TW200401772A

TW200401772A - Novel process

Info

Publication number: TW200401772A
Application number: TW092106783A
Authority: TW
Inventors: Martin Alistair Hayes; Gail Mills; Stephen Swanson; Andrew John Walker; Mark Wilkinson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-26
Publication date: 2004-02-01
Also published as: PL373972A1; EP1487809B1; CA2479819A1; WO2003082835A1; CN1642928A; IS7401A; BR0308720A; NO20044036L; ZA200406548B; GB0207450D0; KR20050008664A; MXPA04009457A; AU2003226760A1; EP1487809A1; RU2004125289A; ATE383349T1; DE60318559T2; ES2298539T3; AR039178A1; JP2005532281A

Description

200401772 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種新穎方法，尤其關於製備某種嗎啉衍生物之方法。【先前技術】同屬尚待審查之國際專利申請案PCT/GB〇1/〇453〇號 (Glaxo集團有限公司）揭示某些具下述式（1)之嗎啉尿素衍生物以及其之鹽及媒合物：〇 R1\人

R3 (吣人S N R I R4 (I) [其中： R代表cv6烷基、c2.6缔基、c2-6块基、芳基_γ1_、雜芳基 -γ1-、芳基-(〇)t-芳基V·、芳基·⑼「雜芳基_γ1_ '雜芳基 -(〇)「芳基-YL、雜芳基·(〇)「雜芳基_γ1_、芳基_s〇2_y1、烷基-G_Y丨-、雜芳基芳基_γ1_、、 R17〇(C〇)-C2.6# * -YL. r^nhco-yl , r,7NH s〇2_yl_ ^ C2 6 炔基、C2-6晞基-γΐ-、芳基…雜芳基_〇_γ1_、Ci6 燒基-δ02·γ1_、Μ_γ1_、〜_、T1_C0Y1、芳基 _COY1j 視情況可被·⑽”基取代，其中c一基視情況可被一個 1二=織丨7基取代，^其中環燒基或環缔基視情況可被個或多個每基或C!·6燒基取代； 84389 -10- 200401772 R2代表氫或視情況可被羥基取代之cN6烷基； R3代表氫或cN6烷基；或R1及R2可與其所連接之氮原子合表式j2,其中該氮原子取代X1及X2中之一者； t代表0或1 ; X代表伸乙基或式CReRf之基，其中Re及Rf各自獨立，分別代表氫或C!·4烷基，或Re&Rf可及與其連接之碳原子合表匸3-8壤fe基； R4及R5各自獨立，分別代表氫或Cl_4烷基； z代表一鍵，CO、S02、CR1GR7(CH2)n、（CH2)nCR1GR7、 CHR7(CH2)n〇、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、 CHR7(CH2)nCO，C0CHR7(CH2)4S02CHR7(CH2)n ; R代表Cw烷基、Cw烯基、芳基、雜芳基、芳基-(：2_6烯基-、-CN或如式-Y2_j3之基； R7代表氫、C1-4烷基、c〇NR8R9或cOOCu烷基； a及b代表1或2，以致a+b代表2或3 ; G 代表-S02-、-S〇2NR18_、”NR18S〇2-、_NR18CO_、c〇或 -CONR18-; n代表0至4之整數； Μ代表與單環芳基或單環雜芳基稠合之c38環烷基或q 壤缔基； J1，J2及 J3 各獨立’分別代表式之部分：

X Λ (Κ) 84389 200401772 式中X1代表氧、NR11或硫，X2代表CH2、氧、NR12或硫， m1代表1至3之整數，m2代表1至3之整數，限制條件mi+m2 在3至5之範圍内，另一限制條件為當X1及X2均代表氧、NR11 、NR12或硫時，m1及m2必須不同時小於2 ’其中κ視情況可被一個或多個（例如1或2)下列基取代：-Y3-芳基、-γ3-雜芳基、-y3_co-芳基、-coc3_8環烷基、-y3-c〇_雜芳基、_Ci.6 烷基、-Y^COOCu烷基、-Y^COCu烷基、-Y3-W、-Y3-C〇-W 、-y3-nr15r16、_ Y3-C〇NR15R16、經基、酉同基、-Y、S〇2NRnRl6 、-Y'SC^Cu 烷基、-Y3-S〇2芳基、-Y3-S02·芳基、 NR13CV6 垸基、-Y3-NR13s〇2Ci_6 燒基…y3_Nr13c〇nr15r16 、-y3-nr13co〇r14或-Y3-〇C0NR"R16,且視情況可與單環芳基或雜芳基環稠合； R8，R9，R10，R11，，R13^ P14夂占德、 \ K R及11各自獨互，分別代表氫或烷基； R13及R10各自獨立，分別代表氫或匕6烷基，或r1d·、Ri 與其連接之氮原子合表嗎啦、六氫心或⑽唉環；

Rl7及Rl8各自獨立分別代表氫或Cw烷基； W代表含⑴個選自氮、氧或硫之雜原子之飽和或非飽和、非芳香族之5-7員環，該環視情況可被— 烷基、卣素或羥基取代； ,，丨 Y1 ’ Y2及Y3各自獨立， rCH 刀別代表一鍵或式-(CH2)pCReRd (CH2)k 基（其中 R>Rd ,,,^ ^ 刀別代表氧或C丨_4烷基或者汉及汉可與其所連接之碳原子合仏自獨立，分別代表〇至5 - A基p及數 /、中p + q為0至5之整 84389 •12- 200401772 數）]; 其限制條件為：式（I)之化合物非為式（Zy之化合物··

[其中R2·代錢或低碳烷基(具體為。14烷基)；r3•代表氫； X1代表亞甲基或伸乙基；a，及b，均代表丨；R4iR5,均代表氫，且其中-Z’-R6邵分代表鹵代苯甲基];以及式（I)之化合物非為式（I)b之化合物：

z，· 16” （丨)b R6 [其中R1"代表氫原子、Cw烷基、c3-6環烷基、C3 6環烷基Ci-4 烷基、芳基或芳基Cw烷基（特定而言，其中芳基代表苯基或莕基），其中芳基或芳基匚^烷基之芳基部分視情況可被鹵素原子、Cw烷基、烷氧基、（:w烷氧羰基或_胺基取代 ;R2代表氫；R3代表氫或Cw烷基；X’’代表亞甲基；a’及 b”均代表1 ; R4"及R5"均代表氫；而且其中-Z，，_R6”部份代表 Cl·6燒基、方基Cl-4燒基（特定而言’其中芳基代表苯基或茶基）、雜芳基C!·4烷基（特定而言，其中雜芳基代表2-吡啶基、3-吡啶基、及4-吡啶基或1H-吲哚-3-基）、芳氧基c2-5烷基 84389 -13- 200401772 或吡咯啶羰基Cw烷基，其中該基之芳基部分視情況可被鹵素原子、Cw烷基、Cm烷氧基、Cw烷氧羰基或胺基取代]〇式⑴之化合物在標有記號，*，之位置擁有不對稱碳原子，因此可以對映異構體存在。

\ ΟΠΜΜΜ^ J

PCT/GB01/04530亦揭示製備式⑴之化合物之方法，其中其之對映異構體之製備可藉由不對稱合成與解析步驟之組合來進行。該解析步驟之例子為非對映異構鹽之製備用不對稱高性能液相層析（製備用不對稱HPLC)及分段結晶。具體而言，PCT/GB01/04530揭示式⑴化合物之對映異構體可以藉由下述方法製備：式（ΠΙ)化合物之外消旋修改物：

R3 ’ a ’ b ’ R4 ’ R5，2^r6如上述式⑴所定義·，其中：藉由將其之非對映異構鹽分段結晶而解析，繼而使式《化合物之經解析對映異構體與式（χ)化合物反應，以產生式（IV)之化合物： 84389 -14- (IV) 200401772

>l)b R4 R5

其中： 2 L及L4為可脫離基，且R3，&，b，R4，R5，Z及R6如上述式（1)所定義；然後使式、（LV)之化合物與式（v)之化合物：

(V) (其中： R1及R2如上述分子式⑴中所定義）反應，以產生式⑴之化合物。

現已發現製備某些式⑴之化合物’即式（IA)之化合物及其之鹽及溶劑合物之對映異構體之另—方法，式⑽如下： (其中： R1 ， R2 ， b

Z及R6如式（1)所定義；以及 84389 ' 15 . 200401772 k為1或2); 其限制條件為：式（IA)之化合物非為式（I)a之化合物：

(!)a (其中R2’代表氫或低碳烷基（特定而言，Cm烷基）；R3,代表氳；X’代表亞曱基或伸乙基；a^b，均代表丨；R4^R5.均代表氫；且其中-Z，-R6’部份代表由代苯甲基）；以及式（IA)之化合物非為分子式（I)b之化合物·· R \

〇5‘ Z’， (l)b R° (其中R代表氫原子、Cw烷基、C3-6環烷基、c3 6環烷基ci 4 烷基、万基或芳基Cl_4烷基（特定而言，其中芳基代表苯基或萘基），其中芳基或芳基C!-4烷基之芳基部分視情況可被自素2•原子、Cl·6貌基、Cl成氧基、Cl_6燒氧羧基或胺基取代，,,R2代表氣；R3"代表氫或〇1·6垸基；χπ代表亞甲基；a.及 b均代表1，R4及V均代表氫；而且其*_Z"_R6"部份代表基、芳基Cw烷基（特定而言，其中芳基代表苯基或萘基）、雜方基C"垸基（特定而言，其中雜芳基代表μ淀基基、3-吡啶基、及‘吡啶基或1H_吲哚基卜芳氧基^ 84389 -16- 200401772 或外ι：哈呢羰基Cm烷基，其中該基之芳基部分視情況可被鹵素原子、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧羰基或胺基取代）。同屬尚待審查之國際專利申請案公開公報WO 02/26722 (Glaxo集團有限公司）揭示某些式（Ip)之化合物：

及其製備之方法，包括製備式（Ip)之化合物之對映異構體之方法。該等方法涉及某些式（III)之化合物之不對稱合成。【發明内容】因此’本發明在第一方面提供一種製備式（IIIA)之化合物或其之鹽之方法

(其中： b，Z及R6如上述式⑴所定義，且； k為1或2); 該方法包含使式（XX)之化合物： 84389 -17- (XX)200401772 Η 6 H〇x

f^N\Z/R (其中： b，Z及R6如式（I)所定義）；與式（XXI)之化合物之對映異構體：

(XXI) (其中：·〜 A為被保護之胺基，且k為1或2) 反應，然後將胺基脫保護，以生成式（IIIA)之化合物。適當之胺保護基包括苯二甲醯亞胺基。【實施方式】典型情況下，式（IIIΑ)之化合物如下述在Mitsonobu條件下從式（XX)之化合物及化合物（XXI)之對映異構體製備。典型情況下，將式（XX)之化合物及式（XXI)化合物之對映異構體之混合物在適當之溶劑（例如四氫呋喃或甲苯）中，並於適當溫度（以混合物之回流溫度為宜）下及在惰性氣體（以氮氣為宜）中攪拌2-36小時。然後進一步加入溶劑（以甲苯或四氫呋喃為宜），並宜將混合物冷卻至0-40°C。加入膦（以三苯基膦為宜），並攪拌混合物至所有固體被溶解為止。然後經一段時間（以5-120分鐘為宜）加入偶氮二羧酸酯（以偶氮二羧酸二異丙酯為宜），並維持溫度<40°C。將混合物在適當之溫度（以20-40°C為宜）下攪拌。若需要，進一步加入膦 84389 -18- 200401772 及偶氮二羧酸酯試劑。再過一段時間後，反應混合物被濃縮至較小之體積。加入適當之醇（以甲醇或異丙醇為宜），並重覆濃縮步驟。若有必要可反覆進行該步驟。然後進一步加入醇，並將混合物加熱至55-75°C。在一段適當時間（以 20-45分鐘為宜）之後，將生成之漿狀物冷卻，宜冷卻至15-25°C，然後讓其靜置（以靜置1.5-3小時為宜），此後，藉由過漉分離產物。濾床用更多之醇沖洗，然後在35-45°C及真空中乾燥，以產生式（IIIA)之被保護化合物。式（IIIA)之被保護化合物可被脫保護，以產生式（IIIA)之化合物，其中使用適於去除特定保護基之標準條件，舉例來說，PJ Kocienski，Protecting Groups, (1994)，Thieme 中所述之條件。在另一方面，上述製備式（ΠΙΑ)之被保護化合物之方法也可分兩個階段進行，其中將式（ΙΙΙΒ)之中間化合物單離；

OH

A-fV0H

(NIB) (其中： k，Z，R6及b如上文式（ΠΙΑ)所定義，且A如上文式（XXI) 所定義）。典型情況下，將式（XX)之化合物與式（XXI)化合物之對映異構體之混合物在適當之溶劑（例如四氫吱喃、C3-4燒醇、甲苯、N-甲基吡咯啶酮及N，N-二甲基甲醯胺）中，並於適當 84389 -19- 200401772 溫度（以混合物之回流溫度為宜）及惰性氣體（以氮蒙氣為宜）下攪拌2-36小時。若需要，可加入另外之式（XX)之化合物，且將該混合物於適當溫度（以混合物之回流溫度為宜）及惰性氣體（以氮蒙氣為宜）下加熱一段適當之時間。然後冷卻反應混合物，宜冷卻至2 0 - 2 5 °C，以及藉由加入適當之共溶劑 (以二異丙基酸為宜）以使化合物沉;殿出·來。經由過遽分離式 (IIIB)之化合物，用另外之共溶劑沖洗此化合物，且在真空中乾燥。可替代之方法為，式（IIIB)之化合物可經由式（XXII)之化合物： v (XXII) 與式（XX)之化合物反應來製備因此，進一步提供一種製備式（IIIB)之化合物之方法，其包含將式（XXII)之化合物與式（XX)之化合物反應。典型情況下，將式（XX)之化合物與式（XXII)化合物之混合物在適當之溶劑（例如甲基第三丁基醚、Cw烷醇、甲苯，N-甲基吡咯啶酮及N，N-二甲基甲醯胺）中，並於適當溫度 (以室溫為宜）及惰性氣體（以氮蒙氣為宜）下攪拌2-36小時。此時可以使用水性處理。在反應混合物中加入適當之溶劑 (以N-甲基吡咯啶酮及N，N-二甲基甲醯胺），然後加入對苯二曱醯亞胺鉀。將該混合物在適當溫度（以90-11 0°C為宜）下攪拌2 - 6小時。然後冷卻該反應混合物，宜冷卻至5 0 -80°C，且藉由加入適當之共溶劑（以CN4烷醇及水之混合物 84389 -20- 200401772 為宜）使化合物結晶。然後冷卻反應混合物，宜冷卻至Οι 〇°C 。藉由過濾分離式（ΠΙΒ) 之化合物，用另外之共溶劑沖洗該化合物，而且在真空中乾燥。式（ΙΙΙΑ)被保護之化合物然後可用前述之方法從式（ΙΙΙΒ) 之化合物製備。

式（XX)之化合物及式（XXI)及（XXII)之化合物之對映異構體為已知，為市售之化合物，或可與已知製程類似之方法來製備，例如，在合成法之標準教科書諸如March， Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985)，Wiley Interscience中揭示之製程。式（IIIA)之化合物為已知，並被揭示在J. Med. Chem·， 1991，34(2)，616-624 中。

式（ΠΙΑ)化合物之對映異構體，即式（IIIAS)之化合物，其亦可藉由酶解析，從式（IIIAS)之化合物與其對映體之混合物（典型為外消旋修改物）中單離而得。式（ΙΠ AS)之化合物與其對映體之混合物可經由在上述之方法中使用式（XXI)之化合物之對映異構體之混合物來製備。式（XXI)化合物之對映異構體之外消旋修改物可經由使用該技術領域中廣為人知之方法來製備。因此，另一方面提供一種將式（IIIAS)之化合物： h2n

(IIIAS) 84389 • 21 - 200401772 (其中： k，b，Z及R6如上文式（IIIA)所定義）與從其對映體分離之方法，此方法包含將式（IIIAS)之化合物及其對映體之混合物與酵素及適當之酵素供體（例如C4_8 燒酸之燒酯）反應。適當之酵素為脂肪'酶PS- C nAmanof’ II。典型情沉下，在包含式（IIIAS)之化合物與其對映體之混合物以及適當溶劑（以第三丁基甲基醚為宜）與適當醯基供體（以辛酸乙酯為宜）之混合物之溶液中，於惰性氣體（以氮氣為宜）之氛圍下加入酵素（以脂肪酶PS-C nAmanon II為宜）。將混合物在提高之溫度（以25-3 5 °C為宜）下攪拌一段適當時間（以6-8小時為宜）。藉由真空過濾去除酵素。在濾液中加入去離子水，然後將生成之二相溶液之pH值調節至pH 4-5，並分離各層。在水相中加入適當之非極性溶劑（以二氯甲烷為宜），且將生成之二相混合物之pH值調節至pH 6-7。然後分離各層。在水相中加入適當之非極性溶劑（以二氯甲烷為宜），且將生成之二相混合物之pH值調節至9-1 0。然後分離各層，且在真空中去除非極性溶劑，而得到式（IIIAS) 之化合物。對於任何上文描述之反應或方法而言，可用傳統之加熱及冷卻方法，例如可分別使用電熱罩或冰/鹽浴。在記號π *π位置之式（IIIA)化合物之絕對立體化學形式如在式（IIIAS)中所示。然後式（IA)之化合物可按下述方法自式（IIIA)之化合物製備·· 84389 -22- 200401772 將式（ΙΙΙΑ)之化合物與式（ΧΑ)之化合物： I 2 I 4

V ° (ΧΑ) (其中： L2及L4代表可脫離基，其中L2與L4相同，或L4代表比L2 更不安定之可脫離基）反應，以形成式（IVA)之化合物：

L2，k，b，Z及R6如上文戶斤定義）。式（IVA)之化合物最終與式（VA)之化合物：

Rl—NHR2 (VA) (其中R1及R2如上文式⑴所定義）反應，以產生式（IA)之化合物。式（XA)及（VA)之化合物亦為已知，且為市售之化合物，或可以與已知製程類似之方法來製備，例如，在合成法之標準教科書諸如 J· March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition (1 985)，Wiley Interscience 中揭示之製程。式（ΠΙΑ)化合物之適當鹽為可用於單離或處理式（ΙΠΑ)之化合物者，或可用於製備式（ΙΑ)之化合物以及其之生理上可接受之鹽者。若適當，酸加合鹽可衍生自無機或有機酸， 84389 -23 - 200401772 例如，酒石酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、雙羥莕酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽或三氟乙酸鹽。式（ΠΙΑ) 之化合物之鹽可經由熟悉此項技術者所熟知之製程來製備。式（IIIB)之化合物被認為係新穎化合物。因此，本發明另一方面提供一種式（IIIB)之化合物或其之鹽。本發明·之化合物之適當鹽為在單離或處理本發明之化合物過程中可能有用之鹽。若適當，酸加合鹽可衍生自無機或有機酸，例如酒石酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、1 -羥基-2-莕甲酸鹽、雙羥莕酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽或三氟乙酸鹽。本發明之化合物之此等鹽可經由熟悉此項技術者所熟知之製程來製備。式（IA)之化合物可按下述方法自式（IIIA)之化合物製備。典型情況下，將在適當之第一溶劑中之式（IIIA)之化合物與在相同溶劑中之Ν，Ν’-羰基二咪唑於降低溫度（以-10-2(TC 為宜）反映一段適當之時間（例如，5-60分鐘）。適當之溶劑包括四氫呋喃，二氯甲烷，C3_4烷醇，醋酸異丙酯，N-甲基吡咯啶酮及N，N-二甲基甲醯胺。加熱混合物至適當之溫度 (以5-3 0°C為宜），且在此溫度保持一段適當之時間，例如 10-60分鐘。然後加入式（VA)之化合物，加熱混合物至適當 84389 -24- 200401772 之提高溫度，例如40-65°C，且攪拌一段適當之時間，例如 60-360分鐘。然後冷卻反應物至適當之溫度，加入適當之第二溶劑（例如，酷酸異丙)，再加入一適當酸性鹽（例如二氫麟酸钾）或乙酸之水溶液。必要時澄清溶液，移走下方之水層，並用另外之酸性鹽溶液沖洗上層之有機層，再用水沖洗。將有機相在大氣壓下蒸餾，以除去第一溶劑，並留下在第二溶劑中之式（IA)之化合物之漿狀物或溶液。式 (IA)之化合物可經由過濾或蒸發溶劑（若適當）而單離。式乂Ip)之化合物可如下述，自式（IIIA)之化合物及式 R^COOH(其中R1如式（Ip)所定義）之化合物製備。典型情況下，將式R1- COOH之化合物溶於N，N-二甲基甲醯胺之溶液於惰性蒙氣（以氮氣為宜）中，用0-(7-氮雜苯并三唑-1-基:)-Ν，Ν，Ν’，Ν^四甲基銨六氟磷酸鹽及N，N-二異丙基乙胺處理，繼而用式（ΙΠA)之化合物溶於適當溶劑（例'如 N，N-二甲基甲醯胺）之溶液處理，並將該混合物在18-30°C攪拌2-8小時。在真空中去除溶劑，且將殘餘物溶於適當之溶劑（例如乙酸乙@旨）中。溶液用10%檸檬酸水溶液，鹽水，飽和碳酸氫納水溶液及鹽水沖洗，在硫酸鎂上乾燥，且在真空中蒸發〇式（IA)及（Ip)之化合物之適當鹽包括生理學上可接受之鹽，以及在生理學上可能不被接受，但在式（IA)及（Ip)之化合物及其之生理上可接受之鹽之製備中可能有用之鹽。若適當，酸加合鹽可從無機或有機酸中衍生，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸 84389 -25- 200401772

酒石酸鹽、反丁晞二酸鹽、順丁烯一酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、雙羥莕酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽或三氟乙酸鹽。溶劑合物之例子包括水合物。式（IA)及（Ip)之化合物之鹽及溶劑合物可經由熟悉此項技術者所熟知之製程來製備。任何上述反應中之適當保護基為在本技術領域習用者。该等保護基之形成及去除之方法為適用於被保護分子之傳統方法，例如在合成方法之標準教科書諸如p J K〇cienski，

Protecting Groups，（1994)，Thieme中論及之方法。式（ΙΑ)及（VA)之化合物中之變量Rl宜代表烷基，烯基，C2·6炔基，芳基-YL，雜芳基，芳基_(〇)「芳基_γ1_ ，方基-(0)「雜芳基-YL，雜芳基-(〇)「芳基_ γ1_，雜芳基-⑴)「雜芳基-Y1·，芳基-SOrY1-，Cl_6 烷基 _G_Y1_，jLs〇2_yL， R17〇(CO)-C2_6 烯基-Y1· , c2-6 炔基, c26 烯基 _γ1_，芳基 -Ο-Υ1-,雜芳基-〇_YL，Ci6 烷基-S(VYl_，Μ_γ1_，jLy1_ ’i’co-y1-，芳基-C〇_yi_或cw環烷基_γ1_或環烯基_ Y 其中C2-6決基及C^6块基-γ1視情況可被_〇r17基取代，且環烷基或環烯基視情況可被一個或多個羥基或Cw烷基

分別代表式（K)之部分·· m1代表1至3之整數，m2代表1至3之整數， (式中X1代表氧、NR11或硫，χ2代表Ch2、氧、nr12或硫限制條件為mi+m 84389 -26- 200401772 在3至5之範圍内，另一限制條件為當χι及χ2均代表氧、nr11 、NR12或硫時，m1及m2必須不同時小於2，其中κ視情況可被一個或多個（例如1或2)下列基取代：-γ3_芳基、·γ3雜芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-co-雜芳基、-Cl 6院基、_Y3_c〇〇Ci 6 烷基、-Y^COCu燒基、-Y3-W、-Y3-CO-W、Y\NRL5R16、 -y3-conr15r16，羥基、酮基、_Y3-s〇2Nr15r16、j3_s〇2Ci 6 烷基、-Y3-S02芳基、-Y3-S〇·芳基、-Ylnr13C"燒基、 -Y -NR SO2CU 燒基、-Y3-NR13C〇NR15R16 、 -Y3-NRu:CQOR14或-Y3-〇CONRi5Rl6，且視情況可與單環芳基或雜芳基環稠合）。式（IA)及（VA)4化合物之變量R2宜代表氫或Cw烷基為宜。式（IA)及（VA)之化合物之變量…更宜代表Ci6烷基、Cw 烯基、C2-6炔基、芳基-γ1-、雜芳基、芳基_(〇乂芳基_γ1_ 、方基-(0)t_雜芳基-Υ1-、雜芳基_(〇)「芳基_ γι_、雜芳基-⑼「雜芳基-Υ1-、C2-6烯基-Υ1-、芳基_〇-γι…雜芳基_〇_γ1_、烷基-S02-Yi-、M-Y1-、-YLji、71<〇_;1或〇38環烷基·γ1· 或Cw環晞基-γ1-，其環烷基或環烯基視情況可被一個或多個每基或C 1 · 6燒基取代。 —— — _ - —— - _ J，J2及J3各自獨立，分別代表式（κ)之部分：

(式中X1代表氧、氮、NRU或硫，Χ2代表CH2、氧、氮、撒12或每，m代表1至整數，m2代表丨至3之整數，限制條件為ml+m 84389 -27- 200401772 在3至5之範圍内，另一限制條件為當X2代表氧、氮、NR12 或硫時’ m1及m2必須不同時小於2，其中κ視情況可被一個或多個（例如1或2個）下列基取代：-γ3_芳基、雜芳基、 -Y3-c〇-芳基、-Y3-C〇_雜芳基、_Ci 6烷基、_Y3-c〇〇Ci•戒基、-COCi-6燒基、_Y3-W、_Y3-c〇-W、_Y3-NR15R16、 -Y3-CONR15R16，經基、酮基、·Υ3α〇2Νιι15;κ16、 y3_s〇2Cu 烷基、-Y3-s〇2芳基、-Y3-S〇2雜芳基、_Y3_NRi3Ci_6烷基、 -Y -NR S02Ci-6 燒基、-Y3-NR13CONR15R16 、 Y NR COOR或-Y -〇CONR15R16 ,且視情況可與單環芳基或雜芳基環稠合）。式（IA)及（VA)之化合物之變量R2宜代表氫或Ci 6烷基。式（IIIA)，（XX)及（IA)之化合物中較佳之z值代表一鍵、 CO S02、CR R7(CH2)n、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、 CHR7(CH2)n〇CO或 CHR7(CH2)nCO。關於’芳基I包括單環碳環芳族環（例如苯基）及二環碳環芳族環(例如《基)，‘雜芳基，包括含有W個從氮，氧及硫中選出之雜原子之單環及二環雜環芳族環。，雜芳基，也可延伸至包括含有4個從氮，氧及硫中選出之雜原子之單環及二環雜環芳族環。單環雜環芳族環之例子包括，例如”比哫基、嘧啶基、嘍吩基、呋喃基、吡咯基、呤唑基、異噚絲、$二唾基K基”塞二也基。單環雜環芳族之例一例子包H井基、四峻基或咪峻基。二環雜環芳族環之例子包括，例如，喳啉基或啕哚基。二環雜環芳族環之範例包括苯并咪唑基。二環雜環芳族環之進一步例子包括二 84389 -28- 200401772 氫苯并夫南基及ϋ比哈并叶匕淀基。例如，碳環。例如，碳環及雜環芳族環

立、分別代表氫、 (、 S〇2NR19R20(其中 R19&R20各自獨 ci-6烷基或(：3-8環烷基）、-NHS02CH3、 -S〇2CH3或-SCH3基。碳環及雜環芳族環之另一取代基可為 -COOH。奴裱及雜環芳族環之另外取代基可為_cH2N(CH3)2 或一個或矣個-SH基，其中該基可互變形成=s基。基Μ之例子包括四氫萘基。基W之例子包括六氫吡啶基，吡咯啶基，嗎琳基及六氫吡畊基，其視情況可被一個或多個C16烷基，函素或羥基取代。基J1之例子包括N-(CO〇CH2CH3)-六氫吡啶-4-基、 N-(CH3)-六氫吡啶4基、N-(COCH3)-六氫吡啶-4-基、吡咯咬小基，四氫吡喃-4-基或N-嗎啉基。基J1之另外例子包括 N_(環丙羰基）-六氫吡啶-4-基、N-(甲磺醯基）-六氫吡啶-4-基、硫代吡喃基及四氫嘍吩基。基j2之例子包括（4-苯基）-六氫吡啶-1-基，（4-COOCH2CH3)-六氫咐;畊-1-基，（2-(3-經基-吡咯啶-1-基-甲基））_六氩吡啶 -1-基，N-嗎啉基，（4-N(CH3)2)-六氫吡啶-1-基，（4-(3-氟苯基））-六氩吡畊-1-基，（4-(4-氟苯基））-六氫吡畊-1-基， (4_ϋ密咬基氮卩比啡-1-基’（4-CH3) -六氯卩比卩井-1-基’ (4-CONH2)-六氫π比淀-1-基，（3,3-二甲基）-六氫ρ比淀-1-基， 84389 -29- 200401772 (4-COCH3)-六氫，比畊-ΐ·基，（4_(1•吡咯啶基-羰甲基仆六氫吡井-1-基，（4-½基）_六氫吡啶基，（4_甲基）_六氫吡啶基，（4-(2-呋喃基-羰基…六氫吡畊基，苯甲基六氫 ^4-1-基或（3-CH3S〇2CH2-)-嗎啉-1-基。基J2之另外例子包括硫代嗎啉基，吡咯烷基及苯并氮呼。土之例子包括叫I嗓淋基，其視情況可被取代。所明燒基包括對應烷基之直鏈及分枝鏈脂肪族異構物。應瞭解，伸烷基及烷氧基亦復同樣被解讀。所謂c3-8環烷基包括_對庳烷基之所有脂環族（包括分枝者）異構物。 R較佳代表(：!-6烷基（特定而言，丙基）、c2-6晞基（特定而。’其中该C2·6烯基被一個或多個下列基取代· _C〇〇；Rl7 (例如’ -HC=CH-C〇〇H)、C2-6炔基，芳基-γ1-，雜芳基 (诗定而Τ，其中雜芳基代表噻唑基，吲哚基，呋喃基，二氫苯並呋喃基，酮基咪唑基，異呤唑基，嘧吩基，硫酮基一氫咪唑，四唑基，吡畊基或吡咯并吡啶基），芳基_(〇)t_ 方基-Y1-，芳基-(〇)r雜芳基(特定而言，其中芳基代表苯基，且雜芳基代表嘍二唑基，吡唑基或異呤唑基），雜芳 = -(0)「芳基-Y1-，雜芳基_(0)「雜芳基八L，c2-6晞基_γ1_，方基七-Y1-(特定而言，其中芳基代表苯基），雜芳基_〇_γΐ_ ,CUG烷基_s〇2_yL(特定而言，其中q·6烷基代表乙基、丙基、-CH(CH3)pVC(Ch3)3)，M-Y1- , jLYL，jic〇-YL ,芳基-s〇2-Yi-，Cl-6烷基-G-yL(特定而言，其中Cw烷基代I 甲基，而且 G 代表-NRi8c〇-，_c〇NRis_，_NRl8s〜或 -SOAR')，雜芳基a芳基(特定而言，其中芳基代表

84389 -30- 200401772 苯基’雜芳基代表噻唑基，且G代表-nr18 S〇2-)，J^SCVyL (特定而言，其中J1代表1-吡咯啶基），ri7〇(c〇)_C2 6烯基_γ1_ ’ R^NHCO-Y1-(特定而言，其中R”代表氫），C26块基·γ1_ (特定而言，-C三CH或其中該CM炔基可被-〇R17基取代，例如HOCH^C三C-)，芳基-C0-Yi-(特定而言，其中芳基代表苯基）’ CM環烷基-YL或CM環烯基，該環烷基或環缔基視情況可被一個或多個羥或匚^烷基取代，且該（：2·6炔基 -Y1-視情況可被-OR17基取代。較佳之Rj基包括Cu烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-γ1-、雜芳基-Y1-、芳基-(〇)t-芳基-γ1-、芳基-(〇)r雜芳基_γ1_ 、雜芳基-(0)「芳基-Υ·_、雜芳基_(〇)「雜芳基_¥、、C2-6缔基 -Y1-、芳基-0-Y1-、雜芳基-0-Y1-、CN6垸基-SCVY1-、M_Y^ 、Ji-Y1-、ji-CO-Y1-或 C3-8 環烷基-Y1-或(：3-8環晞基-Y1-，該環燒基或環浠基視情況可被一個或多個輕基或cN6燒基取代。更佳之R1代表芳基-Y1-、雜芳基-γΐ、芳基-(0)r芳基、。3.8環烷基-Y1-、c2-6烯基-Y1-或CN6烷基-SCVY1-、尤其為其中芳基代表視情況可被一個或多個下列基取代之苯基或審基：C!-6烷基（尤其曱基）、鹵素（尤其氯、氟及溴）、（^3〇- 、CH3S-、F2CHO-、CH3OC(〇)-、-CN、-cf3、CF3-S-、cf3-o_ '或（CH3)2N- ’其中雜芳基代表視情況可被一個或多個鹵素原子（尤其氣）取代之p比咬基’且其中環燒基代表環己基。苯基之較佳取代基包括-NHCOCH3及-conh2。苯基之更佳取代基包括-s〇2nh2、_conhch3、_och(ch3)2、_oc(ch3)3 84389 -31 · 200401772 ' -COOH ^ -CON(CH3)2 > ^S02CH3 ^ -CONHCH2CH3 > -CONH 裱丙基及-S〇2NH環丙基。同樣地R1較佳代表炔基_γ1_ 。一系列特佳化合物為其中R1代表芳基者[其中芳基代表視情況可被一個或多個下列基取代之苯基：Cw烷基（特足而3，甲基）’自素（特定而言，氯，氟及溴），CH3〇-、 CH3s-、F2CHO-、CH3OC(〇)-、-CN或-CF3基]。苯基之最佳取代基包括-NHC0CH3及-CONH2。苯基之另外最佳取代基包括S〇2NH2。R1最佳代表Cw晞基(特定而言， CHrCH-y』-)、C3-8環烷基-Yi-(特定而言，環己基·γ1_)及Ci 6 烷基-sc^y1-(特定而言，CH3S〇2_yi_)。Rl最佳亦代表C2 6 炔基-γΐ_ (特定而言，HCEC-Y1)。特佳之R基為芳基- Y1-及雜芳基_γΐ_，最特別為其中芳基代表苯基，且雜芳基代表5員單環雜環芳族環（特定而言，四峡基）者，此等基之各個視情況可如上述被取代。雜芳基之較佳取代基包括-ch3，-conh2、-CH2N(CH3)2 、鹵素（特定而言、氯）、-〇ch3、-C〇〇CH3及-NH2。最特佳之化合物為其中R1代表苯基(該苯基被 -CONH2或-CONHCHb基取代，較佳被_c〇NH2取代）及四唑基 -Υ1、該四唑基被甲基取代）。 Y1較佳代表一鍵伸烷基，更佳代表一鍵、亞甲基或伸乙基、伸丙基、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-，尤其為一鍵，亞甲基或伸乙基’最佳代表一鍵或亞甲基，尤其是亞甲基。 Y2較佳代表一鍵。 Y3較佳代表一鍵。 84389 -32- 200401772 R2較佳代表氫’甲基或經丙基，更佳為氫或甲基，尤其是氫。 R及R與其連接之氮原子亦較佳合表式j2之基且其中該氮原子取代X1或X2中之一者。 R及R3較佳各自獨互，分別代表氫或甲基。R4及R5最佳代表氫。 z較佳代表一鍵、CO、S02、CR1GR7(CH2)n、CHR7(CH2)n〇、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)n〇C〇或 CHR7(CH2)nCO。 Z 更佳代味 CO、CHR7(CH2)n、CHR7(CH2)n〇、CHR7(CH2)nS 、CHR7(CH2)nOCO或CHR7(CH2)nCO、尤其是CH2c〇、（CH2)2 、（CH2)2S、（CH2)2〇、（CH2)2〇C〇、（CH2)3C〇、CO、CHR7 ’以CH2、CHCH3或CK^CO為特佳，以Ch^ch2C〇為最佳，尤其是CH2。 R6較佳代表€^6烷基、C：2·6晞基、CN、芳基、雜芳基或式 -Y - J3 ’ R6更佳代表苯基（視情況可被一個或多個鹵素，苯基或C2.6烯基取代）、莕基、Cw境基、c2-6晞基、CN或含有從氧’氮或硫中選出之1至3個雜原子之5員芳族雜環（其視情況可被鹵素或匚^烷基取代）。R6以代表苯基（視情況可被一個或多個下列基取代：函素（尤其是氯，氟或碘），苯基或 3_CH= CH2基）、莕基、吲哚啉基、甲基、_CH=CH2、-CN或視情況可被鹵素（尤其是氯）取代之苯硫基為尤佳。R6最佳代表’嗓啉基（尤其是哚啉-卜基），或代表被一個或多個鹵素（例如氯或氣）取代之苯基’特別是二氯苯基、3_氯苯基、 %氯笨硫基、及4-氟苯基以及3,4-二氟苯基、最特別是二氯 84389 -33- 200401772 苯基、尤其是3,4-二氯苯基。 R7較佳代表氫、甲基、CO〇CU0烷基或c〇NR8R9、更佳為氫、COOC"烷基或CONR8R9，最佳為氫、〇〇〇以或c〇nr8r9 ，尤其是氫。 R8及R9較佳代表氫。 R1Q較佳代表氩。 R及R 2較佳各自獨立，分別代表氫或甲基。 R及R14較佳各自獨立，分別代表氫或甲基。 R及R1气較佳各自獨立，分別代表氫或甲基，或rU、及其連接之氮原子合表嗎4，六氫或淀環，尤其是氫或甲基。 ' R17較佳代表氫。

Rl8較佳代表氫。 R19及R2。較佳各自獨立，分別代表氫、入6烷基或&環燒基’尤其是氫、環丙基或甲基。Rl9及r2Q以代表氣為尤

Rc較佳代表氩或甲基，特別是氫

Rd較佳代表氫或甲基，特別是氫 b較佳代表1。 η較佳代表〇，1或2/ ^較佳等於〇至2之整數，_較佳各自獨立，分別代表或攸而p+q等於〇至1之整數。 t較佳代表〇。〇料交佳代表吡咯啶基或六氫吡啶基，尤其是吡咯啶基 84389 -34- 200401772 χ1較佳代表氧、氮或NR"。 X較佳代表ch2、氧 '氮或奶^。 ^ ^ U各自獨立’分別代表1至2之整數，以致於 m +m在3至4之範圍中。、車佳代表”氫吡呢基（特別是六氫口比淀·‘基）或四氯口比南基(特別是四氫吡喃_4_基)，其視情況可被一個或二個下列基取代：C00CH2CH3 …c〇〇tBu、、-C〇cH3、 S〇2N(CH3)2^S02CH3> 3)5- ^ f ^ ^ 基磽醯基叫1亦較佳代表嗎啉基，硫代吡喃基或四氫噻吩基 (視h况可如上述取代）（特別是四氫噻吩基二氧化物）。 J1之較佳取代基包括-CH2—芳基（特別是其中芳基代表苯基，其視情況可被一個或多個鹵素原子取代，例如二氯苯基）_c〇5衣丙基或-y3s〇2雜芳基（其中雜芳基尤其代表二甲基異呤唑基）。 J較佳代表六氫吡啶基（特別是六氫吡啶_丨_基）、嗎啉基 (特別是N-嗎啉基）或六氫吡呼基（尤其是六氫吡畊基），其視情況可被一個或二個下列基取代：苯基、-C〇〇CH2CH3 、-N(CH3)2、象苯基、-ch3、-conh2、-c〇ch3、-ch2c〇-(n- 吡咯哫基）、羥基、-CO-(2-呋喃）、苯甲棊或-ch2S02CH3。 2 J也代表視情況可以相似方式被取代之硫代嗎啉基，吡咯啶基或苯并氮呼基。 J2之較佳取代基包括鹵素（尤其為氟）、-C〇〇CH2CH3、-CO-吱喃甲醯基、-S〇2CH3、-吡啶基-CH3或酮基。 J3較佳代表吲哚啉基，特別是吲哚啉-；μ基。 84389 -35- 200401772 在最佳之方面，式（ΙΑ)及（VA)之化合物中變量R1及R2分別代表4-胺基苯甲基或2-甲基四唑-5-基甲基及氫；式（IIIA)， (XX)，（IVA)，及（IA)之化合物中變量b，Z及R6分別代表1 ，-CH2-，及3,4-二氯苯基；且式（ΠΙΑ)，（XXI)及（IA)之化合物中變量k代表1。式（IA)之化合物之適當鹽包括生理學上可接受之鹽，及生理上不可接受但在製備式（I)之化合物及生理學上可接受之鹽之製備中有用之鹽。若適當，酸加合鹽可衍生自無機或有機酸例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、擰檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁晞二酸鹽、1-羥基-2-莕甲酸鹽、雙羥莕酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽或三氟乙酸鹽。溶劑合物之例子包括水合物。式（IA)之化合物之鹽及溶劑合物可經由熟悉此項技術者所熟知之製程來製備。在整篇說明書及下列申請專利範圍中，除非語境需要，否則‘包含’一詞及將被理解為暗示涵蓋所述之整數或步驟或整數群，但是不排除任何其他之整數或步驟或者整數群或步驟群。下列實施例係用來說明本發明，但不以任何方式限制本發明。

總體實驗細節 NMR 使用Bmker DPX250或DPX400儀器獲得核磁共振（NMR)光譜0 84389 -36- 200401772

LC/MS系統A

下列液相色層分析法質譜學（LCMS)系統得以使用：3 mm ABZ+PLUS (3.3 cm x 4.6 mm内徑）圓柱，用以下溶劑洗提 :A-0.1 %甲酸+ 0.077% w/v乙酸铵之水溶液；及B-95:5乙腈 :水+0.05% v/v甲酸，以每分鐘3 ml之流速進行。使用下列梯度模式：100% A 0.7分鐘；A+B混合物，梯度0-100% B，經過3.5分鐘；保持100% Β 1·1分鐘；經0.2分鐘返回100% A。 LC/MS系統B 3 μιη Phenomenex Luna(50 X 2 mm i.d.)圓柱，用以下溶劑洗提：A-0.05%三氟醋酸之水溶液，B-0.05%三氟醋酸之乙腈溶液，在40°C之溫度中，以每分鐘1 ml之速率進行。使用下列線性梯度：〇至95% B，經過8分鐘。分析性HPLC圓柱，條件及洗脫液實行反相高性能液體層析法，使用Luna 3 mm C 1 8(2) (50 X 2·0 mm i.d.)圓柱，用以下溶劑洗提：A - 100%水，0.05% TFA :及B-100%乙月青，0.05% TFA，以每分鐘2 ml之速率進行，在60°C溫度下。使用下列梯度模式：0-95% B，經過2.00 分鐘，經0 · 01分鐘返回0 % B。

不對稱分析HPLC (〇1卜&0&1^八〇圓柱，4.6\25〇111111，洗脫液5〇:5〇:〇.11^6〇^[ :Et〇H : 丁胺，流速0.5 ml/分鐘，使用220 nm之紫外線债測），Rt 8 · 9分鐘。實施例實施例1:製備f(2SV4-(3,4-二氯笨甲基）嗎啉-2-基1甲胺-酶 84389 -37- 200401772 之方法在[4 (3，4 一氯苯甲基）嗎琳基]甲胺（6 g)及辛酸乙酯（1 7.2 ml)溶於第三丁基甲基醚（6〇mi)之溶液中，在氮氣蒙氣之下加入酵素脂肪PS-C “Amano，，II (6 g)。將該混合物以200 rpm <速度攪拌，並加熱至30°C。將該混合物在30它進一步攪拌6小時。藉由真空過濾去除酵素，並以第三丁基甲基醚沖洗。在濾液中加入去離予水（3〇 ml)，且將生成之二相溶液之pH值調節至5·7，同時分離各層。在水相中加入二氣甲烷〇0 ml)，且將生成之二相混合物值調節至6 6。水相被分開，使用二氯甲烷稀釋，且將pH值調節至>9。分層，且將〉容劑在_真空中蒸發’產生標題化合物，呈黃色油狀（2.1 g ，99% a/a，96% ee)。 LC/ MS(系統 A) Rt 1.77 分鐘，質譜 m/z 275[ MH+]。艾一格例2 製備2-{_[_(2R)_4-(3,4-二1笨曱某）嗎啉-2-某1甲基卜1H_異⑻哚-l,3(2m-二酮將2-[(3,4-二氯苯甲基）胺基]乙醇（2〇38幻與（幻-2_(環氧乙 -2-基甲基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮（N-(2,3-環氧丙基）-苯二甲醯亞胺）(2.032 g)之混合物在四氫呋喃（3·3 m]l)中攪拌，並在氮氣下回流加熱。21 · 5小時後，加入更多之四氫吱喃 (12.5 ml)，且將混合物冷卻至3。(：。加入三苯基膦（2.793 g) ，且攪拌混合物至全部固體均已溶解。然後經丨2分鐘加入偶氮二幾酸二異丙酯（2.1 ml)，並維持溫度在<7。〇。2.25小時後，允許該混合物溫度升至22°C。5 ·3小時後，加入更多之三苯基膦（121 mg)及偶氮二羧酸二異丙酯（〇.09 ml)。22.5 84389 -38- 200401772 小時後，反應混合物被丨辰縮至接近乾燥。加入丙_2-醇（12 ml) 並重覆濃縮’重覆該步驟一次以上。加入更多之丙-2 -醇（12 ml)，而且將該混合物加熱至70°C。0.5小時後，將聚狀物冷卻至22 °C，再過2小時後，收集產物。用丙_2_醇（2 X 4 ml) 沖洗反應床’然後在40°C真空乾燥，產生標題化会物（2.622 g)。 NMR:(DMSO d-6) 1·93 5 (1H) d of d，J=ll.〇Hz，8·8Ηζ ; 2·10 5 (1H) d of t，J=3.5Hz，11·3Ηζ ; 2·52 5 (1H)寬 d，J=11.3Hz ;2.77 (5: (Hi)寬 d，J=11.3Hz; 3·3-3·85 (7H) m ; 7.31 3 (1H) d of d， J=8.2Hz, 1.9HZ ； 7.55 δ (1H) d, J=1.9Hz ； 7.68 δ (1H) d，J=8.2Hz ; 7.86 (5 (4H) m。製備「（2S)-4-(3,4-二氣笨曱某）嗎g林-2-基1甲胺將2-{[(2R)-4-(3,4-二氣苯甲基）嗎啉—2-基]甲基}-iH_異吲哚 -1，3(2H)-二酮（1.00 g)在水（8·5 ml)中之漿狀物加熱至 75°C，繼而用濃硫酸（2.5 ml)逐滴處理。然後將該混合物在回流下加熱。23小時後，將反應混合物冷卻至22°C，然後用一鼠甲燒（6 ml)處理。然後逐滴加入88〇氨溶液（7 ml)，同時冷卻。加入更多之二氯甲烷（1〇 ml)。分離水相，以更多之二氯甲烷（10 ml)進行萃取。以水(5 ml)沖洗合併之有機相 ’然後蒸發至乾。殘餘物自DCM再蒸發，產生標題化合物，其呈油狀（662 mg)。 LC/MS(系統 A) Rt 1.77分鐘，質譜m/z 275 [ MH+]。製備[(28)-4-(3,4-二氣笨甲基V爲啉-2-基1甲胺-_ 素方法 84389 -39- 200401772 在[4-(3，4-一氯苯甲基）嗎淋·2-基]甲胺（3 g)及辛酸乙醋（5·8 mi)溶於第三丁基甲基醚（3〇ml)之溶液中，於氮氣蒙氣下加入酵素脂肪PS-C “Amano” II (3 g)。將混合物以200 rpm之速度攪拌’並將其加熱至3〇°C。混合物在30°C下進一步攪拌 6·5小時。藉由真空過漉去除酵素。在濾液中加入去離子水 (15 ml)。將生成之二相溶液之pH值調節至5·5，且分離各層。在水相中加ADCM(15 ml)並將生成之二相混合物之阳調節至6.5。將各層分離，且將溶劑在真空中墓發，產生標題 1合物，：其呈黃色油狀（1.〇 g，98.9% a/a，94.8% ee)。 LC/MS(系統 A) Rt 1·77分鐘，質譜m/z 275 [MH+]。 tA^LJAl:n.(2R)-4_(3，4-二着艾甲某）噁啉-2-葚 J 甲基卜1H-異哨唼_1,3(211)-二_ 將2-[(3,4-二氯苯甲基）胺基]乙醇（4〇〇 g)與（s)_2_(環氧乙_2_ 基甲基）-1Η-異啕哚-1，3(2Η)-二酮（N-(2,3-環氧丙基）-苯二甲醯亞胺）（399·6 g)之混合物在甲苯（1150 ml)中攪拌，且在氮氣中加熱至103-107T：。22.5小時後，將混合物冷卻至<6〇t： ’且加入四氫呋喃（2800 ml)。加入三苯基膦（548 g)，並攪拌混合物至所有之固體均已溶解，然後冷卻至5-9〇c。 ——經70分鐘内―加入偶氮二邀酸二異丙醋（412 ml)」同時將溫度維持<12C。將該混合物加溫至2l-25°C，而且挽拌15小時。反應混合物藉由蒸餾濃縮至最後體積為28〇〇 ml。加入甲醇（2800 ml)，且反覆濃縮至體積為28〇〇 m卜加入更多之甲醇（2000 ml)，且將混合物加熱至55t。〇 75小時之後，將浆狀物冷卻至18°C，再過1小時後，收集產物。用甲醇（2 X 12〇〇 84389 •40- 200401772 ml)沖洗反應床，物（526·9 g) 〇然後在4(TC之真空中乾燥，產生標題化合

基]至丙基丨-1H·異4卜朵二麵在2-[(3,4-二氯苯甲基）胺基]乙醇（2·8 g)溶於四氫呋喃之溶

T- · g)，五將反應混合物加熱至90°c再歷5小時。將反應混合物冷卻至22t，且加入二異丙基醚（21 ml)，藉由真空過濾單離產物。用二異丙基醚 (3毫升）沖洗滤餅，並在40°C复^乾燥，產生標題化合物，其呈白色固體（4.79 g)。 LC/MS(系統 B) Rt 3.85 min，質譜]^/；^ 423 [MH+] 例6 : 2-{(2R)-3-『（3,4-二氣笨甲某打2_瘫1某）脉其 Μ丙基1H-異吲嗓-1，3(2HV二gpi (替代之方法） 2_[3,4-二氯苯甲基]胺基]乙醇（1〇〇 g)及表氯醇（3·6 ml)在1-丙醇（2.5 ml)中之懸浮液在15-25°C溫度下攪拌20小時。將該混合物以甲基第三丁基醚（5〇 ml)稀釋，且用2 酸（5 0 ml)處理。分離各層，且用另外之2N鹽酸（20 ml)沖洗有機相。將合併之水相用10 N氫氧化鈉（17 ml)處理，並用甲基第三丁基醚（50 ml)萃取。在水相中進一步加入1〇 n氫氧化鈉（3 ml)，且用甲基第三丁基醚（20 ml)萃取。將合併之有機相用水（40 ml)沖洗，然後將其濃縮至油狀。用n，N-二 84389 -41 - 200401772 甲基甲醯胺（30 ml)稀釋，且用苯二甲醯亞胺化鉀（8,3 g)處理。將混合物在110°C加熱3小時，然後冷卻至8(rc，並用^ 丙醇（3 0 ml)及水（50 ml)稀釋。在冷卻至60°c後，加入另外之水（20 ml)，且在混合物中加入真正的2-{(2R)_3-[(3，4-二氯苯甲基）（2-羥乙基）胺基]-2-羥丙基}-lH-異啕哚- ΐ，3(2Η>二酮做為晶種。將懸浮液冷卻至，藉由過濾單離，且用 1-丙醇水溶液（2x30 ml)沖洗。將遽i在4〇。(：及真空中乾燥，產生標題化合物，其呈白色固體（7.5 g)。備2-(「（2RV4-n，4-二氨 I 甲篡Μ说二^基 1曱基1-1Η-異吲哚-1·3Γ2Η)-二酮將2-{(2R)-3-[(3,4-二氯苯甲基）（2-羥乙基）胺基；羥丙基}-111-異吲哚-1，3(2Η)·二酮（5.0 g)及三苯基膦（3·57 g)懸浮於四氫呋喃（25 ml)之懸浮液用偶氮二羧酸二異丙酯（2 67 ml)之四氫呋喃（3 ml)溶液於8-13°C處理18分鐘。用四氫吱喃 (2ml)將試劑沖入，且將混合物加溫至ι5-25^，且擾拌^、時。將反應混合物在真空中濃縮至糊狀，並在55-651再次懸浮於甲醇（30 ml)中。將該懸浮液在該溫攪拌30分鐘，然後經90分鐘冷卻至5_1(rc，並保持此溫度4〇分鐘。產物藉由過濾收集，用冰冷之甲醇（15 ml)沖洗，且在40。(：及真空中乾燥，產生標題化合物，其呈白色固體（4.08 g)。盡^11^備4_({|~(川28)_4-(3,4-二氯茉甲基）嗎啉-2-某1〒基基1胺基丨甲某）笨甲醯胺策碏_骧7k厶物在[(2S)-4-(3,4-二氯苯甲基）嗎淋-2-基]甲胺（5 g)溶解在 THF(l〇 mi)之溶液中，於5_10°c經約1〇分鐘加入在thf(3〇 84389 -42- 200401772 mi)中之N，N-羰基一咪唆（3.2g)漿狀物。將該混合物加溫至 1 5 ± 3 C，並在此溫度保持約1 5分鐘。然後加入4 -胺甲基苯甲醯胺（3 ·0 g)，然後將混合物加熱至6〇 ± 3它，且在此溫度下攪拌75分鐘。將反應物冷卻至22 ± 3 °C，且加入酷酸異丙酯（40 ml)，再加入磷酸二氫鉀（5% w/v，40 ml)溶液。溶液經由C鹽（2 g)過濾，去除在下層之水層，然後用磷酸二氫鉀（5% w/v，2 k 40 ml)沖洗上述之有機層，然後再用水（4〇 ml)沖洗。有機相在大氣壓下蒸餾，除去THF，留下 4-({[-({[(2§)-4-(3,4-二氯苯甲基）嗎淋_2-基甲基]胺基}羰基）胺基]甲基}苯甲醯胺在醋酸異丙酯中之漿狀物（約60 ml)。將其冷卻至50±3°C，且加入異丙醇（3 0 ml)，繼而加入苯績酸水溶液（32% w/v，10 ml)。將混合物經約1小時冷卻至22 ±3°C，加入真正的4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基}甲基）苯甲醯胺水合物做為晶種，並在22 ±3°C老化72小時。將反應内容物經1小時冷卻至〇 ±3°C，然後過濾。濾餅用醋酸異丙酯/異丙醇/水（2.5 ml)之 4··1:0·1混合物沖洗，而且在25±5°C及真空中乾燥，產生整^ 題化合物，其呈白色固體（6·9 g)。 NMR (DMSO d-6) ： 2.81 (5 (1H) 11 ； 3.0-3.4 5 (5H)_ m ； 3.67 5 (2H) m ; 4.02 (5 (1H) d of d，J=12.7Hz，2.5Hz ; 4.25 5 (1 H) d，5·9Ηζ ; 4·37 (5 (2H) m ; 6.24 5 (1 H) t，J=5.6Hz ; 6，58 5 (1H) t ^ J=5.9Hz ； 7.3 δ (6H) m ； 7.48 δ (1H) d of d ^ J=8.3Hz ，2.0Hz ; 7.61 5 (2H) m [苯磺酸鹽]，7.75 5 (1H) d，J=8.3Hz ;7.81 5 (1H) d，2·0Ηζ ; 7·82 5 (2H) m ; 7.91 5 (1H)寬 s ; 84389 -43 - 200401772 9·85(1Η)寬 s[NH+]。說明2:製備N-(f(2SV4-n.4•二氪苯甲基)」2-嗎啉某1甲華}-Ν’4(2·甲基-2H-四唑-5臬）甲基Ί 將l-[(2S)-4-(3,4·二氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲胺與D_酒石酸之 1 : 1鹽（70 g)懸浮在水（350 ml)及二氯甲烷（420 ml)之懸浮液，於< 10°C下用（35%氨水35 ml)處理。用另外之二氯甲烷 (70 ml)沖洗水相，且用水（70 ml)沖洗合併之有機相。將有機溶液被濃縮至小體積，用四氫吱喃（420 ml)稀釋，再濃縮至小體積*將該溶於四氫呋喃之溶液於0-5°C，經約20分鐘加入羰基二咪唑（29·8 g)懸浮於四氩呋喃（455 ml)之懸浮液中。將該混合物加溫至10-1 51：，而且保持該溫度30分鐘。經5分鐘加入異丙醇（21 ml)，且於10-15。(：再攪拌該混合物 20分鐘。加入1-(2-甲基_2H-四唑-5-基）甲胺鹽酸鹽（25.2 g) ，將該混合物加熱至55-60°C，且保持該溫度5小時。藉由蒸館去除四氫吱喃（200 ml)，且將混合物冷卻至4〇-45°C。用12%之水性钾二氫磷酸二氫_水溶液（350 ml)處理混合物，且去除水相。用乙酸乙酯（175 ml)稀釋有機相，而且用3% w/w氯化鈉水溶液（175 ml)沖洗。將有機相加溫至4〇_d , ----------過遽」县用四氫呋喃（7〇 ml)沖洗―。溶液藉由蒸館濃縮至小體積，用異丙醇（595 ml)稀釋，且藉由蒸餾濃縮至小體積。加入另外之異丙醇（770 ml)，將混合物加熱至75。〇 ,然後冷卻至60-65°C。在溶液中加入晶種，在30_6(rc加熱18小時，然後冷卻至10-1 5 °c。產物藉由過濾單離，用異丙醇沖洗，且在j空史乾燥，產生1題化合物，其呈白色固體（54.4 g)。 84389 -44- 200401772 LC- MS(系統 A) Rt 2.21 分鐘，質譜414/416，MH+ 說明..乏:二氣茉甲基）嗎4-2-甚甲某卜2-(5-苯基-2H-四唑_2-基）乙醯胺在（5-苯基四唑-2-基）乙酸（0.082 g)溶於N，N-二甲基甲醯胺（2 ml)之溶液中，在氮氣中用〇兴7_氮雜苯并三唑基）-N，N，N’，N’-四甲基銨六氟磷酸鹽（〇152 g)及N，N-二異丙基乙胺（0.139 ml)處理，，再用1-[(23)-4-(3,4_二氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲胺（O.lio g)溶於N，N_二甲基甲醯胺（3 ml)之溶液處理，並將該混合物在22°C下攪拌4小時。將溶劑在真空中去除，而且將殘餘物溶在乙酸乙酯（2〇 ml)*。將該溶液用 10%擰棣酸水落液（20 ml)，鹽水（2〇ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇1111)及鹽水（2〇1111)沖洗，乾燥（％0〇4)，然後在^^中蒸發。在矽膠（Merck 9385)上用急速色層分析法純化，其中用乙酸乙醋洗提，繼而將生成產物與乙醚一起研磨，得到 1題化合物，其呈白色固體（0.184 g)。 LC-MS(系統 A) ·· Rt2.85 分鐘。質譜_461 [MH+]。 84389 -45-

Claims

200401772 拾、申請專利範圍： 1 · 一種製備式（ΠΙΑ)之化合物或其鹽之方法：

[其中： Z代表一鍵、CO、S02、CR1GR7(CH2)n、（CH2)nCR10R7 、.CIJRACHAO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、 CHR7(CH2)nCO > C0CHR7(CH2)n^S02CHR7(CH2)n ^ R6代表烷基、C2.6烯基、芳基、雜芳基、芳基-c2.6 烯基-，-CN或式-Y2-j3之基； R7代表氫、Cw烷基、CONR8R9或COOCi.6烷基； a及b代表1或2，以致a+b代表2或3 ; η代表從〇至4之整數； Μ代表與單環芳基或單環雜芳基稠合之c38環烷基或 C3-8¾•缔基； J3代表式（K)之部分：

式中X1代表氧、NR11或硫，χ2代表Ch2、氧、NRl2或硫 ’ m代表1至3之整數，且m2代表1至3之整數，限制條件為mkm2在3至5之範圍中，另一限制條件為當χ1&χ2均 84389 Κ Μ Η 200401772 代表氧、NR11、NR12或硫時，m1及m2必須不同時小於2 ’其中K視情況可被1或多個（例如1或2個）下列基取代： -Y3·芳基、-Y3-雜芳基、-Y3_CO-芳基、_C〇C3-8環烷基、 -Y3-CO-雜芳基、-CN6烷基、-Y3-COOC"烷基、-Y^COCk 纪基、_Y3-W、_Y3-C〇-W、_y3nr15r16、_y3_conr15r16 、幾基、酮基、-y3-so2nr15r16、-Y3_s〇2ci 6燒基、_Y3_s〇2 芳基、_Y3-S02雜芳基、·yLnrUCw烷基、-Y^NRUsC^C" 燒基、-Y3-NR13CONR15R16 、-Y3NR13C〇0R14 或 -Y3-OGONR15R16，以及κ視情況可與單環芳基或雜芳基環稠合； …，^^"，^…及…各自獨立’分別代表氣或C 1 _6燒基； R1。及R16各自獨立，分別代表氫或C16烷基，或Rls及 R16與其所連接之氮原子合表嗎啉，六氫吡淀或心各咬環； R17及R18各自獨立，分別代表氫或Cw烷基； w代表含1至3個選自氮、氧或硫之雜原子之飽和或非飽和 '非芳香族之5,環，該環視情況可被—個或多個 Cl」6燒基、_素或幾基取代； Y ’ Y2及Y3各自獨立，分別代表一鍵或式 -(CH2)pCReRd(CH2V之基（其中R>Rd各自獨立，分別代表氫或Cl4燒基’或者RjRd可與其所連接之碳原子合表〜環燒基，各自獨立，分別代表0至5之整數，其中p+q為0至5之整數）；以及 ’、 84389 • 2 - 200401772 k為1或2]; 該方法包含使式（XX)之化合物： HCT Η (XX) (其中：b，Z及R6如式（ΠΙΑ)所定義）；與式（XXI)之化合物之對映異構體：〇 A、

(XXI) (其中：A為被保護之胺基，且k為1或2) 反應，然後將胺基脫保護，以生成式（IIIA)之化合物。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中單離出式（IIIB)之中間化合物：

[式中：k，Z，R6及b如在申請專利範圍第1項之式（ΙΙΙΑ) 中所定義，且A為被保護之胺碁J。________________ 3. —種製備申請專利範圍第2項之式（IIIB)之化合物之方法，該方法包含將式（XXII)化合物·· CI、 Λ 84389 (XXII) 200401772 與式（XX)化合物反應，其中式（XX)化合物如中請專利範圍第1項所定義。 4. 一種將式（IIIAS)化合物與其對映體分離之方法； I、、R〇 (IIIAS) (其中： • Jc，b，〜Z及R6如在申請專利範圍第1項之式（IIIA)中所定義），該方法包含將式（IIIAS)之化合物及其對映體之混合物與酵素及適當之酵素供體反應。 5. —種式（IIIB)之化合物或其鹽：

(其中： k，Z，R6及B如在申請專利範圍第1項之式（ΙΙΙΑ)中所定義，且Α為被保護之胺„基丄。__________________ 84389 200401772 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明拥、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式

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