TR201909788T4 - C4-monometil triterpenoid türevleri ve bunların kullanım yöntemleri. - Google Patents

C4-monometil triterpenoid türevleri ve bunların kullanım yöntemleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201909788T4
TR201909788T4 TR2019/09788T TR201909788T TR201909788T4 TR 201909788 T4 TR201909788 T4 TR 201909788T4 TR 2019/09788 T TR2019/09788 T TR 2019/09788T TR 201909788 T TR201909788 T TR 201909788T TR 201909788 T4 TR201909788 T4 TR 201909788T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
added
room temperature
mixture
etoac
Prior art date
Application number
TR2019/09788T
Other languages
English (en)
Inventor
Anderson Eric
Jiang Xin
Visnick Melean
Christopher Bender F
Liu Xiaofeng
Original Assignee
Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reata Pharmaceuticals Inc filed Critical Reata Pharmaceuticals Inc
Publication of TR201909788T4 publication Critical patent/TR201909788T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Mevcut tarifname, anti-inflamatuvar ve/veya antioksidan özellikleri olan özgün sentetik triterpenoid türevlerini, bunların farmasötik bileşimlerini ve üretim yöntemlerini ve kullanım yöntemlerini sağlar.

Description

TARIFNAME C4-MONOMETIL TRITERPENOID TÜREVLERI VE BUNLARIN KULLANIM YÖNTEMLERI BULU UN ARKA PLANI öncelik hakki talep eder. Mevcut bulus genel olarak biyoloji ve tip alanlariyla ilgilidir. Daha özel olarak, oksidatif stres ve inflamasyon ile iliskili olanlar gibi hastaliklarin tedavisi ve önlenmesi için bilesikler, bilesimler ve yöntemler ile ilgilidir. Dogal olarak olusan triterpenoid olan oleanolik asidin anti-inflamatuvar ve proliferatif aktivitesi, asit (CDDO) ve iliskili bilesikler gelistirilmistir (Honda ve ark., 1997; Honda ve ark., 1998; Honda ve ve ark., , su anda diyabetik nefropati ve kronik böbrek hastaliginin tedavisi için faz III klinik çalismalarinda degerlendirilmektedir. Oleanolik asidin sentetik triterpenoid analogunun, fare makrofajlarinda lFN-y'nin uyarilabilir nitrik oksit sintazi (iNOS) ve COX-2 ile indüksiyon gibi, selüler inflamatuvar süreçlerin inhibitörleri oldugu da triterpenoid olan betülinik asidin sentetik türevlerinin de hücresel inflamatuvar prosesleri inhibe ettigi gösterilmistir, ancak bu bilesikler daha az kapsamli biçimde karakterize edilmistir (Honda ve ark., 2006). Bu sentetik triterpenoid moleküllerin farmakolojisi karmasiktir. Oleanolik asitten türetilen bilesiklerin, çoklu protein hedeflerinin islevini etkiledigi ve böylece oksidatif stres, hücre döngüsü kontrolü ve inflamasyon ile ilgili birkaç önemli hücresel sinyallesme yolunun aktivitesini modüle ettigi ark., 20073). Betulinik asidin türevleri, karsilastirilabilir anti-inflamatuvar özellikler göstermis olsalar bile, farmakolojilerinde OA türevli bilesiklere kiyasla önemli farkliliklar göstermislerdir (Liby ve ark., 2007b). Bilinen triterpenoid türevlerinin biyolojik aktivite profillerinin, degisken antioksidan ve anti- inflamatuvar etkilere sahip bilesiklerle ve bu çesitlilikte temsil edilen yüksek düzeyde karsilanmayan tibbi ihtiyaç ile tedavi edilebilecek veya önlenebilecek çok çesitli hastaliklar göz önüne alindiginda, bir veya daha fazla endikasyonun tedavisi için gelismis biyolojik aktivite profillerine sahip olabilecek farkli yapilara sahip yeni bilesiklerin sentezlenmesi istenir. BULUSUN ÖZETI Mevcut tarifname, anti-inflamatuvar ve/veya antioksidan özellikleri olan özgün sentetik triterpenoid türevlerini, bunlarin farmasötik bilesimlerini ve üretim yöntemlerini ve kullanim yöntemlerini saglar. Bir yönde, asagidaki formüle göre bilesikler saglanmakta olup, özelligi; içerisinde: X1 ve X2 ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen, halo, hidroksi, amino veya okso olmasi, bununla birlikte karbon atomlari 12 ve 13 bir çift bag ile birbirlerine baglandiginda X1 ifadesinin okso olmamasi, ayrica karbon atomlari 9 ve 11 bir çift bag ile birbirlerine baglandiginda X2 ifadesinin okso olmamasi kosulunun bulunmasi; R1 ifadesinin -H, -CN, halo, -CFei veya -C(O)Ra olmasi, içerisinde Ra ifadesinin -OH, alkoksim- 4), -NH2, alkilaminoicw.) veya -NH-S(O)2-alkil(c14) olmasi; R2 ifadesinin hidrojen olmasi veya bagli oldugu atom bir çift bagin bir parçasini olusturdugunda R2 ifadesinin eksik olmasi; R2' ifadesinin =CH2 veya alkilçcsa) olmasi; R3 ve R4 ifadelerinin her birinin bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, metil veya bu gruplarin herhangi biri Ro ile birlikte alindiginda asagida tanimlandigi gibi olmasi; ve Y ifadesinin: -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CFs, -NH2 veya -NCO olmasi; alkikcsa), alkenil(css;), alkinikcsm, arII(Cs12), aralkil(0512), heteroarilçcsa), heterosikloalkikcsiz), alkoksiicss›, ariloksi(cs12), asiloksi(css5), alkilaminowss), dialkilaminoicssi, alkenilaminoics), arilaminowg), aralkilaminoicss), alkiltiy0(058), aSIItiyO(cs8), alkilsülfonilaminowss) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; -alkandiikcssi-Rb, -alkendiil(c$a)-Rb veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi, içerisinde Rb ifadesinin: hidrojen, hidroksi, halo, amino veya tiyo olmasi; veya heteroarilmsm, alkoksircg), alkeniloksircss), ariloksircaa), aralkoksimsa). heteroariloksircw), asiloksiçcsa), alkilaminmcsa). dialkilaminOwSS), alkenilaminowsza), arilaminowss), aralkilaminoicss). heteroarilaminorcgn, alkilsülfonilaminO(CSs), amidoicgs), -OC(O)NH-alkil(<:ss), - OC(O)CH2NHC(O)O-t-bütil, -OCHz-alkiltiyoicss) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; hidrojen, hidroksi, halo, amino, -NHOH, veya tiyo olmasi; veya alkIkcga), alkenilma), aikinil(C58), arikcgm, aralkikcss), heteroariluzsa), heterosikloalkilrcsa), alkoksircss), alkenilokskcssi, arilokskcss). aralkokshcssj, heteroariloksircss). asilokskcse), alkilaminorcsa), dialkilamino alkoksircg), -NH-heterosikloalkilmsa), -NHC(NOH)-alkil(053), -NH-amidoazss) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; RC ve R3 ifadelerinin, birlikte alindiklarinda, -0- veya -NRd- olmasi, içerisinde Rd ifadesinin hidrojen veya alkil(<:s4) olmasi; veya Ro ve R4 ifadelerinin, birlikte alindiklarinda, -0- veya 'NRd- olmasi, içerisinde Rd ifadesinin hidrojen veya alkil(cs4) olmasi; veya -NHC(O)Re olmasi, içerisinde Re ifadesinin: hidrojen, hidroksi, amino olmasi; veya alki|(CSs), alkenikcgs), alkinIIis), arilrcg), aralkilicgs), heteroarilrcxa), heterosikloalkilicg), alkokskcsa), arilokskcss), aralkoksimsa), heteroarilokskcsa), asiloksircsa), alkilaminomss), dialkilaminorcss), arilaminoicss) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya tautomeri olmasidir. Bazi düzenlemelerde, bilesikler ayrica asagidaki formül ile tanimlanmakta olup, özelligi; içerisinde: R1 ifadesinin -H, -CN, halo, -CF3 veya -C(O)Ra olmasi, içerisinde Ra ifadesinin -OH, alkoksiici. 4), -NH2, alkilamin0(c1.4) veya -NH-S(O)2-alkil(c1.4) olmasi; R2 ifadesinin hidrojen olmasi veya bagli oldugu atom bir çift bagin bir parçasini olusturdugunda R2 ifadesinin eksik olmasi; ve Y ifadesinin: -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CFs, -NH2 veya -NCO olmasi; alkilçcsa), alkenilicss), alkinil(css›, arilics12), aralkil<0512), heteroarilçcss), heterosikloalkilçcsiz), alkoksircssi, arilokskcsiz), asilokskcss), alkilaminowss). dialkilaminoicsei, alkenilaminoicsa), arilaminoazss), aralkilaminomsai, alkiltiyoichi, asiltiyorch), alkilsülfonilaminoich) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; -alkandiikcssi-Rb, -alkendiilmsm-Rb veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi, içerisinde Rh ifadesinin: hidrojen, hidroksi, halo, amino veya tiyo olmasi; veya heteroarikchi, alkoksi(058), alkeniloksiicg), ari'OkSi(C58), aralkoksimss), heteroariloksiicgz), asiloksimsa), alkilaminoma), dialkilaminouxa), alkenilaminomsa), arilaminomsa), aralkilaminoiçza), heteroarilaminoicss), alkilsülfonilaminoicss), amIdO(css), -OC(O)NH-alkil(css), - OC(O)CH2NHC(O)O-I-bütil, -OCHz-alkiltiyomsa) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; hidrojen, hidroksi, halo, amino, -NHOH, alkikcsa), alkenilicss), alkinikcss), arikcse), aralkilicss), heteroarilçcsa), heterosikloalkilicsa), veya tiyo olmasi; veya alkoksiicsa), alkenilokskcss), ariloksi(csa), aralkoksimss), heteroarilokskcsa), asiloksiçcss), alkilaminomsa), dialkilaminorcg), arilamin0(c$s), alkilsülfonilaminoicg), amid0(058), -NH- alkoksircss), -NH-heterosikloalkikcss), -NHC(NOH)-alkiI(<;ss), -NH-amid0(c;ss) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; veya -NHC(O)Re olmasi, içerisinde Re ifadesinin: hidrojen, hidroksi, amino olmasi; veya alkikcga), alkenil(058), alkiniImSa), arilicw, aralkil(<:ss), heteroarilçcsa), heterosikloalkilicsa), alkoksiißs), arilokskcgs), aralkoksera), heteroariloksiçcsa), asiloksiicgs), alkilaminOmSa), dialkilaminoicssi, arilaminoicss) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu Olmasi; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya tautomeri olmasidir. Bazi düzenlemelerde, bilesikler ayrica asagidaki formül ile tanimlanmakta olup, özelligi; H13C `CH3 içerisinde: R1 ifadesinin -H, -CN, halo, -CFs veya 'C(O)Ra olmasi, içerisinde Ra ifadesinin -OH, alkoksiici. 4), -NH2, alkilamin0(c1.4) veya -NH-S(O)2-alkil(c1.4) olmasi; ve Y ifadesinin: -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CFa, -NH2 veya -NCO olmasi; alkilaxs), alkenil(058), aikinii(C58), arilicSiz), aralkil(0512), heteroarikcss), heterosikloalkilmgz), alkoksims), ariloksiicgz), asiloksiicga), alkilaminoicm dialkilaminomssi, alkenilaminorcgs), arilaminomsa), aralkilaminoicss), alkiltiyoicssi, asiltiyoicss), alkilsülfonilaminoicss) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; -alkandIII(C58)-Rb, -alkendIII(C53)-Rb veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi, içerisinde Rb ifadesinin: hidrojen, hidroksi, halo, amino veya tiyo olmasi; veya heteroarikcssi, alkoksiicss), alkeniloksimss), ariloksiicm, aralkokskcsa), heteroarilokskcssi, asilokskcsa), alkilaminoicss), dialkilaminoicss), alkenilaminOmSs), arilaminom), aralkilaminorcsa), heteroarilaminoicxs), alkilsülfonilaminoics), amidowss), -OC(O)NH-alkil(css), - OC(O)CH2NHC(O)O-t-bütil, -OCHz-alkiltiyoicss) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; -(CH2)mC(O)Rc olmasi, içerisinde m ifadesinin O ile 6 arasinda olmasi veya RC ifadesinin: hidrojen, hidroksi, halo, amino, -NHOH, veya tiyo olmasi; veya alkikc$a), alkenikcga), alkinil, arilrcga), aralkilrcgs), heteroarilçcsa), heterosikloalkillcss), alkoksircg), alkeniloksimsa), ariloksircg), aralkoksircqa), heteroariloksImSa), aSIIOkSI(058), alkilamin0(053), dialkilaminorcgs), arilaminoicss), alkilsülfonilamin0(058), amidorcgs), -NH- aIkOkSI(CSB), -NH-heterosikloalkikcss), -NHC(NOH)-alkil(csai, -NH-amidomsa) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; veya -NHC(O),Re olmasi, içerisinde Re ifadesinin: hidrojen, hidroksi, amino olmasi; veya alkikcsa), alkenilicsa), alkinilçcss, aril(053), aralkikcsai, heteroarilrcss), heterosikloalkilic$3), alkoksircgz), arlloksirch), aralkoksircSa), heteroariloksircg), asiloksircxa), alkllaminorcss), dialkilaminorcss), arilaminorcg) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu Olmasi; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya tautomeri olmasidir. Bazi düzenlemelerde, bilesikler ayrica asagidaki formül ile tanimlanmakta olup, özelligi; H3C \CH3 içerisinde: R1 ifadesinin -H, -CN, halo, -CF3 veya -C(O)Ra olmasi, içerisinde Ra ifadesinin -OH, alkoksirci. 4), -NH2, alkilaminorcm) veya -NH-S(O)2-alkil(01-4) olmasi; ve Y ifadesinin: -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 veya -NCO olmasi; alkil(058), alkenIIis), alkinilmss), aril(053), aralkilmsizi, heteroarikcg), heterosikloalkikcgz), alkoksircss), ariloksircsizi, asiloksircss), alkilaminomss), dialkilaminorcss), alkenilaminoicg), arilaminomsa), aralkilaminomss), amIdO(css), alkiltiy0(css), aSIItIyO(cssi, alkilsülfonilaminomsa) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis versiyonlari olmasi; -alkandiil(053)-Rb, -alkendiil(C58)-Rb veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi, içerisinde Rb ifadesinin: hidrojen, hidroksi, halo, amino veya tiyo olmasi; veya heteroarilms), alkoksims), alkeniloksima), ariloksima), aralkokskcga), heteroariloksimss), asiloksiçcsa), alkilaminomss), dialkilaminoicszn, alkenilaminomsa), arilaminomsa), aralkilaminoicss), heteroarilaminomss), alkilsülfonilamin0(cssj, amid0(css), -OC(O)NH-a|kil(css), - OC(O)CH2NHC(O)O-t-bütil, -OCHz-alkiltiy0(css) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; -(CH2)mC(O)Rc olmasi, içerisinde m ifadesinin O ile 6 arasinda olmasi veya Ro ifadesinin: hidrojen, hidroksi, halo, amino, -NHOH, alkil(053), alkenikcss), alkinil(css. arilrcas), aralkikcss), heteroarilçcsa), heterosikloalkiI(Csa), veya tiyo olmasi; veya alkilaminomss), dialkilaminoicss), arilaminolcss). alkilsülfonilaminomss), amid0(csa), -NH- aIkOkSI(C58), -NH-heterosikloalkikcssj, -NHC(NOH)-alkiI(css›, -NH-amido1csa) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; veya -NHC(O)Re olmasi, içerisinde Re ifadesinin: hidrojen, hidroksi, amino olmasi; veya alkil1c53), alkenilicsa), alkinikcss), arikcss), aralkII(C58), heteroaril alkoksi1css), ariloksircgi), aralkoksircsa), heteroarilokskcsa), asilokshcss), alkilamino dialkilaminom), arilaminorcss) veya bu gruplardan herhangi birinin ornatilmis bir versiyonu olmasi; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya tautomeri olmasidir. Bazi düzenlemelerde, karbon atomlari 4 ve 5 arasindaki bag bir tek bagdir. Bazi düzenlemelerde, karbon atomlari 4 ve 5 arasindaki bag bir çift bagdir. Bazi düzenlemelerde, karbon atomlari 9 ve 11 arasindaki bag bir çift bagdir. Bazi düzenlemelerde, karbon atomlari 9 ve 11 arasindaki bag bir tek bagdir. Bazi düzenlemelerde, X1 ifadesi oksodur. Bazi düzenlemelerde, X1 ifadesi hidrojendir. Bazi düzenlemelerde, X1 ifadesi hidroksidir. Bazi düzenlemelerde, X2 ifadesi oksodur. Bazi düzenlemelerde, X2 ifadesi hidrojendir. Bazi düzenlemelerde, R1 ifadesi -CN'dir. Bazi düzenlemelerde, R1 ifadesi -C(O)Ra olup, içerisinde Ra ifadesi -OH, alkoksi(c1.4), -NH2, alkilamin0(c1.4) veya -NH-S(O)2-alkil(c1.4)'dir. Bazi düzenlemelerde, Ra ifadesi -OH'dir. Bazi düzenlemelerde, Ra ifadesi alkoksi(c1-4)'dir. Bazi düzenlemelerde, Ra ifadesi metoksidir. Bazi düzenlemelerde, Ra ifadesi -NHz'dir. Bazi düzenlemelerde, R1 ifadesi -H'dir. Bazi düzenlemelerde, R1 ifadesi halodur. Bazi düzenlemelerde, R1 ifadesi iyododur. Bazi düzenlemelerde, R2 ifadesi hidrojendir. Bazi düzenlemelerde, R2 ifadesi eksiktir. Bazi düzenlemelerde, R2' ifadesi alkil düzenlemelerde, R2' ifadesi =CH2'dir. Bazi düzenlemelerde, R3 ifadesi metildir. Bazi düzenlemelerde, R3 ifadesi hidrojendir. Bazi düzenlemelerde, R4 ifadesi hidrojendir. Bazi düzenlemelerde, R4 ifadesi metildir. Bazi düzenlemelerde, R4 ifadesi hidroksidir. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi -(CH2)mC(O)Rc olup, içerisinde m ifadesi O ile 6 arasindadir ve R0 ifadesi hidrojen, hidroksi, amino, -NHOH, alkilicss), alkenil(058), alkinilic:a), arikcga), aralkikcSa), heteroarilmss), heterosikloalkilmss), alkoksiicgs), alkeniloksircg), ariloksimss), aralkoksiwsai, asiloksiicgs), alkilaminomss), dialkilaminomsa), arilaminoicss), alkilsülfonilaminomss), amid0(cs3), -NH-alkoksi(css, -NH- heterosikloalkilmsa), -NHC(NOH)-alkil(ch), -NH-amidoich) veya bu gruplarin hidrojen, hidroksi, amino ve -NHOH haricinde herhangi bir ornatilmis versiyonudur. Bazi düzenlemelerde, Rs ifadesi alkoksiicgafdir. Bazi düzenlemelerde, Rs ifadesi metoksi, etoksi veya isopropoksidir. Bazi düzenlemelerde, Rc ifadesi hidroksidir. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi aminodur. Bazi düzenlemelerde, Rc ifadesi alkilaminom) veya ornatilmis alkilaminoißsýdur. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi metilamino, etilamino, n-bütilamino veya 2,2,2-trifloroetilaminodur. Bazi düzenlemelerde, Ro ifadesi heteroarilicssfdir. Bazi düzenlemelerde, RC ifadesi imidazolil veya dimetilimidazolildir. Bazi düzenlemelerde, Rc ifadesi -NHOH veya -NHOCH3`tür. Bazi düzenlemelerde, Ro ifadesi heterosikloalkikcss) veya ornatilmis heterosikloalkikessfdir. Bazi düzenlemelerde, R0 ifadesi M- pirolidinil, M-morfolinil, M-piperidinil veya M-azetidinildir. Bazi düzenlemelerde, RC ifadesi -NH- heterosikloalkilmsafdir. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi -NH-amin0(csa) veya bunun ornatilmis bir versiyonudur. Bazi düzenlemelerde, Rc ifadesi -NHNHC(O)H, -NHNHC(O)CH3 veya - NHNHC(O)CH20CH3'tür. Bazi düzenlemelerde, RC ifadesi -NHC(NOH)CH3'tür. Bazi düzenlemelerde, m ifadesi 0'dir. Bazi düzenlemelerde, m ifadesi 2'dir. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi -alkandiilicsai-Rb'dir. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi -CHz-Rb'dir. Bazi düzenlemelerde, Rb ifadesi hidroksidir. Bazi düzenlemelerde, Rb ifadesi asiloksiaxs) veya ornatilmis asiloksimsafdir. Bazi düzenlemelerde, Rb ifadesi asetiloksi veya trifloroasetiloksi, -OC(O)CH2NH2'dir. Bazi düzenlemelerde, Rh ifadesi alkoksiaxs) veya ornatilmis alkokskcsýdir. Bazi düzenlemelerde, Rn ifadesi metoksi veya florometoksidir. Bazi düzenlemelerde, Rt› ifadesi heteroarilmsefdir. Bazi düzenlemelerde, Rh ifadesi -OC(O)NH-aIkII(Csej, -OC(O)CH2NHC(O)O-t-bütil veya -OCH2- alkiltIyO(c$a)'dur. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi -CN'dir. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi izosiyanattir. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi florodur. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi alkilsülfonilaminomss) veya ornatilmis alkilsülfonilaminqcssýdur. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi -NHS(O)2CH3 veya - NHS(O)2CH20F3'tür. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi heteroarilçaafdir. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi oksadiazolil, metiloksadiazolil veya metoksimetiloksadiazolildir. Diger düzenlemelerde, Y ifadesi amid0(053), asil(ch› veya bu iki gruptan birinin ornatilmis versiyonlaridir. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi -NHC(O)Re olup, içerisinde Re ifadesi hidrojen, hidroksi, amino, alkikcss), arikcss), alkoksiçcss), asiloksiicss), alkilaminorcse), dialkilaminqcss› veya bu gruplardan herhangi birinin hidrojen, hidroksi ve amino haricindeki ornatilmis versiyonudur. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi hidrojendir. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi aminodur. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi alkii(C58) veya ornatilmis alkilçcsafdir. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi metil, etil, siklopropil, siklobütil, n-hekzil, 1,1- difloroetil veya 2,2,2-trifloroetildir. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi arilrcsaýdir. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi alkoksirtxafdir. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi metoksi, etoksi veya isopropoksidir. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi alkilaminomss› veya dialkilaminomssfdur. Bazi düzenlemelerde, Re ifadesi metilamino, etilamino veya dimetilaminodur. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi '(CH2)mC(O)Rc olup, içerisinde m ifadesi 0'dir ve içerisinde RC ve R3 ifadeleri birlikte alinir ve -O-'dur. Bazi düzenlemelerde, Y ifadesi -(CH2)mC(O)Rc olup, içerisinde m ifadesi 0`dir ve içerisinde Rc ve R4 ifadeleri birlikte alinir ve -O-'dur. Karbon atomu 13'te bir hidrojene sahip olan düzenlemelerde, hidrojen beta yönelimindedir. Digerlerinde ise alfa yönelimindedir. Bazi düzenlemelerde, karbon atomu 18'deki hidrojen beta yönelimindedir; diger düzenlemelerde, bu alfa yönelimindedir. Örnegin, bazi düzenlemelerde, karbon atomlari 13 ve 18'in her ikisinde hidrojen atomlari vardir ve her ikisi de beta yönelimindedir. Bazi düzenlemelerde, bulus, asagidaki formüllere ait bilesikleri: ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve tautomerlerini saglar. Bazi yönlerde, yukaridaki bilesiklerden birini veya daha fazlasini ve bir eksipiyani içeren farmasötik bilesimler saglanmaktadir. Diger yönlerde, ihtiyaci olan hastalarda bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etme ve/veya önleme yöntemleri saglanmakta olup, bu tür hastalara, yukaridaki bilesiklerin bir veya daha fazlasinin, hastaligi veya bozuklugu tedavi etmek ve/veya önlemek için yeterli bir miktarinin verilmesini içerir. Mevcut tarifnamenin diger amaçlari, özellikleri ve avantajlari asagidaki ayrintili açiklamadan anlasilacaktir. Bununla birlikte, bulusun spesifik düzenlemelerini gösterirken ayrintili tarifnamenin ve spesifik örneklerin, sadece açiklama amaciyla verildigi anlasilmalidir. Sadece belirli bir bilesigin belirli bir genel formüle atfedilmesi, bunun baska bir genel formüle ait olamayacagi anlamina gelmedigine dikkat edilmelidir. ÖRNEK NITELIGINDEKI DÜZENLEMELERIN ACIKLA_MASI Burada, antioksidan ve/veya anti-inflamatuvar özelliklere sahip yeni bilesikler ve bilesimler, bunlarin üretimi için yöntemler ve hastaliklarin tedavisi ve/veya önlenmesi dahil olmak üzere kullanim yöntemleri açiklanmaktadir. Bir kimyasal grup baglaminda kullanildiginda, "hidrojen", -H anlamina gelir; "hidroksi", -OH anlamina gelir; "okso", =O anlamina gelir; "halo" bagimsiz olarak -F, -CI, -Br veya -I anlamina gelir; "Amino", - NH2 anlamina gelir; "hidroksiamino", -NHOH anlamina gelir; "nitro" -NO2 anlamina gelir; imino, =NH anlamina gelir; "siyano", -CN anlamina gelir; "izosiyanat", -N=C=O anlamina gelir; "azido" -Na anlamina gelir; tek degerlikli bir baglamda, "fosfat", -OP(O)(OH)2 veya bunun protondan arindirilmis bir formu anlamina gelir; iki degerli bir baglamda "fosfat", -OP(O)(OH)O- veya bunun protondan arindirilmis bir formu anlamina gelir; "merkapto", -SH anlamina gelir; "tiyo", =S anlamina gelir; Kimyasal formüller baglaminda, "-" sembolü bir tek bag anlamina gelir; "=" sembolü çift bag anlamina gelir; ve "E" sembolü üçlü bag anlamina gelir. sembolü, eger varsa tek veya çift bag olan istege bagli bir bagi temsil eder. "_" sembolü, bir tek bagi veya çift bagi temsil eder. Böylece, örnegin, asagidaki yapi: Teknikte uzman bir kisi tarafindan anlasilacagi gibi, böyle bir halka atomunun hiç biri birden fazla çift asagidaki yapilari içerir: bagin parçasini olusturmaz. Bir bag boyunca dik olarak çizildiginde "'wm' sembolü, grubun baglanma noktasini belirtir. Okuyucunun baglanma noktasini hizli ve net bir sekilde tanimlanmasina yardimci olmak amaciyla tipik olarak daha büyük gruplar için baglanma noktasinin sadece bu sekilde tanimlandigi not edilmelidir. "-ii" sembolü, grubun kamanin kalin ucuna baglandigi yer "sayfanin disina dogru" oldugunda bir tek bag anlamina gelir. ""iiiii" sembolü, grubun kamanin kalin ucuna baglandigi yer "sayfanin içine dogru" oldugunda bir tek bag anlamina gelir. "'W'V" sembolü, konformasyonun (örnegin, R veya S) veya geometrinin tanimsiz oldugu (örnegin, E veya Z) durumda birtek bag anlamina gelir. Bu basvuruda gösterilen bir yapinin bir atomu üzerindeki herhangi bir tanimlanmamis degerlik, atomla bagli bir hidrojen atomunu dolayli olarak temsil etmektedir. Bir "R" grubu, örnegin bir formülde bir halka sisteminde "yüzen grup" olarak gösterildiginde: R @371: R, kararli bir yapi olustugu sürece, gösterilen, ima edilen veya açikça tanimlanmis bir hidrojeni içeren halka atomlarindan herhangi birine bagli olan herhangi bir hidrojen atomunu degistirebilir. Bir "R" grubu, örnegin formülde oldugu gibi, kaynasik bir halka sisteminde "yüzen grup" olarak gösterildiginde: R, aksi belirtilmedikçe kaynasik halkalarin herhangi birinin halka atomlarindan herhangi birine bagli herhangi bir hidrojeni degistirebilir. Degistirilebilen hidrojenler gösterilen hidrojenleri (örn., yukaridaki formülde azota baglanan hidrojen), kastedilen hidrojenleri (örn., yukaridaki formüle göre, gösterilmeyen ancak varligi anlasilan bir hidrojen), açikça tanimlanan hidrojenleri ve varligi bir halka atomunun kimligine bagli olan istege bagli hidrojenleri (örn., X ifadesi -CH- oldugunda X grubuna baglanan bir hidrojen), kararli bir yapi olustugu sürece içerir. Gösterilen örnekte, R, kaynasik halka sisteminin 5 elemanli veya 6 elemanli halkasi üzerinde bulunabilir. Yukaridaki formülde, parantez içine alinmis "R" grubunu hemen takip eden alt simge biçimindeki "y" harfi sayisal bir degiskeni temsil eder. Aksi belirtilmedigi sürece, bu degisken O, 1, 2 veya 2`den büyük herhangi bir tam sayi olabilir, ancak halka veya halka sisteminin maksimum degistirilebilir hidrojen atomu sayisiyla sinirlandirilir. Asagidaki gruplar ve siniflar için, asagidaki parantez içindeki alt simgeler ayrica grubu/sinifi söyle tanimlamaktadir: "(Cn)", grup/siniftaki karbon atomlarinin tam olarak sayisini (n) tanimlar. "(CSn)" ifadesi grubun/sinifin içinde bulunabilecek karbon atomlarinin maksimum sayisini (ri) tanimlamakta olup, minimum sayi iliskin grup için mümkün oldugunca küçük olup, örnegin "alkenikcssi" grubu veya 7, 8, 9 veya 10 veya bunlarin arasinda türetilebilen herhangi bir aralik (örn., 3 ila 10 karbon atomu)). (Cn-n') ifadesi, gruptaki minimum (n) ve maksimum karbon atomu sayisini (n') tanimlar. Benzer 7, 8, 9 veya 10 veya bunlarin arasinda türetilebilen herhangi bir aralik (örn., 3 ila 10 karbon atomu)). Burada kullanildigi sekliyle `'doymus" terimi, bu sekilde modifiye edilmis bilesik veya grubun, asagida belirtilenler disinda, karbon-karbon çiftli ve karbon-karbon üçlü baglarina sahip olmadigi anlamina gelir. Bu terim, karbon-heteroatom çoklu baglarini, örnegin bir karbon oksijen çift bagini veya bir karbon azot çift bagini engellemez. Ayrica, keto-enol tautomerizminin veya imin/enamin tautomerizminin bir parçasi olarak olusabilecek bir karbon-karbon ikili bagini engellemez. veya grubun bir asiklik veya siklik olan, ancak aromatik olmayan bir hidrokarbon bilesigi veya grubu oldugunu belirtir. Alifatik bilesiklerde veya gruplarda, karbon atomlari düz zincirler, dallanmis zincirler veya aromatik olmayan halkalar (alisiklik) halinde birlestirilebilir. Alifatik bilesikler/gruplar, bir veya daha fazla çift bagla (alkenler/alkenil) veya bir veya daha fazla üçlü bagla (alkinler/alkinil) veya doymamis, tekli baglarla (alkanlar/alkil) birlestirilir. "Alifatik" terimi "ornatilmis" niteleyicisi olmadan kullanildiginda sadece karbon ve hidrojen atomlari mevcuttur. Terim "ornatilmis" niteleyicisi ile birlikte kullanildiginda, bir veya daha fazla hidrojen atomu bagimsiz olarak -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NOz, - COzH, -COzCHs, -CN, -SH, -OCHa, -OCHzCHs, -C(O)CH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -OC(O)CH3 veya - S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. atomu olan, bir düz ya da dallanmis, siklo, siklik veya asiklik yapisi olan ve karbon ve hidrojen haricinde baska atomu olmayan bir tek degerlikli doymus alifatik grubu belirtir. Dolayisiyla, burada kullanildigi gibi sikloalkil, alkilin bir alt kümesidir. -CHa (Me), -CHzcHs (Et), -CH20H20H3 (ri-Pr), - CHzCH(CH3)2 (iso-bütil), -C(CH3)3 (fert-bütil), -CH20(CH3)3 (neo-pentil), siklobütil, siklopentil, siklohekzilmetil ve siklohekzil gruplari alkil gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleridir. "Alkandiil" terimi, "ornatilmis" niteleyicisi olmadan kullanildiginda, çift degerlikli bir doymus alifatik grubu belirtmekte olup, bir veya iki doymus karbon atomu baglanma noktasi/noktalaridir, bir düz ya da dallanmis, siklo, siklik veya asiklik yapisi vardir, karbon-karbon çift veya Üçlü baglari yoktur ve karbon ve hidrojen haricinde baska atomu bulunmaz. -CH2- (metilene), -CHzCH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, - CH2CH2CH2- ve gruplari alkandiil gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleridir. "Alkiliden" terimi, "ornatilmis" niteleyicisi olmadan kullanildiginda, :CRR' çift degerlikli grubunu belirtmekte olup, içerisinde R ve R' ifadeleri bagimsiz olarak hidrojen, alkildir veya R ve R' ifadeleri, birlikte alindiklarinda en az iki karbon atomuna sahip olan bir alkandiili temsil eder. Alkiliden gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda: :CH2, =CH(CHzCH3) ve =C(CH3)2 bulunur. Bu terimierden herhangi birisi "ornatilmis" niteleyicisi ile birlikte kullanildiginda, bir veya daha fazla hidrojen atomu bagimsiz olarak -OH, -F, -CI, - Br, -l, -NH2, -NOz, -COzH, -COzCHa, -CN, -SH, -OCHs, -OCHzCHs, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, - OC(O)CH3 veya -S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. Asagidaki gruplar ornatilmis alkil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleridir: -CH20H, -CH20I, -CFs, -CH2CN, -CHzC(O)OH, -CH20(O)OCH3, - hidrojen ve halojen disinda hiçbir atomun bulunmadigi bir ornatilmis alkil alt kümesidir. -CHzCI grubu, haloalkilin sinirlayici olmayan bir örnegidir. Bir "alkan" H-R bilesigini belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi alkildir. "Floroalkil" terimi, bir veya daha fazla hidrojenin bir floro grubu ile ornatildigi ve karbon, hidrojen ve flor disinda hiçbir atomun bulunmadigi bir ornatilmis alkil alt kümesidir. -CH2F, -CFs ve - CH20F3 gruplari floroalkil gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleridir. Bir "alkan" H-R bilesigini belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi alkildir. atomu olan, bir düz ya da dallanmis, siklo, siklik veya asiklik yapisi olan, en az bir adet aromatik olmayan karbon-karbon çift bagi olan, karbon-karbon üçlü baglari olmayan ve karbon ve hidrojen haricinde baska atomu olmayan bir tek degerlikli doymamis alifatik grubu belirtir. Alkenil gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda: -CH=CH2 (vinil), -CH=CHCH3, 'CH=CHCH2CH3, - CHzCH=CH2 (alil), -CH2CH=CHCH3 ve -CH=CH-CsH5 bulunur. "Alkendiil" terimi, "ornatilmis" niteleyicisi olmadan kullanildiginda, baglanma noktalari olarak iki adet karbon atomu olan, bir düz ya da dallanmis, siklo, siklik veya asiklik yapisi olan, en az bir adet aromatik olmayan karbon-karbon çift bagi olan, karbon-karbon üçlü baglari olmayan ve karbon ve hidrojen haricinde baska atomu olmayan bir çift degerlikli doymamis alifatik grubu belirtir. -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2- ve gruplari alkendiil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleridir. Bu terimler "ornatilmis" niteleyicisi ile birlikte kullanildiginda, bir veya daha fazla hidrojen atomu bagimsiz olarak -OH, -F, -CI, -Br, -I, -NH2, - veya -S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. -CH=CHF, -CH=CHC| ve -CH=CHBr gruplari, ornatilmis alkenil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleridir. Bir "alken" H-R bilesigini belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi alkenildir. atomu olan, bir düz ya da dallanmis, siklo, sikiik veya asiklik yapisi olan, en az bir adet karbon-karbon üçlü bagi olan ve karbon ve hidrojen haricinde baska atomu olmayan bir tek degerlikli doymamis alifatik grubu belirtir. Burada kullanildigi gibi, alkinil terimi bir veya daha fazla aromatik olmayan karbon-karbon çift baginin varligini engellemez. -C=CH, -CECCHs ve -CHzcECCHa gruplari alkinil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleridir. Alkinil terimi "ornatilmis" niteleyicisi ile birlikte kullanildiginda, bir veya daha fazla hidrojen atomu bagimsiz olarak -OH, -F, -Cl, -Br, -l, -NH2, -NOz, - CO2H, -COzCHs, -CN, -SH, -OCHs, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 veya - S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. Bir "alkin" H-R bilesigini belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi alkinildir. karbon atomu olan, bahsedilen karbon atomunun bir veya daha fazla alti elemanli bir aromatik halka yapisi olusturdugu bir tek degerlikli doymamis aromatik grubu belirtmekte olup, içerisinde halka atomlarinin tamami karbondur ve içerisinde grup karbon ve hidrojen haricinde baska atomu içermez. Birden fazla halka mevcutsa, halkalar kaynasmis veya kaynasmamis olabilir. Burada kullanildigi sekliyle, bu terim, birinci aromatik halkaya veya mevcut herhangi bir ilave aromatik halkaya bagli bir veya daha fazla alkil grubunun (karbon numarasi sinirlamasi müsait olan) varligini engellemez. Aril gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda fenil (Ph), metilfenil, (dimetil)fenil, -CeH4CH20H3 (etilfenil), naftil ve bifenilden türetilen tek degerlikli grup bulunur. "Arendiil" terimi, "ornatilmis" niteleyicisi olmadan kullanildiginda bir çift degerlikli aromatik grubu belirtmekte olup, baglanma noktalari olarak iki adet aromatik karbon atomu bulunur, bahsedilen karbon atomlari bir veya daha fazla alti elemanli aromatik halka yapisinin/yapilarinin bir parçasini olusturmakta olup, içerisinde halka atomlarinin tamami karbondur ve içerisinde tek degerlikli grup karbon ve hidrojen haricinde baska atom içermez. Burada kullanildigi sekliyle, bu terim, birinci aromatik halkaya veya mevcut herhangi bir ilave aromatik halkaya bagli bir veya daha fazla alkil grubunun (karbon numarasi sinirlamasi müsait olan) varligini engellemez. Birden fazla halka mevcutsa, halkalar kaynasmis veya kaynasmamis olabilir. Arendiil gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda sunlar bulunur: Bu terimler "ornatilmis" niteleyicisi ile birlikte kullanildiginda, bir veya daha fazla hidrojen atomu bagimsiz olarak -OH, -F, -CI, -Br, -l, -NH2, -N02, -COzH, -COzCHs, -CN, -SH, -OCH3, -OCH20H3, - C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 veya -S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. Bir "aren" H-R bilesigini belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi arildir. belirtmekte olup, içerisinde alkandiil ve aril terimlerinin her biri yukarida saglanan tanimlarla tutarli bir sekilde kullanilir. Aralkillerin sinirlayici olmayan örnekleri sunlardir: fenilmetil (benzil, Bn) ve 2-feniI-etil. Bu terim "ornatilmis" niteleyicisi ile birlikte kullanildiginda, alkandiil ve/veya arilden bir veya daha fazla hidrojen atomu bagimsiz olarak -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -COzH, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCHs, - Ornatilmis aralkillerin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda sunlar bulunur: (3-kl0rofenil)-metil ve 2- kloro-2-fenil-et-1-il. aromatik karbon atomu veya azot atomu olan, bahsedilen karbon atomu veya azot atomunun bir veya daha fazla aromatik halka yapisinin bir parçasini olusturdugu, içerisinde halka atomlarindan en az birinin azot, oksijen veya kükürt oldugu ve içerisinde heteroaril grubunun karbon, hidrojen, aromatik azot, aromatik oksijen ve aromatik kükürtten baska atom içermedigi bir tek degerlikli aromatik grubu belirtir. Burada kullanildigi sekliyle, bu terim, aromatik halka veya aromatik halka sistemine bagli bir veya daha fazla alkil, aril ve/veya aralkil grubunun (karbon numarasi sinirlamasi müsait olan) varligini engellemez. Birden fazla halka mevcutsa, halkalar kaynasmis veya kaynasmamis olabilir. Heteroaril gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda furanil, imidazolil, indolil, indazolil (Im), isoksazolil, metilpiridinil, oksazolil, fenilpiridinil, piridinil, pirolil, pirimidinil, pirazinil, kinolil, kinazolil, kinoksalinil, triazinil, tetrazolil, tiyazolil, tiyenil ve triazolil bulunur. "Heteroarendiil" terimi, "ornatilmis" niteleyicisi olmadan kullanildiginda, iki baglanma noktasi olarak iki adet aromatik karbon atomu, iki adet aromatik azot atomu veya bir adet aromatik karbon atomu ve bir adet aromatik azot atomu olan çift degerlikli bir aromatik grubu belirtmekte olup, bahsedilen atomlar bir veya daha fazla aromatik halka yapisinin bir parçasini olusturur, içerisinde halka atomlarindan en az birisi azot, oksijen veya kükürttür ve içerisinde çift degerlikli grup karbon, hidrojen, aromatik azot, aromatik oksijen ve aromatik kükürtten baska hiçbir atomdan olusmaz. Burada kullanildigi sekliyle, bu terim, aromatik halka veya aromatik halka sistemine bagli bir veya daha fazla alkil, aril ve/veya aralkil grubunun (karbon numarasi sinirlamasi müsait olan) varligini engellemez. Birden fazla halka mevcutsa, halkalar kaynasmis veya kaynasmamis olabilir. Heteroarendiil gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda sunlar bulunur: SÇ/ß u ve d :as/Né". Bu terimler "ornatilmis" niteleyicisi ile birlikte kullanildiginda, bir veya daha fazla hidrojen atomu bagimsiz olarak -OH, -F, -CI, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCHs, -OCHzcHa, - C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 veya -S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. karbon atomu veya azot atomu olan, bahsedilen karbon atomu veya azot atomunun bir veya daha fazla aromatik olmayan halka yapisinin bir parçasini olusturdugu, içerisinde halka atomlarindan en az birinin azot, oksijen veya kükürt oldugu ve içerisinde heterosikloalkil grubunun karbon, hidrojen, azot, oksijen ve kükürtten baska atom içermedigi bir tek degerlikli aromatik olmayan grubu belirtir. Burada kullanildigi gibi, bu terim, halka veya halka sistemine bagli bir veya daha fazla alkil grubunun (karbon numarasi sinirlamasi müsait olan) varligini engellemez. Birden fazla halka mevcutsa, halkalar kaynasmis veya kaynasmamis olabilir. Heterosikloalkil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morpholinil, tiyomorpholinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiyofuranil, tetrahidropiranil ve piranil bulunur. "Heterosikloalkil" terimi OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NOz, -COzH, -COzCHa, -CN, -SH, -OCHs, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, - C(O)NH2, -OC(O)CH3 veya -S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. içerisinde R ifadesi bir hidrojen, alkil, aril, aralkil veya heteroarildir ve bu terimler yukarida tanimlandigi C(O)CH(CH2)2, -C(O)CsH5, -C(O)CeH4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(imidazolil) gruplari asil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleridir. Bir "tiyoasil" burada benzer bir sekilde tanimlanmakta olup, yalnizca - C(O)R grubunun oksijen atomu bir kükürt atomu ile degistirilmistir, -C(S)R. Bu terimlerden herhangi biri "ornatilmis" niteleyicisi ile kullanildiginda, bir veya daha fazla hidrojen atomu (dogrudan karbonil veya tiyokarbonil grubuna eklenmis hidrojen atomu dahil) bagimsiz olarak -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, - N02, -COzH, -COzCHs, -CN, -SH, -OCHs, -OCHzcHa, -C(O)CH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -OC(O)CH3 veya -S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. -C(O)CH2CF3, -COzH (carboksil), -COzCHa (metilcarboksil), - COzCHzCHs, -C(O)NH2 (carbamoyl) ve -CON(CH3)2 gruplari ornatilmis asil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleridir. içerisinde R ifadesi yukarida tanimlandigi gibi bir alkildir. Alkoksi gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda: -OCH3 (metoksi), -OCHzcHs (etoksi), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (isopropoksi), - OCH(CH2)2, -O-siklopentil ve -O-siklohekzil bulunur. "Alkeniloksi", "alkiniloksi", "ariloksi", "aralkoksi", tanimlanan gruplari belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi sirasiyla alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril ve asildir. "Alkoksidiil" terimi çift degerlikli -O-alkandiiI-, -O-alkandiiI-O- veya -alkandiil-O-alkandiil- grubunu belirtir. "Alkiltiyo" ve "asiltiyo" terimleri, "ornatilmis" niteleyicisi olmadan kullanildiginda, -SR grubunu belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi sirasiyla bir alkil ve asildir. Bu terimlerden herhangi birisi C(O)NHz, -OC(O)CH3 veya -S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. "Alkol" terimi, yukarida tanimlandigi gibi bir alkana karsilik gelmekte olup, burada hidrojen atomlarindan en az biri bir hidroksi grubu ile degistirilmistir. içerisinde R ifadesi bir alkil olup, bu terim yukarida tanimlandigi gibidir. Alkilamino gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda: -NHCHa ve -NHCH20H3 bulunur. "Dialkilamino" terimi, ifadeleri ayni veya farkli alkil gruplari olabilir veya R ve R' ifadeleri, birlikte ele alinarak bir alkandiili temsil edebilir. Dialkilamino gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda: -N(CH3)2, - N(CH3)(CH20H3) ve N-pirolidinil bulunur. "Alkoksiamino", "alkenilamino", "alkinilamino, arilamino", kullanildiginda, -NHR olarak tanimlanan gruplari belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi sirasiyla alkoksi, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril ve alkilsülfonildir. Bir arilamino grubunun sinirlayici olmayan bir örnegi -NHCeHs'tir. "Amido" (asilamino) terimi, "ornatilmis" niteleyicisi olmadan kullanildiginda -NHR grubunu belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi bir asil olup, bu terim yukarida tanimlandigi gibidir. Bir amido grubunun sinirlayici olmayan bir örnegi -NHC(O)CH3'tür. "Alkilimino" terimi, "ornatilmis" niteleyicisi olmadan kullanildiginda çift degerlikli =NR grubunu belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi bir alkil olup, bu terim yukarida tanimlandigi gibidir. "Alkilaminodiil" terimi çift degerlikli -NH-alkandiil-, - NH-alkandiiI-NH- veya -alkandiiI-NH-alkandiil- grubunu belirtir. Bu terimlerden herhangi birisi C(O)NH2, -OC(O)CH3 veya -S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. -NHC(O)OCH3 ve -NHC(O)NHCH3 gruplari ornatilmis amido gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleridir. S(O)2R ve -S(O)R gruplarini belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi bir alkildir ve bu terim yukarida tanimlandigi gibidir. "Alkenilsülfonil", "alkinilsülfonil", "arilsülfonil", "aralkilsülfonil" ve "heteroarilsülfonil" terimleri benzer bir sekilde tanimlanir. Bu terimlerden herhangi birisi "ornatilmis" niteleyicisi ile birlikte kullanildiginda, bir veya daha fazla hidrojen atomu bagimsiz olarak -OH, -F, -Cl, -Br, -l, -NH2, -NOz, - COzH, -COzCHs, -CN, -SH, -OCHs, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 veya - S(O)2NH2 ile degistirilmis olur. Burada kullanildigi sekliyle "kiral bir yardimci", bir tepkimenin stereoseçiciligini etkileyebilen çikarilabilir bir kiral grubu belirtir. Teknikte uzman kisiler bu gibi bilesiklere asinadir ve bunlarin çogu ticari olarak temin edilebilir. Istemlerde ve/veya tarifnamede "içeren" terimiyle baglantili olarak kullanildiginda "bir" sözcügü "bir tane" anlamina gelebilir; ancak ayrica "bir ya da daha fazla , en az bir" ve "bir ya da birden fazla" anlamlariyla da uyumludur. Basvuru boyunca, "yaklasik" terimi, aygitin kendinde varolan hata varyasyonunu içeren bir degeri, degerin belirlenmesinde kullanilan metotu ve/veya çalisma denekleri arasinda bulunan varyasyonu belirtmek için kullanilir. olan", "sahiptir", "bulunmak" ve "bulundurmak" gibi fiillerin bir veya daha fazlasinin herhangi bir biçimi veya zamani da açik uçludur. Örnegin, bir veya daha fazla adimi "içeren", "sahip olan" veya sinirlandirilmaz ve ayrica diger Iistelenmeyen adimlari da kapsar. bir sonucu elde etmede yeterli anlamina gelir. formlarinda her bir bilesik molekülüyle iliskilendirilmis halde birden az sayida (örn., hemihidrat), bir adet (örn., monohidrat) veya birden fazla sayida (örn., dihidrat) su molekülüne sahip oldugu anlamina Burada kullanildigi sekliyle, "IC50" ifadesi, elde edilen maksimum yanitin %50'si olan bir inhibitör dozu belirtir. Bu nicel ölçüm, belirli bir biyolojik, biyokimyasal veya kimyasal islemi (veya bir islemin bilesenini, yani bir enzimi, hücreyi, hücre reseptörünü veya mikroorganizmayi) yari yariya inhibe etmek için belirli bir ilacin veya baska bir maddenin (inhibitör) ne kadarinin gerekli oldugunu gösterir. Bir birinci bilesigin bir "izomeri", her bir molekülün, birinci bilesik ile ayni Olusturucu atomlari içerdigi, ancak bu boyutlardaki üç boyutlu atomlarin konfigürasyonunun farkli oldugu ayri bir bilesiktir. Burada kullanildigi sekliyle, "hasta" veya "denek" ifadesi bir canli memeli organizmayi belirtmekte olup, örnegin bir insan, maymun, inek, koyun, keçi, köpek, kedi, fare, siçan, kobay faresi veya bunlarin transgenik türlerini belirtir. Belirli düzenlemelerde, hasta veya denek bir primattir. Insan deneklerin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda yetiskinler, jüneviller, infantlar ve fetüsler bulunur. Burada genel olarak kullanildigi sekliyle, "farmasötik olarak kabul edilebilir" ifadesi, saglam tibbi muhakeme kapsaminda, insanlarin ve hayvanlarin dokulariyla, organlariyla ve/veya vücut sivilariyla temas halinde, beklenmedik toksisite, tahris, alerjik tepki ve benzeri problem ya da komplikasyon olmadan kullanima uygun olan ve makul bir yarar/risk oranina uygun olan bilesikler, malzemeler, bilesimler ve/veya dozaj biçimlerini belirtir. gibi farmasötik olarak kabul edilebilir olan ve istenen farmakolojik aktiviteye sahip olan tuzlari anlamina gelir. Bu tür tuzlar arasinda inorganik asitlerle, örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzerleriyle; veya organik asitlerle, örnegin 1,2-etandisülfonik hidroksi-2-en-1-karboksilik asit), 4-metilbisiklo[2,2,2]okt-2-en-1-karboksilik asit, asetik asit, alifatik mono- ve dikarboksilik asitler, alifatik sülfürik asitler, aromatik sülfürik asitler, benzensülfonik asit, benzoik asit, kamforsülfonik asit, karbonik asit, sinamik asit, sitrik asit, siklopentanpropiyonik asit, etansülfonik asit, fumarik asit, glukoheptonik asit, glukonik asit, glutamik asit, glikolik asit, heptanoik asit, hekzanoik asit, hidroksinaftoik asit, Iaktik asit, laurilsülfürik asit, maleik asit, malik asit, malonik asit, mandelik asit, metansülfonik asit, mukonik asit, o-(4-hidr0ksibenzoil)benzoik asit, oksalik asit, p- klorobenzensülfonik asit, fenil-ornatilmis alkanoik asitler, propiyonik asit, p-tolüensülfonik asit, piruvik asit, salisilik asit, stearik asit, süksinik asit, tartarik asit, tersiyerbütilasetik asit, trimetilasetik asit ve benzerleri ile olusturulan asit katilma tuzlari bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar ayrica, mevcut olan asidik protonlar inorganik veya organik bazlarla tepkimeye girebildiginde olusabilir. Kabul edilebilir inorganik bazlar arasinda sodyum hidroksit, sodyum karbonat, potasyum hidroksit, alüminyum hidroksit ve kalsiyum hidroksit bulunur. Kabul edilebilir organik bazlar arasinda etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin ve benzerleri bulunur. Takdir edilecegi üzere, mevcut bulusun herhangi bir tuzunun bir parçasini olusturan belirli anyon veya katyon, bu tuzun tamami farmakolojik olarak kabul edilebilir oldugu sürece kritik önemde degildir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin ve bunlarin hazirlanma ve kullanim yöntemlerinin ek örnekleri, Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002) belgesinde açiklanmaktadir. hastaligin herhangi veya hiçbir patolojisini veya semptomatolojisini yasamayan veya göstermeyen bir denek veya hastada bu hastaligin baslangicinin inhibe edilmesini ve/veya (2) bir hastalik riski olan ve/veya hastaliga egilimi olan, ancak henüz hastaligin herhangi veya hiçbir patolojisini veya semptomatolojisini yasamayan veya göstermeyen bir denek veya hastada bu hastaligin patolojisi veya semptomatolojisinin baslangicinin yavaslatilmasini içerir. anlamina gelir. Ön ilacin kendisi, belirli bir hedef proteine göre aktiviteye sahip olabilir veya olmayabilir. Örnegin, bir hidroksi grubu içeren bir bilesik, In vivo olarak hidrolizle hidroksi bilesigine dönüstürülen bir ester olarak uygulanabilir. In vivo olarak hidroksi bilesiklerine dönüstürülebilecek olan uygun esterlerin arasinda asetatlar, sitratlar, laktatlar, fosfatlar, tartratlar, malonatlar, oksalatlar, salisilatlar, propiyonatlar, süksinatlar, fumaratlar, maleatlar, metiI-bis-(ß-hidroksinaftoat, gentizatlar, isetiyonatlar, di-p-tolüoiltartratlar, metansülfonatlar, etansülfonatlar, benzensülfonatlar, p- tolüensülfonatlar, siklohekzilsülfamatlar, kinatlar, amino asitlerin esterleri ve benzerleri bulunur. Benzer sekilde, bir amin grubu içeren bir bilesik, in vivo olarak hidrolizle amin bilesigine dönüstürülen bir amit olarak uygulanabilir. Bir atoma atifta bulunuldugunda "doymus" terimi, atomun diger atomlara sadece tekli baglar vasitasiyla baglandigi anlamina gelir. Bir "stereoizomer" veya "optik izomer", ayni atomlarin ayni diger atomlara baglandigi, ancak bu atomlarin üç boyutlu konfigürasyonunun farkli oldugu belirli bir bilesigin bir izomeridir. stereoizomerleridir. "Diastereomerler", belirli bir bilesigin enantiyomer olmayan stereoizomerleridir. Kiral moleküller, bir atom merkezini de içeren bir stereo merkez veya stereojenik merkez olarak da adlandirilan bir kiral merkez içermekte olup; bu, bir atom olmasa da, herhangi bir nokta olmasina ragmen, herhangi iki grubun bir araya gelmesinin bir stereoizomere yol açacagi bir molekül tasiyan gruplarda bulunur. Organik bilesiklerde, kiral merkez tipik olarak bir karbon, fosfor veya kükürt atomudur, ancak diger atomlarin organik ve inorganik bilesiklerde stereomerkezler olmasi da mümkündür. Bir molekül, çok sayida stereomerkeze sahip olabilir ve böylece çok sayida stereoizomeri olur. Stereoizomerizmi tetrahedral stereojenik merkezlerden (örn., tetrahedral karbon) kaynaklanan bilesiklerde, varsayimsal olarak olasi stereoizomerlerin toplam sayisi 2n'yi geçmeyecek olup, burada n ifadesi tetrahedral stereomerkezlerin sayisidir. Simetriye sahip moleküller siklikla mümkün olan maksimum stereoizomer sayisindan daha azina sahip olur. Enantiyomerlerin 50:50'lik bir karisimi rasemik bir karisim olarak adlandirilir. Alternatif olarak, bir enantiyomer karisimi enantiyomerik olarak zenginlestirilebilir, böylece bir enantiyomer %50'den daha büyük bir miktarda bulunur. Tipik olarak, enantiyomerler ve/veya diasteromerler, teknikte bilinen teknikler kullanilarak çözülebilir veya ayrilabilir. Stereokimyanin tanimlanmamis oldugu herhangi bir stereomerkez veya kirallik merkezi için, stereomerkezin veya kirallik merkezinin R formunda, S formunda veya R ve S formlarinin bir karisimi biçiminde, örnegin rasemik ve rasemik olmayan karisimlar biçiminde olabilecegi düsünülmektedir. Burada kullanildigi sekliyle, "büyük ölçüde diger stereoizomerleri içermeyen" ifadesi, bilesimin s %15 oraninda, daha çok tercih edilen biçimde s %10, daha da çok tercih edilen biçimde s %5 veya en çok tercih edilen biçimde s %1 oraninda bir baska stereoizomeri içerdigi anlamina gelir. hastaya uygulandiginda, hastaligin tedavisini saglamak için yeterli olan bir bilesik miktarini belirtir. gösteren bir denek veya hastada bu hastaligin inhibe edilmesini (örn., patoloji ve/veya semptomatolojinin daha fazla gelisiminin areste edilmesi), (2) bir hastaligin patolojisini veya semptomatolojisini yasayan veya gösteren bir denek veya hastada bu hastaligin iyilestirilmesini (örn., patoloji ve/veya semptomatolojinin tersine çevrilmesi) ve/veya (3) bir hastaligin patolojisini veya semptomatolojisini yasayan veya gösteren bir denek veya hastada bu hastalikta saptanabilir herhangi bir azalmanin gerçeklestirilmesini içerir. Burada kullanilan diger kisaltmalar sunlardir: DMSO, dimetil sülfoksit; NO, nitrik oksit; iNOS, indüklenebilir nitrik oksit sentaz; COX-2, siklooksijenaz-Z; FBS, fetal sigir serumu; IFNy veya IFN-y, interferon-y; TNFoi veya TNF-d, tümör nekroz faktörü-d; lL-1ß, interlökin-1ß; HO-i, indüklenebilir heme oksijenazi. Yukaridaki tanimlar, burada referans olarak verilen referanslarin herhangi birinde çelisen herhangi bir tanimi geçersiz kilar. Bununla birlikte, belirli terimlerin tanimlanmis olmasi gerçegi, tanimlanmamis herhangi bir terimin belirsiz olduguna isaretçi olmamalidir. Daha ziyade, kullanilan tüm terimlerin, bulusu, siradan uzmanliga sahip bir kisinin, bu açiklamanin kapsamini takdir edecegi ve mevcut bulusu uygulayabilecegi sekilde tarif ettigi düsünülmektedir. Mevcut açiklama ile saglanan bilesikler yukarida bulusun özeti bölümünde ve asagidaki istemlerde gösterilmektedir. Bunlar, teknikte uzman bir kisi tarafindan uygulanan organik kimya ilkeleri ve teknikleri kullanilarak yapilabilir ve optimize edilebilir. Bu tür ilkeler ve teknikler, örnegin, burada referans olarak dahil edilen March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007) belgesinde ögretilmektedir. Bulusun yöntemlerinde kullanilan bilesikler bir veya daha fazla asimetrik olarak ornatilmis karbon veya azot atomu içerebilir ve optik olarak aktif veya rasemik formda izole edilebilir. Bu nedenle, bir yapinin, spesifik stereokimyasi ya da izomerik biçimi spesifik olarak belirtilmedigi sürece, tüm kiral, diastereomerik, rasemik biçimleri, epimerik biçimleri ve tüm geometrik izomerik biçimleri anlatilmak istenir. Bilesikler rasematlar ve rasemik karisimlar, tekli enantiyomerler, diastereomerik karisimlar ve bireysel diastereomerler olarak olusabilir. Bazi düzenlemelerde, tek bir diastereomer elde edilir. Mevcut bulusa ait bilesiklerin kiral merkezleri, IUPAC 1974 Recommendations tarafindan tanimlandigi gibi S veya R konfigürasyonuna sahip olabilir. Örnegin, stereoizomerlerin karisimlari, asagidaki Örnekler bölümünde ögretilen tekniklerin yani sira bunlarin modifikasyonlari kullanilarak ayrilabilir. Mevcut bulusa ait bilesikleri olusturan atomlarin, bu atomlarin bütün izotopik biçimlerini içermesi amaçlanmaktadir. Mevcut bulusa ait bilesikler, izotopik olarak modifiye edilmis veya zenginlestirilmis bir veya daha fazla atoma sahip olanlari, özellikle farmasötik olarak kabul edilebilir izotoplari olanlari veya farmasötik olarak arastirma için faydali olanlari içerir. Izotoplar, burada kullanildigi sekliyle, ayni atom numarasina ancak farkli kütle numaralarina sahip olan atomlari içerir. Genel örnek olarak ve sinirlama olmaksizin, hidrojenin izotoplari döteryum ve trityumu içerir ve karbonun izotoplari 13C ve 14C'yi içerir. Benzer sekilde, mevcut bulusun bir bilesiginin bir veya daha fazla karbon atomunun bir silikon atomu veya atomlari ile ornatilabilecegi düsünülmektedir. Ayrica, mevcut bulusun bir bilesiginin bir veya daha fazla oksijen atomunun bir kükürt veya selenyum atomu/atomlari ile degistirilebilecegi düsünülmektedir. Takdir edilecegi üzere, mevcut bulusun herhangi bir tuzunun bir parçasini olusturan belirli anyon veya katyon, bu tuzun tamami farmakolojik olarak kabul edilebilir oldugu sürece kritik önemde degildir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin ilave örnekleri ve bunlarin hazirlama ve kullanma yöntemleri, buraya referans olarak dahil edilen Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002) belgesinde sunulmustur. Mevcut bulusun bilesikleri ayricai burada belirtilen endikasyonlarda kullanilmak üzere veya baska kullanima yönelik olarak, önceki teknikte bilinen bilesiklere göre daha etkili olma, daha az toksik olma, daha uzun etki etme, daha tesirli olma, daha az yan etkiye yol açma, daha kolay absorbe olma ve/veya daha iyi bir farmakokinetik profile sahip olma (örn., daha yüksek oral biyoyararlanim ve/veya düsük klerens) ve/veya baska daha yararli farmakolojik, fiziksel veya kimyasal özelliklere sahip olma avantajlarina sahip olabilir. bulusa ait bilesiklerin bazilari için gösterilmistir. Bu tablonun sag sütununda, RAW264,7 basligi altinda sonuçlar bardoksolon metilin (RTA sonuçlari ile karsilastirilmistir. Mevcut NQO1-ARE Lusiferaz haberci tahlil sonuçlari, son sütunda gösterilmistir. Her iki teste iliskin detaylar asagidaki Örnekler bölümünde verilmektedir. Referans bilesikler "*" ile isaretlenmistir. 7› E ci› N. cq in 8 "1 "E m 2 :o ._ o 2 O (0 N, 'g 2 v `- I\ 9_ v v 3 @0 to otmm .15%..." .02 58:... 3 ne ..o 858 mi mNA modem .15.15" *vrwmwXF .02 .%25 .04. ..0.2 rwwmovç .02 58.5 3 o; 86? 3 @m mod? 8.0 E 30% o Kmwvû. .02 ;%25 1: 0.8 %35 mußmovû. 3 md @ama 3 Nm 268 3 3 %38 N; 5 &dk t 5. ama? r vwmoxk Nowmwvû. 2: @3% N rwmwvû. 3 o& %63 3 md_ En? w rwmoxh o 5892. .02 %25 mm 2. _8 N; 5 %68 rmwmovû. 889: 8 mm mm Nmm Nwwmovp Nm 3 mm. :5 o& 3 En? ovwmoXk 3 2: &68 3 to 028 mvwmoxk 0.3 @3.8 Nowmovû. m: 3 2+8 no 3 :g N; 3 :65 9.. ..0.2 .3. ..05. ONwmmwXF m; 3 kim 3 m; EMS NNwmQXF N; 3 868 @0 Eda no 3 kim 2 o; 858 wamoxk rmwmovû. .02 53.5 md 3 mm. _mm .3 md @Nwmm Necati". rommövû. Nommwvû. no 3 &68 9& «8 8. :S no 3 :6% o 2890. m 2%"va N; 3 268 01%"va no 3 3%# I 3 @mom 8 3 No. _2 6 (9 N e 2 :o 00 00 x 9 CD 0› 07› :o (0 <0 Inflamasyon, enfeksiyöz veya paraziter organizmalara karsi direnci ve hasarli dokunun onarilmasini saglayan biyolojik bir islemdir. Inflamasyon genel olarak lokalize vazodilatasyon, kizariklik, sisme ve agri, lökositlerin enfeksiyon veya yaralanma bölgesine alimi, TNF-d ve lL-1 gibi inflamatuvar sitokinlerin üretimi ve hidrojen peroksit, süperoksit ve peroksinitrit gibi reaktif oksijen ve azot türlerinin üretimi ile karakterize edilir. inflamasyonun ilerleyen asamalarinda, yara iyilesme sürecinin bir parçasi olarak doku yeniden modellemesi, anjiyogenez ve skar olusumu (fibrozis) meydana gelebilir. Normal sartlar altinda, inflamatuvar yanit düzenlenir ve geçicidir ve enfeksiyon ya da yaralanma yeterli bir sekilde ele alindiktan senra organize bir sekilde çözülür. Bununla birlikte, düzenleyici mekanizmalar basarisiz olursa akut inflamasyon asiri hale gelebilir ve yasami tehdit edebilir. Alternatif olarak, inflamasyon kroniklesebilir ve kümülatif doku hasarina veya sistemik komplikasyonlara neden olabilir. En azindan yukarida sunulan kanitlara dayanarak, bu bulusun bilesikleri, inflamasyonun veya inflamasyonla iliskili hastaliklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilabilir. Birçok ciddi ve inatçi insan hastaligi, geleneksel olarak inflamatuvar durumlar olarak görülmeyen kanser, ateroskleroz ve diyabet gibi hastaliklar dahil olmak üzere inflamatuvar süreçlerin düzensizligini içerir. Kanser durumunda, inflamatuvar süreçler tümör olusumu, progresyonu, metastazi ve tedaviye direnci ile iliskilidir. Uzun zamandir bir lipit metabolizmasi bozuklugu olarak görülen aterosklerozun, aterosklerotik plaklarin olusumu ve nihai rüptüründe aktif makrofajlarin önemli bir rol oynadigi iltihapli bir durum oldugu anlasilmaktadir. Inflamatuvar sinyal yollarinin aktivasyonunun, ayni zamanda, diyabetik hiperglisemi ile iliskili periferal doku hasarinda oldugu kadar, insülin direncinin gelistirilmesinde de bir rol oynadigi gösterilmistir. Reaktif oksijen türleri ve süperoksit, hidrojen peroksit, nitrik oksit ve peroksinitrit gibi reaktif nitrojen türlerinin asiri üretimi, inflamatuvar durumlarin bir isaretidir. Düzensiz peroksinitrit üretimine dair kanitlar çok çesitli hastaliklarda bildirilmistir (Szabo Romatoid artrit, lupus, psoriyazis ve multipl skleroz gibi otoimmün hastaliklar, bagisiklik sistemindeki kendi ve kendi harici tanima ve tepki mekanizmalarinin islev bozuklugundan kaynaklanan, etkilenmis dokularda inflamatuvar süreçlerin uygunsuz ve kronik aktivasyonunu içerir. Alzheimer ve Parkinson hastaliklari gibi nörodejeneratif hastaliklarda, sinirsel hasar mikroglia aktivasyonu ve uyarilabilir nitrik oksit sentaz (iNOS) gibi yüksek proinflamatuvar protein seviyeleri ile iliskilidir. Kronik organ yetmezligi, örnegin böbrek yetmezligi, kalp yetmezligi, karaciger yetmezligi ve kronik obstrüktif akciger hastaligi kronik oksidatif stres ve inflamasyon varligi ile yakindan iliskili olup, fibroz gelisimine ve nihai olarak organ fonksiyon kaybina yol açar. Majör ve minör kan damarlarini astarlayan vasküler endotelyal hücrelerde oksidatif stres endotelyal fonksiyon bozukluguna yol açabilir ve sistemik kardiyovasküler hastaliklar, diyabet komplikasyonlar, kronik böbrek hastaligi ve diger organ yetmezligi biçimlerinin gelisimine ve diger birkaç yasla iliskili hastaliklarin, örnegin merkezi sinir sistemi ve retina dejeneratif hastaliklarinda önemli bir faktör oldugu düsünülmektedir. Çesitli diger bozukluklar arasinda oksidatif stres ve etkilenen dokularda inflamasyon, örnegin inflamatuvar bagirsak hastaligi; inflamatuvar cilt hastaliklari; radyasyon terapisi ve kemoterapi ile iliskili mukozit; göz hastaliklari, örnegin üveit, glokom, maküler dejenerasyon ve çesitli retinopati biçimleri; organ nakli yetersizligi ve reddi; iskemi reperfüzyon zedelenmesi; kronik agri; dejeneratif kemik ve eklem bozukluklari, örnegin osteoartrit ve osteoporoz; astim ve kistik fibroz; epilepsi; ve nöropsikiyatrik rahatsizliklar, örnegin sizofreni, depresyon, bipolar rahatsizlik, travma sonrasi stres bozuklugu, dikkat eksikligi bozuklugu, otizm-spektrum bozukluklari ve yeme bozukluklari, örnegin anoreksi nervosa bulunur. inflamatuvar sinyal yollarinin düzensizliginin, kas distrofisi ve çesitli kaseksi formlari dahil kas israfi hastaliklarinin patolojisinde önemli bir faktör olduguna inanilmaktadir. Yasami tehdit eden çesitli akut bozukluklar arasinda inflamatuvar sinyalleme bozuklugu, örnegin pankreas, böbrek, karaciger veya akcigeri içeren akut organ yetmezligi, miyokart enfarktüsü veya akut koroner sendrom, inme, septik sok, travma, ciddi yanmalar ve anafilaksi bulunur. Enfeksiyöz hastaliklarin birçok komplikasyonu ayrica inflamatuvar yanitlarin düzensizligini de içerir. Inflamatuvar bir yanit istila eden patojenleri öldürebilirse de, asiri bir inflamatuvar yanit da oldukça yikici olabilir ve bazi durumlarda enfekte olmus dokularda birincil hasar kaynagi olabilir. Ayrica, asiri bir inflamatuvar yanit, TNF-oi ve IL-1 gibi inflamatuvar sitokinlerin asiri üretimi nedeniyle sistemik komplikasyonlara da yol açabilir. Bunun siddetli grip, siddetli akut respiratuvar sendrom ve sepsis kaynakli mortalitede birfaktör olduguna inanilmaktadir. iNOS veya siklooksijenaz-Z'nin (COX-2) aberan veya asiri ifadesi, birçok hastalik sürecinin patojenezinde rol oynamaktadir. Örnegin, NO'nun güçlü bir mutajen oldugu açiktir (Tamir ve Tannebaum, . Ayrica, kanserojen, azoksimetan ile baslatilan siçan kolon tümörlerinde iNOS'da belirgin bir artis vardir (Takahashi ve ark., 1997). Oleanolik asidin bir dizi sentetik triterpenoid analogunun, fare makrofajlarinda IFN-y'nin uyarilabilir nitrik oksit sintazi (iNOS) ve COX-2 ile indüksiyon gibi, selüler inflamatuvar süreçlerin güçlü inhibitörleri oldugu gösterilmistir. Bkz., hepsi buraya referans olarak dahil Bir yönüyle, burada açiklanan bilesikler, y-interferona maruz kalmanin yol açtigi makrofaj türevli RAW 264,7 hücrelerinde nitrik oksit üretimini önleme kabiliyetleri ile karakterize edilir. Ayrica NQO1 gibi antioksidan proteinlerin ifadesini indükleme ve COX-2 ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) gibi pro-inflamatuvar proteinlerin ifadesini azaltma yetenekleri ile karakterize edilir. Bu özellikler oksidatif stres ve inflamatuvar proseslerin düzensizligini içeren çok çesitli hastaliklarin ve bozukluklarin, örnegin kanser, iyonlastirici radyasyona lokalize veya tüm vücut maruziyetinden kaynaklanan komplikasyonlar, radyasyon terapisi veya kemoterapiden kaynaklanan mukozit, otoimmün hastaliklar, kardiyovasküler hastaliklar, örnegin ateroskleroz, iskemi-reperfüzyon zedelenmesi, akut ve kronik organ yetmezligi, örnegin böbrek yetmezligi ve kalp yetmezligi, solunum hastaliklari, diyabet ve diyabet komplikasyonlari, agir alerjiler, organ reddi, graft-versus-host hastaligi, nörodejeneratif hastaliklar, göz ve retina hastaliklari, akut ve kronik agri, dejeneratif kemik hastaliklari, örnegin osteoartrit ve osteoporoz, inflamatuvar bagirsak hastaligi, dermatit ve diger cilt hastaliklari, septisemi, yanmalar, epilepsi ve nöropsikiyatrik bozukluklarin tedavisi ile ilgilidir. Teoriye bagli kalmaksizin, antioksidan/anti-inflamatuvar Keap1/Nrf2/ARE yolaginin aktivasyonunun, burada açiklanan bilesiklerin hem anti-inflamatuvar hem de anti-kanserojen özelliklerinde rol oynadigina inanilmaktadir. Baska bir yönüyle, burada açiklanan bilesikler, bir veya daha fazla dokuda yüksek seviyelerde oksidatif stresin neden oldugu bir duruma sahip bir hastanin tedavi edilmesi için kullanilabilir. Oksidatif stres, süperoksit, hidrojen peroksit, nitrik oksit ve peroksinitrit (nitrik oksit ve süperoksidin reaksiyonu ile olusan) gibi anormal derecede yüksek veya uzun süreli reaktif oksijen türlerinden kaynaklanir. Oksidatif strese akut veya kronik inflamasyon eslik edebilir. Oksidatif stres mitokondriyal fonksiyon bozuklugundan, bagisiklik hücrelerinin, örnegin makrofajlar ve nötrofillerin aktivasyonundan, bir harici ajana, örnegin iyonlastirici radyasyon veya bir sitotoksik kemoterapi ajanina (öm, doksorubisin) akut maruziyetten, travma veya diger akut doku yaralanmasindan, iskemi/reperfüzyondan, zayif dolasim veya anemiden, lokal veya sistemik hipoksi veya hiperoksiden, inflamatuvar sitokinler ve diger inflamasyonla iliskili proteinlerin yüksek düzeylerinden ve/veya diger anormal fizyolojik durumlar, örnegin hiperglisemi veya hipoglisemiden kaynaklanabilir. Bu gibi birçok durumun hayvan modellerinde, Nrf2 yolunun bir hedef geni olan uyarilabilir heme oksijenazin (HO-1) stimüle edici ifadesinin, miyokart enfarktüsü, böbrek yetmezligi, nakil yetmezligi ve reddi, inme, kardiyovasküler hastalik ve otoimmün hastalik modellerini içeren belirgin bir terapötik demir, karbon monoksit (C0) ve biliverdin halinde parçalar (daha sonra güçlü antioksidan molekülü, bilirubine dönüstürülür). Baska bir yönüyle bu bulusa ait bilesikler, iltihapla alevlenen oksidatif strese bagli olarak, doku hasarini veya organ yetmezliginin akut ve kronik önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullanilabilir. Bu kategoriye giren hastaliklar arasinda sunlar sayilabilir: kalp yetmezligi, karaciger yetmezligi, transplant basarisizligi ve reddi, böbrek yetmezligi, pankreatit, fibrotik akciger hastaliklari (digerleri arasinda kistik fibrozis, COPD ve idiyopatik pulmoner fibroz), diyabet (komplikasyonlar dahil), ateroskleroz, iskemi-reperfüzyon yaralanmasi, glokom, inme, otoimmün hastalik, otizm, maküler dejenerasyon ve kas distrofisi. Örnegin, otizmde, çalismalar, merkezi sinir sisteminde artan oksidatif stresin, hastaligin gelisimine katkida bulunabilecegini düsündürmektedir (Chauhan ve Chauhan, 2006). Kanitlar ayrica, oksidatif stresi ve inflamasyonu, psikoz, majör depresyon ve bipolar bozukluk gibi psikiyatrik bozukluklar; epilepsi gibi nöbet bozukluklari; migren, nöropatik agri veya tinnitus gibi agri ve duyusal sendromlar; dikkat eksikligi bozukluklari gibi davranissal sendromlar dahil olmak üzere merkezi sinir sisteminin diger birçok bozuklugunun gelisimi ve patolojisine de baglar. Bkz., örn., hepsi buraya referans olarak dahil edilen: Dickerson ve ark., 2007; Hanson ve ark., 2005; KendaIl-Tackett, 2003. Örnegin, inflamatuvar sitokinlerin, örnegin TNF, interferon-y ve lL-6*nin yükselen düzeyleri majör akil hastaligiyla iliskilidir (Dickerson ve ark,, 2007). Mikroglial aktivasyon da ayrica majör akil hastaligina baglanmistir. Bu nedenle, inflamatuvar sitokinlerin düzenlenmesi ve mikrogliyanin asiri aktivasyonunun inhibe edilmesi, sizofreni, majör depresyon, bipolar bozukluk, otizm spektrum bozukluklari ve diger nöropsikiyatrik hastaliklari olan hastalarda yararli olabilir. Buna göre, tek basina oksidatif stres veya iltihaplanma ile alevlenen oksidatif stres içeren patolojilerde, tedavi, bir hastaya, yukarida tarif edilenler veya bu tarifname boyunca tarif edilenler gibi, bu bulusa ait bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerebilir. Tedavi, önceden tahmin edilebilen bir oksidatif stres durumunda (örn. organ nakli veya bir kanser hastasina radyasyon terapisinin uygulanmasi) önleyici olarak uygulanabilir veya yerlesik oksidatif stres ve iltihap içeren ortamlarda terapötik olarak uygulanabilir. Burada açiklanan bilesikler, genellikle sepsis, dermatit, otoimmün hastalik ve osteoartrit gibi iltihapli durumlarin tedavisine uygulanabilir. Bir yönde, bu bulusun bilesikleri, örnegin Nrf2'yi indükleyerek ve/veya NF-KB'yi inhibe ederek inflamatuvar agri ve/veya nöropatik agriyi tedavi etmek için kullanilabilir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan bilesikler örnegin kanser, inflamasyon, Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, çoklu skleroz, otizm, amiyotrofik lateral skleroz, Huntington hastaligi, gibi hastaliklarin, otoimmün hastaliklar, örnegin römatoid arlrit, deri veremi, Crohn hastaligi ve sedef hastaligi, inflamatuvar bagirsak hastaliginin, patojenezinin nitrik oksit veya prostaglandinlerin asiri üretimini içerdigine inanilan tüm diger hastaliklarin ve tek basina oksidatif stresi içeren veya inflamasyonla siddetlenen oksidatif stresi içeren patolojilerin tedavisinde ve önlenmesinde kullanilabilir. inflamasyonun bir baska yönü, prostaglandin E gibi inflamatuvar prostaglandinlerin üretilmesidir. Bu moleküller, vazodilatasyon, plazma ekstravazasyonu, lokalize agri, yüksek sicaklik ve diger inflamasyon semptomlarini destekler. Enzim COX-2'nin indüklenebilir formu, bunlarin üretimi ile iliskilidir ve yüksek seviyelerde COX-2, inflamasyonlu dokularda bulunur. Sonuç olarak, COX-2'nin inhibisyonu birçok inflamasyon semptomunu rahatlatabilir ve bir dizi önemli anti-inflamatuvar ilaç (örn. ibuprofen ve selekoksib) COX-2 aktivitesini inhibe ederek etki yapabilir. Bununla birlikte, son arastirmalar, bir siklopentenon prostaglandinleri sinifinin (cyPG'ler) (örn., 15-deoksi prostaglandin J2, yani PGJ2) inflamasyonun düzenlenmis çözünürlügünü stimüle etmede rol oynadigini göstermistir (örnegin Rajakariar ve ark., 2007). COX-2 ayrica siklopentenon prostaglandinlerinin üretimi ile iliskilidir. Sonuç olarak, COX-2'nin inhibisyonu, inflamasyonun tam ayristirilmasini etkileyebilir, potansiyel olarak dokularda aktiflestirilmis bagisiklik hücrelerinin kaliciligini artirabilir ve kronik, hastalarda artmis kardiyovasküler hastalik insidansindan sorumlu olabilir. Bir yönüyle, burada açiklanan bilesikler, redoksa duyarli transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini düzenleyen proteinler üzerindeki düzenleyici sistein kalintilarini (RCR'Ier) seçici olarak aktive ederek hücre içindeki pro-inflamatuvar sitokinlerin üretimini kontrol etmek için kullanilabilir. RCR'Ierin cyPG'lerle aktivasyonunun, antioksidan ve sitoprotektif transkripsiyon faktörü Nrf2'nin aktivitesinin güçlü bir sekilde indüklendigi ve pro-oksidan ve pro-inflamatuvar transkripsiyon faktörleri NF-KB ve STAT'Ierin aktivitelerini bastirdigi bir pro-rezolüsyon programini baslattigi gösterilmistir. Bazi düzenlemelerde bu, antioksidan ve indirgeyici moleküllerin (NQO1, HO-1, SOD1, y-GCS) üretimini artirir ve oksidatif stresi ve pro-oksidan ve pro-inflamatuvar moleküllerin üretimini azaltir (iNOS, COX- 2, TNF-d). Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun bilesikleri, inflamatuvar olaya ev sahipligi yapan hücrelere, inflamasyonun çözünürlügünü destekleyerek ve konakçiya asiri doku hasarini sinirlandirarak, inflamasyonlu olmayan bir duruma geri dönmelerine neden olabilir. V. Farmasötik Formülasyonlar ve Uygulama Yollari Mevcut tarifnamenin bilesikleri, çesitli yollarla, örnegin oral yolla veya enjeksiyonla (örnegin deri alti, intravenöz, intraperitonal, vb.) uygulanabilir. Uygulama yoluna bagli olarak, aktif bilesikler, bilesigi asitlerin ve bilesigi inaktive edebilecek diger dogal kosullarin etkisinden korumak için bir materyal içinde kaplanabilirler. Ayni zamanda, bir hastaligin veya yara bölgesinin sürekli perfüzyonu/infüzyonuyla da uygulanabilirler. Terapötik bilesigin parenteral uygulamadan baska bir yolla uygulanmasi için, bilesigin, inaktivasyonunu önlemek için bir malzeme ile kaplanmasi veya bilesik ile birlikte uygulanmasi gerekli olabilir. Örnegin terapötik bilesik bir hastaya uygun bir tasiyici, örnegin lipozomlar veya bir seyreltici içinde uygulanabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir seyrelticiler, tuzlu su ve sulu tampon çözeltileri içerir. Lipozomlar, su içinde yag içinde su CGF emülsiyonlarini ve ayrica geleneksel lipozomlari içerir (Strejan ve ark., 1984). Terapötik bilesik ayrica parenteral, intraperitonal, intraspinal veya intraserebral olarak da uygulanabilir. Dispersiyonlar gliserol, sivi polietilen glikoller ve bunlarin karisimlari ve yaglarda hazirlanabilir. Normal saklama ve kullanim kosullari altinda, bu preparasyonlar, mikroorganizmalarin büyümesini önlemek için bir koruyucu içerebilir. Enjekte edilebilir kullanim için uygun farmasötik bilesimler arasinda steril sulu çözeltiler (suda çözünebilir oldugunda) ya da steril enjeksiyonluk çözeltiler ya da dispersiyonun ekstamporane hazirlanmasi için steril tozlar ve dispersiyonlar bulunmaktadir. Örnegin, buraya referans olarak dahil edilmis, 13 Subat 2009'da dosyalanan "Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions" baslikli J. Zhang tarafindan alinan ABD Patent Basvurusuna bakiniz. Her durumda, bilesimin steril olmasi ve kolay enjekte edilebilirligin oldugu ölçüde sivi olmasi gerekir. Üretim ve depolama kosullari altinda stabil olmali ve bakteri ve mantar gibi mikroorganizmalarin kirletici etkisine karsi korunmalidir. Tasiyici, örnegin su, etanol, poliol (gliserol, propilen glikol ve sivi polietilen glikol ve benzeri gibi), bunlarin uygun karisimlari ve bitkisel yaglari içeren bir çözücü veya dispersiyon ortami olabilir. Uygun akiskanlik, örnegin, Iesitin gibi bir kaplamanin kullanilmasiyla, dispersiyon durumunda gerekli parçacik boyutunun korunmasi ve yüzey aktif maddelerin kullanilmasi ile korunabilir. Mikroorganizmalarin etkisinin önlenmesi, örnegin, parabenler, klorobütanol, fenol, askorbik asit, timerosal ve benzerleri gibi çesitli antibakteriyel ve antifungal maddelerle saglanabilir. Birçok durumda, bilesimdeki izotonik ajanlarin, örnegin sekerlerin, sodyum kloridin veya mannitol ve sorbitol gibi polialkollerin dahil edilmesi tercih edilecektir. Enjekte edilebilir bilesimlerin uzun süre emilimi, bilesime, örnegin alüminyum monostearat veya jelatin gibi emilimi geciktiren bir madde katilarak saglanabilir. Steril enjekte edilebilir solüsyonlar, terapötik bilesigin gereken miktarda uygun bir çözücü içinde, gerektigi sekilde yukarida sayilan bilesenlerin biri veya bir kombinasyonu ile birlestirilmesi, ardindan filtrelenmis sterilizasyon ile hazirlanabilir. Genel olarak, dispersiyonlar, terapötik bilesigin. bir bazik dispersiyon ortami ve yukarida sayilanlardan gerekli diger bilesenleri içeren bir steril tasiyici içine dahil edilmesiyle hazirlanir. Steril enjekte edilebilir solüsyonlarin hazirlanmasi için steril tozlar söz konusu oldugunda, tercih edilen hazirlama metotlari, aktif terkip maddesinin bir tozunu (yani, terapötik bilesigi) arti daha önceden steril-filtre edilmis bir çözelti olan herhangi bir ilave terkip maddesini veren vakumlu kurutma ve dondurarak kurutmadir. Terapötik bilesik, örnegin, inert bir seyreltici veya bir asimile edilebilen yenilebilir tasiyici ile oral olarak uygulanabilir. Terapötik bilesik ve diger bilesenler de sert veya yumusak kabuklu birjelatin kapsül içine eklenebilir, tabletler halinde sikistirilabilir veya hastanin diyetine dogrudan dahil edilebilir. Oral terapötik uygulama için, terapötik bilesik, eksipiyanlar ile birlestirilebilir ve yenilebilir tabletler, yanak tabletleri, yuvarlak haplar, kapsüller, iksirler, süspansiyonlar, suruplar, gofretler ve benzerleri formunda kullanilabilir. Bilesimler ve preparasyonlar içindeki terapötik bilesigin yüzdesi, elbette, degisebilir. Terapötik olarak kullanisli bilesimlerde terapötik bilesigin miktari, uygun bir dozajin elde edilecegi sekildedir. Uygulama kolayligi ve dozajin muntazamligi için parenteral bilesimlerin dozaj birim formunda formüle edilmesi özellikle avantajlidir. Burada kullanildigi sekliyle dozaj birim formu, tedavi edilecek olan kisiler için birim dozajlar olarak uygun fiziksel olarak ayri birimleri belirtmekte olup; her bir birim, gerekli farmasötik tasiyici ile birlikte istenen terapötik etkiyi üretmek için hesaplanmis önceden belirlenmis bir miktarda terapötik bilesigi ihtiva etmektedir. Bulusa ait dozaj birim formlari için spesifikasyon. (a) terapötik bilesigin essiz özelliklerine ve elde edilecek olan belirli terapötik etkiye, ve (b) bilesik olusturma tekniginde varolan sinirlamalara, örnegin bir hastada seçilen bir rahatsizligin tedavisine yönelik terapötik bir bilesige dogrudan bagimlidir ve bunlara göre belirlenir. Terapötik bilesik ayrica deriye, göze veya mukozaya topikal olarak uygulanabilir. Alternatif olarak, akcigerlere lokal dagitim istenirse terapötik bilesik, kuru toz veya aerosol formülasyonunda inhalasyon yoluyla uygulanabilir. Aktif bilesikler, bir hastada bir rahatsizlikla iliskili bir durumun tedavi edilmesi için yeterli olan terapötik olarak etkili bir dozajda uygulanir. Örnegin, bir bilesigin etkinligi, örneklerde ve çizimlerde gösterilen model sistemler gibi insanlarda hastaligin tedavi edilmesinde etkinligi tahmin edebilen bir hayvan modeli sisteminde degerlendirilebilir. Mevcut tarifnamenin bir bilesiginin veya mevcut tarifnamenin bir bilesigini içeren bir bilesimin bir hastaya uygulanan fiili dozaj miktari fiziksel ve fizyolojik faktörlerle, örnegin cinsiyet, kilo, rahatsizligin ciddiyeti, tedavi edilmekte olan hastaligin türü, önceki veya mevcut terapötik girisimler, hastanin idiyopatisi ve uygulama yoluna bagli olarak belirlenebilir. Bu faktörler uzman bir kisi tarafindan belirlenebilir. Uygulamadan sorumlu uygulayici, tipik olarak, bir bilesimde aktif bilesenin/bilesenlerin konsantrasyonunu ve münferit hasta için uygun dozu/dozlari belirleyecektir. Herhangi bir komplikasyon durumunda dozaj bireysel doktor tarafindan ayarlanabilir. mg/kg, yaklasik 10,0 mg/kg ila yaklasik 150 mg/kg araliginda, günde bir veya daha fazla doz uygulamasi biçiminde, bir veya birkaç gün boyunca (elbette ki, uygulama biçimine ve yukarida tartisilan faktörlere bagli olarak) olacak sekilde degisiklik gösterecektir. Diger uygun doz araliklari olmak üzere günde 10,000 mg'in altindadir. az, 50 mg/kg/gün'den az, 25 mg/kg/gün'den az veya 10 mg/kg/gün'den az olabilir. Alternatif olarak 1 mg/kg/gün ila 200 mg/kg/gün araliginda olabilir. Örnegin, diyabetik hastalarin tedavisi ile ilgili olarak, birim dozaj, tedavi edilmemis bir denege kiyasla kan glikozunu en az %40 azaltan bir miktar olabilir. Bir baska uygulamada, birim dozaj, kan glukozunu, diyabetik olmayan bir denegin kan glukoz seviyesinin +/- %10'u olan bir seviyeye düsüren bir miktardir. Diger sinirlandirici olmayan örneklerde, uygulama basina bir doz ayrica yaklasik 1 mikrogram/kg/vücut agirligi, yaklasik 5 mikrogram/kg/vücut agirligi, yaklasik 10 mikrogram/kg/vücut agirligi, yaklasik 50 mikrogram/kg/vücut agirligi, yaklasik 100 mikrogram/kg/vücut agirligi, yaklasik 200 mikrogram/kg/vücut agirligi, yaklasik 350 mikrogram/kg/vücut agirligi, yaklasik 500 mikrogram/kg/vücut agirligi, yaklasik 1 miligram/kg/vücut agirligi, yaklasik 5 miligram/kg/vücut agirligi, yaklasik 10 miligram/kg/vücut agirligi, yaklasik 50 miligram/kg/vücut agirligi, yaklasik 100 miligram/kg/vücut agirligi, yaklasik 200 miligram/kg/vücut agirligi, yaklasik 350 miligram/kg/vücut agirligi, yaklasik 500 miligram/kg/vücut agirligi ila yaklasik 1000 mg/kg/vücut agirligi ve bu aralikta türetilebilen herhangi bir degeri içerebilir. Burada listelenen sayilardan türetilebilen bir araligin sinirlandirici olmayan örneklerinde, yaklasik 5 mg/kg/vücut agirligi ila yaklasik 100 mg/kg/vücut agirligi, yaklasik 5 mikrogram/kg/vücut agirligi ila yaklasik 500 miligram/kg/vücut agirligi vb. arasinda, yukarida tarif edilen sayilara dayali olarak uygulanabilir. Belirli düzenlemelerde, mevcut tarifnamenin farmasötik bir bilesimi, örnegin mevcut tarifnamenin bir bilesigini en az yaklasik %0,1 oraninda içerebilir. Diger düzenlemelerde, mevcut tarifnamenin bilesigi, örnegin agirlikça yaklasik %2 ile yaklasik %75 oraninda veya yaklasik %25 ila yaklasik %60 oraninda ve bu aralikta türetilebilen herhangi bir aralikta birimi içerebilir. Maddelerin tekli veya çoklu dozlari düsünülmektedir. Çoklu dozlarin verilmesi için arzu edilen zaman araliklari, rutin deneylerden daha fazlasini kullanmadan teknikte uzman kisilerce belirlenebilir. Örnek olarak, deneklere günde yaklasik 12 saatlik araliklarla iki doz uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde, ajan günde bir kez uygulanir. Madde/maddeler rutin bir programda uygulanabilir. Burada kullanildigi sekliyle, rutin bir program, önceden belirlenmis bir zaman periyodunu belirtir. Rutin program, önceden belirlenmis oldugu sürece, özdes olan veya uzunluk bakimindan farklilik gösteren süreleri kapsayabilir. Örnegin, rutin program, günde iki kez, her gün, her iki günde bir, her üç günde bir, her dört günde, her bes günde, her alti günde bir, haftalik olarak, aylik olarak veya bunlarin arasindaki herhangi bir sayida gün veya hafta sayisini içerebilir. Alternatif olarak, önceden belirlenmis rutin program, ilk hafta için günde iki kez, ardindan birkaç ay boyunca günlük bazda uygulamayi içerebilir. Diger düzenlemelerde bulus, ajanin/ajanlarin oral yoldan alinabilecegini ve zamanlamasinin gida alimina bagli olup olmadigini saglar. Bu nedenle, örnegin, hastanin ne zaman yedigi veya yiyecegi ne olursa olsun, ajan her sabah ve/veya her aksam alinabilir. VI. Birden fazla tedavinin bir arada uygulanmasi Monoterapi olarak kullanilmaya ek olarak, mevcut bulusun bilesikleri kombinasyon terapilerinde de kullanilabilir. Etkili kombinasyon terapisi, her iki ajani da içeren tek bir bilesim veya farmakolojik formülasyonla veya ayni anda uygulanan iki farkli bilesim veya formülasyonla saglanabilmekte olup, içerisinde bir bilesim mevcut bulusun bir bilesigini içerir ve digeri ikinci ajani/ajanlari içerir. Alternatif olarak terapi, dakikalar ila aylar arasinda degisen araliklarla diger ajan tedavisinden önce gelebilir veya bunu takip edebilir. Bu tür kombinasyon terapilerinin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda, mevcut bulusun bilesiklerinin bir baska anti-inflamatuvar ajan, bir kemoterapötik ajan, radyasyon terapisi, bir antidepresan, bir antipsikotik ajan, bir antikonvülsan, bir duygudurum stabilizörü, bir anti-enfektif ajan, bir antihipertansif ajan, bir kolesterol düsürücü ajan veya diger bir kan lipitleri modülatörü, kilo kaybini destekleyici bir ajan, bir antitrombotik ajan, kardiyovasküler vakalarin, örnegin miyokart enfarktüsü veya inmenin tedavisi veya önlenmesi için bir ajan, bir antidiyabetik ajan, organ reddini veya graft- versus-host hastaligini azaltmaya yönelik bir ajan, bir anti-artritik ajan, bir analjezik ajan, bir anti- astimatik ajan veya solunumla ilgili hastaliklar için diger tedaviler veya cilt bozukluklarinin tedavisine veya önlenmesine yönelik bir ajan bulunur. Bulusun bilesikleri, hastanin kanser asilari dahil (ancak bunlarla sinirli olmamak üzere) kansere karsi immün tepkisini gelistirmek için tasarlanmis maddeler ile birlestirilebilir. Bkz., buraya referans olarak dahil edilen Lu ve ark. (2011). VII. Örnekler Asagidaki örnekler, bulusun tercih edilen düzenlemelerini göstermek için dahil edilmistir. Teknikte uzman kisiler tarafindan, takip eden örneklerde açiklanan tekniklerin, bulus sahibi tarafindan bulusun uygulamasinda iyi islev görmesi için kesfedilen teknikleri temsil ettigi ve bu nedenle uygulamasi için tercih edilen modlari olusturdugu düsünülebilir. Yöntemler ve Malzemeler üç kopya halinde 30,000 hücre/kuyucuk olacak sekilde 96 kuyucuklu plakalarin içine kaplanmis ve 37°C'de %5 C02 ile inkübe edilmistir. Ertesi gün, hücreler 2 saat boyunca DMSO veya ilaçla (O-200nM doz araligi) ön isleme tabi tutulmus ve sonra 24 saat boyunca rekombinant fare IFNv ile muamele edilmistir (Ar-Ge Sistemleri). Ortamdaki nitrik oksit konsantrasyonu Griess ayiraç sistemi (Promega) kullanilarak belirlenmistir. Hücre viyabilitesi WST-1 ayiraci (Roche) kullanilarak belirlenmistir. IC50 degerleri, hücre viyabilitesine normalize edilen IFNv ile uyarilan nitrik oksit üretiminin baskilanmasina dayali olarak belirlenmistir. NQO1-ARE Lusiferaz Haberci Tahlili. Bu tahlil, kültürlenmis memeli hücrelerinde Nrf2 transkripsiyon faktörünün endojen aktivitesinin nicel olarak degerlendirmesine olanak tanir. Firefly Iusiferazinin NQO1-ARE'den ifadesi Lusiferaz raportör plazmidi, Nrf2'nin, insan NADPHzkinon oksitaedüktaz 1 (NQOT) geninin promotör bölgesinde tanimlanan antioksidan tepki elemanina (ARE) karsilik gelen spesifik bir güçlendirici sekansa baglanmasiyla kontrol edilir (Xie ve ark., 1995). Plazmit, insan NQO1- ARE'sini içeren bir sekansin 5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-S' (SEKANS lD NO: 1), HindIlI/Xhol klonlama bölgeleri (GenScript Corp., Piscataway, NJ) kullanilarak pLuc-MCS vektörüne yerlestirilmesiyle olusturulmustur. Tahlil, %10 FBS ve 100 U/ml (her biri) penisilin ve streptomisin ile takviye edilmis DMEM'de (lnvitrogen) tutulan HuH7 hücrelerinde gerçeklestirilir. Tahlil için, hücreler oyuk basina 17,000 hücrede 96 oyuklu plakalara kaplanir. Yirmi dört saat sonra, hücreler, her biri 50 ng NQO1-ARE haberci plazmidi ve pRL-TK plazmidi ile birlikte Lipofektamin 2000 transfeksiyon reaktifi (Invitrogen) kullanilarak transfekte edilir. pRL-TK plazmiti, Renilla lusiferazi yapisal olarak ifade eder ve transfeksiyon seviyelerinin normallestirilmesi için bir iç kontrol olarak kullanilir. Transfeksiyondan otuz saat sonra, hücreler onsekiz saat boyunca bilesiklerle (0 ila 1 pM arasindaki konsantrasyonlarda) isleme tabi tutulur. Firefly ve Renilla lusiferaz aktivitesi Dual-Glo Lusiferaz Tahlili (Promega Corp., Madison, WI) ile tahlil edilir, Iüminesans sinyali bir L-Max Il Iuminometrede (Molecular Devices) ölçülür. Firefly Iusiferaz aktivitesi Renilla aktivitesine normallestirilir ve normalize edilmis Firefly aktivitesinin bir araç kontrolü (DMSO) üzerinde kat indüksiyonu hesaplanir. 62,5 nM konsantrasyonunda kat indüksiyonu, Nrf2 transkripsiyonl aktivitesini indüklemek için bilesiklerin nispi potansiyellerini karsilastirmak amaciyla kullanilir. Bakiniz Xie ve ark., 1995. Sentetik Semalar, Ayiraçlar ve Verimler AcOh FV.' 1.7& 75%, 6 için 11%. Ayiraçlar ve kosullar: a) NaHSOa, sulu EtOH, geri akis, 3 sa, 85%; b) ksilen, geri akis. 28 sa, 85%; c) HCO2Et, NaOMe, 0 °C ila oda sicakligi, DMF, 150 °C, 4 sa, 84%. rr 1 `f 0% \, ., `Jr, __ I I T 17.1' _ i; Mel" } H I I`ll' Ayiraçlar ve kosullar: a) oksalil klorür, DMF (kat), CH2Cl2, 0 °C ila oda sicakligi, 2 sa; b) EtNH2, Sema 4. TX63521'e alternatif sentetik yol Ayiraçlar ve kosullar: a) Lil, DMF, HCOOEt, NaOMe, MeOH, 0 "C ile oda sa; (ii) EtNH2, CH DBDMH, g 11 â szsszz Ayiraçlar ve kosullar: a) imidazol, benzen, 10 °C, 70 dk, 77%. Ayiraçlar ve kosullar: a) CF3CH2NH2, CH20I2, oda sicakligi, 1 sa, 82%. Sema 7. TX63523'e alternatif sentetik yol °C, 3 sa, 86%. TX63523 AC2O, Piridin, CH20I2, oda sicakligi, 3 sa, 77%. 11 : 21 _3 '* szssis Ayiraçlar ve kosullar: a) AcNHNH2, EtsN, EtzO, CH20I2, 0 °C ila oda sicakligi, 2,5 h, 68%; b) TsOH, tolüen, geri akis, 2 sa, 74%. H sz3520 H sz3613 g H TXG362U Ayiraçlar ve kosullar: a) DPP A, EtaN, tolüen, 0 °C ila oda sicakligi, 4 sa, 79%; b) tolüen, 80 °C, 3 sa, 91%; c) MeCN, 12 N HCI, 0 °C ~ oda sicakligi, 1 sa, 97%. TX6362O â TX63621 Ayiraçlar ve kosullar: a) CH3802CI, EtaN, CHzClz, 0 °C, 1 sa, 36%. â '"- szsazo ':l TX63622 Ayiraçlar ve kosullar: a) CH3COCI, EtsN, CH20I2, 0 °C, 30 dk, 96% l 1" N |)J\ N / Ayiraçlar ve kosullar: a) CHsCFzCOOH, DCC, DMAP, CH20I2. oda sicakligi, 16 sa, 81%; b) H2, EtOAc oda sicakligi, 2 sa, 85%. Ayiraçlar ve kosullar: a) TMSCHNz, MeOH, tolüen, 0 °C, 1 sa, 96%; b) (i) (COCI)2, DMSO, -78 °C, 1,5 sa; (ii) EtsN, oda sicakligi, 1 sa; 0) NaOMe, MeOH, oda sicakligi, 30 dk, 24'ten 76% verim; d) (i) sz3797 I I sz3680 Ayiraçlar ve kosullar: a) (COCI)2, CH2Cl2, DMF, 0 °C ila oda sicakligi, 2 sa; b) EtNH2, CH2CI2, THF, 0 Ayiraçlar ve kosullar: a) NaOMe, MeOH, THF, 55 °C, 2 sa, 95%; b) DDQ, benzen; c) A020, piridin, Ayiraçlar ve kosullar: a) CFsCHzNHz, CH20I2, 0 °C ila oda sicakligi, 2 sa, 62%. Ayiraçlar ve kosullar: a) imidazol, benzen, 0 °C ila oda sicakligi, 2 sa, 80%. Ayiraçlar ve kosullar: a) morfolin, CH20l2, 0 °C ila oda sicakligi, 1 sa, 68%.Sema 22 Ayiraçlar ve kosullar: a) NH20H-HCl. THF, H20, EtsN, oda sicakligi, 1 sa, 48%. Ayiraçlar ve kosullar: a) NH20Me-HCI, THF, H20, EtsN, oda sicakligi, 1 sa, 61% Ayiraçlar ve kosullar: a) NH3 in MeOH, MTBE, CH20I2, 0 °C ila oda sicakligi, 1 sa, 83%; b) TFAA, TX63797 Ayiraçlar ve kosullar: a) Etl, DBU, tolüen, 50 "C, 2 sa, 61%. Ayiraçlar ve kosullar: a) n-BuNHz, CHzClz, 0 °C, 30 dk, 69%. Ayiraçlar ve kosullar: a) DIBAL-H, THF, 0 °C, 2 sa, 96%; b) ACzO, Piridin, DMAP, oda sicakligi, 10 dk, Ayiraçlar ve kosullar: a) TFAA, Et3N, CH20I2, 0 °C, 1 sa, 87%. H TX63839 â H Txessss Ayiraçlar ve kosullar: a) MeOTf, 2,G-di-t-bütiI-4-metilpilpiridin, CH20I2, oda sicakligi, 16 h, 75%. Ayiraçlar ve kosullar: a) DMSO, ACOH, AC2O, oda sicakligi, 20 h, 80%; b) DAST, NBS, 4Â MS, CH2CI2, 0 °C, 50 dk, 52%. é 'i 37 g *i* 38 2 Txassse Ayiraçlar ve kosullar: a) DCC, DMAP, CH20I2, oda sicakligi, 5 sa, 80%; b) BU2SnH, AIBN, benzen, 55 °C, 2 sa, 84%. Ayiraçlar ve kosullar: a) DDQ, tolüen, mikrodalga, NaOH, THF, EtOH. H20, oda Sema 33 Ayiraçlar ve kosullar: a) CHzCHNz, CHzCls, NlTBE, 0 °C, 15 dk, 18%; b) (I) DBDMH, DMF, 0 °C,, 2 .' 44 R i i-i 45 R Ac. Sema 35 l" 43R=H Ayiraçlar ve kosullar: a) NaOMe, MeOH, 55 °C, 1 sa, 60%; b) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 sa; (ii) Piridin, 55 °C, 2 sa, 88% Sema 36 Ayiraçlar ve kosullar: a) NMO, TPAP, 4Â MS, CH2CI2, oda sicakligi, 3 sa, 72%; b) NaOMe, MeOH, 55 oda sicakligi, 30 dk, 94%. 51 R = ~, OH â é sz3907 52 R = 0 - 58 ~ ' ':9 7 * -- › , - H "53925 - -1 Txeaszs Ayiraçlar ve kosullar: a) PyH*Br3-, MeCN, oda sicakligi, 3 sa, 66%; b) LiAlH4, THF, 0 °C, 1 sa, 55 için Ayiraçlar ve kosullar: a) ClsCCONCO, CH2CI2, oda sicakligi, 2 sa; b) K2C03, MeOH, oda sicakligi, 1 TX63923 Ayiraçlar ve kosullar: a) NaOMe, MeOH, 55 °C, 1 sa, 81%; b) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 sa; (ii) Piridin, 55 °C, 3 sa, 80%. a-b a: szsszo R=Et b: sz3321 Rrii-CÖHH TX63520 TX63878 NR1R2=NMeg TX63824 NR1R2=NHMe TX63877 NR1R2=NH-n-C4H9 TX63823 NR1R2=1-pyrrolidinyl TX63880 NR1R3=1-piperidinyl TX63881 NR1R3=4-morpholinyl TX63882 NR1R~3=NHOMe TX64006 NR1R3=NHOH TX63825 NR-R3=N~3-0xetanyl Ayiraçlar ve kosullar: a) (COCI)2, DMF (kat), CH2CI2, oda sicakligi, 2 sa; (b) R1R2NH, tepkime kosullari: ayrintilar için bkz. deneyler. "(63735 ~ 'I TX63i'8? -i 'l 11 7183785 TXSEYST Ayiraçlar ve kosullar: a) Asetamid oksim, DCM, TEA, oda sicakligi, 61%; b) EtOAc, Tolüen, 200 °C, mikrodalga, 20 dk, 24%. Ayiraçlar ve kosullar: a) MMC, DMF, PhSeCl, piridin, DCM, 0°C; (ii) H NH3, MeOH, oda sicakligi, 40%. 41x . v . 1) 1 O . . g 4 ixsisis : F TX63716 .r ** mum Ayiraçlar ve kosullar: a) N-Boc-GIy-OH, EDC, DMAP, DCM, oda sicakligi, 85%; b) HCI, DCM, 1,4- dioksan, oda sicakligi, 85%. Ayiraçlar ve kosullar: a) (i) PhSeCl, EtOAc, oda sicakligi ila -20 °C; (ii) H202, THF, oda sicakligi, 55%; b) I2, piridin THF, geri akis, 60%. (1 69 iR - Mu'Eifi : 70 in Meri-ti a TX63886 p_ I NHMe C` .` b TX63892 R - NHE'. R d: TX63888 R = Morpholne ii TX63914 R :Y *m Ayiraçlar ve kosullar: a) LAH, THF, 0 °C ila oda sicakligi; b) TEMPO, PhI(OAc)2, CH2CI2, HzO, oda sicakligi, 27%; c) Trietil fosfonoasetat, NaH, 0 °C ila oda sicakligi, 67%; d) TP AP, NMO, CH20I2, 4 AMS, oda sicakligi, 88%; e) Pd/C, H2, THF, oda sicakligi; f) EtOCHO, NaOMe, MeOH, oda sicakligi; (i) DBDMH, DMF, 0 °C, (ii) piridin, amin veya amin- Ayiraçlar ve kosullar: a) ACNHNH2, EDC, TEA, DMAP, DCM, oda sicakligi, 74%; b) TsOH-HzO, tolüen, geri akis, -H20, 73%. < F1 sz3913 ' 5 H Txesszo Ayiraçlar ve kosullar: a) DIBAL-H, THF, 0 °C ila oda sicakligi; b) NBS, DME, H20, oda sicakligi, 81%; TEA, DMAP, DCM, oda sicakligi, 95%. Sema 51 Ayiraçlar ve kosullar: a) MePTf, 2,6-tBu-4-Me-Piridin, DCM, oda sicakligi, 73%. Sema 52 Ayiraçlar ve kosullar: a) EtNCO, tolüen, oda sicakligi, 73%. i H 1x53435 ixsaus Ayiraçlar ve kosullar: a) 8902, 1,4-dioksan, 12%. Sema 54 F* sz3520 Ayiraçlar ve kosullar: a) XeFz, CH2CI2, oda sicakligi, 16 h, 9%. l 7 l 15 l* 76 .1; /Ä\ iji '`\ L) A ti _c, IILM , N11& x" 3.2_ *1 \ 80 p. ›- Jones ayiraci, 0 °C; f) 80 °C, 2 sa, ardindan, HCO2Et, a: 1763693 R - CH, c: TX63819 R = CHlCth TX83618 *4 Ayiraçlar ve kosullar: a) ROH, Benzen, 85 °C, 20 sa. N 1: Cl TX63618 a-d Ayiraçlar ve kosullar: a) R1R2NH, THF, 0 C ila oda sicakligi, 2-20 sa. TX83620 a-e e Ayiraçlar ve kosullar: a) RCl, TEA, DCM, 0 °C veya oda sicakligi, 1-2 sa.15 Ayiraçlar ve kosullar: a) HCOOAC, TEA, DCM, 0 °C, 1 sa, 68%. a: TX63799 R = (:hzoi;J b". rxsasss R = cyccprcpyl TX8382D Ayiraçlar ve kosullar: a) T3P, TEA, DCM, RCOOH, oda sicakligi, 2 sa, TX63799: 20%, TX63866: 42%. Bilesiklerin ve Ara Ürünlerin Sentezi ve Karakterizasyonu mmol), CH2C|2 ( bilesikleri 2 L'Iik bir deney tüpünde karistirilmistir. Heterojen tepkime karisimi, 70 °C'de (yag banyosu sicakligi) 1,5 saat karistirilmis ve daha sonra oda sicakligina kadar sogutulmustur. Çözücü döner bir buharlastiricida uzaklastirilmistir. Artik madde CH20I2 içinde çözündürülmüs ve su ile yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve beyaz bir kati köpük olarak ham ürünü vermek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, CH2C|2 içerisinde çözündürülmüs ve çözelti, CH2Cl2/EtOAc (1:1, 1 L) ile ayristirilarak 2 inçlik silika jel elüsyonu pedi içinden filtrelenmistir. Süzüntü ve yikamalar birlestirilmis ve konsantre edilerek beyaz bir köpük kati halinde oksim 2 (43,44 9) elde edilmistir: m/z . °C'Iik bir yag banyosunda isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, tolüen eklenmis ve AcOH'nin çogu, döner bir buharlastiricida tolüen ile azeotropik buharlastirma yoluyla çikarilmistir. Elde edilen kirmizi yag su ( süspansiyonu içine yavasça dökülmüstür. Karisim, 15 dakika oda sicakliginda karistirildiktan sonra, CH20I2 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar sulu NaHC03 ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila 50 EtOAc ile ayristirilarak) C4-diastere0merlerinin 4,4:1'lik bir karisimidir: m/z . 39,4 mmol) çözeltisine Ilave edilmistir. Tepkime oda sicakliginda 1 saat karistirildiktan sonra, çözücü bir döner buharlastiricida çikarilmistir. Artik madde CH2C|2 ve 12 N HCI (33 mL, 396 mmol) ile isleme tabi tutulmustur. Karisim 5 dakika boyunca karistirilmis, ardindan bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da CH2CI2 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Ham ürün kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila (M+1). Kolondan ayrica sari bir köpük halinde ürün 5 (2,20 9, %11 verim) elde edilmistir: m/z . mmol) ilave edilmis ve reaksiyon, 1 saat daha isitilmistir. EtOH döner bir buharlastiricida uzaklastirildiktan sonra, kalinti EtOAc ile ekstre edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar suyla yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilerek ham ürünü vermis ve bu da CH2CI2 içinde çözündürülmüs ve CH2Cl2/EtOAc (1:1, ile ayristirilarak 1 inçlik bir silika jel pedi içinden filtrelenmistir. Filtrat beyaz bir kati halinde konsantre edilerek Bilesik 6'yi (14,20 9, %85 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z . isitilmistir. Tepkime oda sicakligina sogutulduktan sonra, ham ürün 7 sari bir kati olarak elde etmek üzere çözücü bir döner buharlastirici üzerinde çikarilmistir. Ham ürün 7 CHzClz (50 mL) ve EtOH (50 mL) içinde çözülmüs ve çözelti, CH20l2'nin büyük kismi ayrilana kadar bir döner buharlastirici üzerinde buharlastirilmistir. Ilave miktarda EtOH (25 mL) eklenmistir. Heterojen karisim 10 dakika geri akista isitilmis, daha sonra oda sicakliginda 1 saat bekletilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis, EtOH altinda kurutulmustur. Bilesik 7, iki adet C4 epimerinin 15:1'lik bir karisimidir: m/z . Bilesik 8: 0 °C'de THF ( çözeltisine NaOMe ( ilave edilmistir. Tepkime, 10 dakika boyunca karistirildiktan sonra, HCOzEt ile isleme tabi tutulmus ( ve 2,5 saat boyunca ortam sicakliginda karistirilmistir. Karisim 0 °C'ye sogutulduktan sonra, MTBE (90 mL) ve 12 N HCI (11 mL) eklenmistir. Karisim 2 dakika boyunca karistirilmis ve su ile EtOAc arasinda bölünmüstür. Organik ekstrakt suyla yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilerek bilesik 8'i pembe bir köpüklü kati madde biçiminde vermistir: m/z uzaklastirildiktan sonra, artik madde CH2C|2 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Ham ürün, 20 dakika boyunca geri akista EtOH (20 mL) ile ögütülmüs ve karisim, oda sicakliginda 2 saat bekletilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis, EtOH ile yikanmis ve beyaz bir kati halinde bilesik 9'u (2,40 9, 7'den %57 verim) verecek sekilde 16 saat vakum altinda kurutulmustur. Ana çözelti konsantre edilmis ve artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %25 EtOAc ile ayristirilarak) ve ikinci bir ürün 9 (820 mg, 7'den verim %19) mahsulünü beyaz bir kati madde biçiminde vermistir. Bilesik 9: m/z Bilesik 10 (TX63778): NaOMe ( içerisinde bir sonra oda sicakligina sogutulmustur. MTBE eklenmis ve karisim, 1 N sulu HCI ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilerek bilesik 'u beyazimsi bir kati madde biçiminde vermistir: m/z 6 5,82 Bilesik TX içindeki bir çözeltisi yukarida elde edilen bilesik 10'un DMF (25 mL) içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. Tepkime, O °C'de 1 saat karistirildiktan sonra piridin ( ilave edilmistir. Tepkime 3,5 saat 55 °C'de isitilmis ve oda sicakligina sogutulmustur. Karisim EtOAc ile seyreltilmis ve 1 N sulu HCI, sulu NazSOa çözeltisi ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle Bilesik TX saat boyunca köpürtülmüs, sogutulmus ve EtOAc ile seyreltilmistir. Karisim 1 N sulu HCI ve su ile yikanmistir. Sulu yikamalar EtOAc ile tekrar ekstre edilmistir. Birlestirilen EtOAc ekstraktlari sulu Na2803 ve su ile yikanmis, Na2804 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, CH2C|2 üzerinde %0 ila %10 MeOH ile ayristirilarak) ve Bilesik TX bilesikleri CH2Cl2 ortam sicakliginda 2 saat karistirildiktan sonra döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Artik madde tolüen (3 X 10 mL) ile birlikte buharlastirilarak artik oksalil klorür uzaklastirilmistir. Bilesik 11, açik sari köpüklü bir kati halinde elde edilmistir. M çözelti, eklenmistir. Tepkime 0 °C'de 30 dakika boyunca karistirildiktan sonra, suyla yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt NazSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila kirletilmis olan beyaz bir kati madde biçiminde vermistir. Elde edilen TX63521 bilesigi EtOH (5 mL) ile 55 °C'de 10 dakika boyunca ögütülerek daha fazla saflastirilmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca bekletildikten sonra, beyaz çökelti filtreleme yoluyla toplanmis, EtOH ile yikanmis ve vakum vermistir: 1H NMR (, 3,30 (m, Bilesik 12: Oda sicakliginda DMF ( çözeltisine LiI kabarciklandirilmistir. Tepkime sogutulduktan sonra EtOAc ile seyreltilmis ve 1 N sulu HCI ve su ile yikanmistir. Sulu yikamalar EtOAc ile tekrar ekstrakte edilmistir. Birlestirilen EtOAc ekstraktlari sulu Na2803 ve su ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve bir döner buharlastirici üzerinde yaklasik olarak 40 mL'ye konsantre edilmistir. Sari heterojen karisim 20 dakika boyunca geri akisa tabi tutulmus, ardindan 5 saat boyunca oda sicakliginda beklemeye birakilmistir. Çökelti süzülerek verecek sekilde 16 saat boyunca vakum altinda kurutulmustur. Ana çözelti konsantre edilmis ve artik madde kolon kromatografiyle saflastirilarak (silika jel, CH20I2 içinde %0 ila %35 EtOAc ile ayristirilarak) bilesik 12'nin (1,65 9, %14 verim) ikinci bir mahsulünü beyaz bir kati madde biçiminde vermistir. Bilesik 12: m/z . Bilesik 13: NaOMe (87 mL, içinde bir bilesik 12 (11,54 9, 25,4 mmol) ihtiva eden bir süspansiyona ilave edilmistir. Tepkime ortam sicakliginda 1 saat karistirildiktan sonra 0 °C'ye sogutulmustur. MTBE ( art arda eklenmistir. 5 dakika boyunca karistirildiktan sonra, karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar 1 N sulu HCI ile yikanmis, Na2804 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. °C'de 3 saat boyunca karistirilmistir. EtOH bir döner buharlastirici üzerinde uzaklastirildiktan sonra, artik madde CH20I2 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar su ile yikanmis, Na2804 ile kurutulmus ve konsantre edilerek islenmemis ürünü pembe bir kati biçiminde vermistir. Ham ürün 7, dakika boyunca geri akista EtOAc (25 mL) ile ögütülmüs ve karisim, oda sicakliginda 2 saat bekletilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis, EtOAc / heksan (1: 1) ile yikanmis ve açik pembe bir kati Bilesik 14: Oksalil klorür ( bilesikleri bilesik 13'ün ortam sicakliginda 2 saat karistirildiktan sonra döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Artik madde tolüen (3 X 50 mL) ile birlikte buharlastirilarak artik oksalil klorür uzaklastirilmistir. Ham asit klorür, açik kahverengi bir kati halinde elde edilmistir. Asit klorür, CH2CI2 ( içinde çözündürülmüs ve 0 °C'ye sogutulmustur. EtNH2 (THF içinde 2,0 M çözelti, eklenmis ve tepkime 0 °C'de 40 dakika boyunca karistirilmistir. Karisim, suyla yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt Na2SO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Ham ürün minimal miktarda CH2CI2 içinde çözündürülmüs ve EtOH (10 mL) eklenmistir. Karisim geri akis altinda 10 dakika boyunca, CH2C|2 buharlasana kadar isitildiktan sonra, 16 saat boyunca 4 °C'de beklemeye birakilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis, EtOH ile yikanmis ve kurutulmustur: m/z . Bilesik 15: NaOMe ( içindeki bir bilesik 14 sicakligina sogutulmustur. MTBE ( eklenmis ve karisim, 1 N sulu HCI ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Sulu yikamalar EtOAc ile tekrar ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar kurutulmus ve Na2804 ile kurutulmus ve konsantre edilerek islenmemis ürün 15'i beyaz bir kati madde biçiminde vermistir. Ham ürün 15, 5 dakika boyunca geri akista EtOAc (20 mL) ile ögütülmüs ve oda sicakliginda 2 saat bekletilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis, EtOAc ile vakum altinda kurutulmustur. Bilesik 15 A halkasi enol ve keton izomerlerinin 1,75:1'Iik bir karisimidir: (26 mL) içindeki bir çözeltisi bilesik 15'in ( içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. Tepkime, 0 °C'de 1 saat karistirildiktan sonra piridin ( ilave edilmis ve karisim 55 °C'de 3 saat isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, tepkime EtOAc ile seyreltilmis ( ve 1 N 3qu HCl, sulu Na2803 ve su ile yikanan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt Na2804 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde, 1:1'lik EtOAc2CH2Cl2 ( ile ayristirilarak bir silika jel pedi içinden filtrelenmistir. Filtrat konsantre edilmis ve bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z . Ana Iikör konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilarak (silika jel, (10:1 hekzan:CH2CI2) içinde %0 ila %100 biçiminde vermistir. Ana çözeltiden, bilesik TX63597 (12 mg, %2 verim) beyaz bir kati madde biçiminde elde edilmistir: m/z = (M+1), 1H NMR (, 5,76 (t, mg, 0,37 mmol) çözeltisine ilave edilmistir. Tepkime 40 dakika karistirildiktan sonra, ek miktarda imidazol (25 mg, 0,37 mmol) ilave edilmistir. Tepkime 30 dakika daha karistirilmaya devam edildikten sonra EtOAc ile seyreltilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da suyla yikanmistir. Organik ekstrakt NazSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle verim) bilesigini beyaz bir köpüklü kati madde biçiminde vermistir: 1H NMR ( 6 8,32 (12 mL) içindeki bir çözeltisine oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime 1 saat karistirildiktan sonra EtOAc ile seyreltilmis, ayirma hunisine aktarilmis, suyla yikanmistir. Organik ekstrakt Na2SO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde, EtOH ile 55 °C'de 10 dakika süreyle ögütülmüstür. Karisim oda sicakliginda 1 saat bekletildikten sonra beyaz çökelti süzülerek toplanmis, EtOH ile altinda kurutulmustur. Ana çözelti konsantre edilmis ve artik madde kolon kromatografiyle mmol) CH2C|2 (83 mL) içindeki bir çözeltisine 0 °C`de art arda eklenmistir. Tepkime ortam sicakliginda 2 saat karistirildiktan sonra döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Artik madde tolüen (3 X 30 mL) ile birlikte buharlastirilarak artik oksalil klorür uzaklastirilmistir. Ham asit klorür, açik kahverengi bir kati halinde elde edilmistir. 24,9 mmol) eklenmis ve tepkime 0 °C'de 90 dakika boyunca karistirilmistir. Karisim, suyla yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt NazSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %50 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 16'yi (3,95 9, %85 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z . Bilesik 17: NaOMe ( içindeki bir bilesik 16 (3,95 9, 7,04 mmol) çözeltisine ilave edilmistir. Tepkime 55 °C'de 2 saat isitildiktan sonra oda sicakligina sogutulmustur. MTBE ( eklenmis ve karisim, 1 N sulu HCI ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt NazSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %60 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 17'yi (3,18 9, %81 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z . Bilesik TX içindeki bir çözeltisi bilesik 17'nin ( içindeki bir çözeltisine O °C'de siringa vasitasiyla eklenmistir. Siringa, DMF (8 mL) ile durulanmis ve tepkime karisimina ilave edilmistir. Tepkime, 0 °C'de 1 saat karistirildiktan sonra piridin ( ilave edilmis ve karisim 55 °C'de 3 saat isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, tepkime EtOAc ile seyreltilmis ve 1 N sulu HCI, sulu Na2803 ve su ile yikanan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik vermek üzere konsantre edilmistir. Ham bilesik, TX içinde çözündürülmüstür. Çözelti CH2CI2'nin büyük kismi ayrilana kadar bir döner buharlastirici üzerinde buharlastirilmistir. Heterojen karisim, geri akista 20 dakika isitilmis ve oda sicakliginda 1 saat bekletilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis, EtOH ile yikanmis ve beyaz bir kati halinde TX63523 bilesigini (4,04 9, %86 verim) verecek sekilde 16 saat boyunca vakum altinda kurutulmustur: m/z Bilesik 18: LiAlH4 (THF içinde 2,0 M, THF ( içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. Tepkime O °C'de 4 saat boyunca karistirildiktan sonra, ilave miktarda LiA|H4 (THF içinde 2,0 M, eklenmistir. Tepkime 2 saat daha karistirildiktan sonra, EtOH eklenerek söndürülmüstür. EtOAc eklenmis ve karisim IN sulu HCl ve su ile yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %80 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 18'i (56 g, %59 verim) beyaz köpüklü bir kati madde biçiminde vermistir: Bilesik 19: NBS (30 mg, ve su ( içindeki oda sicakligindaki bir çözeltisine eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda isiktan korunarak dakika karistirildiktan sonra, sulu Na2803 eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %60 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 19'u (50 g, %94 verim) beyaz köpüklü bir kati madde biçiminde vermistir: m/z mg, 0,11 mmol) çözeltisine ilave edilmistir. Tepkime 55 °C'de 1 saat isitildiktan sonra oda sicakligina sogutulmustur. MTBE eklenmis ve karisim, 1 N 5qu HCl ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %80 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 'yi (47 g, %94 verim) beyaz köpüklü bir kati madde biçiminde vermistir: m/z . Bilesik TX içindeki bir çözeltisi, bilesik 20'nin (46 mg, içindeki 0 °C'deki bir çözeltisine eklenmistir. Tepkime, O °C'de 1 saat karistirildiktan sonra piridin (24 mL, 0,30 mmol) ilave edilmistir. Tepkime 3 saat 55 °C'de isitilmis ve oda sicakligina sogutulmustur. Karisim EtOAc ile seyreltilmis ve 1 N sulu HCl, sulu NazSOa çözeltisi ile yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila mL, 0,23 mmol) bilesiklerinin CH20I2 ( içindeki oda sicakligindaki bir çözeltisine eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirildiktan sonra sulu NaHCOs eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt 1 N sulu HCl ve su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle verim) bilesigini beyaz bir köpüklü kati madde biçiminde vermistir: 1H NMR ( 6 8,02 CH2CI2 ( bilesikleri karistirilmis ve 1 saat boyunca geri akis altinda isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila 70 EtOAc ile ayristirilarak) ve TX63555 bilesigini (34 mg, %53 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: 1H NMR (, 2,11 (m, 0,99 (s, 3H); m/z . mmol) THF ( içindeki 0 °C'deki bir çözeltisine eklenmistir. Tepkime 0 °C'de 30 dakika boyunca karistirildiktan sonra EtOAc eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %100 EtOAc ile ayristirilarak) ve Bilesik TX bilesikleri, TX63557 (70 mg, 0,15 mmol) bilesiginin CH20|2 içindeki O °C'deki bir çözeltisine art arda eklenmistir. Tepkime 0 °C'de dakika boyunca karistirildiktan sonra, sulu NaHCOa. eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve CH2CI2 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan madde biçiminde vermistir: 1H NMR (, 3,29 (d, 1H, J = 4,7 CH2CI2 (8 mL) içinde EtsN (99 mL, art arda eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmis, ardindan ilave miktarda AcNHNHz (40 mg, 0,53 mmol) eklenmistir. 2 saat daha karistirildiktan sonra, karisim EtOAc ile seyreltilmis ve bir ayirma hunisine aktarilmis, IN sulu HCI ve su ile yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila biçiminde vermistir: m/z . bilesiklerinin bir karisimi geri akis altinda bir dean-stark aparatiyla 2 saat boyunca isitilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis, sulu NaHCOs, ve su ile yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan kati madde biçiminde vermistir: 1H NMR (, Bilesik 22: EtsN ( bilesikleri, TX63520 (76 mg, 0,16 mmol) bilesiginin tolüen ( içindeki 0 °C'deki bir çözeltisine art arda eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda 4 saat karistirildiktan sonra, çözücü buharlastirilarak uzaklastirilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila 30) ve azit 22 bilesigini (63 mg, boyunca isitilmistir. Çözücü uzaklastirilmis ve artik madde kolon kromatografiyle saflastirilarak (silika vermistir: 1H NMR (, 2,54 (m, Bilesik TX bilesiginin MeCN ( içindeki 0 °C'deki bir çözeltisine eklenmis ve tepkime oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. CH20I2 ve %10 sulu NaOH ( eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve sulu NaHCOs ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilerek TX63620 bilesigini (45 mg, %97 verim) beyazimsi köpüklü bir kati madde biçiminde vermistir: 1H NMR (, 2,50 (m, bilesiginin (19 mg, 0,042 mmol) CH2CI2 ( içindeki 0 °C`deki bir çözeltisine art arda eklenmistir. Tepkime 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, sulu NaHCOs eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan vermistir:1H NMR (, 0,042 mmol) bilesiginin CH2CI2 ( içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. Tepkime 0 °C'de dakika boyunca karistirildiktan sonra, sulu NaHC03 eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila CH2CI2 (2 mL) içinde çözündürülmüstür. DCC (53 mg, eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tepkime karisimi filtrelenmistir. Filtrat kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %40 EtOAc ile ayristirilarak) ve Pd/C (30 mg) eklenmistir. Karisim 2 saat oda sicakliginda hidrojene edildikten (balon) sonra, katalizör bir silika jel pedi içinden süzülerek uzaklastirilmistir. Filtrat konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila 30 EtOAc ile ayristirilarak) ve TX63984 (85 mg, %85 verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: ketonzenol izomerlerinin 3:1'lik karisimi, m/z = , 9, 21,16 mmol) tolüen ( içindeki bir karisimina 0 °C'de eklenmistir. Heterojen tepkime karisimi O-10 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, ilave miktarda TMSCHN2 (eter içinde 2,0 M çözelti, eklenmistir. 1 saat sonra tepkime AcOH ile söndürülmüstür. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve sulu NaHCOa ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde EtOH ile yeniden kristallendirilmis ve bilesik 24 (5,20 9, %51 verim) beyaz bir kati madde biçiminde elde edilmistir. Ana çözelti konsantre edilmis ve artik madde kolon kromatografiyle saflastirilarak (silika jel, hekzan içinde %0 ila 70 EtOAc) bilesik 24'ün ikinci bir mahsülünü (4,60 9, CH2C|2 (50 mL) içindeki -78 °C'deki bir çözeltisine damlatilarak eklenmistir. 30 dakika boyunca saat daha karistirildiktan sonra, tepkime EtsN ( ile isleme tabi tutulmus ve 30 dakika boyunca ortam sicakliginda karistirilmaya devam edilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve sulu NaHCOs ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilerek bilesik 25 elde edilmistir: m/z = . Bilesik 25 bir sonraki adimda daha fazla saflastirilmadan kullanilmistir. mmol) ilave edilmistir. 30 dakika boyunca karistirildiktan sonra tepkime 0 °C'ye sogutulmusturMTBE ve 6 N sulu HCI ( eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da suyla yikanmistir. Sulu yikama EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde CH2C|2 (30 mL) ve EtOH (30 mL) içinde çözündürülmüstür. Çözelti bir döner buharlastirici üzerinde buharlastirilmis ve CH2CI2 uzaklastirilmistir. Beyaz bulamaç oda sicakliginda 60 saat boyunca bekletildikten sonra, çökelti madde biçiminde elde edilmistir: m/z = . Bilesik 27: NaOMe ( ve HCOzEt ( ihtiva eden karisima ilave edilmistir. Tepkime oda sicakliginda 1 saat karistirildiktan sonra THF (5 mL) eklenmistir. 2 saat daha geçtikten sonra THF (5 mL) tekrar eklenmis ve tepkime 3 saat daha karistirilmistir. Tepkime O °C'ye sogutulmustur. MTBE ve 6 N HCI (19 mL, 114 mmol) eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde NH20H-HCI (760 mg, 10,94 mmol), EtOH ( ile karistirilmis ve tepkime 55 °C`de 16 saat boyunca karistirilmistir. EtOH döner bir buharlastiricida uzaklastirildiktan sonra, kalinti EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar, suyla yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Ham ürün, 10 dakika boyunca geri akista MeOH (10 mL) ile ögütülmüs ve karisim, oda sicakliginda 1 saat bekletilmistir. Çökelti süzülerek toplanmis, MeOH ile yikanmis ve tam beyaz olmayan bir kati halinde bilesik 27'yi (2,87 g, %83 verim) verecek sekilde 16 saat vakum altinda kurutulmustur: m/z . Bilesik 28: AcO2H (AcOH içinde %39, AcOH ( içindeki bir çözeltisine oda sicakliginda eklenmistir. 55 °C'de 18 saat boyunca isitildiktan sonra, tepkime oda sicakligina sogutulmus ve sulu Na2803 ile isleme tabi tutulmustur. Ürün CH2CI2 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar sulu N82303 ve sulu NaHCOs ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = . Bilesik 29: NaOMe ( bilesiklerinin bir karisimina oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime 1 saat boyunca 55 °C'ye isitildiktan sonra MTBE eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da lN sulu HCI ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilerek bilesik 29'u beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = . Bilesik 29 bir sonraki adimda daha fazla saflastirilmadan kullanilmistir. Bilesik TX içindeki bir çözeltisi siyanoketon 29 bilesiginin DMF ( içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 °C'de 1 saat karistirildiktan sonra piridin ( eklenmistir. Tepkime 55 °C'de 3 saat isitildiktan sonra EtOAc eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCI, sulu NazSOs ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. kati madde biçiminde vermistir: m/z 6 7,63 3H), 0,90 (s, 3H). bilesiklerinin bir karisimina oda sicakliginda eklenmistir. Heterojen karisim 150 °C'de N2 ile isitilmis, 6 saat boyunca kabarciklandirilmistir.Tepkime sogutulmus ve EtOAc ile seyreltilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCl ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0-30 EtOAc ile ve ardindan CH2CI2 biçiminde vermistir: m/z = , 2,76 mmol) bilesiginin CH20|2 (17 mL) içindeki bir çözeltisine O °C'de art arda eklenmistir. Tepkime ortam sicakliginda 2 saat karistirildiktan sonra döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Artik madde tolüen (3 X 10 mL) ile azeotroplanmis ve artik oksalil klorür uzaklastirilmistir. Bilesik 30 (490 mg), açik sari köpüklü bir kati halinde elde edilmistir. Bilesik 30 bir sonraki adimlarda daha fazla saflastirilmadan kullanilmistir. Bilesik TX CH2CI2 (mL) içindeki, 0 °C'deki bir çözeltisine eklenmistir. 0 °C'de 30 dakika karistirildiktan sonra tepkime, ayirma hunisine aktarilmis; bu da suyla yikanmistir. Organik ekstrakt Na2804 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan madde biçiminde vermistir: m/z = , 5,66 (t, 1H, bilesiklerinin bir karisimina oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime 55 °C'de 10 dakika isitildiktan sonra THF ( eklenmistir. Tepkime 2 saat daha isitilmis ve oda sicakligina sogutulmustur. MTBE eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCl ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir, Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0-30 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 31 (95 mg, %95 verim) beyaz bir kati madde biçiminde elde edilmistir: m/z = . Bilesik TX içindeki bir bilesik 31 (95 mg, 19,8 mmol) çözeltisine ilave edilmistir. Tepkime 20 dakika geri akitildiktan sonra oda sicakligina sogutulmustur. MTBE eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis, bu da organik katman neredeyse renksiz hale gelene kadar sulu NaHCOa ile yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSOa ile kurutulmus ve bir silika jel pedi içinden filtrelenmis, bu da EtOAc/hekzan (1/1) ile ayristirilmistir. Filtrat konsantre edilmistir. Artik madde CH2CI2 ( içinde çözündürülmüs ve A020 ( ve katalitik miktarda DMAP ile isleme tabi tutulmustur. Tepkime oda sicakliginda 20 dakika karistirildiktan sonra, sulu NaHCOs eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCI, sulu NaHCOs ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle Kolondan ayrica TX63795 (44 mg, %43 verim) bilesigi beyaz bir kati madde biçiminde elde edilmistir: ( içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. Ortam sicakliginda 2 saat boyunca karistirildiktan sonra, tepkime karisimi kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, CHzclz içinde %0 biçiminde vermistir: m/z = , 5,93 (t, 1H, J = 6,3 mL) içindeki bir çözeltisine O °C'de eklenmistir. Ortam sicakliginda 2 saat boyunca karistirildiktan sonra, tepkime karisimi kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %65 EtOAc ile ayristirilarak) ve TX63811 (34 mg, %80 verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: sonra, tepkime karisimi kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %60 EtOAc ile ayristirilarak) ve TX63812 (30 mg, %68 verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: Bilesik TX bilesikleri, bilesik 30'un (50 mg, içindeki bir çözeltisine oda sicakliginda art arda eklenmistir. Tepkime 1 saat karistirildiktan sonra EtOAc eklenmistir. Karisim, 1 N 3qu HCl ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSOa ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %100 EtOAr,` ile ayristirilarak) ve TX63814 bilesigi, bir miktar safsizlikla kirletilmis halde elde edilmistir. Bilesik yeniden kolon kromatografi ile saflastirilmis (silika jel, CH20I2 içinde %0 ila %5 MeOH ile ayristirilarak) ve TX63814 (24 mg, %48 verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = , 2,79 (d, 1H, J = Bilesik TX bilesikleri, bilesik 'un (50 mg, içindeki bir çözeltisine oda sicakliginda art arda eklenmistir. Tepkime 1 saat karistirildiktan sonra EtOAc eklenmistir. Karisim, 1 N sulu HCl ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %65 EtOAc ile ayristirilarak) ve TX63815 (31 mg, %61 verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: mmol) MTBE (3 mL) ve CH2C|2 (3 mL) içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. Tepkime 0 °C'de, ardindan oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim, 1 N sulu HCl1 ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila biçiminde vermistir: m/z = , 5,30 Bilesik TX bilesikleri, TX63816 (90 mg, 0,19 mmol) bilesiginin CH20|2 ( içindeki bir çözeltisine 0 °C'de art arda eklenmistir. Tepkime 0 °C'de 30 dakika boyunca karistirildiktan sonra, sulu NaHCOa eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve CH2CI2 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila biçiminde vermistir: m/z = , 3,05 (d, 1H, J = 4,2 mmol) ve tolüen ( bilesiklerinin bir karisimi 50 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, tepkime karisimi kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, kati madde biçiminde vermistir: m/z = 6 sonra EtOAc eklenmistir. Karisim, 1 N sulu HCI ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %40 EtOAc ile ayristirilarak) ve TX63843 (37 mg, %69 verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = ; 1H NMR (, 2,75 içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. Tepkime 0 °C'de 2 saat boyunca karistirildiktan sonra, su (1 mL) ve 1 N sulu HCI (50 mL) art arda eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan biçiminde vermistir: m/z . Bilesik 33: A bilesikleri bilesik 32'nin (400 mg, 0,88 mmol) piridin ( içindeki bir çözeltisine oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda 10 dakika karistirildiktan sonra, sulu NaHCOa eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt lN sulu HCI, sulu NaHCO3, su ile yikanmis ve MgSO4 ile kurutulmustur. Çözelti, bir silika jel pedinden süzülmüs ve beyaz bir kati halinde bilesik 33'ü (420 mg, %96 verim) verecek sekilde konsantre edilmistir: m/z = . Bilesik 34: AcOzH (AcOH içinde %39, içinde sonra, ilave miktarda A002H (AcOH içinde %39, eklenmistir. 13 saat daha geçtikten sonra, tepkime oda sicakligina sogutulmus ve sulu NazSOa ile isleme tabi tutulmustur. Ürün CH2CI2 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar sulu NazSOa ve sulu NaHCOs ile yikanmis, MgSOii ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = . Bilesik 35: NaOMe ( bilesiklerinin bir karisimina oda sicakliginda eklenmistir. 55 °C'de 2 saat isitildiktan sonra, tepkime oda sicakligina sogutulmustur. MTBE eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCI ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0-70 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 35'i (290 mg, %99 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = . Bilesik TX içindeki bir çözeltisi, bilesik 35'in ( içindeki 0 °C'deki bir çözeltisine eklenmistir. Tepkime, 0 °C'de 1 saat karistirildiktan sonra piridin ( ilave edilmistir. Tepkime 55 °C'de 1,5 saat daha isitilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim, 1 N sulu HCI, sulu Na2803 ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila biçiminde vermistir: m/z = , 3,51 (d, 2H, J = 6,0 (25 mg, 0,05 mmol) ve piridin ( içindeki oda sicakligindaki bir çözeltisine eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda 10 dakika karistirildiktan sonra, sulu NaH003 eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt lN sulu HCl, sulu NaHCOa, su ile yikanmis ve MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, CH2CI2 içinde %0 ila %10 EtOAc ile ayristirilarak) 0,93 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). Bilesik TX ve EtsN (39 |JL, saat boyunca karistirildiktan sonra, sulu NaHCOs eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt sulu NaHCOs ve su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan madde biçiminde vermistir: m/z = , eklenmistir. Ortam sicakliginda 16 saat karistirildiktan sonra, tepkime NaHCOs eklenerek söndürülmüstür. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt 1 N sulu HCI, sulu NaHC03 ve su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %40 EtOAc ile ayristirilarak) ve TX63858 (31 mg, %75 verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = , 3,20 Bilesik TX bilesiklerinin bir karisimi oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Tepkime karisimi, doymus sulu NaHCOs (80 mL) çözeltisine oda sicakliginda yavasça eklenmistir. 40 dakika boyunca karistirildiktan sonra, karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve CH2CI2 ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = ; 1H NMR (500 MHz, Bilesik TX, NBS (32 mg, 0,18 mmol) ve 4A MS bilesiklerinin CH2C|2 ( içindeki bir karisimina 0 "C'de eklenmistir. 50 dakika boyunca karistirildiktan sonra, sulu NaHCOs eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt sulu NazSOs, sulu NaHCOs ve su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, kati madde biçiminde vermistir: m/z = , 5,28 (m, Bilesik 36: DCC ( bilesikleri, bilesik 13 (300 mg, bir çözeltisine oda sicakliginda art arda eklenmistir. 5 saat karistirildiktan sonra hekzanlar (2 mL) eklenmistir. Karisim filtrelenmistir. Çökelti CH2CI2/hekzanlar (1:1, 10 mL) ile yikanmistir. Birlestirilen filtrat ve yikamalar konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, madde biçiminde vermistir: m/z . Bilesik 36, bir miktar N, N'N-di'sik/ohekzilüre ile kontamin edilmistir ve daha fazla aritilmadan bir sonraki asamada kullanilmistir. Bilesik 37: BU3SnH ( bilesikleri, bilesik 36'nin (305 mg, 0,50 mmol) benzen (20 mL) içindeki bir çözeltisine oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime, geri akista 25 dakika isitilmistir. Tepkime oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim beyaz bir kati halinde saflastirilmis bilesik 37 (84 mg, %38 verim) verecek sekilde kolon kromatografisiyle (silika jel, heksanlar içerisinde %0 ila %20 EtOAc ile ayristirilarak) saflastirilmistir. Kolondan ayrica, bazi safsizliklarla kirlenmis ikinci bir bilesik 37 (111 mg, %51 verim) ürünü elde edilir. Bilesik 37: m/z = Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCI ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %30 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 38'i (86 g, %99 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z . Bilesik TX içindeki bir çözeltisi, siyanoketon 38 (86 mg, içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, piridin (48 pL, 0,59 mmol) eklenmistir. Tepkime 55 °C'de 2 saat isitilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCI, sulu Na2803 ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan madde biçiminde vermistir: m/z = , bir karisimi 115 °C'de bir Biotage mikrodalga reaktör içinde 3 saat boyunca isitilmistir. CH2Cl2 eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve sulu NaHCOa ile yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika madde biçiminde vermistir: m/z . çözündürülmüstür. Oda sicakliginda NaOH (2,5 N sulu çözelti, eklenmistir. 6 saat karistirildiktan sonra MTBE eklenmistir. Karisim, 1 N sulu HCI ve su ile yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilerek bilesik 40'i (180 mg) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = . Bilesik 40, daha fazla saflastirilmadan bir sonraki asamalarda kullanilmistir. Bilesik 41: Bilesik 40 (80 mg, 0,16 mmol) tolüen ( içinde çözündürülmüs ve eklenmistir. 10 dakika karistirildiktan sonra art arda AcOH ve EtOAc eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve sulu NaHC03 ile yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila vermistir: m/z . Bilesik TX içindeki bir çözeltisi bilesik 41'in (36 mg, içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, piridin (17 uL, 0,21 mmol) eklenmistir. Tepkime 55 °C'de 2 saat isitilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da lN sulu HCI, sulu Na2803 ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila Ürün yeniden PTLC (silika jel, hekzan içinde %40 EtOAc ile ayristirilarak) ile saflastirilmis ve Bilesik 42: Bilesik 40 ( içinde çözündürülmüs ve çözelti O °C'ye sogutulmustur. CH30HN2 (MTBE içinde 1,0 M çözelti, yerinde N-nitroso-N-etilüre ve KOH'den hazirlanir), bilesik 40 tamamiyla tüketilene kadar damlatilarak eklenmistir. Tepkimenin içerisinden 5 dakika boyunca azot kabarciklandirilarak fazla CH3CHN2 disari üflenmistir. Karisim filtrelenmis ve filtrat konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, kati madde biçiminde vermistir: m/z . Bilesik TX içindeki bir çözeltisi bilesik 42'nin (19 mg, içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, piridin (9 iJL, 0,11 mmol) eklenmistir. Tepkime 55 °C'de 2 saat isitilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da lN sulu HCI, sulu Na2803 ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde PTLC ile ayristirilarak (silika jel, hekzan içinde %33 EtOAc ile ayristirilarak) TX63901 (13 mg, %68 verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = 0,89 (s, 3H). Bilesik 43: LiAlH4 (THF içinde 2,0 M, THF (7 mL) içindeki bir çözeltisine O °C'de eklenmistir. 0 ° C'de 3 saat karistirildiktan sonra tepkime suyla söndürülmüstür. EtOAc ve 1 N sulu HCI eklenmistir. Oda sicakliginda 10 dakika karistirildiktan sonra, karisim bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika madde biçiminde vermistir: m/z . mmol) ve DMAP (4 mg, 0,03 mmol) bilesiklerinin CH2C|2 ( içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. Tepkime 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, sulu NaHC03 eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt IN sulu HCI, sulu NaHCOa ve su ile yikanmis ve MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %50 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 44'ü (133 g, %75 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z . Kolondan ayrica bir miktar bilesik 43 ve 45 (toplam 58 mg) alinmistir. Bilesik 46: NaOMe (82 uL, 0,36 mmol) bilesigi, son tepkimeden elde edilen MeOH ( içindeki bilesik 43 ve 45 (58 mg) çözeltisine oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime 1 saat boyunca 55 °C'ye isitildiktan sonra MTBE eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCI ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %60 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik Bilesik TX içindeki bir çözeltisi bilesik 46'nin (32 mg, içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, piridin (16 uL, 0,20 mmol) eklenmistir. Tepkime 55 °C'de 3 saat isitilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da lN sulu HCI, sulu NazSOa ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila biçiminde vermistir: m/z = , 5.50 (Ci, 1H, J = 2,2 Bilesik 47: Bilesik 44 ( ve 4 A MS bilesiklerinin CH20I2 (5 mL) içindeki bir karisimi oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilmis ve TPAP (9 mg, 0,025 mmol) eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirildiktan sonra sulu Na2803 eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt suyla yikanmis ve bir celite pedi içerisinden filtrelenmistir. Filtrat MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, CH2CI2 içinde %0 ila %10 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 47`yi (95 g, %72 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = Bilesik 48: NaOMe ( içindeki bir çözeltisine oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime 2 saat boyunca 55 °C'ye isitildiktan sonra MTBE eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCI ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %50 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 48'i (77 mg, %89) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = . Bilesik TX içindeki bir çözeltisi, bilesik 48'in (77 mg, içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, piridin (39 uL, 0,48 mmol) eklenmistir. Tepkime 55 °C`de 1,5 saat isitilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da lN sulu HCI, sulu NazSOa ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila biçiminde vermistir: m/z = , 4,12 Bilesik TX bilesikleri TX63908 (32 mg, sicakliginda eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda 30 dakika karistirildiktan sonra, sulu NaHCOa eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan Içinde %0 ila %30 EtOAc ile ayristirilarak) ve TX63909 (30 mg, %94 verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = , 4,32 mmol) THF (4 mL) içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 °C'de 1 saat karistirildiktan sonra tepkime suyla söndürülmüstür. EtOAc ve 1 N sulu HCI eklenmistir. Oda sicakliginda 10 dakika karistirildiktan sonra, karisim bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle 145 mg, %72 verim) bilesiklerinin bir karisimi beyaz bir kati madde biçiminde elde edilmistir. Bilesik 49: m/z = . °C'ye sogutulmustur. DAST (59 pL, 0,45 mmol) eklenmistir. Tepkime oda sicakliginda 20 dakika boyunca karistirildiktan sonra, sulu CaClz eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %25 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 51 ve 52'nin bir karisimini (66 mg) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir. Bilesik 52: Bilesik 51 ve 52'nin karisimi, aseton (3 mL) içerisinde çözündürülmüs ve 0 "C'ye kadar sogutulmustur. Turuncu renk kalici hale gelene kadar Jones reaktifi damlatilarak eklenmistir. Tepkime 0 °C'de 10 dakika boyunca karistirildiktan sonra, i-PrOH eklenmistir. Oda sicakliginda 5 dakika daha karistirildiktan sonra tepkime EtOAc ile seyreltilmistir. Karisim suyla yikanmis olan bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %25 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik THF ( içindeki bir çözeltisine oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime 1 saat boyunca 55 °C'ye isitildiktan sonra MTBE eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da 1 N sulu HCI ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilerek bilesik 53'ü (57 mg) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = . Bilesik TX içindeki bir çözeltisi bilesik 53'ün (57 mg, içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 "C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, piridin (29 uL, 0,36 mmol) eklenmistir. Tepkime 55 °C`de 1,5 saat isitilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da 1 N sulu HCI, sulu Na2803 ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila biçiminde vermistir: m/z = , 5,84 (dd, 1H, J = Bilesik 54: Piridinyum tribromür (311 mg, 0,88 mmol) bilesiginin MeCN (3 mL) içindeki bir çözeltisi, bilesik 34'ün (388 mg, 0,76 mmol) MeCN ( içindeki bir çözeltisine oda sicakliginda eklenmistir. Tepkime 2 saat karistirildiktan sonra ilave miktarda MeCN (1 mL) içinde piridinyum tribromür (62 mg, 0,17 mmol) ilave edilmistir. Tepkime 1 saat daha karistirilmistir. Sulu NazSOa eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar 1 N sulu HCI ve su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %30 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 54'ü (256 mg, %66 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir. mmol) THF ( içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. Tepkime 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, ilave miktarda LiAlH4 (THF içinde 2,0 M, eklenmistir. Tepkime 1 saat daha karistirilmaya devam edilmistir. Su eklenmistir. Karisim, 5 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. EtOAc ve 1 N 5qu HCI eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %100 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 55 (106 mg, %46 verim) elde edilmistir. Kolondan ayrica bilesik 56 Bilesik 57: Bilesik 55 (, 4 A eklenmistir. Oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, karisim CH20I2/EtOAc (21) ile yikanmis olan bir silika jel dolgu içinden filtrelenmistir. Birlestirilen filtrat ve yikamalar, 1 N HCl ve su ile yikanmis olan ayirma hunisine aktarilmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %30 EtOAc ile ayristirilarak) ve bilesik 57'yi (140 mg, %86 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir. 1H 3H), 0,92 (s, 3H). Bilesik 58: CH2CI2 (, m- CPBA (94 mg, 0,42 mmol) bilesikleri oda sicakliginda 6 saat boyunca karistirilmistir. Sulu NazSOa eklenmistir. Karisim 5 dakika boyunca karistirilmis, ardindan bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da CH2C|2 ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt sulu NaH003 ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan Bilesik 59: NaOMe ( içindeki bir bilesik 58 (117 mg, 0,24 mmol) çözeltisine ilave edilmistir. Tepkime 1 saat boyunca 55 °C'ye isitildiktan sonra MTBE eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCl ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %35 aseton ile ayristirilarak) ve bilesik 59'u (96 g, %90 verim) beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = , 434,3. Bilesik TX içindeki bir çözeltisi bilesik 59'un (96 mg, içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, piridin (51 uL, 0,63 mmol) eklenmistir. Tepkime 55 °C'de 2 saat isitilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da lN sulu HCI, sulu NazSOs ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila biçiminde vermistir: m/z = , 0,94 (s, 1H), 0,90 (s, 3H). mg, 0,067 mmol) bilesiginin CHzClz ( içindeki bir çözeltisine 0 °C'de art arda eklenmistir. Tepkime 10 dakika boyunca 0 °C'de karistirildiktan sonra sulu NaHCOa. eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt sulu NaHC03 ve su ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle verim) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir: m/z = ; 1H NMR (500 MHz, bilesiginin CH2C|2 (1 mL) içindeki oda sicakligindaki bir çözeltisine eklenmistir. Tepkime 2 saat boyunca karistirildiktan sonra, çözücü buharlastirma yoluyla uzaklastirilarak bilesik 60 elde edilmistir. oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirildiktan sonra EtOAc eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila %50 EtOAc ile vermistir: m/z = , 4,47 (bs, mg, 0,089 mmol) çözeltisine ilave edilmistir. Tepkime 1 saat boyunca 55 °C'ye isitildiktan sonra MTBE eklenmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da IN sulu HCl ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt MgSO4 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis bir kati madde biçiminde vermistir. Bilesik TX içindeki bir çözeltisi bilesik 61'in (35 mg, içindeki bir çözeltisine 0 °C'de eklenmistir. 0 °C'de 1 saat boyunca karistirildiktan sonra, piridin (18 uL, 0,22 mmol) eklenmistir. Tepkime 55 °C'de 3 saat isitilmistir. EtOAc ilave edilmistir. Karisim bir ayirma hunisine aktarilmis ve bu da lN sulu HCI, sulu Na2803 ve suyla yikanmistir. Organik ekstrakt ayrilmis, MgSO4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Artik madde kolon kromatografiyle saflastirilmis (silika jel, hekzan içinde %0 ila biçiminde vermistir: m/z = , 5,72 0,95 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). mmol) bilesikleri tolüen (2 mL) içinde çözündürülmüstür. Tepkime karisimi oda sicakliginda 21 saat karistirilmistir. Tepkime karisimi bir silika jel kolonu üzerinde dogrudan yüklenmis ve kolon mg, %18,4, yalnizca saf fraksiyonlar toplanmis, saflastirma optimize edilmemistir). 1H NMR (500 MHz, mmol) bilesikleri tolüen (2 mL) içinde çözündürülmüstür. Tepkime karisimi oda sicakliginda 18 saat boyunca karistirilmis, ardindan 80 °C`de 2 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi bir silika jel kolonu üzerine dogrudan yüklenmis ve kolon kromatografiyle saflastirilarak (silika jel, hekzan içinde Ürün adi Ornatilmis Amin (mmol) Sicaklik I Zaman Verim (%) TX 80 °C / 3,5 sa oda sicakligi/ 19 sa 10 TX63823 oda sicakligi / 1,5 sa 60 TX63880 CN" oda sicakligi / 3 sa 58 TX63881 O/_\NH oda sicakligi / 3,5 sa 55 (1,0) TX63822 N Ayrintilar için 22 TX64005 &N oda sicakligi / 16 sa 30 TX oda sicakligi / 3,5 sa oda sicakligi / 20 sa 30 TX63825 HCI'HZN oda sicakligi / 19 sa 27 TX64007 O< TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2019/09788T 2011-03-11 2012-03-09 C4-monometil triterpenoid türevleri ve bunların kullanım yöntemleri. TR201909788T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161452017P 2011-03-11 2011-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201909788T4 true TR201909788T4 (tr) 2019-07-22

Family

ID=45856041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/09788T TR201909788T4 (tr) 2011-03-11 2012-03-09 C4-monometil triterpenoid türevleri ve bunların kullanım yöntemleri.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9290536B2 (tr)
EP (1) EP2683731B1 (tr)
JP (1) JP6129084B2 (tr)
KR (1) KR101956399B1 (tr)
CN (1) CN103619866B (tr)
AR (1) AR085666A1 (tr)
AU (1) AU2012229244B2 (tr)
BR (1) BR112013023174B1 (tr)
CA (1) CA2829618C (tr)
CL (1) CL2013002612A1 (tr)
CO (1) CO6801741A2 (tr)
CY (1) CY1121744T1 (tr)
DK (1) DK2683731T3 (tr)
EA (1) EA026847B1 (tr)
ES (1) ES2729405T3 (tr)
HR (1) HRP20191164T1 (tr)
HU (1) HUE044081T2 (tr)
IL (1) IL228297B (tr)
LT (1) LT2683731T (tr)
ME (1) ME03469B (tr)
MX (1) MX348862B (tr)
PL (1) PL2683731T3 (tr)
PT (1) PT2683731T (tr)
RS (1) RS59200B1 (tr)
SG (1) SG193404A1 (tr)
SI (1) SI2683731T1 (tr)
SM (1) SMT201900433T1 (tr)
TR (1) TR201909788T4 (tr)
TW (1) TWI535731B (tr)
UY (1) UY33946A (tr)
WO (1) WO2012125488A1 (tr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
HUE043175T2 (hu) 2008-01-11 2019-08-28 Reata Pharmaceuticals Inc Szintetikus triterpenoidok és alkalmazásuk betegség kezelésében
MX339476B (es) 2008-04-18 2016-05-27 Reata Pharmaceuticals Inc Compuestos que incluyen un nucleo farmaceutico antiinflamatorio y sus metodos de uso.
CN104250280A (zh) 2008-04-18 2014-12-31 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:c-17同系化齐墩果酸衍生物
ES2703274T3 (es) 2008-04-18 2019-03-07 Reata Pharmaceuticals Inc Moduladores de la inflamación antioxidantes: derivados del ácido oleanólico con modificaciones amino y otras en C-17
KR101713140B1 (ko) 2008-04-18 2017-03-08 리타 파마슈티컬스 잉크. Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체
EP2309860B1 (en) 2008-07-22 2014-01-08 Trustees of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
HRP20171859T1 (hr) 2010-12-17 2018-01-26 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil i pirimidinil triciklički enoni kao antioksidacijski modulatori upale
CA2829618C (en) 2011-03-11 2019-07-09 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof
DK3444261T3 (da) 2012-04-27 2021-03-08 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluorpropionamidderivat af bardoxolonmethyl, farmaceutiske sammensætninger og polymorfer deraf til anvendelse ved behandling af visse lidelser
US9556222B2 (en) 2012-06-15 2017-01-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
HRP20171565T1 (hr) * 2012-09-10 2017-12-15 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaril derivati oleanolne kiseline i postupci njihove uporabe
MX2015003021A (es) * 2012-09-10 2015-11-09 Abbvie Inc Derivados de acido glicirretinico y metodos de uso de los mismos.
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
PL2892912T3 (pl) 2012-09-10 2019-10-31 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkanodiylowe i alkenodiylowe pochodne kwasu oleanolowego i sposoby ich zastosowania
TW201514192A (zh) 2013-03-19 2015-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 萜類衍生物
TWI649330B (zh) * 2013-04-24 2019-02-01 艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之２，２－二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
CA2814303A1 (en) 2013-04-26 2014-10-26 Cellphone-Mate, Inc. Apparatus and methods for radio frequency signal boosters
CN104861028A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 上海兰蒂斯生物医药科技有限公司 新型熊果酸衍生物、其制备方法及其应用
CN104861027A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 上海兰蒂斯生物医药科技有限公司 新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用
KR20170055482A (ko) 2014-09-10 2017-05-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 안질환 치료용 및 예방용 서방성 의약 조성물
US11059792B2 (en) 2015-02-12 2021-07-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
EA201890767A1 (ru) 2015-09-23 2019-09-30 Рита Фармасьютикалз, Инк. C4-модифицированные производные олеаноловой кислоты для ингибирования il-17 и других применений
CN105820207A (zh) * 2016-03-24 2016-08-03 庄立 一种茴拉西坦的药物组合物及其抗氧化作用
AU2017356955B2 (en) 2016-11-08 2023-11-09 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Methods of treating Alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
CN112654610B (zh) 2018-06-15 2024-12-24 里亚塔医药公司 用于抑制IL-17和RORγ的吡唑和咪唑化合物
EP3810141A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
WO2020068689A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Terpinoid derivatives and uses thereof
KR102891865B1 (ko) * 2019-07-19 2025-11-26 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. C17 극성-치환된 헤테로방향족 합성 트리터페노이드 및 그의 사용 방법
EP4259155A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Synthetic triterpenoids for use in therapy
WO2022155614A1 (en) 2021-01-18 2022-07-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic ursolic acid derivatives and methods of use thereof
MX2024008443A (es) 2022-02-16 2024-07-19 Firmenich & Cie Proceso de preparacion de derivados de octahidro-2(1h)-naftalenona .
GB202211190D0 (en) * 2022-08-01 2022-09-14 Royal College Surgeons Ireland Fluorination process
CN117964678A (zh) * 2024-01-29 2024-05-03 烟台大学 C17位杂芳族羰基修饰的齐墩果烷三萜衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ191586A (en) 1978-10-10 1981-10-19 Sterling Drug Inc Cyanoketones derived from glycyrrhetinic acid and pharmaceutical compositions
US4395423A (en) 1978-10-10 1983-07-26 Sterling Drug Inc. Polycyclic cyanoketones
US5064823A (en) 1988-08-24 1991-11-12 Research Triangle Institute Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US6369101B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic method to treat herpes virus infection
US6365768B1 (en) 1999-05-14 2002-04-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factors-α modulators, syntheses of said modulators and methods of using modulators
US6649654B1 (en) 1999-11-23 2003-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for identifying and using IKK inhibitors
JP2001240573A (ja) 2000-03-01 2001-09-04 Meiji Seika Kaisha Ltd トリテルペン誘導体及び肝疾患治療剤
WO2002003996A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 RAJKUMAR, Sujatha Use of dammarane-type tritepenoid saporins
US6951847B2 (en) 2000-09-29 2005-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Methods of treating fungal infections using lupeol
AU2001294959A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Robert M. Carlson Triterpenes having antibacterial activity
JP2004509972A (ja) 2000-09-29 2004-04-02 リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　ミネソタ 酵母に対する殺真菌活性を有するトリテルペン
US6878751B1 (en) 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
EP1395255A4 (en) 2000-11-28 2007-09-12 Univ Texas CDDO COMPOUNDS AND COMBINATION THERAPIES THEREOF
AU2002308701A1 (en) 2001-05-14 2002-11-25 University Of Maryland, Baltimore Novel alanine transaminase enzyme and methods of use
US7176237B2 (en) 2002-01-15 2007-02-13 The Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
MXPA04006953A (es) 2002-01-18 2005-06-20 Univ Minnesota Sales cuaternarias de triperpeno como surfactantes biologicamente activos.
AU2003303128A1 (en) 2002-05-13 2004-08-13 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
WO2004089357A2 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Regents Of The University Of Minnesota Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
WO2005042002A2 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Entelos, Inc. Treatment of rhematoid arthritis with flip antagonists
US8288439B2 (en) 2003-11-04 2012-10-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods and compositions for the inhibition of HIV-1 replication
US20060258752A1 (en) 2004-02-12 2006-11-16 Vander Jagt David L Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors
JP2005314381A (ja) 2004-03-30 2005-11-10 Anges Mg Inc 増殖性腎疾患の予防・治療・改善剤
CA2579231C (en) 2004-09-07 2018-07-10 Pacific Arrow Limited Anti-tumor compounds with angeloyl groups
WO2007005879A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
US20070232577A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Advanced Life Sciences, Inc. Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin
WO2007127791A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund New pharmacological method for treatment of neuropathic pain
EP2032594B1 (en) 2006-06-27 2015-09-23 Wellington Laboratories Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives
CN101117348B (zh) 2006-08-01 2010-12-29 浙江海正药业股份有限公司 A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途
JP2008110962A (ja) 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2008016095A1 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE OR REMEDY FOR KERATOCONJUNCTIVAL DISORDERS CONTAINING Nrf2 ACTIVATOR AS THE ACTIVE INGREDIENT
US8299046B2 (en) 2006-11-17 2012-10-30 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
WO2008064133A1 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes)
DK2653873T3 (da) 2007-02-08 2022-07-25 Biogen Ma Inc Sammensætninger og anvendelser til behandling af multipel sklerose
WO2008111497A1 (ja) 2007-03-08 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
US20090048205A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
WO2009058849A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 University Of Rochester Use of electrophilic compounds for inducing platelet production or maintaining platelet function
HUE043175T2 (hu) 2008-01-11 2019-08-28 Reata Pharmaceuticals Inc Szintetikus triterpenoidok és alkalmazásuk betegség kezelésében
US8071632B2 (en) 2008-04-18 2011-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
KR101713140B1 (ko) 2008-04-18 2017-03-08 리타 파마슈티컬스 잉크. Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체
CN104250280A (zh) 2008-04-18 2014-12-31 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:c-17同系化齐墩果酸衍生物
ES2703274T3 (es) 2008-04-18 2019-03-07 Reata Pharmaceuticals Inc Moduladores de la inflamación antioxidantes: derivados del ácido oleanólico con modificaciones amino y otras en C-17
MX339476B (es) 2008-04-18 2016-05-27 Reata Pharmaceuticals Inc Compuestos que incluyen un nucleo farmaceutico antiinflamatorio y sus metodos de uso.
EP2309860B1 (en) 2008-07-22 2014-01-08 Trustees of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
PL3254675T3 (pl) 2009-02-13 2019-09-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje doustne o opóźnionym uwalnianiu, zawierające amorficzny cddo-me
CN101704874A (zh) * 2009-11-26 2010-05-12 中国药科大学 五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐、其制备方法及医药用途
SMT202000086T1 (it) 2010-04-12 2020-03-13 Reata Pharmaceuticals Inc Bardoxolone metile per il trattamento dell'obesità
WO2011140078A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoid derivatives
CN102070697A (zh) 2010-12-09 2011-05-25 中国药科大学 一种齐墩果酸衍生物、其制备方法及用途
JP6001560B2 (ja) 2011-01-31 2016-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１７およびｃ−３修飾トリテルペノイド
CA2829618C (en) 2011-03-11 2019-07-09 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CO6801741A2 (es) 2013-11-29
CN103619866B (zh) 2016-06-22
SMT201900433T1 (it) 2019-09-09
WO2012125488A1 (en) 2012-09-20
PL2683731T3 (pl) 2019-09-30
IL228297B (en) 2019-02-28
LT2683731T (lt) 2019-07-10
EA026847B1 (ru) 2017-05-31
BR112013023174A2 (pt) 2016-08-09
ES2729405T3 (es) 2019-11-04
EA201391313A1 (ru) 2014-03-31
MX348862B (es) 2017-07-03
HUE044081T2 (hu) 2019-09-30
CN103619866A (zh) 2014-03-05
MX2013010429A (es) 2013-10-03
US9290536B2 (en) 2016-03-22
AU2012229244A1 (en) 2013-10-24
ME03469B (me) 2020-01-20
EP2683731A1 (en) 2014-01-15
EP2683731B1 (en) 2019-04-24
CY1121744T1 (el) 2020-07-31
JP6129084B2 (ja) 2017-05-17
AU2012229244B2 (en) 2017-05-25
US20120252776A1 (en) 2012-10-04
BR112013023174B1 (pt) 2021-09-21
SI2683731T1 (sl) 2019-07-31
KR101956399B1 (ko) 2019-03-08
HRP20191164T1 (hr) 2019-10-04
CL2013002612A1 (es) 2014-05-09
TWI535731B (zh) 2016-06-01
AR085666A1 (es) 2013-10-16
CA2829618A1 (en) 2012-09-20
WO2012125488A8 (en) 2013-10-24
RS59200B1 (sr) 2019-10-31
TW201247696A (en) 2012-12-01
DK2683731T3 (da) 2019-06-11
KR20140025383A (ko) 2014-03-04
JP2014508781A (ja) 2014-04-10
UY33946A (es) 2012-08-31
PT2683731T (pt) 2019-07-12
SG193404A1 (en) 2013-10-30
CA2829618C (en) 2019-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012229244B2 (en) C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof
DK2892911T3 (en) C17 heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
DK2651902T3 (en) TRICYCLIC PYRAZOLYL AND PYRIMIDINYL ENONES AS ANTIOXIDANT INFLAMMATION MODULATORS
CA2974726C (en) Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
TWI861163B (zh) C17經極性取代之雜芳合成三萜類化合物及其使用方法
KR20230147077A (ko) 합성 우르솔산 유도체 및 이의 사용 방법
BR112017017133B1 (pt) Enonas tricíclicas de imidazolila e composição farmacêutica
HK1211295B (en) C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
HK1189894A (en) C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof