Tarifname SINNARIZIN VE DIMENHIDRINAT KOMBINASYONU IÇEREN FARMASÖTIK KOMPOZISYON Bulusun Ilgili Oldugu Alan Mevcut bulus, sinnarizin ve dimenhidrinat kombinasyonu ihtiva eden bir farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Daha özel olarak, söz konusu kompozisyon terapötik olarak etkili bir miktarda sinnarizin ve dimenhidrinat ilaç etken maddeleri ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ihtiva etmektedir. Teknigin Bilinen Durumu Sinnarizin, difenilmetilpiperazin grubunun bir antihistamin ve kalsiyum kanal blokeridir. Araç tutmasi, kemoterapi, vertigo veya meniere hastaligi nedeniyle bulanti ve kusma için reçete edilir. Söz konusu bilesigin kimyasal yapisi asagida yer alan Formül l'de verilmektedir. Formül 1 Dimenhidrinat, antiemetik olarak ve seyahat hastaligina karsi kullanilan bir antihistamindir. Birçok marka adi (Dramamine®, Driminate®, Gravol®, Gravamin®, Dramina®, VomeX®, Vertirosan®, Dramin®, Mareol®, Anautin®, Daedalon®, Antimo®, Xamamina®, Valontan®, Gravicoll®, Biodramina®, Aviomarin®, Viabom®, Vomidrine®, Enjomin®, Biodramina®, Daimenin®, Travamin®, Gravinate®) altinda piyasada bulunabilen dimenhidrinat, tasit tutmasi ve mide bulantisi tedavisinde kullanilmak üzere sunulan ve reçetesiz satilan bir ilaçtir. Dimenhidrinat, bir etanolamin türevi olan difenhidramin ve bir klorlu teofilin türevi olan 8- kloroteofilinden 1 : 1 oraninda olusan bir teoklat tuzudur. Söz konusu bilesigin kimyasal yapisi asagida yer alan Formül ll'de verilmektedir. Formül 11 Vertigo, tamamen hareketsizken dönme veya sallanma hissidir. Vertigo genellikle, vestibüler aparatin bulundugu orta kulaktaki bir problemden kaynaklanir. Beyne vücut pozisyonu hakkinda geri bildirim göndererek bas dönmesine sebep olabilir. Genel olarak bas dönmesi için kullanilan ilaçlarin çalisma prensibi, beyne giden bu mesajlari durdurmaktir. EP 1622622 A2 sayili patent belgesi, sinarizin ve dimenhidrinatin veya bunlarin fizyolojik olarak uyumlu tuzlarinin, herhangi bir bas dönmesi formunun tedavisi için kombine kullanimi ile ilgilidir. olan sinnarizin ve dimehidrinat ihtiva etmektedir. Arlevert® tabletleri, vertigo semptomlarinin sinnarizin ve dimenhidrinat veya bunlarin fizyolojik olarak uyumlu tuzlarinin kombinasyon halinde kullanimi, vertigo tedavisi için tarif edilmistir. Teknigin bilinen durumunda yer alan sinnarizin ve dimenhidrinat tablet formülasyonlarinda yasanan bir problem, söz konusu formülasyonlarin yeterince homojen dagilabilirlige, yüksek çözünürlüge ve stabiliteye sahip olmamasidir. Bilinen tablet formülasyonlari, stabilite sorununun üstesinden gelmeye yönelik tedbirler içerse de formülasyonlarda yer alan yardimci maddelerle geçimsizlik sorunlari devam etmektedir. Ayrica isi, isik ve nem gibi dis faktörlere karsi yeterince dayaniklilik saglanamamaktadir. Dolayisiyla teknikte stabilitesi, dayanikliligi ve çözünme hizi yüksek sinnarizin ve dimenhidrinat tablet formülasyonlarina yönelik ihtiyaç devam etmektedir. Yukaridaki bilgiler isiginda görülmektedir ki, teknigin bilinen durumunda sinnarizin ve dimenhidrinat içeren kompozisyonlar mevcuttur ancak ilgili teknik alanda stabilitesi ve dozaj tekdüzeligi yüksek, kompozisyon içerisinde etken maddelerin etkilesiminin engellendigi, çözünme hizi artirilmis farmasötik kompozisyonlara yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulus kapsaminda bu amaçla, bahsedilen etken maddelerin kombinasyonunda diger formülasyonlara göre daha yüksek çözünme hizina, stabiliteye ve dozaj tekdüzeligine sahip bir farmasötik kompozisyon sunulmaktadir. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus bir yönüyle, terapötik olarak etkili bir miktarda sinnarizin ve dimenhidrinat ilaç etken maddeleri ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ihtiva eden bir farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Söz konusu farmasötik kompozisyonda yer alan sinnarizin miktari tercihen 5-60 mg araliginda, daha tercihen 20 mg'dir. Söz konusu farmasötik kompozisyonda yer alan dimenhidrinat miktari ise tercihen 10-120 mg araliginda, daha tercihen 40 mg'dir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu farmasötik kompozisyon bir oral farmasötik kompozisyondur. Mevcut farmasötik kompozisyon tercihen, tablet formunda sunulmaktadir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyonun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu tablet formu film kapli tablet, enterik kapli tablet, agizda dagilabilir tablet, uzatilmis salimli tablet veya degistirilmis salimli tablet arasindan seçilmektedir. Söz konusu tablet formu tercihen film kapli tablettir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu farmasötik kompozisyon asagidaki Bilesen Agirlikça % Sinnazirin 11-13 Dimenhidrinat 22-26 Mikrokristalin selüloz PH 101 28-34 Misir nisastasi 5-13 Kroskarmeloz sodyum 6-12 Hidroksipropil metil selüloz 4-8 Mikrokristalin selüloz PH 102 7-14 Magnezyum stearat 0.1-1.5 Toplam agirlik 100 Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon, tercihen agirlikça yaklasik %1 2 sinnarizin ve agirlikça yaklasik %25 dimenhidrinat ihtiva etmektedir. Mevcut bulusun tercih edilen daha ileri yapilanmalarinda, söz konusu farmasötik kompozisyon asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: Bilesen Miktar (mg/tablet) Sinnazirin 20.00 Dimenhidrinat 40.00 Mikrokristalin selüloz PH 101 51.00 Misir nisastasi 10.00 Kroskarmeloz sodyum 15.00 Hidroksipropil metil selüloz 9.00 Mikrokristalin selüloz PH 102 17.00 Kolloidal susuz silika 1.00 Magnezyum stearat 1.20 Toplam Çekirdek Tablet Agirligi 165.00 Mevcut bulus diger bir yönüyle, mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyonun hazirlanmasi için bir yöntem sunmakta olup, söz konusu yöntem asagidaki adimlari ihtiva etmektedir: - terapötik olarak etkili bir miktarda sinnarizinin, en az bir seyreltici, dagitici, baglayici ve çözücü ile karistirilmasi, - elde edilen karisimin yas granüle edilmesi, - terapötik olarak etkili bir miktarda dimenhidrinatin, en az bir seyreltici, dagitici, glidant ve baglayici ile karistirilmasi, - kuru karisimlarin bir araya getirilerek elenmesi ve kuru karisima bir kaydirici maddenin eklenmesi, - tablet baskinin gerçeklestirilmesi, ve - nihai farmasötik kompozisyonun elde edilmesi. Mevcut bulusa ait yöntem, ayrica tercihen çözücü olarak saf su veya etanol ihtiva etmektedir. Mevcut bulus baska bir yönüyle, vertigo, meniere hastaligi ve/veya bas dönmesinin tedavisinde kullanilmak üzere mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyonu sunmaktadir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bu ayrintili açiklamada, mevcut bulusa ait olan farmasötik kompozisyon, konunun daha iyi anlasilmasi için detayli olarak açiklanmaktadir. Söz konusu kompozisyon, terapötik olarak etkili bir miktarda sinnarizin ve dimenhidrinat ilaç etken maddeleri ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ihtiva eden bir farmasötik kompozisyondur. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu farmasötik kompozisyon bir oral farmasötik kompozisyon olup, tercihen tablet formunda sunulmaktadir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda; film kapli tablet, enterik kapli tablet, agizda dagilabilir tablet, uzatilmis salimli tablet veya degistirilmis salimli tablet arasindan seçilen bir tablet formu tercih edilmektedir. Daha tercihen, bulusa ait tablet formundaki oral farmasötik kompozisyon film kapli tablet formundadir. Söz konusu yapilanmaya ait sinnarizin ve dimenhidrinat ihtiva eden kompozisyon ile, bahsedilen etken maddelerin kombine edilmesinde çözünme hizi, sikistirilabilirlik, miktarsal tayin analizi gibi durumlarda meydana gelen problemlere bir çözüm sunularak ilgili teknik alanda yer alan kompozisyon ve formülasyonlara kiyasla daha yüksek çözünme hizi, kararlilik ve dozaj tekdüzeligine sahip bir kompozisyon saglanmaktadir. Mevcut bulus diger bir yönüyle, mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyonun hazirlanmasi için bir yöntem sunmakta olup, söz konusu yöntem asagidaki adimlari ihtiva etmektedir: - terapötik olarak etkili bir miktarda sinnarizinin, en az bir seyreltici, dagitici, baglayici ve çözücü ile karistirilmasi, - elde edilen karisimin yas granüle edilmesi, - terapötik olarak etkili bir miktarda dimenhidrinatin, en az bir seyreltici, dagitici, glidant ve baglayici ile karistirilmasi, - kuru karisimlarin bir araya getirilerek elenmesi ve kuru karisima bir kaydirici maddenin eklenmesi, - tablet baskinin gerçeklestirilmesi, ve - nihai farmasötik kompozisyonun elde edilmesi. Tablet teknolojisinde, yas granülasyonun çesitli avantajlari mevcuttur. Örnegin yas granülasyon sayesinde, tozlarin kohezifligi ve basilabilirligi, her bir toz partikülünü kaplayan baglayici çözeltinin ilave edilmesi sayesinde düzeltilmektedir. Yas granülasyonda kullanilan baglayici miktari, dogrudan tablet basiminda kullanilan kuru baglayici miktarindan daha azdir. Çözünür olan düsük dozdaki etken maddeler ve renk katkilari baglayici çözelti içersine katilabilir. Böylece, iyi bir dagilim ve içerik tekdüzeligi saglanir. Yas granülasyon ile yüksek dozda, zayif akis ve zayif basilabilirlik özelligi olan etken maddeler, basim için uygun akis ve kohezyona sahip granüller haline getirilmektedir. Yas granülasyon sayesinde, tabletleme islemi esnasinda bilesenlerin segregasyonu da önlenmektedir. Ayrica, çözücü ve baglayici seçimine bagli olarak çözünmeyen bir etken maddenin çözünme hizi artirilabilmekte veya kontrollü etkin madde salimi saglanabilmektedir. Dolayisiyla mevcut yöntem, sinnarizin etken maddesinin hazirlanmasi adiminda yas granülasyon isleminin kullanilmasi bakimindan da avantajli olmaktadir. Ayrica, söz konusu yas granülasyon asamasi bir çözücü ile saglanmakta olup, söz konusu çözücü saf su veya etanol olarak tercih edilebilir. Sinnarizin ve dimenhidrinat etken maddelerinin çözünme hizinin düsük oldugu bilinmektedir. Bu durumu ortadan kaldirmak için mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon kapsamina, seyreltici, dagitici, baglayici ve glidant yardimci maddeleri dahil edilmistir. Bulus sahipleri, mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon ile sasirtici bir sekilde sinnarizin ve dimenhidrinat etken maddelerinin çözünme hizinin artmis oldugunu bulmuslardir. Bu bulgulardan yola çikilarak tasarlanan mevcut bulus, daha ileri tercihlerde, sinnarizinin ve dimenhidrinat etken maddeleri ve en az bir seyreltici, dagitici, baglayici ve glidant ihtiva eden bir farmasötik kompozisyona yöneliktir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyonda sinnarizin miktari tercihen 5-60 mg araligindadir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyondaki dimenhidrinat miktari ise tercihen 10-120 mg Dimenhidrinat daha tercihen 40 mg'dir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyondaki yardimci madde miktari tercihen 50-300 mg araligindadir. Yardimci madde miktari daha tercihen 105 mg'dir. Bulus sahipleri, ilgili etken maddelerin ve yardimci maddelerin yukarida belirtilen miktarlarda bir araya getirilmesinin bulusa ait kullanima uygun farmas ötik kompozisyonu, vertigo ve meniere hastaligi dahil olmak üzere bas dönmesinin önlenmesinde veya tedavisinde daha etkili hale getirdigini bulmuslardir. Bulusa ait kompozisyonda yer alan yardimci madde, seyreltici olarak tercihen mikrokristalin selüloz PH 101 ve/veya mikrokristalin selüloz PH 102, dagitici olarak misir nisastasi ve/veya kroskarmeloz sodyum, baglayici olarak hidroksipropil metil selüloz, glidant olarak kolloidal sus uz silika ve/veya talk, kaydirici olarak magnezyum stearat seçilebilir. Bulus sahipleri ayrica, bu yardimci maddelerle veya bunlarin kombinasyonlariyla olusturulan bir farmasötik kompozisyonun, daha da özel olarak, tablet formundaki bir oral farmasötik kompozisyonun yüksek çözünme hizina, yüksek stabiliteye ve yüksek dozaj tekdüzeligine sahip oldugunu da bulmuslardir. Burada sinnarizin ve dimenhidrinat toplam etken madde miktari agirlikça %32-40 araligindadir. Ayrica, mevcut bulusa ait seyreltici miktari agirlikça %35-45, dagitici miktari agirlikça %12-18, baglayici miktari agirlikça %3-8 kaydirici miktari agirlikça %0.1-2 ve baglayici miktari agirlikça Dolayisiyla mevcut bulus, hem iyi bir dagilim ve içerik tekdüzeligine sahip bir farmasötik kompozisyon sunmasi, hem de bulusa ait etken maddelerinin çözünürlük hizini artirmasi sebebiyle teknikte bilinen kompozisyon ve formülasyonlara karsi avantajlidir ve bu yönüyle ilgili teknik alanda bir ilerleme saglamaktadir. Bahsi geçen yardimci maddelerle sinnarizin ve dimenhidrinat etken maddelerinin mevcut bulus kapsaminda bir araya getirilmesi sayesinde yüksek çözünme hizi, kararlilik, dozaj tekdüzeligi ve uygun sikistirilabilirlige sahip bir kompozisyon saglanmis olmaktadir. Yukaridaki bilgiler isiginda mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon, spesifik kombinasyonu sebebiyle avantajlidir. ÖRNEKLER Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu farmasötik kompozisyon asagidaki bilesenleri ihtiva edebilir: Bilesen Agirlikça % Sinnazirin 12.12 Dimenhidrinat 24.24 Mikrokristalin selüloz PH 101 30.91 Misir Nisastasi 6.06 Kroskarmeloz sodyum 9.09 Hidroksipropil metil selüloz 5.46 Mikrokristalin selüloz PH 102 10.30 Kolloidal susuz silika 0.61 Magnezyum Stearat 0.73 Toplam agirlik 100 Mevcut bulusun tercih edilen daha ileri yapilanmalarinda, söz konusu farmasötik kompozisyon asagidaki bilesenleri ihtiva edebilir: Bilesen Miktar (mg/tablet) Sinnazirin 20.00 Dimenhidrinat 40.00 Mikrokristalin selüloz PH 101 51.00 Misir nisastasi 10.00 Kroskarmeloz sodyum 15.00 Bilesen Miktar (mg/tablet) Hidroksipropil metil selüloz 9.00 Mikrokristalin selüloz PH 102 17.00 Kolloidal susuz silika 1.00 Magnezyum stearat 1.20 Toplam Çekirdek Tablet Agirligi 165.00 Üretim Yöntemi: Mevcut bulusa ait üretim yöntemi detayli olarak asagida verilmektedir: Hammaddeler üretim formülüne uygun olarak tartilir. Mikrokristalin Selüloz PH-101'un yarisi sinnarizin ile karistirilir. Mikrokristalin Selüloz PH-101'un kalan yarisi, misir nisastasi ve kroskarmeloz sodyum (toplam miktarin 2/3'ü] ile karistirilir. Karistirma-l ve Karistirma-ll'deki maddeler birlikte elenerek granülatöre aktarilir. Toz karisim karistirilir (Kuru Karisim l). Hidroksipropil metil selüloz (5 cps] (toplam miktarin 1/3'ü] saf suda tamamen çözününceye kadar karistirilir. Yas granülasyon islemi tamamlanir. Granüller akiskan yatakli kurutucuda kurutulur. Kurutulan granüller elenir (kuru karisim ll). Dimenhidrinat, mikrokristalin Selüloz PH-. Hidroksipropil metil selüloz (5 cps] (toplam miktarin 2/3'ü], kroskarmeloz sodyum (toplam miktarin 1/3'ü], kolloidal susuz silika ve talk karistirilir (Kuru karisim IV). Kuru karisim III ve kuru karisim IV birlikte elenir (Kuru karisim V). Kuru karisim Il ve kuru karisim V karistirilarak kaydirici öncesi karisim elde edilir (Kaydirici öncesi karisim). Magnezyum stearat elenerek kaydirici öncesi karisima ilave edilir ve 3 dakika karistirilir. Elde edilen final karisim ile uygun zimba kullanilarak tablet basilir. PVC / PVDC ve alüminyum folyo kullanilarak blisterleme islemi tamamlanir. Ambalajlanan ürünler karantinaya alinir. Bitmis ürün kontrolleri için kalite kontrol laboratuvarina numune verilir (bitmis ürün kontrolleri). Onaydan sonra ürünler serbest birakilir. Mevcut Bulusa ait Etken Maddelerin Özellikleri: Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarmda; mevcut bulusa ait sinnarizin için partikül boyutu asagidaki gibidir: kullanilan seri) Bulus sahipleri mevcut bulusa ait sinnarizin için partikül boyutunun maksimum 30 um olmasi durumunda söz konusu farmasötik kompozisyonun, daha da özel olarak, tablet formundaki bir oral farmasötik kompozisyonun yüksek çözünme hizina, yüksek stabiliteye ve yüksek dozaj tekdüzeligine sahip oldugunu görmüslerdir. Sinnarizin icin izomerizm verileri: Sinnarizin'in kimyasal adi (E]-1-(Difenilmetil]-4-(3-fenilprop-2enil] piperazindir. Bu; içinde kiral merkezinin bulunmadigini gösterir. Bu nedenle, optik izomerizm olasiligi yoktur. Ancak, cis'in çok kararsiz olmasi ve trans izomeri en baskin ürün haline getirmesine ragmen, sinnarizindeki geometrik izomerizmden (cis&trans] molekül yapisindaki çift bagin varligi sorumludur. Teorik olarak, sinnarizin, çift baga sahip sinnamil parçasinin varligindan dolayi geometrik izomerizim sergilemelidir. Aslinda, bu ilaç için cis&trans izomeri rapor edilmistir. Ancak, cis formu çok kararsizdir, trans formu en baskindir. Bu, trans izomerin belirli kosullar altinda altinda UV isini bombardiman edildiginde, cis formuna dönüstügü ile de kanitlanmistir. Ancak, oda sicakliginda kolayca kararli trans formuna dönüsmektedir. Sinnarizin icin kiralite verisi: Kimyasal yapisinda kiral karbon bulunmadigindan optik izomerizmi yoktur. Sinnarizin icin polimorfizm verisi: Sinnarizinin farkli kosullarda ve farkli çözücü ortamlarinda kristalizasyon islemini gerçeklestirilmistir. Ardindan, tüm numuneler IR, X-RD, DSC için analiz edilmistir. Sonuçlar, X-RD modelinde önemli bir farklilik olmadigini, DSC'de (baslangiç sicakligi ~119 °C] tek zirve ve [R spektrumunun süper geçilmezligini açikça göstermektedir. Bu, sinnarizinin herhangi bir polimorfizm göstermediginin göstergesidir. Mevcut bulus, söz konusu sinnazirin ve dimenhidrinat etken maddelerinin kombine edilmesinde çözünme hizi, sikistirilabilirlik, miktarsal tayin analizi gibi durumlarda meydana gelen problemlere bir çözüm sunarak; ilgili teknik alanda yer alan kompozisyon ve formülasyonlara kiyasla daha yüksek çözünme hizina, kararliliga, dozaj tekdüzeligine ve uygun sikistirilabilirlige sahip farmasötik kompozisyonlar saglamasi bakimindan avantajlidir. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR