TR2022013331A2 - Üridinin Akut Ağrıdaki Doz Bağımlı Analjezik Etkisi - Google Patents
Üridinin Akut Ağrıdaki Doz Bağımlı Analjezik EtkisiInfo
- Publication number
- TR2022013331A2 TR2022013331A2 TR2022/013331A TR2022013331A TR2022013331A2 TR 2022013331 A2 TR2022013331 A2 TR 2022013331A2 TR 2022/013331 A TR2022/013331 A TR 2022/013331A TR 2022013331 A TR2022013331 A TR 2022013331A TR 2022013331 A2 TR2022013331 A2 TR 2022013331A2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- uridine
- group
- mmol
- values
- rats
- Prior art date
Links
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 title claims abstract description 150
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims description 17
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 title claims description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 title description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 74
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N CDP-choline Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000009998 heat setting Methods 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- -1 neuroleptics Substances 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053768 Gastroduodenal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010073391 Platelet dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001618 algogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000832 liver cell necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Buluş, ilaç endüstrisinde ve sağlık sektöründe ağrı tedavisinde endojen bir molekül olan üridin kullanımı ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME Üridinin Akut Agridaki Doz Bagimli Analjezik Etkisi Teknik Alan Bulus, ilaç endüstrisinde ve saglik sektöründe agri tedavisinde endojen bir molekül olan üridin kullanimi ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Agri fiziksel, ruhsal ve sosyal açidan kisinin tüm yasantisini etkileyen bir durumdur. Agrinin kontrol altina alinmasi; kisinin yasadigi olumsuz hislerden kurtulmasinin yani sira yasam kalitesinin artmasina olanak saglamaktadir. Her ne kadar farmakolojik olmayan yöntemler de agri regülasyonunda kuIIaniIsa da, farmakolojik yöntemler hizIi etki gücü nedeniyle tercih edilmektedir (Özveren, 2011). Farmakolojik yöntemler agri kontrolünü, agri duyusunun santral sinir sistemine iIetiImesini engelleyerek ya da endojen algojenikler olarak isimlendirilen P maddesi, bradikinin, histamin, protonlar, prostaglandinler, Iökotrienler, interIökinIer, tümör nekroz faktör alfa (TNF-oi), kalsitonin genine bagli peptid (CGRP) (Yagci ve Saygin, 2019) gibi maddelerin sentezini ve salinimi durdurarak saglamaktadir. Farmakolojik yöntemlerdeki asil amaç, duruma uygun en güçlü analjezik etkinligi saglayan, minimum yan etkiye sebep olan, en uygun dozun, en güvenli ve en etkili yolla uygulanmasidir (Nester ve Hale, 2002). Analjezikleri a. Opioidler (narkotikler) b. Nonopioid analjezikler (narkotik olmayan analjezikler): i. Parasetamol ve Aspirin ii. Non-steroid antiinflamatuar (NSAI) seklinde siniflandirabilmektedir. Analjeziklerin bilinçsizce ve asiri dozda kullanilmasi kisinin hem fizyolojik fonksiyonlarinda birtakim bozukluklara sebep olmakta hem de ekonomik anlamda kisiye ve ülkeye zarar vermektedir. Dünya Saglik Örgütü (DSÖ) opioid analjeziklerin kronik agri durumunda sagladigi etkili analjeziden dolayi kullanilabilecegini açiklamistir. Özellikle kanser hastalarinin agrilarini hafifletmede %70-90 oraninda etkili bulunmustur. Opioid kullanimina bagli kabizlik, bulanti-kusma, kasinti, solunum depresyonu, motor-kognitif bozulma, idrar retansiyonu, deIiryum, sedasyon, miyoklonus, immün sistemde yan etkiler, hormonal yan etkiler meydana gelebilir (Yürügen, 2001). Özellikle narkotik etkili (opioid) analjeziklerin dozunun zamanla yetersiz gelmesi ve doz artirimi sebebiyle vücudun tolerans gelistirmesi analjeziklerin olumsuz yönlerindendir (Özveren, 2011). Kafa travmalari sonrasi, gebelikte, pulmoner fonksiyon bozuklugu olan hastalarda, karaciger yetmezliginde kullanimi önerilmemektedir. Asetaminofenin, analjezik ve antipiretik etkilerinin olmasina ragmen antiinflamatuar etkinliginin yok denecek kadar az bulunmasi ya da bulunmamasi onu NSAI analjeziklerden ayirmaktadir (Reisli ve ark., 2021). Analjezik etkinligi NSAI analjeziklere ve opioidlere göre daha düsüktür. Analjezik etkisi NSAI ilaçlardan daha iyi olmasa da yan etki anlaminda güvenli kullanima daha uygundur. NSAI ilaçlarin kullanilamadigi durumlarda parasetamol tedavide yer alabilir. Gastrointestinal ülserojenik etki, nefrotoksisite ve platelet disfonksiyonu yapmiyor olmasi ve hem hamilelikte hem de çocuklarda uygulanabilir olmasi kullanim yayginligini artirmistir (Reisli ve ark., 2021). Ayrica kan glikoz konsantrasyonu artirmiyor olmasi ve idrarla uzaklastiriliyor olmasi da diger avantajlaridir. Ancak, yüksek doz kullanimi bilhassa yasli ve alkoliklerde karacigerde hepatoselüler nekroz ve böbreklerde ise akut tübüler nekroza sebep olabilmektedir (Reisli ve ark., 2021; Lovich-Sapola ve ark., 2015). Asetaminofen kullanimina bagli yan etkiler arasinda asetaminofene asiri duyarlilik, bulanti-kusma, letarji, terleme, yüksek dozda karaciger hasari veya karaciger yetmezligi, ensefalopati, koma ve ölüm riski yer alir (Reisli ve ark., 2021; Gerriets ve ark., 2018). NSAI ilaçlar prostaglandin salinimini azaltarak analjezik etkinligini saglarken ayni zamanda prostaglandinin gastrik mukozayi korumadan sorumlu olmasi sebebiyle mukoza harabiyeti ortaya çikabilir ve alkol kullanimina bagli bu etkiler artar. Gastrointestinal sistemde; dispepsi, gastroduedenal ülserler, kanama ve perforasyon, elektrolit dengesizligi, sodyum tutulmasi, glomerüler filtrasyon hizinin azalmasi, akut renal yetmezlik, hipertansiyon, ödem, miyokard enfarktüsü, inme ve diger trombotik olaylar NSAI ilaçlarin yan etkileri arasinda yer almaktadir (OlNeil ve ark., 2012; Reisli ve ark., 2021). Özellikle gastrointestinal Iezyonu olanlarda, kuagülasyon bozuklugu olanlarda, gebelerde kullanimi önerilmemektedir. Bunlar disinda sekonder analjezikler olarak adlandirilan, esas kullanim alanlari agri disinda olan ancak bazi agri tiplerinde faydali oldugu bilinen ajanlar da mevcuttur. Bunlar arasinda antidepresanlar, nöroleptikler, kortikosteroidler, kafein ve benzodiazepinler, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistleri, kalsiyum kanal blokerleri sayilabilir (Önal, 2006). Kolinerjik sistemin analjezik etkileri uzun yillardir bilinmektedir. Kolinerjik reseptörlerin dogrudan aktive edilmesiyle veya asetilkolin esterazin farmakolojik blokaji yoluyla endojen asetilkolinin etkisinin artirilmasi, insanlarda ve hayvanlarda agriyi azalttigi (Yoon ve ark., 2005; Nicolodi ve ark., 2002); bunun aksine muskarinik kolinerjik reseptörlerin inhibe edilmesiyle ise nosisepsiyonun arttigi saptanmistir (Naser ve Kuner, 2018). Muskarinik agonistlerin de (tremorin, pilokarpin, oksotremorin) antinosiseptif etkiler olusturdugu kanitlanmistir (Bartolini ve ark., 2011). Fakat bradikardi, hipotansiyon, ishal vb. gibi yan etkilere yol açtigi için analjezi saglamada muskarinik reseptör agonistlerinin direkt olarak kullanimi tercih edilmemektedir (Bartolini ve ark., 2011). Nikotinik reseptörler ise, nöropatik agrinin önlenmesinde ve tedavisinin gerçeklestirilmesinde büyük bir öneme sahiptir (Bartolini ve ark., 2011). Nikotinik asetilkolin reseptörünün ana agonisti olan nikotinin antinosiseptif etkileri uzun yillardan beri bilinmektedir (Sahley ve Berntson, 1979). Bazi bilinen analjezik tedavilerin kolinerjik sistem ile iliskisi de ortaya konulmustur. Nöropatik agri için önemli bir ilaç olan gabapentin sayesinde saglanan analjezik etkinin muskarinik reseptör antagonisti uygulanmasiyla tersine döndügü gösterilmistir (Hayashida ve ark., 2007). Teknigin bilinen durumuna yönelik gerçeklestirilen patent ve literatür arastirmasinda EP3558279 A4 yayin numarali Avrupa patent basvurusu saptanmistir. Söz konusu basvuru, genel olarak kronik agri tedavisine yönelik bilesikler ve bilesimler ile ilgilidir. Bilesimler içeriginde üridinden bahsedilmis olmasina ragmen, tek basina kullanimin sagladigi bir etkiden bahsedilmemektedir. Sonuç olarak, yukarida anlatilan olumsuzluklardan dolayi ve mevcut çözümlerin konu hakkindaki yetersizligi nedeniyle ilgili teknik alanda bir gelistirme yapilmasi gerekli kilinmistir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bulus, mevcut durumlardan esinlenerek olusturulup yukarida belirtilen olumsuzluklari çözmeyi amaçlamaktadir. Bulusun ana amaci, ilaç endüstrisinde ve saglik sektöründe agri tedavisinde endojen bir molekül olan üridin kullanilmasini saglamaktir. Analjeziklerin yan etkilerinin çok olmasi yeni ve yan etkisi olmayan analjezikler bulmaya/gelistirmeye yöneltmistir. Bu dogrultuda vücutta agri mekanizmasinda rol oynayan endojen maddelerin kullanilmasi fikri cazip gelmektedir. Üridin vücudumuzda endojen olarak bulunan pirimidin nükleozididir (Wurtman ve ark., 2000). Üridinin hücre membranin temel bileseni olan fosfolipitlerin sentezinde, kolinerjik sistem üzerinde ve agri mekanizmasinda etkilerinin oldugu gösterilmistir. Yapilan bir çalismada üridinin motor iletim hizi (MCV; motor conduction velocity) ve duysal iletim hizi (SCV; sensory conduction velocity) gibi nörofizyolojik parametrelerde iyilesme sagladigi tespit edilmistir (Gallai ve ark., 1992). Diklofenak-kolestiramin + üridin + sitidin + 812 vitamini kombine tedavisinin, Üridin + sitidin + vitamin B12 kontrol tedavisi ile karsilastirildigi bir diger çalismada kombinasyon tedavisinin kontrol grubuna göre daha çok hastanin agrisini azalttigini ve islevselligi iyilestirdigi gösterilmis (Mibielli et al., 2010). Baska bir çalismada ise 812 vitamini ile nükleotid kombinasyon tedavisinin hastalarin agrilarinin azalmasinda yalnizca B12 vitamini tedavisine göre daha etkin oldugu görsel analog skala (Visual Analog Scale:VAS) skoru degerlendirilerek gösterilmistir (Goldberg ve ark., 2017). Mevcut bulustan farkli olarak bu çalismalarda üridin tek basina kullanilmamis olup baska maddelerle kombine halde kullanilmistir. Bu nedenle elde edilen analjezik etki sadece üridine baglidir demek mümkün degildir. Periferik nöropati (Negrâo ve ark., 2014) ve karpal tünel sendrom tanili hastalarda (Negrâo ve ark., 2016) yapilan benzer iki çalismada da günde 1 kez olmak üzere 60 gün süresince üridin monofosfat (UMP) + folik asit + 812 vitamini tedavisi uygulanmis ve sonucunda ölçülen agri skorlarinda, agri siddetinde azalma görülmüstür. Bir membran fosfatid öncüsü olan UMP kronik oral yolla uygulanmasi, yasli siçanin striatumundaki asetilkolin düzeyini ve salinimi artirdigi tespit edilmistir (Wang ve ark., 2007). Cansev ve ekibi tarafindan yapilan çalismayla da intaperitoneal (i.p.) yolla akut üridin uygulamasinin kolinerjik nörotransmisyona etkileri incelenmistir, asitilkolin saliverilmesini artirdigi gösterilmistir (Cansev ve ark., 2015). Agri birçok insani yakindan ilgilendiren bir saglik sorunudur. Analjeziklerin yan etkilerinin olmasi bazi durumlarda kullanimlarinin kisitliligi nedeniyle yeni ve yan etkisi olmayan/daha az olan analjezikler bulmaya/gelistirmeye yöneltmistir. Daha önce yapilan çalismalar sonucunda kolinerjik sistemin aktivasyonunun analjezik etkilerinin oldugu gösterilmistir. Ancak üridin ile yapilan insan ve hayvan çalismalarinin sonuçlari çeliskilidir. Sitidin ve üridinin striatumda bazal asetilkolin sentezini etkilemeden kolinin sitidin-5-difosfokoline (CDP-kolin) ve fosfatidilkoline dönüsümünü artirdigi gözlenmistir. Bu durum sitidin ve üridinin kolinerjik aktivasyonu artirdigi yönde sonuçlar ortaya koymaktadir. Bu bilgiler isiginda bu bulusta endojen bir molekül oldugu için yan etkisinin az olacagi düsünülen üridinin akut agri olusturulmasi sonrasindaki analjezik etkisinin doz bagimli oldugu kanitlanmistir. Üridinin 1 mmol/kg dozununda intraperitoneal olarak uygulanmasinin hem mekanik hem de termal agrili uyaranin sebep oldugu agrida analjezik etki gösterdigi kanitlanmistir. Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida verilen sekiller ve bu sekillere atiflar yapilmak suretiyle yazilan detayli açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir ve bu nedenle degerlendirmenin de bu sekiller ve detayli açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir. Bulusun Anlasilmasina Yardimci Olacak Sekiller Sekil 1*de TaiI Flick Testi %MPE degerleri verilmektedir (n:7, Ortalama±Standart hata; Sekil 2ide Tail Flick Testi GRUP IVA'nin % MPE saatlik degerlerinin karsilastirilmasi Sekil 3*te Hot Plate Testi %MPE degerleri verilmektedir (n:7, Ortalama±Standart hata; Sekil 4,te Hot Plate Testi GRUP IVB'nin %MPE saatlik degerlerinin karsilastirilmasi verilmektedir (n:7, Ortalama±Standart hata; + p<0,05, +++ p<0,001 1. saate göre, ### Sekil 5*te Von Frey Testi %MPE degerleri verilmektedir (n:7, Ortalama±Standart hata; Sekil Gida Von Frey Testi GRUP IVC'nin %MPE saatlik degerlerinin karsilastirilmasi Sekil 7,de Plantar Test %MPE degerleri verilmektedir (n:7, Ortalama±Standart hata; # Sekil 8tde Plantar Test GRUP IVD'nin %MPE saatlik degerlerinin karsilastirilmasi Bulusun Detayli Açiklamasi Bu detayli açiklamada, bulusun tercih edilen yapilanmalari, sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak açiklanmaktadir. Bulus, ilaç endüstrisinde ve saglik sektöründe agri tedavisinde endojen bir molekül olan üridin kullanimi ile ilgilidir. Bulusta, spesifik olarak, mekanik ve/veya termal agrili uyaranin sebep oldugu agrida analjezik etki göstermek adina intraperitoneal olarak uygulanmak üzere, 1 mmoI/kg dozunda üridin kullanilmaktadir. Bu amaçla kullanilan formülasyon, üridinden olusmaktadir. Bulus kapsaminda gerçeklestirilen çalismada 250-350 gram agirliginda, 8-12 haftalik, Sprague Dawley cinsi erkek siçanlarin kullanilmistir. Hayvanlar su ve yem alimlari serbest olacak sekilde 12 saatlik aydinlik/karanlik döngüsü saglanmis 24-27 (C sicakliginda odada her kafeste 3 hayvan olacak sekilde takip edilmistir. Deneyin baslamasindan bir gün önce hayvanlarin Iaboratuvara getirilerek laboratuvar ortamina alismalarinin saglanmistir. Alisma periyodunun ardindan hayvanlar her gruptaki n sayisi 7 olacak sekilde randomize olarak gruplara ayrilmistir. llag Dozu ve Gruplar: Siçanlar üzerinde yapilan agri çalismalarinda i.p. yolla üridin uygulamasi yapilmis bir çalismaya rastlanmamistir. Bu sebeple önce etkin üridin dozunu tespit etmek amaciyla doz çalismasi yapilmistir. Doz çalismasinda uygulanacak üridin dozIari; 0,1 mmoI/kg, 0,5 mmoI/kg, 1 mmoI/kg ve 2 mmoI/kg olarak belirlenmistir. Laboratuvarimizda bulunan taiI flick, hot plate, elektronik von Frey ve plantar (hargreaves) testler iIe agri olusturularak deney hayvanlarinin verdikleri yanitlar kaydedilmistir. Her hayvan deneyden 2 gün önce ilgili deneye tabi tutularak temel degerleri kaydedilmistir. Ardindan deney günü salin veya farkli dozlarda (0.1 mmoI/kg, 0.5 mmoI/kg, 1 mmoI/kg ve 2 mmoI/kg) üridin uygulanmasinin ardindan 1., 2., 3. ve 4. saatlerde ayni testIere verdikleri yanitlar kaydedilmistir. Tail Flick Testi: 1941 yilinda DlAmour ve Smith tarafindan gelistirilen Tail Flick Testier, deney hayvaninin kuyruguna uygulanan termal agrili bir uyariya yanit verene dek geçen süre öIçüIür (Deuis ve ark., 2017). Bu testi gerçeklestirmek amaciyla Iaboratuvarimizda bulunan PIantar/Tail Flick Ananezi Test Cihazi (IITC Model 336, WoodIand Hills, CA, ABD) cihazi kullanilmistir. Radyant isi ayari isik yogunlugunun yüzdeseI olarak ayarlanmasiyla belirlenmistir. Cihazda "Active Intensity" ve "IdIe Intensity" olarak ifade edilen parametrelerin degerleri sirasiyla %50 ve %10 olarak ayarlanmistir (Woode ve ark., 2012). IdIe Intensity degerli isik demeti test baslamadan önce kuyrugun belirlenen noktasi üzerine odaklanarak her ölçümde istenilen bölgenin hedeflenmesini saglamaktadir. Bu isik degeri nosiseptif etki olusturamayacak kadar düsük oldugundan ölçümü etkiIememektedir. IdIe Intensity degerli isik, uygulama için belirlenen noktaya odakIanmasinin ardindan isteniIen zamanda baslatma tusuna basilarak Active Intensity degerli isik uygun bölgeye yönlendirilmistir. Diger degerden farkli olarak, nosiseptif etki olusturacak yüksekliktedir. Kisacasi IdIe Intensity ile uygun bölgeye odaklama yapilirken, Active Intensity ile de test için gerekli olan nosisepsiyon olusturulmaktadir (Minett ve ark., 2011). Bu testte deneylere baslamadan iki gün önce bazal ölçümler alinmistir. Ardindan deney günü, adaptasyonun saglanmasi için siçanlar test süresinden en az 5 dk önce kisitlayici kafeslere yerlestirilmistir. Aparatin üzerine alinip ve kuyrugun ucundan 5-6 cm uzakliktaki bölgeye radyant isi/isik kaynagindan çikan isinlar odakIandi. Isinin gönderilmesinden siçanin kuyrugunu çektigi zamana kadar geçen süre (taiI flick Iatansi) kaydedilmistir. Testler, siçanlar kuyrugunu isi kaynagindan çektikIerinde ya da olusabilecek doku hasarini önlemek için 10 snlnin sonunda kuyruk çekilmesine bakilmaksizin sonlandirilmistir (Kahveci ve ark., 2011). Daha saglikli veriler elde etmek amaciyla yaklasik 1 dk araliklarla 3 ölçüm alindi ve test sonucu bu 3 ölçümün ortalamasi alinarak elde edilmistir. Hot Plate Testi: Hot plate, kemirgenlerde nosiseptif aktiviteyi degerlendirmek için uzun yillardan beri kullanilan yaygin bir termal test qup temelleri Woolfe ve Macdonald tarafindan 1944 yilinda atilmistir. Cihaz; isitici, zamanlayici, plaka ve cam fanustan olusmaktadir. Bu testte deneylere baslamadan iki gün önce bazal ölçümler alinmistir. Deneyde ilk olarak plaka yüzeyi sicakliginin 52 ± 0,5"Ciye sabitlenmi stir (Nazeri-Rezaabad ve ark., 2020). Ardindan hayvanin sabit bir konumda kalmasini saglayan pleksiglas bir fanusla kapli metal plaka üzerine yerlestirilip, davranislari izlenmistir. Nosisepsiyon belirtisinin (arka pençe geri çekme veya yalama, siçrama) görüldügü ilk ana kadar geçen süre saniye cinsinden kaydedilmistir. Hayvanda herhangi bir tepki gözlenmedigi takdirde olusabilecek doku hasarinin en aza indirilmesi için 30 sn sonrasinda (Doncheva ve ark., 2019) test sonlandirilmistir. Her hayvandan 5 dk araliklarla 3 ölçüm alinmis ve bu öIçümIerin ortalamasi belirlenerek termal esik olarak kabul edilmistir. Hot plate yöntemi kullanim kolayligi, yüksek oranda tekrar edilebilir olmasi ve kisa süreli agriya neden olmasi sebebiyle tercih edilmektedir (Masocha ve ark., 2016). Deneyler için Hot-Cold Plate Analjezi Test Cihazi (IITC Model PE34, Woodland Hills, CA, USA) kullanilmistir. Elektronik von Frey Testi: Elektronik von Frey testinde (IITC Model 2290, ELECTROVONFREY, Woodland Hills, CA, ABD), tek bir bükülmeyen (sert-rijid) filamanin pençe geri çekme tepkisi olusana kadar artan bir kuvvetle uygulanmasi sonucunda tepkinin olustugu kuvvet otomatik olarak kaydedilir ve pençe geri çekme esik degeri olarak belirlenir (Deuis ve ark., 2017). Bu testte deneylere baslamadan iki gün önce temel ölçümler alinmistir. Deneye baslamadan önce hayvanlarin kesif davranislariyla, agrili uyarana verdikleri yanitin karistirilmasini önlemek amaciyla adaptasyon süresi saglanmistir. Adaptasyonun saglanmasi için siçanlar teste baslanmadan 15 dk önce, tabani paslanmaz çelik teIIerIe kapli izgara zeminIi pleksiglas böImeIerine herbiri farkli böImede olacak sekilde yerlestirilmislerdir. 15 dk*nin ardindan arka pençenin pIantar yüzeyine 0,5 mm çapli bir poIipropiIen sert uç yardimiyla bir kuvvet uygulanir ve geri çekmenin gerçeklestigi kuvvet otomatik olarak cihaz tarafindan kaydedilmistir. Daha kesin bir veri elde etmek amaciyla test her siçan için minimum 10 saniye araliklarla 3 defa tekrarlanarak ölçümlerin ortalamasi alinmistir (Kahveci ve ark., 2011). Elde edilen deger siçanin mekanik agri esigi olarak kaydedilmistir. Plantar Test (Hargreaves Test Metodu): Bu test ile siçanin plantar yüzeyine radyant isi/isik kaynagindan gelen termal bir uyari odaklanmakta ve bu uyari sonrasinda siçanin pençesini geri çekme latansi ölçülmektedir. Bu testi gerçeklestirmek amaciyla laboratuvarimizda bulunan PIantar/Tail Flick Analjezi Test Cihazi (IITC Model cihazi kullanilmistir. Test cihazi 2 katli bir yapiya sahiptir. Katlari ayiran bölme cam bir yüzeyden olusmaktadir. Bu sayede üst kattaki uygun bölmelere yerlestirilen siçanlarin plantar yüzeyleri, alt kata yerlestirilen radyant isi/isik kaynaginin üzerinde bulunan açili ayna sayesinde kolaylikla takip edilebilmektedir. Radyant isi ayari isik yogunlugunun yüzdesel olarak ayarlanmasiyla belirlenmistir. Cihazda "Active Intensity" ve "Idle ayarlanmistir (Woode ve ark., 2012). Bu dogrultuda Idle Intensity degerli isik demeti arka pençenin belirlenen noktasi üzerine odaklanarak dogru bir yönlendirme saglanmasi amaçlanmistir. Idle Intensity degerli isik ile uygulama için belirlenen noktaya odaklanmasinin ardindan uygun zamanda baslatma tusuna basilarak Active iki gün önce bazal ölçümler alinmistir. Ardindan deney günü istenilen nokta kilavuz isik kaynagiyla belirlendikten sonra 4x6 mmllik bir alana isik demeti gönderilmistir. Doku hasarini önlemek için gönderilen isik yogunlugu uygun seviyeye ayarlanmis ve cut off süresi de 25 sn (Aykan ve ark., 2019) olarak belirlenmistir. Olusturulan agri hissine bagli olarak siçanin verdigi pençe çekme tepkisine kadar geçen süre ölçülmüs ve bu islem 3 dk araliklarla 3 defa tekrar edilmistir. Elde edilen ölçüm sonuçlarinin ortalama degeri hesaplanarak siçanin termal agri esik degeri belirlenmistir (Kahveci ve ark., 2011) Bulus kapsaminda gerçeklestirilen çalismanin sonuçlari intraperitoneal olarak uygulanacak 1mmoI/kg üridinin 2. saatte hem termal hem de mekanik agrilara karsi agri esigini yükseltmesi dolayisi ile analjezik etkili olabilecegini göstermistir. Yapilan analizlere ait veriler %MPE (Maksimum potansiyel etkinin yüzdesi) : [(ilaç sonrasi ölçülen esik deger - ilaç öncesi ölçülen (bazal) esik deger) / (cut off degeri - ilaç öncesi (bazal) ölçülen esik deger)] x 100 cinsinden hesaplanarak grafikler halinde sunulmustur. Tail Flick Testi %MPE Degerleri (Sekil 1 ve Sekil 2): Salin uygulanan GRUP IA siçanlarinin 1., 2., 3. ve 4. saatlerinin birbirleri ile karsilastirilmalari sonucunda istatistisel olarak fark saptanmamistir. Bu nedenle Salin uygulanan bu siçanlarin her saati diger gruplarin ayni saatlerinin kontrol grubu olarak kullanilmis ve istatistiksel karsilastirmalar buna göre yapilmistir. Salin verilen GRUP IA siçanlarinin 1. saat degerine göre; 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVA ve 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VA siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP IA siçanlarinin 2. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IIA ve 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIIA siçanlarinin degerleri daha kötü bulunurken (sirasiyla; p<0,01, p<0,001), 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVA ve 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VA siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP IA siçanlarinin 3. saat degerine göre; 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVA siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,05). Salin verilen GRUP IA siçanlarinin 4. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IIA siçanlarinin degerleri daha kötü bulunmustur (p<0,001). Genel olarak veriler degerlendirildiginde; agrili uyarana karsi cevap verme süreleri bazal degere göre kiyaslanmis ve yalnizca GRUP IVA'da yer alan siçanlarin degerleri anlamli bulunmustur. Bu nedenle sadece 1 mmol/kg üridin verilen GRUP lVA'nin %MPE cinsinden saatlik degerleri karsilastirilmistir. Bu karsilastirmalar sonucunda 1. 3. ve 4. saatlerin degerlerinin, 2. saate göre daha kisa oldugu saptanmistir (p<0,001). Hot Plate Testi %MPE Degerleri (Sekil 3 ve Sekil 4): Salin uygulanan GRUP IB siçanlarinin 1., 2., 3. ve 4. saatlerinin birbirleri ile karsilastirilmalari sonucunda istatistisel olarak fark saptanmamistir. Bu nedenle Salin uygulanan bu siçanlarin her saati diger gruplarin ayni saatlerinin kontrol grubu olarak kullanilmis ve istatistiksel karsilastirmalar buna göre yapilmistir. Salin verilen GRUP IB siçanlarinin 1. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IIB siçanlarinin degerleri daha kötü bulunurken (p<0,001), 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVB ve 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VB siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP IB siçanlarinin 2. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IIB ve 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIIB siçanlarinin degerleri daha kötü bulunurken (p<0,001), 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVB ve 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VB siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP IB siçanlarinin 3. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IIB 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIIB siçanlarinin degerleri daha kötü bulunurken (p<0,001), 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VB siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP IB siçanlarinin 4. saat degerine göre; 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIIB siçanlarinin degerleri daha kötü bulunurken (p<0,001), 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVB ve 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VB siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (sirasiyla; p<0,001, p<0,01). Genel olarak veriler degerlendirildiginde; agrili uyarana karsi cevap verme süreleri bazal degere göre kiyaslanmis ve yalnizca GRUP lVB'de yer alan siçanlarin degerleri anlamli bulunmustur. Bu nedenle sadece 1 mmol/kg üridin verilen GRUP lVB'nin °/oMPE cinsinden saatlik degerleri karsilastirilmistir. Bu karsilastirmalar sonucunda 1. 3. ve 4. saatlerin degerlerinin, 2. saate göre daha kisa oldugu saptanmistir (sirasiyla; p<0,05, Von Frey Testi %MPE Degerleri (Sekil 5 ve Sekil 6): Salin uygulanan GRUP IC siçanlarinin 1., 2., 3. ve 4. saatlerinin birbirleri ile karsilastirilmalari sonucunda istatistisel olarak fark saptanmamistir. Bu nedenle Salin uygulanan bu siçanlarin her saati diger gruplarin ayni saatlerinin kontrol grubu olarak kullanilmis ve istatistiksel karsilastirmalar buna göre yapilmistir. Salin verilen GRUP IC siçanlarinin 1. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IIC, 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIIC ve 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VC mmol/kg üridin verilen GRUP IVC siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP IC siçanlarinin 2. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IIC ve 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VC siçanlarinin degerleri daha kötü bulunurken (sirasiyla; p<0.05, p<0,001), 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVC siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP IC siçanlarinin 3. saat degerine göre; 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVC siçanlarinin degerleri daha iyi bulunurken (p<0,05), 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VC siçanlarinin degeri daha kötü bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP IC siçanlarinin 4. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IIC, 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIIC ve 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VC Genel olarak veriler degerlendirildiginde; agrili uyarana karsi cevap verme süreleri bazal degere göre kiyaslanmis ve yalnizca GRUP IVCide yer alan siçanlarin degerleri anlamli bulunmustur. Bu nedenle sadece 1 mmol/kg üridin verilen GRUP lVC'nin %MPE cinsinden saatlik degerlerinin karsilastirilmistir. Bu karsilastirmalar sonucunda 2. saat degerine göre, 1. saat ile arasinda fark saptanmamis ancak 3. ve 4. saat degerlerinin daha kisa oldugu saptanmistir (p<0,001). Plantar Test %MPE Degerleri (Sekil 7 ve Sekil 8): Salin uygulanan GRUP ID siçanlarinin 1., 2., 3. ve 4. saatlerinin birbirleri ile karsilastirilmalari sonucunda istatistisel olarak fark saptanmamistir. Bu nedenle Salin uygulanan bu siçanlarin her saati diger gruplarin ayni saatlerinin kontrol grubu olarak kullanilmis ve istatistiksel karsilastirmalar buna göre yapilmistir. Salin verilen GRUP ID siçanlarinin 1. saat degerine göre; 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIID siçanlarinin degerleri daha iyi bulunurken (p<0,05), 2 mmol/kg üridin verilen GRUP VD siçanlarinin degerleri daha kötü bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP ID siçanlarinin 2. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IID siçanlarinin degerleri daha kötü bulunurken (p<0,05), 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIID ve 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVD siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,001). Salin verilen GRUP ID siçanlarinin 3. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IID, 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIID ve 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVD Salin verilen GRUP ID siçanlarinin 4. saat degerine göre; 0,1 mmol/kg üridin verilen GRUP IID siçanlarin degerleri daha kötü bulunurken (p<0,001), 0,5 mmol/kg üridin verilen GRUP IIID ve 1 mmol/kg üridin verilen GRUP IVD siçanlarinin degerleri daha iyi bulunmustur (p<0,001). Genel olarak veriler degerlendirildiginde; agrili uyarana karsi cevap verme süreleri bazal degere göre kiyaslanmis ve yalnizca GRUP lVD"de yer alan siçanlarin degerleri anlamli bulunmustur. Bu nedenle sadece 1 mmol/kg üridin verilen GRUP lVD'nin °/oMPE cinsinden saatlik degerleri karsilastirilmistir. Bu karsilastirmalar sonucunda 1. 3. ve 4. saatlerin degerlerinin, 2. saate göre daha kisa oldugu saptanmistir (p<0,001). TR TR TR TR
Claims (1)
1.ISTEMLER Üridinin akut agri tedavisinde tek basina kullanimi. Mekanik ve/veya termal agrili uyaranin sebep oldugu agrida analjezik etki göstermek adina intraperitoneal olarak uygulanmak üzere, 1 mmol/kg dozunda üridin kullanimi. . Akut agri tedavisinde kullanilmak üzere bir formülasyon olup, özelligi; üridinden olusmasidir. TR TR TR TR
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2022/013331A TR2022013331A2 (tr) | 2022-08-24 | 2022-08-24 | Üridinin Akut Ağrıdaki Doz Bağımlı Analjezik Etkisi |
| PCT/TR2022/051078 WO2024005731A1 (en) | 2022-08-24 | 2022-10-03 | Dose-dependent analgesic effect of uridine in acute pain |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2022/013331A TR2022013331A2 (tr) | 2022-08-24 | 2022-08-24 | Üridinin Akut Ağrıdaki Doz Bağımlı Analjezik Etkisi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR2022013331A2 true TR2022013331A2 (tr) | 2022-09-21 |
Family
ID=84603694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2022/013331A TR2022013331A2 (tr) | 2022-08-24 | 2022-08-24 | Üridinin Akut Ağrıdaki Doz Bağımlı Analjezik Etkisi |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TR (1) | TR2022013331A2 (tr) |
| WO (1) | WO2024005731A1 (tr) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPR951101A0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-01-24 | Centre For Molecular Biology And Medicine | Method of treatment |
-
2022
- 2022-08-24 TR TR2022/013331A patent/TR2022013331A2/tr unknown
- 2022-10-03 WO PCT/TR2022/051078 patent/WO2024005731A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024005731A1 (en) | 2024-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lang et al. | Treadmill exercise mitigates neuroinflammation and increases BDNF via activation of SIRT1 signaling in a mouse model of T2DM | |
| Choi et al. | Salt sensitivity and hypertension: a paradigm shift from kidney malfunction to vascular endothelial dysfunction | |
| Matrisciano et al. | Epigenetic modifications of GABAergic interneurons are associated with the schizophrenia-like phenotype induced by prenatal stress in mice | |
| Bronsky et al. | Dose‐related protection of exercise bronchoconstriction by montelukast, a cysteinyl leukotriene–receptor antagonist, at the end of a once‐daily dosing interval | |
| Yang et al. | Gastrodin alleviates seizure severity and neuronal excitotoxicities in the rat lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy via enhancing GABAergic transmission | |
| Vanderheyden et al. | Greater lactate accumulation following an acute bout of high-intensity exercise in males suppresses acylated ghrelin and appetite postexercise | |
| Bubenikova-Valesova et al. | Prenatal methamphetamine exposure affects the mesolimbic dopaminergic system and behavior in adult offspring | |
| Gölöncsér et al. | Effect of genetic deletion and pharmacological antagonism of P2X7 receptors in a mouse animal model of migraine | |
| Hansen et al. | Characterization of liraglutide, a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, in rat partial and full nigral 6-hydroxydopamine lesion models of Parkinson's disease | |
| Boon et al. | Brown adipose tissue: a human perspective | |
| Li et al. | LPM580098, a novel triple reuptake inhibitor of serotonin, noradrenaline, and dopamine, attenuates neuropathic pain | |
| Antonioli et al. | Role of the A2B receptor–adenosine deaminase complex in colonic dysmotility associated with bowel inflammation in rats | |
| Balla et al. | Phencyclidine-induced dysregulation of dopamine response to amphetamine in prefrontal cortex and striatum | |
| CN111093671A (zh) | 以托吡坦对特应性皮炎的改进治疗 | |
| Ladurelle et al. | The transfer of rats from a familiar to a novel environment prolongs the increase of extracellular dopamine efflux induced by CCK8 in the posterior nucleus accumbens | |
| Li et al. | Serotonin hyperinnervation and upregulated 5-HT2A receptor expression and motor-stimulating function in nigrostriatal dopamine-deficient Pitx3 mutant mice | |
| Yu et al. | Ketamine counteracts sevoflurane-induced depressive-like behavior and synaptic plasticity impairments through the adenosine A2A receptor/ERK pathway in rats | |
| Guo et al. | Effects of gemfibrozil on outcome after permanent middle cerebral artery occlusion in mice | |
| TR2022013331A2 (tr) | Üridinin Akut Ağrıdaki Doz Bağımlı Analjezik Etkisi | |
| Randich et al. | Responses of primary afferents and spinal dorsal horn neurons to thermal and mechanical stimuli before and during zymosan-induced inflammation of the rat hindpaw | |
| Freund et al. | Glutamate receptors in the cingulate cortex, hippocampus, and cerebellar vermis of alcoholics | |
| Sullivan et al. | Suppression of acute and chronic opioid withdrawal by a selective soluble guanylyl cyclase inhibitor | |
| KR100977625B1 (ko) | 그렐린을 함유하는 척수 손상 치료용 약학적 조성물 | |
| Leedham et al. | Membrane potential in myenteric neurons associated with tolerance and dependence to morphine. | |
| Chiche et al. | (420) NEO6860, a novel modality selective TRPV1 antagonist: results from a phase I, double-blind, placebo-controlled study in healthy subjects |