TARIFNAME TADI MASKELENMIS BIR çiNKo KATI BILESIMI Bulusun Dahil Oldugu Teknik Alan Mevcut bulus, a) çinko asetat, en az bir selatlayici ajan ve en az bir seyreltici içeren selülozik türev ile kaplanmis granüller içeren intragranüler faz, ve b) selülozik türev, en az bir seyreltici, en az bir selatlayici ajan ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren ekstragranüler faz içeren, aci tadi azaltilmis ve agizda biraktigi hissi iyilestirilmis kati bir bilesim ile ilgilidir. Mevcut bulusun kati bilesimi, çinkonun buruk tadindan koruyan ve efektif olarak çinkonun agizdaki nahos tadini kontrol eden uygun tat özelliklerine sahiptir. Ayrica bulus, soguk alginligi ve grip tedavisinde gida takviyesinde kullanilmak üzere bahsedilen bilesiminin hazirlanmasi için bir islem ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Çinko, bitki ve hayvanlar aleminde demirden sonra en yaygin iz elementtir. Insan vücudunda bulunan birçok metalloenzimin bilesenlerinden biridir. Hücresel metabolizmanin birçok alaninda yer alir. Karbonhidratlar, yaglar, proteinler, nükleik asitler gibi majör metabolitlerin degradasyonu veya sentezinde, protein ve nükleik asit yapilarinin stabilizasyonunda, tasima islemlerinde, immün fonksiyonlarinda, yara iyilesmesinde, tat ve kokunun uygun hissinde ve hücre bölünmesi gibi genetik bilginin ifadesi için gereklidir. Çinko ayrica kemiklerde bulunan enzimlerde bulunmaktadir. Osteoblastik aktivite, kemikteki enzimlerin üretimi ve kalsifikasyon için önemli olan kemikteki demerkasyon bölgesi, çinkonun zengin oldugu bir diger yerdir. Hamilelik, çocukluk ve yetiskinlik dönemleri sirasinda normal büyüme ve gelisim için de önemlidir. Ek olarak, çinko bakteri ve virüslerin neden oldugu soguk alginliginin kontrol edilmesi için de bilinmektedir. Çinko, soguk alginligi tedavisinde ve profilaksisinde kullanilan antiseptik özellige sahiptir. Soguk alginligina genel olarak insan rinovirüsü neden olmaktadir. Çinkonun nazal inflamasyonu baskilayarak ve rinoviral reseptör baglanmasini ve nazal mukozada rinoviral replikasyonu inhibe ederek soguk alginligi semptomlarinin siddetini ve/veya süresini azalttigi düsünülmektedir. Bu amaç ile çinko, granül, tablet, kapsül, süspansiyon, çözelti, pastil ve tablet formunda üretilmektedir. Tercihen, pastil ve tablet formlari soguk alginligi için uygulanmaktadir. Çinko, halojenürler, nitratlar ve sülfatlar gibi inorganik tuzlar ve asetatlar, sitratlar, glükonatlar içeren organik bilesikler ve çesitli aminoasit ve vitaminler içeren çesitli bilesiklerde hazirlanmaktadir. Bunlarla sinirli olmamak üzere, asetat, klorür, sitrat, glükonat, laktat, oksit, karbonat, sülfat, L-askorbat, L-aspartat, biglisinat, lizinat, maleat, pikolinat, L-pidolat, L-metiyonin sülfat içermektedir. Bu bilesikler, nutrisyonel (beslenme) amaç için kati ve sivi bilesiklerde formüle edilmektedir. Hidrat ve susuz formlarda olabilir. Özellikle dihidrat formundaki çinko asetat, Avrupa Farmakopesinde (EP) açiklanan iyi bilinen bir kimyasal bilesiktir. Beyaz kristal bir toz, ve 1.1 ila 9 arasinda degisen pH ortamlarinda suda serbestçe çözünür. Aktif maddenin kimyasal yapisi element analizi ile kisaca karakterize edilmekte ve dihidrat yapisi termogravimetrik analiz ile dogrulanmaktadir. Ayrica, çinko asetat dihidrat, higroskopik olmayan ve saklama sirasinda çinko okside dönüsümü olasi olmayan oldukça stabil bir bilesiktir. George A. Eby, lll tarafindan yapilan "Zinc lozenges as cure for the common cold - A pozitif yüklü, iyonik çinkonun (iZn), ancak bagli çinko degil, çok buruk ve antirinoviral oldugu, interferon-gama (lFN-v)'yi 10 kat arttirdigi, hücrelerarasi adezyon molekül- 1(lCAM-1)'i inhibe ettigi ve mast cell granüllerinden vazoaktif içeriklerin salinmasini inhibe ettigi açiklanmistir. Çözelti dengesi kimyasi analitik teknikleri, fizyolojik pH 7.4'te ya da hiç salmayan diger çinko bilesikleri ile denemeler arasinda toplam pastil çinkonun %0 ila %100 arasinda degisen pastil iZn fraksiyonu göstermistir. Çinko tuzlari iyi terapötik degerlere sahip olsa da çinko bilesiklerinin en büyük dezavantajlarindan biri, çinko bilesigi serbest birakilir birakilmaz hissedilen ve agizda parçalanmaya devam eden karakteristik metalik aciligidir. Çinko bilesiklerinin kullanimindan sonra aci tat hissini tamamen maskelemek ya da azaltmak amaciyla çesitli formülasyonlar hazirlanmis ve denenmistir. Asagida tartisildigi gibi çinko aktifinin teknigin bilinen durumunda bahsedilen dezavantajlarini asmak için çesitli girisimlerde bulunulmustur. Ilaçlarin en yaygin istenmeyen tadinin aci tat oldugu oldukça iyi bilinmektedir. Istenmeyen tada sahip dozaj formlari, oral ilaç preparasyonlarinin hasta uyuncunda azalmaya neden olmaktadir. Dildeki tat tomurcuklari ile çesitli tatlar hissedilmektedir. Tat tomurcuklari, 50 ila 100 tat hücresi içeren sogan seklindeki yapilardir. Yiyeceklerden veya agizdan alinan ilaçlardan gelen kimyasallar tükürük tarafindan çözülür ve tat gözeneklerinden girer. Tat reseptörleri olarak bilinen yüzey proteinleri veya iyon kanallari olarak adlandirilan gözenek benzeri proteinleri ile etkilesmektedirler. Bu etkilesimler, tat hücrelerinde, onlari beyne nörotransmisyona dönüsen kimyasal sinyaller göndermeleri için tetikleyen elektriksel degisikliklere neden olur. Tuzlu ve eksi tepkiler iyon kanali tipi tepkilerdir, tatli ve aci ise yüzey protein tepkileridir. Tat maskeleme, özellikle yüksek dozda, kötü tada sahip ilaçlar söz konusu oldugunda, oral dozaj formlarinin formülasyonunda önemli bir husustur. Kati dozaj formlarinda tat maskeleme, uygun polimer kullanilarak bunlarin midede çözünür bir polimerik kaplama ile kaplanmasi (tabletler, pelletler, haplar veya iri granüller durumunda) veya mikro kaplanmasi (ince granüller, tozlar veya mikrokapsüller) ile gerçeklestirilebilir. US 5095035, tat stabilitesini saglamak için tat maskeleyici miktarlarda anetol ve güçlü çinko selatlayicilarin tat maskeleyici miktarlarini hariç tutmayi açiklar. US 5059416, bir hidrokolloid malzeme içeren birinci hidrofilik kaplama ve yaglar, mumlar ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen ikinci bir hidrofobik kaplama ile kaplanmis çinko çekirdek malzemesinden olusan çinko bilesigi uygulama teknolojisinin hazirlanmasina yönelik bir isleme iliskindir. Bu uygulama sistemi, çinko bilesiklerinin karakteristik aci tadinin maskelenmesini hem de ürün formülasyonunun yüksek sicakliklarinda stabil azaltilmis pürüzlügünü saglar. US 5002970, çinkonun ve sonrasinda biraktigi tadi ortadan kaldirmak veya azaltmak için iyonize olabilen çinko bilesiklerinin anetol ile maskelenmesini açiklar. US 4758439 çinkonun sonrasinda agizda biraktigi hos olmayan ve istenmeyen tadini azaltmak için glisin ve bazi diger amino asitler ile çinko bilesiginin formülasyonunu açiklamaktadir. US 4684528, bir sert draje çinko bilesigi ve söz konusu amino asidin çinkoya molar orani yaklasik 2 ila 20 olan bir amino asit içeren yavas salimli draje bilesimlerini açiklar ve bilesimlerin maskelenmesi için amino asitler kullanilir. US 5409905, bir insanin agiz boslugu içinde Zn2+ iyonlarinin sürekli salimi için, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile kombinasyon halinde yüksek oranda iyonlasabilir bir çinko bilesigi içeren bir bilesimi açiklar; burada söz konusu bilesim, tat maskeleyici miktarlarda anetol ve tat maskeleyici miktarlarda güçlü çinko salatlayici ajanlari hariç tutar. Yukarida bahsedildigi gibi, çinkonun agizda kalan aci tadi nötralize etmek veya maskelemek için tatlandiricilar ve diger bilesiklerle kombinasyon dahil çesitli ortamlara yerlestirilerek çinkonun teknigin bilinen durumunda bahsedilen dezavantajinin üstesinden gelmek için çesitli girisimlerde bulunulmustur. Bununla birlikte, su anda bilinen tekniklerin ve bilesimlerin hiçbiri, çinkonun agizda biraktigi tatta istenen azalmayi sunmuyor gibi görünmektedir. Bu nedenle, sadece çinkonun buruk tadini önlemekle kalmayip, ayni zamanda agizda çinkonun hos olmayan tadini da etkili bir sekilde kontrol eden, yani tadi stabil olan, uygun bir tat özelligine sahip gelismis bir çinko dozaj formunun elde edilmesi ihtiyaci devam etmektedir. Mevcut bulusun bulusçulari, sasirtici bir sekilde, mevcut bulusun çinko içeren alternatif kati kompozisyonunun, sadece önceki teknigin dezavantajlarini gidermekle kalmayip, ayni zamanda gelistirilmis agiz hissine sahip bir kompozisyon sagladigini da bulmuslardir. Bulusçular, selatlayici ajan ve en az bir seyreltici ile birlikte çinko asetatin selüloz türevleri ile kapsüllenmesinin/granülasyonunun uygun tat özelligi ve hasta uyuncu sagladigini bulmuslardir. Mevcut bulusun mucitleri ayrica, bazi eksipiyanlarin seçiminin ve adi geçen eksipiyanlarin spesifik düzenlenmesinin sadece uygun tat özelligine sahip olmaya yardimci olmakla kalmayip, ayni zamanda agizdaki çinkonun hos olmayan tadini da kontrol ettigini gözlemlemistir. Bulusun Amaci Mevcut bulusun ana amaci, aci tadi azaltilmis ve agizda biraktigi hissi iyilestirilmis çinko asetatin kati bir bilesimini saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, çinkonun buruk tadindan koruyan ve çinkonun agizdaki nahos tadini efektif olarak kontrol eden çinko asetatin kati bir bilesimi saglamaktir. Mevcut bulusun yine bir baska amaci, çinko asetatin tadi stabil olan kati bir bilesimini saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, çinko asetatin tadi stabil olan kati bir bilesimini tablet formunda saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, teknigin bilinen durumunda yer alan problemlerin asildigi çinko asetatin tadi stabil olan tablet bilesimini saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci ise, çinko asetatin tadi stabil olan kati bilesiminin hazirlanmasi için ticari ölçeklendirilebilir, uygun maliyetli, çevre dostu ve dayanikli islem saglamaktir. Bulusun Açiklanmasi Mevcut bulus bir açidan, a) çinko asetat, en az bir selatlayici ajan ve en az bir seyreltici içeren selülozik türev ile kaplanmis granüller içeren intragranüler faz, ve b) selülozik türev, en az bir seyreltici, en az bir selatlayici ajan ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren ekstragranüler faz içeren, aci tadi azaltilmis ve agizda biraktigi hissi iyilestirilmis kati bir bilesim saglamaktadir. Mevcut bulus diger bir açidan, 12 mg ila 55 mg miktarinda çinko asetat içeren kati bir bilesim saglamaktadir. Mevcut bulus, diger bir açidan selüloz türevleri ile granüle/enkapsüle edilmis çinko asetat içeren kati bir bilesimi saglamaktadir. Mevcut bulus diger bir açidan, selülozik türevler, selatlayici ajan ve seyrelticinin hem intragranüler hem de ekstragranüler bilesimde oldugu çinko asetat içeren kati bilesimi saglamaktadir. a) 12 mg ila 55 mg çinko asetat, b) yaklasik %30 ila yaklasik %80 bir veya daha fazla seyreltici, c) yaklasik %0,5 ila yaklasik %25 bir veya daha fazla selatlayici ajan, d) yaklasik %0,5 ila yaklasik %5 bir veya daha fazla selüloz türevleri, e) yaklasik %1 ila yaklasik %15 bir veya daha fazla tatlandirici, f) yaklasik %1 ila yaklasik %8 bir veya daha fazla aroma verici ajan, g) yaklasik %0,1 ila yaklasik %5 bir veya daha fazla kaydirici, ve h) yaklasik %0,1 ila yaklasik %5 bir veya daha fazla glidant içeren kati bir bilesim saglamaktadir. a) 12 mg ila 55 mg çinko asetat, b) yaklasik %30 ila yaklasik %80 sorbitol, c) yaklasik %0,5 ila yaklasik %2.5 sitrik asit, d) yaklasik %0,5 ila yaklasik %5 hidroksipropil metilselüloz, e) yaklasik %1 ila yaklasik %15 ksilitol, sodyum sakkarin, sodyum siklamat, steviyol glikozitler, f) yaklasik %1 ila yaklasik %8 nane aromasi, g) yaklasik %0,1 ila yaklasik %5 magnezyum stearat, ve h) yaklasik %0,1 ila yaklasik %5 silikon dioksit içeren kati bir bilesim saglamaktadir. Yine bir baska açidan, mevcut bulus, intragranüler selatlayici ajanin ekstragranüler selatlayici ajana oraninin 3:1 ila 1:1, intragranüler seyrelticinin ekstragranüler ila 0.05:1 oldugu kati bir çinko asetat bilesimi saglamaktadir. Diger bir açidan mevcut bulusta, tatlandiricinin partikül boyutu 100 pm' e esit veya daha küçüktür. Mevcut bulus diger bir açidan, tablet formunda yas granülasyon ile hazirlanan kati bir bilesimi saglamaktadir. Mevcut bulus diger bir açidan, bahsedilen kati bilesimin soguk alginligi ve grip tedavisinde gida takviyesi olarak kullanimini açiklamaktadir. Mevcut bulusun bir veya birden fazla uygulamasinin detaylari asagida yer alan açiklamada ortaya konulmaktadir. Bulusun diger özellikleri, amaci ve avantajlari bu açiklamadan anlasilacaktir. Bulusun Detayli Açiklanmasi Mevcut bulus burada daha spesifik olarak açiklanacaktir. Burada kullanilan % terimi, aksi belirtilmedikçe agirlikça yüzde anlamina gelmektedir. kullanildigi sekliyle sayisal araliklar, özellikle belirtilsin ya da edilmesin, bu aralik dahilinde yer alan her sayi ve sayi alt kümesini ifade etmektedir. Ayrica, bu sayisal araliklar, bu araliktaki herhangi bir sayiya veya sayilarin alt kümesine yönelik istem için destek sagladigi seklinde yorumlanmalidir. Mevcut bulusta kullanilan "çinko" terimi, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bunlarla sinirli olmamak üzere, asetat, klorür, sitrat, glükonat, laktat, oksit, karbonat, sülfat, L-askorbat, L-aspartat, bisglisinat, lizinat, maleat, pikolinat, L-pidolat, L-metiyonin sülfat içermektedir. Tercihen, çinko asetattir. Hidrat ya da susuz formda olabilir. 12 mg ila 55 mg miktarinda çinko asetat içeren kati bir oral bilesimdir. karisimini islatarak yas granüller elde edilmesi için islem anlamina gelmektedir. Bahsedilen sivi, kurutma ile uzaklasabilen ve toksik olmayan bir çözücü içermektedir. Granülasyon çözeltisi, su, etanol ve izopropanol ve metilen klorürü tek basina ya da kombinasyon halinde içerebilir. Tercihen sudur. Sasirtici bir sekilde, mevcut bulusun kati bir bilesiminin, asagida bahsedildigi gibi çinko asetat granülleri selülozik türevler ile kaplandiginda ve spesifik yardimci maddeler ile karistirildiginda önceki teknige ait problemlerin üstesinden geldigi bulunmustur. Genel uygulamada, mevcut bulus, a) çinko asetat, en az bir selatlayici ajan ve en az bir seyreltici içeren selülozik türev ile kaplanmis granüller içeren intragranüler faz, ve b) selülozik türev, en az bir seyreltici, en az bir selatlayici ajan ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren ekstragranüler faz içeren, aci tadi azaltilmis ve agizda biraktigi hissi iyilestirilmis kati bir bilesim saglamaktadir. Mevcut bulusun bir uygulamasinda, çinko asetat intragranüler bilesimde 12 mg ila 55 mg miktarinda bulunmaktadir. Bir diger uygulamada, çinko, selüloz türevleri ile granüle/enkapsüle edilir. Mevcut bulusun bir diger uygulamasinda hem intragranüler faz hem de ekstragranüler fazda selülozik türev, selatlayici ajan ve seyreltici bulunmaktadir. Bir diger uygulamada, intragranüler selatlayici ajaninin ekstragranüler selatlayici ajana orani 3:1 ila 1:1, tercihen ise 3:1 ila 2:1'dir. Bir diger uygulamada, intragranüler seyrelticinin ekstragranüler seyrelticiye orani Bir diger uygulamada, mevcut bulus selülozik türevlerin, selatlayici ajan ve seyrelticinin hem intragranüler hem de ekstragranüler bilesimde oldugu kati bir çinko Bir diger uygulamada, mevcut bulus, a) 12 mg ila 55 mg çinko asetat, b) yaklasik %30 ila yaklasik %80 bir veya daha fazla seyreltici, c) yaklasik %0,5 ila yaklasik % 2.5 bir veya daha fazla selatlayici ajan, d) yaklasik %0,5 ila yaklasik %5 bir veya daha fazla selüloz türevleri, e) yaklasik %1 ila yaklasik %15 bir veya daha fazla tatlandirici, f) yaklasik %1 ila yaklasik %8 bir veya daha fazla aroma verici ajan, g) yaklasik %0,1 ila yaklasik %5 bir veya daha fazla kaydirici, ve h) yaklasik %0,1 ila yaklasik %5 bir veya daha fazla glidant içeren kati bir bilesim saglamaktadir. Mevcut bulusun bir diger uygulamasinda, tatlandiricinin partikül boyutu 100 pm'e esit veya küçüktür. Mevcut bulusun bulusçulari, sasirtici bir sekilde, 100 pm'e esit veya daha küçük partikül boyutuna sahip tatlandirici kullaniminin sadece dil üzerinde kalan pürüzlülük hissinden korumakla kalmayip ayrica tablet baski için toz akisini da iyilestirdigini bulmuslardir. Selatlayici ajan, bunlarla sinirli olmamak üzere, sitrik asit, etilendiamintetraasetik asit (EDTA), fosfanatlar, edetik asit, fumarik asit, malik asit, maltol, pentetik asit içerir. Tercihen selatlayici ajan sitrik asittir. Selüloz türevi, bunlarla sinirli olmamak üzere, hidroksipropil metil selüloz (HPMC), hidroksietil selüloz (HEC), metil selüloz (MC) ve hidroksipropil selüloz (HPC) içerir. Tercihen selüloz türevi hidroksipropil metil selülozdur (HPMC). Uygulamalarda, bir kati oral bilesim, ayrica vitaminler, bitki ekstratlari veya bunlarin karisimlarindan seçilen diger aktif bilesikleri içermektedir. Vitaminler, Vitamin A, Vitamin B, vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin H, Vitamin K veya bunlarin türevlerinden seçilebilir. Mineraller, bunlarla sinirli olmamak üzere, kalsiyum, bakir, demir, magnezyum, selenyum, sodyum veya bunlarin karisimlarindan seçilebilir. Bitki ekstratlari, bunlarla sinirli olmamak üzere, Pelargonium sidoides, ihlamur, yaban mersini ekstrati, zencefil ekstrati veya bunlarin karisimlarindan seçilebilir. Diger uygulamada, mevcut bulusun kati bilesimi ayrica bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir. Mevcut bulusta kullanilan yardimci maddeler iyi bilinmekle birlikte tekniginde uzman kisilerce geleneksel olarak kullanilan yardimci maddelerdir. Nutrasötik bilesimin seçilen dozaj formuna bagli olarak tekniginde uzman kisiler farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddelerin seçimini yapabilecektir. Farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler seyreltici, tatlandirici, aroma verici ajan, kaydirici, glidanttan seçilebilir. Seyreltici, bunlarla sinirli olmamak üzere, laktoz, mannitol, ksilitol, dekstroz, sükroz, sorbitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, poloksamerler, polietilen oksit, hidroksipropil metil selüloz veya bunlarin karisimlarini içerir. Tercihen seyreltici sorbitoldür. Seyrelticinin miktari, kati oral bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %30'dan yaklasik %80'e kadar, daha tercihen yaklasik %55'den yaklasik Tatlandirici, bunlarla sinirli olmamak üzere, aspartam, asesülfam potasyum, sakkarin, sakkarin sodyum, sodyum siklamat, stevia, steviyol glikozitleri, sukraloz, ksilitol veya Tatlandirici miktari, kati oral bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %1'den yaklasik %15'e kadar, daha tercihen %10'dan %15'e kadardir. Aroma verici ajan, bunlarla sinirli olmamak üzere, nane, muz, vanilya, çilek, bal, portakal, kiraz, tarçin, karanfil veya bunlarin karisimlarini içerir. Aroma verici ajan miktari, kati oral bilesimin agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik Kaydirici, bunlarla sinirli olmamak üzere, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, stearik asit, hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, polietilen glikoller, misir nisasta, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, mineral yag, talk, zamklar, DL-lösin, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, makrogol, gliseril mono yag asidi veya bunlarin karisimlarini içerir. Bir veya daha fazla kaydiricinin miktari, kati oral bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %0.1'den yaklasik %5'e kadar, daha tercihen yaklasik Glidant, bunlarla sinirli olmamak üzere, kolloidal silika, magnezyum trisilikat, toz selüloz, nisasta, talk veya bunlarin karisimlarini içerir. Glidant miktari, kati oral bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik Mevcut bulusun kati oral bilesimi, oral yol ile kullanilmak için tasarlanmistir ve tablet formundadir. Mevcut bulusa göre kati oral bilesim, soguk alginligi ve grip tedavisinde gida takviyesi olarak kullanilabilir. Ayrica, mevcut bulusun kati oral bilesimi endüstride yaygin olarak kullanilan ekipman ve tekniklerin kullanilmasi ile ticari ölçekte üretim için uygundur. Asagidaki örnekler bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip, mevcut bulusun kapsamini göstermeyi amaçlamaktadir. Örnekler: Örnek 1: Kuru karisim ile hazirlanan çinko asetat içeren kati bir bilesim No Içindekiler mg I tb 2. Vitamin C 20.00 3. Bitki ekstratlari 103.0 4. Hidroksipropil metil selüloz 12.00 . Silikon dioksit 30.00 6. Sorbitol 932.8 7. Sodyum sakkarin 0.60 8. Sodyum siklamat 0.60 9. Steviyol glikozit 0.80 . Nane aromasi 30.00 11. Sitrik asit 30.00 12. Magnezyum stearat 15.00 Tablet Agirligi 1200.0 Hazirlanmasi için islem: 1. Çinko asetat dihidrat, hidroksipropil metil selüloz, silikon dioksit ve sorbitol uygun bir elekten elendi ve uygun bir tamburlu karistiricida karistirildi. 2. Vitamin C, bitki ekstratlari, sodyum sakkarin, sodyum siklamat, steviyol glikozit, nane aromasi, sitrik asit uygun bir elekten elendi ve basamak 1'de elde edilen karisim ile karistirildi. 3. Magnezyum stearat karisima eklendi ve karistirildi. 4. Basamak 3' te elde edilen karisim tablet seklinde basildi. Gözlem: Çinkonun aci tadi, buruklugu ve pürüzlülügü yeterince maskelenmemistir. Örnek 2: Kuru karisim ile hazirlanan çinko asetat içeren kati bir bilesim No Içindekiler mg I tb 2. Vitamin C 20.00 3. Bitki ekstratlari 61.50 4. Hidroksipropil metil selüloz 12.00 . Silikon dioksit 30.00 6. Sorbitol 823.9 7. Ksilitol 150.0 8. Sodyum sakkarin 0.60 9. Sodyum siklamat 0.60 . Steviol glikozit 0.80 11. Nane aromasi 30.00 12. Sitrik asit 30.00 13. Magnezyum stearat 15.00 Tablet Agirligi 1200.0 Hazirlanmasi için islem: 1. Çinko asetat, hidroksipropil metil selüloz, silikon dioksit ve sorbitol uygun bir elekten elendi ve uygun bir tamburlu karistiricida karistirildi. 2. Vitamin C, bitki ekstratlari, ksilitol, sodyum sakkarin, sodyum siklamat, steviyol glikozit, nane aromasi, sitrik asit uygun bir meshten geçirilerek elendi ve basamak-1' de elde edilen karisim ile karistirildi. 3. Daha sonra magnezyum stearat karisima eklendi ve karistirildi. 4. Basamak 3'te elde edilen karisim tablet seklinde basildi. Gözlem: Örnek-1' de kullanilan yardimci maddelere ek olarak, tadi maskelemek için ksilitol eklenmistir, ancak tadinda herhangi bir gelisme olmamistir, yani çinkonun aci tadi, buruklugu ve pütürlülügü yeterince maskelenmemistir. Örnek 3-9: Yas granülasyon ile hazirlanan çinko asetat içeren kati bir Örnek No. 3 4 5 6 7 Içindekiler Intragranüler faz Ksilitol - - - - 150.0` Granülasyon çözeltisi Ekstragranüler faz Ksilitol - - - - 150.0` Örnek 3'ün hazirlanmasi için bir islem: 1. Ekstragranüler faz için çinko asetat dihidrat ve sitrik asit uygun bir meshte ögütüldü. 2. Çinko asetat dihidrat, sorbitol ve sitrik asit uygun bir mesh araligindan elendi ve uygun tamburlu bir karistiricida karistirildi. 3. Hidroksipropil metil selüloz granülasyon çözeltisi için suda çözündürüldü. 4. Basamak 2' de elde edilen karisim, basamak-3' de elde edilen granülasyon çözeltisi ile granüle edildi, uygun bir mesh araligindan elendi ve kurutuldu. . Kurutulmus granüller uygun bir mesh araligindan elendi ve Vitamin C, bitki ekstratlari, sorbitol, maltitol, sodyum sakkarin, sodyum siklamat, steviyol glikozit, nane aromasi, sitrik asit ile karistirildi. 6. Magnezyum stearat uygun bir mesh araligindan elendi ve basamak-5' de elde edilen karisim ile karistirildi. 7. Final karisim tablet seklinde basildi. Örnek 4'ün hazirlanmasi için islem: Ek olarak, kati oral bilesimin toplam agirligina orani %1 miktarinda olacak sekilde ekstragranüler faza hidroksipropil metil selüloz eklenmesinin disinda kati oral bilesim, örnek 3 ile benzer sekilde hazirlanmistir. Örnek 5'in hazirlanmasi için islem: Ek olarak, ekstragranüler faza silikon dioksit eklenmesi disinda kati oral bilesim, örnek 4 ile benzer sekilde hazirlanmistir. Örnek 6'nin hazirlanmasi için islem: Maltitol kullanilmamasi disinda kati oral bilesim, örnek 5 ile benzer sekilde hazirlanmistir. Örnek 7'nin hazirlanmasi için islem: Ek olarak hem intragranüler faz ve hem de ekstragranüler faza ksilitol eklenmesi disinda kati oral bilesim, örnek 6 ile benzer sekilde hazirlanmistir. Örnek 8'in hazirlanmasi için islem: Sadece ekstragranüler faza ksilitol eklenmesi disinda kati oral bilesim, örnek 7 ile Örnek 9'un hazirlanmasi için islem: Ekstragranüler fazdaki ksilitol miktarinin arttirilmasi ve ekstragranüler fazdaki sitrik asit miktarinin azaltilmasi disinda kati oral bilesim, örnek 8 ile benzer sekilde hazirlanmistir. Yukaridaki örneklere göre hazirlanan kati oral bilesimler, saglikli gönüllülerde, tat ve pürüzlülük açisindan denenmistir ve sonuçlar burada asagida tablo-4'te tablolanmistir. Buna ek olarak, tabletlerin basilabilirligi de kontrol edilmis, tablo-4'te tablolanmistir. Örnek Tat Pürüzlülük Tablet No. basilabilirligi 3 + + +++ + + +++ 6 + + +++ 7 + +++ + 8 +++ +++ +++ 9 +++ +++ + Tat için = + aci tadi ve +++ iyi/iyilestirilmis tat anlamina gelmektedir; Pürüzlülük = + pürüzlülük ve +++ pürüzsüzlük anlamina gelmektedir; Basilabilirlik = + kötü basilabilirlik ve +++ iyi basilabilirlik anlamina gelmektedir. Yukarida tablo-4'ten, örnek-8'deki çinko asetat içeren selülozik türev kapli granüllerin, diger örneklere kiyasla tat, pürüzlülük ve tablet sikistirilabilirligi açisindan en iyi sonuçlari sagladigi açiktir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR