TARIFNAME RIVAROKSABAN IÇEREN FARMASÖTIK BILESIM VE HAZIRLANIS YÖNTEMI Bulusnn ilgili oldugu teknik saha Mevcut bulus rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren, agizdan uygulanabilen farmasötik bilesimlerin hazirlanma yöntemiyle ilgilidir. Daha spesifik olarak hidrof'ilize edilmeden hazirlanan rivaroksaban bilesimlerinin hazirlanma yöntemleri ile Teknigin Bilinen Durumu Antikoagülan ilaçlar, çesitli prokoagülan faktörleri hedef alarak yeni trombüslerin olusmasini ve dolayisi ile mevcut trombüsün genislemesini önleyen ilaçlardir. Piyasada antikoagülan ilaç olarak standart heparin, düsük molekül agirlikli heparin (DMAH), parenteral direkt trombin inhibitörleri, fondaparinuks, danaparoid, K vitamini antagonistleri ve yeni oral antikoagülanlar bulunmaktadir. Yeni nesil antikoagülanlar oral yoldan alinmalari, minimum düzeyde besin-ilaç etkilesimine sahip olmasi, yüksek etkinlik göstermeleri ve intrakranial kanama açisindan daha güvenli olmalari sebebiyle tercih edilmektedirler. Yeni oral antikoagülanlar arasinda bulunan rivaroksaban, faktör Xa'yi selektif ve güçlü olarak inhibe ederek trombüs olusumunu ve trombüsün gelisimine neden olan pihtilasma kaskatinin ilerlemesini engeller. Ilk kez WO 01/47919 numarali patent ile açiklanan rivaroksabanin kimyasal ismi 5-kloro-N- [[(SS)-2-okso-3- [4- (3-oksomorfolin-4-il) fenil]-1,3-oksazolidin-5- il]metil]tiyofen-Z-karboksamid olup, kimyasal yapisi Sekil ljde gösterilmistir. Rivaroksaban film kapli tablet farmasötik bilesimleri, Xarelt0® ticari ismi ile 25 mg, 10 mg, mg ve 20 mg dozaj miktarlarinda satisa sunulmaktadir. Xarelto® kalp krizi, gögüs anjini, anjioplasti veya bypass sonrasinda reoklüzyon ve restenoz gibi aterotrombotik bozukluklarin, geçici iskemik atak, inme ve sistemik embolism, pulmoner emboli, derin ven trombozu ve venöz tromboembolizmin önlenmesinde ve tedavisinde kullanilmaktadir. Rivaroksaban suda zayif bir çözünürlüge (7mg/m1) sahiptir. Bunun sonucu olarak da oral yoldan alinan farmasötik bilesimlerin biyoyararlanimi ile ilgili güçlükler ve emilim hizinin biyolojik degiskenliginde artis ortaya çikmaktadir. Teknigin bilinen durumunda agizdan biyoyararlanimi arttirmak için; yumusak jelatin kapsüllere doldurulabilen etkin madde çözeltileri, etkin maddenin amorfizasyonu, hidrofobik etkin maddelerin hidrotilizasyonu gibi çesitli yaklasimlar açiklanmistir. agizdan uygulanabilir farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi için bir usul ve bu usul ile hazirlanan bilesimlerin hastaliklarin önlenmesi ve/veya tedavi edilmesinde kullanimi açiklanmistir. Söz konusu patent ile açiklanan bulusta kati, agizdan uygulanabilir farmasötik bilesimlerin hazirlanmasinda etkin maddenin hidrofilize formda kullanilmasi, bu sekilde elde edilen farmasötik bilesimlerin biyoyararlaniminda önemli bir artisa yol açtigi iddia edilmistir. Hidrofilize formda etkin maddeyi içeren granüller yas granülasyonla hazirlanir ve bu granüllere farmasötik olarak uygun katki maddeleri ilave edilerek farmasötik bilesime dönüstürülür. Burada kullanilan yas granülasyon akiskan yatakli granülasyondur. Yas granülasyonda etkin madde granüle edici sivida süspansiyon haline getirilir. Ancak burada açiklanan hazirlanma islemleri uzun reaksiyon süreleri ve pahali kimyasallarin kullanimini gerektinnektedir. Bahsigeçen patent dokümaninda granülasyon yapilmadan dogrudan tabletlemeyle hazirlanan tabletler ile akiskan yatakli granülasyonla hazirlanan tabletlerin çok benzer in vitro salim gösterdikleri ancak akiskan yatakli granülasyonla hazirlanan tabletlerin %35 daha yüksek biyoyararlanima sahip oldugu gösterilmistir. Teknigin bilinen durumunda hidrofilize edilerek hazirlanan rivaroksaban bilesimlerinin hazirlanma islemleri uzun reaksiyon süreleri ve pahali kimyasallarin kullanimini gerektirir. Öte yandan teknigin bilinen durumundaki nispeten daha ekonomik ve daha kolay olan dogrudan tabletlemeyle hazirlanan tabletlerin de biyoyararlaniminin düsük oldugu görülmektedir. Bu noktada rivaroksaban bilesimlerinin hazirlanmasinda daha ucuz kimyasallarin kullanimi ve daha az üretim adiinlarini kapsayan, ekonomik açidan cazip prosesler gelistirilmesine ihtiyaç vardir. Gelistirilen bu proseslerin in-vivo ve in-vitro çalismalarda olumlu sonuç vermesi gerekmektedir. Mevcut bulus sahipleri rivaroksaban bilesimlerinin hazirlanmasi için basit, ekonomik ve endüstriyel açidan uygulanabilir bir farmasötik bilesim üretim yöntemi gelistirmislerdir. Gelistirilen bu yöntem sayesinde elde edilen farrnasötik bilesimler teknigin bilinen durumunda yer alan bilesimlere kiyasla daha yüksek biyoyararlanima sahiptir. Sekillerin Açiklanmasi Sekil 1: Rivaroksaban kimyasal yapisi Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren, agzidan uygulanabilen farrnasötik bilesimlerin hazirlanma yöntemiyle ilgilidir. Daha spesifik olarak hidrofilize edilmeden hazirlanan rivaroksaban bilesimlerinin hazirlanma yöntemleri ile Sasirtici bir sekilde bulus konusu usul ile, herhangi bir hidrofilizasyon basamagina gerek kalmadan, yüksek biyoyararlanima sahip rivaroksaban içeren farmasötik bilesimler elde edilmistir. Mevcut bulus rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren agizdan uygulanabilen kati farmasötik bir bilesimin hazirlanmasi için bir usul olup özelligi, i) rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, mannitol ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içeren toz karisimin hazirlanmasi, ii) i) basamaginda elde edilen toz karisimin saf su ile granüle edilmesi, basamaklarini içermesidir. Baska açidan degerlendirildiginde mevcut bulus rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren agizdan uygulanabilen kati farrnasötik bir bilesimin hazirlanmasi için bir usul olup özelligi, i) rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, mannitol ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içeren toz karisimin hazirlanmasi, ii) i) basamaginda elde edilen toz karisimin saf su ile granüle edilmesi iii) ii) basamaginda elde edilen granüllerin kurutulmasi ve uygun dozaj formu haline getirilmesi basamaklarini içermesidir. Baska açidan degerlendirildiginde mevcut bulus rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren agizdan uygulanabilen kati farmasötik bir bilesimin hazirlanmasi için bir usul olup özelligi, i) rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, mannitol ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içeren toz karisimin hazirlanmasi, ii) i) basamaginda elde edilen toz karisimin sodyum lauril sülfat içeren saf su ile granüle edilmesi iii) ii) basamaginda elde edilen granüllerin kurutulmasi ve uygun dozaj formu haline getirilmesi basamaklarini içermesidir. Bir açidan degerlendirildiginde mevcut bulus rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren agizdan uygulanabilen kati farmasötik bir bilesimin hazirlanmasi için bir usul olup özelligi, i) rivaroksaban, mannitol, kroskarmelloz sodyum ve hidroksi propil metilseluloz karisimin hazirlanmasi ii) i) basamaginda elde edilen toz karisimin sodyum lauril sülfat içeren saf su ile granüle edilmesi iii) ii) basamaginda elde edilen granüllerin kurutulmasi iv) elde edilen granüllerin mikrokristalin selüloz ve magnezyum stearat ile karistirilir v) iv basamaginda elde edilen granüller tablet formunda basilir ve opsiyonel olarak film kaplanmasi basamaklarini içermesidir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesim agizdan kullanim için uygundur. Agizdan kullanilacak kati farmasötik bilesimler; tablet, kapsül, mini tablet ve granül formunda olabilir. Mevcut bulusa konu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimler tercihen tablet formundadir ve istege bagli olarak film kapli olabilir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimdeki rivaroksaban terimi ile rivaroksabanin kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, esterleri, türevleri veya solvatlari ifade edilmektedir. Rivaroksaban kristal veya amorf formda olabilir, tercihen kristal formdadir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimde kullanilan rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu hidrofilize edilmemistir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimdeki mannitol, bir dolgu maddesidir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesim, tablet agirligina oranla %40 ila %55 araliginda mannitol kullanilarak hazirlanmaktadir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bir bilesimde kullanilan mannitol, tercihen delta mannitoldür. Bulus konusu usul ile hazirlanan faimasötik bir bilesimin özelligi yas granülasyonun yüksek parçalayicili granülatörde gerçeklesmesidir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farrnasötik bilesimlerde kullanilan farrnasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler, en az bir dolgu maddesi, en az bir dagitici, en az bir baglayici, en az bir yüzey aktif maddesi ve en az bir lubrikandir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimlerde mannitole ek olarak kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler, tablet agirliginin %20 ila %30 arasinda dolgu maddesi, tablet agirliginin %2 ila %5 arasinda dagitici, tablet agirliginin %15 ila %4 arasinda baglayici, tablet agirliginin %0.1 ila %2 arasinda yüzey aktif maddesi ve tablet agirliginin %01 ila %2 arasinda lubrikan içermesidir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimlerde kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler, dolgu maddesi olarak tercihen mikrokristalin selüloz; dagitici olarak tercihen kroskarmelloz sodyum; baglayici olarak tercihen hidroksipropilmetilselüloz; yüzey aktif maddesi olarak tercihen sodyum lauril sülfat; lubrikan olarak tercihen magnezyum stearattir. Örnekler Mevcut bulus asagidaki örnekler araciligiyla daha ayrintili bir sekilde tarif edilmektedir. Örnekler, bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip yukarida açiklanan detaylar isiginda degerlendirilmelidir. Örnek 1: Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin (NRTl) Tablo 1: Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik forrnulasyonun (NRTl) içerik bilgisi Rivaroksaban 10 - 20 Etken madde Delta mannitol 40 7 55 Dolgu materyali Kroskarmeloz Sodyum 2 - 5 Dagitici Hidroksi Propil Metilseluloz 1.5 7 4 Baglayici Sodyum Lauril Sülfat 0.1 - 2 Yüzey etken madde Mikrokristalin Selüloz 20 - 30 Dolgu materyali Magnezyum stearat 0.1 - 2 Lubrikan Saf su - Granülasyon sivisi *Yüzdeler toplam tablet agirligina oranini göstermektedir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin bir uygulamasinda Tablo lide verilen içerikler ile formüle edilerek hazirlanir. Sodyum lauril sülfat, saf suda çözülür. Rivaroksaban, Delta Mannitol, Kroskarmelloz Sodyum ve Hidroksi Propil Metilselüloz elekte elenir, yüksek parçalayicili granülatöre alinir ve 10 dk karistirilir. Toz karisim, sodyum lauril sülfat çözeltisi ile yüksek parçalayieili granülatörde yas granülasyonu yapilir. Yas granüller elenir ve kurutulur. Kuru granüller elenir ve toz karistiriciya alinir. Granüllere mikrokristalin selüloz ve magnezyum stearat ilave edilerek tablet baskisi yapilir. Örnek 2: Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin (NRTl) orijinal ürünle karsilastirilmasi Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesim (NRTl) ve Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesiminin (OÜT) içerik karsilastirilmasi Tablo 2"deki gibidir. Tablo 2: Bulus konusu usul ile hazirlanan elde edilen farmasötik bilesimin (NRTl) ve Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesiminin (OÜT) içerik karsilastirmasi Içerik Xarelto Bulus Konusu Usul ile Orijinal Ürün Farmasötik Hazirlanan Farmasötik Bilesimi (OÜT) Bilesim mg (NRTl) Rivaroksaban V V Laktoz monohidrat \/ - Delta mannitol - V Kroskarmeloz Sodyum Ni \I Hidroksi Propil Metilseluloz V V Sodyum Lauril Sülfat V V Mikrokristalin Selüloz V V Magnezyum stearat V V Orijinal üründe (OÜT) etkin maddeyi hidrofilize edilerek hazirlanan farmasötik bilesim, bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimde (NRTl) etkin madde hidrofilize edilmeden hazirlanmistir. Örnek 3: Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin (NRTl) hidrotîlize edilmemis orijinal içerik farmasötik bilesimi (OINH) ile karsilastirilmasi Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesim (NRTl) ve hidrofilize edilmemis orijinal içerik farmasötik bilesimi (OINH) içerik karsilastirilmasi Tablo 3°deki gibidir. Tablo 3: Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin (NRTI) ve hidrofilize edilmemis orijinal içerik farmasötik bilesimi (OINH) içerik karsilastirmasi Içerik Hidrofilize Edilmemis Bulus Konusu Usul ile Orijinal Içerik Farmasötik Hazirlanan Farmasötik mg 20 mg Rivaroksaban V V Laktoz monohidrat V - Delta mannitol - V Kroskarmeloz Sodyum V V Hidroksi Propil Metilseluloz V V Sodyum Lauril Sülfat V V Mikrokristalin Selüloz V V Magnezyum stearat V V Hidrofilize edilmemis orijinal içerik farmasötik bilesiminde (OINH) ve bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimde (NRTl) etkin madde hidrofilize edilmemistir. Her iki farmasötik bilesimde de yüksek parçalayioili granülasyon yöntemi kullanilmistir. Hidrofilize edilmemis orijinal içerik farmasötik bilesiminde (OINH) kullanilan dolgu maddesi laktoz monohidratken; bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimde (NRTl) kullanilan dolgu maddesi mannitol, tercihen delta mannitoldür. Örnek 4: Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin orijinal içerik direk basim tablet farmasötik bilesimi (OIDB) ile karsilastirilmasi Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesim (NRTl) ve orijinal içerik direk basim tablet farmasötik bilesimi (OIDB) içerik karsilastirilmasi Tablo 4"deki gibidir. Tablo 4: Mevcut bulus ile açiklanan usul ile elde edilen farmasötik formulasyonu (NRTl) ve orijinal içerik direk basim tablet fannasötik bilesiminin (OIDB) içerik karsilastirmasi Içerik Orijinal Içerik Direk Basim Bulus Konusu Usul ile Tablet Farmasötik Bilesimi Hazirlanan Farmasötik (OIDB) Bilesim (NRT 1) mg 20 mg Rivaroksaban V V Laktoz monohidrat V - Delta mannitol - V Kroskarmeloz Sodyum V V Hidroksi Propil Metilseluloz V V Sodyum Lauril Sülfat V V Mikrokristalin Selüloz V V Magnezyum stearat V V Orijinal içerik direk basim tablet farmasötik bilesiminde (OIDB) ve bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimde (NRTl) etkin madde herhangi bir hidrofilizasyon islemine tabii tutulmamistir. Orijinal içerik direk basim tablet farmasötik bilesiminde (OIDB) kullanilan dolgu maddesi laktoz monohidratken; bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimde (NRTl) kullanilan dolgu maddesi mannitol, tercihen delta mannitoldür. Örnek 5: Örnek 1, 2, 3 ve 4 ile hazirlanan farmasötik bilesimlerin dissolüsyon profillerinin karsilastirilmasi NRTl, OÜT, OINH, OIDB farmasötik bilesimlerinin dissolüsyon profili karsilastirmalari Tablo 5"deki gibidir. Tablo 5: NRTl, OÜT, OINH, OIDB farmasötik bilesimlerinin dissolüsyon profili karsilastirmalari Zaman (dk) Bulus Konusu Xarelto Hidrofilize Orijinal Içerik Usul ile Orijinal Ürün Edilmemis Direk Basim Hazirlanan Farmasötik Orijinal Içerik Tablet Farmasötik Bilesimi (OÜT) Farmasötik F arrnasötik Bilesim (NRTl) 20 mg Bilesimi Bilesimi (OIDB) mg (OINH) 20 mg Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesimi (OÜT) ile hidrofilize edilmemis orijinal içerik fannasötik bilesimi (OINH) karsilastirildiginda, Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesiminin (OÜT) çok daha yüksek dissolüsyon profiline sahiptir. Bu da hidrofilize edilen etkin maddenin akiskan yatakli granülasyon ile formüle edilmesinin dissolüsyon üzerine etkili oldugunu göstermektedir. Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesimi (OÜT) ile orijinal içerik direk basim tablet farmasötik bilesimi (OIDB) karsilastirildiginda, Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesiminin (OÜT) çok daha yüksek dissolüsyon profiline sahiptir. Bu da hidrofilize edilen etkin maddenin formüle edilmesinin dissolüsyon üzerine etkili oldugunu göstermektedir. Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesimi (OÜT) ile bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesim (NRTl) karsilastirildiginda ise çok benzer dissolüsyon profiline sahip oldugu görülmektedir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesim (NRTl) ile hidrofilize edilmemis orijinal içerik famiasötik bilesimi (OINH) ve orijinal içerik direk basim tablet famiasötik bilesimi (OIDB) karsilastirildiginda, bulus konusu usul ile hazirlanan farrnasötik bilesimin (NRTl) digerlerine oranla çok daha yüksek dissolüsyon profiline sahip oldugu görülmektedir. Mevcut bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimde görülen bu üstünlügün, bulus konusu usul ile saglandigi görülmektedir. Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesimi (OÜT) ile karsilastirildiginda ise çok benzer dissolüsyon profiline sahip oldugu görülmektedir. Örnek 6: Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesim (NRTl) ile Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesimi (OÜT) biyoesdegerlilik karsilastirmasi Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesiminbir uygulamasinda 20 mg / 10 mg hidrofilize edilmemis etkin madde ve mannitol içeren farmasötik bilesimler ile yapilan biyoesdegerlilik çalisma sonuçlari asagidaki gibidir. Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin bir uygulamasinda 20 mg / 10 mg hidrofilize edilmemis etkin madde ve mannitol içeren farmasötik bilesimlerin tokluk kosullarinda biyoesdegerlik çalismasi Bayer Ilaç"a ait Xarelto 20 mg film kapli tablete göre; saglikli erkek katilimcilarda, rastgele, oral tek doz, iki periyotlu ve çapraz çalisma düzeninde yürütülmüstür. Tablo 1`de yer alan içerige göre gelistirilmis olan bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesim, Xarelto 20 mg film kapli tablete göre, tmax degerleri (ilacin verilisinden, sistemik dolasimdaki konsantrasyonunun en üst düzeye çikmasina kadar geçen zaman) karsilastirildiginda, tokluk kosullarinda daha hizli Cmax (sistemik dolasimdaki en yüksek ilaç konsantrasyonu) degerine ulasmaktadir. Bu da bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin etkinliginin daha önce basladigini göstermektedir. Tokluk kosullarindaki biyoesdegerlilik degerleri Tablo 6"da verilmistir. Tablo 6: NRTl ve OÜT farmasötik bilesimlerin tokluk kosullarindaki biyoesdegerlilik karsilastirmalari Parametreler (Birimler) Bulus Konusu Usul ile Xarelto orijinal ürün Hazirlanan Farmasötik farmasötik bilesimi (OÜT) Bilesim (NRTl) Bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin bir uygulamasinda 10 mg hidrofilize edilmemis etkin madde ve mannitol içeren farmasötik bilesimin, açlik kosullarinda biyoesdegerlik çalismasi Bayer Ilaçla ait Xarelto 10 mg film kapli tablete göre; saglikli erkek katilimcilarda, rastgele, oral tek doz, iki periyotlu ve çapraz çalisma düzeninde yürütülmüstür. Tablo llde yer alan içerige göre gelistirilmis olan bulus konusu usul ile hazirlanan farinasötik bilesimin, Xarelto 10 mg Iilm kapli tablete göre, tmax degerleri (ilacin verilisinden, sistemik dolasimdaki konsantrasyonunun en üst düzeye çikmasina kadar geçen zaman) karsilastirildiginda, açlik kosullarinda da daha hizli Cmax (sistemik dolasimdaki en yüksek ilaç konsantrasyonu) degerine ulasmaktadir. Bu da bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin etkinliginin daha önce basladigini biyoesdegerlilik degerleri Tablo 7'de verilmistir. göstermektedir. Açlik kosullarindaki Tablo 7: NRTl ve OÜT farmasötik bilesimlerinin açlik kosullarindaki biyoesdegerlilik karsilastirmalari Aritinetik Ortalama ± SD (n=34) Parametreler (Birimler) Bulus Konusu Usul ile Xarelto Orijinal Ürün Hazirlanan Farmasötik Farmasötik Bilesimi (OÜT) Bilesim (NRTl) bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik bilesimin, (NRTl) tmax süresinin daha kisa olmasi dikkate alindiginda Xarelto orijinal ürün farmasötik bilesimine (OÜT) göre daha avantajlidir. Bu avantaja mannitolün, tercihen delta mannitolün, sebep oldugu söylenebilir. Hem 10 mg hem de 20 mg etkin madde içeren açlik/tokluk çalismalarinda, tmax süresi referans üründen kisayken doz arttikça bu durum daha da belirgin hale gelmektedir. Her iki doz (10 mg ve 20 mg) için de Cmax ile AUC degerleri de referans üründen yüksektir. Prosesin daha kolay, daha ucuz olmasi etkinin daha hizli baslamasi (tmaxHn daha kisa olmasi) nedeniyle bulus konusu usul ile hazirlanan farmasötik hilesimin, referans ürün farmasötik bilesiminden üstün olmasi ve bu üstünlügü bulus konusu ile açiklanan usulün sagladigi açik ve net bir sekilde görülmektedir. Bulus konusu usul ise rivaroksaban veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, mannitol ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler içeren toz karisimin hazirlanarak saf su ile granüle edilmesidir. TR TR TR TR TR TR