Tarifname LINAGLIPTIN IHTIVA EDEN FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Bulusun Ilgili Oldugu Alan Mevcut bulus linagliptin ve en az bir terapötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ihtiva eden farmasötik kompozisyonlarla ilgilidir. Söz konusu kompozisyonlar ayrica tip II diyabet tedavisinde kullanilmak üzere sunulmaktadir. Teknigin Bilinen Durumu Diyabet (Diabetus Mellitus, DM, Seker Hastaligi), insülin yoklugu, yetersizligi ve kalitimsal ve çevresel etkenlerin birlesimi sonucu olusan ve kan glukoz seviyesinin asiri derecede yükselmesine (hiperglisemi) sebep olan metabolik bir bozukluktur. Diyabet, nedenlerine bagli olarak farkli gruplara ayrilir. Insülin üretiminin azalmasina bagli olarak gelisen tip 1 diyabet, insüline karsi direnç gelismesine bagli olarak gelisen tip II diyabet, gebelige bagli olarak gelisen gestasyonel diyabet ve bu siniflandirmalara dahil olmayan öteki tip diyabet olmak üzere dört ana siniftan olusur (Olokoba, A. B., Obateru, 0. A., & Olokoba, L. B. (2012]. Type 2 diabetes mellitus: a review of current trends. Oman medical journal, Z 7 (4), 269-273). Dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV] enziminin inhibitörlerinin tip II diyabet tedavisi için kullanimi bilinmektedir. DPP-IV, glukagon benzeri peptit-l (GLP-l] ve glukoza bagimli insülinotropik polipeptit (GIF) inkretin hormonlarini hizla etkisiz hale getirir. DPP-lV'ün inhibisyonu, insülin sekresyonunun önemli prandiyal uyaricilari ve kan glukoz kontrolünün düzenleyicileri olarak hizmet eden endojen GLP-l ve GlP'nin aktivitesini uzatir ve artirir. Klinik çalismalarda, DPP IV inhibitörlerinin (veya 'gliptinler'], tip II diyabet tedavisinde kilo alimi veya hipoglisemiye neden olmadan hipergliseminin yönetiminde etkinlik ve tolere edilebilirlik gösterdigi ortaya koyulmustur (Green, B. D., Flatt, P. R., & Bailey, C. ]. (2006]. Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV] inhibitors: A newly emerging drug classfor the treatment of type Z diabetes. Diabetes & vascular Bir DPP-IV inhibitörü olan linagliptin, tip II diyabetli hastalarda kan sekeri düzeylerini düsürmek için tek basina veya baska etken maddelerle birlikte kullanilmaktadir. Linagliptinin kimyasal yapisi asagida verilmektedir. /N oýkN l "lâ-NC? Linagliptin US7407955B2 sayili patent belgesi DPP-IV inhibitörlerini açiklamaktadir. Söz konusu DPP-IV inhibitörleri arasinda linagliptin de yer almaktadir. EP2853257A1, terapötik olarak etkili miktarda linagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, kroskarmeloz sodyum ve en az bir baska farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren farmasötik bir formülasyon ile ilgilidir. Metformin hidroklorür, tip II diyabet tedavisinde kullanilan biguanid sinifi bir ilaçtir. Hipoglisemiye neden olmadan kan sekeri konsantrasyonlarini düsürdügü için antihiperglisemik bir ilaç olarak kabul edilir. Genellikle bir "insülin sensitizörü" olarak tanimlanir ve insülin direncinde bir azalmaya ve plazma açlik insülin seviyelerinde klinik olarak anlamli bir azalmaya yol açar. Iyi bilinen bir baska yarari orta derecede kilo kaybidir ve bu da metformin hidroklorürü tip II diyabetli obez hastalar için etkili bir seçim haline getirir. CH3 'HCI Metformin Hidroklorür kombinasyonlarini ihtiva eden farmasötik kompozisyonlar, bunlarin hazirlanmasi ve bunlarin tip Teknigin bilinen durumunda yer alan linagliptin tablet formülasyonlarinda yasanan bir problem, söz konusu formülasyonlarin neme dayanikli olmamasi ve yeterli stabiliteye sahip olmamasidir. Linagliptinin bilinen tablet formülasyonlari, nem ve stabilite sorununun üstesinden gelmeye yönelik tedbirler içerse de formülasyonlarda yer alan yardimci maddelerle geçimsizlik sorunlari devam etmektedir. Dolayisiyla teknikte stabilitesi ve dayanikliligi yüksek linagliptin tablet formülasyonlarina yönelik ihtiyaç devam etmektedir. Yukaridaki bilgiler isiginda görülmektedir ki, linagliptini tek basina veya diger etken maddelerle bir arada içeren kompozisyonlar teknigin bilinen durumunda mevcut olmakla birlikte, linagliptin ihtiva eden formülasyonlarda nem ve stabilizasyon sorunlari devam etmektedir. Söz konusu sorunlar kompozisyonlarin raf ömrünü olumsuz yönde etkilemektedir. Dolayisiyla ilgili teknik alanda stabilitesi yüksek ve raf ömrü uzun kompozisyonlara halen ihtiyaç duyulmaktadir. Mevcut bulus bu ihtiyaca yönelik olarak, yüksek bir stabiliteye sahip olan ve nem probleminin üstesinden gelen kompozisyonlar saglamaktadir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bulus bir yönüyle terapötik olarak etkili bir miktarda linagliptin ilaç etken maddesi ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ihtiva eden bir farmasötik kompozisyon sunmaktadir. Bulusa göre olan farmasötik kompozisyon tercihen 1-50 mg arasinda linagliptin ihtiva etmektedir. Bulusa göre olan farmasötik kompozisyon tercihen oral kullanima yönelik bir farmasötik kompozisyondur. Söz konusu oral farmasötik kompozisyon tercihen tablet formunda bulunmaktadir. Söz konusu tablet formu; film kapli tablet, enterik kapli tablet, agizda dagilabilir tablet, uzatilmis salimli tablet veya degistirilmis salimli tablet arasindan seçilmektedir; tercihen film kapli tablettir. Bulusun tercih edilen bir yapilanmasinda, bulusa ait farmasötik kompozisyon asagidaki Bilesen l Agirlikça % Etken Madde Linagliptin l 0.01-10 Yardimci Maddeler Mannit0125 C 55-75 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 3.5-7.5 Mannitol 400 DC 15-30 Misir Nisastasi 1-7.5 Magnezyum Stearat 0.1-3 Çekirdek Tablet Agirligi 100 Bulusun bu yapilanmasina göre olan farmasötik kompozisyonda yer alan linagliptinin agirlikça yüzdesi tercihen %0.1 ila %5 arasindadir. Bulusa ait farmasötik kompozisyonun bilesenlerinin miktarlari tercihen asagidaki gibidir: Bilesen l Miktar (mg/tablet) Etken Madde Linagliptin l 5.00 Yardimci Maddeler Mannit0125 C 125.96 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 10.00 Mannitol 400 DC 42.54 Misir Nisastasi 5.00 Magnezyum Stearat 1.50 Çekirdek Tablet Agirligi 190.00 Bulusa ait farmasötik kompozisyon ayrica ilave etken madde olarak metformin hidroklorür ihtiva edebilir. Bulusa ait farmasötik kompozisyon ayrica meglumin ihtiva edebilir. Bulusa ait farmasötik kompozisyondaki metformin hidroklorür miktari tercihen 250-2500 mg arasindadir. Mevcut bulusun tercih edilen diger bir yapilanmasinda, bulusa ait farmasötik kompozisyon asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: Bilesen Agirlikça % Etken Madde Linagliptin 0.01-10 Metformin Hidroklorür 65-80 Yardimci Maddeler Nisasta 10-20 Meglumin 0.1-2 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 4-10 Silika Kolloidal Hidrat (Syloid 244) 0.1-1 Magnezyum Stearat 0.1-1 Çekirdek Tablet Agirligi 100 Bulusa ait farmasötik kompozisyonun bilesenlerinin miktarlari tercihen asagidaki gibidir: Bilesen i Miktar (mg/tablet) Etken Madde Linagliptin 2.50 Metformin Hidroklorür 1000.00 Yardimci Maddeler Nisasta 206.50 Meglumin 12.00 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 120.00 Silika Kolloidal Hidrat (Syloid 244) 6.00 Magnezyum Stearat 3.00 Bulus diger bir yönüyle, tip II diyabet hastaliginin tedavisinde kullanilmak üzere bulusa göre olan farmasötik kompozisyonu saglamaktadir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulus, etken madde olarak linagliptin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ihtiva eden bir kompozisyon ile ilgilidir. Mevcut bulusa ait kompozisyondaki linagliptin miktari agirlikça %001 ila %10 arasinda, tercihen arasindadir. Mevcut bulusa ait ilaç kompozisyonu, tablet, katmanli tablet, film kapli tablet, enterik kapli, modifiye salimli tablet, kontrollü salimli tablet, uzatilmis salimli tablet, agizda dagilan tablet, efervesan tablet, geciktirilmis salimli tablet, yavas veya hizli salimli tablet, pellet, mini tablet, mikro tablet, kapsül içinde pellet, kapsül içinde granül, kapsül içinde mini tablet veya kapsül içinde mikro tablet formunda olabilir. Tercihen söz konusu farmasötik kompozisyon film kapli tablet, enterik kapli tablet, agizda dagilabilir tablet, uzatilmis salimli tablet veya degistirilmis salimli tablet formunda olabilir. Daha da özel olarak, film kapli tablet tercih edilmektedir. Bulusa uygun farmasötik kompozisyonlar yardimci madde olarak dolgu maddeleri, baglayici maddeler, dagitici maddeler ve süper dagitici maddeler, kaplama ajanlari, seyreltici ajanlar, tamponlayici ajanlar ve yaglayici ajanlar ihtiva edebilir. Dolgu maddeleri, tableti belli bir agirliga getirmek için kullanilirlar. Dolgu maddesi olarak nisasta, mikrokristal selüloz, laktoz, monobazik ve dibazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, mannitol, sorbitol, ksilitol, sodyum klorür, dekstrin ve kaolin dahil ancak bunlarla sinirli kalmamak sartiyla çesitli dolgu maddeleri kullanilabilir. Dagitici maddeler, tablet içeriginin mide ortaminda hizla parçalanmasini saglamak ve böylece ilacin kana karismak veya lokal etki göstermek üzere salimini saglayan yardimci maddelerdir. Tablet dagiticilari ile ilaç salimi ve biyoyararlanimi arasinda dogrudan iliski vardir. Süper dagiticilar daha düsük miktarlarda benzer etkiyi gösteren yardimci maddelerdir. Dagitici madde olarak, krospovidon, kroskarmelloz sodyum, misir nisastasi, hidroksipropilmetil selüloz, PVP, poliplasdon XL, poliplasdon XL 10, kollidon CL ve sodyum nisasta glikolat yayginlikla kullanilmaktadir. Baglayici maddeler, tablette mekanik ve fiziksel stabilite saglamak için kullanilmaktadir. Baglayici madde olarak ilgili teknikte siklikla kopovidon, PVP, HPMC, glukoz, sukroz, sorbitol, jelatin veya sodyum aljinat kullanilmaktadir. Kaplama ajanlari, tabletleri dis etkenlere karsi korumak, tat ve kokulari maskelemek ve ilacin hedef organda emilimini saglamak. Kaplama ajanlari olarak Karnauba Mumu (Carnauba wax], HPMC, HPC, MC ve polivinil asetat OPADRY® gibi kullanima hazir kaplama ajanlari kullanilabilir. Film kaplama, salim hizina etki ettigi gibi ayni zamanda bilesimin dis ortam kosullarina karsi korunmasini da saglar. Seyreltici ajanlar tercihen, mannitol 25 C, mannitol 400 DC, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta (nisasta 1500], nisasta, karboksimetilselüloz kalsiyum, magnezyum alüminyum silikat, metilselüloz, laktoz monohidrat, dibazik kalsiyum fosfat, mikrokristalin selüloz fosfat, hidroksipropil selüloz, karboksimetilselüloz sodyum, krospovidon, düsük sübstitüe edilmis hidroksipropil selüloz, sodyum aljinat ve silisifiye mikrokristalin selüloz arasindan seçilmektedir. Mevcut bulusa ait olan ve linagliptinin tek basina veya diger etken madde veya maddelerle bir arada sunuldugu kompozisyonlarda seyreltici ajan mannitol 25 C, mannitol 400 DC, prejelatinize nisasta (nisasta 1500] ve bunlarin kombinasyonlarini ihtiva eden bir gruptan seçilmektedir. Tamponlayici ajanlar; asit, baz, tamponlama ajani veya pH düzenleyici olarak da bilinirler. Tamponlayici ajanlar olarak asetik asit, potasyum hidroksit, meglumin, fumarik asit, monosodyum sitrat, sodyum klorür ve sitrik asit monohidrat kullanilabilir. Yaglayici ve/veya kaydirici ajanlar, sürtünmeyi azaltmak ve farmasötik üretiminin basarisini saglamak için kullanilan bilesenlerdir. Yaglayici veya kaydirici ajanlar olarak magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, Silika kolloidal hidrat (Syloid 244], sodyum lauril sülfat, talk veya kolloidal silikon dioksit kullanilabilir. Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilanmasina göre olan farmasötik kompozisyondaki yardimci maddeler; seyreltici ajan olarak mannitol 25 C ve mannitol 400 DC, baglayici ajan olarak kopovidon, dagitici ajan olarak misir nisastasi ve kaydirici ajan magnezyum stearat olarak seçilmektedir. Söz konusu yapilanmaya göre olan kompozisyon tercihen film kapli tablet içerisinde sunulmaktadir. Söz konusu film kaplama tercihen Opadry® Pink 03F540414 ihtiva etmektedir. Teknikte iyi bilinen söz konusu kaplama maddesi, film yapici madde olarak HPMC 2910/Hipromelloz, opaklastirici olarak titanyum dioksit, plastiklestirici olarak makrogol (PEG), kaydirici olarak talk ve renklendirici madde olarak kirmizi demir oksit ihtiva etmektedir. Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilanmasinda, bulusa ait farmasötik kompozisyon asagidaki Tablo 1'de gösterilen bilesenleri ihtiva etmektedir: Tablo 1. Linagliptin Ihtiva Eden Formülasyonun Bilesenlerinin Agirlikça Yüzdeleri Bilesen l Agirlikça % Etken Madde Linagliptin l 0.01-10 Yardimci Maddeler Mannit0125 C 55-75 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 3.5-7.5 Etanol (%96) km. Saf Su k.m. Mannitol 400 DC 15-30 Misir Nisastasi 1-7.5 Magnezyum Stearat 0.1-3 Çekirdek Tablet Agirligi 1 00 Film Kaplama Saf Su k.m. k.m. = kafi miktarda Bulusa ait farmasötik kompozisyondaki linagliptin miktari örnegin agirlikça yaklasik %2.5 olabilir. Bulusa ait kompozisyondaki linagliptin miktari 1-50 mg arasinda, tercihen 2.5-25 mg arasindadir. Bulusa ait kompozisyondaki linagliptin miktari daha da tercihen 2.5-15 mg arasindadir. Bulusun bu yapilanmasindaki linagliptin miktari en tercihen 5 mg'dir. Bulusun söz konusu yapilanmasindaki bilesenlerin agirlikça yüzdeleri daha tercihen asagidaki Tablo 2'de verildigi gibidir. Tablo 2. Linagliptin Ihtiva Eden Formülasyonun Bilesenlerinin Tercih Edilen Agirlikça Yüzdeleri Bilesen l Agirlikça % Etken Madde Linagliptin l 2-5 Yardimci Maddeler Mannit0125 C 60-70 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 4-6 Etanol (%96) k.m Mannitol 400 DC 20-25 Misir Nisastasi 2-4 Magnezyum Stearat 0.3-2 Çekirdek Tablet Agirligi 100 Film Kaplama Saf Su k.m. k.m. = kafi miktarda Mevcut bulus sahipleri, bulusa ait farmasötik kompozisyonun bilesenlerinin yukarida verilen tablolardaki agirlikça yüzdelerde bir araya getirilmesinin teknigin bilinen durumunda var olan nem sorununu sasirtici bir sekilde ortadan kaldirdigini fark etmislerdir. Buna ek olarak, mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon yüksek stabiliteye sahiptir. Bunlara bagli olarak bulusun kompozisyonlari uzun bir raf ömrüne sahiptir. Bulus sahipleri ayrica, seyreltici ajanlar olarak mannitol 25 C ve mannitol 400 DC'nin dagitici ajan olarak misir nisastasi ile bulusa ait farmasötik kompozisyon dahilinde bir araya getirilmesinin tablet çözünürlügünü ve stabiliteyi artirdigini fark etmislerdir. Bulusa ait formülasyonun film kapli tablet formunda sunulmasiyla ise hasta uyuncu yüksek kompozisyonlar elde edilmis olmaktadir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon diger bir yapilanmasinda linagliptinin yani sira ilave bir etken madde ihtiva etmektedir. Söz konusu ilave etken madde tercihen metformin hidroklorürdür. Mevcut bulusun söz konusu diger yapilanmasina göre olan farmasötik kompozisyondaki yardimci maddeler; seyreltici ajan olarak prejelatinize nisasta (nisasta 1500], tamponlayici ajan olarak meglumin, baglayici ajan olarak kopovidon, yaglayici olarak silika kolloidal hidrat ve kaydirici ajan olarak magnezyum stearat olarak seçilmektedir. Söz konusu yapilanmaya göre olan kompozisyon tercihen film kapli tablet içerisinde sunulmaktadir. Söz konusu film kaplama tercihen Opadry® Pink 03F540413 ihtiva etmektedir. Teknikte iyi bilinen söz konusu kaplama maddesi, film yapici madde olarak hidroksipropilmetil selüloz (HPMC), plastiklestirici olarak makrogol, pigment olarak titanyum dioksit, kirmizi demir oksit ve sari demir oksit ve yapisma önleyici olarak talk ihtiva etmektedir. Mevcut bulusun bu yapilanmasinda, bulusa ait farmasötik kompozisyon asagidaki Tablo 3'te gösterilen bilesenleri ihtiva etmektedir. Tablo 3. Linagliptin-Metformin Hidroklorür Ihtiva Eden Formülasyonun Agirlikça Yüzdeleri Bilesen Agirlikça % Etken Madde Linagliptin 0.01-10 Metformin Hidroklorür 65-80 Yardimci Maddeler Nisasta 10-20 Meglumin 0.1-2 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 4-10 Etanol (%96) k.m Silika Kolloidal Hidrat (Syloid 244) 0.1-1 Magnezyum Stearat 0.1-1 Çekirdek Tablet Agirligi 100 Film Kaplama Saf Su k.m. k.m. = kafi miktarda Bulusa ait farmasötik kompozisyondaki linagliptin miktari örnegin agirlikça yaklasik %015 olabilir. Bulusa ait kompozisyondaki linagliptin miktari 1.5-15 mg arasinda, tercihen 2-10 mg arasindadir. Bulusa ait kompozisyondaki linagliptin miktari daha tercihen 2-5 mg arasindadir. Bulusun bu yapilanmasindaki linagliptin miktari en tercihen 2.5 mg'dir. Mevcut bulusa ait kompozisyondaki metformin hidroklorür miktari agirlikça %65 ila %80 arasinda, tercihen agirlikça %70 ila %80 arasindadir. Daha tercihen kompozisyondaki metformin hidroklorür miktari agirlikça yaklasik %75'tir. Bulusun söz konusu yapilanmasina ait farmasötik kompozisyonun ihtiva ettigi metformin olarak metformin hidroklorür miktari 750-1250 mg arasindadir. Mevcut bulusun tercih edilen bu yapilanmasindaki metformin hidroklorür miktari en tercihen 1000 mg'dir. Bulusun söz konusu yapilanmasindaki bilesenlerin agirlikça yüzdeleri daha tercihen asagidaki Tablo 4'te verildigi gibidir. Tablo 4. Linagliptin-Metformin Hidroklorür Ihtiva Eden Formülasyonun Tercih Edilen Agirlikça Yüzdeleri Bilesen Agirlikça % Etken Madde Linagliptin 0.1-1 Metformin Hidroklorür 70-80 Yardimci Maddeler Nisasta 13-18 Meglumin 0.5-1.5 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 5-9 Etanol (%96) k.m Silika Kolloidal Hidrat (Syloid 244) 0.25-0.75 Magnezyum Stearat 0.1-0.5 Çekirdek Tablet Agirligi 100 Film Kaplama Saf Su k.m. k.m. = kafi miktarda Mevcut bulus sahipleri, bulusa ait olan ve linagliptin ve metformin hidroklorür ihtiva eden farmasötik kompozisyonun bilesenlerinin yukarida verilen tablolardaki agirlikça yüzdelerde bir araya getirilmesinin teknigin bilinen durumunda var olan nem sorununu sasirtici bir sekilde ortadan kaldirdigini fark etmislerdir. Buna ek olarak, mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon yüksek stabiliteye sahiptir. Bunlara bagli olarak bulusun kompozisyonlari uzun bir raf ömrüne sahiptir. Bulusun tercih edilen söz konusu yapilanmasina ait olan ve linagliptinin yani sira metformin hidroklorür ihtiva eden kombinasyonlarda seyreltici ajan olarak prejelatinize nisasta (nisasta 1500] kullanilmaktadir. Bulus sahipleri, prejelatinize nisastanin linagliptin ve metformin hidroklorür ihtiva eden kompozisyonlarin daha yüksek stabilizasyona sahip olmasini sagladigini fark etmislerdir. Bulus sahipleri ayrica, söz konusu yapilanmada yaglayici ajan olarak silika kolloidal hidrat (Syloid 244] kullanilmasinin daha iyi yaglayici verimliligi saglayarak dozaj tekdüzeligini artirdigini fark etmislerdir. Film kapli tablet formülasyonlarinda Silika kolloidal hidrat (Syloid 244] kullanilmasiyla hasta uyuncu daha yüksek formülasyonlar elde edilmistir. Bulus bir baska yönüyle, bulusa ait farmasötik kompozisyonlari tip II diyabet tedavisinde kullanilmak üzere saglamaktadir. Bulusun tercih edilen yapilanmalari asagidaki Örnekler'de ayrintili olarak açiklanmaktadir. ÖRNEKLER Mevcut Bulusa ait Etken Maddelerin Özellikleri: Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda; mevcut bulusa ait linagliptin için partikül boyutu verileri asagidaki gibidir: Spesifikasyonu Bulus sahipleri mevcut bulusa ait linagliptin için partikül boyutunun d(90] degerinin maksimum um olmasi durumunda söz konusu farmasötik kompozisyonun, daha da özel olarak, tablet formundaki bir oral farmasötik kompozisyonun yüksek çözünme hizina, yüksek stabiliteye ve yüksek dozaj tekdüzeligine sahip oldugunu ve tablet formunda meydana gelebilecek nem sorununun üstesinden geldigini görmüslerdir. Mevcut bulusun tercih edilen diger yapilanmalarinda, kompozisyonda yer alan ilave etken madde olan metformin hidroklorür için partikül boyutu verileri asagidaki gibidir: Spesifikasyonu . .. . (PiIot uretimde kullanilan seri) Polimortizm Linagliptin etkin maddesi polimorfizm göstermektedir. Biocon tarafindan üretilen Linagliptin etkin maddesi, XRD tarafindan onaylanan polimorf A ve B karisimidir. Iki form için X-isini kirinim analizinden elde edilen karakteristik 26 degerleri asagidaki Tablo 5'te verilmektedir. Tablo 5. Linagliptin poliform A, B ve A-B karisimi için karakteristik 26 degerleri Poliformik Formlar 29 Degerleri PolimorfA 8.4 and 11.1 ± 0.2°derece Polimorf B 8.8 and 9.4 ± 0.2°derece Ornek 1: Linagliptin Film Kapli Tablet Formülasyonlari Öncelikle etken madde tartimi yapilir. Daha sonra sirasiyla mannitol ve kopovidon ile yas granülasyon gerçeklestirilir, kurutma islemi yapilir ve elekten elenir. Misir nisastasi kuru granüller ile karistirilir ve ardindan bu karisima magnezyum stearat eklenir. Bir sonraki adimda etken madde karisimi ile yardimci madde karisimi homojen sekilde bir araya getirilir. Son adim olarak çekirdek tablet Opadry® ile kaplanarak nihai ürün elde edilir. Etken madde ve yardimci maddelerin agirlikça yüzdeleri ve miktarlari asagidaki Tablo 6 ve Tablo 7'deki gibidir: Tablo 6. Örnek 1'e Ait Formülasyonun Bilesenlerinin Agirlikça Yüzdeleri Bilesen i Agirlikça % Etken Madde Linagliptin | 2.63 Yardimci Maddeler Mannit0125 C 66.29 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 5.26 Etanol (%96) km Mannitol 400 DC 22.39 Misir Nisastasi 2.63 Magnezyum Stearat 0.79 Çekirdek Tablet Agirligi 1 00 Film Kaplama Saf Su k.m. k.m. = kafi miktarda Tablo 7. Örnek 1'e Ait Formülasyonun Bilesenlerinin Miktarlari Bilesen | Miktar (mg/tablet) Etken Madde Linagliptin | 5.00 Yardimci Maddeler Mannit0125 C 125.96 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 10.00 Etanol (%96) km Mannitol 400 DC 42.54 Misir Nisastasi 5.00 Magnezyum Stearat 1.50 Çekirdek Tablet Agirligi 190.00 Film Kaplama Saf Su k.m. Toplam Film Kapli Tablet 196.00 k.m. = kafi miktarda Örnek 2: Lina li tin Metformin Hidroklorür Film Ka 11 Tablet Formülas onlari Öncelikle etken maddelerin tartimi yapilir ve etken madde karisimi hazirlanir. Daha sonra bu karisima meglumin eklenir. Ardindan sirasiyla nisasta 1500 ve kopovidon ile yas granülasyon yapilir, kurutma islemi yapilir ve elekten elenir. Silika kolloidal hidrat kuru granüller ile karistirilir ve ardindan bu karisima magnezyum stearat eklenir. Bir sonraki adimda etken madde karisimi ile yardimci madde karisimi homojen sekilde bir araya getirilir. Son adim olarak çekirdek tablet Opadry® ile kaplanarak nihai ürün elde edilir. Etken madde ve yardimci maddelerin agirlikça yüzdeleri ve miktarlari asagidaki Tablo 8 ve Tablo 9'daki gibidir: Tablo 8. Örnek Z'ye Ait Formülasyonun bilesenlerinin Agirlikça Yüzdeleri Bilesen Agirlikça % Etken Madde Linagliptin 0.19 Metformin Hidroklorür 74.07 Yardimci Maddeler Nisasta 15.30 Meglumin 0.89 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 8.89 Etanol (%96) km Silika Kolloidal Hidrat (Syloid 244) 0.44 Magnezyum Stearat 0.22 Çekirdek Tablet Agirligi 1 00 Film Kaplama Saf Su k.m. k.m. = kafi miktarda Tablo 9. Örnek Z'ye Ait Formülasyonun Bilesenlerinin Miktarlari Bilesen | Miktar (mg/tablet) Etken Madde Linagliptin 2.50 Metformin Hidroklorür 1000.00 Yardimci Maddeler Nisasta 206.50 Meglumin 12.00 Kopovidon (Kollidon VA 64 Fine) 120.00 Etanol (%96) km Silika Kolloidal Hidrat (Syloid 244) 6.00 Magnezyum Stearat 3.00 Film Kaplama Saf Su k.m. Toplam Film Kapli Tablet Agirligi 1390.00 k.m. = kafi miktarda Görülmektedir ki mevcut bulus sayesinde teknigin bilinen durumundaki kompozisyonlarda görülen nem sorunu çözülerek stabilitesi yüksek ve raf ömrü uzun kompozisyonlar elde edilmis olmaktadir. Bulusa ait kompozisyonlar ayrica yüksek bir dozaj tekdüzeligine ve iyi bir çözünürlüge sahiptir. Bu sebeplerle mevcut bulus tip II diyabet tedavisinde avantajli bir sekilde kullanilabilecek farmasötik kompozisyonlar saglamis olmaktadir. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR