TR2022016538T3 - Kompleman i̇le i̇li̇şki̇li̇ bozukluklarin tedavi̇ edi̇lmesi̇ne yöneli̇k yöntemler ve bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

Mevcut açıklama inter alia, insan komplemanın bir inhibitörünü içeren bileşimler ve kompleman ile ilişkili bozuklukların tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik yöntemlerde bileşimlerin kullanımı ile ilgilidir. Bazı düzenlemelerde inhibitör, hastalara kronik olarak uygulanır. Bazı düzenlemelerde inhibitör, sistemik kompleman inhibisyonunu sürdürmek ve ilerlemeyi önlemek üzere bir sıklık ile ve bir miktarda bir hastaya uygulanır. Bazı düzenlemelerde bileşim, C5a veya C5b gibi bir insan kompleman bileşeni C5 proteini veya proteinin bir fragmanına bağlanan bir antikor veya bunun antijen bağlamasını içerir.

Description

TARIFNAME KOMPLEMAN iLE ILISKILI BOZUKLUKLARIN TEDAVI EDILMESINE YÖNELIK YÖNTEMLER VE BILESIMLER Teknik Saha Bulusun alani tip, immünoloji, moleküler biyoloji ve protein kimyasidir. Bulusun Arka Plani Kompleman sistem, vücudun hücresel ve viral patojenlerin içeri itilmesine karsi savunan diger immünolojik sistemleri ile baglantili sekilde etki eder. Plazma proteinlerinin ve membran kofaktörlerinin kompleks bir koleksiyonu olarak bulunan en az 25 kompleman protein vardir. Plazma proteinleri, omurgali serumundaki globülinlerin yaklasik %10"unu olusturur. Kompleman bilesenleri, bir dizi karmasik ancak hassas enzimatik bölünme ve membran baglama durumlari ile etkilesime girerek immün savunma fonksiyonlarini elde eder. Ortaya çikan kompleman kaskad, opsonik, immünoregülatör ve litik fonksiyonlar ile ürünlerin üretimine yol açar Kompleman aktivasyonu ile iliskili biyolojik aktivitelerin kisa bir özeti, örnegin The Merck Manual, 16th Edition'da saglanir. Kompleman kaskadi, klasik yolak (CP), lektin yolagi veya alternatif yolak (AP) araciligiyla ilerleyebilir. Lektin yolagi tipik olarak, mannoz-baglama lektininin (MBL) yüksek mannoz substratlarina baglanmasi ile baslatilir. AP, antikor bagimsiz olabilir ve patojen yüzeyleri üzerinde belirli moleküller araciligiyla baslatilabilir. CP tipik olarak bir hedef hücre üzerindeki bir antijenik alanin antikor tarafindan taninmasi veya buna baglanmasi ile baslatilir. Bu yolaklar, CS konvertazda - kompleman bilesen CS'ün, C3a ve C3b'yi saglamak üzere bir aktif proteaz ile bölündügü noktada - birbirine yaklasir. AP CS konvertaz, kandaki plazmada bol miktarda bulunan kompleman bilesen C3"ün spontan hidrolizi ile baslatilir. Ayrica bir "otoaktivasyon" olarak bilinen bu proses, C3i veya C3(H20) olusturmak üzere C3'te bir tiyoesterin spontan bölünmesi yoluyla ortaya çikar. Otoaktivasyon prosesi, aktive edilmis C3'ün baglanmasini destekleyen ve/veya nötral veya pozitif yük karakteristiklerine sahip olan yüzeylerin (örnegin bakteriyel hücre yüzeyleri) varligi ile kolaylastirir. Bu C3(H20) olusumu, plazma proteini Faktör B"nin baglanmasina olanak tanir, bu nedenle Faktör D'nin Faktör B"yi Ba ve Bb"ye bölmesine olanak tanir. Bb fragmani, CS(H20)Bb - "sivi-faz" veya "ilk" CS konvertazini içeren bir kompleks olusturmak üzere 03'e bagli sekilde kalir. Sadece az miktarlarda üretilmesine ragmen sivi faz C3 konvertazi, çoklu CS proteinlerini C3a ve CSb'ye bölebilir ve C3b'nin üretimi ve daha sonra bir yüzeye (örnegin bir bakteriyel yüzeye) kovalent baglanmasi ile sonuçlanir. Yüzeye bagli CSb"ye bagli Faktör B, bu nedenle CSb,Bb içeren yüzeye bagli AP C3 konvertaz kompleksini olusturmak üzere Faktör D araciligiyla bölünür. (Bakiniz AP C5 konvertazi- (C3b)2,Bb -, AP CS konvertaza ikinci bir C3b monomerinin eklenmesi baglanmasi ve bunu Bb araciligiyla bölünme için göstermesidir. (Bakiniz örnegin, yukaridaki Medicus et al. (1976)"da açiklandigi üzere trimerik protein properdinin eklenmesi ile stabilize edilir. Ancak properdin baglanmasi, fonksiyonel alternatif yolak CS veya C5 konvertazi olusturmak üzere gerekli degildir. (Bakiniz örnegin, Schreiber et al. ( Proc Natl Acad CP CS konvertazi, bir hedef antijene (örnegin bir mikrobiyal antijen) bagli olan bir antikora ile bir C1q, C1r ve C1s kompleksi olan kompleman bileseni C1'in etkilesimi üzerine olusturulur. C1'in C1q bölümünün antikor-antijen kompleksine baglanmasi, Clr"yi aktive eden C1"deki konformasyonel bir degisme neden olur. Aktif C1r daha sonra aktif bir serin proteazi olusturmak üzere C1 ile iliskili C1s'yi böler. Aktif C1s, kompleman bilesen C4"ü C4b ve C4a"ya böler. C3b gibi yeni üretilen C4b fragmani, bir hedef yüzey (örnegin bir mikrobiyal hücre yüzeyi) üzerinde uygun moleküller ile amid veya ester baglarini halihazirda olusturan oldukça reaktif bir tiyol içerir. C1s ayni zamanda kompleman bilesen C2'yi C2b ve C2a'ya böler. C4b ve C2a araciligiyla olusturulan kompleks, C3'ü C3a ve C3b"ye isleyebilen CP C3 konvertazidir. CP C5 konvertazi - C4b,C2a,C3b - CP C3 konvertaza bir C3b monomerinin eklenmesi üzerine olusturulur. (Bakiniz örnegin, Müller-Eberhard (1988), supra ve Cooper et al. (1970) J Exp Med 132:775-793.) C3 ve C5 konvertazindaki rolüne ek olarak C3b ayni zamanda makrofajlar ve dendritik hücreler gibi antijen sunan hücrelerin yüzeyleri üzerinde bulunan kompleman reseptörleri ile etkilesimi yoluyla bir opsonin olarak fonksiyon gösterir. C3b'nin opsonik fonksiyonunun genellikle kompleman sisteminin en önemli anti-enfektif fonskiyonlarindan biri oldugu düsünülür. C3b fonksiyonunu bloke eden genetik lezyonlari olan hastalar, çok çesitli patojenik organizmalardan enfeksiyona egimli iken daha sonra kompleman kaskad dizisinde lezyonlari olan hastalar, diger bir ifadeyle C5 fonksiyonlarini bloke eden lezyonlari olan hastalarin, yalnizca Neisseria enfeksiyonuna daha egimli oldugu ve daha sonra yalnizca bir dereceye kadar daha egimli oldugu AP ve CP C5 konvertazlari, yaklasik olarak 75 ug/ml'de ( normal insan serumunda bulunan 190 kDa beta globülin olan C5'i böler. C5, karbohidrata atfedilen kütlesinin yaklasik yüze 1.5-3'ü ile glikosile edilir. Matür C5, 655 amino asit 75 kDa beta zincirine baglanan disülfid olan bir 999 amino asit 115 kDa alfa zincirinin bir heterodimeridir. C5, bir tek kopya genin bir tek zincir öncül proteini ürünü olarak dizisi, 18 amino asitlik bir lider dizisi ile birlikte 1658 amino asitten olusan salgilanmis bir pro-C5 öncülü öngörür (bakiniz örnegin, U.S. Patent No. 6,355,245). Pro-C5 prekürsörü, ikisi arasinda silinen dört amino asit (yukaridaki dizinin amino asit kalintilari 656-659) ile bir amino terminal fragmani (yukaridaki dizisinin amino asit kalintilari +1 ila 655) olarak beta zincirini ve karboksil terminal fragmani (yukaridaki dizinin amino asit kalintilari 660 ila 1658) olarak alfa zincirini saglamak üzere amino asitler 655 ve 659'dan sonra bölünür. C5a, alfa zincirinin birinci 74 amino asidini (diger bir ifadeyle yukaridaki dizisinin amino asit kalintilari 660-733) içeren bir amino terminal fragmani olarak alternatif veya klasik C5 konvertazi ile C5'in alfa zincirinden bölünür. C5a'nin 11 kDa kütlesinin yaklasik olarak yüzde 20'si, karbohidrata atfedilir. Konvertaz etkisi için bölünme bölgesi, yukaridaki dizinin 733 amino asit kalintisidir veya bunun hemen bitisigidir. Bu bölünme bölgesinde veya bitisiginde olan bir bilesik C5 konvertaz enzimlerinin bölünme bölgesine erisimini bloke etme potansiyeline sahiptir ve böylelikle bir kompleman inhibitörü olarak etki eder. C5 ayni zamanda C5 konvertaz aktivitesinden baska sekilde aktive edilebilir. Kisitlanan ayni zamanda C5"yi bölebilir ve aktif C5b"yi üretebilir. C5'in bölünmesi, güçlü bir anafilatoksin ve kemotaktik faktör olan C5a'yi salar ve litik terminal kompleman kompleksi, C5b-9"un olusumuna yol açar. C5a ve C5b-9 ayni zamanda hidrolitik enzimler, reaktif oksijen türleri, arasidonik asit metabolitleri ve çesitli sitokinler gibi asagi yönlü inflamatuvar faktörlerin salimini çogaltarak pleiotropik hücre aktive edici özelliklere sahiptir. Terminal kompleman kompleksinin olusumundaki birinci adim, hedef hücre yüzeyinde C5b-8 kompleksi olusturmak üzere C6, C7 ve C8 ile C5b'nin kombinasyonunu içerir. Birkaç C9 molekülü ile C5b-8 kompleksinin baglanmasi akabinde membran atak kompleksi (MAC, C5b-9, terminal kompleman kompleksi--TCC) olusturulur. Yeterli sayida MAC"ler hedef hücre membranlarindan içeri girdiginde, (MAC porlarini) olusturan açikliklar hedef hücrelerin çabuk ozmotik lizisine aracilik eder. MAC'lerin daha düsük litik olmayan konsantrasyonlari diger etkileri olusturabilir. Özellikle, az sayida C5b-9 kompleksinin endotelyal hücrelere ve trombositlere membran eklemesi, zararli hücre aktivasyonuna neden olabilir. Bazi durumlarda, aktivasyon hücre lizisinden önce gelebilir. Yukarida bahsedildigi sekilde, C3a ve C5a anafilatoksinlerdir. Bu aktive edilmis kompleman bilesenler, mast hücre degranülasyonunu tetikleyebilir, bu, histamini bazofiller ve mast hücrelerden ve diger inflamasyon aracilarindan salar, düz kas kasilmasi, artan damat geçirgenligi, lökosit aktivasyonu ve hiperselülarite ile sonuçlanan hücresel proliferasyon dahil diger inflamatuvar olgular ile sonuçlanir. C5a ayrica, pro- inflamatuvar granülositleri kompleman aktivasyon alanina çekmek üzere islev gören bir kemotaktik peptit olarak fonksiyon gösterir. C5a reseptörleri, bronsiyal ve alveolar epitel hücreleri ve bronsiyal düz kas hücrelerinin yüzeyleri üzerinde bulunur. C5a reseptörleri ayni zamanda eozinofiller, mast hücreleri, monositler, nötrofiller ve aktive edilmis lenfositler üzerinde bulunmustur. Düzgün sekilde fonksiyon gösteren bir kompleman sistemi, enfekte edici mikroplara karsi güçlü bir savunma saglarken komplemanin uygun olmayan regülasyonu veya aktivasyonu, örnegin romatoid artrit (RA); lupus nefrit; iskemi-reperfüzyon hasari; atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS); dens depozit hastaligi (DDD); maküler dejenerasyon (örnegin yas ile iliskili maküler dejenerasyon (AMD)); hemoliz, yüksek karaciger enzimleri ve düsük plateletler (HELLP) sendromu; trombotik trombositopenik purpura (TTP); spontan fetal kaybi; Pauci-immün vaskülit; epidermoliz bülloza; nükseden fetal kaybi; multipl skleroz (MS); travmatik beyin hasari; ve miyokardiyal enfarktüs, kardiyopulmoner baypas ve hemodiyalizden kaynaklanan hasar dahil çesitli bozukluklarin patojenezinde Würzner and Zimmerhackl, 2006, kitapta: Complement and Kidney Disease (pp.149- Annu. Rev. Med. 59:293-309, tümü aHUS terapi stratejilerini açiklar. Kisa Açiklama Mevcut bulus, bir hastada atipik hemolitik üremik sendromun (aHUS) tedavi edilmesinde kullanima yönelik bir antikoru saglar, burada antikor ekulizumabdir. Böylelikle mevcut bulus, aHUS'nin tedavisine yöneltilir. Diger kompleman ile iliskili bozukluklarin tedavisi, mevcut bulusun kapsami içerisinde yer almaz. Mevcut açiklama, insan komplemanin (örnegin bir anti-C5 antikoru gibi kompleman bileseni C5'in bir inhibitörü) bir inhibitörünü içeren bilesimler ve kompleman ile iliskili bozukluklari tedavi etmek veya önlemek üzere bilesimlerin kullanilmasina yönelik yöntemler ile ilgilidir. Bazi düzenlemelerde bilesimler, bir insan kompleman bileseni C5 proteinine baglanan bir antikor veya bunun antijen baglama fragmanini içerir. Bazi düzenlemelerde bilesimler, insan C5 fragmani C5a veya C5b"ye baglanan bir antikor veya bunun antijen baglama fragmanini içerir. Bazi düzenlemelerde CS inhibitörü, örnegin bir memelide CS mRNA'nin inaktivasyonuna baglanan ve bunu destekleyen bir siRNA veya bir anti-sens RNA gibi bir küçük molekül veya bir nükleik asittir. Kompleman ile iliskili bozukluklar, bir insanda herhangi bir tibbi bozukluk, kompleman sisteminin inhibisyonundan dogrudan veya dolayli olarak faydalanabilen tedaviyi içerir. Bozukluklar genellikle, uygun olmadigi üzere kompleman sisteminin uygun regülasyonu ile karakterize edilir: (i) kompleman sisteminin aktivasyonu veya (ii) bir denekte aktive edilmis bir kompleman sisteminin süresi. Kompleman ile iliskili bozukluklar, kisitlama olmadan inflamatuvar ve otoimmün bozukluklari içerir. Bir kompleman ile iliskili bozukluk örnegin RA; antifosfolipid antikor sendromu (APS); lupus nefriti; iskemi-reperfüzyon hasari; aHUS; tipik (ayni zamanda diyareik veya enfeksiyöz) hemolitik üremik sendrom (tHUS); DDD; nöromiyelitis optika (NMO); multifokal motor nöropatisi (MMN); MS; maküler dejenerasyon (örnegin, AMD); HELLP sendromu; TTP; spontan fötal kayip; Pauci-immün vaskülit; epidermolizis bülloza; nükseden fötal kayip; ve travmatik beyin hasari olabilir. Kompleman ile iliskili bozukluklar, bir kardiyovasküler bozukluk, miyokardit, bir serebrovasküler bozukluk, bir periferik (örnegin müsküloskeletal) vasküler bozukluk, bir renovasküler bozukluk, bir mezenterik/enterik vasküler bozukluk, vaskülit, Henoch- Schönlein purpura nefrit, sistemil lupus eritematozus ile iliskili vaskülit, romatoid artrit ile iliskili vaskülit, immün kompleks vaskülit, Takayasu hastaligi, dilate kardiyomiyopati, diyabetik anjiyopati, Kawasaki hastaligi (arterit), venöz gaz embolüsü (VGE) ve stent yerlestirilmesini takiben restenoz, rotasyonel aterektomi ve perkütanöz translüminal koroner anjiyoplasti (PTCA) gibi bir kompleman ile iliskili vasküler bozuklugu içerir. Ilave kompleman ile iliskili bozukluklar kisitlama olmadan, miyastenia gravis (MG), soguk aglutinin hastaligi (CAD), dermatomiyosit, paroksisimal soguk hemoglobinüri (PCH), Graves hastaligi, ateroskleroz, Alzheimer hastaligi, sistemik inflamatuvar yanit sepsis, septik sok, spinal kord hasari, glomerülonefrit, Hashimoto tiroiditi, tip I diyabet, psöriyazis, pemfigüs, otoimmün hemolitik anemi (AIHA), idiyopatik trombositopenik purpura (ITP), Goodpasture sendromu, Degos hastaligi ve katastrofik APS'yi (CAPS) içerir. Açiklama, bir insanda bir kompleman ile iliskili bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik bir yöntemi öne çikarir. Yöntem, insan komplemanin bir inhibitörünü içeren bir bilesimin terapötik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir insana uygulanmasini içerir (örnegin, insan kompleman bilesen CS'in bir inhibitörü). Açiklama, bir insanda bir kompleman ile iliskili bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik bir yöntemi öne çikarir, bu yöntem, insan komplemanin bir inhibitörünün terapötik olarak etkili bir miktarini içeren bir bilesimin ihtiyaci olan bir insana uygulanmasini içerir (örnegin, insan kompleman bilesen CS'in bir inhibitörü). Belirtilen konu içerisinde yer almayan burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde inhibitör, bir insan kompleman bilesen CS proteininin ekspresyonunu inhibe edebilir. Inhibitör, bir insan kompleman bilesen CS proteininin protein ekspresyonunu inhibe edebilir veya proteini kodlayan bir mRNA"nin ekspresyonunu inhibe edebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde inhibitör, insan kompleman bilesen CS'in CSa ve CSb fragmanlarina bölünmesini inhibe edebilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde inhibitör, CSa ve CSb'nin biri veya her ikisine baglanir ve bunu inhibe eder. Inhibitör örnegin, CSa veya CSb"ye baglanan bir antikor olabilir. Bazi düzenlemelerde inhibitör, CSa'ya baglanan bir antikordur ancak, tam uzunlukta 05'e baglanmaz. Bazi düzenlemelerde inhibitör, CSb"ya baglanan bir antikordur ancak, tam uzunlukta 05'e baglanmaz. Bazi düzenlemelerde inhibitör, asagidaki SEQ ID NO'laridan herhangi birinde açiklanan en az dört (örnegin, fazla) ardisik amino asidi içeren veya bundan olusan bir amino asit dizisine sahip olan bir CSa proteini veya bunun bir fragmanina baglanan bir antikordur: 12-25. Bazi düzenlemelerde inhibitör, SEQ ID NO: 12'de gösterilen amino asit dizisine sahip olan insan CSa proteinine baglanan bir antikordur. Bazi düzenlemelerde inhibitör, SEQ ID NO"lari:4 veya 26'dan herhangi birinde belirtilen en az dört (örnegin, en az dört, bes, alti, asidi içeren veya bundan olusan bir amino asit dizisine sahip olan bir insan CSb proteini veya bunun fragmanina baglanan bir antikordur. Bazi düzenlemelerde inhibitör, SEQ ID NO:4 veya 26'da belirtilen amino asit dizisine sahip olan insan CSb proteinine baglanan bir antikordur. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde inhibitör, bir polipeptit, bir polipeptit analogu, bir nükleik asit, bir nükleik asit analogu ve bir küçük molekülünden olusan gruptan seçilebilir. Polipeptit, burada açiklananlardan herhangi biri gibi bir insan kompleman bilesen CS proteinine baglanan bir antikor veya bunun antijen baglama fragmani olabilir veya bundan olusur. Bazi düzenlemelerde antikor, kompleman bilesen CS proteininin alfa zincirine baglanabilir. Bazi düzenlemelerde antikor, kompleman bilesen CS proteininin beta zincirine baglanabilir. Bazi düzenlemelerde antikor, insan kompleman bilesen CS'in alfa zincirine baglanabilir ve antikor, (i) bir insan vücut sivisinda kompleman aktivasyonunu inhibe edebilir, (ii) saflastirilan insan kompleman bilesen CS'in insan kompleman bileseni C3b veya insan kompleman bileseni C4b"ye baglanmasini inhibe edebilir ve/veya (iii) insan aktivasyon ürün serbest CSa'ya baglanmayabilir (veya yukaridaki özelliklerin herhangi birinin bir kombinasyonu). Antikor, SEQ ID NO'lari: 1-11"den herhangi birinde belirtilen amino asit dizisine sahip olan veya bundan olusan insan kompleman bileseni CS proteinine baglanabilir. Antikor, SEQ ID NO: 5"in amino asit pozisyon 8 ila amino asit pozisyon 12"sine karsilik gelen bir amino asit dizisini içeren bir izole edilmis oligopeptide baglanabilir. Bazi düzenlemelerde antikor, bir monoklonal antikor, bir tek zincir antikor, bir insanlastirilmis antikor, bir tam insan antikor, bir poliklonal antikor, bir rekombinant antikor, bir ikili antikor, bir kimerize edilmis veya kimerik antikor, bir deimmünize edilmis insan antikor, bir tam insan antikor, bir tek zincir antikor, bir Fv fragmani, bir Fd fragmani, bir Fab fragmani, bir Fab' fragmani veya bir F(ab')2 fragmani olabilir. Bazi düzenlemelerde antikor, ekulizumab veya pekselizumab olabilir. Mevcut bulusta antikor, ekulizumabdir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde bilesim, insana intravenöz olarak uygulanabilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde, kompleman ile iliskili bozukluk, alternatif bir kompleman yolagi ile iliskili bozukluktur. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde kompleman ile iliskili bozukluk, klasik bir kompleman yolagi ile iliskili bozukluktur. Bazi düzenlemelerde, kompleman ile iliskili bozukluk, romatoid artrit, iskemi-reperfüzyon hasari, atipik hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, dens depozit hastaligi, yasa bagli maküler dejenerasyon, spontan fötal kayip, Pauci-immün vaskülit, epidermolizis bulloza, nükseden fötal kayip, multipl skleroz, HELLP, preeklampsi, travmatik beyin hasari, Alzheimer hastaligi, miyastenia gravis, soguk aglütinin hastaligi, dermatomiyosit, Graves hastaligi, Hashimoto tiroidit, tip I diyabet, psöriyazis, pemfigüs, otoimmün hemolitik anemi, idiyopatik trombositopenik purpura, Goodpasture sendromu, antifosfolipid sendrom, katastrofik antifosfolipid sendrom, nöromiyelit optika (NMO), multifokal motor nöropati (MMN), Degos hastaligi ve burada açiklanan herhangi bir diger kompleman ile iliskili bozukluktan olusan gruptan seçilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayrica, bir kompleman ile iliskili bozukluga sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olarak insanin tanimlanmasinin adimini içerebilir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayni zamanda uygulandiktan sonra, kompleman ile iliskili bozuklugun bir veya daha fazla semptomunda bir gelismeye yönelik insanin izlenmesini içerebilir. Mevcut bulusta kompleman ile iliskili bozukluk, atipik üremik sendromdur (aHUS). aHUS, genetik, edinilmis veya idiyopatik formda olabilir. Bazi düzenlemelerde aHUS, kompleman faktör H (CFH) ile iliskili olan aHUS (örnegin, CFH"ye baglanan denekte antikorlarin varligi veya CFH'de mutasyonlar nedeniyle), membran kofaktör protein (MCP) ile iliskili olan aHUS, kompleman faktörl (CFI) ile iliskili olan aHUS, C4b-baglama proteini (C4BP) ile iliskili olan aHUS, bir von Willibrand Factor (vWF) ile iliskili olan bozukluk, kompleman faktör B-(CFB) ile iliskili olan aHUS veya artan CS tüketiminin bir sonucu olarak düsük C3 seviyeleri ile sonuçlanan alternatif yolagin bir bozuklugu olabilir. Belirtilen bulusa göre olmayan bazi düzenlemelerde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayrica, aHUS'a sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olarak denegin tanimlanmasini içerebilir. Belirtilen bulusa göre olmayan burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, uygulandiktan sonra aHUS'un bir veya daha fazla semptomunda bir gelisime yönelik denegin izlenmesini içerebilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde bilesim, bir plazma terapisinden (örnegin, plazma degisimi veya plazma infüzyonu) önce, sirasinda veya takiben denege uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde, denege C5 inhibitörünün uygulanmasi, bir hasta tarafindan plazma terapisine yönelik ihtiyaci hafifletebilir. Örnegin bazi düzenlemelerde, C5 inhibitörünün denege uygulanmasi (örnegin kronik uygulama), bir hasta tarafindan plazma terapisine yönelik ihtiyaci en az 2 ay (örnegin, 3 ay, 4 ay, 5 fazla) hafifletebilir veya büyük ölçüde azaltabilir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, tipik HUS veya aHUS'nin tedavi edilmesine yönelikfaydali olan bir veya daha fazla ilave aktif ajanin denege uygulanmasini içerebilir. Bir veya daha fazla ilave aktif ajan örnegin, anti-hipertensifler, anti-platelet ajanlari, prostasiklin, fibrinolitik ajanlar ve anti-oksidanlardan olusan gruptan seçilebilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde insan bir bebektir. Bebek, örnegin 0.5 (örnegin, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Kompleman ile iliskili bozuklugun tipik HUS oldugu burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin düzenlemelerinde tipik HUS, insanda veya üzerinde bir E. coli enfeksiyonu ile iliskili olabilir. E. coli enfeksiyonu olabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde tipik hemolitik üremik sendrom, insanda veya üzerinde bir Shigella dysenteriae enfeksiyonu ile iliskili olabilir. Shigella dysenteriae enfeksiyonu, bir Shigella dysenteriae tip 1 enfeksiyonu olabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayrica, tipik hemolitik üremik sendromuna sahip oldugu, sahip oldugundan süphelenilen veya gelisme riski altinda olarak insanin tanimlanmasini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, uygulanmasindan sonra tipik hemolitik üremik sendromun bir veya daha fazla semptomunda bir gelisime yönelik insanin izlenmesini içerebilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Kompleman ile iliskili bozuklugun CAPS oldugu burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin düzenlemelerinde CAPS, bir çökelme durumu ile iliskili olabilir. Çökelme durumlari örnegin, bir kanser, transplantasyon, bir enfeksiyon, ameliyat, primer antifosfolipid sendromu veya romatoid artrit veya sistemik Iupus eritematoz gibi bir otoimmün bozukluk olabilir. Buna göre bazi düzenlemelerde CAPS, mide kanseri, yumurtalik kanseri, iliskili olmak üzere veya çökelmek üzere teknikte bilinen herhangi bir diger kanserler gibi bir kanser ile iliskili olabilir. Bazi düzenlemelerde CAPS idiyopatik olabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayni zamanda, CAPS"ye sahip oldugu, sahip oldugundan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olarak insanin tanimlanmasini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri uygulandiktan sonra, CAPS"nin bir veya daha fazla semptomunda bir gelisime yönelik insanin izlenmesini içerebilir. Bilesim, CAPS"nin tedavi edilmesine yönelik bir plazma degisimi, plazmaferez, IVIG veya herhangi bir diger ilave terapiden önce, sirasinda veya takiben insana uygulanabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayni zamanda, CAPS'nin tedavi edilmesine yönelik faydali olan bir veya daha fazla ilave aktif ajanin insana uygulanmasini içerebilir. Bir veya daha fazla ilave aktif ajan, anti-hipertansifler, anti-sitokin ajanlari, steroidler, anti- koagülanlar veya fibrinolitik ajanlardan olusan gruptan seçilebilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Kompleman ile iliskili bozuklugun TTP oldugu burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin düzenlemelerinde TTP kalit alinabilir. Örnegin bir insan, ADAMTS 13 geninde bir veya daha fazla (örnegin iki, üç, dört veya bes veya daha fazla) mutasyonu tasiyabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin düzenlemelerinde TTP, edinilmis birform olabilir. Örnegin bazi düzenlemelerde insan, ADAMTS 13 metalloproteinaza baglanabilen ve bunu inhibe edebilen antikorlari üretebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde TTP, nükseden birformda olabilir. Örnegin insan, TTP'si olan biri olabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde TTP (veya nükseden TTP), bir kanser, gebelik, bakteriyel veya viral enfeksiyon, ameliyat veya burada açiklanan veya teknikte bilinen herhangi bir diger TTP ile iliskili olan durum gibi bir çökelme durumu ile iliskilidir ancak bununla kisitli degildir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde TTP (veya nükseden TTP), TTP ile iliskili olan terapötik bir ajanin kullanimi ile iliskilidir. Örnegin TTP, örnegin tiklopidin veya klopidogrel veya bir immünosüpresan (örnegin, siklosporin, mitomisin C, FK506 veya interferon-alfa) gibi bir platelet agregasyon inhibitörünün kullanimi ile iliskili olabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, hastaliga sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olan insanin tanimlanmasini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, uygulamadan sonra TTP"nin bir veya daha fazla semptomda bir gelisime yönelik insanin izlenmesini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinde bilesim, bir plazma degisimi, plazma infüzyonu, plazmaferez veya bir splenektomi öncesinde, sirasinda veya takiben insana uygulanabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, TTP"nin tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik faydali olan bir veya daha fazla ilave aktif ajanin insana uygulanmasini içerebilir. Bir veya daha fazla ilave aktif ajan, anti-hipertensifler, steroidler, anti-koagülanlar veya fibrinolitik ajanlardan olusan gruptan seçilebilir. Kompleman ile iliskili bozuklugun DDD oldugu açiklanan yöntemlerin herhangi birinde DDD, bozukluktan kalit alinan bir form olabilir. Örnegin bir insan, kompleman faktör H geni, kompleman faktör H ile iliskili 5 geni veya kompleman bilesen CS geninde bir DDD ile iliskili mutasyona sahip olabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, DDD'ye sahip oldugu, sahip oldugundan süphelenildigi veya gelistirme riski altinda olan insanin tanimlanmasini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, uygulandiktan sonra DDD'nin bir veya daha fazla semptomunda bir gelisime yönelik insanin izlenmesini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinde bilesim, bir plazma degisimi, plazma yer degisimi, plazmaferez veya inteavenöz gamma globülin terapisinden önce, sirasinda veya takiben insana uygulanabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, DDD'nin tedavi edilmesine yönelik bir veya daha ilave aktif ajanin insana uygulanmasini içerebilir. Bir veya daha fazla ilave aktif ajan, anti-hipertensifler, kortikosteroidler, anti-koagülanlar veya fibrinolitik ajanlardan olusan gruptan seçilebilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Kompleman ile iliskili bozuklugun MG oldugu burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin düzenlemelerinde insan, bir MG ile iliskili anti-AChR antikoru, bir MG ile iliskili anti- MuSK antikoru veya bir MG ile iliskili antistriasyonel protein antikoru gibi olan ancak bununla kisitli olmayan bir MG ile iliskili otoantikoru ifade eden olabilir. MG, D- penisilinamin indüklü MG gibi MG'nin oküler MG ve/veya bir ilaç indüklü formu olabilir. Bazi düzenlemelerde insan, miyastenik krizde veya gelistirme riski altinda olabilir. Bazi düzenlemelerde insan, neonatal MG'ye sahip olan bir neonat olabilir, burada MG'ye sahip olan bir anne, MG ile iliskili antikorlari plasentadan çocuga geçirir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayrica, MG"ye sahip olmasi, sahip olmasindan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olan insanin tanimlanmasini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayrica, uygulandiktan sonra MG'nin bir veya daha fazla semptomunda bir gelisime yönelik insanin izlenmesini içerebilir. Bilesim, bir plazma degisimi, plazmaferez, IVIG veya immünoadsorpsiyon terapisinden önce, sirasinda veya takiben uygulanabilir. Bu sayfada asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali olarak düsünülür. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, MG'nin tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik faydali olan bir veya daha fazla ilave aktif ajanin insana uygulanmasini içerebilir. Bir veya daha fazla ilave aktif ajan örnegin, asetilkolinsteraz inhibitörleri, immünosüpresif ajanlar veya teknikte bilinen veya burada açiklanan MG'nin tedavi edilmesine yönelik faydali olan herhangi bir diger ilave aktif ajan olabilir. Kompleman ile iliskili bozuklugun paroksimal soguk hemoglobinüri (PCH) oldugu burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin düzenlemelerinde PCH, bir enfeksiyon (örnegin, bir viral veya bakteriyel enfeksiyon) veya bir neoplazma ile iliskili olabilir. Örnegin PCH, bir Treponema pa/Iadium enfeksiyonu, bir influenza virüsü enfeksiyonu, bir varisella- zoster virüsü enfeksiyonu, bir sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, bir Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu, bir adenovirüs enfeksiyonu, bir parvovirüs B19 enfeksiyonu, bir Coxsackie A9 enfeksiyonu, bir Haemophi/us influenza enfeksiyonu, bir Mycop/asma pneumoniae enfeksiyonu veya bir KIebsie/Ia pneumoniae enfeksiyonu ile iliskili olabilir. Bazi düzenlemelerde PCH, Hodgkin olmayan lenfoma ile iliskili olabilir. Bazi düzenlemelerde PCH, bir immünizasyon ile iliskili olabilir (örnegin, bir kizamik immünizasyonu). Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde PCH, akut veya nükseden olabilir. Bazi düzenlemelarde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, PCH hastaligina sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya bu hastaligi gelistirme riski olan biri olarak insanin tanimlanmasini içerebilir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, uygulandiktan sonra PCH'nin bir veya daha fazla semptomunda bir gelisime yönelik insanin izlenmesini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde bilesim, bir plazma degisimi, plazma infüzyonu, IVIG terapisi, alyuvar transfüzyonu veya plazmaferezden önce, sirasinda veya takiben insana uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, PCH"nin tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik faydali olan bir veya daha fazla ilave aktif ajanin insana uygulanmasini içerebilir. Bir veya daha fazla ilave aktif ajan, anti-hipertensifler, steroidler, immünosüpresifler (örnegin rituksimab), antibiyotikler, anti-viral ajanlar ve kemoterapötik ajanlardan olusan gruptan seçilebilir. Kompleman ile iliskili olan bozuklugun CAD oldugu burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin düzenlemelerinde CAD, bir enfeksiyon (örnegin, bir viral veya bakteriyel enfeksiyon) veya bir neoplazma ile iliskili olabilir. Örnegin CAD, bir HIV enfeksiyonu, bir sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, bir Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu veya bir Mycop/asma pneumoniae enfeksiyonu ile iliskili olabilir. CAD, Hodgkin olmayan Ienfoma ile iliskili olabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinde CAD, primer veya sekonder olabilir. Bu sayfada asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali olarak düsünülür. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, CAD hastaligina sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya bu hastaligi gelistirme riski olan biri olarak insanin tanimlanmasini içerebilir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, uygulandiktan sonra CAD'nin bir veya daha fazla semptomunda bir gelisime yönelik insanin izlenmesini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde bilesim, bir plazma degisimi, plazma yer degisimi, IVIG terapisi veya plazmaferez öncesinde, sirasinda veya takiben insana uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, CAD'nin tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik faydali olan bir veya daha fazla ilave aktif ajanin insana uygulanmasini içerebilir. Bir veya daha fazla ilave aktif ajan, anti-hipertensifler, steroidler, immünosüpresifler (örnegin rituksimab), antibiyotikler, anti-viral ajanlar ve kemoterapötik ajanlardan olusan gruptan seçilebilir. Kompleman ile iliskili bozuklugun HELLP sendromu oldugu burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin düzenlemelerinde etkilenen kadin gebe olabilir veya yeni gebe olan bir kadin olabilir. Örnegin kadin, uygulamadan önce 14 günden daha az (örnegin, 13 gün, 12 gün, 11 gün, 10 gün, dokuz gün, sekiz gün, yedi gün, alti gün, bes saatten daha az) süre önce dogum yapmis olan biri olabilir. Bazi düzenlemelerde kadin, birden fazla kez gebe olmustur. Bazi düzenlemelerde kadin, en az bir önceki gebelik sirasinda preeklampsi veya HELLP sendromu gelistiren olabilir. Kompleman ile iliskili bozuklugun HELLP sendromu oldugu düzenlemelerde burada açiklanan yöntemler ayrica, HELLP sendromuna sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olan kadinin tanimlanmasinin adimini içerebilir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayrica, HELLP sendromunun bir veya daha fazla semptomunda bir gelisime yönelik kadinin izlenmesi adimini içerebilir. Bu sayfada asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali olarak düsünülür. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde bilesim, bir plazma degisimi, plazmaferez, platelet transfüzyon veya alyuvar hücre transfüzyonundan önce, sirasinda veya takiben kadina uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, bir kadinda HELLP sendromunun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelikfaydali olan en az bir veya daha fazla ilave aktif ajanin kadina uygulanmasi adimini içerebilir. Bir veya daha fazla ilave aktif ajan, bir antihipertensif, bir steroid, bir anti-nöbet ajani ve bir anti-trombotik ajandan olusan gruptan seçilebilir. Açiklama, bir etikete sahip bir kabi içeren (bundan olusan) üretimin bir maddesi ve insan komplemanin (örnegin, insan kompleman bilesen CS'in bir inhibitörü) bir inhibitörünü içeren bir bilesimi karakterize eder. Etiket, bilesimin burada açiklanan kompleman ile iliskili bozukluklarin herhangi biri gibi bir kompleman ile iliskili bozukluga sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olan bir insana uygulanacagini belirtir. Inhibitör örnegin, bir kompleman bileseni CS veya CSa veya CSb gibi bunun bir fragmanina baglanan bir antikor veya bunun antijen baglama fragmani olabilir. Bazi düzenlemelerde üretim maddesi, bir kompleman ile iliskili bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik faydali olan bir veya daha fazla ilave aktif ajani içerir (örnegin, bozuklugun bir veya daha fazla semptomunun iyilestirilmesi). Açiklama ayni zamanda kismen, bulusçulartarafindan CS inhibitör ekulizumab ile tedavi akabinde böbrekte kompleman ile iliskili bozukluk aHUS ve trombotik mikroanjiyopatiye (TMA) sahip olan bir hastanin TMA"nin ilave gelisimi olmadan böbrekte TMA'nin tam bir çözünmesini tecrübe etmesi kesfine baglidir. Buna göre açiklama, TMA'ya sahip olan, oldugundan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olan bir hastada TMA'nin olus sikligi veya siddetini azaltan veya trombotik mikroanjiyopatinin (TMA) tedavi edilmesine yönelik bir yöntemi karakterize eder. Yöntem, böylelikle hastada TMA'yi tedavi etmek üzere kompleman bilesen C5'in bir inhibitörü gibi komplemanin bir inhibitörünün hastaya (ihtiyaci olan) uygulanmasini içerir. Inhibitör örnegin, ekulizumab gibi burada açiklanan C5 inhibitörlerinin herhangi biri olabilir. C5 inhibitörünün uygulanmasi, hastanin beyni ve/veya böbreginde TMA"nin olus sikligi veya siddetini azaltabilir. Bazi düzenlemelerde C5 inhibitörünün uygulanmasi, hastada önceden var olan TMA, örnegin hastanin beyni veya böbreginde önceden var olan TMA'nin çözünmesini tedavi eder veya destekler. Bulusçular ayni zamanda, örnegin aHUS veya CAPS'yi olan hastalara ekulizumabin uygulanmasinin hastaliklarin bir veya daha fazla semptomunun beklenmedik bir sekilde hizli bir iyilesmesi ile sonuçlandigi kesfetmistir. Örnegin bulusçular, hipertansiyon, azaltilan idrar çikisi ve düsük platelet seviyelerinin ekulizumab ile kronik tedavinin baslatilmasindan sonra bir aydan az (örnegin, iki haftadan daha az) sürede ekulizumab ile tedavi edilen aHUS hastalarinda iyilestigini kesfetmistir. Bir diger örnekte bulusçular, membranoproliferatif glomerülonefrite sahip bir hastada protenürinin ekulizumab ile kronik tedavinin baslatilmasini takiben bir ay içerisinde iyilestirildigini kesfetmistir. Buna göre açiklama, paroksimal noktürnal hemoglobinüri haricinde burada açiklanan kompleman ile iliskili bozukluklarin herhangi biri gibi bir kompleman iliskili bozukluk ile iliskili olan bir veya daha fazla semptomun iyilestirilmesine yönelik bir yöntemi karakterize eder. Yöntem, bir kompleman ile iliskili bozukluk ile iliskili olan bir veya daha fazla semptomu iyilestirmek üzere etkili bir miktarda komplemanin (örnegin, kompleman bilesen C5'in bir inhibitörü) bir inhibitörünün ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini içerir, burada semptomlar, inhibitörün uygulanmasindan sonra iki aydan daha az süre (örnegin, saatten daha az) içerisinde iyilestirilir. Kompleman ile iliskili bozukluklarin semptomlari, tip tekniginde iyi bilinir ve burada açiklanir. Kompleman inhibitörü, örnegin ekulizumab gibi burada açiklanan C5 inhibitörlerinin herhangi biri olabilir. 2 aydan daha az sürede C5 inhibitörü ile iyilestirilebilen örnek niteligindeki semptomlar, örnegin proteinüri, hipertansiyon, azaltilan platelet sayimlari ve böbrekten azaltilan idrar çikisini içerir. Bazi düzenlemelerde semptomlarin en az biri, normal seviyesi veya degerinin %40'i (örnegin, düzenlemelerde, aHUS'a sahip olan bir hipertansiyon hastasina C5 inhibitör ekulizumabin uygulanmasi, hastanin hipertansiyonunu normal kan basincinin (diastolik ve/veya sistolik) %40"ina kadar iyilestirebilir. Bazi düzenlemelerde, C5 inhibitörünün uygulanmasi, denekte kompleman ile iliskili bozuklugun bir veya daha fazla semptomunu tamamen iyilestirebilir. Bazi düzenlemelerde hasta, örnegin yeni bir böbrek transplanti geçirmis olan bir aHUS hastasi, böbrek transplanti olmustur. Kompleman ile iliskili bozukluk, örnegin membranoproliferatif glomerulonefrit, Degos hastaligi, atipik hemolitik üremik sendromu, antikor aracili rejeksiyon, HELLP sendromu ve katastrofik antifosfolipid sendromu gibi burada açiklananlardan herhangi biri olabilir. Burada açiklanan kompleman ile iliskili bozukluklarin çogu, episodik veya sporadik semptom gösterimi ile karakterize edilir ve tarihsel olarak yalnizca semptomlarin ortaya çikmasi durumunda tedavi edilmistir. Bununla birlikte bulusçular, altinda yatan bir kompleman ile iliskili bozuklugun hastalarin asemptomatik olmasi durumunda dahi mevcut oldugunu kesfetmistir. Bulusçular ayni zamanda, bozukluklarin nüksetmeleri veya gerilemelerinin bir kompleman aracili inhibitörü kullanan kronik tedavi ile önlenebildigi veya en azindan minimize edilebildigini kesfetmistir. Inhibitörün bu tür kronik uygulamasi, gerilemelerin ortaya çikmasi durumunda ciddi kompleman ile iliskili bozukluklara (örnegin, aHUS veya CAPS) sahip olan hastalar üzerinde yaratilan siklikla geri alinamaz hasari (örnegin, bir böbrek gibi bir organin kaybi) önlemek veya minimize etmek üzere faydalidir. Buna göre, hastalarda sistemik kompleman aktivitesini önlemek veya büyük ölçüde inhibe etmek üzere yeterince yüksek olan inhibitörün bir konsantrasyonunu devamli olarak sürdürmek üzere yeterli olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya bir kompleman inhibitörünün uygulanmasi çok önemlidir. Böylelikle, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmayan açiklama, bir kompleman ile iliskili bozuklugun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemi karakterize eder, bu yöntem kronik olarak, kompleman ile iliskili bozuklugun paroksisimal noktürnal hemoglobinüri olmamasi kosuluyla hastalarda sistemik kompleman inhibisyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda bir kompleman inhibitörünün (örnegin, bir anti-C5 antikoru gibi bir C5 inhibitörü) ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini içerir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Burada kullanildigi üzere, "kronik olarak uygulanan", "kronik tedavi", "kronik olarak tedavi eden" veya bunun benzer gramatik varyasyonlari, uzatilmis bir zaman periyodu boyunca hastada sistemik kompleman aktivitesini tamamen veya büyük ölçüde bastirmak üzere bir hastanin kaninda bir terapötik ajanin belirli bir esik konsantrasyonunu sürdürmek üzere kullanilan bir tedavi rejimine refere eder. Buna göre, bir kompleman inhibitörü ile kronik olarak tedavi edilen bir hasta, hastada sistemik kompleman aktivitesini inhibe eden veya büyük ölçüde inhibe eden hastanin kaninda bir konsantrasyonu sürdürmek üzere yeterli olan inhibitör ile 2 haftadan daha fazla (örnegin, hastanin ömrünün geriye 12 yili) veya buna esit olan bir zaman periyodu boyunca tedavi edilebilir. Bazi düzenlemelerde kompleman inhibitörü, %20"den daha az veya buna esit olan serum sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda ihtiyaci olan bir hastaya kronik düzenlemelerde kompleman inhibitörü, LDH"ye yönelik normal araligin en az %20"si serum laktat dehidrojenaz (LDH) seviyelerini sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda bir hastaya uygulanabilir. Bakiniz Hill et al. (2005) supra. Bazi 290, 280'den daha az veya 270'den daha az) daha az bir serum LDH seviyesini sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanir. Bir hastada sistemik kompleman inhibisyonunu sürdürmek üzere kompleman inhibitörü hastaya kronik olarak örnegin, haftada bir kez, her iki haftada bir kez, haftada iki kez, günde bir kez, ayda bir kez veya her üç haftada bir kez uygulanabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde bir C5 inhibitörü (örnegin, bir anti-C5 antikoru), hastanin kaninda her C5 molekülü basina en az 0.7 (örnegin, en az 0.8, 0.9, bir, iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz veya 10 veya daha fazla) divalent C5 inhibitörü molekülünün (moleküllerinin) (örnegin, ekulizumab gibi bir tam anti-C5 antikoru) bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan uygulamanin bir sikligi ile ve bir miktarda bir hastaya uygulanabilir. Bir C5 inhibitörüne göre "divalent" veya "bivalent", bir C5 molekülüne yönelik en az iki baglanma bölgesini içeren bir C5 inhibitörüne refere eder. C5 inhibitörünün monovalent (örnegin, C5'e baglanan bir tek zincir anti-C5 antikoru veya bir Fab) olmasi durumunda inhibitör, kanda her C5 molekülü basina en az 1.5 (örnegin, konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde monovalent C5 inhibitörü, en az 2:1'lik (örnegin, en inhibitörünün bir oranini sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde, bir tam (bivalent) anti-C5 antikoru, hastanin kaninin mililitresi basina antikorun en az 40 ug'sinin bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanir. Tercih edilen düzenlemelerde bir tam anti-C5 antikoru (örnegin, ekulizumab), hastanin kaninin mililitresi basina en az 50 ug'lik bir konsantrasyonda antikoru sürdürmek üzere bir siklik ile ve bir miktarda uygulanir. Tercih edilen düzenlemelerde bir tam anti-C5 antikoru (örnegin, ekulizumab), hastanin kaninin mililitresi basina en az 100 ug'lik bir konsantrasyonda antikoru sürdürmek üzere bir siklik ile ve bir miktarda uygulanir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde, bir monovalent anti-C5 antikoru (örnegin, bir tek zincir antikoru veya bir Fabfragmani), hastanin kaninin mililitresi basina antikorun en az 80 ug'sinin (örnegin, konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanabilir. Örnek niteligindeki kronik dozlama stratejileri burada açiklanir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Açiklama, bir kompleman ile iliskili bozuklugun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemi karakterize eder, bu yöntem, hastalarda sistemik kompleman inhibisyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda bir anti-C5 antikorunun ihtiyaci olan bir hastaya kronik olarak uygulanmasini içerir. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, %20'den daha az veya buna esit olan serum hemolitik aktivitesini sürdürmek daha az veya buna esit olan serum hemolitik aktivitesini sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda ihtiyaci olan bir hastaya kronik olarak uygulanabilir. Bakiniz asagidakiler içerisinde serum laktat dehidrojenaz (LDH) seviyelerini sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda bir hastaya uygulanabilir: LDH'nin normal araliginin buna esit veya 270'den daha az) IU/L"den daha az veya buna esit. Bakiniz, örnegin, Hill et al. (2005) supra. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, hastanin kaninda her C5 (bivalent) anti-C5 antikor molekülünün (moleküllerinin) bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanir. Bazi düzenlemelerde anti-C5 anti-C5 antikorunun oranini sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanabilir. Anti-C5 antikorunun monovalent olmasi durumunda anti-C5 antikoru, kanda her C5 molekülü basina monovalent anti-C5 antikorlarinin en az 2'sinin bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde monovalent anti-C5 antikoru, en az 2:1'lik (örnegin, antikorunun bir oranini sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanabilir. Anti-C5 antikoru örnegin ekulizumab olabilir. Hasta, bozuklugun paroksimal noktürnal hemoglobinüri olmamasi kosuluyla bir kompleman ile iliskili bozukluga sahip olabilir, oldugundan süphelenilenilir veya gelistirme riski altinda olabilir. Örnegin kompleman ile iliskili bozukluk, membranoproliferatif glomerülonefrit, Degos hastaligi, atipik hemolitik üremik sendrom, antikor aracili rejeksiyon, HELLP sendromu ve katastrofik antifosfolipid sendromundan olusan gruptan seçilen olabilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde bir anti-C5 antikoru, kisinin agirligina bagli olarak bir hastaya kronik olarak uygulanabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde bir anti-C5 antikoru (örnegin, ekulizumab), Tablo 1'de öne sürülen dozlama plani altinda ve kisinin agirligina bagli olarak bir hastaya kronik olarak uygulanabilir. Tablo 1. Hasta Agirligi ile Bir Tam Anti-C5 Antikoruna (örnegin ekulizumab) Yönelik Örnek Niteligindeki Kronik Dozlama Planlari Sürdürme Dozlamasi Hasta lndüksiyonlYükleme (A) (E) Agirligi Dozlamasi Herhangi bir Dört hafta boyunca haftada Bes haftada en az (A) dozunu agirlikta olan bir kez en az 800 (örnegin 800 (örnegin, en takiben, bundan fazla) rng 990, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350 veya 1400 veya daha fazla) mg 40 kg"dan Iki hafta boyunca haftada Üç haftada en az (A) dozunu daha az olan bir kez en az 500 (örnegin 800 (örnegin en az takiben, bundan daha az olan lndüksiyonlYükleme 600, 610, 650, 660, 700, 710, 750, 760, 620, 630, 640, 670, 680, 690, 770, 780, 790, 800 veya 850 veya daha IM haüa boyunca haüada bu kez en az 500 (örneghi 520,530,540, 570, 580, 590, 620, 630, 640, 670, 680, 690, 770, 780, 790, 800 veya 850 veya daha Sürdürme Dozlamasi 870, 880, 890, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1300, 1350 veya 1400 veya daha Üç haüada en az 500 (örnegin en az 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690,700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800 dahafaüa)mg (örneghi en az, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350veya1400 fazla) mg (A) dozunu taHben,bundan sonra* ik haüada bu kez (örneghi en az 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800 daha az olankg"dan daha fazla veya buna esit olan vücut daha az olan kg"dan daha fazla veya buna esit olan vücut lndüksiyonlYükleme Dozlamasi Bir hafta boyunca haftada bir kez en az 500 (örnegin 520, 530, 540, 570, 580, 590, 620, 630, 640, 670, 680, 690, 720, 730, 740, 770, 780, 790, 800 veya 850 veya daha fazla) mg Bir hafta boyunca haftada bir kez en az 200 (örnegin 220, 230, 240, 270, 280, 290, 320, 330, 340, 370, 380, 390, 420, 430, 440, 470, 480, 490, 500 veya 550 veya daha fazla) mg Sürdürme Dozlamasi Iki haftada en az 200 (örnegin en 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 daha fazla) mg Iki haftada en az 200 (örnegin en 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, daha fazla) mg (A) dozunu takiben, bundan sonra* iki haftada bir kez (örnegin en az 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480 ,490, 500 daha fazla) (A) dozunu takiben, bundan sonra* her üç haftada bir kez (örnegin en az 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300,310, 320, Sürdürme Dozlamasi Hasta lndüksiyonlYükleme (A) (E) Agirligi Dozlamasi daha fazla) mg 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 daha fazla) mg *Mevcut açiklamaya göre (B) sürdürme dozlamasi plani, tedavi rejimi süresi, örnegin en az bir (örnegin, en az iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz, 10, (aylar); en az bir (örnegin en az iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz, 10, 11, 12, 13, 14 veya 15 veya daha fazla) yil boyunca; veya hastanin ömrünün geri Bir anti-C5 antikoru (örnegin, ekuIizumab), Tablo 2"de öne sürülen dozlama planlari altinda kisinin agirligina bagli olarak bir hastaya uygulanabilir. Tablo 2. Hasta Agirligi ile Bir Tam Anti-C5 Antikoruna (örnegin, ekuIizumab) Yönelik Örnek Niteligindeki Kronik Dozlama Planlari Sürdürme Dozlamasi Hasta lndüksiyonlYükleme (A) (E) Agirligi Dozlamasi Herhangi bir Dört hafta boyunca haftada Bes haftada (A) dozunu agirlikta olan bir kez en az 900 (örnegin en en az 1200 takiben, bundan fazla veya fazla) mg veya 1400 (örnegin en az buna esit vücut agirligi olan herhangi bir hasta daha az olan buna esit olan vücut agirligi daha az olan buna esit olan vücut agirligi lndüksiyonlYükleme Dozlamasi Iki hafta boyunca haftada bir kez en az 600 (örnegin en az 850 veya daha fazla) mg Iki hafta boyunca haftada bir kez en az 600 (örnegin en az 850 veya daha fazla) mg Sürdürme Dozlamasi veya daha fazla) mg Üç haüada en (örnegkien az 910,920,93Q 940,950,96Q 970,980,990, 1000, 1050, 1100, 1150 fazla) mg Üç haftada en (örnegin en az 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800 veya 850 veya daha fazla) mg 1225, 1250, 1300, 1350 veya 1400 veya daha fazla) mg (A) dozunu takiben, bundan sonra* iki haftada bir kez (örnegin en az 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1050, 1100,1150 veya 1200 veya daha fazla) mg takiben, bundan sonra* iki haftada bir kez (örnegin en az, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700,710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800 veya kg'dan daha az olan kg"dan daha fazla veya buna esit olan vücut agirligi daha az olan buna esit olan vücut agirligi lndüksiyonlYükleme Dozlamasi Bir hafta boyunca haftada bir kez en az 600 (örnegin en az 850 veya daha fazla) mg Bir hafta boyunca haftada bir kez en az 300 (örnegin en az 550 veya daha fazla) mg Sürdürme Dozlamasi Iki haftada en (örnegin en az 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 veya 550 veya daha fazla) mg Iki haftada en (örnegin en az 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 veya 550 veya daha fazla) mg 850 veya daha fazla) mg (A) dozunu takiben, bundan sonra* iki haftada bir kez (örnegin en az 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460,470, 480, 490, 500 veya 550 veya daha fazla) mg (A) dozunu takiben, haüada Mr kez (örnegki en az 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 veya Sürdürme Dozlamasi Hasta lndüksiyonlYükleme (A) (E) Agirligi Dozlamasi 550 veya daha fazla) mg *Mevcut açiklamaya göre (B) sürdürme dozlamasi plani, tedavi rejimi süresi, örnegin en az bir (örnegin, en az iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz, 10, (aylar); en az bir (örnegin en az iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz, 10, 11, 12, 13, 14 veya 15 veya daha fazla) yil boyunca; veya hastanin ömrünün geri Tablolar 1 veya 2'de örnek niteligindeki dozlama planlarinin dozlama rejiminin süresi boyunca hastada sistemik kompleman aktivitesinin tam veya büyük ölçüde tam inhibisyonunu sürdürmek üzere bu sekilde gerektigi üzere bir pratisyen hekim tarafindan ayarlanabildigi (siklik, süre ve/veya uygulanan antikorun toplam miktari olarak) anlasilmalidir. Istemlerin cümle yapisi ile kapsanmayan açiklama, bir kompleman ile iliskili bozuklugun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemi karakterize eder, yöntem hastanin kaninin mililitresi 100, 110 veya 120 veya daha fazla) ug'sinin bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda bir anti-C5 antikorunun ihtiyaci olan bir hastaya kronik olarak uygulanmasini içerir, burada hasta, bozuklugun paroksimal noktürnal hemoglobinüri olmamasi kosuluyla bir kompleman ile iliskili bozukluga sahiptir, sahip oldugundan süphelenilir veya gelistirme riski altindadir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, her iki haftada en az bir kez hastaya uygulanir. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, haftada bir kez hastaya uygulanir. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, asagidaki dozlama plani altinda en az 9 hafta (örnegin 12 yil veya hastanin ömrünün geri kalani boyunca) boyunca hastaya uygulanir: dört ardisik hafta boyunca haftada bir kez anti-C5 antikorunun en az 800 (örnegin en az 810, mg'i; ve dozlama planinin geri kalanina yönelik bundan sonra haftada iki kez anti-C5 mg'i. Tercih edilen düzenlemelerde, anti-C5 antikorunun en az 900 mg"i, dört hafta boyunca haftada bir kez hastaya uygulanir; en az 1200 mg, besinci hafta sirasinda hastaya uygulanir; ve anti-C5 antikorunun en az 1200 mg"i, kronik dozlama planinin geri kalanina yönelik bundan sonra haftada iki kez hastaya uygulanir. Istemlerin cümle yapisi ile kapsanmayan açiklama, bir organ veya dokunun yerlestirilmesine yönelik bir yöntemi karakterize eder. Yöntem, ihtiyaci olan bir hastaya bir organ veya dokunun yerlestirilmesini içerir, burada yerlestirmeden önce ve kronik olarak takiben insan komplemanin bir inhibitörü, hastada sistemik kompleman aktivitesini büyük ölçüde inhibe etmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanir. Kompleman inhibitörü örnegin, bir anti-C5 antikoru (örnegin, ekulizumab) gibi bir C5 inhibitörü olabilir. Burada kullanildigi üzere C5 inhibitörü (örnegin, anti-C5 antikoru), hastanin kaninda her C5 molekülü basina en az 0.7 bivalent C5 inhibitör molekülünün (moleküllerinin) (veya en az 1.5 monovalent C5 inhbibitör molekülü (molekülleri)) bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere bir siklik ile ve bir miktarda uygulanabilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelere C5 inhibitörü (örnegin, anti-C5 antikoru), hastanin kaninda inhibitörün (örnegin, anti-C5 antikoru) en 120 veya daha fazla) ug"sinin bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikorunun (örnegin, 1200 veya daha fazla) mg"i, organ veya dokunun hastaya yerlestirilmesinden 24 (örnegin 2'den daha az) saat önce hastaya uygulanir. Bazi düzenlemelerde yöntemler ayni zamanda, yerlestirmeden önce transplantasyon akabinde organ veya dokuda kompleman aktivasyonunu inhibe eden kosullar altinda ve bir zaman miktarina yönelik bir C5 inhibitörü (örnegin, ekulizumab gibi bir anti-C5 antikoru) ile organ veya dokunun temas etmesini (örnegin, siviya daldirma) içerebilir. Organ örnegin, bir deri, böbrek, kalp, akciger, uzuv (örnegin parmak veya ayak parmagi), göz, kök hücresi popülasyonu, kemik iligi, vasküler doku, kas, sinir dokusu veya karaciger olabilir. Hasta, aHUS'a sahip olabilir, gelistirme riski altinda olabilir veya sahip oldugundan süphelenilebilir. Bazi az) saatten daha az hastaya uygulanir. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, yerlestirmeyi takiben hastaya kronik olarak uygulanir. Örnegin bir anti-C5 antikoru, yil veya hastanin ömrünün geri kalani boyunca) boyunca hastaya kronik olarak uygulanabilir: organ veya dokunun yerlestirilmesinden sonra 24 saatten az süre boyunca dozundan sonra dört hafta boyunca haftada bir kez anti-C5 antikorunun en az 700 1100 veya 1200 veya daha fazla) mg"i; ve dozlama planinin geriye kalani boyunca daha plani altinda bir transplant operasyonu geçiren bir hastaya uygulanabilir: anti-C5 antikorunun en az 1200 mg"i, yerlestirmeden 24'den daha az saat önce hastaya uygulanir; anti-C5 antikorunun en az 900 mg'i, yerlestirildikten sonra 24 saat içerisinde hastaya uygulanir; anti-C5 antikorunun en az 1200 mg"i, anti-C5 antikorunun birinci post- operasyon uygulamasini takiben dört hafta boyunca dört hafta boyunca haftada bir kez hastaya uygulanir; anti-C5 antikorunun birinci post-operasyon uygulamasini takiben besinci haftada hastaya uygulanan 1200 mg; ve kronik tedavi rejiminin geriye kalanina yönelik daha sonra haftada iki kez hastaya uygulanan anti-C5 antikorunun en az 1200 Yöntemler ayrica, rapamisin, siklosporin A, bir anti-IL-2 ajani, OKT3 ve takrolimus gibi ancak bununla kisitli olmayan bir veya daha fazla immünosupresif ajanlarin hastaya uygulanmasini içerebilir. Bir veya daha fazla immünosupresif ajan, yerlestirmeden önce, sirasinda veya takiben uygulanabilir. Bir veya daha fazla immünosupresif ajan ayni zamanda, C5 inhibitörünün uygulanmasindan önce, bununla es zamanli olan veya takiben uygulanabilir. Istemin cümle yapisi ile kapsanmayan açiklama ayni zamanda, bir hastaya yerlestirilmesi durumunda bir organ veya bir dokuya kompleman aracili hasarinin azaltilmasina yönelik bir yöntemi karakterize eder. Yöntem, ihtiyaci olan bir hastaya bir organ veya dokunun yerlestirilmesinden önce, bir zaman periyodu boyunca ve hastaya yerlestirilmesi durumunda organ veya dokuya kompleman aracili hasari azaltan kosullar altinda C5'in bir inhibitörünü içeren farmasötik bir solüsyon ile organ veya dokunun temas etmesini içerir. C5 inhibitörü ayni zamanda, organ veya dokunun yerlestirilmesinden önce, sirasinda ve/veya sonrasinda hastaya uygulanabilir. Solüsyon ayni zamanda, rapamisin, siklosporin A, bir anti-IL-2 ajani, OKT3 ve takrolimus gibi ancak bununla kisitli olmayan bir veya daha fazla immünosupresif ajani içerebilir. Bulusçular ayni zamanda, CAPS ve APS ve katilmis remisyon gibi ciddi kompleman ile iliskili bozukluklara sahip olan hastalarda, hastalari gerileme veya nüksetmeye yönelik önceden hazirlayan kompleman aktivitesinin düsük bir seviyesi hala hastalarda mevcuttur. Yukarida bahsedildigi üzere, bu ciddi bozukluklara sahip olan hastalarda semptomlarin nüksetmesi, böbrek gibi majör organlara ani ve bazen geri alinamaz hasari gösterebilir. Böylelikle açiklama, hiçbir sekilde belirli bir teori veya mekanizma etkisi ile kisitlanmazken bulusçular, ani gerileme veya nüksetmeyi önlemek üzere bir kompleman ile iliskili bozukluga (örnegin, aHUS ve CAPS) sahip bir hastanin, bozuklugun bir veya daha fazla semptomunun iyilestirilmesinden sonra dahi ve/veya hastanin bir klinik remisyona girmesinden sonra dahi bir C5 inhibitörü ile kronik olarak tedavi edilmesi gerektigini öne sürer. Böylelikle açiklama, bozuklugun istemin konusu disinda olan paroksimal noktürnal hemoglobinüri olmasi kosuluyla bir kompleman ile iliskili bozuklugun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemi karakterize eder. Yöntem, kompleman ile iliskili bozuklugu tedavi etmek üzere etkili olan bir miktarda bir C5 inhibitörünün (örnegin, ekulizumab gibi bir anti-C5 antikoru) bir kompleman ile iliskili bozukluktan muzdarip olan bir hastaya uygulanmasini içerir. C5 inhibitörü, bozuklugun bir veya daha fazla (örnegin, iki, üç, dört, bes veya alti veya daha fazla) semptomunun iyilestirilmesinden sonra dahi hastaya uygulanir. C5 inhibitörü, bir veya daha fazla semptomun tamamen iyilestirilmesinden sonra dahi hastaya uygulanabilir. C5 inhibitörü, hastanin klinik remisyona girmesinden sonra dahi hastaya uygulanabilir. C5 inhibitörü, örnegin bir veya daha fazla semptomun hastada iyilestirilmesinden ve/veya hastanin veya 12 yil veya hastanin ömrünün geri kalani boyunca) boyunca hastaya kronik olarak uygulanabilir. Kompleman ile iliskili bozukluk, örnegin membranoproliferatif glomerülonefrit, Degos hastaligi, atipik hemolitik üremik sendromu, antikor aracili rejeksiyon, HELLP sendromu ve katastrofik antifosfolipid sendromu gibi burada açiklananlardan herhangi biri olabilir. Açiklama, belirli bir teori veya mekanizma etkisi ile hiçbir sekilde kisitlanmazken örnegin aHUS hastalarinda ekulizumabin etkisinin gözlemlerine bagli olarak bulusçular, kompleman bileseni C5a'nin biyolojik aktivitesinin büyük ölçüde vazokonstriksiyon ve aHUS ile iliskili olan hipertansiyona katkida bulunabildigi sonucuna varmistir. Buna göre, bir C5a inhibitörünü kullanan C5a"nin inhibisyonu, aHUS'nin tedavi edilmesi ve/veya vazokonstriksiyon ve aHUS ile iliskili olan hipertansiyonun iyilestirilmesine yönelik faydalidir. Yöntem, hastada aHUS'yi tedavi etmek üzere etkili bir miktarda kompleman bileseni C5a'nin bir inhibitörünün ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini içerir. Vazokonstriksiyon ve aHUS ile iliskili olan hipertansiyon, C5a inhibitörünün 8, 7, Giden daha az veya 5 saatten dahi daha az) daha az süre içerisinde iyilestirilebilir. C5a inhibitörü, asagidaki SEQ ID NO'lari: 12-25"den herhangi birinde gösterilen en az daha fazla) ardisik amino asidi içeren veya bundan olusan bir amino asit dizisine sahip olan bir insan C5a proteini veya bunun bir fragmanina baglanan bir antikordur (veya bunun antijen baglama fragmani). Burada SEQ ID NO:12'de açiklanan amino asit dizisine sahip olan insan C5a proteine baglanan bir antikor açiklanir. C5a inhibitörü, C5'in fragman C5a ve C5b"ye bölünmesini inhibe etmez. C5a inhibitörü ayni zamanda, C5b veya membran atak kompleksinin olusumunu inhibe etmez. Burada açiklandigi üzere C5a inhibitörü (örnegin, bir anti-C5a antikoru), C5a ile bir C5a reseptörü (örnegin, C5aR veya C5L2) arasindaki etkilesimi inhibe edebilir. Antikor, bir monoklonal antikor, birtek zincir antikor, bir insanlastirilmis antikor, birtam insan antikor, bir poliklonal antikor, bir rekombinant antikor, bir ikili antikor, bir kimerize edilmis veya kimerik antikor, bir deimmünize edilmis insan antikor, bir tam insan antikoru, bir tek zincir antikor, bir Fv fragmani, bir Fd fragmani, bir Fab fragmani, bir Fab" fragmani veya bir F(ab')2 fragmani olabilir. Mevcut bulusta kompleman ile iliskili bozukluk, atipik üremik sendromdur (aHUS). aHUS, genetik, edinilmis veya idiyopatik formda olabilir. Bazi düzenlemelerde aHUS, kompleman faktörü H (CFH) ile iliskili olan aHUS (örnegin, faktör H'ye baglanan ve inaktive eden faktör H veya otoantikorlarda mutasyonlar ile iliskili olan aHUS), membran kofaktör protein (MCP) ile iliskili olan aHUS, kompleman faktör I (CFI) ile iliskili olan aHUS, C4b-baglanma proteini (C4BP) ile iliskili olan aHUS, kompleman faktör B-(CFB) ile iliskili olan aHUS, bir vWF bozuklugu veya artan CS tüketiminin bir sonucu olarak CS'ün düsük seviyelere neden olan kompleman aktivasyonunun alternatif yolakta herhangi bir diger mutasyon ile iliskili olan aHUS olabilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri ayrica, aHUS'ye sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olan hastanin tanimlanmasini içerebilir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, uygulanmasindan sonra aHUS"nin bir veya daha fazla semptomunda bir gelisime yönelik hastanin izlenmesini içerebilir. Burada açiklanan yöntemlerinin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde C5a inhibitörü, bir plazma terapisinden (örnegin plazma degisimi veya plazma infüzyonu) önce, sirasinda veya takiben hastaya uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde, hastaya C5a inhibitörünün uygulanmasi, bir hasta ile plazma terapisine yönelik ihtiyaci iyilestirebilir. Örnegin bazi düzenlemelerde, hastaya C5a inhibitörünün uygulanmasi (örnegin, kronik 12 ay veya 1, 2, 3, 4, 5 veya 6 yil veya daha fazla) boyunca bir hasta tarafindan plazma terapisine yönelik ihtiyaci iyilestirebilir veya büyük ölçüde azaltilabilir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan yöntemlerin herhangi biri, tipik HUS veya aHUS'nin tedavi edilmesine yönelik faydali olan bir veya daha fazla ilave aktif ajanin hastaya uygulanmasini içerebilir. Bir veya daha fazla ilave aktif ajan örnegin, anti-hipertensifler, anti-platelet ajanlari, prostasiklin, fibrinolitik ajanlar ve anti-oksidanlardan olusan gruptan seçilebilir. olabilir. sonrasi modifikasyona bakilmaksizin, amino asitlerin herhangi bir peptit-bagli zinciri anlamina gelir. Burada açiklanan kompleman bileseni C5 proteinleri, dogal sus proteinlerini içerebilir veya bu olabilir veya 50 (örnegin bir, iki, üç, dört, bes, alti, yedi, amino asit sübstitüsyonundan daha fazlasina sahip olmayan varyantlar olabilir. Konservatif sübstitüsyonlar tipik olarak asagidaki gruplar içerisindeki sübstitüsyonlari içerir: glisin ve alanin; valin, izolösin ve lösin; aspartik asit ve glutamik asit; asparajin, glutamin, serin ve treonin; lizin, histidin ve arjinin ve fenilalanin ve tirozin. Burada açiklanan insan kompleman bileseni C5 proteinleri ayni zamanda, proteinlerin proteinlerinden daha kisadir ancak, bir memelide bir antijenik yaniti indüklemek üzere tam uzunlukta proteinin becerisinin en az %10"unu (örnegin en az %10, en az %15, en az %995 veya %100 daha fazla) tutar (bakiniz asagida "Methods for Producing an Antibody"). Bir C5 proteininin antijenik peptit fragmanlari, proteinin iç delesyon varyantlarinin yani sira terminali içerir. Delesyon varyantlarinin, bir, iki, üç, dört, bes, alti, (iki veya daha fazla amino asidin) veya bitisik olmayan tek amino asidi eksik olabilir. 600 veya daha fazla) amino asit kalintisi (örnegin, SEQ ID NO.'lari: 1-11'in herhangi birinde bitisik en az 6 amino asit kalintilari) olabilir. Bazi düzenlemelerde, bir insan C5 azina sahiptir (örnegin, SEQ ID NO"lari:1-11'den herhangi birinde 500 bitisik amino asit kalintisindan daha az). Bazi düzenlemelerde, bir tam uzunlukta, immatür C5 proteinin (prepro-C5 proteini) bir antijenik protein fragmani en az 6 ancak uzunluk olarak 500 amino asit kalintisindan daha azina sahiptir. Bazi düzenlemelerde insan kompleman bileseni C5 proteini, SEQ ID NO:1'de belirtilen bundan daha fazla özdes olan bir amino asit dizisine sahip olabilir (asagiya bakiniz). Yüzde (%) amino asit dizi özdesligi, maksimum yüzdede dizi özdesligi elde etmek için, gerektiginde dizileri hizaladiktan ve bosluklari tanittiktan sonra, referans bir dizideki amino asitlere özdes olan aday bir dizideki amino asitlerin yüzdesi olarak tanimlanir. Yüzde dizi özdesligini belirleme amaçlari için hizalama, teknikte uzmanligin içinde olan çesitli yollar ile, örnegin halka açik bilgisayar yazilimi, örnegin BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 veya Megalign (DNASTAR) yazilimi, kullanilarak, basarilabilir. Karsilastirilan dizilerin tam uzunluk üzerinde maksimal hizalamayi elde etmek üzere gereken herhangi bir algoritma dahil olmak üzere hizalamanin ölçülmesine yönelik uygun parametreler bilinen yöntemler ile belirlenebilir. Bunun antijenik peptit fragmanlarinin yani sira örnek niteligindeki insan C5 proteinlerine yönelik amino asit dizileri teknikte bilinir ve asagida öne sürülür. Mevcut açiklama boyunca kullanildigi üzere, "antikor" terimi teknikte bilinen ve burada açiklanan çesitli yöntemlerin herhangi biri ile üretilen bir bütün veya intakt antikor (örnegin, IgM, IgG, IgA, IgD veya IgE) molekülünü ifade eder. "Antikor" terimi, poliklonal bir antikoru, monoklonal bir antikoru, kimerize edilmis veya kimerik bir antikoru, insanlastirilmis bir antikoru, deimmünize edilmis bir insan antikorunu ve bir tam insan antikorunu içerir. Antikor, çesitli türlerin herhangi biri, örnegin, memelilerden, örnegin insanlardan, insan olmayan primatlardan (örnegin, maymunlardan, babunlardan veya sempanzelerden) atlardan, sigirdan, domuzlardan, koyundan, keçilerden, köpeklerden, kedilerden, tavsanlardan, Gine domuzlarindan, çöl farelerinden, hamsterlardan, siçanlardan ve farelerden yapilabilir veya derive edilebilir. Antikor, saflastirilmis veya rekombinant antikor olabilir. Burada kullanildigi üzere, "antikor fragmani", "antijen baglama fragmani" terimi veya benzer terimler bir antijene (örnegin, bir kompleman bileseni C5 proteinine), örnegin, bir tek zincir antikoruna, bir tek zincir Fv fragmanina (scFv), bir Fd fragmanina, bir Fab fragmanina, bir Fab' fragmanina veya bir F(ab')2 fragmanina, baglanma becerisini muhafaza eden bir antikorun fragmanini ifade eder. Bir scFv fragmani, scFv'nin derive edildigi antikorun agir ve hafif zincir degisken bölgelerini içeren birtek polipeptit zinciridir. referans olarak burada dahil edilir) ve intraantikorlar (Huston et al. (2001) Hum. Drug Discov. Today 9(22): 960-966, bunlarin her birinin açiklamalari, bütünlük olarak referans ile buraya dahil edilir) bir kompleman bileseni C5 proteinine baglanarak bilesimlere dahil edilebilir ve burada açiklanan yöntemlerde kullanilabilir. Aksi tanimlanmadikça, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler bu açiklamanin ait oldugu teknikte normal uzmanligi olan biri tarafindan genellikle anlasilan ile ayni anlama sahiptir. Anlasmazlik durumunda, tanimlari içeren mevcut belge kontrol edilecektir. Mevcut durumda açiklanan yöntemleri ve bilesimleri pratikte ve test etmede burada açiklananlara benzer veya es deger yöntemlerin ve malzemeler kullanilsa da, tercih edilen yöntemler ve bilesimler asagida açiklanir. Mevcut açiklamanin diger özellikleri ve avantajlari, örnegin bir kompleman ile iliskili bozuklugunun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik yöntemler, asagidaki açiklama, örnekler ve istemlerden anlasilir olacaktir. Detayli Açiklama Mevcut açiklama, insan kompleman bileseni CS'in (örnegin, bir insan kompleman bileseni CS veya CSa ve CSb gibi bir biyolojik olarak aktif bir fragmana baglanan bir antikor) bir inhibitörünü içeren bilesimleri ve bir insanda bir kompleman aracili bozuklugu tedavi etmek veya önlemek üzere bilesimlerin kullanilmasina yönelik yöntemleri saglar. Hiç bir sekilde sinirlandirma amaçlanmadan, örnek niteligindeki bilesimler (örnegin, farmasötik bilesimler ve formülasyonlar) ve bilesimleri kullanmak için yöntemler asagida detaylandirilir. Bilesimler Burada açiklanan bilesimler, insan komplemanin bir inhibitörünü içerir. Insan kompleman bilesenlerine baglanan veya aksi durumda insan kompleman bilesenlerinin herhangi birinin üretimini ve/veya aktivitesini bloke eden herhangi bir bilesikten mevcut açiklamaya uygun sekilde yararlanilabilir. Örnegin, bir kompleman inhibitörü, örnegin, küçük bir molekül, bir nükleik asit veya nükleik asit analogu, bir peptidomimetik veya bir nükleik asit veya bir protein olmayan bir makromolekül olabilir. Bu ajanlar, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, küçük organik molekülleri, RNA aptamerlerini, L-RNA aptamerlerini, Spiegelmer"leri, antisens bilesikleri, çift sarmalli RNA'yi, küçük interferans RNA'yi, kilitli nükleik asit inhibitörlerini ve peptit nükleik asit inhibitörlerini içerir. Bazi düzenlemelerde, bir kompleman inhibitörü bir protein veya protein fragmani olabilir. Bilesimler, bir insan kompleman bilesenine spesifik olan antikorlari içerir. Bazi bilesikler, C1, C2, C3, C4, C5 (veya bunlarin bir fragmani; asagiya bakiniz), C6, C7, C8, C9, kompleman bilesiklerine, Faktör D'ye, Faktör B'ye, Faktör P"ye, MBL'ye, MASP-1"e veya MASP-2'ye yönelik antikorlari içerir, böylelikle C5a ile iliskili anafilatoksik aktivitenin üretilmesini önler ve/veya C5b ile iliskili membran atak kompleksinin birlesmesini önler. Bilesimler ayrica, kompleman inhibitör bilesiklerinin, örnegin CR1, LEX-CR1, MCP, DAF, CD59, Faktör H, kobra zehri faktörü, FUT-175, komplestatin ve K76 COOH'in, dogal olusumlu veya çözünebilir formlarini da içerebilir. Insan kompleman bilesenlerini baglamak veya aksi durumda insan kompleman bilesenlerinin herhangi birinin üretilmesini ve/veya aktivitesini bloke etmek için yararlanilabilen diger bilesikler, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, proteinleri, protein fragmanlarini, peptitleri, küçük molekülleri, (ticari olarak Archemix Corporation, Cambridge, MA"da ticari olarak mevcut olan) ARC187"yi, L-RNA aptamerlerini, spielgelmerleri, antisens bilesikleri, serin proteaz inhibitörlerini, RNA interferansinda (RNAi) kullanilabilen molekülleri, örnegin küçük müdahale eden RNA'yi (siRNA'yi) içeren çift-sarmalli RNA"yi, içeren RNA aptamerlerini, kilitli nükleik asit (LNA) inhibitörlerini, peptit nükleik asit (PNA) inhibitörleri ve benzerini Bazi düzenlemelerde inhibitör, kompleman aktivasyonunu inhibe eder. Örnegin kompleman inhibitörü, C1'in (örnegin, C1q, C1r veya C1s) kompleman aktivasyon aktivitesini inhibe edebilir ve buna baglanabilir veya kompleman inhibitörü, C2, C3 veya C4"ü inhibe edebilir (örnegin, bunlarin bölünmesini inhibe edebilir) veya bunlara baglanabilir. Bazi düzenlemelerde, komplemanin alternatif ve/veya klasik yolaklarinin C3 konvertazinin ve/veya C5 konvertazinin olusmasini veya birlesmesini inhibe edebilir. Bazi düzenlemelerde inhibitör, terminal kompleman olusumunu, örnegin, C5b-9 membran atak kompleksinin olusumunu inhibe eder. Örnegin, bir antikor kompleman inhibitörü bir anti-C5 antikoru içerebilir. Bu tür anti-C5 antikorlari, C5b'nin olusumunu ve/veya fizyolojik fonksiyonunu inhibe etmek için C5 ve/veya C5b ile dogrudan etkilesim kurabilir. Burada açiklanan bilesimler, bir insan kompleman bileseni C5 inhibitörü (örnegin, bir insan kompleman bileseni C5 proteinine veya bunun biyolojik olarak aktif birfragmanina, örnegin C5a"ya veya C5b'ye baglanan bir antikor veya bunun antijen baglama fragmanini) içerebilir. Burada kullanildigi üzere, bir"kompleman bileseni C5 inhibitörü", asagidakileri inhibe eden herhangi bir ajandir: (i) bir kompleman bileseni C5 proteininin ekspresyonunun veya uygun intraselüler trafigini veya bir hücre tarafindan salgilanmasi; (ii) C5 bölünme fragmanlari C5a'nin veya C5b'nin aktivitesini (örnegin, C5a"nin soydas hücresel reseptörlere baglanmasini veya C5b"nin C6"ya ve/veya uç kompleman kompleksinin diger bilesenlerine baglanmasi; yukari bakiniz); (iii) bir insan C5 proteinin C5a ve C5b olusturmak için bölünmesi; veya (iv) bir kompleman bileseni C5 proteininin uygun intraselüler trafigini veya bir hücre tarafindan salgilanmasi. Kompleman bileseni C5 proteini ekspresyonunun inhibisyonu asagidakileri içerir: bir insan C5 proteinini kodlayan bir genin transkripsiyonunun inhibisyonu; bir insan C5 proteinini kodlayan bir mRNA"nin artan degradasyonu; bir insan C5 proteinini kodlayan bir mRNA'nin translasyonunun inhibisyonu, bir insan C5 proteininin artan degradasyonu; bir insan pre- pro C5 proteininin uygun islenmesinin inhibisyonu veya bir insan C5 proteininin uygun trafiginin veya bir hücre tarafindan salgilanmasinin inhibisyonu. Bir aday ajanin insan kompleman bilesen C5"in bir inhibitörü olup olmadiginin belirlenmesine yönelik yöntemler teknikte bilinir ve burada açiklanir. Bir insan kompleman bileseni C5 inhibitörü, örnegin, küçük bir molekül, bir polipeptit, bir polipeptit analogu, bir nükleik asit veya bir nükleik asit analogu olabilir. Burada kullanildigi üzere "küçük molekül", yaklasik 6 kDa'dan az olan ve en tercihen yaklasik 2.5 kDa"dan az olan bir moleküler agirliga sahip bir ajani ifade etme anlamina gelir. Çogu farmasötik sirket, uygulamanin dizilimlerinin herhangi biri ile taranabilen siklikla fungal, bakteriyel veya alg ekstraktlari olan küçük moleküllerin dizilimlerini içeren kimyasal ve/veya biyolojik karisimlarin kapsamli kütüphanelerine sahiptir. Bu uygulama, diger seyler arasinda, küçük kimyasal kütüphaneleri, peptit kütüphanelerini veya dogal ürünlerin koleksiyonlarini kullanmayi tasarlar. Tan et al. minyatürize edilmis hücre-temelli dizilimler ile uyumlu iki milyonun üzerinde sentetik bilesik ile bir kütüphane tarif etmistir bileseni C5'in inhibitörlerini taramak için kullanilabilmesi bu açiklamanin kapsamindadir. Piyasada satilan çok sayida bilesik kütüphanesi, örnegin Chembridge DIVERSet, vardir. Kütüphaneler ayrica, örnegin, NCI gelisimsel terapötikler programinin Diversity set kütüphanesi, akademik arastirmalar için de erisilebilirdir. Akilci ilaç tasarimi da kullanilabilir. Örnegin, akilli ilaç tasarimi, insan kompleman bileseni C5 proteini üzerindeki kristal veya solüsyon yapisal bilgisini kullanabilir. Bakiniz örnegin, Hagemann 28(1):172-85'te açiklanan yapilar. Akilci ilaç tasarimi ayrica, bilinen bilesiklere, örnegin, C5'in bilinen bir inhibitörüne (örnegin, bir insan kompleman bileseni C5'e baglanan bir antikora veya bunun antijen baglama fragmanina) bagli olarak elde edilebilir. Peptidomimetikler, söz konusu polipeptidin en azindan bir kisminin modifiye edildigi bilesikler olabilir ve peptidomimetiklerin üç boyutlu yapisi, söz konusu polipeptidin üç boyutlu yapisi ile büyük ölçüde ayni kalir. Peptidomimetikler, kendileri söz konusu içeren açiklamanin söz konusu bir polipeptidinin analoglari olabilir. Alternatif olarak, söz konusu polipeptit dizisinin en az bir kismi, peptit olmayan bir yapi ile degistirilebilir, bu sekilde söz konusu polipeptidin üç boyutlu yapisi büyük ölçüde muhafaza edilir. Bir baska ifadeyle, söz konusu polipeptit dizisi içindeki bir, iki veya üç amino asit kalintisi peptit-olmayan bir yapi ile degistirilebilir. Buna ek olarak, söz konusu polipeptidin diger peptit kisimlari, zorunlu olmamak kaydiyla, peptit-olmayan bir yapi ile degistirilebilir. Peptidomimetikler (hem peptit hem de peptidil olmayan analoglari) iyilesmis özelliklere (örnegin, düsük proteolize, yüksek alikonmaya veya yüksek biyoyararlanima) sahip olabilir. Peptidomimetikler genel olarak, bunlari özellikle bir insan veya hayvanda bozukluklarin tedavisine uygun hâle getiren iyilesmis oral yararlanima sahiptir. Peptidomimetiklerin benzer iki boyutlu kimyasal yapilara sahip olabilecegi veya olmayabilecegi ancak ortak üç boyutlu yapisal özellikler ve geometri paylasacagi göz önünde bulundurulmalidir. Her bir peptidomimetik ayrica, bir veya birden fazla essiz ilave baglama elemanlarina sahip olabilir. Nükleik asit inhibitörleri, insan kompleman bileseni C5'i kodlayan bir endojenöz genin ekspresyonunu düsürmek üzere kullanilabilir. Nükleik asit antagonisti, örnegin, bir siRNA, dsRNA, bir ribozim, bir tripleks-heliks olusturucu, bir aptamer veya bir antisens nükleik asit olabilir. siRNA'lar istege bagli olarak çikintilar içeren küçük çift sarmalli RNA'lardir (dsRNA"lardir). Örnegin, bir siRNA'nin dupleks bölgesi, uzunluk olarak yaklasik 18 ila 25 siRNA dizileri, hedef mRNA'ya tamamen komplementer olabilir. Özellikle dsRNA'lar ve siRNA'lar, memeli hücrelerde (örnegin insan hücreleri) gen ekspresyonunu susturmak üzere kullanilabilir. Bakiniz örnegin, Clemens et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA nükleobaz (diger bir deyisle, yaklasik 8 ila yaklasik 80 arasinda nükleotid), örnegin, yaklasik 8 ila yaklasik 50 nükleobaz veya yaklasik 12 ila yaklasik 30 nükleobaz, içerebilir. Antisens bilesikler riboenzimleri, dis kilavuz dizisi (EGS) oligonükleotitlerini (oligoenzimlerini) ve diger kisa katalitik RNA'lari veya hedef nükleik aside hibridize olan ve bunun ekspresyonunu modüle eden katalitik oligonükleotitleri içerir. Antisens bilesikler, hedef gendeki bir diziye komplementer olan bitisik en az sekiz nükleobazlik bir uzama içerebilir. Bir oligonükleotidin, spesifik olarak hibridize edilebilmesi için hedef nükleik asit dizisi ile %100 komplementer olmasi gerekmez. Bir oligonükleotit, oligonükleotidin hedefe baglanmasi bir faydalanma kaybina neden olmak için hedef molekülün normal fonksiyonuna müdahale ettiginde ve oligonükleotidin spesifik baglamanin istendigi kosullar altinda, diger bir deyisle in vivo analizler veya terapötik tedavi durumunda fizyolojik kosullar altinda veya analizlerin yürütüldügü kosullar altinda in vitro analizler durumunda, hedef disi dizilere spesifik olmayan baglamasindan kaçinmaya yetecek bir düzeyde tamamlayicilik oldugunda, spesifik olarak hibridize edilebilir. mRNA ile antisens oligonükleotitlerinin hibridizasyon (örnegin bir insan C5 proteinini kodlayan bir mRNA), mRNA"nin normal fonksiyonlarinin bir veya daha fazlasi ile müdahale edilebilir. Müdahale edilmek üzere mRNA"nin fonksiyonlari, örnegin protein translasyonunun bölgesine RNA'nin translokasyonu, RNA'dan proteinin translasyonu, bir veya daha fazla mRNA türlerini vermek üzere RNA'nin uçbirlestirmesi ve RNA ile birlestirilebilen katalitik aktivitesi gibi tüm anahtar fonksiyonlari içerir. Spesifik proteinin (proteinlerin) RNA"ya baglanmasina ayrica, RNA"ya antisens oligonükleotit hibridizasyon ile müdahale edilebilir. Örnek niteligindeki antisens bilesikleri, hedef nükleik asidi, örnegin, bir insan kompleman bileseni C5 proteinini kodlayan mRNA'yi, spesifik olarak hibridize eden DNA veya RNA dizilerini içerir. Komplementer bölge, yaklasik 8 ila yaklasik 80 nükleobaz arasinda uzanabilir. Bilesikler modifiye edilmis bir veya birden fazla nükleobaz içerebilir. Modifiye edilmis nükleobazlar, örnegin, 5-sübstitüe pirimidinleri, örnegin 5-iyodourasili, -iyodositozini ve C5- propinil pirimidinleri, örnegin C5-propinilsitozini ve C5- propinilurasili içerebilir. Modifiye edilmis uygun diger nükleobazlar, örnegin, 7-sübstitüe- 8-aza-7-deazapürinleri ve 7-sübstitüe-7-deazapürinleri, örnegin, 7-iyodo-7- deazapürinleri, 7-siyano-7-deazapürinleri, 7-aminokarbonil-7-deazapürinleri içerir. Bunlarin örnekleri, 6-amino-7-iyodo-7-deazapürinleri, 6-amino-7-siyano-7- deazapürinleri, 6- amino-7-aminokarbonil-7-deazapürinleri, 2-amino-6-hidroksi-7-iyodo- 7-deazapürinleri, 2- amino-6-hidroksi-7-siyano-7-deazapürinleri ve 2-amino-6-hidroksi- ,093,246 numarali U.S. Patent No; "Antisense RNA ve DNA," D.A. Melton, Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988); Haselhoff and Gerlach (1988) Aptamerler, hücre yüzey proteinlerini içeren hemen hemen herhangi bir molekülü tanimak ve buna spesifik olarak baglanmak için kullanilabilen kisa oligonükleotit dizileridir. Ligandlarin üssel zenginlestirme (SELEX) islemi ile sistemik evrimi güçlüdür ve bu tür aptamerleri tanimlamak için kolaylikla kullanilabilir. Aptamerler, tedavi ve tani için önemli çok çesitli protein araligi, örnegin büyüme faktörleri ve hücre yüzey antijenleri, için yapilabilir. Bu oligonükleotitler antikorlar ile benzer afiniteler ve özgüllükler ile 326). Bazi düzenlemelerde insan C5'in inhibitörü, bir insan kompleman bileseni C5 proteinine baglanan bir antikor veya bunun antijen baglama fragmanidir. (Buradan itibaren, antikor bazen bir "anti-C5 antikoru" olarak ifade edilebilir). Bazi düzenlemelerde, anti-C5 antikoru insan pro-C5 öncül proteinindeki bir epitopa baglanabilir. Örnegin, anti-C5 antikoru SEQ ID NO:1'de gösterilen amino asit dizisini içeren veya bu diziden olusan insan kompleman bileseni C5'in bir epitopuna baglanabilir (NCBI Katilim No. AAA51925 ve Haviland et al., supra). Bir "epitop" bir protein (örnegin, bir insan kompleman bileseni C5 proteini) üzerindeki bir antikor tarafindan baglanan bölgeye refere eder. "Kesisen epitoplar" en az bir (örnegin, iki, üç, dört, bes veya alti) ortak amino asit kalintisni (kalintilari) içerir. Genel olarak anti-C5 antikorlar ile iliskili olan asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Yalnizca ekulizumab, mevcut istemin cümle yapisi ile kapsanir. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, lider dizisi olmayan insan pro-C5 öncül proteinindeki bir epitopa baglanir. Örnegin anti-C5 antikoru, amino terminal lider dizisi eksik olan bir insan CS proteini olan SEQ ID NO: 2"de belirtilen amino asit dizisini içeren veya bundan olusan insan kompleman bileseni CS proteininde bir epitopa baglanabilir. Bazi düzenlemelerde anti-CS antikoru, insan kompleman bileseni CS proteininin alfa zincirinde bir epitopa baglanabilir. Örnegin anti-CS antikoru, insan kompleman bileseni CS alfa zinciri proteini olan SEQ ID NO: 3"te gösterilen, amino asit dizisine sahip olan bir proteindeki veya bununla kesisen bir epitopa baglanabilir. CS'in alfa zincirine baglanan Bazi düzenlemelerde anti-CS antikoru, insan kompleman bileseni CS proteinin beta zincirinde bir epitopa baglanabilir. Örnegin, anti-CS antikoru SEQ ID NO: 4"te gösterilen, insan kompleman bileseni CS beta zinciri proteini olan, amino asit dizisine sahip olan bir proteindeki veya bu protein ile kesisen bir epitopa baglanabilir. CS beta zincirine Bazi düzenlemelerde anti-CS antikoru, bir insan kompleman bileseni CS proteininin bir antijenik peptit fragmani ile kesisen veya bunun içerisinde olan bir epitopa baglanabilir. Örnegin anti-CS antikoru, asagidaki amino asit dizisini içeren veya bundan olusan fragman, bir insan kompleman bilesen CS proteininin bir antijen peptit fragmani içerisinde olan veya bununla kesisen bir epitopa baglanabilir: VIDHQGTKSSKCVRQKVEGSS (SEQ ID NO: 5) ve KSSKC (SEQ ID NO: 6). Bazi düzenlemelerde, anti-CS antikoru, bir insan kompleman bileseni CS proteininin asagidaki amino asit dizisinin herhangi birini içeren veya bu dizinin herhangi birinden olusan bir antijen peptit fragmanindaki veya bu fragman ile kesisen bir epitopa baglanabilir (SEQ ID NO: 1'in örnek antijenik fragmanlari olan): NFSLE 1 W FGKEILVKTLRVVPEGVKRESYSGVTLDPRGIYGTISRRKEFPYRIP LDLVPKTEIKRILSVKGLLVGEILSAVLS QEGINILTHLPKGSAEAELMSVVPVF YVFHYLETGNHWNIFHSD (SEQ 1D NO:7); SESPVIDHQGTKSSKCVRQKVEGSSSHLVTFTVLPLEIGLHNINFS LETWFGKEI LVKTLRVVPEGVKRESYS GVTLDPRGIYGTIS RRKEFPYRIPLDLVPKTEIKRIL SVKGLLVGEILS AVLS QEGJNILTHLPKGS AEAELMSVVPVFYVFHYLET GNH WNIFHSDPLIEKQKLKKKLKEGMLSIMSYRNADYSYS (SEQ 1D NO:8); SHKDMQLGRLHMKTLLPVSKPEIRSYFPES (SEQ ID NO:9); SHKDMQLGRLHMKTLLPVSKPEIRSYFPESWLWEVHLVPRRKQLQFALPDSL TTWEIQGIGISNTGICVADTVKAKVFKDVFLEMNIPYSVVRGEQIQLKGTVYN YRTSGMQFCVKMSAVEGICTSESPVIDHQGTKSSKCVRQKVEGSSSHLVTFTV LPLEIGLHNINFS LETWFGKEILVKTLRVVPEGVKRESYS GVTLDPRGIYGTISR RKEFPYRIPLDLVPKTEIKRILSVKGLLVGEILSAVLSQEGINILTHLPKGSAEAE LMSVVPVFYVFHYLETGNHWNIFHSDPLIEKQKLKKKLKEGMLSIMSYRNAD YSYS (SEQ 1D NO:10); ve DHQGTKSSKCVRQKVEG (SEQ ID NO:11). Insan kompleman bileseni CS'in ilave örnek niteligindeki antijenik fragmanlari, örnegin, U.S. Patent No. 6,355,245'te açiklanir. Bazi düzenlemelerde anti-CS antikoru, spesifik olarak bir insan kompleman bileseni CS proteinine (örnegin, SEQ ID NO: 1'de gösterilen amino asit dizisine sahip olan insan CS proteinine) baglanir. "Spesifik baglanma" veya "spesifik olarak baglanir" terimleri fizyolojik kosullar altinda görece kararli olan bir kompleks (örnegin, bir antikor ve bir kompleman bileseni CS proteini arasindaki bir kompleks) olusturan iki molekülü ifade eder. Tipik olarak, birlesme katsayisi (Ka), 106 M'l'dan büyük oldugunda, baglanmanin spesifik oldugu düsünülür. Böylelikle, bir antikor, en az 106 M'1 olan veya (bundan büyük büyük olan veya bunlardan büyük olan) bir Ka"ya sahip olan bir CS proteinine spesifik olarak baglanabilir. Bir insan kompleman bileseni CS proteinine spesifik olarak baglanan antikorlarin örnekleri, örnegin, U.S. Patent No. 6,355,245'te açiklanir. Bir antikorun bir protein antijenine baglanip baglanmayacagi ve/veya bir antikorun bir protein antijenine afinitesini belirlemeye yönelik yöntemler teknikte bilinir. Örnegin, bir antikorun bir protein antijenine baglanmasi çesitli teknikler, örnegin, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, Western blot, plazmon yüzeyi rezonans yöntemi (örnegin, BIAcore system; Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden ve Piscataway, N.J.) veya enzime- bagli immünsorbent analizler (ELISA), kullanilarak saptanabilir veya kantifiye edilebilir. Bakiniz örnegin, Harlow and Lane (1988) "Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Benny K. C. Lo (2004) "Antibody (1992) "Antibody Engineering, A Practical Guide," W.H. Freeman and Co., NY; Borrebaek (1995) "Antibody Engineering," 2nd Edition, Oxford University Press, NY, U.S. Patent No. 6,355,245. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, bir insan bilesen C5 proteini ile kesisen veya bunun içindeki bir epitopa baglanan bir diger antikorun baglanmasini çapraz bloke edebilir. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, bir insan kompleman bileseni C5 proteininin bir peptit fragmani ile kesisen veya bunun içindeki bir epitopa baglanan bir antikorun baglanmasini çapraz bloke edebilir. Peptit fragmani, SEQ ID NO"larii:1-11'in herhangi birinde gösterilen amino asit dizisine sahip olan bir insan kompleman bileseni C5 proteinin bir fragmani olabilir. Örnegin, peptit fragmani, asagidaki amino asit dizisini içerebilir veya bu diziden olusabilir: VIDHQGTKSSKCVRQKVEGSS (SEQ ID NO: 5). Burada kullanildigi üzere, "çapraz bloke etme antikoru" terimi, anti-C5 antikorunun antikor yoklugunda epitopa baglanma miktarina kiyasla anti-C5 antikorunun bir kompleman bileseni C5 proteini üzerindeki bir epitopa baglama miktarini azaltan bir antikoru ifade eder. Bir birinci antikorun bir ikinci antikorun bir epitopa baglanmasini çapraz bloke edip etmedigini belirlemek için uygun yöntemler teknikte bilinir. Örnegin, çapraz bloke etme antikorlari, bir test antikorunun varliginda ve yoklugunda (hibridom hücre hatti ATCC gösterimi HB-11625 tarafindan üretilen; bakiniz U.S. Patent No. tanimlanabilir. Test antikorunun yoklugunda 5G1.1 antikorunun baglanmasina kiyasla test antikorunun varliginda 5G1.1 antikorunun düsük baglanmasi, test antikorunun bir çapraz bloke etme antikoru oldugunu gösterir. Özel bir antikorun (örnegin, bir anti-C5 antikorunun) baglandigi bir epitopu tanimlamak için yöntemler teknikte bilinir. Örnegin, bir antikorun bir anti-C5 antikorunun baglama epitopu bir kompleman bileseni C5 proteininin kesisen bir kaç (örnegin, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz, 10, 15,20 veya 30 veya daha fazla) peptit fragmanina (örnegin, SEQ kesisen bir kaç fragmanina) baglanmasini ölçme ile tanimlanabilir. Akabinde, kesisen farkli peptitlerin her biri, kati bir destek, örnegin, çok kuyucuklu bir analiz plakasinin ayri kuyucuklari, üzerindeki essiz bir adrese baglanir. Sonra, anti-C5 antikoru, antikorun bunun epitopuna baglanmasina izin veren bir zaman periyodu boyunca ve bu baglanmaya izin veren kosullar altinda analiz plakasindaki peptitlerin her biri ile temas ettirerek sorgulanir. Bagli olmayan anti-C5 antikoru kuyucuklarin her birini yikama ile uzaklastirilir. Sonra, plakanin bir kuyucugunda bulundugunda bir anti-C5 antikoruna baglanan saptanabilir sekilde etiketlenmis sekonder bir antikor kuyucuklarin her birine temas ettirilir ve bagli olmayan sekonder antikor yikama adimlari ile uzaklastirilir. Saptanabilir sekilde etiketlenmis sekonder antikor tarafindan üretilen saptanabilir sinyalin bir kuyucuk içindeki varligi veya miktari, anti-C5 antikorunun kuyucuk ile iliskili özel peptitfragmanina baglandiginin bir göstergesidir. Bakiniz örnegin, Harlow and Lane antikorun baglandigi belirli bir epitop ayrica BIAcore kromatografik teknikleri kullanilarak tanimlanabilir (bakiniz örnegin, Pharmacia BIAtechnology Handbook, "Epitope 160:20191-8). Burada açiklanan anti-C5 antikorlari bir kompleman C5 proteininin (örnegin, bir insan C5 proteininin) C5a ve/veya C5b aktif fragmanlarinin üretilmesini veya aktivitesini bloke etmede aktiviteye sahip olabilir. Bu bloke etme etkisi yoluyla, anti-C5 antikorlar, örnegin, C5a'nin proenflamatuvar etkilerini ve bir hücrenin yüzeyindeki C5b-9 membran atak kompleksinin (MAC) üretilmesini, inhibe eder. C5a"nin üretimini bloke edebilme becerisine sahip olan anti-C5 antikorlari, örnegin Moongkarndi et al. (1982) Immunobiol. Bazi düzenlemelerde, bir anti-C5 antikoru veya bunun antijen baglama fragmani bir C5 proteininin insan kompleman bileseni C3b'ye (örnegin, bir AP veya CP C5 konvertaz kompleksi üzerinde bulunan C3b'ye) baglanma becerisini %50'den fazla (örnegin, 55, düzenlemelerde, bir C5 proteinin baglanmasi üzerine, bir anti-C5 antikoru veya bunun antijen baglama fragmani bir C5 proteininin insan kompleman bileseni C4b"ye (örnegin, bir CP C5 konvertaz kompleksi üzerinde bulunan C4b'ye) baglanma becerisini %50'den düsürebilir. Bir antikorun bir kompleman bileseni C5 proteinin C5a ve/veya C5b aktif fragmanlarinin üretilmesini veya aktivitesini veya kompleman bileseni C4b"ye veya C3b"ye baglanmasini bloke edebilip edemedigini belirleme yöntemleri teknikte bilinir ve 340'ta açiklanir. (Ayrica asagiya bakiniz.) Bazi düzenlemelerde, bir anti-C5 antikoru, bir kompleman bileseni C5 proteininin alfa zincirinin bir amino terminal bölgesine baglanir, ancak serbest C5a'ya baglanmaz. Alfa zincirinin amino-ucu bölgesinde bir anti-C5 antikoru için epitoplar, örnegin, VIDHQGTKSSKCVRQKVEGSS (SEQ ID NO: 5) insan dizisindeki epitoplari içerir. Bazi düzenlemelerde bilesim içerir ve/veya antikor ekulizumabdir (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Inc., Cheshire, CT). (Bakiniz örnegin, Kaplan (2002) Curr Opin Investig Belirtilen bulusa göre olmayan bazi düzenlemelerde bilesim içerir ve/veya antikor pekselizumabdir (Alexion Pharmaceuticals, Inc., Cheshire, CT). (Bakiniz örnegin, Whiss C5 inhibitörleri ile iliskili olan asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde C5 inhibitörü, C5a'ya baglanan bir antikordur (bazen burada "bir anti-C5a antikoru" olarak refere edilir). Bazi düzenlemelerde antikor, C5a'ya baglanir ancak tam uzunlukta C5'e baglanmaz. Yukarida açiklandigi sekilde, C5'in proformu, bir 1676 amino asit kalintisi öncül protein, bir dizi proteolitik bölünme durumu ile islenir. Ilk 18 peptit (-18 ila -1 numarali), öncül proteinden bölünen bir sinyal peptidi olusturur. Kalan 1658 amino asit proteini, alfa ve beta zincirlerini olusturmak üzere iki yerden bölünür. Birinci bölünme durumu, amino asit kalintilari 655 ve 656 arasinda gerçeklesir. Ikinci bölünme 659 ila 660 amino asit kalintilari arasinda meydana gelir. Iki bölünme durumu, üç ayri polipeptit fragmaninin olusumu ile sonuçlanir: (i) beta zinciri olarak refere edilen amino asitler 1 ila 655'i içeren birfragman; (ii) alfa zinciri olarak refere edilen amino asitler tetrapeptit fragmani. Alfa zinciri ve beta zinciri polipeptit fragmanlari, disülfid bagi ile birbirine baglanir ve matür C5 proteini olusturur. CP veya AP C5 konvertaz, kalintilar 733 ile 734 arasindaki alfa zincirini bölünerek matür C5'i aktiflestirir, bu da C5a fragmaninin (amino asitler 660 ila 733) serbest kalmasiyla sonuçlanir. Matür C5'in kalan kismi, beta zincirine baglanan alfa zinciri disülfidin kalintilari 734 ila 1658'i içeren fragman C5b"dir. In vivo, C5a bir serum enzimi, karboksipeptidaz B, ile "C5a des-Arg" olarak adlandirilan, karboksiterminal arjinin kalintisini kaybetmis 73 amino asitlik bir forma çabucak metabolize edilir. Buna göre bazi düzenlemelerde, C5a'ya baglanan bir antikor ayni zamanda desarjine edilmis C5a'ya baglanir. Bazi düzenlemelerde, C5a"ya baglanan bir antikor desarjine edilmis C5a'ya baglanmaz. Bazi düzenlemelerde C5 inhibitörü, C5a'da bulunan bir neoepitopa, diger bir deyisle C5a'nin matür C5'in alfa zinciri fragmanindan serbest birakilmasi üzerine korunmasiz hale gelen bir epitopa, baglanan bir antikordur. C5a'ya baglanan antikorlar (örnegin, C5a'da bulunan bir neo-epitop), bu tür antikorlarin üretilmesine yönelik yöntemler olarak teknikte bilinir. Örnegin, C5a'ya baglanan bir antikor, örnegin, PCT Yayin No. WO C5a neoepitop spesifik antikorun baglama özgüllügüne sahip olabilir. Bir baska örnekte, C5a'ya baglanan bir antikor, ticari bir C5a neoepitop-spesifik antikorun, örnegin, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, sc-52633 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, California), , ab11877 (Abcam, Cambridge, Massachusetts) ve HM2079'un (klon 2952; HyCult Biotechnology, the Netherlands) baglama özgüllügüne sahip olabilir. Bazi düzenlemelerde, C5a'ya baglanan bir antikor yukarida bahsedilen C5a neoepitop-spesifik antikorlarin herhangi birinin baglanmasini çapraz bloke edebilir. Bazi düzenlemelerde C5 inhibitörü, bir memeli (örnegin, insan) C5a proteinine baglanan bir antikor olabilir. Örnegin, antikor asagidaki amino asit dizisine sahip olan bir insan C5a proteinine baglanabilir: TLQKKIEEIAAKYKHSVVKKCCYDGACVNNDETCEQRAARISLGPRCIKAFTE CCVVASQLRANISHKDMQLGR (SEQ ID NO:12). Antikor, asagidaki amino asit dizisindeki veya bu dizi ile kesisen bir epitopta insan C5a'ya baglanabilir: CCYDGACVNNDETCEQRAAR (SEQ ID NO:13); KCCYDGACVNNDETCEQR (SEQ ID NO:14); VNNDETCEQR (SEQ ID NO:15); VNNDET (SEQ ID NO:16); AARISLGPR (SEQ ID NO:17); CCYDGACVNNDETCEQRAA (SEQ ID NO:18); CCYDGACVNNDETCEQRA (SEQ ID NO:19); CCYDGACVNNDETCEQR (SEQ ID NO:20); CCYDGACVNNDETCEQ (SEQ ID NO:21); CCYDGACVNNDETCE (SEQ ID NO:22); CYDGACVNNDETCEQRAAR (SEQ ID NO:23); YDGACVNNDETCEQRAAR (SEQ ID NO:24); veya CYDGACVNNDETCEQRAAR (SEQ ID NO:25). Bazi düzenlemelerde, bir antikor, bir insan C5a proteinine veya asagidaki SEQ ID NO'lari:12- 'den herhangi birinde gösterilen bitisik en az dört (örnegin, en az dört, bes, alti, yedi, bundan olusan bir amino asit dizisi içeren fragmanina baglanabilir. Burada açiklanan bir antikora baglanan ilave C5a proteini fragmanlari ve uygun C5a spesifik antijen birlestirme yerleri üretme yöntemleri, örnegin, U.S. Patent No. 4,686,100"da öne sürülür. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde, bir antikorun C5a'ya baglanmasi C5a'nin biyolojik aktivitesini inhibe edebilir. C5a aktivitesini ölçme yöntemleri, örnegin, kemotaksis analizlerini, RIA'lari veya ELISA"Iari içerir (bakiniz örnegin, Ward and Zvaifler (1971) J Clin Invest düzenlemelerde, bir antikorun C5a"ya baglanmasi C5a ve C5aR1 arasindaki etkilesimi inhibe edebilir. C5a ve C5aR1 arasindaki etkilesimin saptanmasi ve/veya ölçülmesine yönelik uygun yöntemler (bir antikorun varligi ve yoklugunda) teknikte bilinir ve örnegin saptanabilir sekilde etiketlenmis (örnegin, radyoaktif olarak etiketlenmis) C5a"nin C5aR1-eksprese eden periferik kan mononükleer hücrelerine baglanmasi bir antikorun varliginda ve yoklugunda degerlendirilebilir. Antikor yoklugundaki baglanmanin miktarina kiyasla antikor varliginda C5aR1'e baglanan saptanabilir sekilde etiketlenmis C5a'nin miktarindaki bir düsüs, antikorun C5a ve C5aR1 arasindaki etkilesimi inhibe ettiginin bir göstergesidir. Bazi düzenlemelerde, bir antikorun C5a'ya baglanmasi C5a ve C5L2 arasindaki etkilesimi inhibe edebilir (asagiya bakiniz). C5a ve C5L2 arasindaki etkilesimi saptama ve/veya ölçme yöntemleri teknikte bilinir ve örnegin, Ward (2009) J bakiniz) açiklanir. Bazi düzenlemelerde, C5 inhibitörü C5b"ye (bazen burada "bir anti-C5b antikoru" olarak ifade edilir) baglanir. Bazi düzenlemelerde, antikor C5b"ye baglanir ancak tam uzunlukta C5'e baglanmaz. C5b'nin yapisi yukarida açiklanir ve ayrica örnegin, Müller-Eberhard açiklandigi sekilde C5b, hedef hücrenin yüzeyinde C5b-8 kompleksini olusturmak için C6, C7 ve C8 ile birlesir. Kombinasyonlar serisi sirasinda olusturulan protein kompleksi C6, C7 ve C8 dâhil) içerir. Bir kaç C9 molekülünün baglanmasi üzerine, membran atak kompleksi (MAC, C5b-9 uç kompleman bileseni (TCC)) olusturulur. Yeterli sayida MAC'ler hedef hücre membranlarindan içeri girdiginde, (MAC porlarini) olusturan açikliklar hedef hücrelerin çabuk ozmotik lizisine aracilik eder. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde, bir antikorun C5b'ya baglanmasi C5b ve C6 arasindaki etkilesimi inhibe edebilir. Bazi düzenlemelerde, antikorun C5b"ye baglanmasi C5b-9 MAC-TCC"nin birlesmesini veya aktivitesini inhibe edebilir. Bazi düzenlemelerde, bir antikorun C5b"ye baglanmasi komplemana bagli hücre lizisini (örnegin, in vitro ve/veya in-vivo) inhibe edebilir. Bir antikorun komplemana- bagli lizisi inhibe edip etmedigini degerlendirmek için uygun yöntemler, örnegin, hemolitik analizleri ve çözünebilir C5b-9'un aktivitesini saptamak için diger fonksiyonel analizleri, içerir. Örnegin, bir antikor varliginda komplemanin hücre lize etme becerisindeki bir düsüs, Kabat ve Mayer (eds.), "Experimental Immunochemistry, 2nd Edition," 135-240, analizi veya bu analizin geleneksel bir varyasyonu, örnegin, örnegin, Hillmen et al. (2004) N Engl J Med 350(6):552'de açiklanan tavuk eritrosit hemoliz yöntemi ile ölçülebilir. C5b"ye baglanan antikorlar ayni zamanda bu tür antikorlarin yapilmasina yönelik yöntemlerin yani sira teknikte bilinir. Bakiniz örnegin, U.S. Patent No. 6,355,245. Ticari olarak mevcut olan anti-C5b antikorlari, çok sayida saticidan mevcuttur, örnegin Hycult ab46168) içerir. CS inhibitörü, CSb"nin bir memeli (örnegin, insan) formuna baglanan bir antikor olabilir. Örnegin antikor, asagidaki amino asit dizisine sahip olan bir insan CSb proteinin bir kismina baglanabilir: QEQTYVISAPKIFRVGASENIVIQVYGYTEAFDATISIKSYPDKKFSYSSGHVHLSSENK FQNSAILTIQPKQLPGGQNPVSYVYLEVVSKHFSKSKRMPITYDNGFLF FKIPSNPRYGMWTIKAKYKEDFSTTGTAYFEVKEYVLPHFSVSIEPEYNFIGYKNFKNF EITIKARYFYNKVVTEADVYITFGIREDLKDDQKEMMQTAMQNTMLINGIAQVTFDSET AVKELSYYSLEDLNNKYLYIAVTVIESTGGFSEEAEIPGIKYVLSPYKLNLVATPLFLKPG SGVTVLEFNVKTDAPDLPEENQAREGYRAIAYSSLSQSYLYIDWTDNHKALLVGEHLN TGEQTAELVSDSVWLNIEEKCGNQLQVHLSPDADAYSPGQTVSLNMATGMDSWVAL AAVDSAVYGVQRGAKKPLERVFQFLEKSDLGCGAGGGLNNANVFHLAGLTFLTNANA DDSQENDEPCKEIL (SEQ ID NO: 4). Antikor, asagidaki amino asit dizisine sahip olan bir insan CSb proteinin bir kismina baglanabilir: LHMKTLLPVSKPEIRSYFPESWLWEVHLVPRRKQLQFALPDSLTTWEIQGIGIS NTGICVADTVKAKVFKDVFLEMNIPYSWRGEQIQLKGTVYNYRTSGMQFCV KMSAVEGICTSESPVIDHQGTKSSKCVRQKVEGSSSHLVTFTVLPLEIGLHNIN FSLETWFGKEILVKTLRVVPEGVKRESYSGVTLDPRGIYGTISRRKEFPYRIPL DLVPKTEIKRILSVKGLLVGEILSAVLSQEGINILTHLPKGSAEAELMSVVPVFY VFHYLETGNHWNIFHSDPLIEKQKLKKKLKEGMLSIMSYRNADYSYSVWKG GSASTWLTAFALRVLGQVNKYVEQNQNSICNSLLWLVENYQLDNGSFKENS QYQPIKLQGTLPVEARENSLYLTAFTVIGIRKAFDICPLVKIDTALIKADNFLLE NTLPAQSTFTLAISAYALSLGDKTHPQFRSIVSALKREALVKGNPPIYRFWKD NLQHKDSSVPNTGTARMVETTAYALLTSLNLKDINYVNPVIKWLSEEQRYGG GFYSTQDTINAIEGLTEYSLLVKQLRLSMDIDVSYKHKGALHNYKMTDKNFL GRPVEVLLNDDLIVSTGFGSGLATVHVTTVVHKTSTSEEVCSFYLKIDTQDIEA SHYRGYGNSDYKRIVACASYKPSREESSSGSSHAVMDISLPTGISANEEDLKA LVEGVDQLFTDYQIKDGHVILQLNSIPSS DFLCVRFRIFELFEVGFLSPATFTVYEYHRPDKQCTMFYSTSNIKIQKVCEGAA CKCVEADCGQMQEELDLTISAETRKQTACKPEIAYAYKVSITSITVENVFVKY KATLLDIYKTGEAVAEKDSEITFIKKVTCTNAELVKGRQYLIMGKEALQIKYN FSFRYIYPLDSLTWIEYWPRDTTCSSCQAFLANLDEFAEDIFLNGC (SEQ ID NO:26). Antikor, insan CSb proteinine veya bunun SEQ ID NO:4 veya SEQ ID NO:26'da gösterilen bitisik en az dört (örnegin, en az dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz, 10, 11, 12, bir amino asit dizisi içeren fragmanina baglanabilir. Bir C5 inhibitör antikoruna baglanabilen insan C5b veya C5a"nin ilave örnek niteligindeki alt fragmanlari, örnegin, U.S. Patent No. 6,355,245'te açiklanir. Inhibitör, C5a polipeptidine (örnegin, SEQ ID NO: 12'de gösterilen amino asit dizisine sahip olan insana C5a polipeptidine) baglanan bir antikor olabilir. Inhibitör, spesifik olarak bir C5b polipeptidine baglanan bir antikor olabilir. Belirli bir ajanin, bir insan kompleman bileseni C5 inhibitörü olup olmadiginin belirlenmesine yönelik yöntemler burada açiklanir ve teknikte bilinir. Örnegin, C5a"nin ve C5b'nin bir vücut sivisi içindeki konsantrasyonu ve/veya fizyolojik aktivitesi teknikte iyi bilinen yöntemler ile ölçülebilir. C5a konsantrasyonu veya aktivitesinin ölçülmesine yönelik yöntemler örnegin, kemotaksis analizleri, RIA"lar veya ELISA"Iari içerir (bakiniz, Complement Inflamm. 8:328-340). C5b için, burada tartisildigi sekilde hemolitik analizler veya çözünebilir C5b-9 için analizler kullanilabilir. Teknikte bilinen diger analizler de kullanilabilir. Bu veya diger uygun tip analizleri kullanarak, insan kompleman bileseni C5'i inhibe edebilen aday ajanlar, örnegin bir anti-C5 antikoru, örnegin, burada açiklanan yöntemlerde yararli olan bilesikleri tanimlamak ve Bu tür bilesiklerin uygun dozaj düzeylerini belirlemek üzere taranabilir. mRNA"nin veya proteinin ekspresyonunun inhibisyonunu (örnegin, insan C5 proteininin ekspresyonunun veya insan C5 proteinini kodlayan bir mRNA'nin ekspresyonunun inhibisyonunu) saptama yöntemleri moleküler biyoloji tekniginde iyi bilinir ve örnegin, mRNA için Northern blot, RT-PCR (veya kantitatif RT-PCR) tekniklerini ve protein saptamasi için, Western blot, dot blot veya ELISA tekniklerini, içerir. (Bakiniz örnegin, Sambrook et al. (1989) "Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition," Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.) Bir aday bilesigin insan C5'in bölünmesini C5a ve C5b formlarina inhibe edip etmediginin belirlenmesine yönelik yöntemler teknikte bilinir ve örnegin, Moongkarndi et al. (1982) Insan kompleman bileseni C5'in inhibisyonu ayrica, bir denegin vücut sivilarindaki komplemanin hücre Iize etme becerisini de azaItabiIir. Komplemanin hücre Iize etme becerisinin bu tür redüksiyonlari, örnegin Kabat and Mayer (eds), "Experimental 135-139 tarafindan açiklanan hemoliz analizi gibi geleneksel bir hemolitik analiz veya eritrosit hemoliz yöntemi gibi analizin geleneksel bir varyasyonunu gibi teknikte iyi bilinen yöntemler ile ölçülebilir. Farmasötik Bilesimler ve Formülasyonlar. Bir kompleman inhibitörü (örnegin, bir insan kompleman bileseni C5 antikoru, örnegin bir anti-C5 antikoru veya bunun antijen baglama fragmani veya bir interferon alfa antikoru) içeren bilesimler, örnegin, aHUS'u, CAPS'i, Degos hastaligini veya TMA'yi tedavi etmek amaciyla bir denege düzenleme için farmasötik bir bilesim olarak formüle edilebilir. Farmasötik bilesimler genel olarak, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içerecektir. Burada kullanildigi üzere, ve tüm solventleri dagitma ortamlarini, kaplamalari, antibakteriyel ve antifungal ajanlari, izotonik ve absorpsiyon geciktirme ajanlarini ve benzerlerini ifade eder ve içerir. Bilesimler, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, örnegin, bir asit ilaveli tuzu veya bir baz ilaveli tuzu, içerebilir (bakiniz, örnegin, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Bilesimler standart yöntemlere göre formüle edilebilir. Farmasötik bilesim, iyi belirlenmis bir tekniktir ve ayrica, örnegin, Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice al. (1999) "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems," 7th Edition, Edition (ISBN: 091733096X) içinde açiklanir. Bazi düzenlemelerde, bir bilesim, örnegin, uygun bir konsantrasyonda ve 2-8°C'de saklamaya uygun tamponlu bir solüsyon olarak formüle edilebilir. Bazi düzenlemelerde, bir bilesim 0°C"nin altindaki bir sicaklikta (örnegin, -20°C veya -80°C) saklamak için formüle edilebilir. Farmasötik bilesimler çesitli formlarda olabilir. Bu formlar, örnegin, sivi, yari-kati, ve kati dozaj formlarini, örnegin sivi solüsyonlari (örnegin, enjekte edilebilir ve infüze edilemeyen solüsyonlari), dispersiyonlari veya süspansiyonlari, tabletleri, haplari, tozlari, lipozomlari ve fitilleri içerir. Tercih edilen form, kismen, hedeflenen uygulama moduna ve terapötik düzenlemeye baglidir. Örnegin, sistemik veya lokal aktarima yönelik bir anti- CS antikoru içeren bilesimler enjekte edilebilir veya infüze edilemeyen solüsyonlar formunda olabilir. Buna göre, bilesimler bir parenteral mod (örnegin, intravenöz, subkütan, intraperitoneal veya intramüsküler enjeksiyon) ile uygulama için formüle edilebilir. Burada kullanildigi üzere, "parenteral uygulama", "parenteral olarak uygulanmis" ve dil bilgisi açisindan esdeger diger ifadeler, enteral ve topikal uygulama disindaki, genel olarak enjeksiyon ile, uygulama modlarini ifade eder ve sinirlandirma olmamak kaydiyla, intravenöz, intranazal, intraoküler, pulmoner, intramüsküler, intraarteriyel, intratekal, intrakapsüler, intraorbital, intrakardiyak, intradermal, intrapulmoner, intraperitoneal, intratrakeal, subkütan, subkütiküler, intraartiküler, subkapsüler, subaraknoid, intraspinal, epidural, intraserebral, intrakraniyal, intrakarotid ve intrasternal enjeksiyonu ve infüzyonu içerir (asagiya bakiniz). Bilesimler, bir solüsyon, mikroemülsiyon, dispersiyon, lipozom veya yüksek konsantrasyonda kararli saklama için uygun olan diger düzenli yapi olarak formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir solüsyonlar uygun bir solvent içinde gereken miktarda olan burada açiklanan bir antikoru yukarida listelenen, gerektiginde, akabinde filtre sterilizasyonunu yapilan, içerik maddelerinin biri veya bir kombinasyonu ile birlestirerek hazirlanabilir. Genel olarak dispersiyonlar, yukarida numaralandirilanlardan bir bazik dispersiyon ortami ve istenen diger içerik maddelerini içeren bir steril araca burada açiklanan insan kompleman bileseni 05"in (örnegin, bir anti-CS antikoru) bir inhibitörünün dahil edilmesi ile hazirlanir. Steril enjekte edilebilir solüsyonlarin preparasyonu için steril tozlar durumunda, preparasyon için yöntemler, burada açiklanan antikorun bir tozunu ve bunun önceden steril filtreden geçirilmis bir solüsyonundan alinan istenen herhangi bir ilave içerik maddesini üreten vakum kurutmayi ve dondurarak kurutmayi içerir. Bir solüsyonun uygun akiskanligi, örnegin, bir kaplamanin, örnegin lesitinin, kullanimi ile dispersiyon durumunda gerekli partikül boyutunun sürdürülmesi ile ve sürfaktanlarin kullanimi ile sürdürülebilir. Enjekte edilebilir bilesimlerin uzatilmis absorpsiyonu, bilesime absorpsiyonu geciktiren bir reaktif, örnegin monostearat tuzlari ve jelatin, dahil edilerek gerçeklestirilebilir. C5 inhibitörü (örnegin, bir anti-C5 antikoru veya bunun antijen baglama fragmani) veya interferon alfa inhibitörü bilesigi çabuk salima karsi koruyacak olan bir tasiyici, örnegin implantlari ve mikroenkapsüle aktarim sistemlerini içeren kontrollü bir salim formülasyonu ile hazirlanabilir. Biyolojik olarak parçalanabilen, biyo-uyumlu polimerler, örnegin etilen vinil asetat, polianhidritler, poliglikolik asit, kollajen, poliortoesterler ve polilaktik asit, kullanilabilir. Bu tür formülasyonlarin preparasyonu için çogu yöntem teknikte bilinir. (Bakiniz örnegin, J.R. Robinson (1978) "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems," Marcel Dekker, Inc., New York.) Burada açiklanan bir inhibitör, bir memeliye, örnegin bir insana, intrapulmoner düzenlemeye (örnegin, nebülizör ile düzenlemeye) uygun bir bilesimde formüle edilebilir. Bu tür bilesimler hazirlamak için yöntemler teknikte bilinir ve örnegin, U.S. Patent formülasyonlari ve formülasyonlarin uygulanmasi için uygun sistemler, örnegin, U.S. No. 5,997,848'de açiklanir. Burada açiklanan bir insan C5 inhibitörü (örnegin, bir anti-C5 antikoru veya bunun antijen baglama fragmani), örnegin, bunun stabilizasyonunu ve/veya dolasimdaki, örnegin, kandaki, serumdaki veya diger dokulardaki, retansiyonunu gelistiren bir kisim ile modifiye edilebilir. Stabilizasyon kismi antikorun kararliligini veya retansiyonunu en az 1,5 Burada açiklanan insan kompleman C5'in nükleik asit inhibitörleri (örnegin, bir antisens nükleik asidi veya siRNA) ajanlari hücre içinde eksprese etmek ve üretmek üzere kullanilabilen nükleik asitleri dagitmak için gen terapisi protokolünün bir parçasi olarak kullanilacak olan bir gen yapisi içine dahil edilebilir. Bu tür bilesenlerin ekspresyon yapilari biyolojik olarak etkili herhangi bir tasiyici, örnegin, bilesen geni hücrelere in vivo etkili bir sekilde dagitabilen herhangi bir formülasyon veya bilesim içinde uygulanabilir. Yaklasimlar, söz konusu genin rekombinant retrovirüsleri, adenovirüsleri, adeno-iliskili virüsleri, lentivirüsleri ve herpes simpleks virüsü-1 (HSV-1) içeren viral vektörler, rekombinant bakteriyel veya ökaryotik plazmidlere eklenmesini içerir. Viral vektörler, hücreleri dogrudan transfekte edebilir; plazmit DNA, örnegin, katyonik lipozomlarin (lipofektin) veya derive edilen (örnegin, antikor kunjugatlarin), polilizin konjugatlarin, gramisidin S'nin, yapay viral zarflarin veya Bu tür intraselüler diger tasiyicilarin yardimi ile aktarilabilir ayni zamanda gen yapisinin dogrudan enjeksiyonu veya CaPO4 çökeltilmesi in vivo gerçeklestirilmistir. (Bakiniz ayrica asagida, "EX vivo Yaklasimlar.") Uygun retrovirüslerin örnekleri, pLJ, pZIP, pWE ve pEM'yi içerir ve bunlar teknikte uzman Danos and Mulligan ( et al. ( Science edilen vektörleri kullanir (bakiniz örnegin, Berkner et al. (1988) BioTechniques 6:616; 155). Ad tip 5 dl324 adenovirüs susundan veya adenovirüsün diger suslarindan (örnegin, Ad2, Ad3, Ad7 ve benzeri) derive edilen uygun adenoviral vektörler teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan bilinir. Söz konusu genin aktarimi için yararli olan daha baska vektör sistemi adeno-iliskili virüstür (AAV). Bakiniz örnegin, Flotte et al. (1992) Am. J. Birden fazla (örnegin, iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz veya 10 veya daha fazla) inhibitör (inhibitörler) (örnegin, bir insan veya birden fazla C5 inhibitörü) birlikte formüle edilebilir. Örnegin, bir C5-spesifik siRNA ve bir anti-C5 antikoru birlikte formüle edilebilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan insan komplemanin bir inhibitörü (örnegin, bir anti-C5 antikoru veya bunun antijen baglama fragmani gibi bir inhibitör insan C5), bir kompleman ile iliskili bozuklugun (örnegin, APS, CAPS, aHUS, Degos hastaligi, HELLP sendromu gibi burada açiklanan kompleman ile iliskili bozukluklarin herhangi) tedavi edilmesi veya bunun bir semptomunun iyilestirilmesine yönelik faydali olan bir veya daha fazla ilave aktif ajan ile formüle edilebilir. Örnegin bir anti-C5 antikoru, bir antihipertensif, bir antikoagülan ve/veya steroid (örnegin, bir kortikosteroid) ile formüle edilebilir. Antikoagülanlarin örnekleri örnegin, varfarin (Coumadin), aspirin, heparin, fenindion, fondaparinuks, idraparinuks ve trombin inhibitörleri (örnegin, argatroban, Iepirudin, bivalirudin veya dabigatran) içerir. Insan CS'in (örnegin, bir anti-CS antikoru, bir anti-CSa antikoru veya bir anti-CSb antikoru) bir inhibitörü ayrica CAPS"nin tedavisine yönelik birfibrinolitik ajani (örnegin, ankrod, s-aminokaproik asit, antiplazmin-a1, prostasiklin ve defibrotid) veya bir anti-sitokin ajani ile formüle edilebilir. Anti-sitokin ajanlari örnegin, sitokin (örnegin, TNF gibi bir pro-inflamatuvar sitokin) aktivitesine baglanan ve modüle eden antikorlar veya çözünür reseptörleri içerir. Anti-sitokin ajanlarinin örnekleri örnegin, bir çözünür TNF receptor (örnegin, etanersept; Enbrel®) gibi bir TNF inhibitörü veya bir anti-TNF antikorunu (örnegin, infliksimab; Remicade®) içerir. Bazi düzenlemelerde inhibitör, rituksimab (Rituksanm; Biogen Idec, Cambridge, MA) gibi bir anti-CD20 ajani ile kullanima yönelik veya bununla formüle edilebilir. Bazi düzenlemelerde, insan CS'in inhibitörü, intravenöz immünoglobülin tedavisi (IVIG), kirmizi kan hücresi transfüzyonu, plazmaferez ile veya plazma degisimi ile birlikte bir denege uygulamaya yönelik formüle edilebilir. Insan CS'in inhibitörünün ikinci bir aktif ajan ile kombinasyon halinde kullanilmasi durumunda veya insan CS'in iki veya daha fazla inhibitörünün kullanilacak olmasi durumunda (örnegin, bir anti-CSa antikoru ve bir anti-CSb antikoru) ajanlar ayri olarak veya birlikte formüle edilebilir. Örnegin ilgili farmasötik bilesimler, örnegin, uygulamadan hemen önce karistirilabilir ve birlikte uygulanabilir veya örnegin, ayni veya farkli zamanlarda ayri olarak uygulanabilir (asagiya bakiniz). Yukarida açiklandigi üzere bir bilesim, bunun bir insan CS'in (örnegin, bir anti-CS antikorunun veya bunun antijen baglama fragmaninin) terapötik olarak etkili bir miktarini içerecegi sekilde formüle edilebilir veya bilesim inhibitörün subterapötik miktarini ve bir veya birden fazla ilave aktif ajanin bir subterapötik miktarini içerecek sekilde formüle edilebilir, diger bir deyisle toplam bilesenler bir kompleman ile iliskili bozuklugu tedavi etmek için terapötik olarak etkilidir. Bazi düzenlemelerde bir bilesim, her bir alt terapötik dozda insan CS'in iki veya daha fazla inhibitörünü içermek üzere formüle edilebilir, bu sekilde toplam olarak inhibitörler, örnegin aHUS, CAPS, Degos hastaligi veya HELLP sendromu gibi bir kompleman ile iliskili bozuklugun tedavi edilmesine yönelik terapötik olarak etkili olan bir konsantrasyondadir. Terapötik olarak etkili bir dozun (örnegin, bir anti-CS antikorunun terapötik olarak etkili bir dozunu) belirlenmesine yönelik yöntemler teknikte bilinir ve burada açiklanir. Bir Antikor Üretme Yöntemleri Açiklama ile uygun olarak bir antikor (örnegin, bir anti-C5 antikoru, bir anti-C5a antikoru ve/veya bir anti-C5b antikoru) veya bunun antijen baglama fragmanlarinin üretilmesine yönelik uygun yöntemler, teknikte bilinir (bakiniz örnegin, Patent No. 6,355,245) ve burada açiklanir. Örnegin, monoklonal anti-C5 antikorlari, bir immünojen olarak kompleman bileseni C5 eksprese eden hücreler, bir C5 polipeptidi veya C5 polipeptidinin (örnegin bir C5a veya C5b) bir antijenik fragmani kullanilarak üretilebilir, böylece antikor üreten hücrelerin ve bu nedenle monoklonal antikorlarin izole edilebilecegi hayvanlarda bir immün yanit ortaya çikar. Bu tür antikorlarin dizisi belirlenebilir ve antikorlar veya bunlarin varyantlari rekombinant teknikler ile üretilmistir. Rekombinant teknikler, insan kompleman bileseni C5'e bagIanabiIen monoklonal antikorlarin ayni zamanda polipeptitlerin dizisine göre kimerik, CDR-greftli, insanlastirilmis ve tam insan antikorlari üretmek için kullanilabilir. Buna ek olarak, rekombinant kütüphanelerden ("faj antikorlari") derive edilen antikorlar, örnegin hedef özgüllügüne dayanilarak antikorlar veya polipeptitleri izole etmek üzere tuzak olarak buradan derive edilen C5 ekprese eden hücreler veya polipeptitler kullanilarak seçilebilir. Insan olmayan ve kimerik anti-C5 antikorlarinin üretimi ve izolasyonu uzmanin sahasi içindedir. Rekombinant DNA teknolojisi, insan olmayan hücrelerde üretilen antikorlarin bir veya birden fazla karakteristik özelligini modifiye etmek için kullanilabilir. Böylelikle, kimerik antikorlar, tanisal veya terapötik uygulamalarda bunun immünojenesiitesini azaltmak için yapilabilir. Dahasi, immünojenesite antikorlarin CDR grefti ve opsiyonel olarak çerçeve modifikasyonu ile beserilestirme ile minimuma indirilebilir. Bakiniz U.S. Patent NO"Iarii. Antikorlar, hayvan serumundan elde edilebilir, veya monoklonal antikorlar veya bunlarin fragmanlari durumunda, hücre kültüründe üretilir. Rekombinant DNA teknolojisi, bakteriyel veya tercihen memeli hücre kültüründeki prosedürleri içeren yerlesik prosedüre göre antikorlari üretmek için kullanilabilir. Seçilmis hücre kültürü sistemi tercihen antikor ürünü salgilar. Bir baska düzenlemede, bir antikor üretmek için burada açiklanan bir islem, bir hibrit vektör ile transforme edilmis bir konak, örnegin, E. coli veya bir memeli hücresini kültürlemeyi içerir. Vektör, antikor proteinini kodlayan bir ikinci DNA dizisi için uygun okuma çerçevesine bagli bir sinyal peptidini kodlayan bir birinci DNA dizisine operatif olarak bagli bir promotör içeren bir veya birden fazla ekspresyon kaseti içerir. Akabinde, antikor proteini toplanir ve izole edilir. Istege bagli olarak ekspresyon kaseti, uygun okuma çerçevesinde her biri ayri olarak operatif bir sekilde bir sinyal peptidine bagli antikor proteinleri kodlayan polisistronik (örnegin, bisistronik) DNA dizilerine operatif olarak bagli bir promotör içerebilir. Hibridom hücrelerinin veya memeli konak hücrelerinin in vitro çogaltilmasi, opsiyonel olarak bir memeli serumu (örnegin, fetal buzagi serumu) ile degistirilen, alisilagelmis standart kültür ortamlari (örnegin, Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) veya RPMI 1640 ortami), iz elementler ve büyümeyi sürdüren takviyeler (örnegin, besleyici hücreler, örnegin normal fare peritoneal eksüda hücreleri, dalak hücreleri, kemik iligi makrofajlari, 2-aminoetanol, insülin, transferrin, düsük yogunluklu lipoprotein, oleik asit ve benzerleri) içeren uygun kültür ortamlarinda gerçeklestirilir. Bakteriyel hücreler veya maya hücreleri olan konak hücrelerinin çogaltilmasi teknikte bilinen uygun kültür ortamlarinda benzer sekilde gerçeklestirilir. Örnegin, bakteriler için uygun kültür ortamlari, ortam LE, NZCYM, NZYM, NZM, Terrific Besi Yeri, SOB, SOC, 2 xYT veya M9 Minimal ortami içerir. Maya için, uygun kültür ortamlari, ortam YPD, YEPD, Minimal ortam veya Tam Minimal Kayip ortami içerir. In vitro üretim görece saf antikor preparasyonlari saglar ve istenilen antikorlarin büyük miktarlarini vermesi için ölçek-büyütme üretimine olanak saglar. Bakteriyel hücreler, maya, bitki veya memeli hücre kültürlenmesi için teknikler teknikte iyi bilinir ve (örnegin, bir havadan tasima reaktörü içinde veya sürekli bir karistirici reaktörü içinde) homojen süspansiyon kültürü ve (örnegin, oluklu lifler, mikrokapsüller içinde, agaroz mikro-bilyeler veya seramik kartuslar üzerinde) immobilize veya sikismis hücre kültürü içerir. Istenilen antikorlarin büyük miktarlari ayrica, memeli hücrelerini in vivo çogaltarak da elde edilebilir. Bu amaçla, istenilen antikoru üreten hibridom hücreleri, antikor üreten tümörlerin büyümesine neden olmak için dokuya uyumlu memelilere enjekte edilebilir. Opsiyonel olarak, hayvanlar enjeksiyondan önce bir hidrokarbon, özellikle mineral yaglar, örnegin pristan (tetrametil-pentadekan), ile hazirlanir. Bir ila üç hafta sonra, antikorlar bu memelilerin vücut sivilarindan izole edilir. Örnegin, uygun miyelom hücrelerinin Balb/c farelerinden alinan antikor üreten dalak hücreleri ile füzyonu ile elde edilen hibridom hücreleri veya istenilen antikorlari üreten hibridom hücre hatti Sp2/0'dan derive edilen transfekte edilmis hücreler, opsiyonel olarak pristan ile ön muamele edilmis Balb/c farelerine intraperitoneal olarak enjekte edilir. Bir ila iki hafta sonra, asidik sivilar hayvanlardan alinir. Cold Spring Harbor'da açiklanir, bunlarin açiklamalarinin tümü referans ile buraya dahil edilir. Rekombinant antikor moleküllerinin preparasyonuna yönelik teknikler, yukaridaki USA 97(2): 722-727'de açiklanir. Hücre kültürü üst fazlari, tercihen kompleman bilesen C5'i eksprese eden hücrelerin immünofloresan boyanmasi yoluyla, immünoblot yoluyla, örnegin bir sandviç analizi veya bir dot analizi veya bir radyoimmünoanalizi gibi bir enzim immünoanalizi yoluyla istenen antikorlara yönelik taranir. Antikorlarin izolasyonu için, kültür üst fazlarindaki veya asidik sividaki immünoglobülinler, örnegin, amonyum sülfat ile çökeltme, higroskopik malzemeye, örnegin polietilen glikole, karsi diyaliz, selektif membranlar yoluyla filtrasyon veya benzeri ile konsantre edilebilir. Gerektiginde ve/veya istendiginde, antikorlar alisilagelmis kromatografi yöntemleri, örnegin jel filtrasyonu, iyon-degistirme kromatografisi, DEAE-selüloz üzerinde kromatografi ve/veya (immüno-)afinite kromatografisi, örnegin, bir kompleman bileseni C5-eksprese eden hücre hattindan derive edilen bir veya birden fazla yüzey polipeptidi ile veya Protein-A veya -G ile, afinite kromatografisi, ile saflastirilir. Bir diger düzenleme, uygun bir memelide bir C5 proteinine karsi yöneltilen bir bakteriyel hücre hatti salgilama antikorlarinin preparasyonuna yönelik bir prosesi saglar. Örnegin bir tavsan, C5 eksprese eden doku veya hücreler veya C5 polipeptit veya bunun fragmanlarindan toplanan numuneler ile immünize edilir. Immünize edilen tavsandan üretilen bir faj görüntüleme kitapligi, teknikte iyi bilinen yöntemlere göre istenen antikorlara yönelik yapilandirilir ve oturtulur (örnegin, çesitli referanslarda açiklanan yöntemler gibi). Monoklonal antikorlari salgilayan hibridom hücreleri de açiklanir. Tercih edilen hibridom hücreleri genetik olarak kararlidir, istenilen özgüllügün burada açiklanan monoklonal antikorlarini salgilar ve buzunu eritme ve in vitro veya assitler olarak in vivo propagasyon ile derin-dondurulmus kültürlerden yayilir. Bir kompleman bileseni C5 proteinine karsi monoklonal antikorlar salgilayan bir hibridom hücre hattinin preparasyonu için bir proses saglanmaktadir. Bu proseste, örnegin bir Balb/c faresi gibi uygun bir memeli, C5'in bir veya daha fazla polipeptidi veya antijenik fragmanlari ile veya bir C5 eksprese eden hücreden derive edilen bir veya daha fazla polipeptit veya antijenik fragmani, C5 eksprese eden hücre veya açiklandigi üzere saflastirilan bir polipeptidi içeren bir antijenik tasiyici ile immünize edilir. Immünize edilmis memelinin antikor üreten hücreleri kisa bir süreligine kültür içinde büyütülür veya uygun bir miyelom hücre hattinin hücreleri ile kaynastirilir. Füzyon içinde elde edilen hibrit hücreler klonlanir ve istenilen antikorlari salgilayan hücre klonlari seçilir. Örnegin, bir C5 eksprese eden Kronik Lenfositik Lösemi (CLL) hücre hatti ile immünize edilen Balb/c farelerinin dalak hücreleri, miyeloma hücre hatti PAI veya miyeloma hücre hatti Sp2/0-Ag 14"ün hücreleri ile kaynastirilir. Elde edilen hibrid hücreler daha sonra, istenen antikorlarin salgilanmasina yönelik taranir ve pozitif hibridom hücreleri klonlanir. Bir hibridom hücre hatti hazirlamak için yöntemler insan C5 proteinini (veya bunun immünojenik bir fragmanini) içeren immünojenik bir bilesimi birkaç kez örnegin dört ila alti kez, birkaç ay boyunca, örnegin, iki veya dört ay arasinda, subkütan ve/veya intraperitoneal olarak enjekte etme ile Balb/c farelerinin immünize edilmesini içerir. Immünize farelerin dalak hücreleri, son enjeksiyondan iki ila dört gün sonra alinir ve bir füzyon promotörü, tercihen polietilen glikol, varliginda miyelom hücre hatti PAI"nin hücreleri ile kaynastirilir. Tercihen miyelom hücreleri, immünize farelerin dalak hücrelerinin bir üç- ila yirmi-kat fazlasi ile 4000 civarinda bir moleküler agirligi olan yaklasik %30 ila yaklasik %50 polietilen glikol içeren bir solüsyon içinde kaynastirilir. Füzyondan sonra hücreler, supra açiklandigi sekilde, bir seleksiyon ortami, örnegin HAT ortami ile takviye edilmis, uygun kültür ortamlarinda normal miyelom hücrelerinin istenilen hibridom hücrelerinden fazla büyümesini önlemek için düzenli araliklarla yayilir. Antikorlar ve bunun fragmanlari "kimerik" olabilir. Kimerik antikorlar ve bunlarin antijen baglama fragmanlari iki veya daha fazla farkli türden (örnegin, fareden ve insandan) alinan kisimlari içerir. Kimerik antikorlar, insan sabit alan geni segmentlerine uçbirlestirilmis istenilen özgüllügün fare degisken bölgeleri ile üretilebilir (örnegin, U.S. Patent No. 4,816,567). Bu sekilde, insan olmayan antikorlar, bunlari insan klinik uygulamasi (örnegin, bir insan denekte bir kompleman ile iliskili bozuklugu tedavi etmek ve önlemek amaciyla yöntemler) için daha uygun hale getirmek için modifiye edilebilir. Mevcut açiklamanin monoklonal antikorlari, insan olmayan (örnegin, fare) antikorlarinin antikorlari kadar çabucak dolasimdan temizlenmediginden ve tipik olarak advers bir immün reaksiyonu provoke ettiginden, terapötik ajanlar olarak özellikle insanlar için yararlidir. Insanlastirilmis antikorlari hazirlamanin yöntemleri genellikle teknikte iyi bilinir. Örnegin, beserilestirme esas olarak, Winter ve is arkadaslarinin (bakiniz, örnegin, Jones CDR"lerini veya bir insan antikorun karsilik gelen dizileri için CDR dizilerini sübstitüe ederek gerçeklestirilebilir. Ayrica bakiniz örnegin, Staelens et al. (2006) Mol Immunol insanlastirilmis formlari, alici antikorun çok-degiskenli (CDR) bölge kalintisinin istenilen özgüllüge, afiniteye ve baglama kapasitesine sahip olan insan olmayan bir tür (donör antikor), örnegin bir fare, siçan, tavsan veya insan olmayan primattan alinan çok degiskenli bölge kalintisi ile degistirildigi insan antikorlardir (alici antikor). Bazi durumlarda, insan immünoglobülininin çerçeve bölge kalintilari ayrica, karsilik gelen insan olmayan kalintilar ile degistirilir (buna "geri mutasyonlar" da denir). Buna ek olarak, çesitlendirmek için kullanilabilir. Insanlastirilmis bir antikorun özellikleri ayrica, insan çerçevesinin seçiminden de etkilenir. Dahasi, insanlastirilmis ve kimerize edilmis antikorlar antikor özelliklerini, örnegin, afiniteyi veya efektör fonksiyonunu, daha da iyilestirmek için, alici antikorda veya donör antikorda bulunmayan kalintilari içermesi için modifiye edilebilir. Tam insan antikorlari ayrica açiklamada saglanir. "Insan antikor" terimi, insan germ hatti immünoglobülin dizilerinden derive edilen (mevcut olmasi durumunda) degisken ve sabit bölgelere sahip antikorlari içerir. Insan antikorlari, insan germ hatti immünoglobülin dizileri ile kodlanmayan amino asit kalintilari (örnegin, in vitro rastgele veya bölge spesifik mutajenez ile veya in vivo somatik mutasyon ile yerlestirilmis mutasyonlar) içerebilir. Buna ragmen, "insan antikor" terimi, bir baska memeli türünün, örnegin bir farenin, germ hattindan derive edilen CDR dizilerinin insan çerçeve dizileri üzerinde greftli antikorlari (diger bir deyisle, insanlastirilmis antikorlari) içermez. Tam insan veya insan antikorlar, insan hücrelerinden insan antikor genleri tasiyan (degisken (V), çesitli (D), katilim (J) ve sabit (C) ekzonlari tasiyan) transgenik farelerden derive edilebilir. Örnegin, günümüzde endojenöz immünoglobülin üretimi yoklugunda, immünizasyon üzerine insan antikorlarin tam bir repertuarini üretebilen transgenik hayvanlar (örnegin, fareler) üretmek mümkündür. (Bakiniz örnegin, Jakobovits et al. (1993) Proc. Natl. Acad. fare suslarina, yeniden düzenlenmemis insan immünoglobülin genlerinden alinan gen dizileri içermesi için mühendislik uygulanabilir. Insan dizileri insan antikorun hem agir hem de hafif zincirlerini kodlayabilir ve insanlardakine benzer genis bir antikor repertuari saglamak içi yeniden düzenleme geçiren farelerde dogru sekilde isleyecektir. Transgenik fareler, spesifik antikorlar ve bunlarin kodlama RNA'sinin çesitli bir dizilimini olusturmak üzere hedef protein (örnegin, bir kompleman bileseni C5 proteini, bunlarin fragmanlari veya C5 proteinini ifade eden hücreler) ile immünize edilebilir. Bu tür antikorlarin antikor zinciri bilesenlerini kodlayan nükleik asitler hayvandan bir görüntüleme vektörüne klonlanabilir. Tipik olarak, agir ve hafif zincir dizilerini kodlayan nükleik asitlerin ayri popülasyonlari klonlanir ve akabinde ayri popülasyonlar vektöre eklemede yeniden birlestirilir, diger bir deyisle vektör verilen herhangi bir kopyasi bir agir ve bir hafif zincirin rastgele bir kombinasyonunu alir. Vektör, antikor zincirlerini eksprese etmek üzere tasarlanir, böylece bunlar birlestirilebilir ve vektörü içeren bir görüntüleme paketinin dis yüzeyinde gösterilebilir. Örnegin, antikor zinciri fajin dis yüzeyinden bir faj kaplama proteini tasiyan füzyon proteinleri olarak eksprese edilebilir. Bundan sonra, görünüm paketleri bir hedefe baglanan antikorlarin görünümü için taranabilir. Ilave olarak insan antikorlari, faj görüntüleme kütüphanelerinden derive edilebilir bölgelerinin randomize edilmis kombinasyonlarini kullanan sentetik faj kütüphaneleri olusturulabilir. Antijen tam insan antikorlari üzerinde seçim ile, V-bölgelerinin yapi olarak oldukça insana benzeri yapilabilir. Bakiniz örnegin, U.S. Patent NO'Iarii. 6,794,132, Insan antikorlarinin üretimine yönelik ayrica bakiniz, Mendez et al. (1998) Nature Avrupa Patent No. EP 0 463 151 B1. Alternatif bir yaklasimda, GenPharm International, Inc.'i içeren digerleri bir "minilokus" yaklasimindan yararlanmistir. Minilokus yaklasiminda, bir ekzojen lg lokusu, lg lokusundan parçalarin (münferit genlerin) dâhil edilmesi yoluyla taklit edilir. Böylelikle, bir veya birden fazla VH geni, bir veya birden fazla DH geni, bir veya birden fazla JH geni, bir mu sabit bölgesi ve bir ikinci sabit bölgeyi (tercihen bir gama sabit bölgesini) bir memeliye eklemek için bir yapi içinde olusturulur. Bu yaklasim, örnegin U.S. Patent No: 5,545,807; Bazi düzenlemelerde, de-immünize edilmis anti-CS antikorlari veya bunlarin antijen baglama fragmanlari saglanir. De-immünize antikorlar veya bunlarin antijen baglama fragmanlari, antikoru veya bunun antijen baglama fragmanini verilen bir türe (örnegin, bir insana) immünojenik olmayan veya daha az immünojenik olan hale getirmek için modifiye edilmistir. De-immünizasyon, teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan bilinen çesitli tekniklerin herhangi birinden faydalanarak antikoru veya bunun antijen baglama fragmanini modifiye etme ile basarilabilir (bakiniz, örnegin, PCT Yayin No. WO antikorun veya bunun antijen baglama fragmaninin amino asit dizisi içindeki potansiyel T hücresi epitoplarini ve/veya B hücresi epitoplarini tanimlama ve örnegin rekombinant teknikleri kullanarak antikordan veya bunun antijen baglama fragmanindan potansiyel T hücresi epitoplarinin ve/veya B hücresi epitoplarinin birini veya birden fazlasini uzaklastirma ile de-immünize edilebilir. Akabinde, modifiye edilmis antikor veya bunun antijen baglama fragmani opsiyonel olarak üretilebilir ve bir veya birden fazla istenilen biyolojik aktivitesi, örnegin, baglama afinitesini muhafaza etmis ancak düsük immünojenesiteye sahip olan antikorlari veya bunlarin antijen baglama fragmanlarini tanimlamak için test edilebilir. Potansiyel T hücresi epitoplarini ve/veya B hücresi epitoplarini tanimlamak için yöntemler, teknikte bilinen yöntemler, örnegin, bilgisayarli yöntemler (bakiniz, örnegin, WO , in vitro veya in silico teknikler ve biyolojik analizler veya fiziksel yöntemler (örnegin, peptitlerin MHC moleküllerine baglanmasinin belirlenmesi, peptit:MHC komplekslerinin antikoru veya bunun antijen baglama fragmanini almak için türden alinan T hücresi reseptörlerine baglanmasinin belirlenmesi, antikoru veya bunun antijen baglama fragmanini almak için türün MHC molekülleri ile transgenik hayvanlari kullanarak proteini veya bunun peptit kisimlarini test etme, veya antikoru veya bunun antijen baglama fragmanini almak için türden alinan immün sistem hücreleri ile rekonstitüye edilmis transgenik hayvanlar ile test etme ve benzeri) kullanilarak yürütülebilir. Çesitli düzenlemelerde, burada açiklanan de-immünize edilmis anti-CS antikorlari, de-immünize edilmis antijen baglama fragmanlari, Fab, Fv, scFv, Fab' ve F(ab')2, monoklonal antikorlar, mürin antikorlar, mühendislik uygulanmis antikorlar (örnegin, kimerik, tek zincir, CDR-greftli, insanlastirilmis, tam insan antikorlar ve yapay olarak seçilmis antikorlar), sentetik antikorlar ve yari-sentetik antikorlari içerir. Bir anti-CS antikoru veya bir CS protein ile eksprese edilen hücre hattinin bir agir zincir degisken domenine yönelik ve/veya bir hafif zincir degisken domenine yönelik kodlanan bir ara parçayi içeren bir rekombinant DNA üretilir. DNA terimi, kodlayan tek-sarmalli DNA'lari, söz konusu DNA"lardan ve bunlarin komplementer DNA'larindan olusan çift- sarmalli DNA'lari veya bu komplementer (tek-sarmalli) DNA'larin kendilerini içerir. Buna ek olarak, anti-CS antikorlarinin bir agir zincir degisken domeni ve/veya bir hafif zincir degisken domenini kodlayan bir DNA, bir agir zincir degisken domenini ve/veya bir hafif zincir degisken domenini içeren otantik DNA dizisini veya bunun bir mutantini içermesi için enzimatik veya kimyasal olarak sentezlenebilir. Otantik DNA'nin bir mutanti, bir veya birden fazla amino asidin silindigi, içeri yerlestirildigi veya bir veya birden fazla diger amino asitler ile degistirildigi yukarida-bahsedilen antikorlarin bir agir zincir degisken domenini ve/veya bir hafif zincir degisken domenini kodlayan bir DNA"dir. Tercihen, humanizasyon ve ekspresyon optimizasyon uygulamalarinda söz konusu modifikasyon (modifikasyonlar) antikorun agir zincir degisken domeninin ve/veya hafif zincir degisken domeninin CDR'lerinin disindadir. Mutant DNA terimi ayrica, bir veya birden fazla nükleotidin ayni amino asidi (asitleri) kodlayan yeni kodonlarini tasiyan diger nükleotidler ile degistirildigi sessiz mutasyonlari da kapsar. Mutant dizi terimi ayrica, dejenere bir dizisi de içerir. Dejenere diziler, sinirsiz sayida nükleotidin, orijinal olarak kodlanan amino asit dizisinde bir degisime neden olmadan diger nükleotidler ile degistirilmesiyle genetik kod anlaminda dejeneredir. Bu tür dejenere diziler, bunlarin farkli restriksiyon yerleri ve/veya agir zincir mürin degisken domeninin ve/veya bir hafif zincir mürin degisken domeninin optimal bir ekspresyonunu elde etmek için, spesifik konak, özel olarak E. coli, tarafindan tercih edilen özel kodonlarin sikligi nedeniyle faydali olabilir. Mutant teriminin, teknikte bilinen yöntemlere göre otantik DNA'nin in vitro mutajenezin ile elde edilen bir DNA mutantini içermesi amaçlanir. Tam tetramerik immünoglobülin moleküllerinin birlesmesi ve kimerik antikorlarin ekspresyonu için, agir ve hafif zincir degisken alanlarini kodlayan rekombinant DNA içeri yerlestirmeleri agir ve hafif zincir sabit alanlarini kodlayan karsilik gelen DNA'lar ile kaynasir, akabinde uygun konak hücrelerine, örnegin kaynasmadan sonra hibrit vektörlere, transfer edilir. Belirli düzenlemeler y1 veya y4"te örnegin y1, y2, y3 veya y4 gibi bir insan sabit domen bir agir zincir murin degisken domenine yönelik bir ara parçayi içeren rekombinant DNA'lari kullanilabilir. Tercihen K, bir insan sabit domen K veya Nye kaynastirilan bir antikorun bir hafif zincir murin degisken domenine yönelik kodlanan bir ara parçayi içeren rekombinant DNA'lari ayrica saglanmaktadir. Bir diger düzenleme, agir zincir degisken domeninin ve hafif zincir degisken domeninin, opsiyonel olarak, konak hücresindeki antikorun islenmesini kolaylastiran bir sinyal dizisi ve/veya antikorun saflastirilmasini kolaylastiran bir peptidi ve/veya bir bölünme bölgesini ve/veya bir peptit aralayiciyi ve/veya bir ajani kodlayan bir DNA dizisi içeren bir aralayici grup yoluyla bagli oldugu rekombinant bir polipeptidi kodlayan rekombinant DNA ile Buna göre, açiklamanin monoklonal antikorlari veya antijen baglama fragmanlari diger ajanlar, örnegin bir terapötik ajan veya saptanabilir etiket, ile konjugat olmayan çiplak antikorlardir veya antijen baglama fragmanlaridir. Alternatif olarak, monoklonal antikor veya antijen baglama fragmani bir ajan, örnegin, sitotoksik bir ajan, küçük bir molekül, bir hormon, bir enzim, bir büyüme faktörü, bir sitokin, bir riboenzim, bir peptidomimetik, bir kimyasal, bir ön-ilaç, kodlanan dizileri içeren bir nükleik molekülü, (örnegin, antisens, RNAi, gen-hedefleyen yapilar, ve benzeri) veya saptanabilir bir etiket (örnegin, bir NMR veya X-isini kontrastli ajan, flüoresan molekül, ve benzeri) ile konjugat olabilir. Bazi düzenlemelerde, bir anti-C5 antikoru veya antijen baglama fragmani (örnegin, Fab, Fv, tek-zincir scFv, Fab' ve F(ab')2), antikorun veya antijen baglama fragmaninin yarilanma ömrünü uzatan bir moleküle baglidir (yukari bakiniz). Bir kaç olasi vektör sistemi, klonlanmis agir zincir ve hafif zincir genlerinin memeli hücrelerinde ekspresyonu için erisilebilirdir. Vektörlerin bir sinifi, istenilen gen dizilerinin konak hücresi genomuna entegrasyonuna dayanir. Kararli bir sekilde entegre edilmis DNA"ya sahip olan hücreler, es zamanli olarak ilaç direnç genlerinin, örnegin E. co/igpt (Mulligan and Berg ( veya Tn5 neo'nun (Southern and Berg (1982) Mol. Appl. Genet. 1:327) yerlestirilmesi ile seçilebilir. Seçilebilir belirteç gen, eksprese edilecek olan DNA gen dizilerine baglanabilir veya birlikte transfeksiyon ile ayni hücreye yerlestirilebilir (Wigler et al. (1979) Cell 16:77). Vektörlerin ikinci bir sinifi, bir ekstrakromozomal plazmite otonom bir sekilde çogaltma kapasiteleri sunan DNA elemanlarindan yararlanir. Bu vektörler hayvan virüslerinden, örnegin bovin papillomavirüsünden derive edilebilir (Sarver et al. (1982) Proc. Natl. Acad. Bir immünoglobülin cDNA yalnizca, bir antikor proteini kodlayan matür mRNA"yi temsil edilen dizilerden olustugundan, genin transkripsiyonunu ve RNA islenmesini regüle eden ilave gen ekspresyonu elemanlari immünoglobülin mRNA'nin sentezi için gereklidir. Bu elemanlar, uçbirlestirme sinyalleri, transkripsiyon promotörleri, indüklenebilir promotörler, artiricilar ve sonlandirma sinyallerini içerebilir. Bu elemanlari barindiran cDNA ekspresyon vektörleri, Okayama and Berg (1983) Mol. Cell Biol. 3:280; Cepko et al. açiklananlari içerir. Açiklamadan anlasildigi üzere, insan kompleman bilesenlerine baglanan antikorlar (örnegin, C5, C5b veya C5a"ya baglanan antikorlar), hastaligin ilerlemesinin izlenmesinin yani sira kombinasyon terapilerini içeren terapilerde (örnegin, bir kompleman ile iliskili bozukluga yönelik terapiler) kullanilabilir. Mevcut açiklamanin terapötik düzenlemelerinde, bi-spesifik antikorlar tasarlanir. Bispesifik antikorlar, en az iki farkli antijene baglama özgüllügüne sahip olan monoklonal, tercihen insan veya insanlastirilmis antikorlardir. Mevcut durumda, baglama özgüllüklerinin biri, insan kompleman proteini C5 antijeni içindir ve digeri diger herhangi bir antijendir. Bi-spesifik antikorlar yapmak için yöntemler teknikte uzmanligi olan kisilerin sahasi içindedir. Geleneksel olarak, bispesifik antikorlarin rekombinant üretimi, iki agir zincirin farkli özgüllüklere sahip oldugu iki immünoglobülin agir zincir/hafif zincir çiftinin birlikte baglama özgüllükleri (antikor-antijen birlesme yerlerini) tasiyan antikor degisken alanlari immünoglobülin sabit alan dizilerine kaynastirilabilir. Füzyon tercihen, en azindan mentese, CH2 ve CH3 bölgeleri kismi içeren bir immünoglobülin agir zincir sabit domeni ile olur. Immünoglobülin agir zincir füzyonlarini kodlayan DNA'lar ve istenmesi durumunda, immünoglobülin hafif zincir ayri ekspresyon vektörleri içine eklenir ve uygun bir konak organizmaya birlikte transfekte edilir. Bispesifik antikorlarin üretilmesine yönelik mevcut durumda bilinen yöntemleri gösteren ilave detaylara yönelik bakiniz, Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60. Bispesifik antikorlar ayrica çapraz bagli veya heterokonjugat antikorlari içerir. Heterokonjugat antikorlar, herhangi bir uygun çapraz baglama yöntemi kullanilarak yapilabilir. Uygun çapraz baglama ajanlari, teknikte bilinir ve birkaç çapraz baglama teknigi ile U.S. Patent No. 4,676,980 içinde açiklanir. Rekombinant hücre kültüründen dogrudan bi-spesifik antikor fragmanlari yapmak ve izole etmek için çesitli teknikler de tarif edilir. Örnegin, bi-spesifik antikorlar lösin fermuarlari kullanilarak üretilmistir. (Bakiniz örnegin, Kostelny et al. (1992) J. Immunol farkli antikorun Fab' kisimlarina baglanabilir. Antikor homodimerleri, monomerler olusturmak için mentese bölgesinde azaltilabilir ve akabinde antikor heterodimerleri olusturmak için yeniden-oksidize edilebilir. Bu yöntemden ayrica, antikor homodimerleri 6448 tarafindan açiklanan "ikili antikor" teknolojisi, bi-spesifik antikor fragmanlari yapmak için alternatif bir mekanizma saglamistir. Fragmanlar, ayni zincir üzerindeki iki domen arasinda eslesmeye izin vermeyecek kadar kisa olan bir baglayici tarafindan bir hafif zincir degisken domenine (VL) baglanan bir agir zincir degisken domenini (VH) içerir. Buna göre, bir fragmanin VH ve VL domenleri, bir diger fragmanin komplementer VL ve VH domenleri ile eslesmeye zorlanir, böylece iki antijen baglama domenini olusturur. Tek-zincir Fv (scFv) dimerlerinin kullanimi ile bi-spesifik antikor fragmanlari yapmak için bir baska strateji de bildirilmistir. (Bakiniz örnegin, Gruber et al. (1994) J. Immunol. antijen baglama bölgesi olusturan bir çift tandem Fd segmentini (Vn-CH1-Vn-Cn1) içerir. Lineer antikorlar bi-spesifik veya mono-spesifik olabilir. Belirtilen bulusa göre olmayan açiklama ayni zamanda, Wu et al. (2007) Nat Biotechnol iki farkli ana antikordan iki farkli hafif zincir degisken domeninin (VL), dogrudan veya kisa bir baglayici yoluyla, rekombinant DNA teknikleri ve ardindan hafif zincir sabit domeni ile tandem halinde baglanacagi sekilde tasarlanir. Iki ana antikordan DVD-lg moleküllerinin üretilmesine yönelik yöntemler ayrica, örnegin, PCT Yayin NO'lari. WO 08/024188 ve WO 07/024715'te açiklanir. Yöntemler ve Tedavi Bu açiklamanin örnekler X, Y ve Z'sinde terapi veya ameliyat veya in vivo tani yöntemleri ile tedavinin yöntemlerine referanslar, bu yöntemlerde kullanima yönelik mevcut bulusun bilesikler, farmasötik bilesimleri ve ilaç maddelerine referanslar olarak yorumlanmalidir. Yukarida açiklanan bilesimler (örnegin, burada açiklanan C5 inhibitörlerinin herhangi biri veya bunlarin farmasötik bilesimleri), bir denekte çesitli kompleman ile iliskili bozukluklarin (örnegin, AP ile iliskili bozukluklar veya CP ile iliskili bozukluklar) tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik inter a/ia faydalidir. Bilesimler, kismen, uygulama yoluna bagli olarak çesitli yöntemler kullanilarak bir denege, örnegin, bir insan denege uygulanabilir. Yol, örnegin, intravenöz enjeksiyon veya infüzyon (IV), subkütanöz enjeksiyon (SC), intraperitoneal (IP), intraoküler veya intramüsküler enjeksiyon olabilir. Belirli inhibitörler, örnegin küçük moleküller, bir denege oral olarak uygulanabilir. Uygulama, örnegin, lokal infüzyon, enjeksiyon veya bir implant yoluyla elde edilebilir. Implant membranlari, örnegin sialastik membranlari, lifleri içeren poröz olan, poröz olmayan veya jelatinöz bir malzemeden olabilir. Implant bilesimin denege sürdürülebilir veya periyodik salimi için konfigüre edilebilir. (Bakiniz örnegin, U.S. Patent Basvuru örnegin osmotik pompalar, biyobozunur implantlar, elektrodifüzyon sistemleri, elektroosmoz sistemler, buhar basinci pompalari, elektrolitik pompalar, efervesan pompalar, piezoelektrik pompalari, erozyon bazli sistemler veya elektromekanik sistemlere bagli olan yerlestirilebilir bir cihaz yoluyla denege dagitilabilir. Burada açiklanan bir kompleman inhibitörünün (örnegin, bir anti-C5 antikoru gibi bir C5 inhibitörü) bir denekte bir kompleman ile iliskili bozuklugu tedavi edebilen veya önleyebilen uygun bir dozu, örnegin, tedavi edilecek olan hastanin yasini, cinsiyetini ve kilosunu ve kullanilan özel inhibitör bilesigini içeren çesitli faktörlere bagli olabilir. Örnegin, bir anti-C5 antikorunun farkli bir dozu, ayni denegi tedavi etmek üzere gereken bir C5 spesifik siRNA molekülünün dozuna kiyasla RA'si olan bir denegi tedavi etmek üzere gerekebilir. Denege uygulanan dozu etkileyen diger faktörler, örnegin, kompleman ile iliskili bozuklugun türünü ve siddetini içerir. Örnegin, RA'ya sahip olan bir denek, AMD'si olan bir denek yerine bir anti-C5 antikorunun farkli bir dozajinin uygulanmasini gerektirebilir. Diger faktörler, örnegin, es zamanli olarak veya daha önceden denegi etkileyen diger tibbi bozukluklari, denegin genel sagligini, denegin genetik yatkinligini, diyetini, düzenleme zamanini, salgilama hizini, ilaç kombinasyonunu ve denege uygulanan diger ilave herhangi bir terapötigi içerebilir. Herhangi bir belirli denek için spesifik bir dozajin ve tedavi rejiminin tedavi eden pratisyen hekimin (örnegin, doktorun veya hemsirenin) kararina bagli olacagi ayrica anlasilmalidir. Burada açiklanan bir antikor, sabit bir doz olarak veya kilogram (mg/kg) dozu basina bir miligramda uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde doz ayrica, bilesimde aktif antikorlarin bir veya daha fazlasina karsi antikorlarin üretimi veya diger konak immün yanitlarini azaltmak üzere veya önlemek üzere seçilebilir. Hiçbir sekilde kisitlayici olmasi amaçlanmazken, bir antikorun örnek niteligindeki dozajlari örnegin, 1-100 ug/kg, 0.5-50 antikorun örnek niteligindeki dozajlari kisitlama olmadan, 0.1 ug/kg, 0.5 ug/kg, 1.0 ug/kg, 8 mg/kg'yi içerir. Ilave örnek niteligindeki dozaj miktarlar ve planlar, burada saglanmaktadir (bakiniz örnegin, Tablolar 1 ve 2). Farmasötik bir bilesim, burada açiklanan bir bilesen inhibitörünün (örnegin, bir anti-C5 antikoru gibi bir C5 inhibitörü) terapötik olarak etkili bir miktarini içerebilir. Bu tür etkili miktarlar, teknikte normal uzmanligi olan biri tarafindan, kismen, uygulanan inhibitörün etkisine, birden fazla ajan kullanildiginda, antikorun ve bir veya birden fazla ilave aktif ajanin kombinatoryal etkisine göre, kolaylikla belirlenebilir. Burada açiklanan bir antikorun terapötik olarak etkili bir miktari ayrica, faktörlere, örnegin bireyin hastalik durumuna, yasina, cinsiyetine ve kilosuna ve antikorun (ve bir veya birden fazla ilave aktif ajanin) bireyde istenilen bir yaniti, örnegin, en az bir durum parametresinin iyilesmesini, örnegin, kompleman ile iliskili bozuklugun en az bir semptomunun iyilesmesi, ortaya çikarma becerisine göre degiskenlik gösterebilir. Örnegin, C5a ve Cb5'ye baglanan bir antikorun terapötik olarak etkili bir miktari, teknikte bilinen veya burada açiklanan belirli bozuklugun semptomlarinin herhangi biri ve/veya belirli bir bozuklugu inhibe edebilir (siddetini azaltabilir veya ortaya çikisini elimine edebilir) ve/veya önleyebilir. Terapötik olarak etkili bir miktar ayrica, bilesimin herhangi bir toksik veya zarar verici etkisinin terapötik olarak yararli etkilerine agir bastigi bir miktardir. Burada açiklanan bir C5 inhibitörünün (örnegin, bir anti-C5 antikoru) uygun insan dozlari ayrica, örnegin Faz I doz yükseltme çalismalarinda degerlendirilebilir. Bakiniz örnegin, Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. kullanilan benzer terimlerin, bir ajanin (örnegin, bir C5 inhibitörü) istenilen biyolojik veya tibbi yaniti (örnegin, bir kompleman ile iliskili bozuklugun bir veya birden fazla semptomunda bir iyilesme) ortaya çikaracak olan bir miktari anlamina gelmesi amaçlanir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan bir bilesim bir anti-C5 antikorunun terapötik olarak etkili bir miktarini içerir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bir bilesim, bir memeli hücresinde C5 mRNA'nin inaktivasyonuna spesifik olarak baglanan ve destekleyen bir siRNA'nin terapötik olarak etkili bir miktarini içerir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bir bilesim, spesifik olarak C5a'yi baglayan bir antikorun terapötik olarak etkili bir miktarini içerir. Bazi düzenlemelerde bilesim, bir bütün olarak bilesim terapötik olarak etkili olacak sekilde burada açiklanan antikorlarin herhangi biri ve bir veya daha fazla (örnegin, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz, 10 veye 11 veya daha fazlasi) ilave terapötik ajani içerir. Örnegin bir bilesim, burada açiklanan bir anti-C5 antikoru ve bir immünosupresif ajani içerebilir, burada antikor ve ajanin her biri, kombine edilmesi durumunda bir denekte bir kompleman ile iliskili bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik terapötik olarak etkili olan bir konsantrasyondadir. Bu bilesimlerin toksisite ve terapötik etkinligi, hücre kültürleri veya deney hayvanlarinda (örnegin, burada açiklanan herhangi bir kompleman ile iliskili bozukluklarin hayvan modelleri) bilinen farmasötik prosedürler ile belirlenebilir. Bu prosedürler, örnegin, LD50"yi (popülasyonun %50"si için ölümcül olan dozu) ve ED5o'nin (popülasyonun %50"si için terapötik olarak etkili dozu) belirlenmesine yönelik kullanilabilir. Toksik ve terapötik etkiler arasindaki doz orani terapötik indekstir ve bu LD50/ED50 orani olarak ifade edilebilir. Yüksek bir terapötin indeks sergileyen bir kompleman inhibitörü (örnegin, bir anti-C5 antikoru gibi bir C5 inhibitörü, bir anti-C5a antikoru veya bir memeli hücresinde C5 mRNA"nin inaktivasyonuna baglayan ve bunu destekleyen bir nükleik asit) tercih edilir. Toksik yan etkiler sergileyen bilesimler kullanilirken, etkilenen doku bölgesine bu bilesikleri hedefleyen bir dagitim sistemini tasarlamak ve normal hücrelere potansiyel hasari minimize etmek ve böylelikle yan etkileri azaltmak üzere dikkat edilmelidir. Hücre kültürü analizlerinden ve hayvan çalismalarindan elde edilen veriler insanlarda kullanima yönelik bir dozaj araligi formüle etmede kullanilabilir. Bu tür bir inhibitörün dozaji genellikle, az toksisiteye sahip veya hiç toksisiteye sahip olmayan EDso'yi içeren inhibitörün dolasim konsantrasyonlarinin bir araligi içerisinde yer alir. Dozaj, uygulanan dozaj formuna ve kullanilan uygulama yoluna bagli olarak bu aralik içinde degiskenlik gösterebilir. Burada açiklandigi (örnegin, bir kompleman ile iliskili bozuklugunun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik) üzere kullanilan bir C5 inhibitörüne (örnegin, bir anti- C5 antikoru veya bir anti-C5a antikoru) yönelik terapötik olarak etkili doz, baslangiç olarak hücre kültürü analizlerinden tahmin edilebilir. Bir doz, hücre kültüründe belirlendigi üzere IC50'yi (diger bir deyisle, semptomlarin bir yari maksimal inhibisyonunu elde eden test bilesiginin konsantrasyonu) içeren bir dolasim plazma konsantrasyon araligini elde etmek üzere hayvan modellerinde formüle edilebilir. Bu bilgiler, insanlarda faydali dozlari daha kesin olarak belirlemek üzere kullanilabilir. Plazmadaki seviyeler, örnegin yüksek performansli sivi kromatografisi yoluyla veya ELISA yoluyla ölçülebilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde yöntemler, kompleman ile iliskili bozukluklara yönelik diger terapiler ile baglantili olarak gerçeklestirilebilir. Örnegin bilesim, ayni zamanda, plazmaferez, IVIG terapisi, plazma infüzyonu veya plazma degisiminden önce veya sonra bir denege uygulanabilir. Bakiniz örnegin, Appel et al. (2005) J Am. Soc Nephrol. anti-C5 antikoru veya bir anti-C5a antikoru) IVIG ile baglantili olarak uygulanmaz. Bazi düzenlemelerde bilesim, ayni zamanda, bir böbrek transplantindan önce veya sonra bir denege uygulanabilir. Bir anti-C5 antikoruna yönelik örnek niteligindeki dozlama planlari ile beraber bir organ (örnegin bir böbrek) veya dokunun yerlestirilmesine yönelik örnek niteligindeki yöntemler burada saglanmaktadir. Burada kullanildigi üzere bir "denek" herhangi bir memeli olabilir. Örnegin bir denek bir insan, bir insan olmayan primat (örnegin, maymun, babun veya sempanze), bir at, bir inek, bir domuz, bir koyun, bir keçi, bir köpek, bir kedi, bir tavsan, bir Gine domuzu, bir çöl faresi, bir hamster, bir siçan veya bir fare olabilir. Bazi düzenlemelerde denek bir bebektir (örnegin bir insan bebek). Bazi düzenlemelerde denek bir disidir. Burada kullanildigi üzere, "önleme ihtiyacinda olan", "tedavi ihtiyacinda olan" veya doktor, bir hemsire veya bir pratisyen hemsire; insan olmayan memelilerin durumunda bir veteriner) karari ile verilen bir tedaviden uygun bir sekilde faydalanabilen birine refere eder (bir kompleman inhibitörünü içeren bir bilesim ile tedavi gibi (bir memeli hücrede bir C5 mRNA'nin inaktivasyonunu baglayan ve destekleyen bir anti-C5 antikoru, bir anti- C5a antikoru veya bir nükleik asit (örnegin, bir siRNA veya antisens nükleik asit) gibi bir C5 inhibitörü). Yukarida açiklandigi üzere, burada açiklanan kompleman inhibitörleri (örnegin, bir anti- C5 antikoru gibi bir C5 inhibitörü), örnegin AP ile iliskili bozukluklar ve/veya CP ile iliskili bozukluklari gibi çesitli kompleman ile iliskili bozukluklari tedavi etmek üzere kullanilabilir. Bu bozukluklar kisitlama olmadan, romatoid artrit (RA); antifosfolipid antikor sendromu; lupus nefrit, iskemi-reperfüzyon hasari; atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS); tipik veya enfeksiyöz hemolitik üremik sendrom (tHUS); dens depozit hastalik (DDD); nöromiyelitis optika (NMO); multifokal motor nöropatisi (MMN); multipl skleroz (MS); maküler dejenerasyon (örnegin, yasa bagli maküler dejenerasyon (AMD)); hemoliz, yükselmis karaciger enzimleri ve düsük plateletler (HELLP) sendromu; trombotik trombositopenik purpura (TTP); spontan fötal kayip; Pauci-immün vaskülit; epidermolizis bullosa; nükseden fötal kayip; ve travmatik beyin hasari içerir. (Bakiniz örnegin, Holers Burada açiklanan kompleman ile iliskili bozukluk, bir kardiyovasküler bozukluk, miyokardit, bir serebrovasküler bozukluk, bir periferik (örnegin müsküloskeletal) vasküler bozukluk, bir renovasküler bozukluk, bir mezenterik/enterik vasküler bozukluk, vaskülit, Henoch-Schönlein purpura nefrit, sistemik lupus eritematozus ile iliskili vaskülit, romatoid artrit ile iliskili vaskülit, immün kompleks vaskülit, Takayasu hastaligi, dilate kardiyomiyopati, diyabetik anjiyopati, Kawasaki hastaligi (arterit), venöz gaz embolüsü (VGE) ve stent yerlestirilmesini takiben restenoz, rotasyonel aterektomi ve perkütanöz translüminal koroner anjiyoplasti (PTCA) gibi bir kompleman ile iliskili vasküler bozuklugu ile iliskili bozukluklar kisitlama olmadan, MG, CAD, dermatomiyosit, Graves hastaligi, ateroskleroz, Alzheimer hastaligi, sistemik inflamatuvar yanit sepsisi, septik sok, spinal kord hasari, glomerülonefrit, Hashimoto tiroiditi, tip I diyabet, psöriyazis, pemfigus, AIHA, katastrofik APS'yi (CAPS) içerir. Burada kullanildigi üzere, "bir kompleman ile iliskili bozuklugu gelistirme riski altinda olan" (örnegin, bir AP ile iliskili bozukluk veya bir CP ile iliskili bozukluk) bir denek, bozuklugun gelistirilmesine yönelik bir veya daha fazla (örnegin, iki, üç, dört, bes, alti, yedi veya sekiz veya daha fazla) risk faktörüne sahip olan bir denektir. Risk faktörleri, belirli kompleman ile iliskili bozukluga bagli olarak degiskenlik gösterecektir ancak, tip tekniginde iyi bilinir. Örnegin, DDD'nin gelismesine yönelik risk faktörleri örnegin, durumun gelismeye yatkinligi, diger bir deyisle durumun aile geçmisi veya örnegin gen kodlayan kompleman faktörü H (CFH), kompleman faktörü H ile iliskili 5 (CFHR5) ve/veya kompleman bileseni C3 (C3) içinde bir veya daha fazla mutasyon gibi durumu gelistirmek üzere bir genetik yatkinligi içerir. Bir denegin mutasyonlarin bir veya daha fazlasini tasiyip tasimadiginin belirlenmesine yönelik yöntemlerin yani sira bu tür DDD Zipfel et al. (2006) "The role of complement in membranoproliferative glomerulonephritis," In: Complement and Kidney Disease, Springer, Berlin, pages 199- açiklanir. Böylelikle, DDD'nin gelismesine yönelik risk altinda olan bir insan örnegin, gen kodlama CFH'de bir veya daha fazla DDD ile iliskili mutasyonlara sahip olan biri veya hastaligin gelistigi bir aile geçmisine sahip olan biri olabilir. TTP'ye yönelik risk faktörleri tip tekniginde iyi bilinir ve örnegin, hastaligi gelistirmeye bir yatkinligi, diger bir deyisle örnegin, bir aile geçmisi durumu veya ADAMTS 13 geninde bir veya daha fazla mutasyon gibi durumun gelismesinin genetik bir yatkinligini içerir. TTP ile iliskili olan ADAMTS 13 mutasyonlari detayli olarak örnegin, Levy et al. (2001) incelenir. TTP'ye yönelik risk faktörleri ayni zamanda, kanser, bakteriyel enfeksiyonlar Bartonella sp. Enfeksiyonlari, viral enfeksiyonlar (örnegin, HIV ve Kaposi sarkom virüsü), gebelik veya ameliyat gibi ancak bununla kisitli olmayan TTP veya TTP nüksetmesini çökelttigi bilinen durumlar veya ajanlari içerir. Bakiniz örnegin, Avery et al. (1998) American Journal of Hematology 58:148-149 ve Tsai, supra). TTP veya TTP nüksetmesi ayni zamanda, örnegin tiklopidin, FK506, kortikosteroidler, tamoksifen veya siklosporin üzere belirli terapötik ajanlarin (ilaçlar) kullanimi ile iliskili olmustur. Bundan sonra TTP"nin bu manifestasyonlari, uygun oldugu yerde örnegin, "enfeksiyon ile iliskili TTP", gelismesine yönelik risk altinda olan bir insan, örnegin, ADAMTS13 geninde bir veya daha fazla TTP ile iliskili mutasyona sahip olan biri olabilir. TTP"nin bir nükseden formunun gelismesine yönelik risk altinda olan bir insan, örnegin TTP'si olan ve bir enfeksiyona sahip olan, gebe olan veya ameliyat geçiren biri olabilir. aHUS'ye yönelik risk faktörleri, tip tekniginde iyi bilinir ve örnegin, durumun gelismesi yatkinligi, diger bir deyisle durumun bir aile geçmisi veya örnegin kompleman Faktör H (CFH) içinde bir veya daha fazla mutasyon, membran kofaktör protein (MCP; CD46), C4b baglama proteini, kompleman faktör B (CFB) veya kompleman faktör I (CFI) gibi durumun gelismesine genetik bir yatkinligi içerir. (Bakiniz örnegin, Warwicker et al. supra.) Risk faktörleri ayni zamanda örnegin, Streptococcus pneumoniae ile enfeksiyon, gebelik, kanser, anti-kanser ajanlarina maruz kalma (örnegin, kuinin, mitomisin C, cisplatin veya bleomisin), immünoterapötik ajanlara maruz kalma (örnegin, siklosporin, OKT3 veya interferon), anti-platelet ajanlarina maruz kalma (örnegin, tiklopidin veya klopidogrel), HIV enfeksiyonu, transplantasyon, otoimmün hastaligi ve kombine edilen metilmalonik asiduria ve homosistinüri (cblC) içerir. Bakiniz örnegin, Constantinescu et HELLP"ye yönelik risk faktörler, tip tekniginde iyi bilinir ve örnegin, multipar gebelik, 25 yas üzeri annelik yasi, Kafkas irki, önceki bir gebelikte preeklampsi veya HELLP"nin ortaya çikmasi ve bir kötü gebelik sonucun geçmisini içerir. (Bakiniz örnegin, Sahin et al. gebelik sirasinda preeklampsi gelistiren gebe bir Kafkas kadin, ikinci gebelik sirasinda veya sonrasinda HELLP sendromunu gelistirmeye yönelik risk altinda olabilir. CAD'ye yönelik risk faktörleri, tip tekniginde iyi bilinir ve örnegin, neoplazmalar veya enfeksiyonlar (örnegin, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar) gibi ancak bunlarla kisitli olmayan CAD veya CAD nüksetmesini çökelttigi bilinen durumlar veya ajanlari içerir. CAD'nin gelisimi ile iliskili oldugu bilinen durumlar örnegin, HIV enfeksiyonu (ve AIDS), hepatit C enfeksiyonu, Mycop/asma pneumonia enfeksiyonu, Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu, sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, rubella veya enfeksiyöz mononükleozu içerir. CAD ile iliskili neoplazmalar, kisitlama olmadan Hodgkin olmayan lenfomayi içerir. Bundan sonra CAD'nin bu manifestasyonlari, uygun olmasi durumunda örnegin "enfeksiyon ile iliskili CAD" veya "neoplazma ile iliskili CAD" olarak refere edilebilir. Böylelikle, CAD'nin gelismesine yönelik risk altinda olan bir insan örnegin, bir HIV enfeksiyonu, rubella veya bir lenfomaya sahip olan biri olabilir. Bakiniz ayrica Finland and Barnes ( Acta Bir trombotik mikroanjiyopatiye yönelik (TMA) risk faktörleri, tip tekniginde iyi bilinir ve örnegin, aHUS, TTP veya lupus, kanserler, disemine intravasküler koagülasyon ve diger koagülopatiler ve pre-eklampsi gibi TMA ile iliskili olan diger durumlarin birtibbi geçmisini PCH"ye yönelik risk faktörleri, tip tekniginde iyi bilinir ve örnegin, neoplazmalar veya enfeksiyonlar (örnegin, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar) veya belirli immünizasyonlar (örnegin kizamik immünizasyonu) gibi ancak bunlarla kisitli olmayan PCH veya PCH nüksetmesini çökelttigi bilinen durumlar veya ajanlari içerir. PCH"nin gelisimi ile iliskili oldugu bilinen durumlar örnegin, sifiliz (bir Treponema pa/Iadium enfeksiyonu), kizamik, kabakulak, influenza virüs enfeksiyonu, varisella-zoster virüs enfeksiyonu, sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyon, adenovirüs enfeksiyonu, parvovirüs B19 enfeksiyonu, Coxsackie A9 enfeksiyonu, Haemophilus influenza enfeksiyonu, Mycop/asma pneumoniae enfeksiyonu ve K/ebsiella pneumoniae PCH ile iliskili olan neoplazmalar kisitlama olmadan, miyelofibroz, kronik lenfositik lösemi (CLL) ve Hodgkin olmayan lenfoma gibi hem solid hem de hematopoietik neoplazmalari manifestasyonlari, uygun olmasi durumunda örnegin "enfeksiyon ile iliskili PCH" veya yönelik risk altinda bir insan, örnegin bir EBV enfeksiyon veya bir lenfomaya sahip olan biri olabilir. MG'ye yönelik risk faktörleri, tip tekniginde iyi bilinir ve örnegin, durumu gelistirme yatkinligi, diger bir deyisle familyal MG gibi durumu gelistirmenin durumu veya genetik bir yatkinliginin bir aile geçmisini içerir. Örnegin bazi HLA türleri, MG'nin gelismesine yönelik artan bir risk ile iliskilidir. MG"ye yönelik risk faktörleri, D-penisilinamin gibi ancak bununla kisitli olmayan belirli MG indükleme ilaçlarina maruz kalma veya alimi içerir. önceden tecrübe edinilen bir veya daha fazla semptoma sahip olan bir denek kötüye gitme riski altinda olabilir. Böylelikle, MG'nin gelismesine yönelik risk altinda bir insan, örnegin MG aile geçmisine sahip olan biri ve/veya D-penisilamin gibi bir MG indükleme ilaci uygulanan veya alan biri olabilir. Burada kullanildigi üzere, "CAPS gelistirme riski altinda olan" bir denek, bozuklugu gelistirmek için bir veya birden fazla (örnegin, iki, üç, dört, bes, alti, yedi veya sekiz veya daha fazla) risk faktörüne sahip olan bir denektir. CAPS vakalarinin yaklasik olarak %60'i, bir enfeksiyon gibi bir çökeltme durumundan önce gelir. Böylelikle, CAPS"ye yönelik risk faktörleri, belirli kanserler (örnegin mide kanseri, yumurtalik kanseri, lenfoma, lösemi, endometriyal kanser, adenokarsinom ve akciger kanseri), gebelik, lohusalik, transplantasyon, primer APS, romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE), ameliyat (örnegin göz ameliyati) ve belirli enfeksiyonlar gibi ancak bunlarla kisitli olmayan CAPS'yi çökelttigi bilinen durumlari içerir. Enfeksiyonlar örnegin, parvovirüs B19 enfeksiyonu ve hepatit C enfeksiyonunu içerir. Bundan sonra, CAPS"nin bu manifestasyonlari, örnegin "kanser ile iliskili CAPS", "transplantasyon ile iliskili CAPS", CAPS"nin gelismesine yönelik risk altinda olan bir insan, örnegin primer CAPS"ye ve/veya CAPS ile iliskili oldugu bilinen bir kansere sahip olan biri olabilir. Yukaridan, "bir kompleman ile iliskili bozuklugun gelismesine yönelik risk altinda olan" (örnegin, bir AP ile iliskili bozukluk veya bir CP ile iliskili bozukluk) deneklerin tümünün söz konusu türler içerisindeki denekler olmadigi anlasilacaktir. alternatif kompleman yolagi ile iliskili bozukluk) bir denek, hastaligin bir veya birden fazla (örnegin, iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz veya 10 veya daha fazla) semptomuna sahip olan biridir. Bu bozukluklarin semptomlari, belirli bozukluga bagli olarak degiskenlik gösterecektir ancak, tip tekniginde uzman kisiler tarafindan bilinir. Örnegin, DDD semptomlari örnegin, bir veya her iki hematüri ve proteinüri; akut nefritik sendrom; drusen gelisimi ve/veya görme bozuklugu; edinilmis kismi lipodistrofi ve bunun komplikasyonlari; ve serum C3 nefritik faktörün (C3NeF) varligi, C3bBb'ye karsi yöneltilen bir otoantikor, alternatif kompleman yolagin C3 konvertazini içerir. (Bakiniz örnegin, Appel et al. (2005), supra). aHUS semptomlari örnegin, siddetli hipertansiyon, proteinüri, üremi, uyusukluk/yorgunluk, iritabilite, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve renal fonksiyon bozuklugunu (örnegin, akut renal yetmezlik) içerir. TTP semptomlari örnegin, mikrotrombi, trombositopeni, ates, düsük ADAMTS 13 metaIIoproteinaz ekspresyonu veya aktivitesi, dalgalanan merkezi sinir sistemi anormaliteleri, renal yetmezlik, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, morarma, purpura, bulanti ve kusma (örnegin, mide bagirsak kanalinda iskemiden veya merkezi sinir sistemi tutulumundan kaynaklanan), kardiyak iskemi nedeniyle gögüs agrisi, nöbetler ve kas ve eklem agrisini içerir. RA semptomlari örnegin, sertlesme, siskinlik, yorgunluk, anemi, kilo kaybi, ates ve siklikla felç edici agriyi içerir. Romatoid artritin bazi yaygin semptomlari, bir saat veya daha fazla süren uyanma sonrasi eklem sertlesmesi; spesifik bir parmak veya bilek ekleminde siskinlik; eklemler etrafindaki yumusak dokuda siskinlik; ve eklemin her iki tarafinda siskinligi içerir. Siskinlik, agri ile veya olmadan ortaya çikabilir ve devamli olarak kötülesebilir veya ilerlemeden önce yillar boyunca ayni kalabilir. HELLP semptomlari, tip tekniginde bilinir ve örnegin, halsizlik, epigastrik agri, bulanti, kusma, bas agrisi, sag üst kuadrant agrisi, hipertansiyon, proteinüri, bulanik görme, gastrointestinal kanama, hipogelisemi, parestezi, yükselmis karaciger enzimleri/karaciger hasari, anemi (hemolitik anemi) ve düsük platelet sayimi, gebelik veya yeni gebelik ile kombinasyon halinde bunlarin herhangi birini içerir. (Bakiniz örnegin, CAPS semptomlari tip tekniginde iyi bilinir ve örnegin, multipl küçük tikanmalarinin histopatolojik kaniti; antifosfolipid antikorlarin varligi (genellikle yüksek titrede), vasküler trombozlar, siddetli çoklu organ fonksiyon bozuklugu, malignan hipertansiyon, akut solunum sikintisi sendromu, disemine intravasküler koagülasyon, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, sistositler ve trombositopeniyi içerir. CAPS, genellikle hizli, difüz küçük damar iskemisi ve agirlikli olarak parankimal organlari etkileyen trombozlar ile karakterize edilen siddetli çoklu organ fonksiyon bozuklugu veya yetmezligi ile mevcut olan CAPS"a sahip hastalarda APS'den ayirt edilebilir. Karsilik olarak APS, tek venöz veya arteriyel orta ila büyük kan damari tikanmalari ile iliskilidir. MG semptomlari örnegin, asagidakileri içeren çabuk yorulma ve kas zayifligina iliskin durumlarin bir araligini içerir: pitozis (bir veya her iki gözün), diplopi, stabil olmayan yürüme, bastirilmis veya bozulmus yüz ifadeleri ve çigneme, konusma veya yutma zorlugu. Bazi durumlarda bir denek, solunum kaslarinin kismi veya tam felci ile gösterilebilir. CAD semptomlari örnegin, agri, ates, solgunluk, anemi, ekstremitelere azalan kan akisi (örnegin kangren ile) ve renal hastalik veya akut renal yetmezligi içerir. Bazi düzenlemelerde semptomlar, soguk sicakliklara maruz kalmayi takiben ortaya çikabilir. Yukari bakildiginda, "bir kompleman ile iliskili bozukluga sahip oldugundan süphelenilen" deneklerin söz konusu bir tür içerisindeki tüm denekler olmadigi anlasilir olacaktir. Yöntemler, bir denekte bir kompleman ile iliskili bozukluga sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya bu hastaligi gelistirme riski olan biri olarak tanimlamayi içerebilir. Denegin tanimlanmasina yönelik uygun yöntemler teknikte bilinir. Örnegin, bir insan denegin bir CFH, CFHR5 veya CS geninde bir DDD ile iliskili mutasyona sahip olup olmadiginin belirlenmesine yönelik uygun yöntemler (örnegin, dizileme teknikleri veya 2034"te açiklanir. Karakteristik DDD ile iliskili elektron dens depozitlerin varligi ayrica teknikte iyi bilinir. Örnegin bir pratisyen hekim, elektron mikroskopisine bir hasta ve denegin böbrekten ve denekten doku biyopsinini elde edebilir. Pratisyen hekim ayni zamanda, membranoproliferatif glomerülonefritin mevcut olmasi durumunda belirlemek üzere bir anti-C3 antikoru ve/veya isik mikroskopisi kullanilarak CS"ün varligini saptamak üzere immünofloresans ile dokuyu inceleyebilir. Bakiniz örnegin, Walker et al. (2007) düzenlemelerde, DDD'ye sahip olan olarak bir denegin tanimlanmasi, C3NeF'nin varligina yönelik bir kan numunesinin analiz edilmesini içerebilir. Kanda C3NeF'nin varliginin saptanmasina yönelik yöntemler, örnegin Schwertz et al. (2001) Pediatr Allergy Immunol. 12:166-172'de açiklanir. Pratisyen hekim, bir denegin serumunda artan kompleman aktivasyonunun mevcut olup olmadigini belirleyebilir. Artan kompleman aktivasyonun belirtileri, örnegin CH50'de bir azalma, C3'te bir artis ve CSdg/C3d"de bir artisi içerir. Bakiniz örnegin, Appel et al. (2005), supra. Bazi düzenlemelerde bir pratisyen hekim, drusen gelisimi ve/veya AMD gibi diger görsel patolojilerinin deliline yönelik bir denegin gözünü inceleyebilir. Örnegin bir pratisyen hekim, karanliga uyum, elektroretinografi ve elektrookülografi gibi ancak bunlarla kisitli olmayan retinal fonksiyonun testlerini kullanabilir (bakiniz örnegin, Colville et al. (2003) Am J Kidney Dis. 42:E2-5). TTP sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelisime yönelik risk altinda olan bir denegin tanimlanmasina yönelik yöntemler ayrica teknikte bilinir. Örnegin Miyata et al., bir denekten elde edilen biyolojik bir numunede ADAMTS 13 aktivitenin ölçülmesine denekte ADAMTS13 aktivitesinin fenotipik olarak normal araliklarin yani sira uygun elde edilen bir biyolojik numunede ADAMTS13'ün (örnegin, ADAMTS13'e baglanan otoantikorlar) inhibitörlerinin varliginin saptanmasina yönelik yöntemler, teknikte bilinir. Örnegin, bir hastadan bir serum numunesi, anti-ADAMTS13 antikorlarin varligini saptamak üzere TTP olmadan bir denekten bir serum numunesi ile karistirilabilir. Bir diger örnekte immünoglobülin protein, hasta serumundan izole edilebilir ve bir anti- ADAMTS13 antikorunun mevcut olmasi durumunu belirlemek üzere in vitro ADAMTS13 aktivite analizlerinde kullanilabilir. Bakiniz örnegin, Dong et al. (2008) Am J Hematol. ADAMTS13 geninde bir veya daha fazla mutasyonu tasiyip tasimadiginin degerlendirilmesi ile belirlenebilir. ADAMTS13 geninde bir mutasyonun saptanmasina yönelik uygun yöntemler (örnegin, nükleik asit dizilimleri veya DNA dizilemesi), teknikte bilinir ve örnegin Levy et al., supra; Kokame et al., supra; Licht et al., supra; ve Noris et al., supra'da açiklanir. Ilave olarak, sahip oldugundan süphelenilen veya aHUS'un gelisimine yönelik risk altinda olan bir denegin tanimlanmasina yönelik yöntemler teknikte bilinir. Örnegin laboratuvar testleri, bir insan denegin trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi veya akut renal yetmezligine sahip olup olmadigini belirlemek üzere gerçeklestirilebilir. Trombositopeninin, asagidakilerin bir veya daha fazlasi olarak bir medikal profesyonel az bir platelet sayisi; (ii) dolasimda artan platelet parçalanmasini yansitan platelet sag kalim süresinde bir azalma; ve (iii) trombositopoiezin sekonder aktivasyonu ile tutarli olan periferik bir kan yaymasinda gözlenen büyük plateletler. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi, asagidakilerden bir veya daha fazlasi olarak bir pratisyen hekim tarafindan tanisi koyulabilir: (i) 10 mg/dL'den (örnegin, 6.5 mg/dL'den daha az) daha az olan hemoglobin konsantrasyonlari; (ii) artan serum laktat dehidrojenaz (LDH) konsantrasyonlari (460 U/L); (iii) hiperbilirübinemi, retikülositoz, dolasim yapan serbest hemoglobin ve düsük veya saptanamayan haptoglobin konsantrasyonlari; ve (iv) negatif bir Coombs testi ile beraber periferik kan yaymasinda çapak veya migfer hücrelerinin tipik bir açisi ile parçalanmis kirmizi kan hücrelerinin (sistositler) saptanmasi. (Bakiniz örnegin, Kaplan et al. (1992) "Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura," Bir denek ayni zamanda, kompleman aktivasyonu veya düzensizligin bir ölçümü olarak C3 ve C4"ün kan konsantrasyonlarinin degerlendirilmesi ile aHUS'ye sahip olmasi olarak tanimlanabilir. Ilave olarak, yukaridaki açiklamadan anlasildigi üzere bir denek, CFI, CFB, CFH veya MCP (supra) gibi aHUS ile iliskili olan bir gende bir veya daha fazla mutasyonu barindirmasi olarak denegin tanimlanmasi ile genetik aHUS'ye sahip olmasi olarak tanimlanabilir. Bir gende bir mutasyonun saptanmasina yönelik uygun yöntemler örnegin, DNA dizileme ve nükleik asit dizilim tekniklerini içerir. (Bakiniz örnegin, Breslin NatI Acad Sci USA 104:240-245.) TMA'nin semptom karakteristikleri örnegin, ates, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (bir kan yaymasi sistositleri), renal yetmezlik, trombositopeni ve nörolojik manifestasyonlari RA'ya sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelisime yönelik risk altinda olan bir denegin tanisinin koyulmasina yönelik yöntemler ayrica tip tekniginde bilinir. Örnegin bir pratisyen hekim, simetrik bir dagilimda inflamasyonu tanimlamak üzere eller, bilekler, ayaklar ve dizlerin küçük eklemlerini inceleyebilir. Pratisyen ayni zamanda, enfeksiyon veya gut nedeniyle artrit dahil olmak üzere eklem inflamasyonunun diger türlerini hariç tutmak üzere çok sayida testi gerçeklestirebilir. Ilave olarak romatoid artrit, etkilenen hastalarin kan dolasiminda anormal antikorlar ile iliskilidir. Örnegin, "romatoid faktör" olarak refere edilen bir antikor, hastalarin yaklasik olarak %80"inde bulunur. Bir diger örnekte anti-sitrulin antikoru, romatoid artriti olan çogu hastada mevcuttur ve böylelikle, açiklanmayan eklem inflamasyonu olan hastalarin degerlendirilmesi durumunda romatoid artritin tanisinda faydalidir. Bakiniz örnegin, van Venrooij et al. (2008) Ann NY artriti olan hastalarda bulunur. Bakiniz örnegin, Benucci et al. (2008) Clin Rheumatol Bir pratisyen hekim ayni zamanda, bir denekte RA'nin tanisinin koyulmasina yardim etmek üzere kirmizi kan hücresi sedimentasyon oranini inceleyebilir. Sedimentasyon orani, eklemlerin inflamasyonunu bir ham ölçüsü olarak kullanilabilir ve genellikle hastalik yayilmasi sirasinda daha hizlidir ve remisyonlar sirasinda daha yavastir. Vücutta mevcut olan inflamasyon derecesini ölçmek üzere kullanilabilen bir diger kan testi, C-reaktif proteindir. Buna ek olarak, eklem röntgenleri ayrica romatoid artrite sahip olan bir denegin tanisini koymak üzere kullanilabilir. RA ilerlerken röntgenler, eklemelerde romatoid artriti tipik olan kemikli asinmalari gösterebilir. Eklem röntgenleri ayrica, hastaligin ilerleyisi ve zamanla eklem hasarinin izlenmesinde yardimci olabilir. Kemik tarama, radyoaktif bir test prosedürü, iltihapli eklemleri gösterebilir. HELLP"ye sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelisme riski altinda olan biri olarak bir denegin tanimlanmasina yönelik yöntemler tip tekniginde bilinir. HELLP sendromunun ayirici semptomlari, hemoliz, yükselmis karaciger enzimleri ve düsük platelet sayisini içerir. Böylelikle çesitli testler, hemoliz seviyesi, çesitli karaciger enzimlerinin herhangi birinin konsantrasyonu ve kandaki platelet seviyesini belirlemek üzere bir denekten kan alinan kanda gerçeklestirilebilir. Örnegin, sistositler ve/veya yükselmis serbest hemoglobin, bilirübin veya serum LDH seviyelerinin varligi, intravasküler hemolizin bir göstergesidir. Rutin laboratuvar testi, aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin transaminaz (ALT) gibi ancak bunlarla kisitli olmayan karaciger enzimlerinin kan seviyesinin yani sira platelet sayisini belirlemek üzere kullanilabilir. HELLP sendromuna sahip olarak bir denegin tanimlanmasina yönelik uygun yöntemler ayni zamanda, örnegin Sibai et al. (1993), supra; Martin et al. (1990), supra; Padden (1999), supra; ve Gleicher and Buttino (1998) "Principles & Practice of açiklanir. MG'ye sahip olan denegin tanimlanmasina yönelik uygun yöntemler, kalitatif veya kantitatif olabilir. Örnegin bir pratisyen hekim, bir fiziksel muayene kullanilarak bir denegin motor fonksiyonlarinin durumunu inceleyebilir. Diger kalitatif testler örnegin, bir buz torbasi testini içerir, burada bir buz torbasi, bir veya daha fazla semptomun soguktan gelisip gelismedigini belirlemek üzere bir denegin gözüne (oküler MG durumunda) örnegin, asagida geriye kalanlari gelistirmek üzere GM semptomlarina yönelik yatkinliga bagli olan "uyku testini" içerir. Bazi düzenlemelerde kantitatif veya yari kalitatif testler, bir denegin MG'ye sahip oldugunu, sahip oldugundan süphelenilmesini veya gelistirme riski altinda oldugunu belirlemek üzere bir pratisyen hekim tarafindan uygulanabilir. Örnegin bir pratisyen hekim, bir denekten elde edilen bir serum numunesinde MG ile iliskili olan otoantikorlarin varligi veya miktarini saptamak üzere bir testi gerçeklestirebilir. MG ile iliskili olan otoantikorlar örnegin, asetilkolin reseptör (AChR), kas spesifik reseptör tirozin kinaz (MuSK) ve/veya striyasyonel proteinin aktivitesine baglanan ve modüle edilen antikorlari içerir. (Bakiniz örnegin, Conti-Fine et al. (2006), supra). Bir biyolojik numunede bir MG ile iliskili olan antikorun varligi veya miktarinin saptanmasina yönelik faydali olan uygun analizleri, teknikte bilinir ve örnegin Hoch et al. (2001) Nat Med 7:365- MG tanisinin koyulmasina yönelik ilave yöntemler örnegin, asetilkolinesteraz inhibitör edrofonyum ile bir denegin enjekte edilmesi ve bir veya daha fazla semptomda bir gelisime yönelik denegin izlenmesini kapsayan elektrodiyagnostik testler (örnegin, tek fiber elektromiyografi) ve Tensilon (veya edrofonyum) testini içerir. Bakiniz örnegin and "Guidelines in Electrodiagnostic Medicine. American Association of Electrodiagnostic Medicine," Muscle Nerve 15:229-253. Bir denek, kirmizi kan hücreleri üzerinde I antijenine baglanan otoantikorlarin bitistirilmesinin varligi veya miktarini (titre) saptamak üzere bir analizi kullanan CAD"ye sahip olmasi olarak tanimlanabilir. Antikorlar, monoklonal (örnegin, monoklonal IgM veya yönelik test etmek üzere bir tam kan hücresi sayisi (CBC), idrar analizi, biyokimyasal çalismalar ve bir Coombs testinin bir veya daha fazlasini kullanan CAD'ye sahip olmasi olarak tanimlanabilir. Örnegin biyokimyasal çalismalar, yükselmis Iaktaz dehidrojenaz seviyeleri, yükselmis konjuge edilmemis bilirubin seviyeleri, düsük haptoglobin seviyeleri ve/veya serbest plazma hemoglobinin varligini saptamak üzere kullanilabilir, bunlarin tümü akut hemolizi belirtebilir. CAD'yi saptamak üzere kullanilabilen diger testler, serumda kompleman seviyelerinin saptanmasini içerir. Örnegin, hemolizin akut fazi sirasinda tüketimi nedeniyle ölçülen plazma kompleman seviyeleri (örnegin, 02, CS ve C4) CAD'de düsürülür. aHUS yerine tipik (veya enfeksiyöz) HUS siklikla ishalin bir prodromu ile tanimlanabilir, siklikla yapi olarak kanlidir, bu, bir shig-toksin üreten mikroorganizma ile enfeksiyondan kaynaklanir. Bir denek, shiga toksinleri ve/veya shiga toksine karsi serum antikorlar veya LPS'nin bir kisinin diskisinda saptanmasi durumunda tipik HUS"ye sahip olmasi olarak tanimlanabilir. Anti-shiga toksin antikorlari veya LPS'nin test edilmesine yönelik uygun yöntemler teknikte bilinir. Örnegin, insanlarda shiga toksinler Stx1 ve Stx2 veya LPS'ye baglanan antikorlarin saptanmasina yönelik yöntemler, örnegin Ludwig et al. (2001) J Bu durumun semptomlari, tip tekniginde uzman kisiler tarafindan bilinir ve örnegin, agri, ates, solgunluk, sarilik, hemoglobinemi, anemi ve renal hastalik veya akut renal yetmezligi içerir. Bazi düzenlemelerde semptomlar, soguk sicakliklara maruz kalmayi takiben ortaya çikabilir. Yöntemler, PCH"ye sahip olan, oldugundan süphelenilen veya gelisme riski altinda olan denegin tanimlanmasini içerebilir. Denegin tanimlanmasina yönelik uygun yöntemler teknikte bilinir. Örnegin bir denek, bir denegin serumunda Donath-Landsteiner antikorun varligini saptamak üzere bir analiz olan bir Donath-Landsteiner testini kullanan PCH olarak tanimlanabilir. Prosedür, - (1) denegin serumu; (2) normal serum; ve (3) 0 ila 4°C'te kan kirmizi hücreleri ifade eden P-antijeni ile denegin serumu ve normal serumun bir karisimi olan üç numunesinin inkübe edilmesini kapsar. Daha sonra numune, 37°C'ye isitilir ve hemolize yönelik görsel olarak denetlenir. Donath-Landsteiner antikorunun mevcut olmasi durumunda hemoliz (1) ve (3) numunelerinde ortaya çikmalidir, ancak (2) biyokimyasal çalismalar ve bir Coombs testinin bir veya daha fazlasini kullanan PCH'ye sahip olmasi olarak tanisi koyulabilir. Örnegin biyokimyasal çalismalar, yükselmis laktaz dehidrojenaz seviyeleri, yükselmis konjuge edilmemis bilirubin seviyeleri, düsük haptoglobin seviyeleri ve/veya serbest plazma hemoglobinin varligini saptamak üzere kullanilabilir, bunlarin tümü akut hemolizi belirtebilir. PCH'yi saptamak üzere kullanilabilen diger testler, serumda kompleman seviyelerinin saptanmasini içerir. Örnegin, hemolizin akut fazi sirasinda tüketim nedeniyle ölçülen plazma kompleman seviyeleri (örnegin, 02, CS ve C4) PCH'de düsürülür. Bakiniz ayrica örnegin, Nordhagen Transfusion 41 (8):1073-4. Bilesim, PCH"nin nüksetmesi veya yinelenmesini önlemek üzere profilaktik olarak bir denege uygulanabilir. Örnegin, önceden gelismis bir Mycoplasma enfeksiyonuna sahip olan veya bir PCH ile iliskili olan neoplazma ile yeni tanisi koyulan bir denege PCH"nin yinelenmesini önlemek veya siddetini azaltmak, önlemek üzere burada açiklanan bir bilesim uygulanabilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan bir CS inhibitörü (örnegin, bir anti-CS antikoru), bir monoterapi olarak bir denege uygulanabilir. Alternatif olarak yukarida açiklandigi üzere antikor, bir digertedavi, örnegin DDD, TTP, aHUS, RA, HELLP, MG, CAD, CAPS, tHUS, Degos hastaligi veya burada açiklanan herhangi bir diger kompleman ile iliskili bozukluga yönelik bir diger tedavi ile bir denege uygulanabilir. Örnegin kombinasyon tedavisi, DDD'ye sahip olan veya gelistirme riskinde olan bir denege (örnegin, bir insan hasta) terapötik bir fayda saglayan bir veya birden fazla ilave ajanin (örnegin, anti- koagülanlari, anti-hipertensifler veya kortikosteroidler) denege (örnegin, bir insan hastaya) uygulanmasini içerebilir. Bazi düzenlemelerde kombinasyon terapisi, RA"da tedavi edilmesinde kullanima yönelik Remicade® gibi bir CS inhibitörü (örnegin, bir anti- CS antikoru veya bir anti-CSa antikoru) ve bir immünosupresif ajaninin denege (örnegin bir insan hasta) uygulanmasini içerebilir. Bazi düzenlemelerde, CS inhibitörü ve bir veya daha fazla ilave aktif ajan, ayni zamanda uygulanir. Diger düzenlemelerde bir CS inhibitörü, ilk olarak uygulanir ve bir veya birden fazla ilave aktif ajan ikinci olarak uygulanir. Bazi düzenlemelerde, bir veya birden fazla ilave aktif ajan ilk olarak uygulanir ve C5 inhibitör ikinci olarak uygulanir. Burada açiklanan bir C5 inhibitörü (örnegin, bir anti-C5 antikoru), önceden veya mevcut durumda uygulanan bir terapiyi degistirebilir veya çogaltabilir. Örnegin, bir anti-C5 antikorunun tedavi edilmesi akabinde bir veya birden fazla ilave aktif ajanin uygulanmasi durabilir veya azalabilir, örnegin düsük seviyelerde uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde, önceki tedavinin uygulanmasi sürdürülebilir. Bazi düzenlemelerde önceki bir tedavi, C5 inhibitörünün seviyesi (örnegin, bir anti-C5 antikoru veya bir anti-C5a antikoru) terapötik bir etki saglamaya yetecek bir seviyeye ulasana kadar sürdürülecektir. Iki tedavi kombinasyon içinde uygulanabilir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde bir C5 inhibitörü, bir hastaya kronik olarak uygulanabilir. Örnegin, bir kompleman inhibe eden ajan (örnegin, bir C5 inhibitörü veya bir C5a inhibitörü) ile kronik olarak tedavi edilen bir hasta, hastada sistemik kompleman aktivitesini inhibe eden veya büyük ölçüde inhibe eden hastanin kaninda ajanin bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere yeterli olan bir dozlama sikligi ile ve bir miktarda ajan ile 2 haftadan geri kalani boyunca) daha fazla veya buna esit olan bir periyot boyunca tedavi edilebilir. Bir hastada sistemik kompleman inhibisyonunu sürdürmek üzere bir C5 inhibitörü, örnegin haftada bir kez, her iki haftada bir kez, haftada iki kez, günde bir kez, ayda bir kez veya her üç haftada bir kez hastaya kronik olarak uygulanabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerinde C5 inhibitörü, en azindan asagidakilerin bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir uygulama sikligi ile ve bir miktarda bir hastaya uygulanabilir: hastanin kaninda her bir C5 molekülü basina 0.7 (örnegin, en az 0.8, 0.9, bir, iki, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz veya 10 veya daha fazla) bivalent C5 inhibitörü (örnegin, bir tam antikor) molekülü (molekülleri); veya üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz veya 10 veya daha fazla) monovalent C5 inhibitörü (örnegin, bir tek zincir anti-C5 antikoru veya antikorun bir Fab fragmani) molekülü (molekülleri). Örnegin, bazi düzenlemelerde bir monovalent anti-C5 antikoru (örnegin, bir tek zincir antikoru veya bir Fab antikor fragmani), kanda C5 molekülü basina en az anti-C5 antikorunun bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda bir hastaya uygulanabilir. Burada açiklanan yöntemlerin herhangi birinin bazi düzenlemelerde bir anti-C5 antikoru, hastanin kaninda mililitre basina antikorun en az fazla) ug'sinin bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanir. Örnek niteligindeki kronik dozlama stratejileri burada açiklanir (bakiniz örnegin, Tablolar 1 ve 2). Bu sayfada asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali olarak düsünülür. Bazi düzenlemelerde C5 inhibitörü (veya C5a inhibitörü), bir veya daha fazla semptomun iyilestirilmesinden sonra dahi bir denege uygulanabilir. Bir denegi (örnegin, bir insan hastayi) bir kompleman ile iliskili bozukluga yönelik izleme, burada tanimlandigi sekilde, denegin hastaligin bir veya daha fazla semptomlarinda bir gelisim gibi bir hastalik parametresinde bir degisiklige yönelik degerlendirilmesi anlamina gelir. Bu tür semptomlar, burada açiklanan kompleman ile iliskili bozukluklarin semptomlarinin herhangi birini içerir. Bazi düzenlemelerde degerlendirme, bir uygulamadan en az 1 saat, gün, 20 gün veya daha fazla süre veya en az 1 hafta, 2 hafta, 4 hafta, 10 hafta, 13 hafta, hafta veya daha fazla süre sonra gerçeklestirilir. Denek asagidaki periyotlarin birinden veya birden fazlasinda degerlendirilebilir: tedaviye baslamadan önce; tedavi sirasinda veya uygulanan tedavinin bir veya birden fazla elemanindan sonra. Degerlendirme, ilave tedaviye ihtiyaci degerlendirmeyi, örnegin, uygulamanin bir dozajinin, sikliginin veya tedavinin süresinin degistirilmesi gerekip gerekmedigini degerlendirmeyi, içerebilir. Bu ayrica, seçilmis bir terapötik yöntemin eklenmesi veya çikarilmasi, örnegin, kompleman ile iliskili bozukluklarin herhangi birine yönelik tedavilerin herhangi birini ekleme veya çikarma ihtiyacini ayrica içerebilir. hemolitik aktivitesini azaltmak ve sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda ihtiyaci olan bir hastaya kronik olarak uygulanabilir. Bakiniz örnegin, Hill et al. (2005) Blood 106(7):2559. Bazi düzenlemelerde kompleman inhibitörü, LDH"ye yönelik normal dahi az) içerisinde serum laktat dehidrojenaz (LDH) seviyelerini sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda bir hastaya uygulanabilir. Bakiniz Hill et al. (2005) supra. daha az bir serum LDH seviyesini sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanir. Bazi düzenlemelerde, bir C5 inhibitor (örnegin, ekulizumab gibi bir anti-C5 antikor) veya bir C5a inhibitörünün (örnegin bir anti-C5a antikoru) uygulanmasi, 3, 2 veya 1 dahi) içerisinde bir hastanin semptomlarinin bir veya daha fazlasinin iyilestirilmesi ile sonuçlanir. Örnegin, bir anti-C5 antikoru ile tedavi edilen (kronik olarak tedavi edilmis) bir aHUS hastasinda yükselen kan basinci, hastanin yasi, irki, boyu, kilosu, cinsiyeti ve fiziksel sagligina yönelik normal olan seviyenin %40 içerisinde olan bir seviyeye azaltilabilir. Kompleman inhibitörü (örnegin, bir C5 inhibitörü veya C5a inhibitörü), hastanin klinik remisyona girmesinden sonra dahi bir denege uygulanabilir. Bir kompleman ile iliskili bozuklugun klinik remisyonunun belirlenmesi, tipta uzman bir kisinin yetenekleri arasindadir. Örnegin, aHUS'ye yönelik klinik remisyonun belirleyicisi olan elemanlar açiklanir. Açiklama ayni zamanda, allojeneik organ veya doku transplantasyonuna yönelik yöntemleri saglar. Yöntem, ihtiyaci olan bir hastaya bir organ veya dokunun yerlestirilmesini içerir, burada yerlestirmeden önce ve takiben bir C5 inhibitörü, hastada sistemik kompleman aktivitesini büyük ölçüde inhibe etmek üzere etkili olan bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanir. Burada açiklandigi üzere C5 inhibitörü (örnegin, anti- C5 antikoru), hastanin kaninda C5 molekülü basina en az bir C5 inhibitör molekülünün (örnegin, en az bir anti-C5 antikoru) bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere bir siklik ile Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde bir monovalent anti-C5 antikoru (örnegin, bir tek zincir antikor veya bir Fab antikor fragmani), kanda C5 daha fazla) monovalent anti-C5 antikorunun bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere etkili olan bir siklik ile bir miktarda bir hastaya uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde C5 inhibitörü (örnegin, anti-C5 antikoru), hastanin kaninda inhibitörün (örnegin, anti-C5 veya daha fazla) ug'nin bir konsantrasyonunu sürdürmek üzere bir siklik ile ve bir miktarda hastaya uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde, anti-C5 antikorunun (örnegin, saatten daha az sürede hastaya uygulanir. Bazi düzenlemelerde yöntemler ayni zamanda, transplantasyon sonrasi organ veya dokuda kompleman aktivasyonunu inhibe eden kosullar altinda ve bir zaman miktari boyunca bir C5 inhibitörü (örnegin, ekulizumab gibi bir anti-C5 antikoru) ile yerlestirilmesi, temas edilmesinden (örnegin, siviya daldirma) önce donör organ veya dokuyu içerebilir. Organ örnegin, bir böbrek, kalp, akciger, uzuv (örnegin parmak veya ayak parmagi) veya karaciger olabilir. Bazi düzenlemelerde yöntemler, transplanta yönelik organ veya dokunun çikarilmasindan önce donör hastasina bir C5 inhibitörün (örnegin, bir anti-C5 antikoru) uygulanmasini içerebilir. Hasta, aHUS'a sahip olabilir, gelistirme riski altinda olabilir veya sahip oldugundan süphelenilebilir. Bazi düzenlemelerde, anti-C5 antikorunun en az 700 (örnegin en az 710, hastaya uygulanir. Bazi düzenlemelerde anti-C5 antikoru, yerlestirmeyi takiben hastaya kronik olarak uygulanir. Örnegin anti-C5 antikoru, asagidaki dozlama plani altinda en az kalani boyunca) boyunca hastaya kronik olarak uygulanabilir: organ veya dokunun yerlestirilmesinden sonra 24 saatten daha az sürede anti-C5 antikorunun en az 700 veya 1200 veya daha fazla) mg"i; baslangiç post-transplant dozundan sonra dört hafta mg'i; besinci hafta sirasinda bir kez anti-C5 antikorunun en az 700 (örnegin en az 710, fazla) mg"i; ve dozlama planinin geriye kalanina yönelik bundan sonra haftada iki kez düzenlemede anti-C5 antikoru, ilk dört doz antikorun en az 900 mg"i olacak sekilde uygulanir; 1200 mg, besinci haftada uygulanir; ve 1200 mg, kronik tedavi planinin geriye kalani boyunca bundan sonra haftada iki kez hastaya uygulanir. Ilave örnek niteligindeki dozlama planlari Tablolar 1 ve 2'de saglanir. Asagidaki düzenlemeler, istemlerin cümle yapisi ile kapsanmaz ancak, bulusun anlasilmasina yönelik faydali oldugu düsünülür. Bazi düzenlemelerde yöntemler, hastaya bir immünosupresanin uygulanmasini içerir. Yöntemlerde kullanima yönelik uygun immünosupresanlar, ATG veya ALG, OKT3, daklizumab, basiliksimab, kortikosteroidler, 15-deoksipergualin, siklosporinler, takrolimus, azatiyoprin, metotreksat, mikofenolat mofetil, 6-merkaptopurin, bredinin, brekuinar, leflunamid, siklofosfamid, sirolimus, anti-CD4 monoklonal antikorlari, CTLA4- monoklonal antikorlar, anti-CD2 monoklonal antikorlar ve anti-CD45 antikorlari içerir ancak bunlarla kisitli degildir. Burada açiklanan yöntemleri kullanarak yerlestirilebilen organ veya doku türleri, örnegin kalp, böbrek, akciger, pankreas, karaciger, vasküler doku, göz, kornea, lens, deri, kemik iligi, kas, bag doku, mide bagirsak dokusu, sinir doku, kemik, kök hücreler, kikirdak, hepatositler ve hematopoietik hücreleri içerir. Bazi düzenlemelerde transplant yöntemleri, en az bir ay (örnegin, üç, dört, bes, alti, yedi, dahi) ile alici hastada greftin uzatilmasi ile sonuçlanacaktir. Ex VIVO yaklasimlar. Bir kompleman ile iliskili bozuklugun (örnegin, bir AP ile iliskili bozukluk veya bir CP ile iliskili bozukluk) tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik bir ex vivo strateji, burada açiklanan bir kompleman inhibitörünü (örnegin, bir memeli hücrede bir CS mRNA'nin inaktivasyonuna baglanan ve destekleyen bir anti-CS antikoru, anti-CSa antikoru veya bir nükleik asit (örnegin, bir siRNA)) kodlayan bir polinükleotit ile bir denekten elde edilen bir veya daha fazla hücrenin transfekte edilmesi veya aktarilmasini kapsayabilir. Örnegin hücreler, bir anti-CS antikorunun bir agir ve hafif zincirini kodlayan bir tek vektör ile transfekte edilebilir veya hücreler antikorun bir agir zinciri kodlayan bir birinci vektör ve bir hafif zincirini kodlayan bir ikinci vektör ile transfekte edilebilir. Transfekte edilmis veya aktarilmis hücreler akabinde denege döndürülür. Hücreler, sinirlandirma olmamasi kaydiyla, hemopoietik hücreleri (örnegin, kemik iligi hücreleri, makrofajlari, monositleri, dendritik hücreleri, T hücrelerini veya B hücrelerini), fibroblastlari, epitelyal hücreleri, endotelyal hücreleri, keratinositleri veya kas hücrelerini içeren çesitli tiplerin herhangi biri olabilir. Bu hücreler, denekte sag kaldiklari sürece CS inhibitörünün (örnegin, anti-CS antikoru, anti-CSa antikoru veya nükleik asit (yukarida)) bir kaynagi (örnegin, sürdürülebilir veya periyodik kaynak) olarak islev görebilir. Bazi düzenlemelerde, vektörler ve/veya hücreler CS inhibitörünün indüklenebilir veya baskilanabilir ekspresyonu için konfigüre edilebilir (bakiniz örnegin, Schockett et al. Tercihen hücreler, denekten elde edilir (otolog), ancak potansiyel olarak denege kiyasla ayni türün bir deneginden elde edilebilir (allojeneik). Bir denekten hücre elde etmek veya hücreleri aktarmak veya transfekte etmek için uygun yöntemler moleküler biyoloji tekniginde bilinir. Örnegin, trandüksiyon adimi, ex vivo gen tedavisi için kullanilan, kalsiyum fosfati, lipofeksiyonu, elektroporasyonu, viral enfeksiyonu (yukari bakiniz) ve biyolistik gen transferini içeren standart herhangi bir yol ile tamamlanabilir. (Bakiniz örnegin, Sambrook et al. (supra) and Ausubel et al. (1992) olarak, lipozomlar veya polimerik mikropartiküller kullanilabilir. Basarili bir sekilde aktarilan hücreler, örnegin, bir ilaç direnç genini kodlayan dizinin ekspresyonu için, seçilebilir. Kitler Istemin cümle yapisi ile kapsanmayan açiklama ayni zamanda, bir etiket ile bir kabi içeren üretim veya kitlerin maddeleri; ve burada açiklanan bir veya daha fazla kompleman inhibitörünü içeren bir bilesimi karakterize eder. Örnegin kit, bir memeli hücresinde bir CS mRNA"nin inaktivasyonuna baglanan ve destekleyen bir anti-CSa antikoru, bir anti-CS antikoru ve bir nükleik asitten (örnegin, bir siRNA veya antisens nükleik asidi) bir veya daha fazlasini içerebilir. Etiket, bilesimin DDD, aHUS, TTP, HELLP, RA, AMD, tHUS, MG, CAD, PCH, CAPS, Degos hastaligi veya burada açiklanan herhangi bir diger kompleman yolagi ile iliskili bozukluk (örnegin, bir AP veya CP ile iliskili bozukluk) gibi bir kompleman ile iliskili bozukluga sahip olan, sahip oldugundan süphelenilen veya gelistirme riski altinda olan bir denege uygulanacak olmasini belirtir. Kit istege bagli olarak, denege bilesimin uygulanmasina yönelik bir araci içerebilir. Örnegin, kit bir veya birden faza enjektör içerebilir. Kitler ayrica bir veya birden fazla ilave aktif ajan, örnegin burada açiklananlardan herhangi birini içerebilir. Örnegin kitler, bir veya birden fazla kortikosteroidler, anti- hipertensifler, immünosupresifler ve anti-nöbet ajanlari içerebilir. Asagidaki örneklerin bulusu göstermesi amaçlanir, sinirlandirmasi amaçlanmaz. Bir insan yetiskin hasta, aHUS'nin kalit alinan bir formuna sahip olmasi olarak bir pratisyen hekim tarafindan tanimlanir. Dört hafta boyunca haftada bir kez hastaya, 900 mg'lik bir dozda ekulizumab içeren bir bilesim uygulanir. Hastaya daha sonra besinci hafta sirasinda bir kez ekulizumabin en az 1200 mg"i ve daha sonra haftada iki kez ekulizumabin en az 1200 mg'i verilir. Hasta ve pratisyen hekim, baslangiç tedavisi sirasinda aHUS'nin en az iki bilinen semptomlarinda önemli bir gelisim gözlemler. Ekulizumab, pratisyen hekimin aHUS'nin remisyonda oldugunu belirlemesinden sonra dahi hastaya kronik olarak uygulanir. kg civarinda agirligi olan bir hasta, aHUS'ye sahip olmasi olarak bir pratisyen hekim tarafindan tanimlanir. Iki hafta boyunca haftada bir kez hastaya, en az 600 mg'lik bir dozda ekulizumabi içeren bir bilesim uygulanir. Hastaya daha sonra, üçüncü hafta sirasinda bir kez ekulizumabin en az 600 mg"i ve bundan sonra haftada iki kez ekulizumabin en az 600 mg"i verilir. Hasta ve pratisyen hekim, baslangiç tedavisi sirasinda aHUS'nin en az iki bilinen semptomlarinda önemli bir gelisim gözlemler. Ekulizumab, pratisyen hekimin hastada aHUS'nin nüksetmesini önlemek üzere aHUS"nin remisyonda oldugunu belirlemesinden sonra dahi hastaya kronik olarak uygulanir. kg civarinda agirligi olan bir insan hasta, CAPS"ye sahip olmasi olarak bir pratisyen hekim tarafindan tanimlanir. Iki hafta boyunca haftada bir kez hastaya, en az 600 mg"lik bir dozda ekulizumabi içeren bir bilesim uygulanir. Hasta daha sonra, üçüncü hafta sirasinda bir kez ekulizumabin en az 900 mg"i ve bundan sonra haftada iki kez ekulizumabin en az 900 mg"i verilir. Hasta ve pratisyen hekim, baslangiç tedavisi sirasinda CAPS"nin en az iki bilinen semptomunda önemli bir gelisme gözlemler. Ekulizumab, pratisyen hekimin hastada CAPS"nin nüksetme olasiligini önlemek veya büyük ölçüde azaltmak üzere CAPS"nin remisyonda oldugunu belirlemesinden sonra dahi hastaya kronik olarak uygulanir. 7 kg civarinda agirligi olan bir hasta, aHUS'ye sahip olmasi olarak bir pratisyen hekim tarafindan tanimlanir. Hasta, aHUS'nin bir sonucu olarak böbreklerinde TMA'ya sahiptir. Bir hafta boyunca hastaya, en az 300 mg"lik bir dozda ekulizumab içeren bir bilesim uygulanir. Hastaya daha sonra, bundan sonra her üç haftada bir ekulizumabin en az 300 mg'i ve ikinci hafta sirasinda bir kez ekulizumabin en az 300 mg"i verilir. Hasta ve pratisyen hekim, baslangiç tedavisi sirasinda aHUS'nin en az iki bilinen semptomlarinda önemli bir gelisim gözlemler. Pratisyen hekim ayni zamanda, hastanin böbreklerinde TMA'nin çözündügünü ve hastaya kronik olarak ekulizumab uygulanirken yeni TMA"nin ortaya çikmadigini gözlemler. Ekulizumab, pratisyen hekimin hastada aHUS"nin nüksetme olasiligi ve nüksetmeden kaynaklanabilen kisinin böbreklerine herhangi bir ilave hasari önlemek veya büyük ölçüde azaltmak üzere aHUS'nin remisyonda oldugunun belirlenmesinden sonra dahi hastaya kronik olarak uygulanir. Bir böbrek transplanti ihtiyaci olan bir insan hastaya, transplant operasyonundan önce 24 saatten daha az sürede 1200 mg'lik bir dozda intravenöz olarak ekulizumab uygulanir. Bir allojeneik böbrek hastaya yerlestirilir. Böbrek transplantindan 24 saatten kisa bir süre önce hastaya, ekulizumabin 1200 mg'i daha uygulanir. Ekulizumabin birinci post- operasyon dozunu takiben dört hafta boyunca haftada bir kez hastaya ekulizumabin 900 mg'i verilir. Hastaya ekulizumabin baslangiç post-operasyon dozundan sonra besinci haftada ekulizumabin 1200 mg"i verilir ve daha sonra, bundan sonra haftada iki kez ekulizumabin 1200 mg"ini içeren bir dozlama planinda sürdürülür. Pratisyen hekim, hastada yerlestirilen böbregin sag kaliminda önemli bir gelisimi gözlemler. TR TR TR TR TR