TR202013232A2 - Eltrombopag kolin içeren katı oral kompozisyon - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş; eltrombopag colin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir katı oral kompozisyon ile ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca, basit, hızlı, uygun maliyetli, zaman tasarrufu sağlayan ve endüstriyel olarak uygun bir prosesle de ilgilidir.

Description

TARFNAME ELTROMBOPAG KOLIN IÇEREN KATI ORAL KOMPOZISYON Teknik Alan Mevcut bulus; eltrombopag colin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir kati oral kompozisyon ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, basit, hizli, uygun maliyetli, zaman tasarrufu saglayan ve endüstriyel olarak uygun bir prosesle de ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Megakaryosit büyüme ve gelisme faktörü (MGDF) olarak da bilinen trombopoietin (THPO), insanlarda THPO geni tarafindan kodlanan bir proteindir. Trombopoietin reseptörü agonistleri, trombopoietinin reseptörü üzerindeki etkisini taklit eder ve megakaryositlerin aktivasyonunu, proliferasyonunu ve matürasyonunu uyararak dolasimdaki trombosit sayilarinda bir artisa neden olur. Trombopoietinin kendisi bu sekilde etki eder, ancak rekombinant trombopoietinler klinik olarak kullanildiginda, muhtemelen anti- trombopoietin antikorlarinin indüklenmesine bagli olarak rebound trombositopeniye neden olduklari bulunmustur. Bu nedenle, trombositopeninin tedavisinde bir yaklasim olarak dogrudan trombopoietin uygulamasi terk edilmis ve trombopoietin reseptörünü aktive etmek için baska yaklasimlar aranmistir. Daha sonra iki trombopoietin reseptörü agonisti gelistirilmis olup su anda kronik idiyopatik trombositopenik purpura (ITP) ve diger trombositopenik durumlar için klinik kullanimdadir. Eltrombopag, megakaryopoez uyarici aktiviteye sahip olan, oral olarak aktif bir trombopoietin reseptör agonistidir. Eltrombopag, hematopoietin reseptör süper ailesinin bir üyesi olan trombosit trombopoietin reseptörüne (TPO-R veya CD110) baglanir ve onu uyarir. TPO-R'nin aktivasyonu megakaryositlerin proliferasyonuna ve diferansiyasyonuna yol açarak kari trombositlerinin üretimini arttirir. Eltrombopagin kimyasal adi 3- [3 - [[2- (3,4-dimetilfenil) -5-metiI-3-okso-IH-pirazoI-4-il] diazenil] -2-hidr0ksifenil] benzoik asittir ve kimyasal yapisi Formül 1'de gösterilmektedir. Formül 1: Eltrombopag Eltrombopag, trombositopeniye yol açan durumlarin tedavisi için eltrombopag olamin olarak GIaxoSmithKIine ve Ligand Pharmaceuticals tarafindan Promacta® ticari adi altinda pazarlanmaktadir. sayili patent basvurusunda ve ayrica 1,294,378 sayili EP Patent basvurusunda açiklanmistir. Eltrombopag bizetanolamin tuzu ve eltrombopag olamin tuzu, sirasiyla WO 03/098992 sayili patent basvurusunda ve 8.052,994 sayili U.S. Patent basvurusunda açiklanmistir. Bazi eltrombopag tuzlari, özellikle de olamin, bu bilesigi arzu edilen bir farmakokinetik profile sahip uygun bir kati oral farmasötik dozaj formu halinde formüle etmeye çalisirken formülasyon sahibinde benzersiz kaygilara neden olur. Endiselerden bazilari kati dozaj formlarindan bilesigin yavas dissolüsyonu, bilesigin koordine metal içeren eksipiyanlarla temas ettiginde çözünmez metal kompleksler olusturmaya yatkinligi ve bilesigin indirgeyici sekerler içeren eksipiyanlarla temas ettiginde Maillard reaksiyonuna gitme yatkinligidir. Yukarida açiklanan eltrombopag sorunlarindan dolayi, yeni eltrombog tuzunu içeren kompozisyonlara ihtiyaç vardir. WO 19/071111A1 sayili patent basvurusunda eltrombopag kolin açiklanmaktadir. Eltrombopag kolinin kati hal formu, kimyasal veya polimorfik saflik, dissolüsyon profili, biyoyararlanim, morfoloji veya kristal aliskanligi, polimorf dönüsümü ile ilgili olarak kimyasal stabilite ve termal ve mekanik stabilite gibi stabilite, dehidrasyona ve/veya saklamaya karsi stabilite, daha düsük higroskopisite, düsük artik çözücü içerigi gibi avantajlari özelliklere sahiptir. Bu bulusta, eltrombopag kolin içeren kati oral kompozisyon, trombositopeniye yol açan durumlarin tedavisi için gelistirilmistir. Bu kompozisyon, etkin maddenin diger tuzlarinin dezavantajlarinin ve yan etkilerinin üstesinden gelmek için kullanilirken, dissolüsyon hizi ve stabiliteyi istenen sekilde arttirir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, önceki teknikteki problemleri ortadan kaldirmak ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getirmektir. Mevcut bulusun daha açik bir sekilde ana amaci, trombositopeniye yol açan durumlarin tedavisi için istenen dissolüsyon profiline, stabiliteye (kimyasal stabilite veya dehidrasyona ve/veya saklamaya karsi stabilite) sahip eltrombopag kolin içeren kati oral bir kompozisyon sunulmasidir. Mevcut bulusun baska bir amaci, eltrombopag kolin içeren kati oral kompozisyon için bir proses saglanmasidir. Söz konusu proses basit, hizli, uygun maliyetli, zaman tasarrufu saglayan ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, kati oral kompozisyon, eltrombopag kolin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermektedir. Eltrombopag kolinin kati hal formu, kimyasal ve polimorfik saflik, dissolüsyon profili, biyoyararlanim ve stabilite gibi avantajli özelliklere sahiptir. Trombositopeniye yol açan durumlarin tedavisi için formülasyon olusturulurken, eltrombopag kolin kullanilarak düsük maliyetli ve üretimi kolay olan etkin tedavi saglanmistir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre eltrombopag kolinin miktari, toplam formülasyonun agirliginca %3.0 ile %40.0 arasindadir. Bu miktar trombositopeniye yol açan durumlarin tedavisi için etkili bir tedavi saglamaktadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre toplam formülasyonda eltrombopag kolin miktari Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan seyrelticiler, baglayicilar, dagiticilar, lubrikanlar, glidantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Genel olarak, formülasyonda yer alan eksipiyanlar, etkin maddenin çözünürlügü, emilimi, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve fizikokinetik özellikleri pozitif veya negatif yönde etkileyebilir. Bu nedenle, bir etkin maddeye eslik eden eksipiyanlar, formülasyon gelistirilirken dikkatle ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, etkin maddeler ile eksipiyanlar arasinda fizikokimyasal geçimsizlik göstermemelidir. Mevcut bulusta, seçilen tüm eksipiyanlar eltrombopag kolin ile geçimlidir. Uygun dolgu maddeleri; mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, toz halinde selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, dekstroz, sukroz, sorbitol, ksilitol, inorganik tuzlar, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre seyreltici miktari toplam formülasyonda agirlikça Mevcut bulusun bir uygulamasina göre seyrelticilerin miktari, toplam formülasyonun agirliginca %500 ile %850 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre seyreltici, mikrokristalin selüloz veya mannitol veya bunlarin karisimlaridir. Simdi sasirtici bir sekilde, baglayicilarin kullanilmasinin istenen dissolüsyon profilini saglamaya yardimci oldugu bulunmustur. Uygun baglayicilar; polivinilpirrolidon, sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, polivinil alkol, prejelatinize nisasta, dogal zamklar, sukroz, sodyum aljinat, jelatin, karrageenan, guar zamki, karbomer, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, jelatin, aljinat, aljinik asit, ksantan zamki, hyalüronik asit, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre baglayicilarin miktari, toplam formülasyonun agirliginca %0.05 ile %10.0 arasindadir. Tercihen, toplam formülasyonda agirlikça %0.1 ile önemlidir. Oran sayesinde, dissolüsyon problemleri çözülmüs ve sasirtici bir sekilde daha iyi dissolüsyon profili elde edilmistir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre baglayici, polivinilpirolidondur. Etkin madde, polivinilpirolidon ile etkilesime girmemistir ve polivinilpirolidon ayrica kompozisyonun istenen dissolüsyon profiline sahip olmasini saglamistir. Uygun dagiticilar; kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, nisasta, krospovidon, düsük substitüye hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, düsük sübstitüye hidroksipropil selüloz, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, aljinik asit, alginatlar, iyon degistirici reçineler, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre dagiticilarin miktari, toplam formülasyonun agirliginca %10 ile %250 arasindadir. Tercihen, toplam formülasyonda agirlikça %1.0 ile Mevcut bulusun bir uygulamasina göre dagitici, kroskarmelloz sodyum veya sodyum nisasta glikolat veya bunlarin karisimlaridir. Uygun Iubrikanlar; sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, borik asit, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum Iauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bulusun bir uygulamasina göre, Iubrikanlarin miktari, toplam kompozisyonun agirliginca Bulusun bir uygulamasina göre, Iubrikan, sodyum stearil fumarattir. Uygun glidantlar, kolloidal silikon dioksit, misir nisastasi, talk veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bulusun bir uygulamasina göre, glidantlarin miktari, toplam kompozisyonun agirliginca Mevcut bulusun bir uygulamasina göre glidant, kolloidal silikon dioksittir. Bu tarifnamede kullanildigi sekliyle, "partikül boyutu dagilimi", lazer difraksiyon yöntemi (yani malvern analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilmis herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelir. D (0.9) terimi, partiküllerin hacimce %90'dan daha ince oldugu boyut anlamina gelir. Bulusun bir uygulamasina göre, eltrombopag kolin 150 um'den küçük veya 140 um'den küçük veya 90 um'den küçük veya 80 um'den küçük veya 70 um'den küçük veya 60 um'den küçük, 50 pm'den küçük veya 40 pm'den küçük veya 30 um'den küçük veya 20 um'den küçük d (0.9) partikül boyutuna sahiptir. Bu özellik, gelismis akis özellikleri saglamakta, ayrica istenen dissolüsyon profilinin saglanmasina yardimci olmaktadir. Bulusun bir uygulamasina göre eltrombopag kolin, 10 um'den küçük d (0.9) partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, kati oral kompozisyon, tablet, kapsül, serit, toz, pastiller, sase, efervesan kompozisyon, hap, kapli boncuk sistemi, granül, mikroküre, draje ve film formundadir. Tercihen, kati oral kompozisyon, tablet veya kapsül formundadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, kati oral kompozisyon; film kapli tabletler, çift katmanli tabletler, inlay tabletler, agizda dagilan tabletler, sikistirilmis tabletler, kapli veya kapli olmayan tabletler, çok katmanli tabletler, mini tabletler, bukkal tabletler, dil alti tabletleri, efervesan tabletler, çabuk salinimli tabletler, modifiye salinimli tabletler, midede dagilan tabletler, çigneme tableti, dagilabilir tablet veya pastiller gibi tablet seklinde formüle edilmektedir. Bulusun bir uygulamasina göre, tercihen kati oral kompozisyon tablet formundadir ve tablet, kaplama maddeleri içeren kaplanmis film kaplamadir. Uygun kaplama maddeleri; kopovidon, polimetakrilatlar, polidekstroz, polietoksillenmis sorbitan, oleik asit, polialkilakrilat kopolimerleri, triasetin, hidroksi propil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit, Iaktoz monohidrat, orta zincirli trigliseritler, hidroksipropil selüloz, beyaz mum, polivinil alkol, polietilen glikol, talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR) etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilpirolidon, polivinilpirolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), tüm Opadry® çesitleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre kaplama maddeleri içeren kaplama miktari, toplam formülasyonun agirliginca %0.1 ile %50 arasindadir. Tercihen, toplam formülasyonda agirlikça %1.5 ile %35 arasindadir. Mevcut bulusta, kati oral kompozisyon, tablet formunda hazirlanabilir. Tablet; mini tablet, pelletler, çekirdek, agromelatlar, granüller, toz, Iipozomlar, küresel pelletler veya bunlarin karisimlari gibi en az bir tip partikül içermektedir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre, kati oral kompozisyon, kapsül seklinde formüle edilmektedir. Kapsül, mini kapsüller, pelletler, çekirdek, agromelatlar, granüller, tozlar, Iipozomlar, küresel pelletler veya bunlarin karisimlari gibi en az bir tip partikül içermektedir. Mevcut bulusun kati form kompozisyonu, direkt baski, yas veya kuru granülasyon, isiyla eritmeli granülasyon, isiyla eritmeli ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/küre haline getirme, çift baski (slugging), spreyle kurutma ve çözücü buharlastirma gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve üretim prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Ayrica, kati oral kompozisyon, islak granülasyon metodu kullanilarak elde edilebilir ve bu nedenle basit ve düsük maliyetli bir üretim metodu kullanilmistir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre, söz konusu kati oral kompozisyon, toplam kompozisyonda o Agirlikça %50 - 30.0 eltrombopag kolin . Agirlikça %450 - 85.0 seyreltici o Agirlikça %005 - 10.0 baglayici . Agirlikça %10 - 25.0 dagitici içermektedir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre, söz konusu kati oral kompozisyon. toplam kompozisyonda o Agirlikça %50 - 35.0 eltrombopag kolin Agirlikça %450 - 90.0 seyreltici Agirlikça %005 - 10.0 baglayici Agirlikça %10 - 25.0 dagitici Agirlikça 0.1- 5.0 lubrikan Agirlikça %005 - 5.0 glidant Içermektedir. Örnek 1: Eltrombopag kolin içeren kati oral kompozisyon Içerik maddeleri Agirlikça (%) Eltrombopag kolin 5.0 - 35.0 Seyrelticiler 45.0 - 90.0 Baglayicilar 0.05 - 10.0 Dagiticilar 1.0 - 25.0 Lubrikanlar 0.1 - 5.0 Glidantlar 0.05 - 5.0 TOPLAM 100 Örnek 2: Eltrombopag içeren tablet formülasyonu Içerik maddeleri Agirlikça (%) Eltrombopag kolin 5.0 - 30.0 Mikrokristalin selüloz 25.0 - 75.0 Mannitol 5.0 - 27.0 Polivinilpirolidon 0.1 - 5.0 Kroskarmelloz sodyum 3.0 - 15.0 Kolloidal silikon dioksit 0.05 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.1 - 5.0 TOPLAM 100 Örnek 3: Eltrombopag içeren tablet formülasyonu Mikrokristalin selüloz 25.0 - 75.0 Mannitol 5.0 - 27.0 Polivinilpirolidon 0.1 - 5.0 Sodyum nisasta glikolat 1.0 - 10.0 Kolloidal silikon dioksit 0.05 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.1 - 5.0 TOPLAM 100 a) Eltrombopag kolin, mikrokristalin selüloz, mannitol, polivinilpirolidonun karistirilmasi, b) Sudaki karisimin yüksek hiza sahip islak granülatörde granül haline getirilmesi, c) Granülün islak sekilde ögütülmesi ve akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi, d) Karisimin ve elde edilen homojen tozun elenmesi, e) Mikrokristalin selüloz, dagitici (kroskarmeloz sodyum veya sodyum nisasta glikolat), koloidal silikon dioksit eklenmesi ve karistirilmasi, f) Sodyum stearil fumarat eklenmesi ve karistirilmasi, g) Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi, h) Tabletlerinn kaplanmasi. TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Eltrombopag kolin ve en az bir farmasötik olarak eksipiyan içeren bir kati oral kompozisyon. Istem 1'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; eltrombopag kolinin miktarinin toplam formülasyonun agirliginoa %3.0 ile %40.0 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanin seyrelticiler, baglayicilar, dagiticilar, Iubrikanlar, glidantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 3'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; dolgu maddelerinin mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, toz halinde selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, dekstroz, sukroz, sorbitol, ksilitol, inorganik tuzlar, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 4'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; seyreltici miktarinin toplam formülasyonda agirlikça %45.0 ile %90.0 arasinda olmasidir. Istem 3'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; baglayicilarin polivinilpirrolidon, sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, polivinil alkol, prejelatinize nisasta, dogal zamklar, sukroz, sodyum aljinat, jelatin, karrageenan, guar zamki, karbomer, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, jelatin, aljinat, aljinik asit, ksantan zamki, hyalüronik asit, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem @ya göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; baglayicilarin miktarinin toplam formülasyonun agirliginca %0.05 ile %100 arasinda olmasidir. Istem 3'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; dagiticilarin kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, nisasta, krospovidon, düsük substitüye hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, düsük sübstitüye hidroksipropil selüloz, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, aljinik asit, alginatlar, iyon degistirici reçineler, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 8'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; dagiticilarin miktarinin toplam formülasyonda agirlikça %1.0 ile %250 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; eltrombopag koliriin 150 pm'den um'den küçük veya 100 pm'den küçük veya 90 pm'den küçük veya 80 pm'den küçük veya 70 um'den küçük veya 60 um'den küçük, 50 um'den küçük veya 40 um'den küçük veya 30 um'den küçük veya 20 um'den küçük d (0.9) partikül boyutuna sahip olmasidir. Istem 1'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; kati oral kompozisyonun, tablet, kapsül serit, toz, pastil, sase, efervesan kompozisyon, hap, kapli boncuk sistemi, granül, mikroküre, draje, film formunda olmasidir. Istem 11'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; kati oral kompozisyonun tablet veya kapsül formunda olmasidir. Istem 3'e göre kati oral kompozisyon olup, özelligi; kati oral kompozisyonun toplam kompozisyonda o Agirlikça %50 - 35.0 eltrombopag kolin Agirlikça %450 - 90.0 seyreltici Agirlikça %005 - 10.0 baglayici Agirlikça 0.1- 5.0 Iubrikan Agirlikça %005 - 5.0 glidant içermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kati oral kompozisyon olup, özellii; kati oral kompozisyonun islak granülasyon yöntemi kullanilarak elde edilmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre trombositopeniye yol açan durumlarin önlenmesinde veya tedavisinde kullanima yönelik kati oral kompozisyon. TR