TARIFNAME MELAZMA TEDAVISINDE KULLANILAN YARI KATI FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Teknik Alan Bulus melazma tedavisi için Flusinolon asetonid, Hidrokinon ve Tretinoin içeren bir krem ile ilgilidir. Teknigin Durumu Melazma, ciltte bazi bölgelerde melanin pigmentinin çok çalismasi nedeniyle siyah veya kahverengi lekeler seklinde görülen ve günes lekesi olarak bilinen bir cilt hastaligidir. Bu lekelerin nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte genetik faktörler, hormon degisiklikleri, ilaç kullanimi, isiga duyarlilik ve uzun süre günese maruz kalmanin melazma ile iliskili oldugu bilinmektedir. Standart terapi, cildin etkilenen bölgelerinin yoksunlugunu veya agartilmasini, günes koruyucularin kullanimini ve günes isigindan kaçinmayi içerir. Hidrokinon en popüler topikal depigmentasyon ajanidir. oldugundan formülasyonlarinin kimyasal stabilitesi önemlidir. . Tretinoin (Retin-A), melazma için yaygin olarak kullanilan bir baska tedavi ajanidir. Melazma, Flusinolon asetonid (%001), Hidrokinon (%40) ve Tretinoin (%005) kombinasyonunu içeren ürünler ile basarili bir sekilde tedavi edilebilmektedir [3]. TRI-LUMA krem, sirasiyla 0.01%/4%/0.05% fluocinolone acetonide, hydroquinone, ve tretinoin içerir. Formülasyon ve üretim metodu EP1562531 Bl (TR2016/03686) patentinde açiklanmistir. Üretim metodunun özelligi emülgatör ajaninin karisima sonradan ilave edilmesidir. Etkin Madde Molekül Yapisi Çözünürlük Stabilite Flusinolon HO Hîîîgîgvi Suda ve heptan'da pratik |SIkta stabildir. Asit, asetonit n 2-' ;dr/&ko 3 olarak çözünmez. Aseton ve baz ve oksijene / ' ;Ti/;J " anhidr etanolde çözünür [4] karsi hassastir. Hidrokinon Suda ve etanolde (%96) Isik ve oksijen ile "OGG" çözünür [5][6] kararir [5]. Tretinoin mc CH, CH; cn 'o` Suda pratik olarak Isik, sicaklik ve CH. kismen, etanolde (%96) az [4] çözünür [4] Flusinolon asetonid topikal olarak uygulanan sentetik bir kortikosteroiddir. Diger kortikosteroidler gibi flusinolon da antienflamatuvar, antiprüritik ve vazokonstriktör etki gösterir. Krem, pomat, topikal çözelti ve sampuan formunda hazirlanabilir. Hidrokinon deride depigmentasyon olusturmak için topikal olarak kullanilir. Melanin olusumundaki tirozin-tirozinaz yolaginda bir ya da daha fazla basamagi inhibe eder. Derideki melanositlerin içerigini azaltir. Yapica depigmentasyon yapan güçlü bir ilaçtir. Tedavide genellikle kremleri kullanilir. Tretinoin oral veya topikal olarak kullanilan A vitamininin dogal bir türevidir. Topikal tretinoin isiktan etkilenerek zarar görmüs derinin tedavisinde kullanilir. Hafif isiktan etkilenerek zarar gören ciltteki kirisikliklarin benekler halindeki hiper pigmentasyonunun, pürtüklü görünümün ve gevsekligin azaltilmasinda etkilidir. Cildi isiktan etkilenerek zarar görmüs hastalarda topikal tretinoin tedavisine bagli olumlu etkiler çogu zaman tedavinin ilk ayi içinde görülür. Bulusun açiklamasi Gelistirilen ürün melasma tedavisi için Flusinolon asetonid, Hidrokinon ve Tretinoin içeren bir krem formülasyonudur. Gelistirilen krem formülasyonu etkin madde olarak agirlikça %0.10 Flusinolon Asetonit, agirlikça %Ü.050 Tretinoin ve agirlikça %40 Hidrokinon içerir. Yari kati ürün bilesiminde bulunan etkin maddelerin çözünürlükleri birbirinden farklidir. Flusinolon asetonid suda çözünmezken, Tretinoin ve Hidrokinon suda çözünür etkin maddelerdir. Yari kati ve çift fazli emülsiyon seklinde olan (y/s) bitmis ürün içerisinde düsük konsantrasyonda bulunan Tretinoin (%005) ve Flusinolon asetonid (%001) etkin maddelerinin endüstriyel boyutta üretiminde homojen sekilde dagitilabilmesi çok önemlidir. Bu sekilde etkin ve güvenilir bir tedavi saglanabilmektedir. Gelistirilen üretim prosesi ile her üç maddenin de ürün içerisinde homojen bulunmasi saglanmaktadir. llaveten formülasyonda kullanilan etkin maddelerin Franz difüzyon hizi dogrudan bitmis ürünün etkinligini etkilemektedir. Bu nedenle söz konusu her üç etkin maddenin franz difüzyon hizinin uygun olmasi oldukça önemlidir. Bu etken maddeler ile ilgili diger bir sorun ise, birçok etken maddede oldugu gibi, birbirleriyle ve çevresel sartlarin etkisi ile görülen stabilite sorunlaridir. Flusinolon asetonid asit, baz ve oksijene karsi hassas bir etkin maddedir. Hidrokinon, isik ve oksijen etkisiyle bozunmaktadir. Ilaveten Tretinoin isik, sicaklik ve neme çok hassastir. Piyasada etkin maddeleri tek basina içeren ürünlerin tamaminin oda kosulunda saklanabilmesine ragmen, referans kombinasyon ürünün buzdolabinda saklaniyor olmasi [5], etkin maddelerin de birbiriyle geçimsiz olduklarini göstermektedir. Formülasyon içerisine eklenen antioksidan maddelerle bu etkilesim minimum seviyede tutulup, bitmis ürünün oda sicakliginda saklanabilmesi mümkün olmaktadir. Sonuç olarak, melazma tedavisinde kullanabilecek, yaklasik 15-25°C oda sicakliginda saklanabilen ve stabilitesi iyilestirilmis yari kati formulasyonlarla ilgili teknik alanda bir yenilik gerekmektedir. Krem formülasyonlarina giren yardimci maddeler asagida belirtilmistir: Antioksidanlar: Gallik asit, propil gallat, alfa tokoferol, l-tokoferol, sodyum sülfit, sodyum meta- bisülfit, fenil alanin, triptofan, tiogliserol, sistein HCI, astaxanthin, bütilhidroksianisol (BHA), butilhidroksitoluen (BHT), askorbik asit [1] ve kelat yapici etilendiamintetraasetik asit (EDTA). bütilhidroksianisol (BHA)agrIikça % agirlikça %0.0075-O.1 oraninda kullanilabilir. Daha tercih edildigi durumda Askorbik asit agirlikça %0.05-0.30, EDTA agirlikça % agirlikça agirlikça %003 veya 0.02'dir. Gelistirilen formülasyonda askorbik asitin stabilite üzerindeki etkisi son derece belirgin olmus ve diger antioksidanlar ile birlikte Sinerji göstermistir. Antimikrobiyal koruyucular: P-hidroksi benzoik asit esterleri, alkil hidroksi benzoatlar, fenoksietanol, fenil etil alkol, metil ve propil hidroksi benzoatlar, benzil alkol [1]. Formülasyonda benzil alkol tercih edilmistir. Benzil alkol agirlikça %0.01-10.0 oraninda kullanilabilir. Daha tercih edildigi durumda benzil alkol miktari agirlikça %03 ila %0.5'tir. En tercih edildigi durumda benzil alkol miktari agirlikça %03› veya %0.5'tir. Emülgatörler: Anyonik emülgatörler (potasyum laurat, trietanolamin stearat, sodyum lauril sülfat, alkil polioksietilen sülfat, dioktil sodyum sülfosüksinat), katyonik emülgatörler (kuaterner amonyum bilesikleri, setiltrimetilamonyum bromür, Iaurildimetilbenzilamonyum klorür), non-iyonik emülgatörler (polioksietilen yag alkolü eterleri, sorbitan yag asidi esterleri, poloksamerler, Ianolin alkolleri, etoksillenmis lanolin alkolleri, setil alkol, stearik asit ve Gliseril stearat ve PEG 75 stearat), multimoleküler monomoleküller (arap zamki, jelatin, lesitin, kolesterol), ince ögütülmüs kati partiküller (bentonit, hektorit, kaolin, magnezyum hidroksit ve magnezyum alüminyum silikat) [1]. Acacia, Agar, Alamic Acid, Alginic Acid, Aluminum Monostearate, Attapulgite (Activated, Colloidal Homopolymer, Interpolymer, Carboxymethylcellulose (Calcium, Sodium, Enzymatically-Hydrolyzed), Carmellose, Carrageenan, Microcrystalline Cellulose, Microcrystalline Cellulose and Sodium Carboxymethylcellulose, Cetostearyl Alcohol, Chitosan, Corn Syrup (solid), Cyclomethicone, Dextrin, Egg Phospholipids, Ethylcellulose, Gelatin, Gellan Gum, Glyceryl Behenate, Guar Gum, Hydroxyethyl Cellulose, Hydroxypropyl Cellulose, Hypromellose, Isomalt, Alpha-Lactalbumin, Kaolin, Magnesium Aluminum Silicate, Maltitol Solution, Maltodextrin, Pectin, Polycarbophil, Polydextrose (Hydrogenated), Polyethylene Oxide, Polysorbate (20, 40, 60, 80), Polyvinyl Alcohol, Potassium Alginate, Povidone, Propylene Glycol, Alginate, Pullulan, Silica, Hydrophobic Colloidal Silicon Dioxide, Colloidal Sodium Alginate, Sorbitan Monolaurate, Sorbitan Monooleate, Sorbitan Monopalmitate, Sorbitan Monostearate, Sorbitan Sesquioleate, Sorbitan Trioleate, Starch, Corn Starch, Hydroxypropyl Corn Starch, Pregelatinized Hydroxypropyl Corn Starch, Pea Starch, Hydroxypropyl Pea Starch, Pregelatinized Hydroxypropyl Pea Starch, Potato Starch, Hydroxypropyl Potato Starch, Pregelatinized Hydroxypropyl Potato Starch, Tapioca Starch, Wheat Sucrose, Sucrose Palmitate, Tragacanth, Vitamin E Polyethylene Glycol Succinate, Xanthan Gum [2]. Formülasyonda emülgatör olarak setil alkol, stearik asit, Gliseril stearat ve PEG 75 stearat ile Magnezyum aluminyum silikat tercih edilmistir. Formülasyonda setil alkol agirlikça %20-100, stearik aluminyum silikat agirlikça %20-50 oraninda kullanilabilir. Daha tercih edildigi durumda setil alkol 4.0, Magnezyum aluminyum silikat agirlikça %20 oranindadir. En tercih edildigi durumda setil alkol Sertlestiriciler (Stiffening agents): Castor Oil (Hydrogenated), Cetostearyl Alcohol, Cetyl Alcohol, Cetyl Palmitate, Dextrin, Hard Fat, Alpha-Lactalbumin, Paraffin (Synthetic), Rapeseed Oil (Fully Hydrogenated, Superglycerinated Fully Hydrogenated), Sodium Stearate, Stearyl Alcohol, Wax (Cetyl Esters, Emulsifying, Microcrystalline, White, Yellow) [2]. Formülasyonda sertlestirici olarak Stearil alkol tercih edilmistir. Stearil alkol agirlikça % 20-100 oraninda kullanilabilir. Daha tercih edildigi durumda Stearil alkol agirlikça %2.0'dir. Emoliyanlar: Alkyl (C12-15) Benzoate, Almond Oil, Aluminum Monostearate, Canola Oil, Castor Oil, Cetostearyl Alcohol, Cholesterol, Coconut Oil, Cyclomethicone, Dimethicone, Ethylene Glycol Stearates, hexylene glycol, Glyceryl Monooleate, Glyceryl Monostearate, lsopropyl Isostearate, lsopropyl Myristate, lsopropyl Palmitate, Isostearyl Isostearate, Hydrogenated Lanolin, Lecithin, Mineral Oil (light), Myristyl Alcohol, Octyldodecanol, Oleyl Alcohol, Oleyl Oleate, Petrolatum, Polydecene (Hydrogenated), Propylene Glycol Dilaurate, Propylene Glycol Monolaurate, Safflower Oil, Soybean Oil (Hydrogenated), Sunflower Oil, Wax, Cetyl Esters, Xylitol, Zinc Acetate ve Glycerin Formülasyonda emoliyan olarak gliserin tercih edilmistir. Gliserin agirlikça % 10-300 oraninda kullanilabilir. Daha tercih edildigi durumda gliserin agirlikça %15.0'dir. Formülasyon çözücü ve tasiyici olarak saf su içerir. Formülasyonun üretim yöntemi asagida belirtilmistir: (Sekil 1). Ana kazan içerisine çözünmüs oksijenden arindirilmis saf su alinir ve 75-80"C'ye kadar isitilir. Ana kazan içerisine sirasiyla Magnezyum Alüminyum Silikat (Mg-AI Silikat), Askorbik asit ve Disodyum Ededat (EDTA) ilave edilerek palet karistirici ile hizli karistirilarak (vorteks) çözünmesi saglanir. Ayri bir kazana (A-Kazani) sirasiyla Setil Alkol, Stearik Asit, Stearil Alkol, Gliserin, Gliseril stearat & PEG 75 stearat (Gelot 64), Benzil alkol, Bütil hidroksi toluen (BHT), Bütil hidroksi anisol (BHA), Tretinoin ve Flusinolon Asetonit ilave edilir ve karistirilarak tamamen çözünmesi saglanir. Çözünmenin tamamen gerçeklestigi gözlendikten sonra A-Kazani Ana kazan'a palet karistirici ve homojenizatör esliginde eklenir. Palet karistirici ve homojenizatör birlikte olacak sekilde emülsifikasyon gerçeklestirilir. Emülsifikasyonun ardindan ana kazan palet tipi karistirici ile kazan sicakligi 35-40°C'ye düsene kadar sogutulur. Ardindan yavas karistirma esliginde, Hidrokinon yavas yavas eklenir. Hidrokinon eklenmesinin ardindan yavas hizda karistirma islemi palet tipi karistirici ile gerçeklestirilir. Hazirlanan krem tüplere doldurulur. Örnek 1. Formülasvon Örnekleri (%i: Kullanim Amaci Madde Örnek-2 Örnek-3 Flusinolon Asetonit 0.010 0.010 Etkin Madde Tretinoin 0.050 0.050 Hidrokinon 4.000 4.000 Butil hidroksi toluen 0.020 0.020 Antioksidan Butil hidroksi anisol 0.020 0.020 Askorbik asit 0.250 0.000 Selat yapici Disodyum EDTA 0.030 0.030 Ant'm'kmb'ya' Benzil alkol 0.300 0.300 koruyucu Setil alkol 2.000 2.000 Magnezyum aluminyum silikat 2.000 2.000 sert'ESt'r'c' (St'ffen'ng Stearil alkol 2.000 2.000 Çözücü, tasiyici y.m. y.m. Franz difüzyon testi (sekil 2-4) Referans ürün ve test ürünlerinde (F4852-F4SS7) bulunan Tretinoin, Hidrokinon ve Flusinolon asetonid etken maddesinin çözünme ortaminda difüzyon hizi analizleri yapilmistir. Test ürünlere (F4852-F4857) ait egim degerlerinin referans ürüne ait egim degerlerine oranlari hesaplanmis olup bu oranlar küçükten büyüge olacak sekilde siralanmistir. Hesaplamalar sonucunda F4852 seri numarali test üründen elde üründen elde edilen oranlarin en küçük °eri %79 ile en küçük 29. degeri %96.60, olarak bulunmus difüzyon hizinin referans ürüne ait difüzyon hizina esdeger oldugu tespit edilmistir. (Kaynak: FDA Guidance for Industry Nonsterile Semisolid Dosage Forms (May 1997)). Sta bilite testi Antioksidan içeren Optimum Formülasyon (Örnek-2) ve Antioksidan içermeyen Formülasyona (Örnek-3) Ait &Ay Stabilite Impürite Analizi Sonuçlari asagida gösterilmistir. 40°C/ 30°C/ 25°C/ 2-8°C/ Test Baslangiç __ %75 am .. %65 en __ %60 en .. Buzdolabi 2 3 2 3 2 3 2 3 Flusinolon Asetonid'e Bagli Impüriteler impurite Tretinoin'e Bagli Impüriteler Izotretinoin BDL %03 BDL %0.1 BDL BDL BDL BDL BDL .Herhapg' b" BDL BDL BDL BDL BDL BDL BDL BDL BDL impurite Toplam Impürite BDL %03 BDL %0.1 BDL BDL BDL BDL BDL Herhangi bir %Ü.6 impurite Bulusun avantajlari Esdeger ürünün saklama kosulunun buzdolabinda 2°-8° C arasinda olmasi nedeniyle hem üretim ve dagitim zincirinde, hem de hasta kullanimi esnasinda özel saklama kosulu gerekmektedir. Ürün buzdolabinda saklanmadigi kosulda etkin maddeler bozunmakta ve impüriteler limit disi seviyelere yükselmektedir. Gerçeklestirilen çalismalar sonucu 6 Ay oda kosulunda impüritelerin limit içinde seyrettigi gösterilmistir. Bu sayede gelistirilen ürün oda kosulunda saklanabilmektedir. 24 ay oda kosulunda yapilan stabilite çalismasi sonucu ürünün özel bir kosul gerekmeksizin saklanabildigi gösterilmistir. ilaveten gelistirilen üretim yöntemi ile homojen bir bitmis ürün elde edilmektedir. Gelistirilmis olan formülün franz difüzyon sonuçlarinin referans ürün ile istatistiksel olarak benzer oldugu gösterilmistir. Sekillerin açiklamasi: Sekil 1. Krem formülasyonu üretim prosesi Sekil 2. Test (F4852-F4SS7) ve Referans Ürüne ait Tretinoin Difüzyon Profilleri A: Referans ürün B: Test ürünü Seri No: F4852 C: Test ürünü Seri No: F4857 Sekil 3. Test (F4852-F4SS7) ve Referans Ürüne ait Hidrokinon Difüzyon Profilleri A: Referans ürün B: Test ürünü Seri No: F4852 C: Test ürünü Seri No: F4857 Sekil 4. Test (F4852-F4857) ve Referans Ürüne ait Flusinolon asetonid Difüzyon Profilleri A= Referans ürün B: Test ürünü Seri No: F48$2 C: Test ürünü Seri No: F4857 TR TR TR TR TR TR