TARIFNAME BREKSPIPRAZOL IÇEREN TABLETLER Bulusun Alani Mevcut bulus, brekspiprazol veya bunun bir tuzunu ve en az iki dolgu maddesini içeren bir tablet ile ilgili olup, burada dolgu maddelerinden biri misir nisastasidir ve brekspiprazol, 1 um ile 35 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Ayrica mevcut bulus, basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel açidan uygun bir prosesle de ilgilidir. Bulusun Arka Plani Brekspiprazol, serotonin 5-HT1A reseptörü ve dopamin D2 ve D3 reseptörlerinin kismi agonisti olarak görev yapar. Brekspiprazolün sizofreni, depresyon ve diger merkezi sinir sistemi bozukluklarinin tedavisinde ve nörodejeneratif hastalikla baglantili davranissal ve psikolojik semptomlarin veya akil hastaligiyla baglantili dürtüsel semptomlarin profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanimi tarif edilmistir. Brekspiprazol, asagidaki Formül I ile temsil edilen bir bilesiktir ve kimyasal adi 7-[4-[4-(1-benzotiyofen- 4-il)piperazin-1-il]bütoksi]-1H-kinolin-2-on'dur. Formül I Brekspiprazol, sizofreninin agizdan tedavisi için ve majör depresif bozuklukta antidepresanlara yardimci tedavi olarak Rexulti® markasi altinda pazarlanan bir antidepresan ve antipsikotik ilaçtir. REXULTI tabletleri oral uygulamaya yöneliktir ve 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg ve 4 mg dozlarinda mevcuttur. Ürün, yukarida belirtilen endikasyonlar için 2015 yilinda ABD'de onaylanmistir ve su anda Alzheimer hastaligiyla iliskili ajitasyonun tedavisi ve TSSB'nin (travma sonrasi stres bozuklugu) tedavisi Brekspiprazolün suda çözünürlügü zayiftir. Ilacin en büyük sinirlamasi çözünürlügünün düsük olmasidir. Dolayisiyla brekspiprazol içeren bir formülasyonda çözünürlük önemlidir. (agirlikça %) önceden jelatinize edilmis nisasta (PGS) içeren bir tablet formundaki bir farmasötik kompozisyonla ilgilidir. Bulus, granüller üretmek için bilesenlerin bir karisiminin kuru granülasyonunu ve granüllerin bir tablet halinde sikistirilmasini içeren tablet hazirlama yöntemleriyle ilgilidir. EP3545950A1 sayili patent basvurusu, brekspiprazol içeren bir granülati içeren bir farmasötik kompozisyonla ilgili olup, burada granülat, bir tasiyicinin, bir solvent sistemi içinde bir brekspiprazol çözeltisi olan bir granülasyon sivisi kullanilarak yas granülasyonu yoluyla elde edilir. Önceki teknikte brekspiprazolun düsük çözünürlügüne çesitli yollarla yaklasilmistir. Ancak çözünme profilini düzeltmek için yapilan çalismalarin bazi stabilite problemlerine neden olabilecegini gördük. Bu nedenle, istenen stabiliteye, çözünme profiline, sertlige ve sikistirilabilirlige sahip, baska bir deyisle etkin maddede görülen dezavantajlarin üstesinden gelebilecek bir tablet saglayan, brekspiprazol veya bunun bir tuzunu içeren bir film kapli tablete hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir. Formülasyon basit ve uygun maliyetli bir yöntem olan standart teknikler kullanilarak gelistirilmistir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, etkin madde olan brekspiprazolun neden oldugu problemleri ortadan kaldirmak ve ilgili önceki teknige ek avantajlar kazandirmaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, içerik tekdüzeligi ve sikistirilabilirligi olan ve istenen seviyede çözünme profiline sahip olan, brekspiprazol içeren bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, gelismis yüksek stabiliteye sahip olan brekspiprazol içeren bir tablet saglamaktir. Asagidaki parçacik boyutlarina sahip brekspiprazol veya bunun bir tuzunun formülasyon için çok önemli oldugunu bulduk. Bu özellikle çözünme özelliklerini ve toz homojenligini olumlu yönde etkiler. Elde edilen tabletler istenen çözünme profiline sahiptir. Toz daha homojendir. Daha homojen tozdan elde edilen tabletlerin içerik tekdüzeligi daha idealdir. Bu nedenle daha iyi biyoyararlanim saglar. Dolgu maddesi olarak misir nisastasinin kullanilmasi istenen çözünme profilinin saglanmasina yardimci olmasinin yani sira misir nisastasi da tabletin formülasyonda kolayca parçalanmamasini saglar. Burada kullanildigi sekliyle 'parçacik boyutu', lazer kirinim yöntemi (örn. Malvern Mastersizer 2000 analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilen herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelir. d (0.9) terimi, parçaciklarin hacimce %90'inin daha ince oldugu boyutu ifade Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre bir tablet brekspiprazol veya bunun bir tuzunu ve en az iki dolgu maddesini içermekte olup, burada dolgu maddelerinden biri misir nisastasidir ve brekspiprazol, 1 um ile 35 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Bulusun bir düzenlemesinde brekspiprazol veya bunun bir tuzu, 3 um ile 28 um arasinda, daha tercihen um ile 18 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre brekspiprazol veya bunun bir tuzunun miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.1 ile %10.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kullanilan diger dolgu maddeleri, laktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz, mannitol, önceden jelatinize edilmis nisasta, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, susuz laktoz, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sakaroz, seker küreleri, talk, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre bir diger dolgu maddesi laktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre bir diger dolgu maddesi laktoz monohidrat ve mikrokristalin selülozdur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tabletteki dolgu maddesi miktari toplam kompozisyonun Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tablet ayrica baglayicilar, dagiticilar, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon, karboksimetilselüloz sodyum, sekerler, agar, aljinatlar, karbomerler, selüloz asetat ftalat, kitosan, nisasta, nisasta müsilaji, akasya müsilaji, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, etilselüloz, gliseril behenat, hidrojene bitkisel yag tip I, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum alüminyum silikat, maltodekstrin, metilselüloz, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, alüminyum hidroksit, stearik asit, sakaroz, polioksietilen-alkil eterler, pullulan veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre baglayici, polivinilpirolidon veya hidroksipropil selüloz veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tabletteki baglayici miktari, toplam kompozisyonun agirliginca Uygun dagiticilar, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, çapraz bagli karboksimetil selüloz (kroskarmeloz sodyum), düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, sodyum aljinat, aljinik asit, magnezyum alüminyum silika, poloksamer, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dagitici, krospovidondur. Bu, istenen çözünme profilinin saglanmasina yardimci olur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tablet içindeki dagitici miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %1.0 ila %10.0, tercihen agirlikça %2.0 ila %4.6'dir. Uygun lubrikantlar, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, borik asit, hidrojene bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre lubrikant, sodyum stearil fumarattir. Bu, tablet formülasyonunun toz isleme özelliklerini gelistirir. Ayrica bu, parçaciklar arasi sürtünmeyi azaltarak toz akisini artirir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tabletteki lubrikant miktari, toplam kompozisyonun agirliginca Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre söz konusu tablet, bir çekirdek tablet olarak kullanilir ve daha sonra film kapli bir tablet formu elde etmek üzere bir film kaplamayla kaplanir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre söz konusu tablet, mini tablet olarak kullanilir ve daha sonra bir kapsül içerisine doldurulur. 0.25 mg dozluk mini tabletler farkli kapsüllere yerlestirilerek brekspiprazol ürününün her dozuna kolay erisim saglanir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tablet sunlari içerir; Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tablet sunlari içerir; Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tablet, basit ve uygun maliyetli bir yöntem olan yas granülasyon yöntemiyle hazirlanir. Proseste solvent kullanilir. Uygun çözücüler su, etanol, diklorometan, 0.1N HCI, izopropil alkol, benzil alkol, propilen glikol, polietilen glikol, gliserin, gliserin triasetat, dietilen glikol monoetil eter, gliserol, propilen karbonat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre yas granülasyon boyunca kullanilan çözücü sudur. Örnek 1: Tablet Bilesenler Miktar (toplam ÇEKIRDEK TABLET içindeki MINI TABLET içindeki formülasyonun bilesenler - agirlikça % bilesenler - agirlikça % agirliginca %) TOPLAM 100 100 100 Örnek 1 için bir proses; a) Laktoz monohidrat, misir nisastasi ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) Brekspiprazol ve krospovidonun karistirilmasi, c) (a) adimindaki karisim ile (b) adimindaki karisimin geometrik seyreltme ile karistirilmasi d) Karisimin 0.9 mm elenmesi ve ardindan karistirilmasi, e) Polivinilpirolidon ve su (tercihen %10 PVP) ile bir granülasyon çözeltisinin hazirlanmasi, f) (d) adimindaki karisimin (e) adimindaki granülasyon çözeltisi ile granüle edilmesi, g) Karisimin 2 mm elenmesi ve ardindan karistirilmasi, h) Karisimin akiskan yatakta nem orani %2'nin altina inene kadar kurutulmasi, i) Kuru karisimin 1 mm elenmesi ve ardindan karistirilmasi, j) Sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, k) Toplam karisimin tablet halinde basilmasi. Tercihen tablet, mini tablet formunda bulunur ve mini tabletler kapsül içerisine doldurulur. Tercihen tablet, film kapli tablet elde etmek için film kaplamayla kaplanir. Örnek 2: Tablet Bilesenler Miktar (toplam ÇEKIRDEK TABLET içindeki MINI TABLET formülasyonun bilesenler - agirlikça % içindeki bilesenler - agirliginca %) agirlikça % Sodyum stearil 0.1 - 3.0 0.6 fumarat TOPLAM 100 100 100 Örnek 2 için bir proses; a) Laktoz monohidrat, misir nisastasi ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) Hidroksipropil selüloz, brekspiprazol ve krospovidonun karistirilmasi, c) (a) adimindaki karisimin ve (b) adimindaki karisimin geometrik seyreltme ile karistirilmasi, d) Karisimin 0.9 mm elenmesi ve ardindan karistirilmasi, e) Suyun (yaklasik 30-35 gram) ilave edilmesi ve granüle edilmesi, f) Karisimin 2 mm elenmesi ve ardindan karistirilmasi, g) Karisimin akiskan yatakta nem orani %2'nin altina inene kadar kurutulmasi, h) Kuru karisimin 1 mm elenmesi ve ardindan karistirilmasi, i) Sodyum stearil fumaratin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, j) Toplam karisimin bir tablet halinde basilmasi. Tercihen tablet, mini tablet formunda bulunur ve mini tabletler kapsül içerisine doldurulur. Tercihen tablet, film kapli tablet elde etmek için film kaplamayla kaplanir. BREKSPIPRAZOL IÇEREN TABLETLER Mevcut bulus, brekspiprazol veya bunun bir tuzunu ve en az iki dolgu maddesini içeren bir tablet ile ilgili olup, burada dolgu maddelerinden biri misir nisastasidir ve brekspiprazol, 1 um ile 35 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Ayrica mevcut bulus, basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel açidan uygun bir prosesle de ilgilidir. TR TR TR TR