TR2025006157T2 - Matri̇ks formunda propi̇veri̇n hi̇droklorür i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syon - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, aşırı aktif mesane tedavisinde kullanılmak üzere gastrointestinal sistemi boyunca iyileştirilmiş salım profil eldesi amacıyla, propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ile en az iki pH-bağımsız polimer ile içeren sürekli salım bir kompozisyon ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME MATRIKS FORMUNDA PROPIVERIN HIDROKLORÜR IÇEREN FARMASÖTIK KOMPOZISYON Bulusun Alani Mevcut bulus, asiri aktif mesane tedavisinde kullanilmak üzere gastrointestinal sistem boyunca iyilestirilmis salim profil eldesi amaciyla, propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ile en az iki pH-bagimsiz polimer içeren sürekli salim bir kompozisyon ile Teknigin Bilinen Durumu Propiverin karisik etki mekanizmasina sahip iyi bilinen bir antimuskarinik ajandir, bu nedenle asiri aktif mesane ile iliskili semptomlarin tedavisinde yaygin olarak kullanilmaktadir. Detrüsor kasindaki muskarinik reseptörleri bloke etmenin yani sira, propiverin ayrica hücresel kalsiyum girisini de inhibe ederek kas spazmini azaltmaktadir. Propiverinin kimyasal adi, 1-metil-4-piperidil difenilpropoksiasetat,tir ve propiverinin formülü Formül Pde gösterilmektedir. fc Tor ON.` Formula] Propiverin hidroklorürün resmi monografi, Japon Farmakopesi XVI (2011),de mevcuttur. Hidroklorür tuzu olarak propiverin, oral bir anti-muskarinik ajandir ve mevcut durumda markette asiri aktif mesane sendromu olan hastalarin idrar kaçirma ve/veya sik idrara çikma ve ani idrara çikma tedavisinde kullanilan, Apogepha Arzeneimittel GmbH,nin ruhsat sahibi oldugu, hemen ve modifiye salim Mictonorm® adli ticari ürünleri bulunmaktadir. Hemen salim tablet dozaj formu, markette birim tablet basina 13,64 mg propiverinae esdeger mg propiverin hidroklorür dozunda bulunmaktadir; hâlbuki modifiye salim kapsül dozaj mg veya 45 mg propiverin hidroklorür dozlarinda bulunmaktadir. DD106643 numarali patent, propiverin ve tuzlarinin ilk defa bahsedildigi temel patenttir. EPl4359l5 4 mg ila 60 mg,lik propiverin veya kabul edilebilir tuzlarini içeren uzatilmis salim farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir; burada kompozisyon günde bir kez oral uygulamaya adapte edilmistir ve birinci saatte 750 ml 0,1N hidroklorik asit içerisinde ölçülmüs ve hemen ardindan 750 ml pH 5,8 USP tampon içerisinde Avrupa Farmakopisi sepet metodunun kullanilmasi ile 100 rpm ve 37°C±0,5°C,de ölçülmüs spesifik in-Vitro salim özelliklerine sahiptir. EPl4359l5,e göre uzatilmis salim farmasötik kompozisyon çok tabakali veya çok partiküllü dozaj formlarinda birimler olarak açiklanmistir. karistirilmasi ile elde edilen ve pH,i 6,5 ve 8,0 arasinda olan oral bir preparat eldesi ile ilgilidir. Burada, elde edilen süspansiyon, yaygin olarak kullanilan katki maddeleri ile birlikte granüle edilip, alinmasi sonrasinda iyi bir his vermektedir. EP2276472 çok sayida kontrollü salim partikül içeren farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir. Burada, partiküller, zayif bazik bir ilaç içeren çekirdek, çekirdek üzerinde yer alan bir alkali tampon tabakasi ve alkali tampon tabakasinin üzerinde yer alan kontrollü salim kaplamasina ait suda çözünmeyen bir polimer tabakasindan olusmaktadir. Enterik etki, çoklu kaplama ile saglanmaktadir. CN102579404 propiverin hidroklorür içeren sürekli salim bir kapsülü açiklamaktadir. Sürekli salim kapsül, homojen partikül boyutuna sahip ve agirlikça %75 ila %97 oraninda ilaç içeren tablet çekirdekleri ve agirlikça %3 ila %25 oraninda sürekli salim tabakalarini içeren mikro- tabletler içermektedir. EP0173928 bir ilaç tableti ve üzerine uygulanan bir kaplama içeren, bifazik salim profiline sahip, kontrollü salim farmasötik bir preparat ile ilgilidir; burada kaplama, suda ve gastrointestinal siVilarda çözünmeyen bir film olusturma polimerinden olusmaktadir. Söz konusu polimer, rastgele dagilmis bir sekilde suda çözünür gözenek olusturucu bir malzeme olup özelligi, terapötik olarak etken miktarda ilaç etken maddesini içermektedir. enterik polimerden olusan üç bilesenli salim hizini kontrol eden matriks bir kompozisyonu açiklamaktadir. EP2851073 stress üriner inkontinas tedavisi için etkili miktarda 4-piperidil difenilpropoksi asetat (propiverinin metaboliti) veya bir tuzunu ve farmasötik bir tasiyici içeren terapötik bir ajani ve/Veya daha üstün bir profilaktik madde ile ilgilidir. pH 5,8 USP tamponunda ve sonrasinda 24 saate kadar 750 ml pH 6,8 USP tamponunda, USP Tip I aparati (sepet) ile 100 rpm'de ölçülen propiverin çözünürlügünün dokuz saatte özelliklerine sahip propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, en az bir hidrofilik polimer, en az bir suda çözünür gözenek olusturucu ajan ve en az iki pH,ya bagli polimer içeren, oral uygulamaya yönelik kontrollü salim farmasötik bir kompozisyon ile farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir; burada en az bir pH-bagimli polimer içeren enterik kaplama çekirdek tabletin agirligina göre %0,5 ila %2,5 arasinda degismektedir. içeren oral uygulamaya yönelik yeni sürekli salim kati farmasötik kompozisyon ile ilgilidir, burada birinci pH-bagimsiz polimerin 2%,lik sulu çözeltide Viskozitesi 80 ile 120 CP arasinda olup, kompozisyonun agirligina göre %8 ila %10 oraninda kullanilmaktadir ve ikinci pH- kompozisyonun agirligina göre %2 ila %4 oraninda kullanilmaktadir. farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren homojen farmasötik bir kompozisyona ile ilgilidir, burada granülasyon çözeltisinin verilme süresi ve karistirma süresi sirasiyla dört dakika ve bir dakika olarak belirlenmistir. Patent ayrica, yogurma islemini takiben granül kurutulduktan sonra kullanilan elek boyutunun 0,6 mm ile 0,80 mm araliginda oldugu açiklamistir. Literatüre göre, pKa degeri 7,35 ± 0,1 (su, 25°C) olan propiverin gibi zayif bazik ilaçlar ve bunlara karsilik gelen tuzlar, daha düsük pH degerlerinde daha yüksek çözünürlük göstermekte olup, bu da genellikle daha düsük pHada daha hizli ilaç salimina yol açmaktadir. Ancak bu çözünürlük araligi, propiverinin protonlanmasi nedeniyle, propiverin için elverissiz bir emilim bölgesidir. pH 6,65 ,in üzerindeki aralik propiverinin emilimi için daha uygundur. Bu nedenle, hemen salim dozaj formunda terapötik etkinlik saglamak için yüksek dozlar veya tekrarlayan uygulamalar gerekmektedir. Hidroklorür formundaki propiverinin hemen salim dozaj formu yillardir pazarda bulunmakta olup, maksimum plazma konsantrasyonuna 2,3 saat sonra ulasabilmektedir. Bu nedenle, günde iki veya üç kez birer tablet seklinde kullanilmaktadir. Bunun yani sira, mutlak biyoyararlanim ortalamasi düsük olup, yaklasik %40,5 civarindadir. Terapötik etkinin sürdürülmesi amaciyla tekrarli doz alimini ortadan kaldirilmak ve özellikle mesanede hipertonik fonksiyonel durumlarina sahip olan yasli hastalar gibi ana hasta grubunun hasta uyumunun arttirmak için, propiverinin sürekli salim oral dozaj formu, ortalama mutlak biyoyararlanimi %60,8 ± 17,3 oraninda arttirilarak ve uygulamadan sonra gastrointestinal sistemdeki maksimum plazma konsantrasyonunu 9 ila saat uzatilarak gelistirilmistir. Yukarida verilen teknigin bilinen dokümanlarina göre, kontrollü salim olarak tasarlanan zayif bazik propiverin hidroklorür içeren farmasötik bir kompozisyon eldesi için, düsük biyoyararlanimi gidermek amaciyla matriks olusturucu, alt kaplama ya da uzatilmis salim kaplamasinin bir parçasi olarak uygulanan pH-bagimli ve/veya pH-bagimsiz polimerler veya enterik polimerlerin uygulandigi çesitli stratejiler yürütülmüstür. Bu nedenle, mevcut bulusta, propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyani içeren farmasötik bir kompozisyon, formülasyonda pH-bagimsiz en az iki çesit polimerin kullanilmasiyla sürekli salim bir oral dozaj form olarak gelistirmistir. Ayrica, mevcut bulusta en az iki pH- bagimsiz polimerin, kompozisyonun toplam agirligina göre %7,0 ila %18,0 araliginda kullanildigi ve bu en az iki pH-bagimsiz polimer arasindaki miktarca oranin 12 ila 23 araliginda oldugu da açiklanmistir. Bulusun Özeti Bu bulusun amaci, propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan birini, en az iki pH-bagimsiz polimeri ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren, gelistirilmis dissolüsyon profiline sahip sürekli salim dozaj formu saglayan farmasötik bir kompozisyon gelistirmektir. Mevcut bulusun amaci, propiverin ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren farmasötik bir kompozisyonu saglamaktir; burada propiverin, hidroklorür formundadir. Mevcut bulusun bir diger amaci, propiverin hidroklorür içeren farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir, burada salim profili matriks çekirdek tablet ile saglanmaktadir. Mevcut bulusun bir diger amaci, yas granülasyon yöntemi kullanilarak üretilen, matriks çekirdeginde propiverin hidroklorür ile farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir; burada üretim sirasinda en az bir eksipiyan, her iki granül fazinda da bulunmaktadir. Mevcut bulusun bir diger amaci, hem granülasyon iç fazinda hem de granülasyon dis fazinda bulunan en az iki pH-bagimsiz polimer içeren farmasötik bir kompozisyon ile Buna ek olarak, mevcut bulusun bir diger amaci, iki farkli pH-bagimsiz polimer içeren ve bu polimerler arasindaki oranin 122 ile 23 araliginda oldugu sürekli salim farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus, etkin madde olarak propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan birini ve farmasötik olarak kabul bir veya daha fazla eksipiyan içeren sürekli salim farmasötik bir kompozisyondur. Propiverin hidroklorür gibi antikolinerjik ajanlar, mesanenin kolinerjik ya da muskarinik yolla aktive olan düz kas yapisini hareketsizlestirerek asiri aktif mesane durumunun tedavisinde kullanilmaktadir. Hidroklorür formundaki propiverinin hemen salim dozaj formu yillardir pazarda bulunmakta olup, terapötik olarak etkin kan düzeyinin korunabilmesi için günde iki veya üç kez birer tablet alinmasi önerilmektedir. Ancak bu durum, günlük tekrarlayan piklerle birlikte, kan düzeylerinde nispeten yüksek dalgalanmalara yol açmaktadir. propiverinin antikolinerjik etkisi nedeniyle, tipik antikolinerjik yan etkiler ve uyum bozukluklari ile kandaki seviyesinin hizli bir sekilde yükselmesi görülmektedir. Bu nedenle, söz konusu yan etkileri sinirlamak veya ortadan kaldirmak amaciyla, propiverin hidroklorürün yeterli düzeyde salimini saglayan, günde bir defa oral yolla uygulamaya uygun bir dozaj formunun gelistirilmesi gerekmektedir. Ancak, propiverin zayif bazik bir ilaç olup, pKa degeri 7,35 ± 0,1 (suda, 25°C) oldugundan, fizikokimyasal özellikleri sürekli salim saglayan farmasötik bir kompozisyon elde edilmesi için uygun degildir. Buna göre, yeterli çözünürlük yalnizca protonasyonundan dolayi elverissiz emilim bölgesi olan asidik bölgede saglanabilmektedir. Propiverinin emilimi, pH 6,65ain üzerindeki bölgelerde daha elverislidir. Dolayisiyla, propiverinin fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerinden kaynaklanan dezavantajlari, sürekli salim dozaj formunun gelistirilmesi sürecinde zorluk yaratmaktadir. Mevcut bulusun bir uygulamasinda, "sürekli salim dozaj formu" terimi, hidroj el olusturma özelligine sahip en az bir pH-bagimsiz polimer içerisinde homojen bir sekilde dagilmis etkin maddenin oldugu matriks bir formu içermektedir. Söz konusu polimer, hidrojel olusturma özelligine sahip olup, etkin maddenin salim hizinin kontrol altina alinmasini; siserek bir hidrojel tabakasi olusturmasini ve ilacin bu jel tabakasinin dis yüzeyinden salinmasina olanak tanimasi yoluyla saglamaktadir. Mevcut bulusun bir uygulamasinda, propiverin hidroklorürün çözünür kismi, farkli viskozitelere sahip en az iki pH-bagimsiz polimer ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren matriks çekirdekten salinmaktadir. Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, en az iki pH-bagimsiz polimer; polietilen, polietilen oksit, etil selüloz, hidroksipropil metilselüloz ve hidroksipropil selüloz ile bunlarin kopolimerleriyle sinirli olmamak üzere içerebilir. Tercihen, en az iki pH- bagimsiz polimer, farkli viskozitelerdeki hidroksipropil metilselülozdur. Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, pH-bagimsiz en az bir polimer hidroksipropil metilselüloz olup, iki pH-bagimsiz polimerden en az biri, sürekli salim dozaj formunda istenilen çözünme profilini elde etmek amaciyla düsük viskoziteli hidroksipropil metilselülozdur. Hidroksipropil metilselüloz (HPMC), hidrofilik ve non- iyonik özelliklere sahip yari sentetik bir selüloz türevidir. Bu nedenle, ilaç çözünürlügü pH'ye bagli olsa bile, pHadan bagimsiz ilaç salim profilleri sergilemesi sayesinde ilacin kontrollü bir sekilde salimini saglamak amaciyla kullanilmaktadir. HPMC türlerinin seçimi, istenen kontrollü salimin elde edilmesinde kritik öneme sahiptir; çünkü bu polimerler, dissolüsyon ortami ile temas ettiginde hizla hidratlanarak bulanik, j elatinimsi bir tabaka olusturur. Jelatinimsi tabakasinin hizla olusmasi, tablet çekirdeginin iç kisminin islanmasini ve dagilmasini önlemek açisindan kritik öneme sahiptir. Ayrica bu viskoz tabaka, etkin maddenin matriks içerisinden dis ortama difüzyon hizini yavaslatir. Bu nedenle, jel tabakasinin erozyon hizi veya jel tabakasinin mukavemeti ile kompozisyonda kullanilan polimerin türü, viskozitesi ve konsantrasyonu arasinda bir iliski bulunmaktadir. HPMC türleri kodlarla tanimlanmaktadir. Birçok HPMC türü, kodlar araciligiyla tanimlanir. Örnegin, kodun ilk kismindaki harf (E, F veya K), HPMC'nin substitüsyon derecesine göre siniflandirildigini gösterir. K sinifi HPMC,ler %19-24 oraninda metoksi ve ve %4.0-7.5 hidroksipropil substitüsyona sahiptir. E sinifi HPMC,ler ise %28-30 metoksi ve %7-12 hidroksipropil substitüsyon içermektedir. Bu ilk harf, ardindan gelen viskozite degerini %2 konsantrasyonda, 20°C sicaklikta suda ölçülen cP olarak belirtir. Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, düsük viskoziteli pH-bagimsiz polimer, hidroksipropil metilselülozlar arasindan seçilmekte olup, HPMC KlOOEV, HPMC E50EV, HPMC E5, HPMC E15EV veya bunlarin iki ya da daha fazlasinin kombinasyonlarini içermektedir. Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, pH-bagimsiz polimer, hidroksipropil metilselülozlar arasindan seçilmekte olup, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC KlOOM, HPMC E4M veya bunlarin iki ya da daha fazlasinin kombinasyonlarini içermektedir. Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, en az iki pH-bagimsiz polimer granülasyon içi fazina veya granülasyon disi fazina veya herhangi bir oranda granülasyon içi ve granülasyon disi fazlar arasinda dagitilarak formülasyona dahil edilebilir. Tercih edilen uygulamasinda, en az iki pH-bagimsiz polimer granülasyon iç faza ve granülasyon disi faza kismen ilave edilir. Mevcut bulusun tercih edilen bir diger uygulamasinda, her iki pH-bagimsiz polimerin aralarindaki agirlikça oran 12 ila 23 arasinda olacak sekilde kullanilmaktadir; bu oran pH-bagimsiz polimerler arasinda yapilmaktadir. Mevcut bulusun tercih edilen bir diger uygulamasinda, söz konusu pH-bagimsiz polimerler, toplam kompozisyonun agirligina göre %7,0 ile %18,0 (a/a) oraninda kullanilmaktadir. Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, propiverin hidroklorürün salim profili, en az iki pH-bagimsiz polimer içeren bir matriks formundan sürekli salim ile saglanmaktadir; burada matriks kompozisyonu, propiverin hidroklorürün matriks içerisinden salim profilini yavaslatici etki gösteren bir katki maddesi içermektedir. Teknigin bilinen durumunda, enterik kaplamanin temel nedeni, dozaj formunu ve etkin maddeyi koruma yetenegine sahip oldugu bilinmekte olup, bu sayede mide ortaminda bütünlügünü koruyarak, çözünme ve etkin madde saliminin enterik kaplama içerisinde bulunan pH-bagimli enterik polimerler ve diger yardimci maddeler araciligiyla ince bagirsakta gerçeklesmesini saglamaktadir. Ayrica, bu yaklasim, çözünürlügü pH arttikça azalan zayif bazik karaktere sahip etkin maddelerin sürekli salimi için yaygin sekilde kullanilmaktadir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, sürekli salim kompozisyonlari, propiverin hidroklorür ve en az iki pH-bagimsiz polimer içeren bir matriks çekirdegi ve bu çekirdegi kaplayan, ilaç salimi üzerinde geciktirici herhangi bir etkisi bulunmayan, fonksiyonel olmayan, bir kaplama tabakasi içermektedir. Söz konusu bulus, propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlardan biri ile en az iki pH-bagimsiz polimerin birlestirilmesiyle elde edilmis olup; ayrica baglayici madde, dolgu maddesi, lubrikant, glidant, tamponlayici ajan ve çözücü gibi, fakat bunlarla siniri olmamak kaydiyla uygulama sekilde en uygun sekilde bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerebilir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, baglayici madde bunlarla sinirli kalmamak üzere, hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, selüloz veya selüloz türevleri, povidon, nisasta veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Tercihen, baglayici madde sodyum karboksimetil selüloz, povidon veya bunlarin karisimidir; daha tercihen ise bunlarin karisimidir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, dolgu maddesi bunlarla sinirli kalmamak üzere, dibazik kalsiyum fosfat dihidrat, mikrokristalin selüloz, laktoz, mannitol, esas olarak kalsiyum tuzlari ve benzerleri ile bunlarin karisimlarini içerebilir. Tercihen, dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, lubrikant bunlarla sinirli kalmamak üzere, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk, stearik asit ve bunlarin karisimlarini içerebilir. Tercihen, lubrikant magnezyum stearattir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, glidant bunlarla sinirli kalmamak üzere, kolloidal silika, talk, magnezyum stearat veya benzerlerini içerebilir. Tercihen, glidant kolloidal silikon dioksittir. Tercih edilen bir uygulamada, farmasötik kompozisyon sitrik asit, tartarik asit, süksinik asit, maleik asit ve fumarik asit arasindan seçilen en az bir tamponlayici ajan içermektedir. Tercihen, tamponlayici ajan sitrik asittir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, çözücü bunlarla sinirli kalmamak üzere, deiyonize su, metanol, etanol, izopropanol, aseton içerebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Tercihen, granülasyon çözücüsü deiyonize sudur. Mevcut bulusa uygun olarak gelistirilen uygulama, yukarida belirtilen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlardan olusan ayarlanmis kantitatif bir kompozisyon ile yas granülasyon yöntemi kullanilarak tasarlanmistir. Asagida Tablo l,de, Örnek 1 olarak tanimlanan uygulamaya yer verilmistir. Bulusa dayali olarak önerilen uygulama, sürekli salim kati farmasötik kompozisyon seklinde asagida belirtilmistir: Içindekiler a/a, % Propiverin HCl 17,0 - 23,0 pH bagimsiz polimer 1 2,5 - 5,0 Sodyum Karboksimetil Selüloz 2,0 - 4,5 Povidon 0,5 - 2,0 Mikrokristalin Selüloz 30,0 - 40,0 Magnezyum Stearat 0,0 - 2,0 Içindekiler a/a, % Silikon Dioksit 0,0 - 2,0 Sitrik Asit 15,0 - 25,0 Deiyonize Su Yeterli miktarda Çekirdek tablet 100,0 Detayli üretim adimlari asagida verilmektedir: Propiverin hidroklorür, mikrokristalin selüloz, ve belirli miktardaki iki çesit pH bagimsiz polimer tartilarak uygun bir elekten geçirilip elenir ve yüksek-parçalayicili karistiriciya transfer edilip karistirilir, Povidon yeterli miktardaki deiyonize su içerisinde tamamen çözündürülür, Adim (ii),deki çözelti, Adim (i),de hazirlanan toz karisima eklenerek granülasyon prosesi gerçeklestirilir, Adim (iii),de hazirlanan granül akiskan yatakli kurutucuda kurutulur ve uygun bir elekten geçirilir, Kalan düsük Vizkoziteli polimer, kalan iki çesit pH bagimsiz polimer, sitrik asit, sodyum karboksimetil selüloz, silikon dioksit ve magnezyum stearat uygun bir elekten geçirilip elenir ve karistirilir, Adim (i),deki final karisim ile tablet baski gerçeklestirilir, Vii. Tabletler istege bagli olarak kaplanir. Daha sonra, Örnek 1,e ait basilmis tabletler in Vitro çözünme testine tabi tutulmustur. Dissolüsyon çalismasinin kosullari, farmakokinetik özellikler ile hedeIlenen emilim bölgesi dikkate alinarak belirlenmistir. Buna göre test, ilk saat boyunca pH 1,2 çözeltisinde, ardindan 12 boyunca pH 5,8 fosfat tamponunda, 37°C±0,5°C ve USP aparat I (sepet) kullanilarak 100 rpm dönüs hizinda gerçeklestirilmistir. Zaman içerisinde salinan etkin madde miktari HPLC kullanarak belirlenmistir. Tablo 2: Örnek l,in pH 1,2,de 1 saat ve ardindan pH 5,8,de 12 saat karsilastirmali dissolüsyon profilleri Sonuçlar, % Zaman, saat Referans ürün Örnek 1 (MICTONORM®) 3 35 20 56 27 7 71 32 9 80 35 12 86 39 Yukarida Tablo 2,de sunulan sonuçlara göre, Örnek l,in salim profili referans ürüne kiyasla önemli ölçüde yavastir. Örnek l,de kullanilan iki polimer arasindaki miktarca oran l:l,dir. Biyoesdegerlik Arastirilmasina Kilavuzu,na göre, iki ürünün in vitro dissolüsyon profili, benzerlik faktörü f2 degeri esas alinarak degerlendirilir; eger bu deger 50,den yüksek 50 ila 100 arasinda ise, iki ürünün dissolüsyon profillerinin benzer oldugu kabul edilir. Ancak Örnek l,de, salim profilleri belirgin farkliliklar gösterdiginden, Ömek-l ile referans ürün arasindaki benzerligi degerlendirmek için f2 hesaplanmasina gerek duyulmamistir. Bu nedenle, miktar araliklari sabit tutularak, iki pH bagimsiz polimerin miktarca orani yeniden tasarlanarak çoklu uygulamalar elde edilmis ve bu uygulamalar salim profillerine göre degerlendirilmistir. Tablo 3: Örnek 2 ve Örnek 3,e ait formülasyonlardaki iki pH-bagimsiz polimerin miktarca oranlari pH bagimsiz polimer 1 pH bagimsiz polimer 2 Dozlama sikliginin azaltilmasi ve/Veya ilacin etkinliginin arttirilmasi esas olarak polimerlerin özellikleriyle saglanmaktadir; burada HPMC hizli sekilde homojen, güçlü ve Vizkoz bir jel tabakasi olusturmasi nedeniyle sürekli salim formülasyonlarinda bir maktriks Olusturucu olup, matriksin dagilmasinin önlemesi ve ilaç salim hizinin kontrol edilmesini saglamaktadir. Diger eksipiyanlar Tablo 1,de verilen araliklar dahilinde ayarlanmistir. Üretim prosesi, Örnek 1 ile aynidir. Tercih edilen uygulamaya göre, Örnek 2 ve Örnek 3, Örnek 1 için kullanilan kosullarla ayni sartlar altinda in Vitro çözünme testine tabi tutulmustur. karsilastirmali dissolüsyon profilleri Zaman, Sonuçlar, % saat Referans ürün Örnek 2 Örnek 3 1 5 13 16 3 35 30 40 56 42 55 7 71 51 65 9 80 58 73 12 86 65 81 Örnek-2 ve Ömek-3,ün f2 degerleri hesaplanmis olup, asagidaki tabloda gösterilmektedir. 12 degeri 55,7 57,2 Yukarida Tablo 4,te sunulan sonuçlara göre, Örnek 2,nin salim profili, referans ilaç ürününe kiyasla hala daha hizlidir ve benzerlik faktörü Ü 39 olarak bulunmustur. Bu deger, kabul edilebilir sinirin altindadir. Ancak Örnek 3,ün salim profili referans ürüne daha benzer olup, benzerlik faktörü Ü 57 olarak bulunmustur. Yukarida sunulan sonuçlara göre, en az iki pH-bagimsiz polimer ile birlikte daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren sürekli salim kompozisyonunda propiverin hidroklorürün dissolüsyon profili, - en az iki pH-bagimsiz polimer miktarinin, kompozisyonun toplam agirligina göre - iki pH-bagimsiz polimerin miktarca oraninin 1,2 ila 1,3 arasinda olmasiyla saglanmaktadir. Mevcut bulus yukarida spesifik örneklerde tanimlanmis olmasina ragmen, tekniginde uzman kisi tarafindan, sunulan istemler ile tanimlanan bulus konusu kapsaminda yer alan çesitli modifikasyonlar ve degisiklikler yapilabilecegi bilinmelidir TR TR TR TR TR