir DSC-TGA termogramEiile karakterize edilmektedir. Spesifik yapilândBnalarda, yaklasllg 76°C'de pik yaklasüg %2 oranli-lida aglîllüd kaybIEberaberinde getirmektedir. Yine baska bir yapllândünada, Aramkolün amonyum tuzu, yaklasI 55°C'de bir baslanglîsl ile yaklasilZJ 57°C'de bir pike sahip olan bir DSC-TGA termogram ile karakterize edilmektedir. Özel yapüândlElnalarda, yaklasllZl57°C'de pik yaklasilgO/oS oranlEUa aglülilî] kaybIEliJeraberinde getirmektedir. Diger yönlerde ve yapüândlîilnalarda, mevcut bulus Aramkolün benzatin tuzunu saglamaktadlB Bir yapüândlElnada, Aramkolün benzatin tuzu amorftur. Diger yönlerde ve yapllândlElnalarda, mevcut bulus Aramkolün trimetilglizin (betain) tuzunu saglamaktadlB Bir yapllândlîilnada, Aramkolün trimetilglizin (betain) tuzu amorftur. Yine diger yönlerde ve yapilândlîiinalarda, mevcut bulus Aramkolün etanolamin tuzunu saglamaktadlB Bir yapüândlElnada, Aramkolün etanolamin tuzu amorftur. Bir yapllândlûnada, Aramkolün etanolamin tuzu kristalindir. Spesifik yapilândünalarda, Aramkolün kristalin atanolamin tuzu, yaklaslEI olarak 45°C'de bir baslanglgl ile yaklasilîl 50°C'de bir pike ve yaklasllîl olarak 63°C'de bir baslanglgl ile yaklaslEl 72°C'de bir pike, yaklaslKl 80°C'Iik bir baslanglgile yaklaslKl86°C'de bir pike ve yaklaslKl 105°C'de birbaslanglglile yaklasllZl 122°C'de bir pike sahip bir DSC-TGA termogramEiIe karakterize edilmektedir. Özel yapüândlülnalarda, yaklaslE25°C'lik bir kesintisiz kilo kayblîle karakterize edilmektedir. Belirli yönlerde ve yapüândlîilnalarda, mevcut bulus Aramkolün dietanolamin tuzunu saglamaktadlîl Bir yapllândlElnada, Aramkolün dietanolamin tuzu amorftur. Belirli yönlerde ve yapüândünalarda, mevcut bulus Aramkolün dietilamin tuzunu saglamaktadlEl Bir yapllândlünada, Aramkolün dietilamin tuzu amorftur. Diger yönlerde ve yapllândlîilnalarda, mevcut bulus Aramkolün kolin tuzunu saglamaktadlü Bir yapllând Binada, Aramkolün kolin tuzu amorftur. Yine diger yönlerde ve yapüândlElnalarda, mevcut bulus Aramkolün deanol tuzunu saglamaktadB Bir yapllândlElnada, Aramkolün deanol tuzu amorftur. Birkaç yönde ve yapllândünada, mevcut bulus Aramkolün 2-dietilaminoetanol tuzunu saglamaktadlEl Bir yapllândlElnada, Aramkolün 2-dietilamin0etan0l tuzu amorftur. Bazü/önlerde ve yapllândlElnalarda, mevcut bulus, Iizin, arjinin, histidin ve ornitin gibi bazik amino asitleri kapsayan, ancak bunlarla sIlEIlEl olmayan Aramkolün amino asitlerini saglamaktadlB Her bir olaslIlKl mevcut bulusun ayrüair yapllândlîilnasllîtemsil etmektedir. Mevcut bulusun prensiplerine göre, amino asitler, D-amino asitleri, L-amino asitleri, amino asitlerin rasemik türevleri olabilmektedir. Bir yapHândlElnada, mevcut bulus, Aramkolün arjinin tuzunu saglamaktadlîl Baska bir yapllândlîrlnada, mevcut bulus, Aramkolün lizin tuzunu saglamaktadlü BazEýapllândlElnalarda, Aramkolün amino asit tuzlarllramkolün glizin ve taurin tuzlarlüdan farklIB Belirli yapilândlElnalar, Aramkolün amino asit tuzlarümorftur. Aramkolün halihazlfitla tercih edilen amino asidi Iizin tuzudur. BazEyapllândIElnalarda, Iizin tuzu amorftu r. Mevcut bulusun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIIEl, katIZl/eya kristal formda izole edildiklerinde, aynlZlzamanda içine hapsolmus hidratlarElveya su moleküllerini içerdigi anlaslßwaktadm Mevcut bulus ayrlEh, mevcut bulusun Aramkol tuzlarII preparasyonuna yönelik yöntemler dokümanIa açllZlananlar dahil olmak üzere teknikte bilinen herhangi bir yöntemle hazlElanan Aramkol serbest asidini kullanmaktadlB Yukarlîlh bahsedilen referanslar. içerigi, buraya referans olarak dahil edilmistir. Aramkoldaki yag asiti radikal, ve safra asidi arasIaki konjugasyonun er veya [3 konfigürasyonunda olabilecegi anlasllüîalIlE Her bir olaslülg mevcut bulusun ayrübir yapllând lîilnasIlZllemsil etmektedir. Bir yapüâ'ndlîrlnaya göre, Aramkol serbest asidi, olusturulacak tuzun karsUJEl gelen bainIe, tipik olarak uygun bir çözücünün varllgilElda 1:1 oranlötla karlStlîllIhaktadlEl Karisim daha sonra istege bagIEloIarak oda slîiakliglII üstünde fakat çözücü kaynama noktasII altIa veya çözücü kaynama noktaleUa (yani geri akli) altlEUaki lehkllEJara maktadlü Tipik olarak karlglEh yaklaslKl 50°C'ye -iaktadE KarEEli istege baglüblarak tipik olarak oda slîlakliglEII altIaki (örnegin 5°C) slîaklllîlara sogutulmaktadE Bu bulusun bu sekilde elde edilen tuzu daha sonra teknikte bilindigi gibi, örnegin çözücünün buharlastlEIBiasükristalizasyon, anti-çözücü ve benzeri ile çökeltme yoluyla izole edilmektedir. Her bir olaslDEl mevcut bulusun ayrElbir yapllândlîilnasIEl temsil etmektedir. Özel bir yapllândlünada Aramkol serbest asidi, olusturulacak tuzun karsilJKlgelen bainIe, tipik olarak uygun bir çözücü varl[g]lEUa 1:1 oranIa karlgtlîllüiaktadlü Karlgm daha sonra opsiyonel olarak yukarlElla açlKlandlglElgibi EliîllüiaktadE Daha sonra bir anti-çözücü ilave edilmektedir ve karisim, Aramkol tuzunun bir çökeltisini olusturmak üzere yukarlElh açlKlandlgiEl gibi opsiyonel olarak sogutulmaktadlEl Mevcut bulusa ait Aramkol tuzlarII preparasyonuna yönelik ilave yöntemler, örnegin, vakum altIa sogutularak çökeltme, süblime etme, sabunlastlElna, bir eriyikten büyüme, baska bir fazdan katEhal dönüsümü, süperkritik bir aklSkandan çökelme ve jet püskürtmeyi kapsamaktadlEI Her bir 0Ias[l]]g mevcut bulusun ayrlîbir yapllând [ElnasIEtemsil etmektedir. Bir çözücü veya çözücü karlglEJlIian çökeltme teknikleri, örnegin çözücünün buharlastlElIBrasIü çözücü karlglEiII lehkllgiII düsürülmesini, çözücü karElEhII dondurularak kurutulmaslüie çözücü karlgü- anti-çözücülerin (karsEçözücüler) ilavesini içermektedir. Her bir 0Ias[[[Kl mevcut bulusun ayrElbir yapllândlîilnasllîtiemsil etmektedir. Mevcut bulusun Aramkol tuzlarÇl herhangi bir polimorfik formda amorf veya kristalin olabilmektedir. Bu bulusun tuzlarlEllEl hazlElanmasEiçin uygun çözücüler, polar ve polar olmayan çözücüleri kapsamaktadlîlçözücü veya çözücülerin seçimi tipik olarak bilesigin bu tür çözücü içindeki çözünürlügü ve çözücünün buhar balehIEiiçeren bir veya daha fazla faktöre bagllß Çözücülerin kombinasyonlarümevcut bulusun prensiplerine göre kullanllîhaktadIE Uygun çözücüler, bunlarla sIlEIllZblmamak Üzere, polar aprotik çözücüler, polar protik çözücüler ve bunlar. karElEailarIElkapsamaktadlElHer bir 0Ias[[[lZl mevcut bulusun ayrElbir yapllândlîiinaslü temsil etmektedir. Uygun polar protik çözücülere yönelik özel örnekler, bunlarla sIEllIZI olmamak üzere, metanol (MeOH), etanol (EtOH), 1-bütan0l ve izopropanol (IPA) gibi alkoller ve ayrlEla etil asetat (EtOAc) veya aseton gibi organik esterler ve ketonlarEkapsamaktadlEl Her bir 0las[[lEl mevcut bulusun ayrlZl bir yapllândlElnasIEl temsil etmektedir. Bir yapilândlîrlnada, çözücü sudur. Baska bir yapllândlüinada, çözücü etanoldür. Baska bir yapllând Hnada, çözücü etil asetattEI Anti-çözücü, halihazlîdia tercih edilen bir anti-çözücünün aseton veya etil asetat oldugu, yukari açilZlanan çözücülerden herhangi biri olabilmektedir. Mevcut bulusun yeni tuzlarÇltIi tedavi için farmasötik olarak faydalIlEl Mevcut bulus bu yüzden, burada açlEJanan Aramkol tuzlarII herhangi birini içeren farmasötik bilesimler ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir taslglîüseyreltici, vehikül veya yardIicEmadde saglamaktadlEl Mevcut bulusun tuzlarEgüvenli bir sekilde oral olarak veya oral olmayarak uygulanabilmektedir. Uygulama yollarü bunlarla sIIEllEl olmamak üzere, oral, topikal, subkütan, intraperitoneal, rektal, intravenöz, inta-arteriyal, transdermal, intramüsküler, topikal ve intranazalEkapsamaktadlEl Her bir olasIDKl mevcut bulusun ayrElbir yapilândlEinasIEI temsil etmektedir. Ek uygulama yollari: bunlarla sIlEIllZlolmamak üzere, mukozal, nazal, parenteral, gastrointestinal, intraspinal, intrauterin, intraoküler, intradermal, intrakraniyal, intratrakeal, intravajinal, intraserebroventriküler, intraserebral, oftalmik, bukkal, epidural sublinger ve subtaleri kapsamaktadEI Her bir olasiIJKi mevcut bulusun ayri] bir yapllândlEinasIEtemsil etmektedir. Tipik olarak, mevcut bulusun Aramkol tuzlarlîbral olarak uygulanmaktadlEl Farmasötik bilesimler, teknikte iyi bilindigi üzere tabletler (örnegin, film kaplEllabletler dahil), tozlar, granüller, kapsüller (yumusak kapsüller dahil), oral olarak dagüân tabletler, haplar, peletler, pastiller, tek dozluk paket, kaseler, yamalar, eliksirler, süspansiyonlar, dispersiyonlar, emülsiyonlar, çözeltiler, suruplar, aerosoller, merhemler, yumusak ve sert jelatin kapsülleri, fitiiler, steril enjekte edilebilir çözeltiler, steril paketli tozlar, ve yavas salIIiIlIibreparasyonlar olarak formüle edilebilmektedir. Her bir oIas[[[Ei mevcut bulusun ayrEl bir yapilând Hnaslüiemsil etmektedir. Mevcut bulus kapsamIa kullanüâbilecek farmakolojik olarak kabul edilebilir taslýlîllâr, seyrelticiler, araçlar veya yardlcünaddeler;, bunlarla sIlHlEblmamak üzere, sürfaktanlarD yaglaylîliâr, baglaylîilâr, dolgu maddeleri, siElgtIEina yardncilârÇIdagHîlEIEr, suda çözünür polimerler, inorganik tuzlar, koruyucular, antioksidanlar, renklendirici maddeler, tatlandEIEEI maddeler, kaynak maddeleri, köpürme maddeleri ve Iezzetlendiricileri kapsamaktadE Her bir olaslllKi mevcut bulusun ayrEliiir yapilândlünaslüiemsil etmektedir. Uygun taslîlülârlü, seyrelticilerin, araçlarlEl veya eksipiyanlarI spesifik sIlEliayEEblmayan örnekleri, örnegin Iaktoz, D-mannitol, nisasta, mlîlEl nisastasÇl kristal selüloz, hafif silisik anhidrit ve titanyum oksiti içermektedir. Her bir olasHIEi mevcut bulusun ayrEl bir yapilândlîilnaslütemsil etmektedir. Uygun sürfaktanlar, örnegin lesitin ve fosfatidilkolin içermektedir. Her bir olasll]k`1 mevcut bulusun ayrEbir yapüândlElnasIEtemsil etmektedir. Uygun yaglaylîllâr örnegin magnezyum stearat, sükroz yag asidi esterleri, polietilen glikol, talk ve stearik asidi içermektedir. Her bir olasilIEi mevcut bulusun ayrlZbir yapilândlîiinaslü temsil etmektedir. Uygun baglaylEiIâr örnegin hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, kristalli selüloz, a-nisasta, polivinilpirrolidon, arap zamkEtozu, jelatin, pullulan ve düsük ikame edilmis hidroksipropil selülozu içermektedir. Her bir olasHJKi mevcut bulusun ayrEI bir yapilândlElnasIthemsil etmektedir. Uygun çözücüler, örnegin çapraz baglanmgpovidon (polivininIr-rolidon (PVPP) ve 1-viniI-2-pirrolidinon homopolimeri kapsayan herhangi bir çapraz baglanmlgl 1-eteniI-2-pirolidin0n homopolimeri), çapraz baglanmlgl karmel, sodyum, karmeloz kalsiyum, karboksimetil, nisasta sodyumu, düsük ikame edilmis hidroksipropil selüloz, mlîlEl nisastasEli/e benzeri içermektedir. Her bir olasHJKl mevcut bulusun ayrEbir yapilândlElnaleJEtemsil etmektedir. Uygun suda çözünür polimerler, örnegin hidroksipropil selüloz, polivinilpirrolidon, hidroksipropilmetil selüloz, metil selüloz ve karboksimetil selüloz sodyum, sodyum poliakrilat, polivinil alkol, sodyum aljinat, guar zamküie benzeri gibi selüloz türevlerini içermektedir. Her bir olasHJEi mevcut bulusun ayrElbir yapilândülnasllîltemsil etmektedir. Uygun inorganik tuzlar, örnegin sodyum, potasyum, magnezyum ve/veya kalsiyumun bazik inorganik tuzlarIEiçermektedir. Her bir olasiEiEi mevcut bulusun ayrlZbir yapllândünalelEtemsil etmektedir. Özel yapllândünalar, magnezyum ve/veya kalsiyumun bazik inorganik tuzlarIEiçermektedir. Sodyumun bazik inorganik tuzlarü örnegin sodyum karbonat, sodyum hidrojen karbonat, disodyumhidrojenfosfat ve benzerini içermektedir. Her bir olasiUKl mevcut bulusun ayrEliJir yapilândlÜnasIEllemsil etmektedir. Potasyumun inorganik bazik tuzlarü örnegin, potasyum karbonat, potasyum hidrojen karbonat ve benzerini içermektedir. Her bir olas[[[l{l mevcut bulusun ayrEbir yapüândßinasIEtemsil etmektedir. Magnezyumun bazik inorganik tuzlarÇi örnegin, agiEI magnezyum karbonat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, magnezyum hidroksit, magnezyum metasilikat alüminat, magnezyum silikat, magnezyum alüminat, sentetik hidrotalsit, alüminahidroksidemagnezyum ve benzerini içermektedir. Her bir olas[[[Kl mevcut bulusun ayrlZbir yapiiândüinasIEtemsil etmektedir. Bazik kalsiyum inorganik tuzlarÇlörnegin çökeltilmis kalsiyum karbonat, kalsiyum hidroksit ve benzerini içermektedir. Her bir olaslmîi, mevcut bulusun ayrEbir yapilândHnasIEl temsil etmektedir. Uygun koruyucular, örnegin sodyum benzoat, benzoik asit ve sorbik asit içermektedir. Her bir olasllJEI, mevcut bulusun ayrEbir yapllândülnasllîtemsil etmektedir. Uygun antioksidanlar, örnegin sülfit, askorbik asit ve a-toko-ferol kapsamaktadm Her bir olasiIJKi mevcut bulusun ayrIZlbir yapilândlEinasIEltemsil etmektedir. Uygun renklendirici maddeler, örnegin, G- Rengi SarlîNo. 5, G. Rengi KIElnlîDio. 2 ve Gldb Rengi Mavi No.2 ve benzeri gibi 9. renklerini kapsamaktadB Her bir olasHJKl mevcut bulusun ayrEbir yapllândlEinasIEtemsil etmektedir. Uygun tatlandlîiüjajanlar örnegin dipotasyum glisirretinetin, aspartam, stevia ve taumatini içermektedir. Her bir olaslDKl mevcut bulusun ayrElbir yapllândlElnasIEltemsil etmektedir. Uygun eksi ajanlar örnegin sitrik asit (sitrik anhidrit), tartarik asit ve malik asidi içermektedir. Her bir olasliiKl mevcut bulusun ayrEbir yapilândünasllîtemsil etmektedir. Uygun köpürme ajanlarEörnegin sodyum bikarbonat içermektedir. Uygun Iezzetlendiriciler, örnegin limon, limon, portakal, mentol ve çilek gibi dogal olarak olusan maddeleri içermektedir. Her bir olas[[[Kl mevcut bulusun ayrEIiiir yapllândlîilnasllîtiemsil etmektedir. Bazlîyapliând iEinaIarda, mevcut bulus, bir aktif içerik olarak mevcut bulusun bir tek Aramkol tuzunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir taslîlögseyreltici, vehikül veya yardIicD madde içeren bir farmasötik bilesim saglamaktadlü Diger yapüândlElnalarda, mevcut bulus, bir aktif içerik olarak mevcut bulusun birden çok Aramkol tuzunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasMEJseyreltici, vehikül veya yardIicünadde içeren bir farmasötik bilesim saglamaktadlB Bu bulusun Aramkol tuzlarlîi tabletler, kapsüller, haplar, drajeler, tozlar, granüller ve benzerleri seklinde oral uygulama için özellikle uygundur. Her bir olasÜJKl mevcut bulusun ayrEl bir yapilândlîilnaslülemsil etmektedir. Bir tablet, teknikte bilindigi üzere opsiyonel olarak bir veya daha fazla yardnclîmadde ile sllZIStlEna veya kalLölama ile üretilebilmektedir. Spesifik olarak, kallölanmlgl tabletler; bir inert slîlîseyreltici ile nemlendirilmis bir toz bilesigin bir karlglîIliII uygun bir makinede kallîilanmasüie üretilebilmektedir. Tabletler ve burada açlKlanan diger farmasötik bilesimlerin katEtlozajlarEbpsiyonel olarak, enterik kaplamalar ve teknikte iyi bilinen diger kaplamalar gibi kaplaamalar ve kabuklar ile isaretlenebilmekte ve hazlîllanabilmektedir Bunlar aynEzamanda, arzu edilen sali profili, diger polimer matrisler, ve benzerini saglamak üzere çesitli oranlarda örnegin hidroksipropilmetil selüloz kullanan aktif içerigin yavas veya kontrollü salIIiII saglanmaslîl amaciyla formüle edilebilmektedir. Aktif bilesik aynEkamanda, uygun oldugunda, yukar- aç[lZIanan yardIicljlnaddelerden birine veya daha fazlasi sahip mikro-kapsüllenmis formda olabilmektedir. Mevcut bulus, mevcut bulusa ait Aramkol tuzlarII herhangi birini içeren bir terapötik olarak etkili miktarda bir bilesimin buna ihtiyacIZlolan bir süjeye uygulanmasIEliçeren kandaki kolesterol seviyelerini azaltmaya veya karaciger yaglanmaslütedavi etmeye yönelik bir yöntem saglamaktadlB Mevcut bulus, yaglElkaraciger hastallgilîlve alkol dISEIKaraciger YaglanmasEl(NASH) tedavisi için, buna ihtiyacElolan bir süjeye, bu bulusun Aramkol tuzlarIan herhangi birini içeren bir bilesimin terapötik olarak etkili bir miktarIlEl verilmesini içeren bir yöntem sunmaktadlü Mevcut bulus ayrEh, mevcut bulusa ait Aramkol tuzlarII herhangi birini içeren bir terapötik olarak etkili miktarda bir bilesimin buna ihtiyaclîblan bir süjeye uygulanmaslülçeren bu tür safra taslarIlEl olusumunu önlemeye yönelik ve safradaki kolesterol safra taslarIEl çözündürmeye yönelik bir yöntem saglamaktadlEl Diger yapllândünalarda, mevcut bulus, mevcut bulusa ait Aramkol tuzlarII herhangi birini içeren bir terapötik olarak etkili miktarda bir bilesimin buna ihtiyaclîblan bir süjeye uygulanmasIEl içeren arteriyosklerozu tedavi etmeye yönelik bir yöntem saglamaktadE Mevcut bulus, mevcut bulusa ait Aramkol tuzlarII herhangi birini içeren bir terapötik olarak etkili miktarda bir bilesimin buna ihtiyacüolan bir süjeye uygulanmasIlZIiçeren, degistirilmis glukoz metabolizmaslîile iliskili bir hastal[gll:i/eya rahatslîlfglÇlözellikle hiperglisemi, diyabet, insülin direnci ve obeziteyi tedavi etmeye yönelik bir yöntem saglamaktadlB Diger yapüând lElnalarda, mevcut bulus; mevcut bulusa ait Aramkol tuzlarII herhangi birini içeren bir terapötik olarak etkili miktarda bir bilesimin buna ihtiyaclZblan bir süjeye uygulanmasIEl Içeren amiloid plak birikimleri ile karakterize edilen bir beyin hastallgJII ilerlemesinin tedavi edilmesi, önlenmesi veya inhibe edilmesine yönelik bir yöntem saglamaktadlE Burada kullanIiglljialier "terapötik olarak etkili miktar", süjeye terapötik fayda saglamada süjeye tek veya çoklu dozun uygulanmaslîüzerine etkili olan bir ajanlE] bir miktarIEifade etmektedir. Ek yapllândülnalarda, mevcut bulusun Aramkol tuzlarElyukarI bahsedilen hastalllZlarI veya rahatslîlllZlarI tedavisi için bir ilaci preparasyonunda kullanllhiaktadß Asaglki örnekler, bulusun bazlZyapHândlEnalarIlEl daha iyi gösterilmesi için sunulmaktadlB Bununla birlikte, bu örnekler hiç bir sekilde bulusun genis kapsamIEIslBllEIIaylEüolarak yorumlanmamalIE Teknikte uzman kisi, bulusun kapsamlEda uzaklasllB1adan burada açilZlanan prensiplerin birçok varyasyonunu ve modifikasyonunun kolaylllZla tasarlayabilmektedir. Örnek 1 - Aramkol TuzlarII Sentezi: Mevcut bulusun Aramkol tuzlarüasaglki prosedüre göre hazlEllanmlStlE Arakhol içermeyen asit, su veya etanol içerisinde 1:1 orania ilgili baz ile karlgtlEllBilgtlEl Karglm 1°C/dk h-da 50°C'ye -ilgtlEl Karlgiîli 2 saat boyunca 50°C'de tutulmustur ve 20°C'de O.1°C/dk h-a sogutulmustur. TuzlarI sogutmadan çökelmedigi durumlarda, ham tepkime karlSlEJllarB gün boyunca muhafaza edilmistir ve saflllîl HPLC ile ölçülmüstür. Berrak bir çözelti saglayan Aramkol tuzlarÇl HPLC üzerinde ilaveten safslîllElar göstermemistir. Sonuçlar, Tablo 1'de özetlenmektedir. Asag-ki Aramkol tuzlarII suda çözünür oldugu (50°C'de 50 mg/ml) bulunmustur: L- arjinin tuzu, kolin tuzu, N-metilglukamin tuzu, dietilamin tuzu, 2-dietilamin0-etanol tuzu, deanol tuzu, etanolamin tuzu ve di-anolamin tuzu. Asaglîiiaki Aramkol tuzlarII 50°C'de etanolde çözünür oldugu (50°C'de 50 mg/ml) bulunmustur: L-arjinin tuzu, kolin tuzu, trimetilglizin (betain) tuzu, dietilamin tuzu, benzatin tuzu, 2-dietilamin0-etanol tuzu, deanol tuzu, trometamin tuzu, ve dietanolamin tuzu. Glizin veya taurin kullanilarak hiçbir tuz elde edilmemistir. Çözücü olarak su kullanllglia, asag-ki Aramkol tuzlarEl amorf malzeme olarak çöktürülmüslerdir: L-arjinin tuzu, L-lizin tuzu, kolin tuzu, N-metilglukamin tuzu, dietilamin tuzu, benzatin tuzu, 2-dietilamino-etanol tuzu, deanol tuzu, etanolamin tuzu, ve dietanolamin tuzu. Aramkolun bir kristalin amonyum tuzu sudan (Form I) elde edilmektedir. Form, termal analiz ile karakterize edilmistir. DSC profili, 60.07°C'de (AE = -29.33J/g) bir baslangiç] ile bir pik göstermistir. Birinci pik leisIa aglEIlEZl kaybB/02.05'di. Baz 50°C'de çözünmüs XRPD 20°C'ye sogutulduktan 3 gün sonra suda (50 mg/ml) sonra çözelti içinde tuz (HPLC) stabilite L-Arjinin Evet v.y. haylE L-Lizin Haylîl Baslanglgl - materyali Kolin Evet v.y. evet iyi Amonyak Haylü kristalin haylü N-metilglukamin Evet v.y. haylîl Trimetilglizin (Betain) Haylîl Baslanglgl - materyali Dietilamin Evet v.y. haylE Benzathine Haylü Amorf - 2-dietilamin0-etan0l Evet v.y. evet iyi Deanol Evet v.y. evet iyi materyali Etanolamin Evet v.y. hayIE Dietanolamin Evet v.y. evet iyi v.y.: veri yok Bir çözücü olarak etanol kullanilârak, asagßhki Aramkol tuzlarElamorf malzeme olarak çökeltilmistir. L-arjinin tuzu, kolin tuzu, trimetilglizin (betain) tuzu, dietilamin tuzu, benzatin tuzu, 2-dietilamin0-etan0l tuzu, deanol tuzu, trometamin tuzu, ve dietanolamin tuzu. Aramkolun bir kristalin amonyum tuzu etanolden elde edilmistir. Form, termal analiz ile pik göstermistir. Pik sÜsIa aglîllHZl kayblî%5.44'tü. Aramkolun bir kristalin etanolamin tuzu etanolden elde edilmistir. Form, termal analiz ile karakterize edilmistir. DSC profili, dördüncü pik göstermistir. %25.37 oranIda bir kesintisiz aglHllEl kaybElTGA kullanilârak gözlemlenmistir. Örnek 2 - Aramkol TuzlarII Çözünürlügü: Mevcut bulusun Aramkol tuzlarlîlayrlîla, suda çözünürlükleri için degerlendirilmistir. Sulu çözünürlük, çalkalama balonu yöntemi kullanllârak 20°C'de test edilmistir. 5 mg'lüîl her bir tuz tartllîhlgtlîl Berrak bir çözelti elde edilene kadar adli adn su ilave edilmistir (Tablo 2, suda çözünürlük). Her çözeltinin pH'Eölçülmüstür (Tablo 2, çözünürlükten sonra pH). Sonuçlar, Tablo 2'de özetlenmektedir. Baz XRPD Suda çözünürlük (mg/ml) çözeltinin pH L-Arjinin Amorf <11 v.y. L-Lizin Amorf 10-32 8 L-Lizin Kristalin 11-35 8 Amonyak Kristalin <11 v.y. N-metil glukamin Amorf 113-1130 7 Betain Amorf <11 v.y. Betain Kristalin <11 v.y. Dietilamin Amorf <11 v.y. Dietilamin Kristalin <11 v.y. Trometamin Az kristalin <11 v.y. Trometamin Kristalin 32-95 8 Etanolamin Kristalin <11 v.y. Dietanolamin Kristalin <11 v.y. v.y.: veri yok Karsllâstlîilna olarak, Aramkol (serbest asit) sulu ortamda sIlEllElJir çözünürlüge sahiptir (pH 6.0<0.001mg/mL'de tamponda çözünürlük, FeSSIF'de maksimum 0.66 mg/ml çözünürlük, Malzemeler ve yöntemler: X-IS IÜOZ K-I EGXRPD) X-lQEEtoz k-n çallgl'nalarüekipman #1549 olan Bragg-Brentano konfigürasyonunda bir Bruker AXS D2 PHASER kullanüârak gerçeklestirilmistir. 30kV, 10mA'da bir Cu anodunun kullanllüiaslîlnumune asamasßtandart dönme; Kß-filtresi (%0.5 Ni) ile monokromatizasyon. YariElar: Sabit sapma yarilîlarülß mm (= 0.61°), birincil eksenel Soller yarlEl 2.5°, ikincil eksenel Soller yarllZI 2.5°. Detektör: 5° detektör açlE][gll:lalan lineer detektör LYNXEYE. Standart numune tutucu ((510) silikon pul içinde 0.1 mm kavite) arka plan sinyaline minimum katkßaglamgtlü Ölçüm kosullarü tarama arallgiElS-45°2, numune devri 5 ds (dakikada devir saylgjl 0,5 sn/adIi, 0.010°/adIi, 3.0 mm detektör yarlglü ve tüm ölçüm kosullarlZlcihaz kontrol dosyasi kaydedilmistir. Sistem uygunlugu olarak korundum numunesi (NIST standardD] günlük olarak ölçülmüstür. Veri toplama için kullanilan yaz[l]]îli Diffrac.Commander v3.3.35'tir. Veri analizi Diffrac.Eva v 3.0 kullanilarak gerçeklestirilmistir. Desenlere arka plan düzeltmesi veya yumusatma uygulanmamlgtlîl Cu- Kaz'nin katklîEDIffracEva yazUJIîIiEkullanllârak çilZlarllüîlgtIE Sonuçlar, Tablo 3'te özetlenmektedir. Baz XRPD L-Arjinin Amorf L-Lizin Kristalin material (Tuz olusumu yok) Amonyak Kristalin material (Tuz olusumu yok) N-metilglukamin Amorf Betain Kristalin material/amorf Dietilamin Kristalin material/amorf (Tuz olusumu yok) 2-Dietilamin0-etanol Amorf Deanol Kristalin material (Tuz olusumu yok) Trometamin Amorf/amorf + ilave pik Etanolam'in Kristalin material (Tuz olusumu yok) Dietanolamin Amorf/amorf + ilave pik (Tuz olusumu yok) Termo-Gravimetrik Analiz/ Diferansiyel Taramal EKaIorimetre (TGA/DSC) TGA/DSC, 34 konumlu bir otomatik örnekleyici, ekipman #1547 olan bir Mettler Toledo TGA/DSCl Stare Sistemi kullanilârak gerçeklestirilmistir. Numuneler alüminyum potalar (40ul; delinmis) kullanllârak hazlEllanmlgtlB Tipik olarak 5- 10mg'liKl her bir numune önceden tartllüilgl bir alüminyum potaya yüklenmistir ve 5 dakika °C'de tutulmustur, daha sonra 10°C/dk'da 30°C ila 300°C'ye _ütü Bir nitrojen arIlElnasEHO ml/dk'lik numune üzerinden muhafaza edilmistir. Sistem uygunluk kontrolü olarak, Indiyum ve Çinko kalibrasyon referanslarmlarak kullanllîzhlStE Veri toplama ve degerlendirmeye yönelik yazllIlîJl STARe Software v10.00 build 2480 idi. Desenlere düzeltmeler uygulanmamßtlü Sonuçlar, Tablo 4'te özetlenmektedir. Baz DSC Tpik (°C) Normalize Integral (J/g) TGA kütle kayblîl 131.9 -3.0 238.4 -80.3 270.4 -62.2 278.1 8.9 283.5 -12.2 230.5 -21.2 117.3 -45.8 166.4 -10.9 225.3 -100.2 145.5 8.3 166.8 -14.9 223.9 -94.9 87.6 -41.9 77.2 -63.8 224.2 -l34.7 79.0 -28.5 259.0 -164.0 261.3 159.9 106.1 51.5 260.6 -0.9 151.1 -6.6 260.2 -2.1 108.6 -28.4 119.6 -53.3 179.3 0.9 198.2 2.3 260.7 -2.1 93.9 -30.7 106.8 -56.9 138.0 -28.8 232.6 11.3 113.4 -9.0 105.8 -13.2 192.7 -47.7 Dietanolamîn 49.0 -14.5 202.1 -28.1 Dietanolam'in 59.8 -46.8 142.3 -0.3 205.0 -25.6 Dinamik Buhar Sorpsivon (DVS) DVS testleri bir Surface Measurement System Ltd. DVS-1 No Video, ekipman #2126 kullan Uârak gerçeklestirilmistir. Numuneler, tipik olarak 20-30mg'liKJ ve %0 bagEElnemde (RH) dengelestirilen bir cam tavada tartllE1lStB Malzeme kuruduktan sonra, RH, artlglbaslüb 1 saat boyunca %10 RH ile artmlgtlîl ve %95 RH ile sona ermistir. Veri toplama için kullanüân yazlEEi DVSWin v3.01 No Video idi. Veri analizi DVS Standard Analysis Suite v6. kullanilârak gerçeklestirilmistir. Sonuçlar, Tablo 5'te özetlenmektedir. Kütle alüiEl L-Arjinin Amonyak N-metilglukamin Betain Dietila min 2-Dietilamino-etanol °/012.1 (acin adli; tersinir) Trometa min Etanolamin Dietanolamin Polarize IsilZJ Mikroskobu (PLM) Mikroskopi çallginalarÇlbir AxioCamERc5S, ekipmanlZ#1612 ile donatüüilgl bir AxioVert 35M kullanllârak gerçeklestirilmistir. Mikroskop, Zeiss A-Plan 5x/0.12, Zeiss A-Plan 10x/0.25, LD toplama ve degerlendirme Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011 v1.0.0.0 yazllliîliü kullan liârak gerçeklestirilmistir. Sonuçlar, Tablo 6'da özetlenmektedir. L-Arjinin Kaba bloklar <20um L-Arjinin Yuvarlatllîh Elyigliîl partiküller < 100um L-Lizin YlglI küçük partiküller 100um Amonyak Küçük bloklar <20um Amonyak Küçük partiküller <100pm N-metilglukamin Bloklar <100um N-metilglukamin YuvarlatllB1 El y lglEl partiküller 100um Betai n Çatlam lâ levhalar 100pm Dietilamin Çatlam El levhalar 100ium 2-Dietilamino-etan0l Kaba bloklar 100um Deanol Kaba bloklar 100um Trometamîn YlgllEl igneler 100um Etanolamin Ygll partiküller 100um Dietanolamin Kaba bloklar 100pm Dietanolamin YlglI küçük partiküller 100pm Örnek 4 - Aramkol N-Metil Glukamin, Trometamîn ve Lizin TuzlarII Sentezi ve Karakterizasyonu Aramkolün N-metilglukamin, trometamin ve Iizin tuzlarII sentezi, Genel Yöntemler 1 ve Z'ye uygun olarak gerçeklestirilmistir. Genel Yöntem 1: Aramkolün sulu veya alkollü bir çözeltisi (örnegin, metanol, etanol) ve arzu edilen bazi ~ 1 molar esdegeri, homojen bir çözelti olusana kadar .ilgtIEKörnegin geri aklgla), bunu takiben bir anti-çözücü (örnegin etil asetat veya aseton) süspansiyonu vermek üzere ilave edilmistir. Tepkime karlSlEliElopsiyonel olarak sogutulmustur. Olusan tuzlar, filtrasyonla izole edilmis, yllZlanmlglve kurutulmustur. Aramkol N-metilglusamin tuzu, Genel Yöntem 1 ile hazlEllanmlStlE Aramkol serbest asidi (5.0 9), su, metanol veya etanol içerisinde 1.4 9 (1 molar esdegeri) N-metilglukamin ile karlgtlîllîhlgtlü geri akIia -ilgtlü bunu takiben bir anti-çözücü olarak aseton veya etil asetat ilave edilmistir ve sogutulmustur. Izole edilmis ve amorf Aramkol N-metilglukamin tuzu olarak karakterize edilen bir çökelti olusturulmustur. Benzer prosedürler, 1-20 9 Aramkol ve 1 molar esdeger N-metilglukamin kullanllârak gerçeklestirilmistir. Aramkol Iizin tuzu, Genel Yöntem 1 ile hazlEllanmlgtlEl Aramkol serbest asidi (5.0 9), su, metanol veya etanol içerisinde 1.0 9 (1 molar esdegeri) lizin ile karlStlEllBilStB geri akIia ElBEhlStB bunu takiben bir anti-çözücü olarak aseton veya etil asetat ilave edilmistir ve sogutulmustur. Izole edilmis ve amorf Aramkol lizin tuzu olarak karakterize edilen bir çökelti olusturulmustur. Benzer prosedürler, 1-20 9 Aramkol ve 1 molar esdeger lizin kullanilârak gerçeklestirilmistir. Aramkol trometamin tuzu, Genel Yöntem 1 ile hazlElianmistE Aramkol serbest asidi (5.0 9), su, metanol veya etanol içerisinde 0.9 9 (1 molar esdegeri) trometamin ile karlgtEilIhIStB geri akIia @HÜSNÜ bunu takiben bir anti-çözücü olarak aseton veya etil asetat ilave edilmistir ve sogutulmustur. Izole edilmis ve amorf Aramkol trometamin tuzu olarak karakterize edilen bir çökelti olusturulmustur. Benzer prosedürler, 1-20 9 Aramkol ve 1 molar esdeger trometamin kullanilârak gerçeklestirilmistir. Genel Yöntem 2: Aramkolün sulu veya alkollü bir çözeltisi ve arzu edilen bazi ~ 1 moIar esdegeri, homojen bir çözelti olusana kadar Elülßjigtlü (örnegin geri aklgh). Tepkime opsiyonel olarak sogutulmustur. Çözücü sonraleUa, izole edilen ve kurutulan bir katül'ermek üzere giderilmistir (örnegin, indirgenmis bas& aItIa döner buharlastEEEile). Aramkol N-metilglusamin tuzu, Genel Yöntem 2 ile hazlEIianmlStE Aramkol serbest asidi (150.0 g), metanol içerisinde N-metilglukamin (41.7 9) ile karlgtlîilßîlgtiîl ve homojen bir çözelti elde etmek üzere geri aklgia EiîllBilgtlE Çözelti, amorf Aramkol N-metilglukamain tuzu olarak karakterize edilmis bir kat.. elde edilmesi için 50°C'de döner buharlastiEIEEiizerinde konsantre edilmistir. Aramkol Iizin tuzu Genel Yöntem 2 ile hazlîllanmlStEl Aramkol serbest asidi (50.0 9), metanol içerisinde lizin (10.4 9) ile karlStlEIllBiiStlElve homojen bir çözelti elde etmek üzere geri aklgia için 50°C'de döner buharlastlEIEEüzerinde konsantre edilmistir. Aramkol trometamin tuzu, Genel Yöntem 2 ile hazlîlbnmlgtiEI Aramkol serbest asidi (50.0 9), metanol içerisinde trometamin (8.6 9) ile karlStlElIhIStlElve homojen bir çözelti elde etmek üzere geri ak& -1iStiEI Çözelti, amorf Aramkol trometamin tuzu olarak karakterize edilmis bir kat.. elde edilmesi için 50°C'de döner buharlastiEIEjiizerinde konsantre edilmistir. Ka ra kterizasyon : XRPD analizleri, sonuçta olusan tuzlarI amorf oldugunu gösteren Örnek 3'te açilânan sekilde gerçeklestirilmistir. Aramkol N-metilglukamin tuzunun bir temsili XRPD spektrumu Sekil 1'de gösterilmektedir. Aramkol lizin tuzunun bir temsili XRPD spektrumu Sekil 2'de gösterilmektedir. Aramkol trometamin tuzunun bir temsili XRPD spektrumu Sekil 3'te gösterilmektedir. TuzlarI 1H-NMR spektrumlarüölçülmüstür, her durumda, tuzlarI olusumunu gösteren Aramkolün (NMR spektrumunda 12ppm'de bulunan) karboksilik asit fonksiyonunun protonu tuzlarI olusumunu gösteren kaybolmustur. Aramkol N-metilglukamin tuzunun bir temsili 1H- NMR spektrumu Sekil 4'te gösterilmektedir. Aramkol Iizin tuzunun bir temsili 1H-NMR spektrumu Sekil 5'te gösterilmektedir. Aramkol trometamin tuzunun bir temsili 1H-NMR spektrumu Sekil 6'da gösterilmektedir. Sekil 7'deki karsllâstünaya yönelik olarak gösterilen Aramkol serbest asidin temsili 1H-NMR spektrumudur. Analitik Ölçümler: Tuzlar üzerinde asag-ki testler gerçeklestirilmistir: LC-safll'glüKarl Fisher (bir numunedeki eser su miktarlarII belirlenmesi için) ve kurutma KayblZ(LOD) (Eltîinadan sonra kaybolan kaybIÜgJöstermektedir (Tablo 7). Giris# LC-safllE(alan %) 205 nm KF (aglEIllKJ LOD (aglElilEl cinsinden cinsinden %) Aramkol N-Metilglukamin tuzu 98.84 1.4 1.4 Aramkol Trometamin tuzu 99.05 0.9 1.1 Aramkol Lizin tuzu 96.26 1.3 1.3 Aramkol N-Metilglukaminin DVS ölçümleri DVS ölçümleri, Aramkol N-metilglukamin tuzunun sorbsiyon ve desorpsiyon davran!.. saptanmasEliçin gerçeklestirilmistir. Sorpsiyon, %95 RH'de sona eren adi basi %10 oranIia bagllîlnemin (RH) artlElIlIhasEile ölçülmüstür. Sorpsiyon döngüsünün sonlanmasII ardIan, malzeme kurutulmustur. XRPD, DVS'den önce ve sonra gerçeklestirilmistir. DVS; malzemenin hidroskopik oldugunu öneren, bir toplam %16 kütle aIIiIjlle RH'dekI degisiklige yan[El olarak adi adli sorpsiyon göstermistir. Sorpsiyon tersinir ve tekrarlanabilirdi. Aramkolün N-metilglukamin tuzunun bir temsili DVS spektrumu Sekil 8'de gösterilmektedir. DVS'den sonraki XRPD örüntüsü, farkllîrbik sekli ve yogunluklarlîcblan (farkllîibartikül büyüklügü ve seklinden dolayLIlamorf malzeme göstermistir. Aramkol N-Metilqlukaminin v[g]_I ve süaglîllh'ilîvoöunlugu SÜZIStlEliüilgi ve yigiI yogunluklar. ölçümleri, tozlarI aklgl özelliklerinin ve sllZIStlElâbilirliklerinin tahmin edilmesi için kullanllînaktadlü Bu iki özellik, tabletler ve kapsüller gibi katüljozaj formülasyonlarII üretimi için önemlidir. Düsük degerde lelgtlEllIhlglve yiglI yogunluklara sahip bilesikler, tablet siiZigtlEina isleminde zorluklara maruz kalabilmektedir ve bu nedenle aklglözelliklerinin iyilestirmesi için ilave islem gerektirebilir. Tablo 8'de gösterildigi üzere, Aramkol (serbest asit) ylgiI yogunlugu, 0.159/cm3 ve aklgl yogunlugu, 0.17g/cm3'tür. Bu yüzden, aklgiözelliklerinin iyilestirilmesi için tablet siEIStlîrinadan önce Elak bir granülasyon prosesi kullanilIhaktadlB Aramkol N-metilglukamin için ölçülen yigiI yogunlugu, 0.57g/mL'dir ve siEIStiEIEhISIyogunluk, 0.669 / mL'dir. N-metilglukamin tuzu (Aramkol serbest asidine klýbsla) için nispeten daha yüksek y[giI ve leIStlEllBilgi yogunluk degerleri, gelistirilmis aklgi özelliklerinin, ilave Elak granülasyon adIiIEiönleyerek tablet üretim prosedürünü klEialtabilecegini ve basitlestirebilecegini göstermektedir. Tablo 8. Sikigmlüiigve yigiI yogunluklar Bilesik SIiStiIlllniS yogunluk YigI yogunlugu N metilglukamin tuzu 0.66 g/mL 0.57 g/mL Aramkol (serbest asit) 0.17 g/cm3 0.15 g/cm3 Aramkol (serbest asit) ve üç tuz, leIStHnadan sert HPMC'ye (Hipromelloz Kapsül boyutu 00 (CapsCanada, ON, Kanada) içine doldurulmustur, doldurma aglIliigJÇitabIo 9'da sunulmaktadE Tablo 9: 00 boyutlu bir kapsülün doldurulma aglEIllglEi Aramkol (serbest asit) 0.15 gram Trometamin tuzu 0.31 gram Lizin tuzu 0.33 gram N-Me-glukamin tuzu 0.30 gram Doldurma hacmi, üç tuz için aynßMgtlElna hacmini göstermektedir. Ornek 5. Aramkol N-Metilglukaminin Stabilitesi Aramkolün N-metilglukamin tuzu, asagülaki kosullara göre hEIandlEllEilgl stabiliteye tabi tutulmustur: a)Bir çözelti olarak bir kapalEbalonda 40°C/%75 oranIa RH'ye maruz tutulmasEl b)Bir katEliial formunda bir kapalllapta 40°C/%75 oranIa RH'ye maruz tutulmaslîl c) bir katEliial formunda bir açlKlkapta 40°C/%75 oranIa RH'ye maruz tutulmasEI Su parametreler t=0, t=1 hafta, t=2 hafta olarak saptanmEtEl görünüm, LC-saflllîl LC-tahlil (tahlil, serbest asit olan referansa ve dolayisiyla sonuçlara karsEhesaplanmaktadlEl ve bu yüzden sonuçlar %100'den daha azdlE), su içerigi. Tablo 10, stabilite testinin sonuçlarIIZI özetlemektedir. Görünüm ve saflllZl incelenen kosullar altIa degismeden kalmlSIlB SafslîlllZl profili, mevcut safslîlllZlarda önemli bir degisiklik olmadl'glIEi/eya olusan herhangi bir yeni önemli safslîllgil olmadlgiügöstermistir. Hesaplanan tahlil, inceleme kosullarültia nispeten degismeden kalmEtE Inceleme kosullarültia su içerigi artm Etlîlve malzeme higroskopik görünmüstür. Suyun katühal formundaki çekiciligi, açllg bir kapta depolanan malzemeler için daha belirgindi. Tablo 10. Stabilitenin özetlenmis sonuçlarEl KapalEbir sisede bir Kapallîbir kapta katEl AçEE bir kapta katEl çözelti olarak durumda form durumda form Aramkol serbest asidi için 6 ay stabilite verileri 40°C/%75 baglünemde ve 12 ay boyunca gerçek zamanlEblarak 25°C/%60 baglünemde ve aynûamanda 30°C/%65bag[l]nemin ara sartlarda üretilmistir. Tüm kosullar ve zaman noktalarElaltIa, herhangi bir parametrede önemli bir degisiklik olmamlStlEI Bu yüzden, Aramkol serbest asit ve N-metilglukaminin stabilitesinin karsllâstlüllßîasü her iki bilesigin de benzer stabilite profilini göstermektedir. DahasÇlAramkolün meglumin tuzunun 40°C/% 75 RH'ye maruziyeti, su içeriginde bir art& neden olurken, tuz olusumu üzerine Aramkolun stabilitesinde zararlElbir degisiklik olmad [gIElIZI belirten saflllZldegerlerinde bir degisiklik olmam [SIIE Örnek 6: N-Metilglukamin, Trometamin ve L-Lizin Aramkol TuzlarII çözünürlüg ü Aramkol (serbest asit) sulu ortamda sIlEllElbir çözünürlüge sahiptir (pH 6.0<0.001mg/mL'de tamponda çözünürlük, FeSSIF'de maksimum 0.66 mg/ml çözünürlük). N-metilglukamin, Trometamin ve L-Lizinin doymus çözünürlügü, farklEtampon çözeltilerinde ve biyo-ilgili ortamlarda saptanmEtE HCI tamponu pH 1.2, Asetat tamponu pH 4.5, Tuzlu pH (pH 5.0) ve ham-su (pH 7.8, çözünmeden sonra ayarlanmamlgl. Deneyler 5 mL (~ 150mg) doymus bir çözeltinin 30 dakika ve 24 saat boyunca 37°C'de bulamaç haline getirilmesi ile gerçeklestirilmistir. Istisna suydu: yüksek çözünürlükten dolayEB mL'ye ~ 1,000 mg ilave edilmistir. Bütün deneyler iki defa gerçeklestirilmistir. Tablo 11, Aramkol tuzlarII seçilen ortamdaki çözünürlügünü göstermektedir. Tablo 11. Seçilmis Aramkol tuzlarII çözünülebilirligine dair genel baklsîl N-Metil glukamin Trometamin L-Lizin Aramkol serbest 24 saat 0 mg/ml 0 mg/ml 0 mg/ml Çözünmüs 24 saat 0.00 mg/ml 0 mg/ml O mg/ml Çözünmüs pH 6.5 30 Jel Jel Jel v.y. 24 saat Jel Jel Jel <1 ug/mL 24 saat Jel Jel Jel Çözünmüs 24 saat Jel Jel Jel v.y. Veri aritmetigi 0rtalamasl3: standart varyasyon v.y. veri yok Sonuçlar, Aramkol tuzlarII çözünürlügünün pH'ye baglEbldugunu göstermektedir: asidik pH'da (pH 1.2-6.5), pH 7 ve üzerinde artan çözünürlük ile zaylElsekilde çözünürdür. pH 7'de, 7.4 benzer çözünürlükler, her üç tuz için gösterilmistir. Bununla birlikte, sasIlEDJIr sekilde, diger iki tuzla karsüâst-[gllla pH yükseldiginde N- metilglukamin tuzu için çözünürlükte (5 kat) nispeten büyük bir artglgösterilmistir. Genel olarak, Aramkol (serbest asit) ve tuzlar arasIaki çözünürlügün karsilâstlillmaslîl fizyolojik olarak ilgili pH'da (pH 7.4 konsantrasyonunda 30,000 kat artlgl Aramkol tuzlarüçin daha yüksek çözünürlük göstermektedir. Örnek 7. Kanüllü slgnlarda in VIVO geçirgenlik deneyleri Aramkol tuzlarII in w'i/o geçirgenlik çallglnasüsahdamar. ve jejunumda kanüle edilmis erkek Wistar slglanlarlda gerçeklestirilmistir. Asidik gastrik pH'ta Aramkol tuzlarII protonasyonunun bypass edilmesi Için intestinal kanülasyon gerçeklestirilmistir. PBS (30 mg/ml) içinde çözündürülmüs olan aramkol tuzlarü jejunumun proksimal taraf. yerlestirilmis bir kanül valelisEla, 100mg/kg'llig bir dozda (serbest aside göre) slglan bagli-saklar. (jejunum) uygulanmßtlEI AynlZl/oldan bir Aramkol serbest asit süspansiyonu (PBS içerisinde 30mg/mL) uygulanmlStlEl ve kontrol olarak kullanllBilStlEl Kan numuneleri, önceden belirlenmis zaman noktalarIa (ön doz, 1 saat, 2 saat, 4 saat, 8 saat, 12 saat, 24 saat sonra) sahdamara yerlestirilen bir kanül yoluyla geri çekilmistir. Aramkolün plazma konsantrasyonlarü (serbest asit), Analyst Bioanalytical Laboratories, Israil tarafIan hazIEllanan bir slîEI kromatografi-tandem kütle spektrometresi (LC-MS-MS) yöntemi kullanilarak ölçülmüstür. Tüm PK parametreleri, bölüm dlsßnaliz kullanilârak hesaplanmlgtß Analizde sadece düsük miktar tayini Iimitinin (LOQ) (48.66 ng/mL) esit veya daha büyük olan plazma konsantrasyonlarllullanIEnIStlE Ön dozdan birinci konsantrasyona 2 LOQ meydana gelen plazma konsantrasyonlarlZl< LOQ 0 olarak islem görmüstür. As[l] örneklendirme zamanlarü tüm farmakokinetik analizleri için kullanilîhlstß Su PK parametreleri hesaplanmlstlü maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks)i Cmaks (Tmaks) zamanÇlson plazma konsantrasyonuna (AUCM) kadar zaman uygulamasIan plazma konsantrasyon-zaman egrisi altlEtlaki alan, AUC/doz, eliminasyon yarEIömrü (t1/2). Cmaks ve Tmaks dogrudan verilerden allömlstlîl Bir konsantrasyon 2 LOQ ile slîlmlan nihai numuneye olan egri aItIaki alan. AUC0-t, lineer yamuk yöntemi kullanilarak hesaplanmlgtü Tablo 12'de gösterildigi üzere, ortalama ± standart hata Cmaks ve AUC/Aramkol dozu (serbest asit), üç tuz N-metilglukamin, Iizin ve trometamin ile karsüâst-[gJIa daha düsüktü. N- metilglukamin tuzu için Aramkol serbest asidine klýlasla, hem AUC/doz hem de Cmaks'ta önemli bir artlg gözlenmistir (Sekil 9). 2 parametre boyunca ortalama, artlg slîelisMa AUC/doz ve Cmaks için 2.6 kat ve 3.6 kat olmustur. Veriler bir arada göz önünde bulunduruldugunda, Aramkol absorpsiyonunda sulu çözünürlügün rolünü destekleyen serbest asit formuna kMasla, tüm Aramkol tuzlarEiçin sistemik maruz kalmanI artt[glIl]_lJöstermektedir. Tablo 12. Aramkol ve Aramkol tuzlarII intrajejun uygulamasßonrasüramkol (serbest asit) için PK parametre özeti Parametre Aramkol N-Metilglukamin tuzu Lizin tuzu Trometamin tuzu (serbest asitler) (5) 54630 (5) Tmaks harici aritmetik ortalama ± standart hatasEûN) ki bunun için medyan (N) (ArallglDIbiIdirilmistir. N: her bir gruptaki hayvanlari saylgEl Sonugar YaklaslKJ 30 farmasötik olarak kabul edilebilir baz, Aramkol tuzlarII hazlHbnmasEgabaslîla taranmlgtlü BunlarI araslîidan, amin bazIElluzlarI uygun oldugu bulunmustur ve özellikle üç tane Aramkol tuzu tercih edilen tuzlar olarak seçilmistir. Burada gösterildigi üzere, Aramkolün N-metilglukamin, Iizin ve trometamin tuzlarII hazlEIlanmlgtE ve avantajllîözelliklere sahip oldugu gösterilmistir. Genel olarak Aramkol tuzlarElie özellikle tercih edilen üç tuzla ilgili birkaç beklenmeyen bulgu asaglöh özetlenmektedir. 1)Farmasötik olarak uygun Aramkol tuzlarII olusumu için uygun bir bazI seçimi önemsiz degildir. Baz moleküler aglElllEl pKa, polar gruplarI varllglEl/eya tuz olusumu üzerindeki sterik faktörler araleUa belirgin bir korelasyon yoktur. 2)Dar bir pH aral[g]Ia (7.0-7.8) önemli çözünürlük farklarElbeklenmemekteydi. Örnegin, test edilen üç tuz, pH 7 ve 7.4'te benzer çözünürlük göstermektedir. Bununla birlikte, N- metilglukaminin ham-su (pH 7.8) içindeki çözünürlügü, pH 7.4'ten 5 kat daha yüksekken, diger iki tuz için ise fark nispeten düsüktür. 3)Çözelti stabilitesi tahmini beklenmemektedir. Örnegin, N-metilglukamin tuzu, diger iki tuzla karsllâst-Ifgia çözeltide nispeten daha yüksek stabilite göstermektedir (Tablo 11). Örnegin, pH = 7.8'de (ham-su), hem trometamin tuzu hem de lizin tuzu çözeltileri 24 saat sonra elde edilirken N-metilglukamin tuzu bir çözelti olarak kalmlgtü Ek olarak, Aramkol serbest asidi ile karsllâst- @Ia, test edilen Aramkol tuzlarII birkaç avantajIEözelligi bulunmaktadlEi Aramkol tuzlarII in vitro çözünürlügü, in w'vo absorpsiyonlarüile iliskilidir: Üç tuzun, fizyolojik ortamdaki Aramkol serbest asidine klîbsla (pH tamponu 7-7.8) çözünürlügünün artmasÇlmaruziyetin artmasEla yol açmaktadlEI(CmakS ve AUC ile ölçülmüstür). Dahasülizin ve trometamin tuzlarlEb klýlasla daha yüksek N-metilglukamin maruziyeti çözeltideki artlBlIhlgl stabilitesi ile iliskili olabilmektedir. Son olarak, N-metilglukamin tuzu (Aramkol serbest aside klýbsla) için y[g]I ve sllZIStlEllßilgl yogunlugunun nispeten yüksek degerleri, gelismis aklgl özelliklerinin, ilave Elak granülasyon adlilül, düsük yogunlukta tozlarI lelglElllâbilirlik sorununun üstesinden gelinmesi için tasarlanan diger adIiIar ve sert kapsül doldurmanlEl saglanmasEiçin gerekli adIiIardan kaçIIEhasEile daha basit tablet üretim prosedürünün kullan Uâbildigini önermektedir. TR TR TR TR TR TR TR TR