TR202021399A2 - Beni̇di̇pi̇ni̇n epi̇lepsi̇ hastaliğinin tedavi̇si̇ne yöneli̇k kullanimi - Google Patents

Abstract

Bu buluş; epilepsi hastalığının tedavisine yönelik bir ilacın üretiminde benidipinin ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanımı ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME BENIDIPININ EPILEPSI HASTALIGININ TEDAVISINE Y'ONELIK KULLANIMI Teknik Alan Bu bulus; halihazirda hipertansiyon tedavisinde yaygin olarak kullanilmakta olan benidipin molekülünün anti-epileptik ve nöroprotektif etkinliginden yararlanilarak epilepsi hastaliginin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimi ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Kimyasal ve fiziksel uyarilara duyarli bir yapiya sahip olan hücreler, hücre membraninda yer alan ve kanal adi verilen özgün yapilar araciligi ile çesitli iyonlarin hücre içine ya da disina geçisine olanak saglamaktadir. iyonlarin geçisi hücrenin temel islevlerini göstermesi bakimindan önem tasimakta ve belli fizyolojik etkilerin ortaya çikmasina neden olmaktadir. Naî K*, Ca”, Cl* vb. gibi iyonlarin geçisine olanak saglayan bu kanallar iyonlara özgü olup bir baska iyon geçisine izin vermemektedirler. iyonlarin bu hareketleri çesitli biyolojik olaylarin ortaya çikisina neden olmaktadir.

Ornegin hücre içindeki kalsiyum iyonlari kasilma, salgilama ve nöral etkiler gibi fizyolojik olaylarin düzenlenmesinden sorumludur. Ancak diger taraftan kalsiyum iyonlarinin kendine özgü kanallar araciligiyla hücre içine girisi damar düz kasi ve kalp kasinda kasilmalara yol açarak tansiyonun yükselmesine neden olmaktadir. Bu nedenle, hücre içine kalsiyumun girisinin engellenmesi angina pektoris, hipertansiyon, vazospazm, atriyal fibrilasyon, miyokardiyal iskemi, periferik hastaliklar ve diger birçok hastaligin tedavisinde önemli bir yaklasimdir. Sonuç olarak, kalsiyum kanallarinin bloke edilerek bu özellikteki ilaçlarin tedavide kullanimlari önem kazanmistir.

Kalsiyum kanallarini bloke eden moleküllerin damar düz kaslarini ve kalbin kasilmasini etkileyebilecegi ilk kez 1960*Ii yillarda dikkati çekmistir. O tarihten günümüze kalsiyum kanal blokerleri (KKB) özellikle hipertansiyon tedavisinde önemli ilaç gruplarindan biri haline gelmistir' Kalsiyum kanal blokerleri, nöron ya da kas hücreleri gibi uyarilabilir hücrelerde bulunan voltaj-bagimli kalsiyum kanallarini kapatarak, hücre disindan kalsi- yumun girisini inhibe eder ve hücre içi kalsiyum düzeyini düsürürler. Günümüzde klinik kullanim için onay almis KKB'Ier kimyasal açidan; dihidropridinler, fenilalkilaminler ve benzodiazepinler olmak üzere üç alt grupta degerlendirilebilirler.

Farkli ilaç gruplarindan olusan kalsiyum kanal blokerlerinin ilk örnegi olan fenilalkilamin türevi verapamilin 1960ilarda tedaviye ß-adrenoreseptör blokeri olarak girmis sonrasinda ise, 1970'Ierin basinda kalsiyum kanal modülatör etkisi saptanmistir. Kalsiyum kanal blokerlerinin önemli bir üyesi olan benzodiazepin türevi diltiazem de hücre membraninda voltaja bagli kalsiyum kanallarini etkileyerek kalsiyum antagonist etki göstermektedir.

Diltiazem voltaja bagli L kanallari araciligiyla transmembran kalsiyum girisini doza bagli olarak inhibe eden önemli bir ilaçtir Kalsiyum kanal blokerlerinin en önemli üyesi türevi ilaçlar, günümüzde angina pektoris ve hipertansiyon tedavisinde en çok kullanilan ilaçlar olmuslardir. 1,4-DHP=Ierin ilk sentezleri 1882'de Hantzsch tarafindan bildirilmis, grubun prototipi olan nifedipin Adalat ticari adiyla 1975 yilinda Bayer tarafindan Almanyaida piyasaya sunulmustur. 1,4-DHP türevi ilaçlardan bazilari; nifedipin, amlodipin, azelnidipin, klinidipin, klevidipin, nikardipin, benidipin, manidipin, flordipin, felodipin olarak sayilabilir.

Söz konusu moleküller voltaj-bagimli kalsiyum kanallarinin çogunlukla L-tipine baglanirlar.

Yakin zamanda yapilan çalismalar, bazi kalsiyum kanal blokerlerinin N ve T-tipi kanallara da baglandigini göstermistir. Bunlardan N-tipi kanallar sempatik sinir uçlarinda, T-tipi kanallar ise kardiyak sinus nodu ile afferent ve efferent arteriyollerde bulunur. Bu iki tip kanalin blokaji, glomerüler kapiller basincin azalmasina, renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin ve sempatik sinir sisteminin stabilizasyonuna neden olur. Ozellikle yeni jenerasyon kalsiyum kanal blokerleri, renoprotektif, vasküler endotel koruyucu etki ve kardiyoprotektif etkiler gibi pleiotropik etkiler olarak tanimlananan etkilere sahiptirler.

Uçüncü jenerasyon 1,4-DHP türevi bir kalsiyum kanal blokeri olan benidipin, günümüzde hipertansiyon tedavisinde yaygin olarak kullanilmakta olan ve L, N ve T tipi tüm kalsiyum kanallarina etkinligi olan bir kalsiyum kanal blokeridir. Anti-hipertansif endikasyon ile kullaniminda gözlemlenen düsük yan etki insidansi ve düsük maliyeti dikkat çekicidir. sayili patent dokümaninda bahsedilmektedir. Söz konusu bilesimin spesifik parçacik boyutunda kristalimsi benidipin hidroklorür ve polivinil alkol içerdigi belirtilmistir.

Ozellikle yeni jenerasyon KKB'Ierinin antihipertansif ve kardiyovasküler etkilerinin yani sira baska pleiotropik etkileri de mevcut teknikte arastirilmaktadir. Ornegin Polat ve Uzun'a ait 2013 tarihli bir yayinda kalsiyum kanal blokerlerinin deri hastaliklarinda kullanimi üzerinde durulmustur. Buna göre 'Özellikle nifedipin, diltiazem, verapamil ve bunlarin kombine kullanimlarinin dermatolojik hastaliklarda ve bilhassa flap cerrahisinde umut verici oldugu sonucuna varilmistir.

Diger taraftan Canbolat ve arkadaslarina ait 2018 tarihli bir makalede dihidropiridin türevi bazi bilesiklerin endotel koruyucu, antioksidan ve antiinflamatuvar, antiataerosklerotik, serebrovasküler, renal ve dermal etkilerinin yani sira migren, depresyon, epilepsi ve kanser tedavisindeki etkileri arastirilmistir. Söz konusu çalismada spesifik olarak nifedipin, nimodipin ve amlodipin moleküllerinin epilepsi tedavisinde antikonvülsan etkileri oldugu kaydedilmistir. Bunun yani sira Ierkanidipinin olumlu nöroprotektif etkisi nedeniyle, konvülsiyonlarin tedavisinde, potansiyel bir aday olabilecegi vurgulanmaktadir. Ancak bunlarin epilepsi tedavisinde ne sekilde kullanilacagina dair herhangi bir detaya yer verilmemistir.

Bagirici ve arkadaslarina ait diger bir makalede ise kalsiyum kanal blokerlerinin epileptik aktiviteye etkisi arastirilmistir. Söz konusu yayin kapsaminda dihidropiridin türevlerinden nimodipin 4 farkli doz ve 5 farkli epilepsi modeli üzerinde çalisilmis, nimodipinle yapilan ön tedavinin, aminofilin+elektrosok ve aminofilin+pentilenetetrazol ile indüklenen epilepsiyi pentilenetetrazolle olusturulan nöbetlere karsi anlamli antikonvülsan etki göstermistir.

Diger taraftan noradrenalin, asetilkolin, 5-hidroksitriptamin, aspartat ve glutamatin serbestlenmesinin arttigi durumlarin ise nifedipin tarafindan önlendigi öne sürülmüstür.

Ancak yine benzer sekilde spesifik olarak bir KKB'nin epilepsi hastaliginin tedavisinde kullanimina yönelik detayli bir bilgilendirme bulunmamaktadir.

Epilepsi kronik bir hastalik olup, beyinde bulunan nöronlarda ani ve kontrolsüz bosalmalar olarak tanimlanabilir. Epilepsi krizi geçiren hastada istemsiz kasilmalar, duyusal degisiklikler ve bilinç degisiklikleri meydana gelir. Epilepsi bilinenin aksine oldukça tehlikeli bir hastalik olup hastanin hayat standartlarini düsürmesinin yaninda mortaliteyi de artirmaktadir. Depresyon, anksiyete, demans, migren, kalp hastaligi, peptik ülser ve artrit gibi komorbiditeler epilepsili kisilerde genel popülasyondan sekiz kat daha sik görülmektedir. Epilepsi tedavisinde kullanilan mevcut ilaçlar, sadece atak kontrolünü hedeflemekte, epilepsiye bagli olusan komplikasyon ve ileride ortaya çikacak patolojik problemleri önleme konusunda etkinlikleri bulunmamaktadir. Mevcut anti-epileptik ilaçlar, epileptik ataklari önlemede ancak 2/3 oraninda basarili olabilmekte, hastalarin %30iunda basarisiz olmaktadirlar.

Yukarida verilen örneklerden de görülecegi üzere, kalsiyum kanal blokerlerinin hem yapisal hem de fonksiyonel olarak birbirinden oldukça farklilasmalari, bunlarin olasi kullanim alanlarini da etkilemektedir. Ornegin dihidropiridin türevi KKB!Ier çogunlukla damar genisletici özellik gösterirken, dihidropiridin türevi olmayan KKB'ler negatif inotropik etki göstermeye yatkindirlar. Hem siniflar arasi farklilik hem de bu siniflar altinda yer alan moleküllerin kimyasal yapilarindan ileri gelen farkliliklar söz konusu KKB'Iere kendi içlerinde bireysel nitelikler kazanmaya itmektedir.

Mevcuttaki uygulamalar incelendiginde; kalsiyum kanal blokerlerinin, özellikle de binedipin molekülünün, spesifik olarak epilepsi tedavisinde kullanimina yönelik olarak gelistirilen bir ilaç ya da kürün bulunmadigi görülmektedir. Diger taraftan mevcut teknikte uygulanan epilepsi tedavilerinin yalnizca atak kontrolünü hedefledigi ve epilepsiye bagli komplikasyonlarda etkisiz kaldiklari da göz önüne alindiginda, KKBJIerin veya bunlarin diger etkin maddelerle kombinasyonlarinin anti-epileptik ve nöroprotektif fonksiyonlarindan etkin sekilde yararlanildigi yöntemlere halen ihtiyaç duyulmaktadir.

Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus; yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren, benidipinin epilepsi hastaliginin tedavisine yönelik kullanimi ile ilgilidir.

Bulusun öncelikli amaci; kalsiyum kanal blokeri içerisinden spesifik olarak seçilen benidipinin anti-epileptik ve nöroprotektif etkinliginden faydalanmaktir.

Bulusun bir diger amaci; benidipin molekülünün epilepsinin tedavisinde kullanilmak üzere bir dozaj formu içerisinde kullanilmasidir.

Bulusun diger bir amaci, benidipinin en az bir diger anti-epileptik etkin madde ile kombinasyonunu içeren oral dozaj formlari gelistirmektir.

Bulusun bir diger amaci; kronik bir hastalik olan epilepsinin semptomatik tedavisinin yani sira epilepsinin sebep oldugu nörolojik ve bilissel komplikasyonlarin tedavisinde de kullanima uygun bir dozaj formunun gelistirilmesidir.

Bulusun bir diger amaci; epilepsi tedavisinde kullanima uygun, düsük maliyet ve kolay ulasilabilirlik avantajlarini da beraberinde getiren bir dozaj formunun gelistirilmesidir.

Yukarida anlatilan amaçlarin yerine getirilmesi için, bulus epilepsi hastaliginin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde benidipinin ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanimidir.

Bulusun yapisal ve karakteristik 'Özellikleri ve tüm avantajlari asagida verilen detayli açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir. Bu nedenle degerlendirmenin, detayli açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir.

Bulusun Detayli Açiklamasi Bu detayli açiklamada, bulus konusu benidipinin epilepsi hastaliginin tedavisine yönelik kullanimi, konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir.

Bulus; epilepsi hastaliginin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde benidipinin ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanimidir.

SÖZ konusu molekülün kimyasal adi 5-0-[(3R)-1-benzilpiperidin-3-il] 3-O-metil (4R)-2,6- dimetiI-4-(3-nitr0fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat seklinde olup kimyasal formülü asagidaki Formül 1 ile verilmistir.

Formül 1. Benidipin Burada epilepsi hastaligi ifadesi ile kastedilen, epilepsi nöbetleri sirasinda görülen semptomatik belirtiler (kasilmalar, kisa süreli bilissel kayip vb.) ve bu epilepsi nöbetlerinin sebep oldugu uzun süreli nörodejeneratif ve bilissel komplikasyonlardir. Burada bahsi geçen tedavi ifadesi epilepsinin küratif, palyatif ve profilaktik tedavisini içermektedir. Bu etki benidipin molekülünün eszamanli olarak anti-epileptik ve nbroprotektif etkinlik Bulusun yeniligi benidipinin, hipertansiyon hastaliginin tedavisinden bagimsiz olarak farkli bir hastaligin tedavisinde endikasyon gbstermesinden ileri gelmektedir.

Bulusun bir uygulamasinda, bahsi geçen ilaç epilepsi tedavisinde oral, bukal veya dilalti uygulamalara uygundur. Burada bahsi geçen ilaç; tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, pellet, bukal tablet, dilalti tablet, efervesan tablet, çabuk salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, film kapli tablet, midede dagilan tablet, kapsül, çoklu granül, toz, jel, film, solüsyon, süspansiyon dozaj formlarini içeren gruptan seçilmektedir.

Bulusun bir diger uygulamasinda, bahsi geçen ilaç epilepsi tedavisinde parenteral uygulamalara uygundur. Burada bahsi geçen ilaç; intrakavern'oz, intravenöz, intra- arteriyel, intraperitoneal, intratekal, intraventriküler, intraüretral, intrastern, intrakranial, intramüsküler veya subkutan olarak infüzyon veya ignesiz enjeksiyon teknikleri ile uygulanabilir.

Bulusun bir diger uygulamasinda ise bahsi geçen ilaç epilepsi tedavisinde intranasal veya inhalasyon yoluyla uygulamalara uygundur. Bu uygulamaya göre benidipin; kuru toz inhaler cihazi, aerosol sprey cihazi, pompa, atomizer veya nebulizatbr kullanilarak uygulanmaktadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre; benidipin tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde ile beraber uygulanmaktadir. Burada bahsi geçen yardimci madde; baglayicilar, seyrelticiler, dagiticilar, dolgu maddeleri, lubrikantlar, glidanlar, propelantlari içeren gruptan seçilmektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda göre benidipin oral olarak epilepsi tedavisine yönelik kullanilmaktadir. Bulusun en tercih edilen haliyle, benidipin tablet formunda kullanilmaktadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda, benidipinin epilepsi hastaliginin tedavisine y'onelik kullaniminda tercih edilen günlük dozaj 2-4 mg/kg araliginda degismektedir.

Bir uygulamaya göre, benidipin içeren dozaj formu 2 mg/kg veya 4 mg/kg miktarinda benidipin içermektedir. Buna göre benidipin içeren dozaj formu, epilepsi tedavisinde, hastaligin siddetine göre günde bir, iki veya üç defada hastaya uygulanabilmektedir.

Bulusun bir uygulamasinda, benidipin bir diger anti-epileptik etkin madde ile birlikte kombine sekilde epilepsi tedavisinde kullanilmaktadir. Burada bahsi geçen anti-epileptik ajan tercihen valproik asittir. Bulusun tercih edilen bu uygulamasinda göre; benidipin ve valproik asit hastaya simultane olarak, ayri ayri veya sirali olarak; tek bir dozaj formunda veya ayri dozaj formlarinda uygulanabilmektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda, benidipin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve valproik asit tek bir tablet dozaj formu içerisinde epilepsi tedavisine yönelik olarak hastaya uygulanmaktadir.

Bulus kapsaminda yapilan çalismalar, benidipinin tek basina kullaniminin veya valproik asit ile kombine kullaniminin anlamli sekilde anti-epileptik etkinlik gösterdigini ortaya koymustur. Biyokimyasal analizde beyin hemisferinde IL-1 ve TNF-alfa düzeylerini azalttigini ve anlamli anti-inflamatuvar etkinlik belirlenmistir. Dahasi valproik asit ile kombine edilen benidipinin 4mg/kg dozunun, saglikli gruba yakin bir düzeyde n'oroproteksiyon sagladigi saptanmistir.

Benidipinin epilepsi tedavisine yönelik kullanimi ile, mevcut teknikte epilepsi tedavisinde kullanilan ilaçlarla kiyaslandiginda yüksek anti-epileptik etkinligin yani sira nbroprotektif etkinlik de gösteren, maliyeti düsürülmüs ve ulasilabilirligi arttirilmis yeni dozaj formlarinin profilaktik tedavisine yönelik bir ilacin üertiminde kullanimi ile epilepsiye bagli komplikasyonlarin da önüne geçen tedavilerin önünü açmaktadir.

Claims (11)

ISTEMLER
1. Epilepsi hastaliginin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde benidipinin ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanimidir.
2. Istem 1=e uygun kullanim olup, özelligi; bahsi geçen ilacin oral, bukal veya dilalti uygulamalara uygun olmasidir.
3. Istem 1'e uygun kullanim olup, özelligi; bahsi geçen ilacin parenteral uygulamaya uygun olmasidir.
4. Istem 11e uygun kullanim olup, özelligi; bahsi geçen ilacin intranasal veya inhalasyon yoluyla uygulamaya uygun olmasidir.
5. Istem Z'ye uygun kullanim olup, özelligi; bahsi geçen ilacin tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, pellet, bukal tablet, dilalti tablet, efervesan tablet, çabuk salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, film kapli tablet, midede dagilan tablet, kapsül, çoklu granül, toz, jel, film, solüsyon, süspansiyon dozaj formlarini içeren gruptan seçilmesidir.
6. Istem 5=e uygun kullanim olup, özelligi; ilacin tablet dozaj formunda olmasidir.
7. Yukaridaki istemlerden herhangi birine uygun kullanim olup, özelligi; kullanim dozajinin günlük 2-4 mg/kg araliginda olmasidir.
8. Istem 6'ya uygun kullanim olup, özelligi; tablet dozaj formunun 2 mg/kg veya 4 mg/kg miktarinda benidipin içermesidir.
9. Yukaridaki istemlerden herhangi birine uygun kullanim olup, özelligi; benidipinin ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir diger anti-epileptik etkin madde ile birlikte kombine edilmesidir.
10. Istem 95a uygun kullanim olup, özelligi; bahsi geçen anti-epileptik etkin maddenin valproik asit olmasidir.
11. 11. Istem 5 veya 65ya uygun kullanim olup, özelligi; bahsi geçen dozaj formunun benidipin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yani sira valproik asit içermesidir.