TR202014196A2 - Eri̇trotelenji̇ektazi̇k rosacea?nin semptomati̇k tedavi̇si̇nde kullanima uygun topi̇kal bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

Bu buluş; en temel halinde ağırlıkça %0.05-0.1 oranında ksilometazolin içeren; eritrotelenjiektazik rosacea’nın semptomatik tedavisinde kullanıma uygun topikal bileşimler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME ERITROTELENJIEKTAZIK ROSACEA'NIN SEMPTOMATIK TEDAVISINDE KULLANIMA UYGUN TOPIKAL BILESIMLER Teknik Alan Bu bulus; eritrotelenjiektazik rosacea rahatsizliginin semptomatik tedavisinde topikal olarak kullanima uygun bilesimler ve bunlarin üretim yöntemleri ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Rosacea, cilt üzerindeki yaygin kizariklik ile karakterize olan kronik bir hastaliktir. Yüz derisinin kizarmasi ve iritasyonu olarak asamali bir sekilde baslayarak gelisir. Ilerleyen asamalarinda, hastalarin artan bir sekilde siddetli eritem (derinin anormal kizarikligi) ve telenjiyektazi (kapiler damarlar ve küçük atardamarlarin anormal sekilde genislemesi ile olusan kirmizi çizgiler) sergiledigi bir vasküler evre ile karakterize edilir. Bunun yani sira papüller, nodüller, sivilceler ve kabarcik benzeri döküntüler de gelisebilir. Bu tür döküntüler siklikla akneye benzer ancak beyaz basli sivilce ve siyah nokta gibi yaygin akne semptomlari görülmez. Geç evre rosaceada rinofima (burun genislemesi) görülür. Literatürde tanimlanmis birden çok rosacea tipi mevcuttur. Bunlardan bazilari; eritematotelanjiektatik rosacea, papülopüstüler rosacea, fimatoz rosacea, eritrotelenjiektazik rosacea, oküler rosacea bunlardan birkaçidir. Rosacea'nin patojenezi bilinmemekle beraber semptomlarindan biri olan eritemin patolojik prosesi, yüzün yüzeysel vaskülatürünün genislemesi seklinde açiklanir. Rosacea hastalari sikintilarini hafifletmek için topikal veya oral ilaçlara ihtiyaç duymakta; ancak bu hastalarin cildi çok kolay tahris oldugundan kullanilan ürünlerin tahris etme ihtimali de yüksek olmaktadir. Rosacea'ya yönelik direkt bir tedavi yöntemi bulunmamakla beraber, infalamasyonun ve döküntülerin kontrolüne yönelik tedaviler mevcuttur. Bu gibi durumlarda harici ürün kullanimi rosacea'nin semptomlarini arttirabilmekte ve hastalarin tolere edebileceginden daha fazla kizarikliga sebep olabilmektedir. Tüm bu durumlar, rosacea'nin tedavisini çok daha güç kilmaktadir. Bununla beraber tedavi edilmeyen rosacea, ciltte geri döndürülemez bozulmalara yol açabilir. Antibiyotikler, terapinin klasik anlamda ilk basamagidir. Tetrasiklin, minosiklin, doksisiklin veya klaritromisin gibi antibiyotikler ile deri döküntüleri kontrol edilebilir. Buna alternatif olarak izotretinoin ve antifungal ilaçlar da yine oral olarak basvurulabilecek semptomatik tedavi yöntemlerindendir. Ancak bu tür oral ilaçlar siklikla fizyolojik kapsama kadar genisleyen yan etkilere de neden olur. Topikal olarak uygulanabilen antibiyotikler, antifungaller ve steroidler de teknikte basvurulan tedavi yöntemlerindendir. Ancak rosaceainin birden çok tipi ve bu tiplere has birden çok semptomunun var olmasi, her bir semptom için ayri etkin maddeye sahip topikal ilaçlarin kullanimini gerekli kilmaktadir. Bu sebeple bu rahatsizligin tipi iyi belirlenmeli, spesifik bir tedavi yöntemi tasarlanmalidir. Mevcut teknikte yer alan dokümanlardan biri olan TR2017/14097 sayili patent dokümaninda rosacea tedavisinde kullanilmak üzere gelistirilen ivermektin içerikli topikal bir formülasyondan bahsedilmektedir. Makrosiklik Iakton halkasi tasiyan ivermektin, güçlü antiparaziter aktiviteye sahip oldugu açiklanmistir. Ivermektinin hidrolitik stabilitesini iyilestirmek için etkin madde yag fazinda olacak sekilde formüle edilmistir. Teknikte alfa-adrenerjik agonistlerin kullanildigi formülasyonlara da rastlanmaktadir. Örnegin; ciltte kizariklik ve kilcal damar genislemesinin yani sira inflamatuar yaralarin, papüllerin ve Cilt kalinlasmasinin eslik ettigi semptomlarin tedavisi için oksimetazolin içerikli formülasyonlar önerilmistir. Rosacea'nin tanisi klinik özelliklerine göre degisir. Rosacea tiplerinden biri olan papülopüstüler rosaceavda kabarciklar, püstüller ve geçici veya kalici kilcal eritemiyle kendini göstermektedir. Fimatoz rosaceaida kalinlasan cilt düzensiz yüzey. Yumrulasmalari ve farkli yüz bölgelerinde genislemeler seklinde semptom vermektedir. Diger taraftan oküler rosacea kirmizi, kuru ve tahris olmus gözler ve göz kapaklariyla karakterize edilmektedir. Eritrotelenjiektazik tipteki rocacea ise seboreik dermatit ile benzerlik gösterebilir. Yani kilcal damar genislemesi ve kizarikligin yani sira ciltte kuruluk ve pullanma da görülmektedir. Mevcut teknikte uygulamalar göz önüne alindiginda, antibiyotikler, emolyentler ve kisa sureli düsük lokal kortikosteroidlerin basari oranlarinin oldukça düsük oldugu görülmektedir. Cilt kizarikligini azaltmak için kullanilan topikal kortikosteroidler birakildiktan sonra rebound etkisi ile cildin daha kötü hale gelme riski bulunmaktadir. Antibiyotikler daha çok püstülle seyreden rosacea tiplerinde etkili olmakta, cilt kizarikligi üzerine pek bir etkisi yetersiz kalmaktadir. Yapilan arastirmalar sonucunda teknikte spesifik olarak eritrotelenjiektazik rosacea=nin sistemik ve semptomatik tedavisinde kullanima uygun topikal formülasyonlarin yetersiz oldugu görülmüstür. Bu dogrultuda; kizariklik, kilcal damar genislemesi, kuruluk, pullanma ve kasintinin da dahil oldugu birçok sikayete çözüm getiren bir topikal tormülasyona halen ihtiyaç oldugu düsünülmektedir. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus; yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren, eritrotelenjiektazik rosacea'nin semptomatik tedavisinde kullanima uygun topikal bilesimler ile ilgilidir. Bulusun öncelikli amaci; rosacea'nin en yaygin semptomlarindan kizariklik ve kilcal damar genislemesi problemlerine çözüm getirirken ayni zamanda kuruluk ve buna bagli pullanma, kasinti ve yanma rahatsizliklarina da uzun vadede çözüm getiren topikal bilesimler gelistirmektir. Bulusun bir diger amaci; spesifik olarak seçilen en az bir alfa-adrenerjik agonist içeren topikal bilesimler gelistirmektir. Bulusun bir diger amaci; ksilometazolin içerikli topikal bilesimleri gelistirmektir. Bulusun bir diger amaci; etkin maddenin nemlendirme saglayan yardimci maddelerle kombine edildigi topikal bilesimler gelistirmektir. Bulusun bir diger amaci; krem, jel, pomat, losyon, merhem, emülsiyon, mikroemülsiyon, süt, serum, aerosol, sprey, dispersiyon, köpük, solüsyon, vezikül veya mikrokapsül formunda topikal bilesimler gelistirmektir. Bulus, eritrotelenjiektazik rosaceainin semptomatik tedavisinde kullanima uygun bir topikal bilesim olup, en temel halinde ksilometazolin içermektedir. Tercih edilen uygulama agirlikça %0.05-0.1 oraninda ksilometazolin içermektedir. Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida verilen detayli açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir. Bu nedenle degerlendirmenin, detayli açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir. Bulusun Detayli Açiklamasi Bu detayli açiklamada, bulus konusu eritrotelenjiektazik rosacea'nin semptomatik tedavisinde kullanima uygun topikal bilesimlerin tercih edilen yapilanmalari, konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayioi etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir. Bulus; eritrotelenjiektazik rosacea*nin semptomatik tedavisinde kullanima uygun topikal bilesim olup; en temel halinde agirlikça %0.05-O.1 oraninda ksilometazolin içermektedir. Ksilometazolin, oral olarak kullanildiginda burun tikanikligi, alerjik rinit ve sinüzit semptomlarini azaltmayi saglayan alfa-adrenerjik agonistler sinifindan bir etkin maddedir. Bulusta topikal olarak kullaniminda gösterdigi dekonjestan özelliginden faydalanilmaktadir. Bunun yani sira ksilometazolin diger alfa-adrenerjik agonistler ile karsilastirildiginda yari ömrünün çok daha uzun olmasi, bulus konusu topikal bilesimin etkisini arttirmakta böylelikle daha az ürün ile daha efektik bir tedaviyi mümkün kilmaktadir. Buna bagli olarak tahris riski de azalmakta, hasta uyuncu arttirilmaktadir. Bulus konusu topikal bilesim krem, jel, pomat, losyon, merhem, em'ulsiyon, mikroemülsiyon, süt, serum, aerosol, sprey, dispersiyon, köpük, solüsyon, vezik'i'il ve mikrokaps'ül formlarini içeren gruptan seçilen bir formdadir. Bulusun bir uygulamasina göre; bulus konusu topikal bilesim ayrica koruyucular, jel Olusturucu ajanlar, çözücüler, kivam arttiricilar, nemlendiriciler, yaglandiricilar, em'ulsifiye edici ajanlar, aroma vericileri içeren gruptan seçilen en az bir yardimci madde daha içermektedir. Buna göre topikal bilesim, bulusun tercih edilen bir uygulamasina göre, ayrica gliserin, setearil izosiyanat, gliseril stearat, PEG-100 stearat, miret-3 miristat, izopropil miristat, siklometikon, dimetikon, stearet-21, stearet-ZO, setetokoferil asetat, mannitol, ksilitol, ramnoz, fruktooligosakkaritler, Iaminaria ochroleuca ekstrakti, trietanolamin, setil alkol, stearik asit, akrilatlar, disodyum EDTA, karbomer, kaprilik/kaprik trigliserit, fenoksietanol, metilparaben, propilparaben, b'utilparaben, etilparaben, vazelin, behentrimonyum metosL'iIfat, potasyum sülfat, etilheksilgliserin, sodyum Iauril, Iaktilat, dipotasyum fosfat, seramid NP, seramid AP, seramid EOP, fitosfingosin, ksantan gam, sodyum hyaluronat, allantoin, aspir yagi, hint yagi, desil oleat, oktil dodekanol, oktil palmitat, alkil benzoati içeren gruptan seçilen en az bir yardimci madde içermektedir. Bulusun daha tercih edilir bir uygulamasina göre, topikal bilesim %0.05-0.1 oraninda ksilometazolinin yani sira gliserin, gliseril stearat, vazelin, kaprilik/kaprik trigliserit, miret-3 miristat, izopropil miristat, aspir yagi, hint yagi, desil oleat, oktil dodekanol, oktil palmitat, alkil benzoati içeren nemlendirici vei'veya yaglandiricilardan en az birini içermektedir. Ksilometazolin ile beraber nemlendirici ve/veya yaglandiricinin sinerjik etkisi sayesinde, bulus konusu topikal bilesim rosacea kaynakli kizariklik ve damar genislemesi semptomlarini elimine ederken ayni zamanda spesifik olarak eritrotelenjiektazik rosacea'dan kaynaklanan kuruluk, pullanma ve kasinti sikayetlerine de eszamanli olarak çözüm getirmektedir. Söz konusu yardimci maddelerin kullanimi cilt 'üzerinde bir tabaka olusturulmasini ve böylelikle ciltteki nem kaybinin önlenmesini ve su oraninin korunmasini saglamaktadir. Bulus konusu topikal bilesimin yukarida belirtilen yardimci maddeler ile %0.05-0.1 oraninda ksilometazolin içermesi durumunda homojen bir karisim saglandigi ve buna bagli olarak stabilitesinin ve Cilt penetrasyonunun iyilestirildigi görülmüst'ur. Bulusun bir uygulamasinda, topikal bilesim; ksilometazolin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, gliserin, setearil izosiyanat, gliseril stearat, PEG- 100 stearat, miret-3 miristat, siklometikon, stearet-21, tetokoferil asetat, mannitol, ksilitol, ramnoz, fruktooligosakkaritler, Iaminaria ochroleuca ekstrakti, trietanolamin, setil alkol, stearik asit, C10-30 alkil akrilat krospolimer, disodyum EDTA, karbomer, kaprilik/kaprik trigliserit, fenoksietanol, metilparaben, propilparaben, bütilparaben, etilparaben içermektedir. Bulus ayni zamanda bulus konusu topikal bilesimin üretimi için bir yöntem olup; i. En az bir yaglandirici ve/veya nemlendirici içeren yardimci maddelerin karistirilmasi ii. Yardimci maddelerin içerisine 1mg/ml ksilometazolin içeren solüsyonun eklenmesi iii. Karisimin homojen oluncaya kadar karistirilmasi adimlarini içermektedir. Bulus konusu yöntemde, (i) nolu adimda bahsi geçen yaglandirici vei'veya nemlendirici gliserin, gliseril stearat, vazelin, kapriliki'kaprik trigliserit, miret-3 miristat, izopropil miristat, aspir yagi, hint yagi, desil oleat, oktil dodekanol, oktil palmitat, alkil benzoat içeren gruptan seçilmektedir. Bulus konusu yöntemin tercih edilen uygulamasinda, (ii) nolu islem adiminda bahsi geçen ksilometazolin solüsyonunun toplam yardimci madde karisimina agirlikça orani 0.5:1 ila 1.5:1 araliginda olup, en tercih edilen uygulamaya göre bu oran 1:1 seklindedir. Bulus konusu yöntemle üretilen topikal bilesimin rebound etkisi %1'n altindadir. Ayrica bulus konusu bilesim cilt 'üzerinde tahris riski tasimadigindan uzun süreli kullanimlara uygundur. Bulusun bir uygulamasinda; bulus konusu y'ontemle 'üretilen topikal bilesim solüsyon formunda olup; tercihen damlalikli siselerde 25°C=nin altindaki oda sicakliginda veya buzdolabinda muhafaza edilmektedir. Bulus konusu topikal bilesimin; cilt iyice temizlenip kurulandiktan sonra ince bir tabaka halinde günde 2 kez olmak 'üzere sabah ve aksam uygulanmasi istenilen semptomatik tedaviyi saglamaktadir. TR TR TR