TARIFNAME (S) -1- (3-ETOKSI-4METOKSIFENIL) -2-METANSÜLFONILETILAMIN'IN HAZIRLANMASINA YÖNELIK PROSESLER 1.ALAN Burada, anormal derecede yüksek bir TNF-a aktivitesi ile iliskili hastaliklarin veya durumlarin önlenmesi veya tedavi edilmesi için yararli olan 2- [l- (3-etoksi-4-met0ksifenil) - 2-metilsülfoniletil] -4-asetiIaminoizoindolin-l, 3-dion'un sentezi Için aminosülfon ara maddelerinin hazirlanmasina yönelik yeni prosesler saglanmistir. Ayrica burada, (5) -1- (3-et0ksi-4-met0ksifenil) -2-metansülfoniletilaminin ticari üretimi için prosesler saglanmistir. 2.ALTYAPI Artrit, ilgili artritik. durumlar (örnegin, osteoartrit, romatoid artrit ve psoriatik artrit), enflamatuar bagirsak hastaligi (örnegin, Crohn hastaligi ve ülseratif kolit), sepsis, sedef hastaligi, atopik dermatit, kontakt dermatit ve kronik obstrüktif pulmoner hastalik, kronik enflamatuar akciger hastaliklari yaygin ve problemli hastaliklardir. Gelistirilmis veya düzenlenmemis TNF-d üretimi, enflamatuar yanitta merkezi bir rol oynar ve antagonistlerinin uygulanmasi, enflamatuar hastaligin hayvan modellerinde kronik ve akut yanitlari bloke ederBIrçok küçük moleküllü Inhibitör, TNF-d'nin neden oldugu enflamatuar hastaliklari tedavi etmeye veya önlemeye yönelik bir kabiliyet göstermistir (bir inceleme Patent Yayininda tarif edildigi üzere 4291/EP/TR ornatilmis fenetilsülfonlardir. Örnegin, Apremilast olarak da bilinen 2- [1- (3-et0ksi-4-metoksifenil) -2- metilsülfoniletil] -4-asetilaminoizoind0lin-l, 3-di0nun (+) enantiyomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir ön ilaç, metabolit, polimorf, tuz, solvat veya, bunun klatrati, PDE4'ü spesifik olarak inhibe eden ve TNF-d'nin insan romatoid sinoviyal hücrelerden spontan üretimini inhibe eden ve deneysel artriti iyilestiren yeni bir oral pluripotent immünomodülatördür (McCann ve digerleri, Arthritis Res. Ther. için hizlandirilmis bir programdadir. Teoriyle sinirli kalmadan, 2- [1- (3-et0ksi-4-met0ksifenil) - 2-metilsülf0niletil] -4-asetilamin0izoindolin-1,3- dion'un asagidaki yapiya sahip olan (Bilesik A) (8) -N - (2- (1- (3-et0ksi-4-metoksifenil) -2- (metilsülfonil) etil) -1,3- dIOkSOIZOIndOIIn-4-II) asetamid olduguna inanilmaktadir: Bilesik A'nin sentezlenmesi için mevcut yöntemler, "(+)-2-[1- (3-Eth0xy-4-meth0xyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4- acetylamin0isoind0line-1,3-dione: Methods Of Using And Compositions Thereof," baslikli, 6,962,940 sayili ABD edilmektedin Genel olarak rasemik 2- [1- (3-et0ksi-4-met0ksifenil) -2- metilsülfoniletil] -4-asetilaminoizoindolin-1,3-di0n, 6,020,358 sayili Birlesik Devletler Patentinde tarif edilen yöntemler kullanilarak kolayca hazirlanabilir. Karsilik gelen (+) enantiyomer, teknikte bilinen tekniklerle rasemik bilesikten izole edilebilir. Örnekler, bunlarla sinirli 4291/EP/TR olmamak üzere, kiral tuzlarin olusumunu ve kiral veya yüksek performansli sivi kromatografisi "HPLC" kullanimini ve kiral tuzlarin olusumunu ve kristallesmesini içerir. Örnegin, bakiniz, Jacques, J. ve digerleri, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen, S. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962x ve Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions s. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Spesifik bir yöntemde, 2- [1- (3-etoksi-4-metoksifenil) -2- metilsülfoniletil] -4-asetilaminoizoindolin-l, 3-dionun (+) enantiyomeri, 3-asetamid0ftalik anhidrit ve (S) -1 - (3- etoksi-4-met0ksifenil) -Z-metansülfoniletilaminin (Bilesik B) bir kiral amino asit tuzundan sentezlenir. 802Me H2N (B) (S) -1- (3-et0ksi-4-met0ksifenil) -2-metansülf0niletiIaminin kiral amino asit tuzlari, bunlarla sinirli olmamak üzere, alanin, arginin, asparagin, aspartik asit, sistein, glutamin, glutamik asit, glisin, histidin, izolösin, Iösin, lisin, metiyonin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirosin, valin, ornitin, 4-aminobütirik asit, 2- aminoizobütirik asit, 3-amin0propiyonik asit, ornitim norlösin, norvalin, hidroksiprolin, sarkosin, sitrülin, sisteik asit, t-bütilglisin, t-bütilalanin, fenilglisin, sikloheksilalanin ve N-asetiI-L-Iösin'in L izomerleri ile olusturulan tuzlarini içerir. Spesifik bi r ki ral ami no asit tuzu, metanol içindeki 1- (3-etoksi-4-met0ksifenil) -2- metansülfoniletilamin ve N-asetil-L-lösinden çözülen (S) -1- 4291/EP/TR (3-et0ksi-4-met0ksifenil) -2-metansülf0niletilamin N-asetil-L- Bu yöntemler Bilesik A'nin hazirlanmasinda olanakli ve yararli olsa da, daha verimli, uygun maliyetli, ticari olarak uygulanabilir ve güvenli bir sentezle sonuçlanabilecek degisiklikler için olasiliklar vardir. Dahasi, aminosülfon bilesiklerinin hazirlanmasina yönelik sayfa 513-515'den alinabilir. Bu basvurunun 2. Bölümünde yer alan herhangi bir referansin atfi, söz konusu basvurunun bu basvuru için önceki teknik oldugu kabul edilme seklinde yorumlanmamalidir. 3.0ZET Burada saglanan, Apremilast'in hazirlanmasinda, maliyet etkin ve ticari reaktiflerle kolayca ölçeklendirilebilir olan ve herhangi bir klasik kiral ayrimi içermeyen anahtar ara bilesigin, yani aminosülfon (S) -1- (3-etoksi-4-metoksifenil) -2-metansülfoniletilamin'in (Bilesik B) üretilmesine yönelik proseslerdir. Bir uygulamada, burada saglanan, aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik olarak asagidaki adimlari içeren proseslerdir: (a) istege bagli olarak ornatilmis bir benzonitrilin bir dialkilsülfon ile birlestirilmesi; (b) bir beta-ketosülfon elde etmek için birlestirilmis ürünün hidrolize edilmesi; (c) beta- ketosülfonun, kiral bir enamin olusturmak üzere kiral bir yardimci ile reaksiyona sokulmasi; (d) kiral enaminin N- korumali bir aminosülfonu verecek sekilde azaltilmasi; ve (e) istege bagli olarak N korumali aminosülfonun korumasinin kaldirilmasi. Burada ayrica açiklanan, aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik olarak asagidaki adimlari içeren proseslerdir: 4291/EP/TR a) kiral bir yardimci maddenin bir aldehit veya keton ile yogunlastirilmasi; (b) yogunlastirilmis ürüne bir nükleofil eklenmesi; ve (c) ilave ürünün korumasinin kaldirilmasi. Yine diger uygulamalarda burada saglanan, Sema 1'de belirtilen aminosülfonlarin hazirlanmasi için prosesler Olup, burada R ve R1-R6 asagida tarif edildigi gibidir. Burada ayrica, Sema 2 ve 3'te belirtilen aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik proseslerdir; burada Rl-R6 asagida tarif edildigi gibidir. Yine bir baska uygulamada, burada saglanan prosesler, aminosülfonlarin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin, hidratlarin, solvatlarin veya bunlarin polimorflarinin hazirlanmasi için faydalidir.Yine bir baska uygulamada, burada saglanan prosesler, anormal derecede yüksek bir seviyeye veya TNF-d aktivitesine bagli hastaliklarin veya durumlarin önlenmesi veya tedavisi için faydali bilesiklerin hazirlanmasinda yararlidir. Yine bir baska uygulamada, burada saglanan prosesler, enflamatuar kosullarin tedavisi veya önlenmesi için faydali bilesiklerin hazirlanmasinda yararlidir. 4.DETAYLI A IKLAMA 4.1 Terminoloii Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "halo", Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "düsük moleküler agirlikli halo" terimi -F veya -Cl anlamina gelir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "daha yüksek moleküler agirlikli halo" terimi -Br veya -I anlamina gelir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "alkil" terimi, doymus, monovalent, dallanmamis veya dallanmis bir hidrokarbon zinciri anlamina gelir. Alkil gruplarinin 4291/EP/TR örnekleri arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, metil, etil, propil, izopropil, 2-metiI-1-propil, 2-metil-2-pr0pil, dimetil-l-propil, 2-metiI-1-pentil, 3-metiI-1-pentil, 4-metil- pentil, 2,2-dimetiI-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etIl-1- butil, butil, izobütil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ve heksil gibi (Cl-C6)aikii gruplari bulunmaktadir. Daha uzun alkil gruplari, heptil, oktil, nonil ve desil gruplarini Bir alkil grubu ornatilmamis veya bir veya daha fazla uygun ornatik ile ornatilmis olabilir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "alkoksi" terimi, bir oksijen atomu vasitasiyla baska bir gruba baglanan bir alkil grubu anlamina gelir (yani, O-alkil). Bir alkoksi grubu, ornatilmamis veya bir* veya daha fazla uygun ornatik. ile ornatilmis olabilir. Alkoksi gruplarinin örnekleri arasindai bunlarla sinirli olmamakla birlikte -O-metil, -O-etil, -O-propil, -O-izopropih -O-3-metil-1-butil, -O-2-metil- 3-bütil, -O-2,2-dimetil-1- propil, -O-2-metil-1-pentil, -3-O-metiI-1-pentil, -O-4-metil- metil-Z-pentil, -O-2,2-dimetiI-1-butil, -O-3,3-dimetiI-1- butil, -O-2-etiI-1-butil, -O-butil, -O-izobütil, -O-t-butih O-pentil, -0-izopentil, -O-neopentil ve -O-heksil gibi (C1- C5)alkoksi gruplari bulunmaktadir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "düsük alkil" terimi, 1 ila 4 karbon atomuna sahip alkil anlamina Örnekler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, metil, etil, propil, izopropil, izobütil ve tersiyer bütil (tBu ve t- bütil) bulunmaktadir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "düsük alkoksi" terimi, bir oksijen atomu vasitasiyla baska bir gruba 4291/EP/TR baglanan bir düsük alkil grubu anlamina gelir (yani, -0- düsük alkil). Örnekler arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, izobutoksi ve tersiyer bütoksi (tOBu veya t-butoksi) bulunmaktadir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "alkol" terimi, bir -OH grubu ile ornatilmis herhangi bir bilesigi ifade eder. Aksi belirtilmedigi sürece, burada saglanan, reaktif fonksiyonel gruplar içeren, (bunlarla sinirli olmamak üzere karboksi, hidroksi ve amino parçalari gibi) burada saglanan bilesiklerin hazirlanmasinda yararli olan ara maddeler de dahil olmak üzere burada saglanan bilesikler ayrica korunmus türevlerini de içerir. Korunan türevler", reaktif bir alanin veya alanlarin bir veya daha fazla koruyucu grupla (bloke edici gruplar olarak da bilinir) bloke edildigi bilesiklerdir. Karboksi kisimlari için uygun koruma gruplari benzil, t-butil ve benzerlerini içerir. Amino ve amido gruplari için uygun koruma gruplari arasinda asetil, t- bütiloksikarbonil, benziloksikarbonil ve benzerleri bulunur. Hidroksi için uygun koruma gruplari benzil ve benzerlerini içerir. Diger uygun koruyucu gruplar, teknikte siradan uzmanliga sahip kisilerce iyi bilinmektedir. Koruyucu gruplarin seçimi ve kullanimi ve koruyucu gruplari kurmak ve kaldirmak için gereken reaksiyon kosullari, T. W. Green, New York, 1999'da açiklanmaktadir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece, bir bilesik veya kimyasal kismi tanimlamak için kullanilan "ornatilmis" terimi, bu bilesik veya kimyasal kismin en az bir hidrojen atomunun, ikinci bir kimyasal kisim ile degistirildigi anlamina gelir. Bir uygulamada, ikinci kimyasal kisim, bilesigin istenen aktivitesini ters olarak etkilemeyen istenen herhangi bir ornatik olabilir. Ornatiklarin örnekleri, burada açiklanan örnek bilesiklerde ve uygulamalarda bulunanlarin yani sira halojen; Crßalkil; Cagalkenil; Cagalkinil; hidroksil; C1_ 4291/EP/TR Galkoksil; amino; nitro; tiyol; tiyoeter; imin; siyano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiyokarbonil; sülfonil sülfonamid; keton; aldehit; ester; oksijen (= 0); haloalkil (ör., triflorometil): monosiklik veya kaynasmis veya kaynasmamis polisiklikr olabilen karbosiklik sikloalkil (ör., siklopropil, siklobütil, siklopentil veya sikloheksil) veya monosiklik veya kaynasmis veya kaynasmamis polisiklik olabilen bir heterosikloalkil (ör., pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil veya tiazinil); karboksilik veya heterosiklik, monosiklik veya kaynasmis veya kaynasmamis polisiklik aril (ör., fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiyofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, kinolinil, izokinil, asidinil, piridinil, kinolinil, izoil, fenil, fenil amino (birincil, ikincil veya tersiyer); o-düsük alkil; o-aril, aril; arII-düsük. alkil; C02CH3; CONH; OCHZCONHZ NH2; SOzNHg OCHFZ; CFg; OCFg; -NH((CbCg)alkiI); - N((CbCg)alkiI)2; -NH((C6)ariI); -N((C5)ari|)2;-CHO; -CO((C1- C8)alkil); -CO((C6)ariI); -C02((C1-Cg)alkil); ve - C02((C6)aril); ve bu tür kisimlar istege bagli olarak bir kaynasik halka yapisi veya köprü, örnegin -0CH20- ile ornatilabilir. Bu ornatiklar istege bagli olarak ayrica bu gruplardan seçilen bir ornatik ile ornatilabilir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece, bir bilesikten "büyük ölçüde serbest" olan bir bilesim, bilesimin bilesigi agirlikça yaklasik %20'den az, daha tercihen agirlikça yaklasik %10'dan az, daha da tercihen agirlikça yaklasik %5'ten az ve en çok tercihen yaklasik yaklasik %3'den az içerdigi anlamina gelir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece stereoizomerini içeren ve esas olarak o bilesigin diger stereoizomerlerinden arinmis bir bilesim anlamina gelir. Burada kullanildigi gibi bazi uygulamalarda yaklasik %99, %95, 4291/EP/TR bilesim stereokimyasal olarak saftir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece bilesigin stereomerik olarak saf bir bilesimini belirtir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "rasemik" veya "rasemat" terimi, molekül içindeki tüm kiral merkezlere göre bir enantiyomerin yaklasik %SO'sini ve karsilik gelen enantiyomerin yaklasik %50'sini belirtir. Açiklama, burada saglanan bilesiklerin tüm enantiyomerik olarak saf, enantiyomerik olarak zenginlestirilmis, diastereomerik olarak saf, diastereomerik olarak zenginlestirilmis ve rasemik karisimlarini kapsar. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "burada saglanan proses (ler)" terimi, burada saglanan bir bilesigin hazirlanmasinda yararli olan ve burada açiklanan yöntemleri belirtir. Burada, açiklanan yöntemlerde yapilan, degisiklikler (örnegin baslangiç maddeleri, reaktifler, koruyucu gruplar, çözücüler, sicakliklar, reaksiyon süreleri, saflastirma) de mevcut uygulamalar tarafindan kapsanmaktadir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "ekleme" veya benzeri terimi, bir reaktant, reaktif, çözücü, katalizör veya benzerini baska bir reaktant, reaktif, Çözücü, katalizör veya benzeri ile temas ettirmek anlamina gelir. Reaktantlan reaktifler, çözücüler, katalizörler veya benzerleri münferit olarak, ayni anda veya ayri ayri ve herhangi bir sirayla eklenebilir. Bunlar, isi varliginda veya yoklugunda eklenebilirler` ve istege bagli olarak. atil atmosfer altinda eklenebilirlen Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece daha fazla reaktifin kimyasal reaksiyon (lar) üzerinden baglandigi anlamina gelir. Baglanti asit (ler), baz (lar), aktive edici ajan (lar), katalizör (ler), vb. ile 4291/EP/TR kolaylastirilabilir. Baglanti, isi, isik, ses (sonikasyon), mikrodalga radyasyonu, Vb. varliginda veya yoklugunda olusabilir ve istege bagli olarak atil bir atmosfer altinda olusabilir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "büyük ölçüde tamamlanmis" veya "büyük ölçüde tamamlanmaya" yakin olan bir reaksiyon, reaksiyonun, istenen ürünün veriminin yaklasik yüzde 80'den daha fazlasini, daha tercihen yaklasik yüzde 90'dan daha fazlasini, hatta daha çok tercihen yaklasik yüzde 95'den daha fazlasini ve en çok tercihen yaklasik yüzde 97'den daha fazlasini içerdigi anlamina gelir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" terimi, farmasötik olarak kabul edilebilir toksik olmayan inorganik veya organik bir asitten hazirlanan bir tuzu belirtir. Uygun toksik olmayan asitler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, asetik, benzensülfonik, benzoik, kamforsülfonik, sitrik, etensülfonik, fumarik, glukonik, glütamik, hidrobromik, hidroklorik, izetikik, Iaktik, maleik, malik, mandelik, metanulik, müskülik, metansülfonik, muletik asit pamoik, pantotenik, fosforik, süksinik, sülfürik, tartarik ve p-tolüensülfonik asitler bulunur. Örnegin, farmasötik olarak kabul edilebilir spesifik tuzlar hidroklorür, maleik asit ve tartarik asit tuzlaridir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "hidrat" terimi, ayrica burada saglanan bir bilesik veya bunun bir tuzu anlamina gelir; bu ayrica kovalent olmayan moleküller arasi kuvvetler tarafindan bagli bir stokiyometrik veya stokiyometrik olmayan miktarda su içerir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "solvat" terimi, bir veya daha fazla çözücü molekülünün burada saglanan bir` bilesige birlestirilmesinden olusan bir solvat anlamina gelir. "Solvat" terimi hidratlari içerir (Örnegin, mono- hidrat, dihidrat, trihidrat. tetrahidrat ve benzerleri). 4291/EP/TR Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "polimorf" terimi, burada saglanan bir bilesigin veya bunun kompleksinin kati kristalli formlarini belirtir. lAyni bilesigin farkli polimorflari farkli fiziksel, kimyasal ve/ veya spektroskopik özellikler sergileyebilir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "totomer" terimi, birbirleriyle dengede olabilecek bir bilesigin izomerik formlarini belirtir. Izomerik formlarin konsantrasyonlari, bilesigin içinde bulundugu ortama bagli olacaktir ve örnegin bilesigin kati mi yoksa organik veya sulu bir çözeltide mi olduguna bagli olarak degisebilir. Örnegin, enaminler ve iminler, birbirlerinin totomerleri olarak adlandirilan asagidaki izomerik formlari sergileyebilir: NH2 NH Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "TNF-d'nin anormal derecede yüksek bir seviyesi veya aktivitesi ile ilgili hastaliklar veya durumlar" ifadesi, TNF-d seviyesinin veya aktivitesinin düsük olmasi durumunda ortaya çikmayacak, sürmeyecek veya semptomlara neden Olmayacak hastaliklar veya durumlar veya TNF-d seviyesinin veya aktivitesinin düsürülmesiyle önlenebilen veya tedavi edilebilen hastaliklar veya durumlar anlamina gelir. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece "tedavi etme", "tedavi", "tedavi edilmekte" veya benzeri terimler, bir hastaligin veya durumun ilerlemesinin, ciddiyetinin. ve/ veya süresinin azaltilmasini veya iyilestirilmesini veya bir veya daha fazla tedavinin (ör., burada saglanan bir bilesik gibi bir veya daha fazla terapötik ajan) uygulanmasindan kaynaklanan bir hastalik veya durumun bir veya daha fazla semptomunun (tercihen bir veya daha fazla ayirt edilebilir semptom) iyilestirilmesini ifade 4291/EP/TR eder. Burada kullanildigi ve aksi belirtilmedigi sürece hastalik veya durumu edinme veya gelistirme riskindeki azalmayi veya belirli bir hastalik veya durumun bir veya daha fazla semptomunun tekrarinin, baslangicinin veya gelisiminin azaltilmasini veya inhibe edilmesini belirtir. Gruplar veya reaktifler için kisaltmalar veya semboller asagidaki tanimlara sahiptir: ProtG = koruyucu grup; Cbz = benziloksikarbonil; Boc = t-butiloksikarbonil; Fmoc = 9- florenilmetoksikarbonil; p-TsOH = para-tolüensülfonik asit; TFA = trifloroasetik asit; TMSCl = trimetilsilil klorür; DMAP = N,N--dimetilamin0piridin; DBU = 1,8-diazabisikl0 [5.4.0] undek-7-en; CDI = 1,1'-karbonildiimidazol; NBS = N- bromosüksinimid; VAZO® = 1,1'-a20bis- (sikioheksankarbonitril); DMF = N, N-dimetilformamid; THF = tetrahidrofuran; DCM = diklorometan; MTBE = metil tert-butil eter. Eger tasvir edilen yapi ile bu yapiya verilen isim arasinda bir tutarsizlik varsa, tasvir edilen yapiya daha fazla agirlik verilmelidir. Ayrica, bir yapinin veya bir kisminin stereokimyasi Örnegin kalin veya kesikli çizgilerle belirtilmezse, bunun yapisi veya bir kismi onun tüm stereoizomerlerini kapsayacak sekilde yorumlanmalidir. Burada saglanan uygulamalar, bulusun sinirlandirici olmayan uygulamalarini örnekleme amaçli olan asagidaki ayrintili tarife ve açiklayici örneklere referansla daha iyi anlasilabilir. 4.2 Prosesler Burada, anormal derecede yüksek bir TNF-a seviyesi veya aktivitesi ile ilgili hastaliklari veya durumlari önlemek veya tedavi etmek için yararli olan 2- [1- (3-et0ksi-4- metoksifenil) -2-metilsülf0niletil] -4-asetilaminoizoindolin- 1, 3-dion'un (Apremilast) sentezi için ara madde olabilen kiral aminosülfonlarin ticari üretimi için uygun maliyetli ve 4291/EP/TR verimli yöntemler saglanmistir. Özellikle burada saglananlar, (S) -1 - (3-et0ksi-4-met0ksifenil) -2-metansülfoniletiIaminin (Bilesik B) ticari üretimi için olan proseslerdir. Bazi uygulamalarda, burada saglanan prosesler, kiraliligin indüklenmesi ve klasik çözünürlük ihtiyacini ortadan kaldirmak için bir kiral yardimci kullanir. Baska uygulamalarda, burada saglanan prosesler enzimatik transaminasyon kullanir. Diger uygulamalarda, burada saglanan prosesler asimetrik epoksidasyon ve halka açilmasini kullanir. Bir uygulamada, burada saglanan, Formül I'in bir bilesiginin: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati, solvati veya polimorfunun hazirlanmasina yönelik proseslerdir, burada: R, -CH (Cl-CgalkiI)Ar veya hidrojendir; R1, Ci-Csalkildir; R2, R3, R4, RS ve R6'nin her biri her seferinde bagimsiz olarak hidrojen, halo, Ci-Csalkil, Ci-Cöalkoksi, -CF3, -CN veya -NOz'dirs ve Ar, arildir, bu, asagidaki adimlarin alternatif dizilerini içerir:(a) istege bagli olarak ornatilmis bir benzonitrilin bir dialkilsülfon ile birlestirilmesi; (b) bir beta-ketosülfon elde etmek için birlestirilmis ürünün hidrolize edilmesi; (c) beta-ketosülfonun, kiral bir enamin olusturmak üzere kiral bir yardimci ile reaksiyona sokulmasi; (d) kiral enaminin N- korumali bir aminosülfonu verecek sekilde azaltilmasi; ve (e) 4291/EP/TR istege bagli olarak N korumali aminosülfonun korumasinin kaldirilmasi. Burada saglanan bir uygulamada, R'nin -CH (CH3)fenil oldugu bir Formül I bilesigi hazirlamak için yukarida açiklanan prosesler yer almaktadir. Bir uygulamada, burada saglanan, R'nin hidrojen oldugu bir Formül I bilesigi hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Bir uygulamada, burada saglanan, Formül I'in, buradaki Rl'nin, -CH3 oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Bir uygulamada, burada saglanan, Formül I'in, buradaki R2, R3 ve R6'nin her birinin H ve R4 ve R5'in her bir Cl-CßaikOkSI oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Bir uygulamada, burada saglanan, Formül I'in, burada R'in, - CH(C1-C6alkil )aril, Râ R3 ve Rö'niri her iairinin En Rl'in, C1- Cgalkil, R4'ün, Ci-Cealkoksi oldugu ve R& in, Ci-CsaIkOkSI oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Bir uygulamada, burada saglanan, Formül I'in, buradaki R'nin, -CH (CH3) fenil, R2I R3 ve Rö'nin her birinin H; RP in, -CHL R4'ün, -OCH3 ve R5'in, -OCH2CH3 oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Bir uygulamada, burada saglanan, Formül I'in, burada R, R2, R3 ve Rö'nin her birinin H, Rl'in, Ci-Cgalkil, R4'ün, Ci-Cöalkoksi ve Rs'in, C1-C6alkoksi oldugu bir* bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Bir uygulamada, burada saglanan, Formül I'in, buradaki R, Râ R3 ve Rö'nin her birinin H, R1' i n -CHg, R4' ün, -OCHg ve R5' i n, - OCHZCHg oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Bazi uygulamalarda, yukarida açiklanan prosesteki birlestirme adimi temel kosul altinda gerçeklesir. Bazi uygulamalarda, 4291/EP/TR yukarida açiklanan proseste hidrolizleme adimi asidik kosullar altinda gerçeklesir. Bazi uygulamalarda, yukaridaki proseste tarif edilen, kiralle reaksiyona sokulmasina yönelik yardimci adim. bir asit varliginda olusur. Bazi uygulamalarda, kiral enamin, N-korumaii bir aminosülfonu elde etmek için akiral kosullarda indirgenir. Bir uygulamada, benzonitril, 3-etoksi-4-metoksibenzonitrildir. Bir uygulamada dialkilsülfon, dimetilsülfondur. Bir uygulamada kiral yardimci, (S) -feniletilamin olarak da bilinen (5) -d- metilbenzilamindir. Bir Uygulamada kiral yardimci, (R) -tert- butilsülfinamiddir. Bir uygulamada, bir kiral yardimci reaksiyona girerken› kullanilan› asit bir Lewis asididir. Bir uygulamada, bir kiral yardimci ile reaksiyona girdiginde kullanilan asit Lewis asidi titanyum tetraetoksit'tir (TI (OEt)4).Bir uygulamada, bir kiral yardimci ile reaksiyona girdiginde kullanilan asit, Bronsted asidi para-tolüensülfonik asittir (p-TsOH).Bir uygulamada N korumali aminosülfonun korumasinin kaldirilmasi debenzilasyon yoluyla yapilir. Bir uygulamada debenzilasyon, katalitik hidrojenasyon yoluyla yapilir. Bir uygulamada indirgeyici madde, sodyum borohidriddir (NaBH4L Burada sunulan bazi uygulamalarda, asagidaki Sema 1'de gösterildigi üzere bir kiral yardimci maddeden türetilmis bir enaminin diastereoselektif indirgenmesini içeren aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik proseslerdir. 4291/EP/TR R1 Rf. .tuz 1. Bu uygulamalarda R, RH R2, Râ R4, R5 ve R6'dan her biri yukarida tanimlandigi gibidir. Sema l'in bir uygulamasinda, Adim 1, birlestirme olarak tanimlanir, Adim 2, enamin hidrolizidir, Adini 3, kiral yardimci ile enamin olusumudur, Adim 4, diastereoselektif enamin indirgemesidir ve Adim 5, N korumali aminosülfonun istege bagli korumasinin kaldirilmasidir. Sema l'in bir uygulamasinda, Adim l'de, dimetilsülfon (R1 = CH3) butillityum ile protonlarindan ayristirilir ve elde edilen anyona 3-et0ksi-4-met0ksibenzonitril 1 ilave edilir. (burada R2 = R3 = R6 = H; R4 = -OCHg, R5 = -OCHZCH3). Elde edilen enamin 2 (burada R1 = -CH3) daha sonra ß-ketosülfon 3 saglamak için Adim 2'de sulu HCl ile hidrolize edilir. Bu ara madde daha sonra Adim 3'de, izole edilmeyen, ancak bunun yerine, bir benzil korumali amino sülfon 5 elde etmek için sodyum borohidrid ve asetik asit ilavesiyle Adim 4'te in situ olarak indirgenen kiral enamini (burada R = (S) -a- metilbenzildir) olusturmak üzere 2.0 esdeger titanyum tetraetoksit veya katalitik miktarda (0.2 esdeger) bir paratolüensülfonik asit varliginda kiral yardimci (8) -d- metilbenzilamin ile reaksiyona sokulur. 4291/EP/TR Bir uygulamada, bilesik 5 istege bagli olarak bir tuza dönüstürülerek saflastirilabilir (Örnegin, bir hidroklorür tuzu), daha sonra izole (örnegin, izopropanol solvat HCI tuzu olarak) edilebilir. Nihai Adim 5'te, metanol içindeki %10 Pd-C veya %5 Pd-C katalizörü üzerinde katalitik hidrojenasyon yoluyla debenzilasyon, seçici bir sekilde a-metilbenzil grubu (buradaki R = R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -0CH3, RS = - Burada saglanan bir uygulamada, R'nin -CH(CH3)fenil oldugu bir Formül I bilesigi hazirlamak için yukarida açiklanan prosesler yer almaktadir. Bir uygulamada, burada saglanan, R'nin hidrojen oldugu bir Formül I bilesigi hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema l'in bir uygulamasinda, burada saglanan, Formül I'in, buradaki Rl'in -CH3 oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema l'in bir uygulamasinda, burada saglanan, Formül birinin Ci-Csalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema l'in bir uygulamasinda, burada saglanan, Formül I'in, R, -CH (Cl-Cöal kil ) aril, R2, R3 ve Re'nin her birinin H, Rl'in cl- Cöal kil, R4' ün Cl-Cealkoksi ve Rs'in Ci-Cöalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema l'in bir uygulamasinda, burada saglanan, Formül I'in, burada R'nin -CH (CH3) fenil, R2, R3 ve Rö'nin her birinin H; Rl'in -CH3, R4'ün -OCH3 ve R5'in -OCH2CH3 oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema l'in bir uygulamasinda, burada saglanan, Formül I'in, buradaki R, R2, R3 ve Rö'nin her birinin H, Rh in, C1-C6aikih R4'ün, Ci-Cgalkoksi ve R5'in, Ci-Cealkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. 4291/EP/TR Sema l'in bir uygulamasinda, burada saglanan, Formül I'in, buradaki R, R2, R3 ve Rö'nin her birinin H, Rl'in -CHg, R4'ün, - OCH3 ve Rs'in, -OCH2CH3 oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Ayrica burada tarif edilen bir formül II bilesiginin: 802R1 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati, solvati veya polimorfunun hazirlanmasina yönelik proseslerdir, burada: R1, Ci-Cöalkil; ve R2, R3, R4, R5 ve Rö'nin her biri her seferinde bagimsiz olarak hidrojen, halo, Ci-Csalkil, Ci-Cöalkoksi, -CF3, -CN veya -NOz'dir; ve bu, asagidaki adimlarin alternatif dizilerini içerir:(a) kiral bir yardimci maddenin bir aldehit veya keton ile yogunlastirilmasi; (b) yogunlastirilmis ürüne bir nükleofil eklenmesi; ve (c) ilave ürünün korumasinin kaldirilmasi. Ayrica burada açiklanan, Formül Il'nin, burada Ri'in -CH3 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan proseslerdir. Ayrica burada açiklanan, Formül lI'nin, burada R2, R3 ve R6`nin her birinin H ve R4 ve R5'in her birinin Ci-Csalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Ayrica burada açiklanan, Formül Il'nin, burada R2, R3 ve Rö'nin her birinin H, Rl'in, Cl-Cöalkil, R4'ün, Ci-Csalkoksi ve Rs'in, Ci-Cgalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. 4291/EP/TR Ayrica burada açiklanan, Formül lI'nin, burada R2, R3 ve RG'nin her birinin H; Rl'in-CH3, R"ün = -OCH3 ve R5'in - OCH2CH3 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik olarak yukarida açiklanan proseslerdir. Yukarida açiklanan proseste ilave adim, temel sartlar altinda gerçeklesir. Ilave ürünün korumasinin kaldirilmasi, asidik kosullar altinda gerçeklesir. Bu proseste aldehit, 3-et0ksi-4-met0ksibenzaldehit'tir. Bu proseste, kiral yardimci (R) - (+) - tersiyerbütilsülfinamid veya (R) -tert-bütilsülfinamiddir (Ellman'in yardimci maddeleri olarak da bilinir). Bkz. Liu. ve digerleri, JACS, metilbenzilamin olabilir.Bu proseste, nükleofil, istege bagli olarak butillityum ile deprotonasyon yoluyla hazirlanabilen dimetilsülfonun lityum anyonudur. Ticari olarak temin edilebilen tert-bütansülfinamidin aldehitler ve ketonlarla yogunlastirilmasi, ilimli kosullar altinda ilerler` ve yüksek verimlerde tert-bütansülfinil iminler saglar.Tert-bütanesü|finil grubu, birçok farkli nükleofil sinifinin eklenmesi için bu iminleri aktive eder. Hafif-kosullar altinda tert-bütanesülfinil grubunun daha sonra çikarilmasi, amin ürünlerini temiz bir sekilde saglar.Beta- amino asitler ve esterler (bkz., ör., Jacobsen ve Skrydstrun dahil olmak üzere çok yönlü yapi taslarinin asimetrik sentezlerinde ara madde olarak tert-bütanesülfinil iminler kullanilmistir (Ellman ve digerleri, Acc. Chem. Res., (2002) 352984). Ayrica burada açiklanan, asagida Sema 2'de gösterildigi gibi bir kiral yardimci maddeden türetilmis bir imine diastereoselektif ilaveyi içeren aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik proseslerdir. 4291/EP/TR Lipi'] i N / H 5.11) !1 )::. 3 R1, R2, R3, R4, RS ve R6 her biri her durumda yukarida tanimlandigi gibidir. Sema 2'de Adim 1, imin olusumu, Adim 2, diastereoselektif ilavesi, Adim. 3, N korumali aminosülfonun korumasinin kaldirilmasi olarak karakterize edilir. Sema 2'de, Adim 1,3-et0ksi-4-met0ksibenzaldehit 7 (buradaki R2 = R3 = R6 = H; R4 = -OCHg, R5 = -OCHZCH3), imin 9 vermek üzere (R) - (+) - terSIyer-bütilsülfinamid 8 (Ellman'in yardimci maddesi) ile yogunlastirilir. Adim 2'de, dimetilsülfon (R1 = - CH3) butillityum ile ayristirilir, sonra imine 9 ilave edilir.Nihai Adim 3'te elde edilen ilave ürün ara maddesinin , daha sonra, Bilesik B olan aminosülfonu vermek üzere hafif kosullar altinda korumasi kaldirilir (örnegin, metanol içinde HCI) 6, (burada R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCHg, RS = - OCHzCHg'dür). Sema 2'de, burada açiklanan, Formül Il'nin, burada RhI n -CH3 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan prosesl erdi r. Sema 2'de, burada açiklanan, Formül II'nin, buradaki R2I R3 ve R6`nin her bi ri ni n H ve R4 ve R5 her birinin Ci-Csalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan prosesl erdi r. Sema 2'de, burada açiklanan, Formül II'nIn, burada R2, R3 ve Rö'nin her birinin H, Rh in, Ci-Cgalkil, R4'ün, Ci-Cealkoksi ve R5'in, Ci-Cgalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 2'de, burada açiklanan, Formül II'nin, burada R2, R3 ve Rö'nin her birinin H; Rl'in -CH3, R4*ün -OCHg ve RS'in -OCHZCHg 4291/EP/TR oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan proseslerdir. Ayrica burada açiklanan, asagida Sema 3'de gösterildigi gibi bir kiral yardimci maddeden türetilmis bir imine diastereoselektif ilaveyi içeren aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik proseslerdir. 7 / 11 12l / \ / 13 s RH R2, Râ R4, R5 ve R6`nin her biri her durumda yukarida tanimlandigi gibidir. Sema 3'de Adim 1, imin olusumu, Adim 2, diastereoselektif ilavesi, Adini 3, N korumali aminosulfonun korumasinin kaldirilmasi olarak karakterize edilir. Sema 3'te, Adim 1'de, 3-etoksi-4-metoksibenzaldehit 7 (burada R2 = R3 = R6 = H; R4 = -OCHg, RS = -OCHZCH3) imin 12 vermek için (S) -d-metilbenzilamin 11 ile yogunlastirilir.Adim 2'de, dimetilsülfon (R1 = -CH3) butillityum ile ayristirilir, sonra imine 12 eklenir (imine bir diastereoselektif' ekleme örnegi için bakiniz örn., ABD Patent No. 5,932,749 burada aIiI Grignard, %82 verimle (%99 verimle (S) - a-metilbenzilamin 3,4-metiIendioksibenzaldehid'e ilave edilmistir). Nihai Adim 3'te elde edilen ilave ürün ara maddesinin (bunun, yukaridaki Sema l'in bazi uygulamalarinda Bilesik. 5 ile türetilebilen ayni ürün olduguna dikkat edin) 13, daha sonra, Bilesik B olan aminosülfonu 6 vermek üzere korumasi kaldirilir (örnegin, katalitik hidrojenasyon) (burada R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCHg, R5 = -OCHZCH3). Sema 3'de, burada açiklanan, Formül Il'nin, burada Rh in -CH3 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan proseslerdir. 4291/EP/TR Sema 3'de, burada açiklanan, Formül II'nin, burada R2, R3 ve Rö'nin her birinin ii ve R4 ve R5'in her birinin C1-C6alkokm oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 3'de, burada açiklanan, Formül II`nin, burada R2, R3 ve R6'nin her birinin H, R" in Ci-Csalkil, R4'ün Ci-Cealkoksi ve R5'In Ci-Csalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 3'de, burada açiklanan, Formül II'nin, burada R2, R3 ve Rö'nin her birinin H; Rl'in -CH3, R4' ün -OCH3 ve R5'in OCHZCHg oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelikr yukarida açiklanan proseslerdir. Ayrica burada, asagida Sema 4'te gösterildigi üzere aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik olarak bir akiral sülfona kiral bir yardimci maddenin diastereoselektif ilavesini içeren prosesler tarif edilmektedir. R\|/\\\/i \| N \ S. h s` CF:) Adin: 2 \ . NP' 9,_ SU'H' Silk` 50)( ©/\ › h »m 7 14 11 <\ /; 13 6 R1, R2, R3, R4, RS ve Römin her biri her durumda yukarida tanimlandigi gibidir. Sema 4'te Adini l, nükleofilik ilave, Adim 2 dehidratasyon, Adim 3 diastereoselektif ilave ve Adim 4, N korumali aminosülfonun korumasinin kaldirilmasidir. Sema 4'te, Adim 1 ve 2'de, 3-et0ksi-4-met0ksibenzaldehit 7 (burada R2 = R3 = R6 = H; R4 = -OCH3, R5 = -OCHZCH3) or, [3- doymamis stiril sülfon 14 vermek üzere bir dialkilsülfon (örnegin, butillityum ile ayristirilmis dimetilsülfon, R1 = - CH3) ile yogunlastirilir.Adim 3'de, protonlarindan ayristirilmis olabilen (örnegin, butillityum baz ile) veya nötr formda olan kiral yardimci (S) - a -metilbenzilamin 11, ara madde vermek 13 üzere ek ürüne 14 i Iave edilir (bunun,10 4291/EP/TR yukarida Sema l'in bazi uygulamalarinda Bilesik 5 olarak türetilebilen ayni ürün olduguna dikkat ediniz). Nihai Adim 4'te ürünün 13 korumasi, Bilesik B olan aminosülfonu 6 vermek üzere kaldirilir (ör., katalitik hidrojenasyon) (burada R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CHg, R4 = -OCH% R5 = -OCHzCH3). Sema 4'de, burada açiklanan, Formül Il'nin, burada Ri'in -CH3 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 4'de, burada açiklanan, Formül II'nin, buradaki R2, R3 ve Rö'nin her birinin H ve R4 and R5'in her birinin C1-6alk0ksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 4'de, burada açiklanan, Formül II`nin, burada R2, R3 ve Rö'nin her birinin H, Ri'in, Cl-Cöalkil, R4'ün, Ci-Cöalkoksi ve RS'In, C1-C6alkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 4'de, burada açiklanan, Formül II'nin, burada R2, R3 ve R6`nin her birinin H; R1' ni n -CH3, R4' ün -OCH3 ve R5'in -OCHZCHg oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan proseslerdir. Burada ayrica asagida Sema 5'te gösterildigi gibi enzimatik transaminasyon içeren aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik prosesler açiklanmaktadir. R2 R6 I//ß"\` R2 R6 O $02R 'TH-[2 o HZN 4 3 /\ Ä 5 R& R2, Râ R4, R5 ve R6'nin her biri her durumda yukarida tanimlandigi gibidir. Aminlerin biyokatalitik üretimi, amino grubunu izopropil amin gibi bir donör organik bilesiginden bir 4291/EP/TR keton veya aldehit alicisina aktaran transaminaz sinifinin API olusturma adiminda enzimatik transaminasyon kullanma Substrat, ayrica burada tarif edilen semalarda bir ara madde Sema 5'de, burada açiklanan, Formül Il'nin, burada Ri'in -CH3 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 5'de, burada açiklanan, Formül II'nin, burada R2, R3 ve R6`nin her birinin H ve R4 ve R5' i n her bi ri ni n Ci-Csal koksi. Sema 5'de, burada açiklanan, Formül II`nin, burada R2, R3 ve R6'nin her birinin H, Rl'In, Ci-CsaIkII, R4'ün, Cl-Cöalkoksi ve R5'in, Ci-Csalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 5'de, burada açiklanan, Formül lI'nin, burada R2, R3 ve R6`nin her birinin H; Rl'in -CHg, R4' ün -0(:H3 ve R5'in -OCH2CH3 Oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan proseslerdir. Ayni zamanda, asagida Sema 6'da gösterildigi üzere aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik olarak kiral bir yardimci eklentinin diastereoselektif borohidrid indi rgenmesi ni içeren prosesl er de tarif edilmektedir. "û" Lvl-.Uni `v p_ p` R / R" .. k; W 1 u ?1 H. ,9 s 4291/EP/TR R& R2, Râ R4, RS ve Rö'nin her biri her durumda yukarida tanimlandigi gibidir. RL-R4' her durumda bagimsiz olarak hidrojen veya C1-C6alkildir.Sema 6a'da, ß-ketosülfon 3 kiral bir sülfinamid 8. ile yogunlastirilir. Elde edilen kiral sülfinil imin 17 daha sonra, aminosülfonu 6 elde etmek için, burada kiral yardimcinin a-metilbenzilamin yerine bir sülfinamid oldugu, Sema 1'de tarif edilen yola benzer sekilde sodyum borohidrid kullanilarak diastereoselektif olarak azaltilir. Sema 6a'da kiral sülfonamid 8 Ellman yardimcisi tert-bütilsülfinamiddir. Sema 6b'de gösterildigi gibi, benzonitrilin 1, butillityum› ve protonlarindan ayristirilan bir dialkilsülfon ile birlesmesinden türetilen lityum enamid 18, daha sonra, bir sülfinat ketimin 19 olusturmak için bir kiral oksathiazolidin-Z-oksit türevi 15 ile reaksiyona sokulabilir, bu daha sonra aminosülfon 6 elde etmek için sodyum borohidrit ile prosesten sonra diastereoselektif indirgemeye tabi tutulur (bakiniz örn., Org Proc. Res. Dev., yönelik olarak yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 6'da, burada açiklanan, Formül II'nin burada, R2, R3 ve Rö'nin her biri H ve R4 ve R5'in Ci-Csalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 6'da, burada açiklanan, Formül Il'nin, burada R2, R3 ve R6'nin her birinin H, Rl'In, Ci-Csalkil, R4'ün, Cl-Csalkoksi ve RS'In, Ci-Csalkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 6'da, burada açiklanan, Formül II'nin, burada R2, R3 ve R6`nin her birinin H; Rl'in -CH3, R4" ün -OCH3 ve R5'in -OCHZCHg oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan proseslerdir. Burada ayrica asagida Sema 7'de gösterildigi üzere, aminosülfonlarin hazirlanmasi için kiral yardimci ile aldimine 4291/EP/TR bir aril anyonunun stereoselektif eklenmesini içeren prosesler anlatilmaktadir. 4 R" 3- 5 R v` .- 0 1.1.5415 asidi R R 3 5 R" R› 9 ,si i . --- G .risu N ----° R* W' R2 R" VE :13 BuLi RL Rt lk/SO-SR' SO;R` B! Mgi'Li t HZNG 21 ü R& R2, Râ R4, R5 ve R6`nin her biri her durumda yukarida tanimlandigi gibidir. Sema 7'de, Bromobenzenden 20 yapilmis metallatli bir aren 21. 2- (metilsülfonil) asetaldehidin bir kiral sülfinilimin türevi 22 ile reaksiyona sokulur (örnegin, kiral tert-butil sülfinilimin).Sema 7'de, sülfinil iminin, örnegin bor triflorür gibi bir Lewis asidi ile aktive edilmesi gereklidir. Diastereoselektif ilaveler, sülfonamid verir ve daha sonra hidroliz, kiral aminosülfonu 6 saglar. Literatürde Sema 7'de, burada açiklanan, Formül II'nin, burada Ri'in -CH3 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik olarak yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 7'de, burada açiklanan, Formül II'nin, burada R2, R3 ve R6`nln li ve R4 ve R5'in her birinin Ci-Cgalkoksi oldugu. bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 7'de, burada açiklanan, Formül lI'nin, burada R2, R3 ve Rö'nin her birinin H, Rl'in, Ci-Cöal kil, R4'iin, Ci-Csalkoksi ve R5'in, Ci-Cealkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 7'de, burada açiklanan, Formül II'nin, burada R2, R3 ve R6 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik olarak yukarida açiklanan proseslerdir. 4291/EP/TR Ayni zamanda burada açiklanan, asagida Sema 8'de gösterildigi üzere aminosülfonlarin hazirlanmasina yönelik olarak asimetrik epoksidasyon ve bir kükürt nükleofil ile halka açilmasini içeren proseslerdir. 1 R" 0 W on 33( ep2k : id::: R \ SR 1 :ksiia: :x: .7 T ' . Mitsuncbu îp/ 2 1: :::u kasli::: R SOSR R2 R2, Râ R4, R5 ve R6 her durumda yukarida tanimlandigi gibidir. Sema 8'de, benzaldehitin 7 karsilik gelen stirene 23 dönüsümü, örnegin, Wittig reaksiyonu gibi çesitli metilleme reaksiyonlari ile gerçeklestirilebilir.Ardil asimetrik epoksidasyon, kiral bir epoksit saglar 24 enantiyomerik olarak zenginlestirilmis stiren oksitleri saglamak için stirenlerin asimetrik epOkSidasyonu için çesitli yöntemler literatürde (al ki I t i yo) etanol türevi ni 25 vermek üzere, ti ometoksit (R1 = -CH3) gibi bir kükürt nükleofiliyle açilabilir. Mitsunobu reaksiyonunda oldugu gibi rutin fonksiyonel grup ara dönüsümleri daha sonra, gerektigi sekilde yapilandirmanin muhafaza edi I mesi veya tersi ne çevri I mesi yl e al kol ü bi r ami ne 26 (serbest veya korumali) dönüstürmek için kullanilir. Sülfitin bir sülfona oksidasyonu, ardindan istege bagli azot korumasinin kaldirilmasi, kiral aminosülfonu 6 saglar. Sema 8'de, burada açiklanan, Formül Il'nin, burada Ri'in -CH3 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan prosesi erdi r. Sema 8'de, burada açiklanan, Formül Il'nin, burada R2, R3 ve Rölnin her birinin ii ve R4 ve R5'in her birinin Ci-Csalkokü 4291/EP/TR oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 8'de, burada açiklanan, Formül Il'nin, burada R2, R3 ve Rö'nln her birinin H, Rl'in Ci-Cealkil, R4'ün Cl-Cöalkoksi ve Rs'in Ci-Cealkoksi oldugu bir bilesigini hazirlamak için yukarida açiklanan proseslerdir. Sema 8'de, burada açiklanan, Formül II'nin burada R2, R3 ve R6 her birinin H; Rl'in -CH3, R4'ün -OCHg ve R5'in -0CH2CH3 oldugu bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik yukarida açiklanan proseslerdir. 4.3 Bileîikler Bazi uygulamalarda, burada saglanan, Formül (III)'e ait bilesikler: 802R1 ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve polimorflaridir, burada:R1 -CH3; R2 H; R3 H; R4 -OCH3; R5 -OCHZCH3; ve R6 H'dir. Bir uygulamada, Formül (III) bilesigi: Ayrica burada tarif edilen Formül (IV) bilesikleri: 4291/EP/TR R N 802R1 ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve polimorflaridir, burada: R is Ci-Cöalkil; R1 Ci-Cöalkil; R2, R3, R4, R5 ve Rö'nin her biri her seferinde bagimsiz olarak hidrojen, halo, Ci-Cealkil, Ci-Cgalkoksi, -CF3, -CN veya -NOz'dir; ve Ar, arildir. Formül (IV) bilesigi rasemiktir. Formül 4'ün bilesigi (+) - veya (-) - enantiyomerdir. Ayricar buradar açiklanan, Rh nin CHg oldugu Formül (IV) bilesikleridir. Ayrica burada açiklanan, burada R2, R3 ve Rö'nin ii ve R4 ve R5'in her birinin Ci-Csalkoksi oldugu Formül (IV) bilesikleridir. Ayrica burada tarif edilen, R'nin -CH3 ve Ar'nin fenil oldugu Formül (IV) bilesikleridir. Ayrica burada tarif edilen, R'nin C1-C6alkil; Rl'in Ci-Csalkil; R2"nin H; R3"ün H; R4'ün Ci-Cealkoksi; R5'in Ci-Cealkoksi; ve R6`nin H oldugu Formül (IV) bilesikleridir. Ayrica burada tarif edilen, burada R'nin - CH3; R1,nin -CHy Rz'nin H; R ' ün H; R4'ün -OCH3; R5'in -OCHZCH3; R6`niri H; ve Ar'nin fenil oldugu Formül (IV) bilesikleridir. Bahsedilen bilesik, hidroklorür tuzudur. Adi geçen hidroklorür tuzu, izopropanol solvattir. 4291/EP/TR Formül (IV) bilesigi asagidaki gibidir: Burada saglanan özel uygulamalar, yukaridaki semalarda aminosülfon Bilesik B'nin sentezi ile gösterilmistir. Reaksiyon çözücüler, reaksiyon süreleri, reaksiyon sicakliklari, reaktifler, baslangiç malzemeleri ve Bilesik B'nin sentezinin belirli uygulamalarindaki fonksiyonel grUplar dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere degiskenlerin modifikasyonlari, teknikte uzman kisilerce açikça görülecektir. .0RNEK (S) -1- (3-etoksi-4-metoksifenil) -2-metansülfoniIetilaminin bir enamin vermek üzere dimetilsülfon anyonu ile (106.2 9, n-Heksan çözeltisinde %15) ve çözücü olarak tetrahidrofuran (900 mi) içinde islenmis ki bu, sulu 2N hidroklorik asit (800 mi) ile yerinde hidroliz üzerine %88-93 verimle ve HPLC ile %98 kimyasal saflik ile 1- (3-Etoksi-4-metoksifenil) -2- metansülfonil etanon (135-143 g) (Bilesik C) vermistir. Ikinci adimda, keto türevi (100 g, 0.367 mol) Bilesik C'nin, çözücü olarak toluen (500 ml) içinde (S) - (-) - 1- para-toluensülfonik asit (14.0 g, 0.073 mol, 0.2 esdegeri) ile islenmesi ve suyun Dean-Stark damitmasiyla uzaklastirilmasi üzerine, aminosülfonun kiral N-benzillenmis türevini, [1- (3- 4291/EP/TR Etoksi-4-met0ksifenil) -2-metansülf0nil etil] - (l-feniletil) amini (Bilesik D) vermek üzere asidik ortamda izolasyon olmadan sodyum borohidrit (20.8 g, 0.551 mol, 1.5 esd.) ile prosesten geçirilen, bunu, elde edilen boratin sulu sodyum hidroksit veya hidroklorik asit ile hidrolizinin takip ettigi bir ara madde imin olusmustur.Bu ürün, iki adimda %99 kimyasal saflik ve %99 kiral saflik ile %79-81 verimle saf ürün (137 - 141 g) vermesi için hi droklorür tuzunun izopropanol solvati olarak izole edilmistir. Enamin olusumu, çözücü olarak tetrahidrofuran içinde güçlü Lewis asidi Ti (OEt)4 kullanilarak da gerçeklestirilebilir. Son olarak, N-benzillenmis aminosülfon türevi Bilesik D (100 ile saf S-aminosülfon Bilesigi B'yi (49 - 54 g) vermek üzere metanol çözücü (1000 mi) içinde ve oda sicakliginda %5 Pd/ C OCHs Sulu Hcl H 0% CHssozcHiii OCgHs OC2 s OC2H5 n-BuLi. THF. CN Birlestirme 88-93% verim Toluen içindeki (5)* TsOH veya THF içindeki OCsz NaBHL, AcOH O _ (2) Ti(0et)4 HCl 0sz Sicaklik 25-30 C _ Enamin Olusumu IPAiçindeki HCI tuzunu @H Enamin takiben tetkik HCUPA Bilesik D 79-81% verim 990/ ee Pd/C, Metanol OC2H5 Debenzilasyon HZN SOZCH3 Bilesik B 86-94% verim Aminosüfon bazi 99t5°/o HPLC %99 Kiral saflik 4291/EP/TR 1- (3-etoksi-4-metoksifenil) -Z-metansülfoniletanon (Bilesik C) igin veriler 804.7, 777.7. 1H NMR (CDC13, , 3.13 (5, 1.9Hz, J = 8.4Hz, 1H). (IS, 1'S) - [1- (3-Etoksi-4-metoksifeksil) -2-metansülf0nil] etil-N- (1'-feniletil) amin (Bilesik D) için veriler 1H NMR (CDCIg, , 1.43 (t, 13C NMR (CDCIg, , 42.2, 55.8, 4291/EP/TR (S) -l-(3-Et0ksi-4-metoksifeniI)-2-metansülf0niIetilamin (Bilesik B) için veriler 1H NMR (CDCI3, , 1.87 (bs, 6.81-6.90 (m, 3H). Bu yol 100 kg'lik bir ölçekte gösterilmistir. Bilesik C ve Bilesik D daha önce literatürde bilinmiyordu ve (S) - Aminosülfonun sentezi için kullanilan yeni ara maddelerdir. yükseltilmistir ki bu, geleneksel proseste tipik olarak gözlenen %30 toplam verimden daha iyidir. Referans Ornek 2 (S)-1-(3-etoksi-4-met0ksifeniI)-2-metansülf0niIetilaminin Ilk adimda, 3-et0ksi-4-met0ksibenzaldehit (2.0 9, 11 mmol), (R) -tert-butilsülfinamid (Ellman'in yardimci maddesi) (1.5 g, ( ile islenmistir. Reaksiyon 65-67 °C'de ~6 saat isitilmis, sonra 20-25 °C'ye sogutulmus ve %2 sulu NaCl'ye (20 hacim) ilave edilmistir. Bulamaç süzülmüs ve beyaz Çökelti (titanyum tuzlari) EtOAc ile yikanmistir. Organik kisim MgSO4 ile kurutulmus ve (E) -N- (3- 4291/EP/TR etoksi-4-met0ksibenziliden) -2-metiIpropan-Z-sülfinamid (Bilesik E) verecek sekilde konsantre edilmistir. Ikinci adimda, bir reaksiyon sisesi THF (7 hacim) içinde esd.) ile doldurulmus, ardindan -78 ° C'ye sogutulmustur. THF esdeger), n-BuLi ( çözeltisi damla damla eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 30 dakika boyunca karistirilmis, daha sonra 20-25 °C'ye kadar ilitilmis ve 3-4 saat. boyunca karistirilmistir. MTBE'den ( sonra i- PrOH (l.O mi, 1.2 esdeger) içindeki 6N HCl ilave edilmis ve daha sonra 12 saat boyunca karistirilmistir. Kati, süzme yoluyla toplanmis ve N- (1- (3-et0ksi-4-met0ksifenil) -2- (metilsülfonil) etil) -2-metilpropan-Z-sülfinamid (Bilesik F) verecek sekilde MTBE ile yikanmistir. Son olarak, bir reaksiyon sisesi içinde Bilesik F ile doldurulduktan sonra 2N HCI/ Et20 (-2 mL, 2.0 esdegeri) ile islenmis ve 12 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi kuruyana kadar konsantre edilmis ve elde edilen kati su/ EtOAc içinde çözülmüstür Sulu kisim nötrlestirilmis, ardindan CH2CI2 ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar, MgSO4 ile kurutulmus, daha sonra (5) -1- (3-et oksi -4-met oksi feni I ) -2- metansülfoniletilamin (Bilesik B) verecek sekilde konsantre edilmistir. 4291/EP/TR Ucu` 3 om: CH so CH 1 › , OCpHG 's 2 OC›HP. »Ä/OCAH_` I/5\NH2 'S`\°:I"i:7:;: nrni.il mm1 TIIF. | 'N ' Sicaklik 0.sc CHO lmtn olusumu 'f/ Bilesik F. Ekleme %_N SOJR' O/'S\i< imin à Bilesik F _ EMO, MEOH içinde 2N HCI / Koruma kaldirma HZN 509CH1 Bilesik B 80% ee (E) -N- (3-etoksi-4-metoksibenziliden)-2-metilpropan-2- sülfinamid (Bilesik E) için veriler HPLC Parametreleri: Sululuk UPLC C18, 2.1 x 150 mm, 1.7 pm, (E) -N-(3-etoksi-4-metoksibenziIiden)-2-metilpropan-2- sülfinamid (Bilesik F) için veriler LC/MS ES* (M + 1) 378; HPLC Parametreleri: Sululuk UPLC C1& (S) -1- (3-etoksi-4-metoksifenil) -2-metansülfoniletilamin (Bilesik B) için veriler HPLC Parametreleri: Sululuk UPLC C18, 2.1 x 150 mm, 1.7 pm, 4291/EP/TR Kiral HPLC Parametreleri: ChiralPak AD, 250 x 4.6 mm, 10 um, 55/45/0.1 hacim/ hacim, heptan/ IPA/ dietilamin, 25 °C, 1 mL/ Burada tarif edilen prosesler, kiral aminosülfonlarin hazirlanmasi için verimli, uygun maliyetli, ticari olarak uygulanabilir, çevre dostu ve güvenli sentetik yollar saglar ve istenmeyen enantiyomerlerin geleneksel proseste gerekli oldugu gibi rasemik karisimdan ayrilmasi için klasik çözünürlükten kaçinir. Özellikle, burada saglanan bazi prosesler, kiral aminosülfon Bilesik B'nin sentezlenmesi için herhangi bir kiral ayirma gerektirmez, dolayisiyla kiral Çözünürlükte kiral N-asetii-L-lösinin kullanilmasi ihtiyacini ortadan kaldirir. Kiral olarak saf hedef tekli enantiyomer aminosülfonu izole etme ve akis asagi kimyada lösin tuzunu bilesik Apremilast'a (yani, istenmeyen N-asetil-L-Iösin ve (R) -izomerinin ekstra agirliginin ortadan kaldirilmasi) dogru olusturmaktan kaçinma kabiliyeti, mevcut üretim tesislerinde daha büyük parti boyutlarina izin veren ilave bir avantajdir. Burada saglanan prosesler, gereksiz enantiyomerin (örnegin, hedef (5) -aminosülfon Bilesik B'nin ayrilmasinin ardindan (R) -aminosülfon izomerinin) uzaklastirilmasini önler. Burada saglanan prosesler daha verimli ve çevre dostudur, çünkü istenmeyen enantiyomer olusumu yoktur, dolayisiyla istenmeyen izomeri tedavi etmeye ya da yakmaya gerek yoktur; buna göre, hedef izomerin verimi ve kalitesi gelismektedir ki bu bir yesil kimya gelisimidir. Verimdeki iyilesme nedeniyle, proses için gereken zamanin azalmasiyla beraber verimlilik artar. TR TR TR TR