TR202022248A2 - Rebami̇pi̇d i̇çeren geli̇şti̇ri̇lmi̇ş granül formülasyonlari - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, etkin madde olarak rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren ve yaş granülasyon yöntemiyle hazırlanan granül formülasyonu olup, özelliği; etkin madde olarak ağırlıkça %15-25 oranında, d(90)<20 mikron partikül boyutuna sahip rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, dolgu maddesi olarak ağırlıkça %35-45 oranında laktoz monohidrat, bağlayıcı olarak % 5-15 oranında hidroksipropil selüloz, tat maskeleyici olarak ağırlıkça % 0,2-1 oranında l-arjinin ve ağırlıkça % 0,2-1 oranında masking flavour içermesi ile karakterize edilmesidir.

Description

TARIFNAME REBAMIPID IÇEREN GELISTIRILMIS GRANÜL FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Mevcut bulus farrnasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve rebamipid içeren gelistirilmis granül formülasyonlarini tarif etmektedir. Önceki Teknik Rebamipid etkin maddesinin kimyasal yapisi ve hazirlama prosesi ilk olarak Otsuka Pharma firmasina ait DE3324034A1 numarali patentte tarif edilmistir. Rebamipidin kimyasal ismi (±) -2- (4-klor0benzoilamino) -3- [2 (1 H) -kinolinon-4-yl] propionik asittir. Rebamipid kimyasal yapisi asagida verilmistir.

Rebamipid beyaz renkte, kokusuz ancak aci bir tada sahip kristal bir tozdur. Rebamipid, anti- ülser ve antiintlamatuvar aktivitelere sahip bir kinolinon türevidir.

Rebamipid, mide mukozasinda endojen prostaglandin sentezinde bir artisa neden olan siklooksijenaz 2 (COXZ) sentezini indükler. Bu ajan ayrica H. pylori'nin neden oldugu tümör nekroz faktörü (TNF) alfa üretimini ve ardindan mide mukozasinin iltihaplanmasini da inhibe eder. Ek olarak, rebamipid, potansiyel olarak mukozal hasara neden olan oksijenden türetilmis serbest radikalleri temizler ve prostaglandin EP4 reseptör gen ekspresyonunu ve ardindan mukoza sekresyonunu uyarir, böylece mide mukozal savunmasini güçlendirir. Bagirsak mukozasi bozuklugu ile ilgili olarak, kriptojenik basit birincil bagirsak ülseri, spesifik olmayan kolon ülseri, spesifik olmayan iltihaplanmaya bagli ülseratif kolit ve Crohn hastaligi örneklendirilir ve enfeksiyon, kardiyovasküler hastalik, kollajen hastaligi, radyasyonlar ve ilaçlara bagli ek bozukluklar ayrica ömeklenmistir. Ayrica rebamipid H. pylori'nin artmasiyla amonyak üretiminin neden olabilecegi mide mukozasi bozukluklarini önlemek ve tedavi etmek için kullanilabilmektedir. Literatürlerde rebamipidin gastroprotektif bir ajan oldugu, piyasada hali hazirda bulunan mide ülseri ve gastrit tedavisi için kullanilan etkin maddelerine kiyasla daha etkili oldugu yapilan çalismalarda açiklanmistir.

Rebamipid çözünürlügü düsük olmasina ragmen formülasyondaki çözünürlügü arttiran yardimcilar nedeni ile referansa göre daha hizli çözünmeye ugramaktadir ve bu durumda referansa göre farkli çözünürlük profili göstermektedir.

Tablet almada güç-lük çeken özellikle yasli hastalar için granül formda ürünlerin daha çok tercih edildigi görülmektedir. Fakat ürün granül formunda direkt agiza alindigindan, agizda kirilarak veya küçük taneleri agiz içinde kalarak, aci bir tat birakmaktadir. Bu asamada bir kaplama olmadan aciligi azaltabilen farmasötik preparatlarin gelistirilmesi gerekliligi ortaya çikmaktadir.

Spesifik bir ilacin formülasyonu, kullanilan yardimci maddelerin dogru seçimiyle saglanabilir.

Seçilen yardimci maddeler, karsilik gelen geleneksel dozaj sekillerine göre biyoyararlanimlari uygun olmayan formülasyonlara neden olmamalidir. Bu nedenle, yardimci madde seçimi çok dikkatli yapilmalidir.

Granül formülasyonlarinda; granülün hacmini ayarlamak ve üretimi kolaylastirmak için eksipiyan olarak dolgu inaddeleri kullanilmaktadir. Dolgu maddelerine Örnek olarak laktoz, misir nisastasi, sükroz, glikoz, sorbitol, metil selüloz, hidroksipropil metil seluloz, kalsiyum karbonat verilebilir. Özellikle laktoz, maliyetin düsüklügü, kolay ulasilabilirligi, diger eksipiyanlarla uyumlulugu, fiziksel ve kimyasal stabilitesi, suda kolay Çözünebilme özellikleri ile granül formülasyonlarinda ilk tercih edilen dolgu maddesidir. Formülasyonda kullanilan laktoz monohidrat miktari dagilma süresini önemli ölçüde etkilemektedir. Buna ilaveten kimyasal ve fizyolojik açidan inert olan misir nisastasi ve inikrokristalin selülozun da kullanilmasi toz karisiinin granül haline getirilmesi için idealdir. Bu maddeler granüllerin dagilmasini ve çözünme hizini etkileyen önemli bir parametre oldugundan, dagilma süresinin gecikmesi çözünme hizinda da düsüse neden olmaktadir. Bu nedenle mevcut bulusta; granül formülasyonuna en uygun özellikli dolgu maddesi olarak laktoz monohidrat. misir nisastasi ve inikrokristalin selüloz seçilmistir.

Granül formülasyonlarinda kullanilan baglayici maddeler, tozlarin birbirine baglanmalarini saglamak için gerekli kohezif özelligi olustururlar. Yaygin olarak kullanilmakta olan baglayicilar farmasötik olarak kabul edilebilir nisasta, kolloidal silika, jelatin, sukroz, polivinil pirolidon, povidon, polivinil alkol, kolidon, polietilen glikol, metil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz, hidroksipropil selüloz arasindan seçilmektedir. Mevcut bulusa konu formülasyonda baglayici ajan olarak hidroksipropil selüloz kullanilmistir.

Formülasyona hidroksipropil selüloz ilavesiyle, en uygun dissolüsyon sonucunu veren granül ürünleri elde edilmistir.

Granül dozaj formlarinda kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir dagiticilar, kroskarinelloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, sodyum alj inat, kopovidon, zamk, çapraz bagli polimerler, düsük-ikameli hidroksipropil selüloz ve magnezyum aluininyum silikat ve benzerleri arasindan seçilmektedir. Mevcut bulusta, kroskarmelloz sodyum ve sodyum nisasta glikolat dagitici olarak yer almaktadir. Kroskarmelloz sodyum ve sodyum nisasta glikolatin beraber kullanimi ile diger dagiticilara kiyasla daha kisa bir dagilma süresine sahip gelistirilmis dissolüsyon profiline sahip granül formülasyonlari elde edilmistir.

Granüllerin dogrudan agiz yoluyla alinmasi sebebiyle agizda aci tat birakmalari olasidir. Bu nedenle granül formülasyonlarinda tatlandirici, tat maskeleyici maddeler kullanilmaktadir.

Yaygin olarak l-arjinin, sakarin, aspartam, sorbitol, mannitol ve sukraloz kullanilmaktadir.

Sukraloz kan sekeri, karbonhidrat sindirimi ve insülin salgilanmasini etkilememektedir. Mevcut bulusta tatlandirici olarak sukraloz, tat maskeleyici olarak l-arjinin kullanilmistir.

Granül formülasyonlarinda yer alan maddeler mikroorganizmalarin üremesine neden olup formülasyonun stabil kalmasini engellemektedir. Bunu önlemek için koruyucu maddeler formülasyonlara ilave edilir. Bu koruyuculara bütil hidroksianizol, sitrik asit anhidrat. metil hidroksibenzoat, fenoksietanol, metil esteri ve propil esteri] örnek verilebilir. Koruyucu maddenin seçiminde, düsük toksisite, sicaga karsi dayaniklilik, kimyasal geçimlilik gibi özellikler dikkate alinir. Mevcut bulusta, FDA tarafindan güvenli olarak kabul edilen sitrik asit anhidrat kullanilmistir.

Mevcut bulusta, granül elde etmek amaciyla yas granülasyon yöntemi kullanilmistir. Yas granülasyon yönteminde granülasyon çözeltisinde emülsiyon olusturmak amaciyla emülgatörler kullanilmaktadir. Ilaç forrnülasyonlarinda kullanilan arap zamki, lesitin, kitre zamki, aljinat, alüminyum silikat, magnezyum hidroksit, benzalkonyum klorür, tween, polisorbat 80, span ve sodyum lauril sülfat emülgatör örneklerindendir. Polisorbat 80, gidalarda da kullanilan güvenli bir emülgatördür. Mevcut bulusta, emülgatör olarak noniyonik formda olan polisorbat 80 seçilmistir. Önceki teknikte bilinen, etkin madde olarak rebamipid içeren farkli dozaj formlarindaki formülasyonlar asagida verilmistir.

CN105012267A numarali Hainan Kirgen Biolog Pharmaceutical firmasina ait patentte, etkin madde olarak % 50-65 oraninda rebamipid, seyreltici olarak % 15-45 oraninda mikrokristalin selüloz; disintegrasyon ajani olarak % 2-10 oraninda hiproloz; baglayici ajan olarak % 0.5-5 oraninda hipromelloz; lubrikant olarak % 0.1-2 oraninda magnezyum stearat içeren çekirdek tablet ile kaplama tozu olarak % 1-4 oraninda opadry kullanilmasi ile film kapli tablet elde edilmesi açiklaninaktadir.

EP2253619Bl numarali Otsuka Pharmaceutical firmasina ait patentte rebamipid etkin maddesinin 1-arjinin ve l-lizin amin tuzlari açiklanmistir. Patentte; etkin madde olarak rebamipid l-arginin tuzu içeren film kapli tablet forrnülasyonu ve üretim yöntemi verilmistir; 150 g rebamipid l-arginin tuzu; 40 g avicel; 30 g misir nisastasi ve 2 g magnezyum stearat karistirilip ögütüldügü ve ardindan zimba ile basilarak sikistirildigi, daha sonra 10 g hidroksipropilmetil selüloz; 3 g polietilen glikol-6000; 40 g hint yagi ve 40 g metanolden olusan bir film kaplama maddesi ile kaplandigi tarif edilmistir.

EP1706383B1 numarali Otsuka Pharrnaceutical firmasina ait patentte repamipid etkin maddesinin etilendiamin, tris (hidroksimetil) aminometan, monoetanolamin, dietanolamin, diizopropanolamin ve meglumin amin tuzlari açiklanmistir. Patentte; 150g rebamipid diizopropanolamin tuzu; 1 g sitrik asit; 33,5 g; 70 g laktoz dikalsiyum fosfat; 30 g pluronik F- kuru magnezyum stearat ve etanol içeren film kapli tablet formülasyonu verilmistir.

Formülasyona ait üretim yöntemi de; rebamipid diizopropanolamin tuzu bilesigi sitrik asit, laktoz, dikalsiyum fosfat, pluronik F -68 ve sodyum lauril sülfat karistirilip, No. 60 bir elek ile elenmesi ve polivinilpirolidon, carbowax 1500 ve 6000 ile gerektiginde tozu macun kivaminda kati hale getirebilmek için biraz alkol, ve misir nisastasi ilave edilip, 10 numarali elekten elenmesi, 100 o C'de 12-14 saat kurutulmasi ve tekrar elenmesi ile elenen granüllere kuru sodyum lauril sülfat ve kuru magnezyum stearat eklenmesi ardindan tabletleme makinesi ile sikistirilmasi, sikistirilan granüllere yüzeylerine nem emilimini önlemek için talk ve kaplama tabakasi ile kaplaninasi olarak detayli sekilde tarif edilmistir. Patentte ayrica etkin madde olarak 2 g rebamipid, yardimci madde olarak 1 g sitrik asit, 0,3 g sodyum sitrat, 15 g sükroz, 0,2 g metilparaben, 0,02 g propilparaben, 0,1 g portakal aromasi, renklendirici, etanol ve saf su içeren sivi oral formülasyonu açiklanmistir.

EP247153581 numarali Catholic University Industry Academic Cooperation ve Hanlim Pharmaceutical firmasina ait patentte; toplam immünoglobulin G seviyesini düsürerek romatoid artrit tedavisinde kullanim için etkin madde olarak rebamipid ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren farmasötik bir bilesim açiklanmistir. Patentte tablet, toz, granül veya kapsül gibi kati bir oral formülasyon açiklanmaktadir. Bu tür kati formülasyonlar, örnegin nisasta, kalsiyum karbonat, sükroz, laktoz ve jelatinden seçilen en az bir eksipiyan içerebilmektedir. Buna ek olarak, magnezyum stearat veya talk gibi bir lubrikant içerebilir.

Spesifik olarak yukarida açiklanan tablet formülasyonu disinda sivi bir oral formülasyon, süspansiyon, solüsyon, emülsiyon veya surup halinde olabilmektedir. Sivi oral formülasyonlar, su, sivi paraf'in gibi seyreltici, nemlendirici, tatlandirici, koku verici, veya bir koruyucu içermektedir. Açiklanan rebamipid farmasötik bilesimi, oral uygulama için örnegin bir oral kati dozaj formu olarak tablet veya kapsül formunda formüle edilebilir ve rebamipidin oral uygulanmasi için, rebamipidin dozu 0.5 ila 50 mg/ kg, tercihen 0.6 ila 6 mg/ kg araligindadir.

Patentte tasiyici olarak; laktoz, dekstroz, sükroz, sorbitol, mannitol, ksilitol, eritritol, maltitol, nisasta, akasya kauçugu, alj inat, jelatin, kalsiyum fosfat, kalsiyum silikat, selüloz, metil selüloz, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil selüloz, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz 2910, polietilen glikol 6000, polivinilpirolidon, inetil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, titanyum dioksit, talk, magnezyum stearat veya mineral yag bilesenleri verilmistir. Patentte spesifik olarak; etkin madde olarak rebamipid ve tasiyici olarak düsük ikame edilmis hidroksipropilselüloz, mikrokristalin selüloz, titanyum dioksit, hidroksipropilmetilselüloz 2910, polietilen glikol 6000, hidroksipropil selüloz ve magnezyum stearat iceren tablet formundaki farmasötik bilesim açiklanmistir. Önceki tekniklerde bahsedilen rebamipid içeren çesitli formülasyonlarin kullanimlarinin mevcut oldugu görülmektedir. Rebamipid daha çok tablet ve granül formülasyonlarmda kullanilabilen bir yapiya sahip olmasina karsin, tablet formülasyonlarinin yutulmasi belirli yas gruplari için probleme sebep olmaktadir ve yaslilar için kullanimi daha kolay olan aci tadi maskelenmis granül formülasyonlari tercih edilmektedir. Piyasada hali hazirda bulunan granül formülasyonlarinin kararli faz dispersiyon sahip olmadigi ve rebamipidin aci tadinin maskelenmesi ihtiyacinin mevcut oldugu gözlenmistir. Eski teknik patentleri incelendiginde de aci tadin maskelendigi gelistirilmis dissolüsyon profillerine sahip granül forrnülasyonlarina ihtiyaç oldugu açik ve nettir. Bu gibi problemler göz önünde bulundurularak mevcut çalismada; kararli faz dispersiyonuna sahip, aci tadi giderilmis daha stabil ve gelistirilmis dissolüsyon profillerine sahip granül formülasyonlarina ulasmak için denemeler yapilmistir.

Bulusun detayli olarak açiklanmasi Mevcut bulus, etkin madde olarak rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren ve yas granülasyon yöntemiyle hazirlanan granül formülasyonu olup, özelligi; etkin madde olarak agirlikça %15-25 oraninda, d(90)<20 mikron partikül boyutuna sahip rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, dolgu maddesi olarak agirlikça %35-45 oraninda laktoz monohidrat, baglayici olarak % 5-15 oraninda hidroksipropil selüloz, tat maskeleyici olarak agirlikça % 0,2-1 oraninda l-arjinin ve agirlikça % 0,2-1 oraninda masking flavour içermesi ile karakterize edilmesidir.

Mevcut bulusa uygun rebamipid %20 granül fonnülasyonlarina ait etkin madde ve yardimci maddelerin miktarlari Tablo 1' de verilmistir. Etkin madde olarak kullanilan rebamipid d(90)<20 mikron partikül boyutuna sahiptir ve üretim teknolojisi olarak yas granülasyon yöntemi uygulanmistir.

Tablo l°de verilen örnek mevcut bulusu detayli olarak açiklamak üzere verilmistir, ancak bulusun kapsami bu örneklerle sinirli degildir.

Tablo 1: Bulusa uygun rebamipid %20 granül formülasyonu Bilesenler Birim formül (%) Etkin madde Örnek 1 Repamipid 20,00 Yardimci maddeler Laktoz Monohidrat 41,08 Misir Nisastasi 10,20 Mikrokristal Selüloz 2,80 Hidroksipropil Selüloz 10,00 Sodyum Nisasta Glikolat 3,00 Kroskarmcloz Sodyum 3,60 Sukraloz 0,10 Granülasyon Çözeltisi L-arjinin 0,40 Polisorbat 80 4,00 Sitrik Asit Anhi'drat 0,40 Masking Flavour 0,40 Sivi Portakal Aromasi 0,02 Mevcut bulusa uygun granül formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir. Yas granülasyon cihazi kullanilarak ve akiskan yatakta kurutma yapilarak üretim yapilmistir. Üretim basamaklari asagida maddeler halinde verilmistir; 1. Rebamipid, laktoz monohidrat, misir nisastasi, mikrokristal selüloz, hidroksipropil selüloz, sodyum nisasta glikolat, kroskarmeloz sodyum, sukraloz tartilip karistirilir. 2. Nem ve akiskanlik kontrolü yapilir. 3. Saf su, L-arjinin, polisorbat 80, sitrik asit anhidrat, sivi portakal aromasi, tat maskeleyici ayri bir kapta hazirlanir.

Yas granülasyon cihazinda granülasyon yapilir.

Nem %4-6 oluncaya kadar kurutulur. 6. Yas eleme yapilir. 7 Kurutma yapilir.

Kuru eleme yapilir. Örnek ]”den farkli olarak formülasyonda tat iyilestirmedeki etkisi kontrol edilmesi amaciyla 1- arjinin ve masking flavour çikarilmistir ve baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilmistir. Tablo 2. de yardimci madde olarak l-arjinin ve masking ilavour kullanilmayan ve baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilan granül formülasyonu verilmistir. Üretim yöntemi olarak Örnek l°de belirtilen üretim yöntemi kullanilmistir.

Tablo 2: Yardimci madde olarak masking Ilavour ve l-arj inin kullanilmayan ve baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilan rebamipid %20 granül formülasyonu Bilesenler Birim formül (%) Etkin madde Örnek 2 Repamipid 20,00 Yardimci maddeler Laktoz Monohidrat 41,08 Misir Nisastasi 10,20 Mikrokristal Selüloz 2,80 Dekstroz Anhidrit 12,00 Sodyum Nisasta Glikolat 3,00 Kroskarmeloz Sodyum 3,60 Sukraloz 0,10 Granülasyoii Çözeltisi Polisorbat 80 4,00 Sitrik Asit Anhidrat 0,40 Sivi Portakal Aromasi 0,02 Örnek 29ye ait çalismada; l-arjinin kullanilmamasi aci tadin örtülememesi sonucunda formülasyon tadini kötü yönde etkilemistir. Baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilmasi da dissolüsyon profilini kötü yönde etkilemistir. Örnek 3,te, Örnek 1 formülasyonundan farkli olarak masking tlavour kullanilmamis ve hidroksipropil selüloz yerine baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilmistir. Üretim yöntemi olarak Örnek 1°de belirtilen üretim yöntemi kullanilmistir. Tablo 3”te baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilan ve masking flavour kullanilmayan rebamipid %20 granül formülasyonu verilmistir.

Tablo 3: Baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilan ve masking Ilavoui" kullanilmayan rebamipid %20 granül formülasyonu Bilesenler Birim formül (%) Etkin madde Örnek 3 Repamipid 20,00 Yardimci maddeler Laktoz Monohidrat 41,08 Misir Nisastasi 10,20 Mikrokristal Selüloz 2,80 Dekstroz Anhidrit 12,00 Sodyum Nisasta Glikolat 3,00 Kroskarmeloz Sodyum 3,60 Sukraloz 0,10 Granülasyon Çözeltisi L-arjiniri 0,40 Polisorbat 80 4,00 Sitrik Asit Anhidrat 0.40 Sivi Portakal Aromasi 0.02 Örnek 37e ait çalismada uygun granüller elde edildi ve L-arjinin içeren formülasyonun tadi Örnek 2 ye göre daha iyi oldugu görülmüstür. fakat baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilmasi Örnek l”e göre dissolüsyon profilini kötü yönde etkilemistir. Örnek 4 fonnülasyonunda, Örnek 1 formülasyonundan farkli olarak hidroksipropil selüloz yerine baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilmistir. Üretim yöntemi olarak Örnek l°de belirtilen üretim yöntemi kullanilmistir. Tablo 4°te baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilan rebamipid %20 granül formülasyonu verilmistir.

Tablo 4: Baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilan rebamipid %20 granül formülasyonu Bilesenler Birim formül (%) Etkin madde Ornek 4 Repamipid 20,00 Yardimci maddeler Laktoz Monohidrat 41.08 Misir Nisastasi 10,20 Mikrokristal Selüloz 2,80 Dekstroz Anhidrit 12,00 Sodyum Nisasta Glikolat 3.00 Kroskarmeloz Sodyum 3,60 Sukraloz 0,10 Granülasyon Çözeltisi L-arjinin 0,40 Polisorbat 80 4,00 Sitrik Asit Anhidrat 0.40 Masking Flavour 0,40 Sivi Portakal Aromasi 0,02 Örnek 4”e ait çalismada; Örnek 2 ve Örnek 3 denemelerine göre formülasyon tadinin daha iyi oldugu gözlenmistir fakat baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilmasi dissolüsyon profilini kötü yönde etkilemistir. Örnek 5 formülasyonunda, Örnek 1 formülasyonundan farkli olarak dolgu maddesi olarak kullanilan laktoz monohidrat yerine maltodekstrin yardimci maddesi kullanilmistir. Üretim yöntemi olarak Örnek 1 ”de belirtilen üretim yöntemi kullanilmistir. Tablo 5. de dolgu maddesi olarak maltodekstrin kullanilan rebamipid %20 granül formülasyonu verilmistir.

Tablo 5: Dolgu maddesi olarak maltodekstrin kullanilan rebamipid %20 granül formülasyonu Bilesenler Birim formül (%) Etkin madde Örnek 5 Repami'pid 20,00 Yardimci maddeler Maltodekstrin 38,98 Misir Nisastasi 10,20 Mikrokristal Selüloz 2,80 Hidroksipropil Selüloz 12,00 Sodyum Nisasta Glikolat 3,00 Kroskarmeloz Sodyum 3,60 Sukraloz 0,10 Granülasyon Çözeltisi L-arjinin 0,40 Polisorbat 80 4,00 Sitrik Asit Anhidrat 0,40 Masking Flavour 0,50 Sivi Portakal Aromasi 0,02 Örnek 5”e ait çalismada; Örnek2-4 denemelerine göre çözünürlügün daha yüksek oldugu gözlenmistir.

Yapilan çalismalar sonucunda rebamipide granül formülasyonlari için en uygun baglayici madde, dolgu maddesi ve tat maskeleyici maddelerin seçimi ve formülasyondaki oranlari belirlenmistir. Tablo 6. da deneme ürünlerine ait dissolüsyon analiz sonuçlari verilmistir.

Tablo 6: Rebamipid %20 granül formülasyonu örnekleri için dissolüsyon analiz sonuçlari Dissolüsyon % Örnekler pH:7 .2 fosfat * Japon Farmakopesinde dissolüsyon spesifikasyonu “60 dakika sonunda en az "/0 80.0 olarak belirtilmistir.

Claims (10)

1. ISTEMLER
2. l. Etkin madde olarak rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren ve
3. yas granülasyon yöntemiyle hazirlanan granül formülasyonu olup, özelligi;
4. a) etkin madde olarak agirlikça %15-25 oraninda, d(90)<20 mikron partikül boyutuna
5. 5 sahip rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu,
6. b) dolgu maddesi olarak agirlikça %35-45 oraninda laktoz monohidrat,
7. c) baglayici olarak % 5-15 oraninda hidroksipropil selüloz,
8. d) tat maskeleyiei olarak agirlikça O/0 0,2-1 oraninda l-arjinin ve agirlikça 0/0 0,2-1 oraninda
9. masking flavour
10. 10 içermesi ile karakterize edilmesidir.