TR202022280A2 - İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ - Google Patents

İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ Download PDF

Info

Publication number
TR202022280A2
TR202022280A2 TR2020/22280A TR202022280A TR202022280A2 TR 202022280 A2 TR202022280 A2 TR 202022280A2 TR 2020/22280 A TR2020/22280 A TR 2020/22280A TR 202022280 A TR202022280 A TR 202022280A TR 202022280 A2 TR202022280 A2 TR 202022280A2
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
rgo
methacrylate
pamp
phdt
cancer
Prior art date
Application number
TR2020/22280A
Other languages
English (en)
Inventor
Yüksel Durmaz Yasemi̇n
Demi̇rel Erhan
Original Assignee
Univ Istanbul Medipol
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Istanbul Medipol filed Critical Univ Istanbul Medipol
Priority to TR2020/22280A priority Critical patent/TR202022280A2/tr
Priority to TR2020/22593A priority patent/TR202022593A2/tr
Priority to PCT/TR2021/051502 priority patent/WO2022146360A2/en
Priority to EP21916039.7A priority patent/EP4271416A4/en
Priority to US18/259,346 priority patent/US12544454B2/en
Publication of TR202022280A2 publication Critical patent/TR202022280A2/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6933—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained by reactions only involving carbon to carbon, e.g. poly(meth)acrylate, polystyrene, polyvinylpyrrolidone or polyvinylalcohol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/02—Elements
    • C08K3/04—Carbon
    • C08K3/042—Graphene or derivatives, e.g. graphene oxides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, ilaç taşıma sistemi olarak kullanım için metakrilat bazlı bir kopolimerle kaplanmış indirgenmiş grafen oksit (rGO) nanoplatformlarına ve bu platformların hazırlanmasında kullanılan yöntemlere ilişkindir.

Description

TARIFNAME INDIRGENMIS GRAFEN OKSIT (rGO) TEMELLI ILAÇ TASIMA SISTEMLERI Mevcut bulus, ilaç tasima sistemi olarak kullanim için metakrilat bazli bir kopolimerle kaplanmis indirgenmis grafen oksit (rGO) nanoplatformlarina ve bu platformlarin hazirlanmasinda kullanilan yöntemlere iliskindir. Teknigin Bilinen Durumu Grafenin (G) diger bilinen biyomalzemelere göre üstün özellikleri onu son zamanlarda antikanser ajan veya gen veya peptit tasinmasinda önemli bir materyal haline getirmistir. Ancak grafenin toksik etkisi kullanimini sinirlandirrnaktadir. Grafen tek katmanli bir yapiya sahiptir, diger yandan benzeri bir yapi olan Grafen oksit (GO) hem çok katmanli bir yapiya sahiptir hem de yapisi üzerinde onu hidrofilik yapan Çok sayida fonksiyonel oksijen grubu bulundurur. Fakat GO yapisinda yer alan sp3 hibridize karbonlar nedeniyle bu materyal kusurlu bir yüzey olusumuna sahiptir. GO üzerindeki oksijen grubunun azaltilmasiyla bu problem ortadan kalkabilir fakat bu durumda elde edilen materyalin çözünürlügü kismen azalmaktadir. Grafen°in yüzeyindeki oksijence zengin gruplarin indirgenmesiyle elde edilen indirgenmis grafen oksit (rGO), daha düzgün ve genis yüzey alanina sahiptir. Ayrica grafene kiyasla daha az toksisiteye sahiptir. Bu yönleriyle rGO biyolojik uygulamalarda kullanim için cazip bir ajan haline gelmektedir. Ancak, düsük suda çözünürlüge sahip olmasi ve biyouyumlulugunun düsük olmasi kullanimini sinirlandirmaktadir, Teknigin bilinen durumunda rGO°nun çözünürlük ve biyouyumluluk problemini asmak için siklikla rGO yüzeyi poli(etilen glikol) (PEG) gibi polimerlerle yüzey kaplamasi islemi uygulaninaktadir. Bu sekilde modifiye edilen rGO"nun immün hücreler tarafindan karaciger ve dalaktan atilimi engellenir ve dolayisiyla kanda dolasim süresi uzar. Bu sekilde PEG ve benzeri polimerlerle kaplanan rGO"larda farkli bir modifikasyon yapilamamaktadir. Bu nedenle rGO"nun biyoyararlanimi artmasina ragmen ilaç tasima V.b. uygulamalarda kullanimi zorlasmaktadir. Bu teknik problemi çözmek için yola çikan bulus sahipleri rGOjnun biyoyararlanimini arttirirken ayni zamanda ilaç veya benzeri bir kargo molekülün tasimasina olanak saglayan fonksiyonlanabilir bir nanotasiyici gelistirmeyi amaçlamaktadir. Sekillerin Detayli Açiklamasi Sekil 1: Grafen oksit üzerine in-situ PAMP-asi-PHDT polimeri kaplama ve rGO"ya indirgenmeyi gösteren sema. A: Fonksiyonlu kopolimer, poli[(poli (etilen glikol metakrilat)-k0- (metil metakrilat)- ko-(l -pirenmetakrilat)-k0-(3-azidopropil metakrilat)] (PAMP) B: Katyonik kopolimer, poli[(hekzil metakrilat)-k0-(dimetilaminoetil metakrilat)-k0- (trimetilaminoetil metakrilat) (PHDT) C: PAMP-asi-PHDT polimeri D: Grafen Oksit E: PAMP-asi-PHDT polimeri ile kaplanmis indirgenmis grafen oksit (rGO) (nanotasiyici) F: Doksorubisin G: Doksorubisin yüklü PAMP-asi-PHDT polimeri ile kaplanmis indirgenmis grafen oksit (rGO) (ilaç-nanotasiyici konjugati) 104: CuAAC, click reaksiyonu katalizörü 105: 31-71: etkilesimi ve indirgenme adimi Sekil 2: Anti-Bcl-Z-siRNA ile kompleks olusturmus tasiyicilarin MDA-MB-23l meme kanseri hücreleri ile 24 saat inkübasyonu sonunda hücre canliligi üzerine etkilerinin Resazurin tahlili ile incelenmesi. Sekil 3: siRNA tasiyan nanopartiküllerin MDA-MB-23l hücreleri ile 48 saat inkübasyonu sonrasinda hücre canliligi üzerine etkilerinin Resazurin tahlili ile incelenmesi. (i) : Hücre Canliligi (%) 201: Kontrol 202: Serbest Doksorubisin pEGmo-asi-PHDT-rGO-siRNA pEGzogo-asi-PHDT-rGO-EPPT1-siRNA pEGZOÜO-asi-PHDT-rGO-Doksorubisin-siRNA pEGZÜÜO-asi-PHDT-rGO-EPPTl-Doksorubisin-SIRNA Bulusun Detayli Anlatimi Mevcut bulus fonksiyonlanabilir rGO temelli bir nanotasiyiciya iliskin olup özelligi indirgenmis grafen oksit"in (rGO) yüzeyinin poli[poli (etilen glikol metakrilat)-k0- (metil metakrilat)-k0-(1-pirenmetakrilat)-k0-(3-azid0pr0pil metakrilat)]-asi- poli[(hekzil metakrilat)-ko-(dimetilaminoetil metakrilat)-ko-(trimetilaminoetil metakrilat)] (PAMP-asi-PH DT) kopolimeriyle kaplanmis olmasidir. Bulusa uygun PAMP polimerinin yapisinda bulunan piren gruplari, polimerin TE-TE etkilesimiyle rGO yüzeyine tutunmasini saglanmaktadir. PAMP polimerinin yapisinda yer alan PEG gruplari rGO,nun yüzeyini biyouyumlu hale getirmektedir, PAMP polimeri üzerinde yer alan azid gruplari ilimli kosullarda gerçeklestirilen click reaksiyonuyla alkin içeren çesitli kargo moleküllerin nanotasiyici üzerine takilmasini mümkün kilarak bu yapiyi fonksiyonlanabilir rGO temelli bir nanotasiyici haline getirmektedir. Bulusa uygun sekilde PAMP polimerinin üstüne asilanan PHDT olarak adlandirilan poli[(hekzil metakrilat)-k0-(dimetilaminoetil metakrilat)-k0-(triinetilaininoetil metakrilat)] polimerinin yapisinda bulunan trimetil aminoetil metakrilat monomeri, polimere katyonik özellik kazandirinakta bu da elde edilen nanotasiyieinin bir ilaçla konjuge edilmesi durumunda ilacin yüzeyden saliniminin artmasini saglayarak etkili sekilde ilacin hedef bölgeye iletilmesini saglamaktadir. Bulus kapsaminda kullanilan indirgenmis grafen oksit ve rGO ifadeleri birbiriyle esdeger olup, birbiri yerine kullanilabilir. Bulus kapsaminda kullanilan "bulusa uygun rGO temelli nanotasiyici" ifadesi yüzeyi poli[poli (etilen glikol metakrilat)-k0- (metil metakrilat)-k0-(l-pirenmetakrilat)-k0-(3- azidopropil metakrilat)]-asi-poli[(hekzil metakrilat)-k0-(dimetilaminoetil metakrilat)- ka-(trimetilaminoetil metakrilat)] (PAMP-asi-PHDT) kopolimeriyle kaplanmis rGO'yu ifade etmektedir. Burada bahsedilen "PAMP-asi-PHDT polimeri ile kaplama" ifadesi PAMP-asi-PHDT polimerinin rGO yüzeyiyle kovalent olmayan fiziksel etkilesim ile baglanmasini ve/Veya n-ir etkilesimiyle rGO yüzeyine tutunmasini ifade etmektedir. Bulus kapsaminda kullanilan "PAMP" ifadesi ile "poli [poli (etilen glikol metakrilat)- ko- (metil metakrilat)-k0-(l-pirenmetakrilat)-k0-(3-azid0 propil metakrilat)]" ifadesi birbiri ile es anlamli olup: birbiri yerine kullanilabilir. Bulus kapsaminda kullanilan "PHDT" ifadesi ile "poli[(hekzil metakrilat)-k0- (dimetilaminoetil metakrilat)-k0-(trimetilaminoetil metakrilat)]" ifadesi birbiri ile es anlamli olup, birbiri yerine kullanilabilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasi rGO temelli bir nanotasiyiciya iliskin olup özelligi indirgenmis grafen oksit7in (rGO) yüzeyinin Formül 1 ile gösterilen poli [poli (etilen glikol metakrilat)-k0-(metil metakrilat)-k0-(l-pirenmetakrilat)-k0-(3-azido propil metakrilat)-asi-poli[(hekzil metakri1at)-k0-(dimetilaminoetil metakrilat)-k0- (trimetilaminoetil metakrilat)] (PAMP-asi-PHDT) kopolimeri ile kaplanmis olmasidir ki burada; n 1 ile 200 arasinda p, q, r, x, y, a, b, 0 birbirinden bagimsiz olarak 1 ile 50 arasinda bir dogal sayidir. Formül 1 Bulus bir diger açidan Formül 1 ile gösterilen poli [poli (etilen glikol metakrilat)-k0- (metil metakrilat)-k0-( 1-pirenrnetakrilat)-k0-(3-azido prepil inetakrilat)-asi- p01i[(hekzil metakrilat)-k0-(dimetilamin0etil metakrilat)-ko-(trimetilaminoetil metakrilat)] (PAMP-asi-PHDT) kopolimerinin hazirlanmasinda kullanima uygun formül [I ile gösterilen polimerizasyon baslaticisina iliskindir. FormülH Bulusun bir uygulamasinda, bulusa uygun rGO temelli bir nanotasiyici alkin grubuna sahip herhangi bir molekülle fonksiyonellestirilebilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda rGO temelli bir nanotasiyici alkin grubuna sahip veya alkin grubuyla modifiye edilmis hedefleyici ajanlar veya terapötik ajanlarla modifiye edilir. Burada bahsedilen hedefleyici ajan teknigin bilinen durumunda var olan ve çesitli hastaliklarin varliginda daha fazla ifade edildigi bilinen reseptörlere veya enzimlere spesifik substratlar olabilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda hedefleyici ajan olarak EPPTl kullanilabilir. Bulusun bir diger uygulamasinda bulusa uygun rGO temelli bir nanotasiyici, TE-TE etkilesimiyle rGO yüzeyine tutunabilen bir ajanla modifiye edilebilir. Burada bahsi geçen rc-rt etkilesimiyle rGO yüzeyine tutunabilen bir ajan, tercihen bir terapötik ajan, özellikle tercihen doksorubisin gibi bir antineoplastik ajan olabilir. Nonkovalent sekilde rGO yüzeyine tutunan doksorubisin gibi kargo molekülleri hedef bölgede tasiyiciyla beraber hücre içerisine girmekte ve burada salinarak etki göstermektedir. Bulusun bir diger tercih edilen uygulamasinda :tt-n etkilesimiyle rGO yüzeyine tutunabilen bir ajan, bir hedefleyici ajan olabilir. Bulusun bir diger uygulamasinda bulusa uygun rGO temelli bir nanotasiyici, iyonik etkilesimle rGO yüzeyine tutunabilen bir ajanla modifiye edilebilir. Burada bahsi geçen iyonik etkilesimle rGO yüzeyine tutunabilen ajan bir oligopeptit, polipeptit, DNA veya RNA fragmenti, miRNA, siRNA, ssRNA gibi bir biyolojik molekül olabilir. Bu sekilde rGO temelli nanotasiyici yüzeyine tutunan biyolojik ajanlarla bulusa konu nanotasiyicilarin belirli bir hedefe, örnegin bir kanser hücresine, daha kolay girmesini ve üzerindeki terapötik ajani burada salarak farinasötik etkinligin attirilmasi amaçlanmaktadir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda uygun rGO temelli bir nanotasiyici anti-Bcl-Z siRNA ile modifiye edilmektedir. Burada modifikasyon iyonik etkilesimle olmaktadir. Bulus içerisinde bahsedilen "alkin grubuna sahip veya alkin grubuyla modifiye edilmis terapötik ajan" ve/veya "Tr-it etkilesimiyle rGO yüzeyine tutunabilen terapötik ajan" bulusun tercih edilen bir uygulamasinda bir antineoplastik ajan olabilir. Burada bahsi geçen "antineoplastik ajan" ifadesi kanser hastaligi tedavisinde veya semptomlarinin giderilmesinde veya semptomlarinm hafifletilmesinde kullanilan ajanlari ifade etmektedir. Bulus kapsaminda antineoplastik ajanlar nükleosit analoglari, antifolatlar, diger metabolitler, topoizomeraz l inhibitörleri, antrasiklinler, podofilotoksinler, taksanlar, Vinka alkaloidleri, alkilleyici maddeler, platin bilesikler, antihormonlar, radyofarmasötikler, monoklonal antikorlar, tirozin kinaz inhibitörleri, rapamisinin memeli hedefi (mTOR) inhibitörleri, retinoidler, bagisiklik sistemini düzenleyici maddeler, histonedeasetilaz inhibitörleri ve diger maddeleri kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Nükleosit analoglari azasitidin, kladribin, klofarabin, sitarabin, desitabin, Iloksuridin, fludarabin, tloroürasil (5-FU), gemsitabin, inerkaptopurin, nelarabin, pentostatin, tioguanin, trifluridin ve tipiracili kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Antifolatlar metotreksat, pemetreksed, pralatreksed ve raltitreksedi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Diger metabolitler hidroksikarbamidi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Topoizomeraz l inhibitörleri irinotekan ve topotekani kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Antrasiklinler daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, mitoksantron ve valrubisini kapsayan ancak bunlar ile sinirli Olmayan bir gruptan seçilebilir. Podofilotoksinler etoposid ve teniposidi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Taksanlar cabazitaksel, dosetaksel ve paklitakseli kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Vinka alkaloidleri Vinblastin, Vincristin, Vindesin, vinflunin ve Vinorelbini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Alkilleyici maddeler bendamustin, klorambusil, dakarbazin, melfalan, streptozotosin ve trabestedini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Antihorinon bilesikler abirateron, bikalutamid, siproteron, degareliks, eksemestane, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprolide, inifepristone ve triptorelini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Tirozin kinaz inhibitörleri afatinib, aksitinib, bosutinib, kobimetinib, crizotinib, dasatinib, erlotinib, getitinih, imatinib, lapatinib, nilotinib, osimertinib, pazopanib, ruksolitinib, sunitinib ve vandetanibi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Rapamisinin memeli hedefi (mTOR) inhibitörleri everolimus ve temsirolimusu kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Retinoidler alitretinoin, beksarotene, isotretinoin, tamibarotene ve tretinoini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Bagisiklik sistemini düzenleyici maddeler lenalidomid, pomalidomid ve talidomidi kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Histon deasetilaz inhibitörleri belinostat, panobinostat, valproate ve vorinostati kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Diger maddeler anagrelide, seritinib, dabrafenib, idelalisib, ibrutinib, palbosiklib, vemurafenib, bleomisin, bortezomib, daktinomisin, eribulin, estramustine, iksabepilone, mitomisin, prokarbazin, alektinib, fluksimesteron, iobenguane: imiguimod, interferon, iksazomib, lanreotid, lentinan, octreotid, omacetaksine, tegafur, gimerazil, oterasil, urasil, kombrestatin ve klorokini kapsayan ancak bunlar ile sinirli olmayan bir gruptan seçilebilir. Bu tarifname içerisinde verilen uygulamalar göz önüne alindiginda bulus; yüzeyi poli azido propil metakrilat)-asi-poli[(hekzil metakrilat)-k0-(dimetilaminoetil metakrilat)- ko-(trimetilaminoetil metakrilat)] (PAMP-asi-PHDT) polimeriyle kapli grafen oksitten olusan bir ilaç-nanotasiyici konjugatina iliskin olup, özelligi; azid grubuna sahip bir terapötik ajan ve/veya hedefleyici ajanla kovalent olarak ve/veya 7: -n etkilesimiyle (nonkovalent olarak) rGO yüzeyine tutunabilen bir terapötik ajan ve/veya hedefleyici ajanla nonkovalent olarak fonksiyonellestirilmis olmasidir. Bulusun bir diger unsuru bulusa uygun rGO temelli nanotasiyici ile kovalent veya non-kovalent sekilde konjuge olmus terapötik ajan tercihen antineoplastik ajanlari ilaç-nanotasiyici konjugatlaridir. Bulusa uygun ilaç-nanotasiyici konjugatlari, istege bagli olarak nanotasiyici üzerine kovalent veya non-kovalent sekilde konjuge olmus bir hedefleyici molekül de içerebilir. Bulus bir diger açidan bulusa uygun rGO temelli nanotasiyici hazirlanmasinda ara ürün olarak kullanim için formül I ile gösterilen polimerlere iliskindir. Bulus ayni zamanda kanser hastaliginin tedavisinde ilaç olarak kullanim için bulusa uygun rGO temelli nanotasiyici ile kovalent veya non-kovalent sekilde konjuge olmus antineoplastik ajanlari ve istege bagli olarak hedefleyici ajanlar] içeren ilaç- nanotasiyici konjugatlarina iliskindir. Burada kullanilan sekliyle, "tedavi" ya da "tedavi etme" ifadeleri bir rahatsizlik tarafindan tehdit edilen ya da bir rahatsizliga sahip bir denekte patolojik bir rahatsizligi karakterize eden en az bir semptomun engellenmesini, azaltilmasini, hatifletilmesini, iyilestirilmesini ya da bloke edilmesini ifade etmektedir. Farkli kanser türlerine iliskin sinirlayici oliriayan bir liste asagida verilmektedir: karsinomlar, kati dokularin karsinomlari, skuamöz hücreli karsinomlar, adenokarsinomlar, sakromlar, gliyomlar, yüksek dereceli gliyomlar, blastomlar, nöroblastomlar, plazmasitomlar, histiositomlar, melanomlar, adenomlar, hipoksik tümörler, miyelomlar, metastatik kanserler ya da genel anlamda kanserler. Burada açiklanan bilesiklerin tedavisinde kullanilabilecegi spesifik kanser örnekleri arasinda ise B hücreli lenfoma, T hücreli lenfoma, mikozis fungoides, Hodgkin Hastaligi, mesane kanseri, beyin kanseri, sinir sistemi kanseri, bas ve boyun kanseri, bas ve boynun skuamöz hücreli karsinomlari, böbrek kanseri, küçük hücreli akciger kanseri ve küçük hücreli olmayan akciger kanseri benzeri akciger kanserleri, nöroblastom/gliyoblastom, yumurtalik kanseri, pankreas kanseri, prostat kanseri, deri kanseri, karaciger kanseri, melanom, agzin, bogazin, yemek borusunun skuamöz hücreli karsinomu, kolon kanseri, rahim agzi kanseri, rahim agzi karsinomu, gögüs kanseri ve epitelyal kanser, böbrek kanseri, genitoüriner kanser, pulmoner kanser, yemek borusu karsinomu, bas ve boyun karsinomu, kalin bagirsak kanseri, hemotopoietik kanserler; testis kanseri; kolon ve Rektal kanserler, prostat kanseri ya da pankreas kanseri sayilabilir. Bulus konusu rGO temelli ilaç-nanotasiyici konjugatlari ayrica servikal ve anal displazileri, diger displaziler, agir displaziler, hiperplazi, tipik olmayan hiperplazi ve neoplazi benzeri kanser öncesi rahatsizliklarin tedavisi için de kullanilabilir. Burada kullanilan sekliyle "kanser" ve "kanserli" ifadeleri kötü huylu tümörlere isaret etmektedir ya da kontrolsüz hücre büyümesi ile karakterize edilen fizyolojik durumu açiklamaktadir. Bulus bir diger açidan rGO temelli nanotasiyici ile kovalent veya non-kovalent sekilde konjuge olmus antineoplastik ajanlari içeren ve istege bagli olarak hedefleyici ajan içeren ilaç-nanotasiyici konjugatlarini içeren farmasötik bilesimlere iliskindir. Bulus konusu rGO temelli nanotasiyici ile kovalent veya non-kovalent sekilde konjuge olmus antineoplastik ajanlari içeren ilaç-nanotasiyici konjugatlarini içeren farmasötik bilesim bu bilesimin bir hastaya uygulanmasi açisindan tercih edilen yönteme dayali olarak herhangi bir uygun formda olabilir. Herhangi bir durumda uygulama açisindan en uygun yol bu bulusun konusu rGO temelli nanotasiyici ile kovalent veya non-kovalent sekilde konjuge olmus antineoplastik ajanlari içeren ilaç- nanotasiyiei konjugatlarinda bulunan belirli antineoplastik ajana, hastaligin mizacina ve ciddiyetine ve denegin fiziksel durumuna dayali olacaktir. Bulus konusu rGO temelli nanotasiyici ile kovalent veya non-kovalent sekilde konjuge olinus antineoplastik ajanlari içeren ilaç-nanotasiyici konjugatlari; antineoplastik ajanlar ya da bagisiklik sistemi düzenleyici ajanlar, antivirüsler, antimikrobiyaller, ya da anestetik maddelerden ya da bunlarin ikili, üçlü kombinasyonlarindan seçilen ikinci bir etken madde ile birlikte, Örnegin eszamanli olarak, sirali olarak ya da ayri olarak da uygulanabilir. Bahsi geçen ikinci etken madde bulus konusu rGO temelli nanotasiyici ile kovalent veya non-kovalent sekilde konjuge olmus antineoplastik ajanlari içeren ilaç- nanotasiyici konjugatlarinda mevcut olan maddeden farkli olmasi kaydiyla bu tarifname içerisinde listelenen antineoplastik ajanlar arasindan seçilebilir. Bu tarifname baglaminda içerir ifadesinin kapsar ifadesini belirtmesi amaçlanmistir. Teknik açidan uygun olan yerlerde; bulusun uygulamalari birlestirilebilir. Uygulamalar burada belirli özellikler/elemanlar içerecek sekilde açiklanmistir. Açiklama ayrica esas olarak bahsi geçen özellikleri/elemanlari içeren ya da bunlardan meydana gelen diger uygulamalari da kapsamaktadir. Patentler ve basvurular benzeri teknik referanslar referans yolu ile bu dokümana dahil edilmistir. Burada spesifik olarak ve açikça anlatilan uygulamalar tek basina ya da bir veya birkaç diger uygulama ile birlikte bir feragatnameye esas teskil edebilir. Simdi bulus sadece örnek amaçli olan ve bu bulusun kapsamini herhangi bir sekilde kisitlar olarak yorumlanmamasi gereken asagidaki örneklere atifta bulunularak açiklanacaktir. ÖRNEKLER Örnek 1: Poli [poli (etilen glikol metakrilat)-k0-(metil metakrilat)-k0-(l-piren metakrilat)-k0-(3-azido propil metakrilat) Graft Kopolimer (P(PEGMA-k0-AZPMA- + + + ÜO_J\F›BY Br o 0 o 0 CuBr/PMDETA 72 00 N 574.4 3 PEGMA @o AZPMA go P[PEGTWA-CEJ-M MA-ca-PMA-co-AIPM A) Kisaca, farkli agirlik oranlarina sahip PEGMA (500 veya 2000 g / mol) MMA, AZPMA ve PMA ve çözücü olarak toluen, lO mL cam reaktöre eklendi, ardindan ligand PMDETA ve katalizör Cu(I)Br eklendi. Son olarak, benzil fonksiyonlu ATRP baslaticisinin eklenmesiyle, reaksiyon karisimi, reaktörü atmosferden atil hale getirmek için sivi nitrojen içinde hemen donduruldu. 3 döngü FPT'den (dondur- pompala-çözdür) sonra, reaksiyon karisimi 60 0C'de 3 saat bir yag banyosuna konuldu. Katalizörlerin bazik alüminyum oksit'le uzaklastirilmasindan sonra, THF içindeki konsantre reaksiyon karisimi soguk dietil eter ile çökeltildi. Örnek 2; P(HMA-k0-DMAEMA) ve P(HMA-k0-DMAEMA-ko-TMAEMA) Sentezi Cuciiciicizmureu Alkin-hidrazon fonksiyonlu ATRP baslaticisi ile P(HMA-k0-DMAEMA) kopolimerlerinin genel sentezi reaktanlarin iki ayri cam reaktörde hazirlanmasi ve sonra birlestirilmesi ile gerçeklestirilmistir. Benzer sekilde, reaktanlarin tek reaktörde birlestirilmesiyle de ayni reaksiyon gerçeklestirilebilir. Birinci reaktöre sirasi ile hekzil metakrilat (HMA), 2-(dimetilamin0)etil metakrilat (DMAEMA), bakir (II) klorür (CuClz) ve bakir (I) klorür (CuCl) eklenerek THF içerisinde çözülmüstür. Ikinci cam reaktörde ise l,l, ve baslatici THF içerisinde çözülmüs ve bu iki reaktör sivi azot içerisinde dondurularak 3 FPT (dondurz vakumla, erit) döngüsünden sonra azot altinda baslatici içeren reaktördeki çözelti birinci reaktöre cam siringa ile aktarilmis ve polimerlesme 60 °C7de önceden belirlenen süreler boyunca gerçeklestirilmistir. Belirlenen sürenin sonunda reaktör yag banyosundan alinarak sogutulmus, bazik alümina üzerinden geçirilip bakir süzülmüstür. Dönel buharlastiricida çözücüsü uçurulan reaksiyon karisimi soguk hekzanda çöktürülmüstür. Elde edilen polimerde bulunan DMAEMA tekrar eden ünitelerinin yarisi kuaternize edilmek üzere hedeflenmistir. Azot atmosferi altinda THF içerisinde çözülen polimer üzerine metil iyodür eklenmis, oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Ertesi gün reaksiyon karisiminda bulunan THF dönel buharlastirici ile uzaklastirilmis, kalan reaksiyon karisimi su içerisinde çözülüp 1 kDa gözenek genisligine sahip diyaliz torbalarina aktarilip suya karsi diyaliz edilmistir. Iki gün süre ile diyaliz edilen P(HMA-ko-DMAEMA-ko-TMAEMA) (PH DT) liyotîlizatörde kurutulularak elde edilmistir. Alternatif` olarak reaksiyon sonunda, reaksiyon karisiminin soguk hekzan içerisinde Çöktürülmesiyle P(HMA-k0-DMAEMA-ko-TMAEMA) (PHDT) poliineri elde edilebilir. Örnek 3: P(PEGMA-ko-AzPMA-ko-MMA-ko-PMA) polimerine P(HMA-ko- DMAEMA-ko-TMAEMA) polimerinin asilanmasi ve PAMP-asi-PHDT polimerinin elde edilmesi PAMP kopolimeri üzerindeki 3 adet azit grubunun hedeflendigi reaksiyonda, PAMP ve PHDT kopolimerlerin sirasi ile PBS içerisinde cam bir reaktörde çözülmesinin ardindan üzerlerine bakir (ll) sülfat (1,5 eq) eklenmis, sodyum askorbatin (4,5 eq) ilavesi sonrasinda sivi azot ile dondurulan reaksiyon karisimi 3 FPT çevirimi sonrasinda gece boyunca oda sicakliginda karistirilmaya birakilmistir. Ertesi sabah reaksiyona girmemis azit gruplarinin kapatilmasi maksadi ile azot altinda proparjil alkol eklenmis ve yaklasik 5 saatin ardindan istege bagli olarak katyonik kopolimerin asilandigi PAMP kopolimeri 3,5 kDa gözenek genisligine sahip diyaliz torbasiiia aktarilip saf suya karsi 3 gün diyaliz edilmistir. Diyaliz sonrasi elde edilen asi kopolimeri liyofilizatörde kurutulmustur. Elde edilen asi kopolimerinin lH NMR sonucuna bakildiginda iki kopolimerden gelen sinyaller açikça görülmektedir. Bu sinyaller arasinda 5,71 ppm"de bulunan piren grubunun metilen sinyali, 2,56 ppm°de bulunan diinetilamino grubuna komsu metilen ve 2,27 ppm1deki metil protonlari arasindaki oran kullanilarak ortalama baglandigi tespit edilmistir. Ömek 4: Grafen Oksit Üzerine PAMP-asi-PHDT Kaplamasi ve Grafen Oksitin In situ Indirgenmesi; PAMP-asi-PHDT-rGO Elde edilen PEG ve 11: baglari içeren piren içeren PAMP-asi-PHDT asi kopolimerleri ile grafen plakalarin kaplanmasi ve ayni zamanda kaplama sirasinda indirgenerek indirgenmis grafen oksite dönüstürülmesi amaçlanmistir. Demirel ve arkadaslari tarafindan yayinlanan makalede bu adimin optimizasyonundan ayrintili olarak bahsedilmektedir. Kisaca grafen oksit (GO) solüsyonu (4 mg/mL), indirgeyici ajan hidrazin ile GO/kopolimer: 1/10 (g/g) kaplama orani ile elde edildi. Çözücü sistemi H olarak düzenlendi. Baslangiçta, reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirildi. Daha sonra 1 mg GO için 1 uL hidrazin hidrat ilavesinden sonra reaksiyon 80 0C'de 20 saat süreyle devam ettirildi. Kaplamasiz kopolimer, DMF ve hidrazini kaplamadan sonra uzaklastirmak için saflastirma asamalarini takiben, plakalar dagitildi ve su ve ardindan kopolimer için iyi çözüeüler olan aseton içinde birkaç kez yikandi. Reaksiyon karisimi 14,000 rpm'de 15 dakika santrifüjlendi, süpematan bosaltildi. PEG fonksiyonel kopolimer kapli grafen plakalar olarak PEG fonksiyonel kopolimer ve kopolimer üzerindeki piren grubu ile santrifüjlenmis çökelti arasindaki GO yüzey TE-Tt etkilesimi elde edildi. Halihazirda arastirilmis olan kopolimer ve rGO'nun termal davranisi kullanilarak, rGO plakalarindaki kopolimer kaplama veriminin% 'si hesaplanmistir. Örnek 5: PAMP-asi-PHDT Kaplamali rGO Nanoplatformlarina Ilaç Yüklenmesi; PAMP-asi-PHDT-rGO-Dox Doksorubisin-HCI, PAMP-asi-PHDT-rGO yüzeyine ir- 712 istitleme yoluyla yüklendi. Terapötik yükleme, 10 mg PAMP-asi-PHDT-rGO nanotasiyicilara 10 mg Dox eklenerek uygulandi. PAMP-asi-PHDT-rGO ve doksorubisin 10 mL, içerisinde hacimce %10 DMSO olan pH 8 degerine sahip PBS çözeltisi içinde ultrasonikasyonla dagitildi ve 35 OC'de karanlikta gece boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi: 14,000 rpm'de 15 dakika süreyle santriûijlendi, Süpematan bosaltildi ve yüklenmis ilaç miktarinin tayini için toplandi. PAMP-asi-PHDT-rGO-Dox bilesimi, baglanmayan ilaçtan kurtulmak için pH 8 PES çözeltisi ile 3 kez ve PBS"ten gelen iyonlardan kurtulmak için safsu ile 3 kez yeniden dagitildi ve ardindan santrifuj edildi. Daha sonra PAMP-asi-PHDT-rGO-Dox saf su içinde dagitilip, sivi zaot ile dondurulup çözelti gece boyunca liyofilize edildi. Yukaridaki Ömeklerde PAMP-asi-PHDT-rGO-Dox ilaç-nanotasiyici konjugatini elde etmek için; rGO yüzeyi öncelikle PAMP-asi-PHDT polimeri ile modifiye edilmis ve sonrasinda bir ilaç molekülü olan doksorubisin 1:- 27. istifleme yoluyla yüklenmistir. Ayni ürünü elde etmek için bir diger yöntem öncelikle grafen oksit yüzeyinin PAMP polimeri ile modifiye edilirken GO°nun rGO"ya in-situ indirgenmesi, sonrasinda PHDT asi polimerinin click reaksiyonuyla rGO üzerine kapli PAMP polimerine asilanmasi ve bu sekilde elde edilen PAMP-rGO-PHDT nanotasiyicisi üzerine doksorubisinin 1:- 7: istifleme yoluyla yüklenmesiyle PAMP-rGO-PHDT-Doksorubisin ilaç-nanotasiyici konjugatinin elde edilmesi adimlarini içerir. Örnek 6: Nanotasiyicinin Antikanser etkisi Hücre canliliginin tespit edilmesi maksadi ile tabani seffaf, duvarlari siyah 96 kuyulu plaka poli-L-lizin ile kaplanip her bir kuyuya 10.000 hücre ekilmis ve gece boyunca inkübe edilmistir. Kuyu tabanina tutunan hücrelerin üzerinden besi yeri çekilip PBS ile yikanmis ve besi yeri içindeki fakli konsantrasyonlarda nanopartikül çözeltileri eklenmistir. Belirlenen sürenin (24 ya da 48 saat) dolmasi ardindan hücreler tekrar PBS ile yikanmis ve %5 resazurin çözeltisi içeren besi yeri hücreler üzerine eklenip 2 saat inkübe edilmistir. Sonrasinda her bir kuyu 550 nm"de uyarilip 590 nm"de floresans siddetleri plaka tabanindan okuma alinarak kaydedilmis, elde edilen degerler pozitif kontrole kiyaslanarak hücre canliligi tespit edilmistir. MDA-MB-23l hücreleri ile yapilan hücre canliligi deneylerinde artan konsantrasyon ile beraber hücre canliliginda azalma tespit edilmis, 24 saat boyunca nanopartiküller ile muamele edilip en yüksek hücre ölümüne hedefli, anti-kanser ilaç ve siRNA yüklü (PAMP)PEG sebep olurken (PAMP)PEG kompozisyonu kayda deger bir toksisteye sebep olmamistir (Sekil 2). Öte yandan nanopartikül muamele süresinin 48 saate çikarilmasi ardindan (PAMP)PEG kompozisyonu hedefleme ajani tasimayan (PAMP)PEG2000-as1-PHDT-rGO-siRNA (203) kompozisyonu ile kiyaslandiginda EPPTl"in biyouyumluluk katkisi ile hedeflenmemis muadilinden daha biyouyumlu oldugu tespit edilmistir (Sekil 2). TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2020/22280A 2020-12-29 2020-12-29 İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ TR202022280A2 (tr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR2020/22280A TR202022280A2 (tr) 2020-12-29 2020-12-29 İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ
TR2020/22593A TR202022593A2 (tr) 2020-12-29 2020-12-31 İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ
PCT/TR2021/051502 WO2022146360A2 (en) 2020-12-29 2021-12-24 REDUCED GRAPHENE OXIDE (rGO) BASED DRUG CARRIER SYSTEMS
EP21916039.7A EP4271416A4 (en) 2020-12-29 2021-12-24 DRUG CARRIER SYSTEMS BASED ON REDUCED GRAPHENE OXIDE (RGO)
US18/259,346 US12544454B2 (en) 2020-12-29 2021-12-24 Reduced graphene oxide (rGO) based drug carrier systems

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR2020/22280A TR202022280A2 (tr) 2020-12-29 2020-12-29 İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR202022280A2 true TR202022280A2 (tr) 2022-07-21

Family

ID=82261032

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2020/22280A TR202022280A2 (tr) 2020-12-29 2020-12-29 İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ
TR2020/22593A TR202022593A2 (tr) 2020-12-29 2020-12-31 İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2020/22593A TR202022593A2 (tr) 2020-12-29 2020-12-31 İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ

Country Status (4)

Country Link
US (1) US12544454B2 (tr)
EP (1) EP4271416A4 (tr)
TR (2) TR202022280A2 (tr)
WO (1) WO2022146360A2 (tr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4556501A4 (en) * 2022-08-31 2025-10-29 Lg Energy Solution Ltd SEQUENCED COPOLYMER, CROSS-CUT SEQUENCED COPOLYMER COMPRISING A SEQUENCED COPOLYMER, SULFUR-CARBON COMPOSITE, AND METHOD FOR PREPARING A SULFUR-CARBON COMPOSITE

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1319525C (zh) * 2004-09-16 2007-06-06 北京圣医耀科技发展有限责任公司 紫杉醇－海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备
WO2016114634A2 (ko) * 2015-01-16 2016-07-21 서울대학교 산학협력단 사이클램 유도체 화합물 및 이의 약학적 용도
WO2018088978A1 (en) * 2016-11-09 2018-05-17 T. C. Istanbul Medipol Universitesi A method for coating graphene oxide and biocompatible graphene oxide obtained from thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TR202022593A2 (tr) 2022-07-21
WO2022146360A3 (en) 2023-05-11
EP4271416A2 (en) 2023-11-08
US20240075162A1 (en) 2024-03-07
WO2022146360A2 (en) 2022-07-07
US12544454B2 (en) 2026-02-10
EP4271416A4 (en) 2024-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shatsberg et al. Functionalized nanogels carrying an anticancer microRNA for glioblastoma therapy
Thambi et al. Poly (ethylene glycol)-b-poly (lysine) copolymer bearing nitroaromatics for hypoxia-sensitive drug delivery
CN103044437B (zh) 用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用
Mezghrani et al. Hepatocellular carcinoma dually-targeted nanoparticles for reduction triggered intracellular delivery of doxorubicin
Gooding et al. Synthesis and characterization of rabies virus glycoprotein-tagged amphiphilic cyclodextrins for siRNA delivery in human glioblastoma cells: in vitro analysis
Anwer et al. Abemaciclib-loaded ethylcellulose based nanosponges for sustained cytotoxicity against MCF-7 and MDA-MB-231 human breast cancer cells lines
Wolinsky et al. Prevention of in vivo lung tumor growth by prolonged local delivery of hydroxycamptothecin using poly (ester-carbonate)-collagen composites
Pan et al. Synthesis and characterization of biodegradable polyurethanes with folate side chains conjugated to hard segments
AU2024291722A1 (en) Targeted chemical drug and preparation method therefor, pharmaceutical composition, and use of targeted chemical drug
EP3236936A1 (en) Amphiphilic polymer systems
Akter et al. Block copolymer micelles for controlled delivery of glycolytic enzyme inhibitors
Wang et al. A reduction-degradable polymer prodrug for cisplatin delivery: preparation, in vitro and in vivo evaluation
Chai et al. Based on sodium alginate coatings and dendritic copolymeric modification of curcumin delivery system: pH-sensitive nanospheres and strong tumor cytotoxicity
Blanchette et al. Oral chemotherapeutic delivery: design and cellular response
Vishwakarma et al. Tadpole-shaped β-cyclodextrin-tagged poly (N-vinylpyrrolidone): synthesis, characterization and studies of its complexation with phenolphthalein and anti tumor activities
Unnikrishnan et al. Self-assembled drug loaded glycosyl-protein metal nanoconstruct: detailed synthetic procedure and therapeutic effect in solid tumor treatment
WO2023005953A1 (zh) 载药单分子纳米聚合物、前药、胶束、药物递送系统及制备方法和用途
A. Elkhodiry et al. Targeting the folate receptor: effects of conjugating folic acid to DOX loaded polymeric micelles
EP3054928A1 (en) Self-assembled brush block copolymer-nanoparticles for drug delivery
CN103055324B (zh) 共担载顺铂和阿霉素的复合物、胶束及胶束的制备方法
CN111632153A (zh) 一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统及其制备方法
CN101768276A (zh) 聚乙二醇单甲醚-聚己内酯-聚乙烯亚胺三嵌段共聚物及其应用
WO2024109964A1 (zh) 一种口服载药胶束组合物及其制备方法
TR202022280A2 (tr) İNDİRGENMİŞ GRAFEN OKSİT (rGO) TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİ
US20180369142A1 (en) Amphiphilic polymer micelles and uses thereof