TW200417547A - Compounds - Google Patents

Compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200417547A
TW200417547A TW092120588A TW92120588A TW200417547A TW 200417547 A TW200417547 A TW 200417547A TW 092120588 A TW092120588 A TW 092120588A TW 92120588 A TW92120588 A TW 92120588A TW 200417547 A TW200417547 A TW 200417547A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mmol
compound
formula
alkyl
cns
Prior art date
Application number
TW092120588A
Other languages
English (en)
Inventor
Francoise Jeanne Gellbert
Nerina Dodic
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0217751A external-priority patent/GB0217751D0/en
Priority claimed from GB0314698A external-priority patent/GB0314698D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of TW200417547A publication Critical patent/TW200417547A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

200417547 A7 B7 五、發明說明 [發明所屬之技術領域] 本發明是有關於新穎的2-笨基吡啶_4_基雜環衍 為轉變成長因子，（“TGF，，)-P信號路徑，的抑制物牲2 是smad2或smad3被TGF-β形式；[或似活化素^特別 (ALK)·5受體之^酸化反應。它們的製備方法與 g上的使用，尤其是在由此路徑傳介之疾病的治/療與& 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 [先前技術] TGF-βΙ為細胞介素(cytokines)家族，包括TGF_Bs， 素，抑制素，成骨蛋白質及Mullerian抑制載體算之 成員。該信號可貫穿一單一跨膜，絲胺酸/蘇胺準 (serine / threonine kmase)受體家族。這些受體可 ' 為2類，型式I或ALK受體與型式體。= = 可自型式II受中區隔出來，因ALK受體，⑷缺乏 絲胺酸/蘇胺酸之細胞内的末端，（b)擁有在型式 中同質性很高的絲胺酸/蘇胺酸激酶區間，且（c)共5 見的被稱為GS區間（GS domain)的序列要素，由_舍入吊 甘胺酸(glycine)及絲胺酸殘基的區域所組成。Gs區^ ^ 在細胞内激酶區間的胺基終端，且對被型式π受體 較具決定性。报多研究顯示，TGF-β彳艮顯著的需要ALK -和型式II二種受體，尤其是型式II受體在TGF-β存在 •時，可使型式I受體之TGF-β，ALK5的GS區間碟酸 化。ALK5依次使細胞質的蛋白質sma(j2及smad3的二 個絲胺酸竣基終端碟酸化’石粦酸化後的smad蛋白質轉 移到核中，且活化基因，此對產製細胞外基質有貢獻。 因此本發明優先提出的化合物是選擇其可抑制型式I受 體與基質的產製。 令人驚訴的，目前揭露一新穎的2-苯基咄咬基雜環衍 生物可作為有效的具選擇性的ALK5激酶的非胜肽抑制 劑0 [發明内容] 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 訂 線 200417547 A7 五、發明說明（2 根據上述本發明提供一具化學式⑴之化合物此 物可接受鹽，溶劑化物或衍生物 … 種藥
R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 A為呋喃，1，4-五氧五圜，噻吩，吡咯，咪唑，吡 吼喃，σ比唆，。密咬，嗎σ林，喻唆，。惡唾，盈嗓唉，、元 唾咐，吟唾σ定，喧。坐，異喧。坐，嗟二哇，态 弓丨哚，異吲哚，吲唑，咪唑並吡啶，喳唑咁， ’ 異喳啉，吡唾或三唾； 林’ X是N或CH ; R1是H，烷基，q〜6烯基，Ci〜6烷氧基，鹵辛 CN ’，氟（^〜6烧基，全氟（^〜6烧氧基，-” NRR，-(CH2)nNR5R6，-〇(CH2)n〇R7，-〇(CH2)nHet，-〇(CH2)nNR5R6，_C〇NR5R6，· C〇(CH2)nNR5R6，-S〇2R7，-S〇2NR5R6，-NR:S〇2R7，-NR5COR7，-〇(CH2)nC〇NR5R6，一 NR C〇(CH2)nNR5R6，或-c(〇）R7 ; R疋H’Ciw烧基，鹵素，cn或全氟（：丨〜6烧基； K是Η或素； R4是Η ’鹵素，苯基，Cl〜6烷基或_NR5R6 ; 其中 R5和R6為分別選自Η ; Het ; C3〜6環烷基其選擇性被 〜6烧基取代；或選擇性被Het，烧氧基，CN或-NRaRb(其中Ra與Rb可以相同或不同為H或Q6 基’或Ra與R可與N原子一起形成飽和的4、5 rt C1 烷 或 Ο 線 -4- 200417547 A7 B7 五、發明說明 6元環）取代的Q〜6烷基取代；或R5及R6歲 子一起形成飽和或不飽和的3、4、5、6式V _ ^ 其可含一或多個選自N，S，〇之雜原子1 产 CN，-CF3 之取代基 R7可選自Η或Ci OH，-OCF3 ’ Ci 〜6 燒基及◦ 上可再有一或多個選自鹵素（例如F，C1，只^異中％ 6烷氧基 烷基
Het疋一個5或6儿經碳鍵連之雜環，其可為飽和， 和或芳香環，其可含有一個或多個選自N， ^ 雜原子，且可被Ci〜6烷基取代； 0之 η為1〜4 ; 但： θ ί么為ft (ί中°營;坐九S在同-邊作為4·。比啶^ ^ 一丰），X疋N，R疋H，Ci〜6烷基，Cl〜6烧儀 ,:气芡，CN或全氟Ci〜6烧基或全氟Ci〜6烧氧 基，R是院基，鹵素，或全氟c 、j^ 基；及R3是Η或鹵素；R4不為nh2 ;且 〜6兀 b)當X是N，A為吡唑（其中含x的環被接到吡唑 N原子的下一個C原子上），及R2為η，則R3不^ Η 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此處所用到的’’ Ci〜6烷基，，項無論是其本身或為一個基團 1二部份，均是指含1〜6個碳的直鏈或支鏈飽和脂肪 碳氫基，除非鏈長另有限制，包含但不限於甲基，乙 基，正-丙基，異-丙基，正·丁基，2-丁基，豈_丁美， 叔-丁基，戊基及己基。 〜 土 作為一個基團或基團之一部份的，，烯基”項是指含特定碳 的直鏈或支鏈之單或多不飽和脂肪碳氫基，含有，， f基”基團的基團可能為E或z型式或其混合物亦都包 含於:Μ： Φ。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200417547 A7 B7 五、發明說明 ΐί , if ?部份的，，烷氧基，，項是指-烷基醚基， 義产。此種烷氧基特別包括甲氧基，乙氧基， 正-丙乳基正-丁氧基，異丁氧基，2_丁氧基及叔-丁氧基。 此處所用的全氟烷基，，項包含如三氟甲基等化合物。 此處所用όίΐ全氟院氧基，，項&含如三氟甲氧基等化合物。 素於此交替翻，意指由氯，氟，似献素衍生出 此的:雜環基”項包括含5〜7個原子的環狀基團，其環 登自Ν，8，〇雜原子且可為飽和，不飽和或芳 ϊ 雜ϊ寻f例如吱喃基，嗔吩基，吼洛基，咖各咐基，吼 ΐ 口疋ΐ 基’ ^4·二氧五環基，°号。坐基，。塞°坐基， 寻1Ϊ唾ϋ米。坐咬基，咕σ坐基，吼唾咐基，+坐唆基，異 艾，基丨^基唾基，$二唾基，三唾基，σ塞二唾基，吼喃基， ΐσ疋二，，，今二院基，嗎咐，二喧嗯基，硫代嗎嘴基，4口井 ΐ，，°底嗪基，°比°秦基，四氫嗔吩基，四σ坐基，三口井 雜ΐ基，噁氮雜草基，喧氮雜草基，二氮雜草基，.及噻 咐ΐ。ί外雜環基包括溶融的雜環基，例如苯並味唾，味唾 ^吡，’苯並噁嗉，苯並噻嗪，啤唑並吡啶，苯並呋喃，喳 ，二2ΐ唯，喳噁咁，二氫喳唑啉，笨並噻唑，酞醯亞胺基， 本並二氮雜草基，吲哚及異吲哚。 Α車父適宜為吱喃，σ塞吩，σ比洛，咪唾，吼。定，。密咬，坐，異 °惡°坐’ 坐’異嗔唑，三嗤，咪唾並吡咬，吡唆或二氮二稀伍 圓；其每一個均可選擇性的被一個或多個R4取代基取代。 Α更適宜為咪嗤並吡啶，嗔唾，咪唾，或吡唑；其每一個均可 選擇性的被一個或多個R4取代基取代。 A再更適宜為咪唑並吡啶，噻唑或咪唑；其每一個均可 選擇性的被一個R4取代基取代。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）
200417547 A7 B7 五、發明說明（5 ) A最適宜為咪唑；其可選擇性的被一個R4取代基取代。 X較適宜為N。 R1較適宜為Cl〜6烧基，Cl〜6院氧基，鹵素，CN，全氟 心“烷氧基，，!^5!^6，-^^)^!^!^6，-〇(CH2)n〇R7，-0(CH2)nHet，-〇(CH2)nNR5R6，-C〇NR5R6，-S〇2R7，-NR5S〇2R7，-NR5C〇R7，-0(CH2)nC0NR5R6，-NR5CO(CH2)nNR5R6，或-C(O) R7。 R1更適宜為Ci〜6烷氧基，i素，全氟Cb6烷氧基，-NR5R6，-(CH2)nNR5R6，-0(CH2)n0R7，-〇(CH2)nHet，_0(CH2)nNR5R6，_CONR5R6，-S02R7 或-0(CH2)nC〇NR5R6。 R2較適宜為H，Ci〜6烷基或F。！^更適宜為H或甲基。 R2再更適宜為曱基。 R3較適宜為Η。
更適宜的是當X 較適宜的是，當X為Ν時，R2為甲基 為Ν且R2為甲基時，R3為Η。 緩濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 R4是Η，苯基，匸卜6烷基或鹵素。更適宜的為第三-丁 基，異丙基或甲基。 R5和R6較適宜為分別選自Η ; Het (較宜為四氫吡喃 基）；選擇性被Ci〜6烷基取代之C3〜6環烷基；其為可選 擇性被Het(較宜為呋喃基），烧氧基，CN或-NRaRb(其中 ^與以可以是相同或不同為Η或Ci〜6烧基，或Ra與 Rb可與和其連結之氮原子一起形成飽和的4、5或6元 •7- 本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（6 ) 環）取代的Ci〜6烷基取代；或R5及R6與和其連結之N 原子一起形成嗎咁，哌啶，吡咯烷或哌嗉環，其每一個 均可被鹵素(>HaF，Cl，Br)，CN，-CF3，-〇H，-OCF3，Ci〜4烷基及C!〜4烧氧基取代。 R3和R6更適宜為分別選自Η ; Het(較宜為四氫吡喃基） 或G〜6烧基；或R3及R6與和其連結之n原子一起形 成嗎咐’嗓σ定’吼哈烧或σ底π秦環，其每一個均可被鹵素 (例如 F，Cl，Br)，CN，-CF3，-〇Η，-〇CF3，Ci 〜4 烷基 及Ci〜4烷氧基取代。 可理解的是本發明可包括上述所列各個較適宜的基團的 任何組合。 較適宜的是 A為咪唑； X為N ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1為Cl〜6烧基’ Cl〜6烧氧基，齒素，全ICi〜6烧氧 基，-NR5R6，-(CH2)nNR5R6，-(CH2)n〇R7，-〇(CH2)nHet(較佳是_.*)，-〇(CH2)nNR5R6，-CONR'R6 ^ -S02R7 5 -NR5S02R7 ^ -NR5COR7 ^ -〇(CH2)nC〇NR5R6，-NR5C〇(CH2)nNR5R6，或-C(〇) R7 ； R2較適宜為H，Ci〜6烷基或F ; R3是H或鹵素； R4是H，苯基，Ci〜6烷基或鹵素； R5和R6更適宜為分別選自Η ; Het(較宜為四氫吡喃基) 或Ci〜6烷基；或以及R6與和其連結之n原子一起形 本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200417547 Α7 _ Β7 五、發明說明（7) m唆3定，ntl：B各燒或旅4環，其每一個 ! ? 3，/工\;CN ’_CF3，-〇H ’ -〇CF3，烧基 及L 1〜4烧氧基取代。 R7可選自Η與（^〜6烷基； ^et是—一個5或6元經碳鍵連之雜環，其可為飽和，不飽 =或方香環，其可含有一個或多個選自N，s，〇之雜原 子， 4 〇 η為 化學式（I)的化合物’特別是可用來治療或預防由TGF—β 之過度表現所引起的不適或疾病，可選自下列： 4-{2-第三·丁基_5-[6_甲基]_吡唆_2_基_1仏咪。坐_4_基}-2_ (4-甲石風-苯基)_吡淀(例84); 4-{4-[4-(2_第三-丁基-5-{6-甲基卜吡啶_2_基-m-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-苯基卜嗎啉（例86); N-(4氫吼喃_4_基)-4·(-{2-異丙基_5_[6-曱基-吼。定_2_基]-1Η-咪唑-4-基}-吡啶-2-基)-苯曱醯胺（例96); 4-{4-[4_(2-異丙基_5-{6_甲基卜吡啶-2-基-1Η-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-苯基}-嗎咁（例97); 4-(4_{4-[2_異丙基-5-(6-甲基-吼啶_2_基)_1Η-咪唑_4_基]- 吼啶-2-基}-苯曱基)-二甲基胺（例105); 4·(4-{4-[2-異丙基-5_(6-甲基-吡啶-2_基）-1比咪唑_4_基]-吡啶-2_基}-苯甲基)-嗎啉（例1〇4); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-(4氫吡喃-4-基）-4-(-{2-第三-丁基·5-[6-甲基-吡啶-2-基]-lH-咪唑-4-基}-吡啶-2-基)_苯甲醯胺（例81); (4_{4-[2_第三丁基-5-{6-甲基_吡啶-2-基卜1Η-咪唑-4-基]· 吡啶-2-基}-苯曱基）-吡咯烷（例1〇3); 4-(2-第三-丁基_5_{6-甲基卜吡啶-2-基-1Η-咪唑-4-基>2-[4-2-(吡咯烷-1-基-乙氧基）_苯基]-吡啶（例108);以及 4-{4-[4-(2-甲基-5-{6-甲基卜吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)_ 口比 °定-2·基]-苯基}-嗎α林（例98); -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ο 與其藥物可接受鹽，溶劑化物或衍生物。 為避免疑惑，除非另有指示，”取代”意指被一個或多個 指定的基團所取代。在基團可被選自多個可替換之基團 的情況，所選擇的基團可為相同或不同的。 為避免疑惑，個別的這個項目意指一個以上的取代基被 選自多個可能的取代物，那些取代物可為相同或不同 的0 此處所指的”藥物可接受衍生物”意指化學式（I)化合物之 任何藥物可接受鹽，溶劑化物，酯類，醯胺或該酯類或 醯胺的鹽或溶劑化物，或任何其他能夠（直接或間接）提 供化合物（I)的受體的化合物或其新陳代謝物或殘餘物， 亦即，前驅藥物。根據本發明較佳的藥物可接受衍生物 是任何藥物可接受鹽，溶劑化物或前驅藥物。 化學式（I)化合物之適當的藥物可接受鹽包括有酸式鹽， 如納，钾，的，鎮與四烧基铵鹽及其類似物，或與適當 酸形成的單或二元鹽例如有機縮酸像醋酸，乳酸，酒石 酸，蘋杲酸，2-氫氧基乙磺酸，乳糖醛酸與琥珀酸；有 機確酸像是曱石黃酸，乙石黃酸，苯石黃酸與對-甲苯石黃酸及無 機酸如鹽酸，硫酸，鱗酸與氨基續酸及其相似物。本發 明之某些化合物可自如水或有機溶劑等溶劑中結晶或再 結晶。在這些情況下可能生成溶劑化物。本發明包括含 化學劑量的溶劑化物包括水合物與由冷東乾燥製程製得 之含不同量水的化合物。 下文中，在本發明之各方面所定義的化合物，它們的藥 物可接受鹽，它們的溶劑化物與多形體均表示為本發明 之化合物。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 4 訂 、樣 200417547 A7
本發明之化合物可能存在一個或多個互變異構型式。 有異構體或其混合物均包含於本發明之領域中。 本發明之化合物可能以光學異構物的型式存在亦即立 異構物與以所有比例之異構混合物亦即消旋混合物。1 么明包括所有的這種型式尤其是純的異構物。不同的 構物可以傳統的方法自其他型式分離或分解出來，或^ t異構物可以傳統的合成方法或定向或非對稱合成法 ，本發明的化合物可用於藥物組成物因此很容易理解 1們必須以較純的型式供應，例如至少60%純度，較、高 宜，是至少75%，更適宜是85%，尤其是98%純度（。/(^ 重量百分比）。不純的化合物調配可被用在藥物組成物-中 調配較純的型式；這些較不純的化合物調配中本發明 化合物至少需含有1%，較宜是至少5%及更適宜的是i 本發明的化合物可以熟知的各種不同的方法製備。了 的反應圖式及下文中，除非另有陳述以至R7,父與^ 均如前面所定義。這些製程更進一步構成本發明之狀 況0 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 整個說明中，一般化學式以羅馬數字表示（I)，（II)， (III) ’（IV)等等。這些通式的子集（subsets)則以（la)， (lb)，（Ic)等等.........(IVa)，（IVb)，（IVc)等等表示。 吡唑衍生物（ΤΑ、 式（Iaa)化合物可依圖式1Α之反應由式（ΙΙΑ)化合物製備 而得。式（ΙΙΑ)化合物與含Β之式（ΙΙΙΑ)化合物於鈴木偶 合（Suzuki coupling)(參考 Miyaura et al. Chem. Rev· 1995, 95.2457)條件下反應可得式（iva)化合物。在適當的驗例 -11- 本私張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（10
如碳酸鈉’碳酸鉀，氫氧化鉀或氫氧化鈉存在下，在鈀 或鎳觸媒存在下反應會更易進行，最好在30分鐘至48 小時内提昇溫度。較佳的觸媒包括有四_(三苯膦）鈀（〇)， 醋酸鈀(II)，二氯雙（三苯膦）鈀（Π)，三（二亞苄基丙酮）二 鈀（〇)及二氯雙（三苯膦）鎳（11)。式（IVA)化合物在酸性條 件下（尤其是鹽酸）可被去保護得到式（IAa)化合物。” 反應圖式1A 三苯甲基
CH， (ΙΠΑ) 笨甲基 b(〇r)2
經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 式（IAb)化合物可依圖式2Α之反應由式（VA)化合物製備 而得，式（VA)化合物與二甲基甲醯胺二甲基縮醛 (dimethylformamide dimethyl aetal)及酷酸在如 DMF 之類 的溶劑中於室溫下反應，再以月井（hydrazine)處理。
反應圖式2A -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 Η
CH 五、發明說明（π) 式（VA)化合物可依圖式3A之反應由式（VIA)化合物用鈴 木偶合法（見反應圖式1A)製備而得。式（VIA)化合物可 依次由2-溴-4-砒啶縮酸二步製得。 反應圖式3A_ η
CH, -B(〇H)2
經濟部智慧財產局員工消費合作'社印製
Pd(PPh^,. Na,C03, DME，迴流 式（IVAa)化合物，即式（IVA)化合物（見反應圖式1A)其中 R1是OR(其中R為Q〜6烷基，-(CH2)nOR7，-(CH2)nNR5R6，-(CH2)nHet)，可依圖式4A之反應由式 (VIIA)化合物在驗如碳酸釺或氫化納（sodium hydride)存在 下及在如DMF之類的溶劑中與RX反應而得。
反應圖式4A 13- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 三苯甲基
五、恭日 式（IVAb)化合物，即式（IVA)化合物（見反應圖式1A)其中 R1為CONR5R6，可依圖式5A之反應由式（VIIIA)化合物 與R5R6NH在氫氧基苯並三唑及1-[3-(二甲基氨基）丙基l· 3-乙基氰胺反應而得。
反應圖式5A 三苯甲基 三苯甲基
CK 式(IVAc)化合物，即式（IVA)化合物（見反應圖式1A)其中 R1是-CH2NR5R6，可依圖式6A之反應由式（IXA)化合物在 還原劑存在下，以三乙醯氧硼氫化鈉在醋酸中為佳，及在 如二氯乙烷之類的溶劑中於室溫下與R5R6NH反應而得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
反應圖式6A 三苯甲基 三苯曱基
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 Α7 Β7 五、發明說明（l3) 式（VIIA)，（VIIIA)與(IXA)化合物可由式（IIA)化合物與適 當的含硼化合物依鈐木偶合反應，於類似反應圖式1A所 描述之條件下製備而得。 熟知技藝人士將認為式（IVAa)，（IVAb)及(IVAc)化合物也 可直接由式（IIA)化合物與適當的含硼化合物製備而得。 式（ΠΑ)化合物可依據反應圖式7A製備而得。首先，2-溴-4-甲基吡定可與式（χΑ)化合物偶合以得到式（XIA)化合 物。較適宜的條件是包含乙鹼例如用溶於THF(四氫呋喃） 。中之雙（三甲基矽烷）醯胺鈉或雙（三甲基矽烷）醯胺鉀於-7〇 °匚至〇°C之溫度範圍内處理。隨後式（χΙΑ)化合物會被二 甲基甲醯胺二曱基縮醛及醋酸在如DMF之類的溶劑中於 室溫下反應，再以聯氨處理以得到式（ΧΠΑ)化合物其中R2 為Η。為製備式(ΧΠΑ)化合物其中r2為甲基，可用二 甲基乙醯胺縮醛來取代二甲基甲醯胺二甲基縮醛。式 (XIIA)化合物與氯化三苯甲基反應可得式（ΠΑ)化合物。 反應圖式7Α
〇
(ΝΑ)
297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（14) 衍生物（IB) f (IB)化合物可依據反應圖式1B由式(IIB)化合物經與疊 氮化物來源處理而製得。較佳的反應條件包含在適當的溶 劑如二曱基甲醯胺(DMF)中升溫的條件下以三甲基矽烷疊 氮化物處理式（IIB)化合物。
ΚΜ Μ ^ 1B
式(ΙΙΒ)化合物可由式(ΙΙΙΒ)化合物（其中γ為離去基 (leaving group)例如鹵素較佳為氯）與式（IVB)之领g曼衍生物 依反應圖式2B反應而得。較佳的反應條件是Miyaura等 人所發表的（Chem. Rev. 1995, 95 : 2457)典型的在惰性溶 劑中在驗及Ιε或錄觸媒存在下室溫至13 〇。〇之間的溫度反 分鐘製48小時。適宜的鹼包括有碳酸鈉，碳酸^， 氣氧化钾，氫乳化納。適宜的觸媒包括四（三苯膦）纪（〇)， 醋酸鈀（II)，二氯雙（三苯膦）鈀(11)，三（二亞苄基丙酮）二 鈀(0)及二氣雙（三苯膦）鎳（II)。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製
200417547 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明 15
^(ΠΙΒ)化合物可依反應圖式3由式（VB)化合物（其中γ為 氯且Z為碳）與式（VIB)化合物的Sonagashira偶合而製 得。較佳的反應條件是在一惰性溶劑中在鹼及鈀觸媒存在 下在室溫到80°C的溫度範圍内，反應30分鐘至48小 時。較適宜的鹼包括有TMEDA或三乙基胺。適宜的鈀觸 媒包括有四（三笨磷）鈀（〇)與二氯雙（三苯磷）鈀(Π)。 反應圖式3B
+
(1ΠΒ) (VB) (VIB)
式（VIB)化合物可依反應圖式4B製得其中式（VIIB)化合物 中的Y1為離去基，較佳為溴。製備式（VIIIB)化合物的較 佳反應條件包含在惰性溶劑如THF中TMEDA及Cul存 在下鈀觸媒催化下在加溫的狀態下以三甲基矽乙炔處理式 (VIIB)化合物而得。三甲基矽烷基可用鹼如碳酸鉀在質子 溶劑如曱醇中處理式（VIIIB)化合物而去除。 反應圖式4B
R2 (VIIB) (VIIIB)
R2 (VIB) 式(IIBa)化合物，亦即式(ΠΒ)化合物其中Ri為_ 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 〇(CH2)2NR5R6，可由式（IIIB)化合杨 反應圖式5B製得。式（IIIB)化合物^其中¥較宜為氯)依 步反應得到式（IIBa)化合物。式（iIn^與式（ZXB)化合物一 ____ . —_ —丄一C / WL /V A A. -A---T- .L· Λ 五、發明說明（l6 〇H-苯硼酸反應，再與R5R6N(CH2^^化合物亦可先與4_ 酸鉀或氫化納及如DMF之溶劑下^」在驗的存在下如碳 反應圖式5B 行烧基化反應而得
(H1B)
R2 式(IIBb)化合物’亦即式（IIB)化合物其中ri為_ CH2NR5R6，可依反應圖式6B製得。式（ΙΠΒ)化合物（其中 Y較宜為氯）可與4-甲ii笨硼酸在和反應圖式2類似的條 件下反應而得式（XB)化合物。式（XB)化合物在室溫下在還 原劑如氰爛酸鈉/醋酸中之存在下與R5R6NH反應而得式 (IIBb)化合物。 反應圖式6B 4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2 R IB) (XB) 旧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 發明說明（I7
咪唑並吡啶衍生物（IC) 式（ic)化合物可依反應圖式ic由式（nc)化合物與式（me) 化合物反應而得。較適宜的反應條件包含式（me)化合物 其中Y為-B(〇H)2或4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼環-2-基 環狀衍生物在適當的鈀觸媒（較佳為Pd(PPh3)4)與適當的鹼 (較佳為碳酸鈉）存在下在惰性溶劑（較佳為12-二甲氧基乙 烷）及高溫下與式（IIC)化合物行硼偶合。 反應圖式1C
(nc)
式（ICa)化合物，亦即式（IC)化合物其中R1為-CH2NR5R6，可依反應圖式2C由式(IVC)化合物還原性氨 化而製得。較適當的條件是在惰性溶劑中室溫下，由式 (IVC)化合物與R5R6NH在NaHB(〇Ac)3存在下反應。 反應圖式2C
N N
(1VC)
(ICa) -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（l8 式（me)化合物可自商業上取得或可由稍後之例子所描述 的相似製法製得。 式（ICb)化合物，亦即式（1C)化合物其中R1為-NR5R6，可 依反應圖式3C由式（ICc)化合物，亦即式（1C)化合物其中 R1為Br，與R5R6NH在觸媒系統存在下較佳為三（二亞苄 基丙酮）二鈀（0)及2,2’-雙（二苯膦）1，1’-二萘基(Binap)在第 三-丁氧基鉀在適當的溶劑如曱苯及高溫的情況下反應製
反應圖式3C
R (ICb)
N N
N N
R (ICc) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（ICd)化合物，亦即式（1C)化合物其中R1為-〇CH2CH2NR5R6，可依反應圖式4C由式（VC)化合物與 1,2-二溴曱烷在鹼尤其是碳酸鉀在適當的溶劑中，如丙 酮，在升溫的情況下反應而得。在適當的溶劑中例如THF 在升溫情況下以R5R6NH處理後即可得式（ICd)化合物。 式（ICe)化合物，亦即式（1C)化合物其中R1為-C〇NR5R6， 可依反應圖式5C製得。式（VIC)化合物（其中R為甲基或 乙基）首先在曱醇中加熱以氫氧化鈉皂化，接著將所得的 縮酸轉化為醯胺類（ICe)。較適宜的反應條件是在室溫下 於HOBT，EDCI存在下，在適當的鹼中如三乙基氨及適 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（I9
反應圖式4C
(VC)
(ICd)
當的溶劑中如DMF以R5R6NH處理中間物羧酸 反應圖式5C
R (ICe)
N R：
(1VC) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（ICg)化合物，亦即通式（1C)化合物其中R1為-NHS〇2CF3，可依反應圖式6C分二步驟製得。首先在甲 醇中高溫下以氫氧化鈉處理式（ICh)化合物已去除其乙醯 基。所得的氨類再於室溫下適當的溶劑如二氯甲烧中，驗 如三乙基氨存在下以CF3S〇2C1處理即可。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 A7 B7
R" 五、發明說明（2〇
反應圖式6C
R" (丨 Ch)
對熟知技藝人士而言很明顯的式（I c)化合物可在形成咪唑 反應圖式7C 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4
N …
1. Br^resin CH2Cl2, rt 2. EtOH, reflux
R2 Ό (ICi) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200417547 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（21) 並0比°定之前導入R1而製得。例如，式（ICi)化合物，亦即 式（1C)化合物其中R1為嗎咁，X為N且R3為Η可依據反 應圖式7C而製得。 式（IIC)化合物（見圖式1C)可依據反應圖式8C分二步驟製 得。首先式（VIIC)化合物在室溫下於適當溶劑如二氯曱烧 中與一適當的高分子支撐之溴試劑，例如高分子支撐之高 溴吡°定(1)}^(1丨11丨11111口€11)1*0111丨<^)，反應。再於升溫的情況下 在適當的溶劑如乙醇中以式（VIIIC)化合物處理即得式（lie) 化合物。 反應圖式8C 〇
N (VIIC)
Br
R
(11〇
式（VIIC)化合物可依據反應圖式9C由2-溴-4-甲基吡啶與 式（IXC)化合物在適當的溶劑如THF中在適當的鹼如雙 曱基矽烷基）醯胺鈉存在下-78°C〜-30°C間反應可得。 反應圖式9C CH， + .〇 N Br 〇 〇
(IXC) (VIIC)
咪唑衍生物am 式(ID)化合物可依據反應圖式ID製得。式(IID)化合物在 鹽酸中以亞硝酸鈉處理可得式(IIID)化合物。然後根據US -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（22
Pat. 5,656,664提出之方法式（niD)化合物以一適當的經取 代的醛及醋酸氨處理隨後再以亞填酸三乙酯處理即可得式 (IVD)化合物。硼酸偶合可得式（id)化合物。較佳的偶合 條件是由Miyaura等人提出的（Chem. Rev. 1995, 95 : 2457)，典型的複合反應是在惰性溶劑中在驗及把或錄觸 媒的存在下在室溫至130°C之溫度區間内反應30分鐘與 48小時。適當的鹼包括有碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鉀， 氫氧化鈉。適當的觸媒包括四（三苯膦）鈀（〇)，醋酸鈀 (II)，二氯雙（三苯膦）鈀（II)，三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)及 二氯雙（三苯膦）鎳（II)。
反應圖式1D 〇
訂
R2 線
R2 (HID) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4
R2 (VD) 式(IDa)化合物，即式(ID)化合物中X為N，R1為-CH2N R5R6 且R3為Η，可依據反應圖式2D由式（VD)化合物製得。
反應圖式2D
R2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200417547 Α7 Β7 五、發明說明（η 式（IDb)化合物，即式（ID)化合物中X為Ν，R1為-NR5R6 且R3為Η，可依據反應圖式3D由式（VID)化合物和HN R5R6在觸媒系統較佳為三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)及2,2’-雙（二苯膦）1，Γ-二萘基(Binap)存在下在第三-丁氧基鉀在適 當的溶劑如甲苯及高溫的情況下反應製得。 反應圖式3D_
R2
R2
HNRSRe Pd2(dba)3 binap t-8uOK 甲苯^ 迴流 式(IDc)化合物，即式(ID)化合物中X為N，R1為-〇CH2CH2NR5R6且R3為Η，可依據反應圖式4D由式 (VIID)化合物和1,2-二溴甲烷在鹼較佳為碳酸鉀存在下在 適當的溶劑如THF中高溫的情況下反應。再於適當的溶 劑如THF中高溫下以HNR5R6處理可得式（IDc)化合物。
反應圖式4D R5
R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2" 式（IDd)化合物，即式(ID)化合物中X為N，R1為-0CH Het且R3為Η，可依據反應圖式5D由式（VIIID)化合物和 式（IXD)化合物在鹼(較佳為氫化鈉）存在下在適當的溶劑 如DMF中室溫下反應製得。
反應圖式5D -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 發明說明（24)
R2
C〇NR5R6且R3為Η，可依據反應圖式6D製得。由式（XD) 化合物（其中R為曱基或乙基）於甲醇溶劑中加熱且加入氫— 氧化鈉皂化，接著再將所得的羧酸轉化為醯胺（IDe)。較 佳的處理條件包含於室溫下適當的溶劑如DMF中在 HOBT，1-[3_(二曱基氨基）丙基]_3_乙基氰胺鹽酸鹽(EDC1) 及一適當鹼如三乙基胺存在下以HNR5R6處理中間體羧 酸。 反應圖式6D R4
1- R= Et or Me NaOH, MeOH 迴流 —->- 2- HNR5R6 HOBT, EDCI NEkDMF室溫 R4
式（ID)化合物其中X為N，R1為-NHS〇2CF3或-NHC〇CF3，可依據反應圖式7D製得。首先在曱醇中升溫 的情況下以氫化鈉處理式（ΧΠ3)化合物。然後所得的氨於 室溫下適當的溶劑如二氯甲烷中最好在鹼如三乙基胺的存 在下以CF3S〇2C1或CF3C〇C1處理即可。 反應圖式7D -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） tl 200417547 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 發明說明（25)
胺基噻唑衍生物（IE) 式（IEa)化合物，即式（IE)化合物中A為S，B為N且R4 為NH2，可由式（IIE)化合物和一適當的高分子支撐的溴試 劑，如高分子支撐之高溴吡啶反應，隨即再於室當的溶劑 如乙醇中，最好是高溫的情況下以硫脲處理（見反應圖式 1E)。
反應圖式1E
(IIE) (旧a) 式（IEb)化合物，即式（IE)化合物中A為N，B為S且R4 為NH2，可由式（IIIE)化合物在類似反應圖式1E的條件下 製得（見反應圖式2Ε)。 反應圖式2Ε -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 A7 B7 五 '發明說明（26
R2 R3 (1ΠΕ)
(»Eb) 式(IIE)化合物可由式（IVE)化合物和式（VE)化合物其中Y 為含硼的含水物如-Β(〇Η)2或4,4,5,5-四甲基-1，3,2二氧硼 環-二基依據反應圖式3Ε反應而得。此反應較佳的反應條 件是在適當溶劑如DME中高溫情況下用一適當觸媒如四 (三苯膦）鈀（〇)，在適當的鹼如碳酸鈉存在下進行 反應圖式3Ε /
R2 R3 (VE)
Br 〇
(HE) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IVE) 另外式（IIE)化合物可由式（VIE)化合物和式（VIIE)化合物依 據反應圖式4E反應而得較佳的反應條件是（VIE)和雙_(三 甲基矽烷）醯胺在適當的溶劑如THF中低溫下，最好是-78 °C反應。
反應圖忒4E -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 200417547 A7 B7 五、發明說明（27
(VIE) 〇 〇
R2 R3 (VUE)
R2 R3 式(ΠΙΕ)化合物可依據反應圖式5E由式（VIIIE)化合物和式 (VE)化合物（其中Y如反應圖式3E所定義）以類似反應圖 式3E之反應條件製。
反應圖式5E 〇
R2 R3 (V111E)
R2 R3 式（IIIE)化合物的另一種製法可依據反應圖式6E由式（IXE) 化合物和式（XE)化合物於適當的溶劑如THF及異丙醇中 在適當鹼如碳酸鈽的存在及室溫下反應而得。
反應圖式6E 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0=9- OPh
R2 R3 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（28 式（VIIIEa)j匕合物，即式（νιΠΕ)化合物（見反應圖式5E)中 為N ’ R為甲基且R3為η，可依據反應圖式7E製得。 車父佳的反應條件是在低溫下2,6_二甲基吼淀與一強驗如 正^丁基裡或雙（三甲基矽烷）醯胺鈉反應，再加入2_溴-Ν_ 曱氧基-Ν-甲基-4-吡啶甲醯胺 反應圖式7Ε
H3C\/N^CH3XJ
(VIllEa) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（IXE)化合物可依反應圖式8E分二步驟製得。第一步的 較佳反子條^類似反應圖式3E所描述。第二步的較佳反 應條件疋在室溫下適當的溶劑如異丙醇中以苯胺及亞構酸 一苯與式（ΧΙΕ)化合物反應。 反應圖式8Ε OPh
Cl
通式（IE)化合物亦可由固體支撐之化學法製得。。 式（IEc)化合物’即式（IE)化合物中a為达 〇R(其中R為-(CH2)n-Het或CH2C〇R5R6)且W為 為- ^據反應圖式9E由固體支撐的式⑻邱化合物’和2甘可 中X為適當的離去基如氣）反應接著再於酸性/ 體支撐物上裂解。以RX處理(ΧΙΙΕ)的較佳條‘ η Τ ^固 下適當溶劑如DMS0中在鹼如碳酸鉀存在下進在f溫
卞又GE -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200417547 A7 B7 五、發明說明（29 ) 的裂解反應條件是在室溫下適當的溶劑如二氯甲烷中以 氟乙酸處理。
反應圖式9E
HN
R3 (XHE)
RX
(1EC)
式(IEd)化合物，即式(IE)化合物中A為S，B為Ν，Ε^為-CH2NR5R6且R4為ΝΗ2，可依據反應圖式10Ε由固體支撐 的式（ΧΙΙΙΕ)化合物製得。以HNR5R6處理(ΧΙΙΙΕ)的較佳 條件是在高溫下在三曱基鄰甲酸酯中且加入還原劑，如氰 氫化納在酷酸中。適當溶劑如DMSO中在驗如碳酸鉀 存在下進行。在二氯甲烷中以三氟乙酸自固體支撐物裂解 可得式（IEd)化合物。 反應圖式10E
R2 R3 、幾
R2 R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（IEe)化合物，即式（IE)化合物中A為S，B為N，Ri為 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（3〇) C〇NR5R6且R4為NH2，可依據反應圖式11E由固體支撐 的式（XIVE)化合物製得。以HNR5R6處理（XIVE)的較佳 條件呈在羟基苯三氮唑及二異丙基氰胺。在二氯甲烷中以 三氟乙酸自固體支撐物裂解可得式（IEe)化合物。
及應圖式11E R2 R3
HN
式(XIIE)，（XIIIE)及(XIVE)化合物可依據反應圖式12E由 式（XVE)化合物與適當的芳香烴硼酸(XVIE)，其中Z分別 為-OH，-CHO或-C〇2H反應。
反應圖式12E
HN
R2 R3
HN
R2 R3 (XIIE, XIIIE, XIVE) (XVE) 式（XVE)化合物可依據反應圖示13E由固相合成法製備而 得。式（XVIE)化合物可用適當的高分子支撐的溴試劑，如 高分子支撐的高溴吡啶，處理式（IVE)化合物（見反應圖式 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 Λ7 Β7 五、發明說明（η 3Ε)而製得。使用文獻(欠 63, 196)中所描述的一如 arney Ρ· C·，J.〇rg. Chem·，（1988)， 液處理鍵結在樹脂上的^条件以式（xvi)化合物之二噁烷溶
反應圖式13E 脲可得式（XV)化合物。 0r^^NHFmoc Rink mm (0-58 mmol/g) DMF，室溫
Fmoc-NCS CH2CI2, r.t 、NHFmoc 味咬 S DMF，室溫 --人
R2 R3 j(p化合物之製備的更進—步的細節可在見於後面的實施 例中。 訂 物可被單獨製備或為化合物庫，其包含至 y 2個，例如5至1〇〇〇個化合物，且更適合為1〇到1〇〇 個化f物。士發明之化合物庫可用結合，分化及混合，方式 或用熟知技蟄之程序的液相或固相多重平行合成法製得。 因此根據近一步的思考本發明可提供包含至少2個本發明 化合物之化合物庫。 TGF-βΙ主轴的活化與細胞外基質的擴充對慢性腎臟病與 金管疾病的發展與蔓延是很早且持續的貢獻者。Border W. A” et al，Ν· Engl· J· Med·，1994; 331(19)，1286-92·更進一 步，TGF-βΙ在纖維黏連蛋白及血纖維蛋白溶原活化體抑 制體-1，鞏膜儲存的成分的合成中扮演一個角色，貫穿 smad3被TGF-βΙ受體ALK5磷酸化的作用。zhang Y·，et al.，Nature，1998; 394(6699)，909_13; Usui T.，et al.，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.，1998; 39(11)，1981-9· 在腎臟及心血管系統的蔓延性纖維症是受苦和死亡的主要 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200417547 A7 B7 五、發明說明（32) 原因且為健康照護之成本的最重要的貢獻者。TGF-βΙ和 許多腎臟纖維失序有關。Border W. A.，et al，N. Engl. J. Med.，1994; 331(19)，1286-92.在嚴重的長期的血管球性 腎炎 Yoshioka K·，et al，Lab. Invest.，1993; 68(2)，154-63， 糖尿病的腎病 Yamamoto，丁。et al，1993, PNAS 90，1814-1818，移植物之排斥，HIV腎病與血管緊縮引起的腎病 Border W. A.，et al，N. Engl. J. Med.，1994; 331(19)，1286-92中TGF-βΙ會升高。在這些疾病中TGF-βΙ表現的程度 和細胞外基質的產製一致。三項證明可提示TGF-βΙ和基 質之產製間的關係。首先，在體外試驗中正常的血管球 mesangial細胞及非腎臟的細胞可被感應而製造細胞外基 質蛋白質且被外在的TGF-βΙ抑制蛋白質酵素活性。第 一 ’對抗TGF-β 1之中和抗體可避免細胞外基質在腎老鼠 之體内累積。第三，TGF-βΙ基因轉移老鼠或體内TGF-βΙ 基因轉移感染到正常老鼠的腎臟會造成快速血管球硬化之 發展。Kopp J. B.，et al，Lab· Inves.，1996; 74(6)，991-1003. 因此，TGF-βΙ活性的抑制可在治療慢性腎臟疾病中看 出0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TGF-β 1與其受體在損傷的血管中會增加且在氣球血管成 形術後新内膜形成會顯現出。Saltis J., et al，Clin· Exp. Pharmacol. Physiol·，1996; 23(3)，193-200·此外丁GF-βΙ 是 平滑肌(“SMC”)體外轉移的潛在興奮劑且SMC在動脈壁 轉移是動脈硬化發病的主要貢獻者。再者，在相對於總膽 固醇之内皮細胞生成物的多元分析中，TGF-β受體ALK5 和總膽固醇有關。（P< 0.001) Blann A. D., et al，
Atherosclerosis，1996; 120(1-2)，221-6.更進一步，由人體 動脈硬化病變衍生出的SMC會有遞增的ALK5 / TGF-β型 式II受體比例。因為TGF-βΙ在纖維增生血管病變中過度 表現，受體細胞被允許以一缓慢但不受控制的形式成長， 另一方面，過度產製細胞基質成分。McCaffrey T. A. et al， Jr.，J. Clm. Invest·，1995; 96(6)，2667-75。TGF-βΙ 在發生 活性基質合成的動脈硬化病變中會被免疫化成非泡沫的巨 噬細胞，假設相對於一個TGF-β _依存性機構中，非泡沫 -34- 本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200417547 A7 B7 五、發明說明（33) 的巨噬細胞可參與調節動脈硬化改造中的基質基因表現。 因此在動脈硬化及血管狹窄中亦可見TGF-βΙ抑制ALK5 的行動。 TGF-βΙ在創傷修復中亦可見。對TGF-βΙ之中和性抗體 可被用於許多模式來說明，受傷後藉由癒合程序中過度瘢 痕的形成，TGF-βΙ的抑制對回復功能是有益的。例如 丁GF-βΙ與TGF-P2之中和性抗體及由降低許多單核細胞 與巨噬細胞以及在鼠類中皮膚減少皮膚fibronectin及膠原 的沉積來減少瘢痕的形成及改進新表皮的細胞構造Shah M·，J· Cell· Sci.，1995, 108, 985-1002。再者，TGF-βΙ 抗體 在兔子中亦可改進角膜受傷的癒合Moller-Pedersen T.， Curr. Eye Res.，1998, 17, 736_747，且促進老鼠中胃潰瘍的 傷 口愈合 Ernst H·，Gut，1996, 39, 172-175。這些數據強烈 的暗示在許多組織中限制TGF-βΙ的活性是有益的且伴隨 有TGF-βΙ之慢性上升之任何疾病可自抑制smad2與 smad3傳訊途徑獲益。 TGF-β亦和腹膜的黏結有關Saed G. M. et al，Wound Repair Regeneration，1990 Nov-Dec，7(6)，504-510。因此 ALK5的抑制在外科程序中防止腹膜及皮下纖維病變的黏 結是有利的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TGF-β亦和皮膚的光老化(photoaging)有關（見Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ·，光老化及皮膚慢性老化，Archives of Dermatology，138( 11) : 1462-1470，2002 Nov.及^ Schwartz E Sapadm AN. Kligman LH.。’’紫外線B輻射在以局部的維 生素A酸調整無毛老鼠皮膚中會穩太增加員將及聚合素 的 mRNA 層次”，Archives if Dermatological Research, 290(3) ·· 137-144, 1998 Mar·) ’ 因此根據更進一步的觀念，本發明提供在前述所定義的化 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（34) 合物使用在治療或預防由ALK5抑制的疾病或狀態之藥劑 的製備。 適宜的由ALK5抑制的疾病或狀態可選擇如下：慢性腎臟 病，嚴重腎臟病，傷口癒合，關節炎，骨質疏鬆，腎臟 病，充血性心臟衰竭，潰瘍（包括糖尿病潰瘍，慢性潰 瘍，胃潰瘍，及十二指腸潰瘍），眼睛的失調，角膜受 傷.，糖尿病腎臟病，受傷神經功能，阿茲海默症，動脈硬 化，腹膜及皮下黏著，纖維病變占主要成份的任何疾病， 包括，但不限制腎臟纖維病變，肺纖維病變，及肝纖維病 變，例如，B肝病毒(HBV)，C肝病毒(HCV)，酒精引發 性肝炎，色素性肝硬變，初級膽肝硬化，血狹窄，腹膜後 的纖維病變，腸系膜纖維病變，子宮内膜異位，瘢瘤，癌 症，異常骨質功能，炎性的失調，皮膚的瘢痕及光老化。 更適宜的由ALK5抑制的疾病或狀態是纖維病變。較佳為 腎臟纖維病變。 本發明的化合物可與其他治療用的藥劑結合後服用，例如 肝病的抗病毒藥劑，或與抗腎臟病之ACE抑制劑或血管 收縮II受體結合後使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物可根據一般技藝之傳統程序結合本發明化合 物與標準的藥劑載體或稀釋劑製成一般的用藥形式以供服 用。這些程序可包括混合，造粒及壓縮或溶解此成分作為 適當的成品。 本發明之藥物組合物可為任何途徑服用之形式且包含口服 接合形式對哺乳動物包括人類之局部或非經腸的服用形 式。 此組合可製成任何途徑服用的形式。此組合物可形成片 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 A7
200417547 A7 B7 五、發明說明（36) 製成液狀單位劑量形式。依據使用的溶劑及濃度，此化合 物可懸浮或溶解在溶液中。在製備溶劑中化合物可溶解在 水中作為針劑且在裝入適當的瓶子或壺腹狀玻璃管且密封 之前要過濾。 有益地，藥劑如局部麻醉劑，防腐劑及缓衝劑可被溶解在 溶液中。為增進其穩定性此組合物在充入試樣瓶中且真空 下脫水後可冷凍保存之。乾的親水性的粉末隨後封入試樣 瓶中且伴隨一瓶水在使用前可用來與粉末摻混以作注射 用。非經腸的懸浮物實際上用相同的製法除了化合物是懸 浮在溶液中來取代溶解且無菌化亦不能靠過濾來完成。此 化合物在懸浮在無菌液之前可以暴露在環氧乙烧中以無菌 化。有益地介面活性劑或濕式藥劑可包含於組合物中可幫 助化合物的均勻分散。根據使用的方法組合物可包含0.1 %重量百分比，最佳為10-60%重量百分比的活性物質。 其中組合物包含用藥單位，每一單位最好含有50 -500 mg 的活性成分。此用量用於治療成年人最好是每天100到 3000 mg，例如每天1500 mg，根據使用的途徑與頻率而 定。此用量相當於每天1.5至50 mg/kg。適合的用量是每 天 5 製 20 mg/kg。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由熟知技藝可知本發明知化合物最適宜的用量是由待治療 的狀態的本質與程度，形式，服用的途徑與位置，及待治 療的特殊哺乳動物來決定，且此最適量可決定於一般技 術。由熟知技藝亦知最適當的治療途徑，亦即每天所給予 的本發明化合物在數天的劑量可用熟知技藝之一般治療途 徑來確認。 無毒性效應說明本發明之化合物可在上述之用量範圍被服 用0 所有的刊物，包括，但不限制於，專利及在本說明中引用 的專利申請案，於此併作參考猶如每一個別刊物被特別且 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 Α7 Β7 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（37) 清楚的說明及完全併於此供作參考。 本發明包括下面更近一步的觀念。較具體化的描述前述觀 念來延伸進一步的觀念： I) 一藥物組合物包含本發明化合物及藥物可接受之載 體或稀釋劑； II) 本發明之化合物可用為藥物； ill) 選自在哺乳動物中，慢性腎臟病，嚴重腎臟病，傷 口癒合，關節炎，骨質疏鬆，腎臟病，充血性心臟 衰竭，潰瘍（包括糖尿病潰瘍，慢性潰瘍，胃潰瘍， 及十二指腸潰瘍），眼睛的失調，角膜受傷，糖尿病 腎臟病，受傷神經功能，阿茲海默症，動脈硬化， 腹膜及皮下黏著，纖維病變占主要成份的任何疾 病，包括，但不限制腎臟纖維病變，肺纖維病變， 及肝纖維病變，例如，B肝病毒(HB V)，C肝病毒 (HCV)，酒精引發性肝炎，色素性肝硬變，初級膽肝 硬化，血狹窄，腹膜後的纖維病變，腸系膜纖維病 變，子宮内膜異位，瘢瘤，癌症，異常骨質功能， 炎性的失調，皮膚的瘢痕及光老化之失調的治療或 預防方法，其中包含此種治療所需之服用方法，及 本發明化合之有效用量；與 iv) 本發明化合物與一 ACE抑制劑或一血管收縮素II受 體拮抗技之組合物。 根據更進一步的觀念，本發明提供一式⑴化合物，一藥物 可接受鹽，溶劑化物或衍生物，其中， X是N或CH ; A為吱喃，1，4-五氧五圜，嗟吩，吼17各，味嗤，σ比嘻烧， 口比喃，0比σ定，,°定，嗎σ林，嗓σ定，σ惡唾，異ϋ惡嗤， σ号嗤σ林，吟嗤σ定，嗔σ坐，異σ塞嗤，σ塞二嗤，苯並吱 喃，，哚，異，哚，吲吐，咪吐並°比σ定，4嗤σ林， 口奎啡，異4σ林，σ坐或三σ坐； -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（38 R疋^3’ Cl二6燒基’ Cl〜6稀基，Cl“烷氧基，鹵素， SI 6全氟Cl〜6烷基，全氟Cl〜6烷氧基，賴 NRR，-(CH2)nNR)R6，-〇(CH2)nOR5，-〇(CH2)nNR5R6，-C〇NR5R6，-C〇(CH2)nNR5R6，-S〇2R，-S〇2NR5R6，-NR5S〇2R5 及_NR5C〇R5 ; R2是H’Ciw烷基，鹵素，CN或全氟Ci“烷基； R3是H或鹵素； β是Η，鹵素，苯基，Cl〜6烷基或_nr5r6 ; R和^為分別選自Η或Ci〜6烷基Ci〜6烷基；或Ra盥 I可#一或多個選自N，S，〇之雜原子結合為飽和 ，不，，的3、4、5、6或7元環，且其中環上可再 有一或多個選自鹵素@〗WF，a，Br)，CN，- CFy .-OH，_〇Cf3，Cl〜6烷基及Ci〜6烷氧基之取 代基，且
唾是 噻X 素為 C1鹵不 口 ：代，R4 為);取基； A半F烧素 \fr? t 6 -3
嗟R 中； 其N 的 唑 或或； 基N b 烧eg 氟氟 全全L 是L I且 同 1 1 1 在C1C1C1 -V 啶 比 嶋 4 為 作 邊 ΊΧ 的或C或 基:NHH 是3是 素r2r3·，及 ?基； 基氧基 烷烷烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)當X是N，A為吡唑（其中含X的環被接到 N原子的下一個C原子上），及R2為η而R3不為H。 [實施方式] 下列實施例說明本發明。
Binap 2,2 -雙(二苯瞵二奈基 - CH2C12 一氯曱烷 ~~^ ....... Cul 破化銅 — -40- 本紙張尺度賴t S S家標準(CNS)A4規格Πιο X 297公爱^ " ------- 200417547 A7 B7 五、發明說明（39) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DCE 二氯乙烷 DMF 二曱基曱醯胺 DMF.DMA 二甲基甲醯胺二甲基縮醛 DME 1，2-二曱氧基乙烷 DMSO 二甲亞颯 EDC1 1-[3-(二甲基氣基）丙基]-3 -乙基氰氨鹽酸鹽 EtOAc 乙酸乙酯 Et2〇 氧化二乙基 EtOH 乙醇 Et3N 三乙基氨 Fmoc-NCS 氟甲基碳酸異硫氰酸酯 HOBT 羥基苯噻唑 K2C03 碳^酸钟 KMn04 過錳酸鉀 L1AIH4 氫化鋁鋰 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 Na2〇〇3 碳酸納 NaH 氫化納 NaHB(〇Ac)3 三醋酸氫硼化鈉 NaHC03 礙酸氫納 NaHMDS 二甲基矽烷醯胺鈉 NaN02 亞硝酸鈉 NaOH 氫氧化納 NH4CI 氯化銨 Na，2S〇4 硫酸鈉 Pd2(dba)3 三（二亞苄基丙酮）二鈀（0) -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 發明說明（40)
Pd(PPh3)4 四（三苯膦）鈀（〇) PTSA 對-甲苯磺酸 TEA 三乙基胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫σ夫喃 TMEDA ν,ν，ν%ν’-四甲基乙基二氨 TMS 三甲基矽烷基 TMSN3 三甲基矽烷疊氮化物 t-BuOK 第三-丁氧基鉀 77 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物1 · 2-氣-4-^^ _q比咬 在冷卻到〇°C之4-氨基-2-氣-吼咬(8.〇9克，63毫莫耳，1 當量）水溶液（150毫升）中加入98%之濃鹽酸。一含亞硝酸 鈉（5.65克，82毫莫耳，1.3當量）溶於水(50毫升）中之溶 液在-10°C下緩缓加入且混合物在此溫度下授拌40分鐘。 一碘化鉀（12.55克，75.6毫莫耳，1.2當量）溶於水（50毫 升）中之溶液加入其中，且此混合物在〇°C下攪拌隔夜。在 以氫氧化鈉（35%)處理並以乙酸乙酯萃取後，所有有機相 混合並以硫酸鈉乾燥之。溶劑可在減壓下去除且剩餘物於 矽膠上進行層析純化（沖提液：二氣甲烧隨後二氯甲烧/甲 醇99 : 1)即可得標題化合物為一橘色固體(9 5克，63%); H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 7.99(lH，d)，7.68(1Η， s)，7.52(1H，d) ; (GC-MS) m/z : 239。 中間物2 · 2-曱基-6-二甲基石夕規乙快基-p比咬 在2_溴曱基』比啶(25克，0.15莫耳）溶於乾燥的THF (200毫升）中在氮氣下加入TMEDA(200毫升）及TMS-乙炔 (100毫升，過量）。此混合物在氮氣下除氣1〇分鐘然後加 入四（三笨磷)鈀(0)(3·7毫莫耳，4.3克）及碘化銅（14.7毫莫 耳’ 2.8克）且此混合物要在60°C下加熱18小時。將反應 混合物濃縮且殘餘物在乙酸乙酷/水中層析。有機相以硫 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 經齊部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（4 1 ) 酸納乾燥並過濾。溶劑可在真空下蒸發可得粗產物此可再 經矽膠上進行層析純化（二氯甲烷）即可得標題化合物為一 黑色油狀物（18.4 克，65%) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 7.58-7.49(m，1H)，7.30(d，1H)，7.1〇(d，1Η)，2 56(s 3H)，〇.28(s，9H)。 中: 2-乙炔基-6-曱某-π比啶 在含中間物2 (18·4克，0.097莫耳）溶於甲醇（100亳升）中 加入碳酸鉀(4當量，0·39莫耳，53.7克）且反應混合物在 室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物去除溶劑且殘餘物在 乙酸^酯/水中層析。有機相以硫酸鈉乾燥，過濾且在建 壓下蒸發溶劑即可得標題化合物為一棕色油狀物（8.75 克，77%);H1NMR(300 MHz，CDCl3)δppm:7·45- 1Η)，7.14(d，1Η)，6.98(d，1Η)，2.97(s，1Η)，2.4(s， 土: 6-曱基氮-p比唆-4_基乙炔某咕
在含中間物1(1.85克，7.74毫莫耳）溶於乾燥的thF(40 f升）中在氮氣下加入TMEDA(20毫升）及中間物3(1」當 量’ 1克，8.51毫莫耳）。此混合物在氮氣下除氣1〇分 鐘，加入四（三苯膦）鈀（0)(0_537克，0.464亳莫耳）及職化 銅（0.177克，0.928毫莫耳）且此混合物要在6〇°c下加熱4 ^ 5。將反應混合物倒入飽和的氣化氨溶液中且以乙酸乙 酉^萃取。有機相以硫酸鈉乾燥並過濾。溶劑可在減壓下蒸 气且殘餘物可於矽膠上進行層析純化（二氯甲烷/乙酸乙‘ 9Q : 1〇)即可得標題化合物為一米黃色固體（1 54克， 86 4〇/〇) ； H1 NMR (300 MHz ^ CDC13) δ ppm ： 8.29(d 1H) 7 52(t，1H)，7.39(s，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.1〇(d，1H) ’ -43- 200417547 五 發明說明 42 A7 B7 2.50(S，3H) 〇 2-[(2-(4- 吡啶-4-篡、Λ 炔 11 -6-甲 基-吡咬 --
贫甘、$;^7山'5耳、，四（三苯膦）把（0)(0.118克，0.1毫 (30毫升)及乙醇(U)毫升）中在^下g拌2&f 夺甲。本此 混合4^加水水解’以乙酸乙酯萃取且結合用水洗並於硫酸 鈉乾燥。溶劑可在減壓下蒸發且粗產物可於矽膠上進行層 析純化（二氯曱烷/甲醇98 : 2)即可得標題化合物為一黃色 油狀物（1.54 克，86.4%) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 8.66(d，1Η)，8.14(d，2Η)，7.98(d，2Η)，7.90(s，1Η)， 7.56(t，1H)，7·43-7·32(πι，2H)，7.12(d，lH)，3.03(s，3H)， 2.50(s，3H) ; [APCI MS] m/z 349 (MH+) 〇 七中間U.37毫，耳)，4_甲基績酸苯猶 4 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列式（IIBc)化合物是使用適當的硼酸衍生物以類似中間 物5所敘述的方法製備（見表1)。
(UBc) 表1 中間物 R1 自中間物 物性數據 6 曱氧基 4 APCI MS m/z 301 (MH+) 7 四氫吡喃-4-基氨基羰 4，33 APCI MS m/z 398 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 五、發明說明（43 ) 基 (ΜΗ+) 8 羥基 4 APCI MS m/z 287 (MH+) 9 乙基 4 APCI MS m/z 299 (MH+) 10 氯 4 APCI MS m/z 306 (MH 十） 11 三氟曱氧基 4 APCI MS m/z 355 (MH+) 工 12 2 -(吼σ各烧）乙基 4，29 APCI MS m/z 384 (MH+) 13 氟 4 APCI MS m/z 289 (MH+) 14 曱醯基 4 APCI MS m/z 299 (MH+) 中間物15 : 4_{4_『4-(6-甲基-吼啶-2-基-乙炔基V吡啶-2-基1 -苯曱基}_嗎口林
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含中間物14(0.45克，1.5毫莫耳）在二氯乙烷(40毫升） 中加入嗎啉（0.9克，6毫莫耳），三醋酸基氫硼化鈉（1.2 克，6毫莫耳）及乙酸(0.27克，4毫莫耳）。混合物在室溫 下攪拌6小時然後倒入冰中且以CH2C12萃取。有機相於 硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮即可得標題化合物為一 黃色油狀物（0.55 克）；[APCI MS] m/z 370 (MH+)。 中間物16 : N，N_二曱基甲基啦啶-2-基乙炔 基比口定-2-基}笨基}-氣基）乙胺 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（44
在含中間物8(0.572克，2毫莫耳）在丙酮（20毫升）中加入 2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽（0.374克，2.6毫莫耳）及碳於 鈉（0.822克，6毫莫耳）且此混合物在迴流下攪拌隔夜，丄 反應混合物過濾並在減壓下濃縮。殘餘物倒入水中且以 CHzCl2萃取。有機相於硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃 縮即可得標題化合物為一標色油狀物（0.7克，98%); [APCI MS] m/z 358 (MH+)。 ’ 中間物17 : 3-氣-4-氟·茉甲酸乙酯 訂 在3-氯-4-氟-苯甲酸（11.75克’ 67.3亳莫耳）的乙醇溶液中 加入PTSA (1.2克）並將混合物加熱迴流2天。此混合物冷 卻後到入水中且水相以1 N的氫氧化鈉溶液驗化。產物以 CH^Cl2萃取且有機相於硫酸納乾燥並在減壓下濃縮即可 得標題化合物為一油狀物（13.08克，96%);丨APCI MSJ m/z 203 (MH+) 〇 中間物18 : 3,4-二氟-笨甲酸乙酯 3,4-二氟-苯甲酸（11克，69.57毫莫耳）進行如中間物1所 述的反應即可得標題化合物為一油狀物（11 ·78克，91%); H1 NMR (300 MHz，CDCI3) δ ppm : 7.84(m5 2Η) 7 22(m， 1H)，4.37(q，2H)，1.38(t，3H)。 ’ ’ · ’ 中間物19 : 6-甲基-吡啶-2-羧酸乙酯 6-甲基-吼啶-2-羧酸(25克，182.3毫莫耳）進行如中間物1 所述的反應即可得標題化合物為一油狀物（22 ·9克， 76.13%) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm: 7.95(山1取 7.75(t，1H)，7.35(d，1H)，4.5(q，2H)，2.7(s，3H) 1 45(t 5 3H)。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（45 中間物20 : 6-ϋ‘-口比咬-^^羧酸 ^ 了基4定(2.5克，22.5亳莫耳)的水(17〇亳 浴液中一伤一伤的加入過錳酸鉀（2克，12 65 ^ 二5\合^勿贫加熱，流。然後一份一份的加入過猛酸_'(8克， 50.63宅莫耳）並將混合物加熱廻流3小時。冷 澱物過濾並將濾液以鹽酸溶液酸化而後在減壓 、ς 固體過濾且濾液在減以縮S 乾。。可付“題化合物為一白色固體（1.7克，53%) ; m 13 7 °C ° 一中—間.物21 : 6-氟比啶-2-羧酸異丙酯 中^物20(1克，7.09毫莫耳）一份一份的加到亞硫醯氯 (3宅升）並將混合物加熱迴流3小時然後在減壓下濃縮。 將異丙醇（3毫升）加入剩餘物中且將混合物在室溫下攪拌 5分鐘然後在減壓下濃縮。剩餘物用飽和的碳酸鈉水溶液 處理’用乙酸乙酯萃取，有機相於硫酸鈉下乾燥並在減壓 下濃縮。可得標題化合物為一乳狀油（12克，93%); [APCI MS] m/z 184 (ΜΗ+) 〇 中間物22 : 1-甲某-4-羥曱某·味岫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-甲基-咪唑-4-羧酸（11.4克，90毫莫耳）在丁HF(50〇毫升） 之懸浮液在0°C下逐滴加入氫化銘經（在THF中之1M溶 液117亳升，117毫莫耳）且將混合物在室溫下攪拌隔夜再 於50°C下授拌1小時。冷卻後加入3亳升的水在加瑞酸 鈉，並將剩餘的沉殿物以硅藻土板過濾。將濾液在減壓下 濃縮可得標題化合物為一固體（8克，78.95〇/〇) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 7.25(s，1H)，6.7(s，1H)，5.25(m， 1H)，4.4(s，2H)，3.45(s，3H)。 中間物23 : 1-甲基-4-氯甲基^米吨鹽酸鹽 在中間物22(5克，44.64毫莫耳)在CH2C12(10毫升）之Ί 液在〇°C下逐滴加入亞硫醯氯(50毫升）然後將混合物在^ 溫下攪拌隔夜再於廻流溫度下攪拌3小時。混合物於減壓 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200417547 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（46 下濃縮，且加入二乙基醚。所得的沉满物 ^ ^ ^3.81〇/〇7；h^^^^ 二;ΡΡΠ1 ·· 9.25(S，1H)，7 8(S，1H)，4,9取 中間物24 : 4彳嗎咁-4-基V溴苯 將4-苯基嗎啉（18克，110.4毫莫耳）的 液中在冰浴中冷卻，逐滴加入溴(5·95以以升真二荒 拌2小時。混合物倒入水中ί於此 液中力:人1 2的虱氧化鈉溶液驗化。所得沉殿物經過 自二異丙鍵中結晶可得白色晶體產物 (15 克 56.13%) ; m.p. 126-128°C。 中間物25 基_4彳4_溴苯某\碱啼 將1-乙基-4-苯哌嗉（18克，95毫莫耳）的乙醇(600毫升）溶 液中在冰浴中冷卻，逐滴加入溴（5.1毫升，99亳莫耳）且 將混合物在至溫下攪拌2小時。混合物倒入水中且於此溶 液中加入1 N的氫氧化鈉溶液鹼化。再以ch2C12萃取 後，有機相於硫酸鈉中乾燥且於減壓下濃縮。剩餘物可於 矽膠上以二氯曱烷/曱醇（9/1)沖提進行層析純化。可得標 題化合物為一固體（21 克，82.4%) ; [APCI MS] m/z 270 (MH+)。 中間物_j6 : iKi咯烷_ι_某v乙氧基碘苯
將 鹽 後 鈉 中乾燥且於減壓下濃縮可得標題化合物為一紅色油狀物 π 4-碘酚(6克，27.3毫莫耳）的丙酮（200毫升）溶液中加入 碳酸鉋(22.2 ^，68,4亳莫耳）及Ν-(2-氣乙基)-吡洛烷鹽酸 豳（7克，41毫莫耳）並將混合物加熱廻流4小時。冷卻 ，混合物倒入f中，且以CH2C12萃取。有機相於硫酸 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47 (8 克，92.53%);114]^尺（300]\4沿，〇〇(：13)3卯111: 7.5(d，2H)，6.65(d，2H)，4(t，2H)，2.8(t，2H)，2.55(m5 4H). 1.75(m，4H)。 中間物 27 ·· Ν44-(44·5·5-四甲某-μ 'η. 苯基1 _嗎口林 乳石朋園_ 2 -基）- 〇
XT 在中間物24(20克，82.64亳莫耳）的二氧陸圜（200毫升） 溶液中加入4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼圜（13.2克， 99.Π亳莫耳），二氯雙（三苯膦）把(η) (3克，413亳莫耳） 及三乙基胺（34.5毫升，247.93毫莫耳）並將混合物加熱廻 流4小時然後倒入水中。再以CH2C12萃取後。有機相於 硫酸鈉中乾燥且於減壓下濃縮。剩餘物可於石夕踢上進行層 析純化（二氯曱烷）可得標題化合物為一橘色油狀物（19 98 克，83.94%) ; [APCI MS] m/z 289.07 (MH+)。 土間物28二J_乙基-4-『4_(4,4,5、5_四甲基-1 3 2-二氣硼圜-2-基V·茉基1-哌啳 ,ja
在中間物25(3克，11亳莫耳）的二氧陸圜（1〇〇毫升）溶液 中加入4,4,5,5_四甲基-[1，3,2>二氧硼圜（18克，π毫莫 耳)/二氯$(三苯膦）把(II) (0.392克，0.57毫莫耳）及三乙 基氨（4.65毫升，33毫莫耳）並將混合物加熱迴流12小 時。冷卻後，將混合物倒入水中且以Ch2C12萃取。有機 相於硫酸鈉中乾燥且於減壓下濃縮可得一剩餘物。剩餘物 可於矽膠上以二氣曱烷/甲醇(9/1)沖提進行層析純化。可 得標題化合物為一棕色油狀物（2克，55.48%) ; m.p. 130-134〇C。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 200417547 Α7 __ Β7 五、發明說明（48 ) : 各烷·^基私乙氧基^四甲基· 1A2-二氣硼圜其卜y
在，間物26(8克，25.24毫莫耳）及4A5,5_四甲基_U，2_ 二氧硼圜（4毫升，27.6毫莫耳）進行如中間物27所述的反 ，可得標題化合物為一固體（8克，99.99%) ; m.p. 160-164 〇C。 土間物30 : 1-『氨基幾基甲氣某i_4-「4 4 s 5,四甲基-1 3,2-二氣硼圜-2-某1-苯
f 4-[4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼圜-2-基]-苯（5 克，22.7 宅莫耳）的丙_(80毫升）溶液中加入碳酸铯（1〇 37克，32 毫莫耳）及乙醯胺溴（4.39克32毫莫耳）且將混合物在70。(： 下加熱3小時。冷卻後，將混合物在減壓下濃縮且以水處 理並用CHiCl2萃取。有機相於硫酸納中乾燥並濃縮。再 和二異丙醚研磨後，可得標題化合物為一固體(4克， 63.54%) ; m.p. 166-168〇C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物31 : 曱基-咪唑-4-基V甲氧某1-4-[415_5·四甲— 基-1丄2-二氧硼圜-2-基1-茉
4-[4,4,5,5·四甲基-1，3,2_二氧棚圜-2-基]-苯（1克，4 54毫 莫耳）和中間物22(1.88克，11.4毫莫耳）進行如中間物29 所述的反應，在經石夕膠層析後（二氯乙院/甲醇，95/5)，4 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（49 ) 得標題化合物為一淡黃色油狀物（〇. 5克，3 5 %) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 7.6(d，2H)，7.3(s，1H)，6.8(m， 3H)，4.9(s，2H)，3.5(s，3H)，1.2(s，12H)。 中間物32 : 1-IY嗎咁-4-某）鞴基甲氧基1-4-『4、4·5·5-四甲基-1，3,2-二氧硼圜-2-基1-笑 〇rva
在 4-[4,4,5,5-四曱基二氧硼圜-2_基]-苯(6.6 克，30 亳莫耳）的CH3CN溶液中加入碳酸鉀（12,42克，90毫莫耳） 及N-(氯乙醯)-嗎咁（4.89克30毫莫耳）且將混合物在廻硫 溫度下加熱3小時。冷卻後，將混合物在減壓下濃縮，且 剩餘物以水處理並用EtOAc萃取。有機相於硫酸納中乾 燥並濃縮。再和己烷研磨後，可得標題化合物為一灰色固 體(9.5 克，91%) ; m.p. 112°C ; [APCI MS] m/z 348 (ΜΗ V 土週四曱基二氣硼圖-2-基VN-喃-4-基）茉曱醯胺 4 訂 嬢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在心(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]_二氧硼圜-2-基)_苯甲酸(70.16 念二〇·28莫耳}以SOC12(2 νο1·)處理且此反應混合物在迴 爪溫度了攪拌2小時。在蒸發後，剩餘物以甲苯稀釋並倒 ，在l〇°C下的四氫-吼喃-4-基胺（34.34克，〇 339莫耳）及 殳云f胺(79毫升，〇·57莫耳）的ch2ci2溶液中。反應混 二，ΐ室溫下攪拌2天且加入水以得到一沉殿物其可過遽 傻> EtOAc清洗。在經以二氯乙烷/曱醇（95/5)沖提之亮光 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（50 ) 層析純化後，可得標題化合物為一固體（17.02克，18%); H1 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm : 7.85(d，2H)，7.72(d， 2H)，5.98(m，1H)，4.20(s，1H)，3.99(m5 2H)，3.55(t，2H)， 2.01(d，2H)，1.57(m，2H)，1.35(s，12H)。 中間物34 : 1『4-(4,4'5-四曱基-丨1丄21-二氯硼圜-2-基）_ 笨基1甲磺醯胺
在4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]_二氧删圜-2-基)-苯胺 (Aldiich，5克，22.8毫莫耳）的CH2C12(20毫升）溶液中加 入氫氧化鈉（2.3克，27.4毫莫耳）及甲磺醯氯（13.2毫升， 171毫莫耳）且將反應混合物在室溫下攪拌6天。加入水且 將產物以CH2C12萃取。有機相在硫酸鈉下乾燥，並在減 壓下濃縮。自二乙醚中結晶可得標題化合物為一白色粉末 (2.52 克，37%) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 7.78(d，2H)，7.18(d，2HX 6.69(m，m)5 3.02(s，3H)，1.33(s， 12H)。 中間物35 : N4(4-(4,4,5,5-四曱基41丄21-二氣硼圜-2-基）-笨）罗炭基1 -嗎口林
在4-(4丄5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼圜-2-基)-苯甲酸(5克， 20.15毫莫耳）的CH2C12/DMF(20亳升/5毫升）溶液中加入 嗎咁（2.1毫升，24.2毫莫耳），H〇BT(3.3克24.2毫莫 耳），EDCI(4.65克24.2毫莫耳）及三乙基胺（4·2毫升， -52-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（51) 30.2毫莫耳）且將反應混合物在室溫下攪拌3天。加入水 且將產物以CH^Cl2萃取。有機相在硫酸鈉下乾燥，並在 減壓下濃縮。與二異丙醚研磨後可得標題化合物為一白色 固體(4.21 克，66%) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ Ppm ·· 7.8(d，2Η)，7.4(d，2Η)，3.7(m，4Η)，3.55(m，2Η) 3.35(m，2H)，1.3(s，12H)。 ’ 物 36 : 1-乙基-4-『(4_^{4,4,5、5-四甲某-「L3,21_二氧綳 基V笨）隸某1“辰p秦
4-[4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼圜-2-基]-苯甲酸(8.24克， 33.22晕莫耳）和N-乙基17辰嘻(5.1毫升，39.87毫莫耳）進行 如中間物34所述的反應，在經矽膠層析後（二氯乙烷/甲 醇，95/5)，可得標題化合物為一淡黃色油狀物（9.64克， 84%) ; [APCI MS] m/z 345(MH+) 〇 ¾濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _中間物37 : 2-(4-溴茉基）-4-甲基-吡嘧 2-溴-4-甲基吡啶（1〇克，58.14毫莫耳）溶解在甲苯（100毫 升）中且在氮氣下加入四（三苯膦）鈀（〇) (5莫耳％，3.36克) 並除氣。緩緩加入碳酸鈉水溶液(2 Μ，2 eq)並攪拌10分 鐘。逐滴加入4-溴苯觸酸(Lancaster，，14克1.2當量）的 酒精溶液且將混合物在迴硫溫度下加熱隔夜然後再倒入水 中。再以CH2C12萃取後，有機相在硫酸鈉下乾燥，並在 減壓下濃縮。所得剩餘物經矽膠層析（二氯乙烷/環己烷 6/4然後8/2然後純二氯乙烷）純化。自戊烷結晶後可得標 題化合物為一白色結晶（6.3克，43.7%) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 8.5(d，1H)，7.83(d，2H)，7.56(d，2H)， 7.5(s，lH)，7.05(m，1H)，2.4(s，3H)。 -53- 本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明 52 盟兔嗎°林-4-基）笨基甲某吨。定 〇0
中=37(2.66克，10.72毫莫耳）的曱笨(5〇毫升）溶液 加入馬咐（1.12毫升，1.2當量，12.9臺苴X)，PH ML (i·49^ ?·05 當量 ’ Q.53 毫莫耳），Binap(l 克，&15Ϊ3 ί苴宅莫耳）及第三_丁氧基鉀（1·44克，i·4當量，G =5耳$且將混合物今迴流溫度下加熱2小時然後再倒入 /、成厭再^ CH2Cl2萃取後，有機相在硫酸鈉下乾燥，並 =減，下濃縮。所得剩餘物經矽膠層析（二氯乙烷/甲醇自 二^到99 : 5梯度）純化。可得標題化合物為一黃色固體 (2.6 克，95.43%) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 8 5产工)7.95(d，2H)，7 5(s，1H) 3.3(m，4H)，2.4(s，3H)。 2-『2-溴_吡啶冰篡 酮 韓 訂
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2-溴-4-甲基吡啶(27克，157毫莫耳）的無水THF(270毫 升）溶液中加入乙酸皮冠林醋（28.5毫升，188.7毫莫耳）。 將所得混合物在氬氣下冷卻到-781且在-78°C下逐滴加入 含雙（三曱基矽烷）醯胺鈉的THF(345亳升，345毫莫耳）溶 液。所得反應混合物可囘溫到室溫且接著攪拌隔夜。將溶 劑在減壓下蒸去並將固體剩餘物與二乙醚研磨，過濾並以 二乙醚清洗。然後將固體以飽和氯化銨溶液稀釋並將水相 以EtOAc萃取。有機相在硫酸鈉下乾燥並濃縮。所得橘 色粉末以戊烷清洗可得標題化合物為一黃色固體（33.97 克）；m.p. 111.2°C。 -54- 本紙張尺度適用中國國象標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200417547 A7 B7 五、發明說明（53 ) 中間物40 : 242-溴-咕啶-4-基Μ-(6·甲基-吼啶-2-基乙酮
在2-溴-4-曱基吡啶(5克，29毫莫耳）的無水THF(70毫升) 溶液中，在-30°C氮氣下逐滴加入含雙（三甲基矽烷）醯胺鈉 2 Μ的THF溶液。此混合物在-30°C下攪拌1小時然後加 入中間物19(4.82克，32.3毫莫耳，1.1當量）。反應混合 物在室溫下攪拌隔夜。加入二乙醚將沉澱的固體過濾並以 二乙醚清洗。然後將固體以飽和氯化銨溶液稀釋並將水相 以EtOAc萃取。有機相在硫酸鈉下乾燥並濃縮。所得橘 色粉末以戊烷清洗可得標題化合物為一黃色固體（5.84 克，70%) ; [APCI MS] m/z 292(MH+)。 中間物41 : 2-(2-溴-吼啶_4_基）-1-(3-氣-4-氟-苯基乙酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2-溴-4-甲基吡啶(9.2克，53.5毫莫耳）和中間物17(13 克64.2毫莫耳）進行中間物39所描述的反應可得標題化合 物為一橘色固體（17.6 克，98%) ; [APCI MS] m/z 330(MH+)。 中間物42 : 2-(2-溴-吼啶-4-基）-1-(3,4-二氟-苯基乙酮
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（54 ) 在2-溴-4-甲基吡啶（9.056克，52.64毫莫耳）和中間物 18(11.75克63.17毫莫耳）進行中間物39所描述的反應可 得標題化合物為一固體（14.54克，88.5%) ; [APCI MS] m/z 314(MH+)〇 中間物43 : 2-(2-溴-吼啶-4-基Vl-O-氣-笨基乙酮
在2-溴-4-甲基吡啶(7.75克，45.1毫莫耳）和甲基-3-氯苯 酯（10克58.6毫莫耳）進行中間物39所描述的反應可得標 題化合物為一橘色粉末（13.02克，93%) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 8.34(d，1H)，7.95(m，2H)，7.84(d， 1H)，7.59(d，1H)，7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.13(d，1H)， 4.24(s，2H) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2-溴-4-曱基吡啶(2.85克，15毫莫耳）的無水THF(50毫 升）溶液中，在-30°C下逐滴加入含NaHMD (2 Μ的THF 溶液，15毫升，30亳莫耳）且將此混合物在-30°C下攪拌2 小時。加入中間物20(2.74克，15毫莫耳）的THF(50毫升) 溶液且將此混合物在-30°C下攪拌1小時後倒入水中。在 以EtOAc萃取後，有機相在硫酸鈉下乾燥並再減壓下濃 縮。剩餘物經矽膠層析（二氯乙烷/甲醇99 : 1)純化。可得 標題化合物為一黃色固體（1.6克，36%) ; [APCIMS] m/z 295(MH+)。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 Α7 Β7 五、發明說明（55 tMi5 ·· 苯基）-吡啶毗 n 基-乙嗣
，中間物3乂2.6克，10.24毫莫耳）的無水THF(1〇〇毫升） f液中，在氬氣下逐滴加入含雙（三甲基矽烷）醯胺鈉丨M =THF溶液(22·52毫升，2.2當量，22·53亳莫耳）。將此 溶液在室」溫下攪拌〇·5小時。然後逐滴加入含乙酸甲吡啶 ^(1.66耄升，1.2當量，12·3毫莫耳）的無水THF溶液然 後將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下墓去溶劑 且以二異丙醚將固體沉澱出來。自飽和氣化銨溶液中取出 棕^气固體且在減壓下濃縮以剩下剩餘物此可經矽膠層析 (二氣乙^然後二氯乙烷/曱醇自99 : 1至97 : 3梯度）純 化。可得標題化合物為一橘色固體（丨42克，38 64%) ; Ηι NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 8.7(d，1H)，8.55(d, 1H)， 8.05(d，1H)，7.9(d，2H)，7.8(m，1H), 7.5(m，1H)，7.15(m， 1H)，6.95(m，3H)，4.55(s，2H)，3.85(m，4H)，3.2(m，4H)。
土一間物 46 : 2-f2-(4-(甲石甲 K 咬-2-基乙嗣
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物40(2克，6.87毫莫耳）的DME(80毫升）溶液中 入4-(甲颯基）苯硼酸(2.1克，i〇31毫莫耳），四（三苯磷 把(〇) (〇.4克，〇·35毫莫耳）及碳酸鈉（2 μ溶液，22毫4 並將混合物加熱迴流隔夜然後倒入水中。在以二氣甲炫 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（56 ) 取後，有機相於硫酸鈉下乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物 經矽膠層析以二氣乙烷/甲醇（95 : 5)沖提純化。可得標題 化合物為一黃色油狀物（1.1克，43.73%) ; [APCI MS] m/z 367(MH+)。 下列式（IIEa)化合物可用適當的硼酸衍生物（見表二）依類 似中間物46所描述的方法製備。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 中間物 R1 物性數據 47 4 -乙基喻σ秦-1 -基 [APCI MS] m/z 387(MH+) 48 嗎0林-4 -基 [APCI MS] m/z 374(MH+) 49 曱氧基羰基 [APCI MS] m/z 347(MH+) 50 曱醯基 [APCI MS] m/z 317(MH+) 51 甲氧基 [APCI MS] m/z 319(MH+) 52 三氟曱氧基 m.p. 76-78〇C 53 2-(1¾17各烧-1-基）乙氧基 [APCI MS] m/z 402(MH+) 54 胺基叛基甲氧基 m.p. 144-146〇C 55 (1-甲基-咪唑-4-基）甲氧基 [APCI MS] m/z 399(MH+) -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
發明說明（57) 中間物56 : 242-(4-(羧基V苯基吡啶-4-基1-1-(6-甲基吡 0定-2 - -乙 B 同 在中間物49(1.2克，3.47毫莫耳）的甲醇（100毫升）溶液中 加入氫氧化鈉（1 N溶液，5毫升，5.2毫莫耳）並將混合物 加熱迴流48小時。冷卻後，加入1 N鹽酸溶液（5毫升）並 將沉澱物過濾乾燥。可得標題化合物為一黃色固體（0.8 克，69.5%) ; [APCI MS] m/z 333(MH+) 〇 中 F曰 1 斗勿 57 · 2-((口馬口林一4-¾)#炭 f D-p比口定一4-H1- (6-曱基吡啶-2-基）-乙酮
在中間物56(0.8克，2.41毫莫耳）的二氯甲烷(50毫升）溶 液中加入嗎啉（0.32亳升，3.61毫莫耳>，HOBT (0.49克， 3.61毫莫耳），EDCI (0.63克，3.61毫莫耳），三乙基胺 (0.84克，6毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌24小時後到 入水中。在以二氯甲烷萃取後，有機相於硫酸鈉下乾燥， 並在減壓下濃縮。冷卻後，加入1 N鹽酸溶液（5毫升）並 將沉澱物過濾乾燥。剩餘物經以二氣乙烷/曱醇（9 : 1)沖提 之矽膠層析純化。可得標題化合物為一橘色油狀物（0.8 克，85.35%) ; [APCI MS] m/z 390(MH+)。 中 Γ曰 1 才勿 58 : 2-{2-『4-(Ye9 1 口比M口比 口定一4_基}_1賴(6 —甲^口比口定_2-_乙酉同 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公釐）
200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（58)
中間物56(1克，3毫莫耳）與4-胺基-四氫並喃（340毫克， 3.3毫莫耳）一中間物56所描述的方法進行反應，在經矽 膠層析（二氯乙烷/甲醇9/1)純化後，可得標題化合物為一 黃色油狀物（0.3 克，24%) ; H1 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm : 8.58(d，1Η)，7.98(m，2Η)，7.8(m，3Η)，7.66(m，2Η)， 7.29(m，1H)，7.19(m，1H)，6.01(m，1H)，4.57(s，2H)，4.15(m， 1H)，3.93(m，2H)，3.48(m，2H)，2.6(s，3H)，1.95(m，2H)， 1.55(m，2H) 〇 中間物59 : 嗎咁-4-基）甲基苯V吡啶-4-基1-1- (6 -曱基口定-2 -基）-乙嗣
在中間物50(1克，3.2毫莫耳）的二氯曱烷（100毫升）溶液 中加入嗎啉（0.36毫升，4.1毫莫耳）及三乙醯硼氫化鈉 (0.88克，4.1毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌3小時後 倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中。在以二氯曱烷萃取後，有機 相於硫酸鈉下乾燥，並在減壓下濃縮。可得標題化合物為 一黃色油狀物（1.1 克，89.82%) ; [APCI MS] m/z 388(MH+)。 中間物60 ·乙石風基笨基)-口比口定-4-基笨基氛基)-曱 基1-磷酸二笨酯 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200417547 A7 ______ B7 五、發明說明（59 )
士 2_氯-吡啶*4-甲醛（1克，7·〇6毫莫耳〉的DMe(5〇亳升） 浴液+中加入4-(乙颯基）苯棚酸（ι·97克，9.18毫莫耳），四 (、二笨膦把（〇) (0.816克，〇 7毫莫耳）及碳酸納（2 Μ溶 ^丄7毫升）並將混合物加熱迴流隔夜然後倒入水中。在以 ^氣曱燒萃取後，有機相於硫酸鈉下乾燥，並在減壓下濃 £丨餘物經矽膠層析以二氯乙烷/甲醇(99 :丨）沖提純化 後可得2-(4-乙礁苯基）_吡啶甲醛為一黃色油狀物（1.94 士 J 98%)。在2-(4-乙礪苯基)_吡啶_4_甲醛（1.94克，7.06 毫莫耳）之異丙醇溶液中加入苯胺（〇 772毫升，8.47毫莫 及亞磷酸二苯（1·91毫升，9.9毫莫耳）並將混合物在室 今了授拌上8小時後在減壓下濃縮。剩餘物以水處理並以 $气甲>烧萃取後，有機相在硫酸鈉下乾燥並濃縮。在經石夕 膠（二氯甲烷)層析後可得標題化合物為一黃色油狀物（丨45 克 ’ 35.13%) ; [APCI MS] m/z 585(ΜΗ+)。 土物61 二J-f2-(4-上石風基茉基吡啶_4·基甲某。bh 口定-2-基乙綱
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物60(1.45克，2.48毫莫耳）的THF/iPrOH溶液中 么口甲基-°比°定甲駿(0.251克，2·07毫莫耳 > 及碳酸絶 (1.35克，4.14毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌is小時 赘以，酸溶液中和之。在減壓下濃縮後，剩餘物以水 處理Ϊ以二氯甲烷萃取。有機相於硫酸鈉下乾燥，並在減 壓下濃縮。在經矽膠（二氯甲烷/Me〇H，99 : 1)層析後，/ -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200417547 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（60) 可得標題化合物為一黃色油狀物（0.321克，34.02%); [APCI MS] m/z 381(MH+) 〇 中間物62 · 2->臭N-甲氣基-N-甲基甲驢胺
在2-溴-4吡啶縮酸(23 ·5克，116毫莫耳）的二氯曱烷(6〇〇 宅升）溶液中在氮氣下加入HOBΤ (17.3克，128毫莫耳），" EDCI (24·5克，I28毫莫耳），三乙基胺(46 85克，464毫 莫耳）及N，0-二甲基氫氧基胺鹽酸鹽（17·〇2克，175毫莫 耳）。反應此合物在室溫下授掉3小時後在水及二氯甲烧 中分佈。有機相於硫酸鈉下乾燥，過濾並在減壓下濃縮可 得標題化合物為一白色固體（17克，59.64%) ; [APCI MS] m/z 246(MH+)。 中間物63 : l-『2-溴-g比淀-4-基l-2-『p比咬-2-基1-乙_
f* ^甲基，°定(2.7。9克，30毫莫耳〉的無水THF溶液中在 氮^下冷卻到-80°C，逐滴加入NaHMDS(l M THF溶液， 36毫升’ 36毫莫耳）並將混合物在-8〇°c攪拌1小時。一 含中間物62(7.35克，30毫莫耳）之無水THF(10毫升）溶 ^逐滴加入並將混合物在室溫下攪拌隔夜後在減壓下濃 縮，^餘物以己院處理並將所得之沉殿物過濾。固體以飽 和的氯化叙;:谷液稀釋且水相以Et〇Ac萃取。有機相於石荒 ^鈉了乾燥並濃縮。在經矽膠（二氯曱烷/Me〇H，98 : 層析後，可得標題化合物為一黃色固體支， 49.34%) ; m.p· 96°C。 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 A7 __ B7 五、發明說明（61) 土: 142-溴-口比啶-4-基1-2·「6_甲某-口比啶-2-某1-乙酮
將2,6-二甲基吡啶(4.28克；40毫莫耳）在氮氣下溶於 無水THF(100毫升）中且將溶液冷卻到-30t：。在-30°C下 加入2.5M之正丁基鋰溶於己烷溶液（16毫升；40毫莫 耳），然後在冷卻到-30至-40°C之前，將此混合物在室溫 下攪拌1.5小時。在-40°C下加入一中間物62(4.9克；20 毫莫耳）溶於無水THF(20毫升）之溶液且反應攪拌2小 時。加入飽和氯化銨水溶液此混合物並以EtOAc萃取。 有機相於硫酸納中乾燥，過濾並在減壓下蒸發。剩餘物 於矽膠60上層析（二氯甲烷/甲醇，99/1)純化可得標題化 合物為一黃色固體(3.42 克，58%) ; m.p· 126°C ; [MS APCI] m/z : 292(MH+)。 下列式（IIIEa)化合物可使用所示的起始物（見表3)依類似 中間物46所描述的方法製備。
(UlEa) 表3 中間 物 R1 R2 自中間 物 物性數據 65 (四氫吡喃-4-基）氨基羰 基 Η 63 + 33 APCI MS m/z 402(MH+) 66 嗎咐-4 -基 Η 63 + 27 APCI MS m/z 360(MH+) 、 67 氯 ch3 64 APCI MS m/z 323(MH+) 68 四氟i甲氧基 ch3 64 APCI MS m/z -63- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X- 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 Α7 Β7 五、發明說明（62 69 (嗎啉-4-基）羰基 CH3 64 + 35 373(MH+) APCI MS m/z 402(MH+) 70 (4-乙基喻唤-l-基）幾基 ch3 64 + 36 APCI MS m/z 429(MH+) 71 (四氫吡喃-4-基）氨基羰 基 ch3 64 + 33 APCI MS m/z 416(MH+) 72 嗎σ林-4-基 ch3 64 + 27 APCI MS m/z 374(MH+) 73 2-(σΛρ各烧-1-基）乙氧基 ch3 64 + 29 APCI MS m/z 402(MH+) 74 氨基羰基甲氧基 ch3 64 + 30 APCI MS m/z 362(MH+) 4 75 (嗎啉-4-基)羰基甲氧基 ch3 64 + 32 APCI MS m/z 432(MH+) 76 甲醯基 ch3 64 APCI MS m/z 317(MH+) 言， 中間物 77 : 2-(6_曱基吡嗎唯-4_基)1 基笨基）-口比唆-4-基1 -乙酉同—
Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含中間物76(0.984克；3毫莫洱）的I，2·二氯乙烷(40 亳升）中且加入嗎啉（0.34克；3.9毫莫耳），三乙醯硼氫 化鈉（0.826克；3.9毫莫耳）及醋酸(0.216克；3.6毫莫耳） 且將混合物在室溫下攪拌3小時然後倒入水中。在以二 氯甲烷萃取後，有機相於硫酸鈉中乾燥並在減壓下濃 縮。可得標題化合物為一油狀物體（1.1克，91%); [APCI MS] m/z : 388(MH+)。 中間物78 : 2-(6-甲某吡啶-2-基）-M2-(4以吡咯烷-1-基） 甲基笨基V p比咬-4-基Ί-乙嗣 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 _ B7 五、發明說明（63 )
中間物76(0.7克；2.2毫莫耳）與吡咯烷(0.203克；2.8毫 莫耳）依中間物76所述的方法進行反應，在矽膠層析（二 氯甲烷/甲醇，9 : 1)後可得標題化合物為一黃色膠狀物 體（0.5 克，60.84%) ; [APCI MS] m/z : 372(MH+)。 ±MM^L9 : 2-(6-甲基吡啶-2-基二甲篡氧甚、甲 基）-苯基难-4-基1-乙酮
經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 中間物76(0.7克；2.2毫莫耳）與二甲基氨(THF之2 Μ溶 液，1.4宅升；2.86亳莫耳）依中間物76所述的方法進行 反應，在矽膠層析（二氯甲烷/甲醇，9 ·· 1)後可得標題化 合物為一黃色膠狀物體(0.4克，52.34%) ; [APCI MS] m/z : 346(MH+) 〇 中間物80 · 2->臭-4-(3·(6_曱基吼ρ定_2•基V 1Η_ρίΙ：嗤-4-某-^比。定
含中間物40(5.84克；20毫莫耳）的DMF(20毫升）溶液在 氮氣下以冰醋酸(2.4當量；2.76亳升）處理2分鐘。逐滴 加入DMF.DMA(1.5當量；4毫升）且此混合物在室溫下 及氮氣下攪拌1小時。在室溫下逐滴加入含一水分子之 聯。氨（7·5當量；91毫升；1.876莫耳）並將所得混合物在 50°C下加熱3小時。將混合物倒入水(3〇〇毫升）中並以二 -65- ~—________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 200417547 A7 B7
發明說明（64 ^甲^萃取。有機相於硫酸鈉中乾 壓並切膠層析（二氣甲烧/甲醇，98' 咸 可知標題化合物為一黃色油狀物體（3 〇7克 [APCIMS] m/z ： 315(MH+) 〇
中間物40(2克；6.9毫莫耳）與N，沁二曱基乙酿 乙以I.38克；1〇毫莫耳〉依中間物8〇所述的方 應可得標題化合物為一棕色固體9克，％); MS] m/z : 328(MH+)。 J L 〜
Trityi
土間物82 : 2->臭_4_『3_Γ6-甲基咐_2_蓽Vi _ 吡嗤-4-基1-u比咬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1中間物80(3.07克；9.8毫莫耳）及氯化三苯甲基G 5當 量；4.1克；14.7毫莫耳）與碳酸鉀（3當量；2·76毫升 丙酮（100毫升）中反應。反應混合物隨後加熱攪拌迴流 24小時。反應混合物過濾，將濾液濃縮然後於二氯甲1燒 和水溶液中分布。有機相於硫酸鈉中乾燥並過濾。剩餘 的粗物質在矽膠上以二氯甲烷/甲醇(98 : 2)沖提“層析純化 後。可得標題化合物為二種異構物的混合物為一黃色固 體（4.9 克 ’ 90%) ; [APCI MS] m/z : 558(ΜΗ+)。 ±-MJt33 : 2-溴-445-甲基-3-ί6-甲基吡啶-2-某V Ui 基-lH-p比η坐-4-基1-口唆 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明説明（65
中間物81(〇·9克，2·74毫莫耳）與氯化三苯甲基（0.84 克，3毫莫耳）依中間物82所述的方法進行反應可得標 題化合物為二異構物的混合物為一白色粉末（1.5克， 95.87%); [APCIMS]m/z:329(MH+ 三苯甲基漏失）。 中間物溴-吼°定二4-基彳吡。定-2基）-咪崦ri，2-al
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印t 在含中間物39(5克，18.05毫莫耳）的二氣曱烷(3〇毫升） 溶液中加入高分子支撐之溴化物（11.28克，18·〇5毫莫耳） 並將此懸浮液在室溫了攪拌5小時。過濾去除樹脂濾液 直接加到2-胺基批唆（3.4克，36.06毫莫耳）並以乙醇清 洗樹脂數次。將濾液加熱迴流18小時，冷卻然後濃縮。 剩餘物以水處理並以二氯甲烧萃取。有機相於硫酸納中 乾燥並在減壓下蒸發自二異丙醚中沉;殿可得標題化合物 為二棕色粉末(3.05克，48%);[八？(31乂3]111/2: 227(ΜΗ+) ° 下列中間物（見表四）可用所示的起始物質依類似中間物 84所描述的方法製備。 表4 訂 線 中間 物 結構 自中 間物 物性數據 85 40 咕 NMR (300 MHz，CDC13, ppm) δ， 8.47(d，1Η)，8.12(d，1Η)，7.8(m，2Η)， 7.7(d5lH)5 7.6(t，1H)，7.47(d，1H)， 7.29(t，1H)，7.05(d，1H)，6.85(t, 1H)， -67- 本或張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（66 ) 2.39(s, 3Η) 86 - 41 [APCI MS] m/z ： 404(ΜΗ+) α :力泛1 87 42 [APCI MS] m/z ： 386(MH+) α F 88 40 lU NMR (300 MHz, CDC13? ppm) δ.： 8.5(d，lH)，8.09(d，lH)，7.82(s，2H)r 7.65(t，1H)，7.45(d，1H)，7.27(d，1H)， 7.08(d，1H)，2.39(s，3H) 1 89 40 ιΐΙ NMR (300 MHz, CDC13? ppm) δ ： 8,43(d，1H)，8.00(d，1H)，7.82(s，2H)， 7.78(d，1H)，7.6(t，1H)，7.44(d，1H)， 7.05⑼ 1H)，6.70(d，1H)，2.43(s，3H)， 2.43(s，3H) α. 1—1 90 ΒΓ^ύ^〇τ 40 咕 NMR (300 MHz，CDC13, ppm) δ : 8.55(d，1H)，8(d，1H)，7.85(d，2H)， 7.8(s，1H)，7.65(t，1H)，7.45(d，1H)， 7.1(m5 2H)，6.8(t，1H)，2.7(s，3H)， 2.4(s5 3H) α 91 α 43 [APCI MS] m/z : 384(MH+) 92 44 [APCI MS] m/z ： 369(MH+) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物93 · 4-{4-『3-(6-曱基-口比口定_2-基)-1 -二笨曱基-1H-口比口坐-4-基1 口比口定-2-基}-酉分 -68-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（67 ) 三笨f基
在含中間物82(2克，3.6毫莫耳）的DMF(36毫升）與水 (18毫升）之混合溶液中加入四三苯膦鈀（0.2克），碳酸鈉 (0.99克）與4-氫氧基苯硼酸，頻哪醇(pmacol)酯（1.4當量 1.15克4.32毫莫耳）並將所得之混合溶液在加熱迴流隔 夜。將冷卻的混合物倒入水中並以二氯甲烷萃取。有機 相於硫酸鈉中乾燥並過濾。在真空中蒸發溶劑可得粗油 其在經矽膠層析'(二氯甲烷/甲醇，95 : 5)純化可得標題化 合物為一白色固體（1.7克，83%)其中含微量2-三苯曱基 異構物；[APCI MS] m/z : 571(MH+)。 中間物94 : 4-{4-『3-(6-甲基-吼啶-2-基）-1-三笨曱基-1H-哌唑-4-基1吡啶-2-基卜笨曱酸 •^笨f基
中間物82(1克，1.8毫莫耳）與4-羧基苯硼酸（0.36克， 2.52亳莫耳）偶合並依中間物93所述的方法處理可得標 題化合物為一含有少量2 -三苯甲基異構物的白色固體 (600 亳克，61%) ; [APCI MS] m/z : 599(MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物95 : 甲基-口比啶-2-基）-1-三茉甲基-1H- 吡唑-4-基杪比啶-2-基卜笨甲醛 三笨曱基 1
中間物82(1克，1.8毫莫耳）與4-曱醯苯硼酸（0.35克， -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 五 發明說明（68) 入毫耳）偶合並依中間物93所述的方法處理可得#曰頁 化5物為一含有少量三苯甲1 不通 ^ ^ 960/0) ; [APCI MS] m/z ： 583(M|> ^ ^ 11 吡唑-4-基 1 吡啶 二表甲基
Br、 ，中克i3.6毫莫耳)與心溴笨餐（0·755克， =^物夂含有少量2_三苯甲基1公 (2.1 克，92%) ; [APCI MS] m/z : 633/635(MH+)。 (4-{4-『3-(6_ 甲某卜 1 甲其、 三笨曱基
、N h2n' 中間物82(1克，1.8亳莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基-1 3 2-之^删圜-2_基)苯，(0.512克，2.3毫莫耳)偶合並依中間 物p所述的方法處理可得標題化合物為一含有少量2_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二苯甲基異構物的黃色固體(2.1克，92%) ; fAPCI MSI m/z ·· 570(MH+)。 間物 98 : 4-{4-「5-甲基-3-(6-甲某世芒_)_1_(三 y_ 甲 基）-1Η-α比唾-4-基1外匕咬-2-基卜茉甲吃 笨甲基 Υ：,ϊ -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 200417547 A7 Β7 五
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（69 ) $間^勿$(1.5克’ 2.62毫莫耳）與4-甲酸苯彌酸(0.48 3·2愛莫耳）偶合並依中間物93所述的方法處理可得 標題化合物為一含有少量2-三苯甲基異構物的黃色油狀 物（1.6 克’定量的）；[APCIMS] m/z : 355(MH+，trityl 漏失）。 ^^^1^(4-曱醯-茉某V吡啶基V2_(6_甲基-吡 里二 g,_ 基，2-al 吡啶 士、S ^間物f5(50〇毫克，1.37亳莫耳）的DME(50毫升） 溶以四三苯膦鈀（158毫克，莫耳。/。)處理並在室溫 30分鐘。將碳酸納（2 Μ) (4.2亳升）加到此混合物 曱酿笨獨酸(267毫克，1.78毫莫耳）。所 得合，，在加熱迴流隔夜。將冷卻的混合物倒入冰 二氯曱燒萃取。有機相以水洗，於硫酸納中乾 過遽。在真空中蒸發溶劑可得粗油其在經矽膠層析 甲萝/甲醇，95 : 5)純化可得標題化合物為一乳霜固 月豆(310 耄克，58%” lH nmr (3〇〇 MHz，CDC13, ppm) δ : 10.08(s，1H)，8.86(d，1H)，8.10-8.20(m，4H)，7.98(d， 1HX 7*75^ 1H)^ 7*61^ 1H)^ 7 51(m5 1H)5 .d m)，7 04(d，1H)，6.85(t, 1H), 2.31(s5 3H)。 了列中間物（見表5)可用類似中間物99所描述的方法製 備。
本紙張尺度通用T關家標準(CNS)A4規格（21() χ 297公楚） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（70 ) 101 。CX 86 [APCI MS] m/z ： 428(ΜΗ+) 102 。 CX 87 [APCI MS] m/z ： 412(ΜΗ+) 103 0 XX 88 [APCI MS] m/z ： 425(MH+) 104 89 [APCI MS] m/z ： 405(MH+) 105 。cc 90 lR NMR (300 MHz, CDC13? ppm) δ : 10.1(s，1H)，8.9(d， 1H)，8.2(d，2H)，8.15(s，1H)， 8.1(d，1H)，8(d，2H)，7.85(d， 1H)，7.6(m，2H)，7.1(m，2H)， 6.8(t，1H)，2.8(s，3H)，2.4(s，3H) 106 85 [APCI MS] m/z ： 407(MH+) 107 α η〇^ιΛ) 84 [APCI MS] m/z ： 365(MH+) 108 — α ' η〇^Λτ 85 [APCI MS] m/z ： 379(MH+) 109 91 lR NMR (300 MHz, CDC13? -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547
Ϊ念中間t i°I(0.38克，i.04毫莫耳）的丙網（20毫升) 3^口念碳=色(一〇.；68克，2.〇8毫莫耳)及1，2-二、;臭乙姨 Hi 耳）且將混合物加熱迴流2天。冷 反應過慮且將溶劑於真空中去除。在經矽膠層析( A7 ----— ___B7 五、發明說明（) 110 ~'—----- ~~—·—〜 ppm) δ : 9.05(s，1Η)，8.55(d， 1Η)，7.95(d，1Η)，7.6(m，3Η)， 7.5(m，2H)，7.25(m，1H)，71(m， 4H), 6.7(m，3H) (XT' ；— 90 [APCI MS] m/z ： 393(MH+) 111 89 [APCI MS] m/z ： 393(MH+) 112 84 [APCI MS] m/z ： 428(MH+) 遍卜W2· 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 5rm°、1〇)純化，可得標題化合物為-黃色 乂 狀物（140 笔克，28。/。）； iH NMR (3〇〇 MHz，CDCl3， ，m) δ : 8.78(d，1H)，8.49(d，1H)，8.14(d，1H)，7.93(m， 6H83(I l2H(；； 1HX 7 〇〇(^ 2Ηλ 工列中間物（見表6)可依類似中間物n3所描述的方法 備0 -73- X 297公釐） 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 200417547 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（72 ) 表6 中間 物 ^ 結 構 自中 間物 物性數據 114 \ α 108 'H NMR (300 MHz, CDC13? ppm) δ : 8.75(d，1H)，8.15(d，1H)，7.93(m 3H)，7.71(t，2H)，7.56(t，2H)， 7.35(d，1H)，7.26(m, 1H)，7.00(m， 3H)，6.82(t，1H)，4.33(t，2H)，3.65(t， 2H)，2.37(s，3H)。 115 —--— 109 Cl [APCI MS] m/z ： 505(MH+) _ _ 116 1 — \ 6. 111 [APCI MS] m/z ： 500(MH+) 117 L——-— \ cc 110 lR NMR (300 MHz, CDC13? ppm) δ : 8.75(d，1H)，8.05(d，1H)，7.95(s， lH)，7.9(d，H)，7.7(d，lH)，7.55(t， 1H)，7.35(d，1H)，7.00(m，2H)， 6.9(d，2H)，6.75(t, 1H)，4.35(t，2H)， 3.65(t，2H)，2,75(s，3H)，2,35(s， 3H)。 118 : 2-翔某亞胺-2-Γ2-溴-口比啶-4-某1-1-(6-曱基-选^1：2-基乙酮
-74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200417547 A7 B7 五、發明說明（73 ) 中間物40(20克，68.7毫莫耳）的18%鹽酸水溶液（360毫 升）溶液以乾冰浴冷卻到〇°c。與此溶液中加入亞硝酸納 (5.6克，82.44毫莫耳）’添加的過程中反應溫度維持在〇 。(:。完全加完之後移除乾冰浴使反應囘溫並於室溫下授 拌3 0分鐘。反應混合物以3 5 %NaOH水溶液驗化。所得 沉澱物過濾’水洗並乾燥可彳寻標題化合物（二種異構物之 混合）為〆粉紅色固體（20.53克，93%)。此化合物可用在 下一步驟不需純化；[ApCI MS] m/z ·· 505(MH+)。
中問物1 19 : 2-經基亞胺_-2-『2-溴』比啶-4-基1-W吡唆-2-某V乙酮 /〇H
標題化合物可得自中間物39以中間物118所述之方法為 一固體（36 克，98%) ; m.p. 200°C ; [APCI MS] m/z :
5 05 (ΜΗ V
中間物120 : 2-第三-丁基-4-(6-甲基-吡啶-2-基V5-(2-溴-。比°定-4- D-味i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物118(6克，18·7毫莫耳）溶解在醋酸(5〇亳升）中並 以醋酸銨（4.33克，56.1亳莫耳）及特戊酸（2.7克，37.4 毫莫耳）處理。所得化合物加熱迴流1小時，然後冷卻到 室溫並濃縮。剩餘物溶解在水中並以二氯甲烧萃取。有 機相於硫酸納下乾燥並在減壓下蒸發到乾可得2_叔-丁 基_4_(6-甲基比啶-2-基-Ν-1-羥基_5_(2_溴_吡啶基分咪 唑；（6J1克，87%)。2-第三·丁基_4_(6_曱基-吡啶-2-基_ Ν-1-經基-5-(2-溴_吼咬-4_基)_咪唑(6 31克，16.21毫莫耳) -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（74 ) ，莫耳）溶解於DMF(60毫升）中以三乙基亞磷酸酯（2.87 毫升16.21亳莫耳）處理並將所得混合物在U(rc下加熱 5小時。為完全反應加入三乙基亞鱗酸酯（〇·2當量）並將 混合物在1^3(TC下攪拌18小時。反應混合物倒入水中並 以萃取。有機層用水洗，在硫酸鈉下乾燥並在減 壓下濃縮。粗油可用異丙醚沉澱而得標題化合物為一棕 色固體（3.88克，65%);〇1.?_200。(：；[八？(：1]^]111/2: 372(ΜΗ+)。 下列式（IVDa)化合物可用所示的起始物（見表7)依類似中 間物120所描述的方法製備。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IVDa) 表7 中間 物 R2 R4 自中間 物 物性數據 121 Η 第三- 丁基 119 [APCI MS] m/z ： 358(MH+) 122 曱基 異-丙 基 118 [APCI MS] m/z ： 358(MH+) 123 Η 異-丙 基 119 [APCI MS] m/z ： 343/345(MH+) 124 甲基 甲基 118 [APCI MS] m/z ： 330(MH+) 中間_愈一 121 ·· 4-{4-『2_第三-丁基-5·(6-甲篡-吡啶-2-基> 1Η-生座-4_基1_吡啶-2-基卜笨甲醛 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210χ297公餐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（乃）
中間物120(2克，5.4毫莫耳）與4-甲醯苯硼酸（1.13，克 7.56毫莫耳）依中間物99所述之方法反應可得標題化合 物為一黃色固體(2.37克，定量的）；[八卩〇[1^3]111/2·· 397(MH+)。 中間物126 : 4-{4-『2-第三-丁基-5-(6-甲基-吼啶-2-基 1H-咪唑-4-基1-吡啶-2-基丨-酚
中間物120(2.5克，6.7毫莫耳）與4-氫氧基苯硼酸（1.3克 9.38毫莫耳）依中間物99所述之方法反應可得標題化合 物為一棕色固體（1.57 克，61%) ; 4 NMR (300 MHz， CDC13, ppm) δ : 8.37(d，1H)，7.70(s，1H)，7.46(d，2H)， 7.30(t，H)，7.20·7.10(πι，2H)，6.83(d，1H)，6.60(d，1H)， 3.85-3.23(brd，4H)，2.27(s，3H)，1.27(s，9H) ; [APCI MS] m/z : 385(MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（76 ) 中間物122(2.05克，5.74毫莫耳）與4-甲醯苯硼酸（1.2克 8.04毫莫耳）依中間物99所述之方法反應可得標題化合 物為一淡黃色固體（1.22克，56%) ; 4 NMR (300 MHz, CDC13, ppm) δ : 9.90(s，1H)，8.54(d，1H)，8.02(d，2H)，’ 7.79(d，2H)，7.47-7.16(m，3H)，6.87(d，1H)，3.12-2,95(m， 1H)，2.39(s，3H)，1.25(d，6H) ; [APCI MS] m/z : 383(MH+) 〇
中間物128 :高分子支撐5-(2-溴-4-吡啶）-4-(2-吡啶某V 1,3-噻嗤-2-胺 步驟1 : Rink Argopore樹脂（12克，0.58亳莫耳/克支樓 物）放入縮胺酸肽容器中並以二氯甲烷清洗（3χ100毫 升）。然後樹脂以哌啶之20%DMF溶液（3x40毫升）處理 10分鐘在以DMF(3xl00毫升）與二氣甲烷(3χ1〇〇毫升）清 洗後，樹脂再於氬氣，室溫下以Fmoc-NCS(0.2 Μ)於二 氯曱烧之溶液（170亳升）處理1小時。樹脂再以dmF(3x 100 毫升），Et〇H(3xl00 毫升）與 CH2C12 (3x100 毫升）清 洗後於20%之σ底旋溶於DMF溶液中授拌1〇分鐘再於 DMF(3xl00宅升）與CH^Cl2 (3χ1〇〇毫升）清洗後可得與樹 脂鍵結之硫脈。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 在中間，39(8.5克，29亳莫耳）之二噁烷溶液中在氬氣 了加入，分子支撐之高溴吡啶（丨8毫莫耳，16克）。此懸 浮液在氬氣室溫下震盪隔夜。過濾移除樹脂並以二噁烧 (25毫升）清洗以得2-溴-2-(2-溴-4-吼啶吡啶）乙酮 此可用於下一步的二噁烷溶液中不需純化。 步驟3步驟1的產物與步驟2的產物（〇 18 於亞烧 中在室溫氬氣下㈣4小時。樹脂Λ·魏4洗(3土 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200417547 A7 B7 五、發明說明（77 ) 毫升）。進行以來自步驟2之產物（0.18M之二嗔烧溶 液，175毫升）的第二次曝光。樹脂以DMF(3xl00毫 升），Et〇H(3xlOO毫升）與CH2C12 (3x100毫升）清洗後於 氮氣流下乾燥隔夜。所得的2亳克樹脂以20%之TFA的 二氯曱烷溶液剝離可得標題化合物其以LC-MS定性（純 度 > 96%) ; [APCI MS] m/z ·· 333，335，336(MH+)。 中間物129 :聚合物支撐之5彳2-溴-4-吨啶V4-(6-甲基_2-吡啶Vl，3-噻唑-2-胺 Μ Μ
Ν 中間物129可自中間物40起始以類似中間物128之方式 製得。在步驟3之後，所得樹脂之2毫克與TFA20%的 二氯曱烷溶液結合可得標題化合物以LC-MS鑑定（純度 > 96%) ； [APCI MS] m/z ： 347/ 349/ 350 (MH+) ° 吡唑實施例 實施例1 ·· 2-{4-『α-甲基-1H-咪唑-4-基甲氣基1笨基卜4-f 3-(6-甲基ρ比咬-2-基1 ϋ垒-4-基1吼ρ定
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在冰冷的中間物93(4克，7毫莫耳）的DMF(80毫升）溶液 中一部分一部分加入氫化鈉（0.6克，3當量，21毫莫耳） 然後將混合物於室溫下攪拌30分鐘。加入中間物22(1.6 克，10毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌隔夜後倒入水中 並以二氯甲烷萃取。有機層於硫酸鈉下乾燥並過濾。在真 空中蒸發溶劑可得一粗油其可經矽膠層析（CH2Cl2/Me〇H -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（78 ) 97 : 3)以得到油狀的trityl化合物（3克）。此化合物可溶解 在甲醇（60毫升）及HCK1 N，40毫升）中且此溶液加熱迴 流2小時然後於真空中濃縮。剩餘物溶解於水中並以 CH2C12清洗。水層以Na〇H(1N)驗化並以CH2Cl2萃取。 有機萃取物以水清洗並於硫酸鈉下乾燥，過濾蒸發可得一 固體其可於乙醇中結晶以得標題化合物為一白色結晶（1.1 克，3'7%) ; m.p· 191°C ; TOF MS ES+ C25H22N6〇正確的質 量計算：423.1933 (MH+)。測試值·· 423.1928 (MH+)。、 f施例2 : 2-Γ4彳乙磺醯基）茉卜4_『3_(6_甲某吡啶_2_基V1H- 唆4-4-某比唆
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物82(0.5克，〇,9毫莫耳）的DME(18毫升）與水(9 毫升）的混合溶液中加入4-(乙磺醯基）苯硼酸（1.3當量， 0.25克，1·17毫莫耳），四（三苯磷）鈀（〇)(〇·〇5克）及碳酸 鈉（0.28克，3當量，2.69毫莫耳）並將混合物在加熱迴流 隔夜。冷卻之混合物倒入冰中並以二氯甲烷萃取。有機 層以水洗，於硫酸鈉下乾燥並過濾。在真空中蒸發溶劑 可得一油狀物其可溶解在甲醇（30毫升）及HC1(1 N，20 亳升）中。此溶液加熱迴流3小時然後於減壓中濃縮。剩 餘物溶解於水中並以CH2C12清洗。水層以Na〇H(lN)鹼 化並以CH2CI2萃取。有機萃取物以水清洗並於硫酸納下 乾燥，過爐、且於減壓下蒸發。在經碎膠層析 (CH2Cl2/Me〇H 95 : 5)且於DMF中結晶後可得標題化合 物為一白色結晶（166 毫克，45.7%) ; m.p. 244°C ; [APCI MS] m/z : 405 (MH+)。 下列式（IAb)化合物可以類似實施例2之方法用所示的起 始物製得（見表9) -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（79 ) Η
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 實施例 R1 自中間體 p 物性數據 3 CN 82 T〇F MS ES+ C21H15N5.準確的質 j 計算：338.1406 (MH+)。測試 _ 值：338.1408 (MH+) ; m.p. 198°C 4 三氟甲氧基 82 T〇F MS ES+ C21H15F3N4〇準確的 質量計算：397.1276 (MH+)。測 試值：397.1269 (MH+) ; m.p. 131 °C 5 C1 82 T〇F MS ES+ C20H15C1 N4 準確的 質量計算：347.1063 (MH+)。測 試值：347.1057 (MH+) ; m.p. 190 °C 6 甲氧基 82 T〇F MS ES+ C21H18N40 準確的質 量計算：343.1600 (MH+)。測試 值：343.1600 (MH+) 7 曱烷磺醯基 82 NMR (300 MHz5 CDC13? ppm) δ : 8.59(d，1H)，7.83(d，2H)， 7.71(s，lH)，7.66(s，m)，7.47-7.29(m，3H)，7.24- 7.18(m，2H)， 7.03(d, 1H), 3.59- 3.5(m, 2H), 3.45(brt, 2H)? 3.25(s, 3H), 2.56 (brt，3H)，2.60-2.47(m，4H)，2.5(s， 3H) 實施例8 : 443-(6-甲基吡啶-2-基V1H-哌唑-4-基1-244-吡 咯烷-1-基甲基1笨基1吡啶 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（80
在中間物95(0.29克，〇·5毫莫耳）及吡咯烷(4當量， 0，142克）的無水二氯乙烷(20毫升）中加入醋酸（1.5當 量，0.05克）接著加入三乙醯硼氫化鈉（2當量，0.224 克）。將混合物在室溫下攪拌隔夜，以水稀釋，以二氯甲 烷萃取並於硫酸鈉中乾燥。在減壓下蒸發溶劑所得產物 以MeOH/HCl 1 Ν (3 : 2，50毫升）混合物在廻流溫度下 處理3小時。反應混合物濃縮到乾可得一剩餘物其可溶 於水中並以CH2C12清洗。水層以Na〇H(lN)鹼化並以 CH2C12萃取並於硫酸鈉中乾燥。濃縮到乾可得一固體其 可自二氯曱烷/己烷之混合物中沉澱出來可得標題化合物 (0.095 克，48%);屯 NMR (300 MHz，CDC13, ppm) δ : 8.62(d，1Η)，7.88(d，2Η)，7.71(d，2Η)，7.50-7.39(m，3Η)， 7.26-7.20(m，2H)，7.05(d，1H)，3.76(brs，2H)，2.79-2.56(m， 4H)，2.53(s，3H)，1.91 - 1.75(m, 4H) ; TOF MS ES+ C25H25N5準確的質量計算：396.2188 (MH+)。測試值·· 396.2174 (MH+)。 下列式（IAa)化合物可依類似實施例8之方法用所示的起 始物製得（見表10)
表10 實施例 R1 R4 自中間物 物性數據 9 :嗎啉-4-基）甲基 Η 95 IOF MS ES+ C25H25N5〇準確的質 量計算：412.2137 (MH+)。測試 & ： 412.2150 (ΜΗ+) ； ^ NMR •82· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 線 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Si 300 MHz, CDC13, ppm) δ ： 8.7(d, 1Η)，7,98(d，2Η)，7.81(d，2Η)，7·5ί 7.41(m，3H)，7.37-7.3(m，2H)， 7.14(d，1H)，3.89- 3.7(m，4H)， 3.62(brs，2H)，2.62(s，3H)，2.6-2.47(m，4H) 10 N-甲基-卜曱氧基 乙基胺） 曱基 Η 95 H NMR (300 MHz，CDC13, ppm) i : 8.59(d，1H)，7.83(d，2H)，7.71钟 1H)，7.66(s，1H)，7.47-7.29(m，3H) 7·24_ 7.18(m，2H)，7.03(d，1H)， 3.59- 3.5(m，2H)，3.45(brt，2H): 3.25(s，3H)，2.56(brt，3H)，2.60-2.47(m，4H)，2.5(s，3H) 11 :4-甲氧 基-喻σ定-1-基）曱基 Η 95 r〇F MS ES+ C27H29N5〇準確的質 量計算：440.2450 (MH+)。測試 值：440.2438 (MH+) ; 4 NMR 300 MHz，CDC13, ppm) δ : 8.64(4 1H)，7.88(d，2H)，7.76(s，1Η)， 7.72(s，lH)，7.47(t，lH)，7.44-7.35(m，2H)，7.29-7·23(πι5 2H)， 7.09(d，IH)，3.61- 3.5(m5 2H), 3.29(s，3H)，3.26-3.14(m，1H)，2.8 66(m5 2H)5 2.56(s? 3H)? 2.3-2·08〇πα，2H)，2.01-1.82(m，2H)， 1.69-1.52(m，2H) 訂 線 12 嗎咐-4-秦）曱基 甲基 98 [APCI MS] m/z ： 426 (MH+) ； lR NMR (300 MHz, CDC13? ppm) δ ： S.66(d，1H\ 7.86(d，2H)，7.64(s， 1H)，7.44-7.30(m，3H)，7.15-7.11(φ 1H)，7.03-6.89(m，2H)，3.74-3.6(m 4H)，3.51(brs，2H)，2.5 (s5 3H)，2.4 2.34(m5 4H)5 2.25(s, 3H) 實施例13 : 4-(4-{4-『3-(6-曱基吡啶_2-基）-lH-哌唑_4-基比 啶-2-基}笨甲醯基）嗎咁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -83- 200417547 A7 B7 五、發明說明（82)
在中間物94(0.2克，0.34毫莫耳，1當量）的二氯乙烷 (50毫升）溶液中加入嗎啉（〇 35克，〇.4毫莫耳），HOBT (0.59克，1.3當量），EDCI (0.83克，1.3當量）及三乙基 胺（〇.〇4克，2.3當量）並將反應混合物在室溫下攪拌隔 夜。將反應水解並以二氯甲烷萃取。溶劑於減壓下去 除。剩餘物以Me〇H/HCl 1 N (3 ·· 2，30亳升）混合物在 廻流溫度下處理1小時。在減壓下去除溶劑後，剩餘物 溶於水气並以CH2C12清洗。水層以Na〇H(lN)鹼化並以 CH2C12萃取。有機相乾燥，過渡，並蒸發到乾可得一粗 固體其可自二氯甲烷/己烷之混合物中沉澱出來可得標題 化合物（0.075 克，52%) ; WNMRPOOMHz，CDC13， ppm) δ ： 8.63(d? 1Η)? 7.95(d5 2Η), 7.76(s? 2H)5 7.52-7.42(m，3H)，7.27(d，2H)，7.12-7.1〇(m，1H)，3.50-3.32(m， 8Hh 2 51(brs，3H) ; T〇F MS ES+ C25H23N502 準確的質量 計算.：426.1930 (MH+)。測試值：426.1931 (MH+)。 甲基吡啶-2-基）-1H-哌唑-4-基1吼啶-1-2Η-吡喃-4-基）苯甲醯鞍
中間物3(0.4克，〇·67亳莫耳）及4-胺基四氫吡喃（0.081 克’ 0.8毫莫耳）依實施例π所述之方法反應可得標題化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合物（0.2j，68%);m.p.l48°C;T〇FMSES+C26H25N5〇2 - 準確的質量計算：440.2086 (MH+)。測試值：440.2060 (MH十）。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200417547 A7 B7 五、發明說明（83 ) 例—L5 : N-(4二 吡啶-2-基丨笨基V2-噁i-4-基乙醯胺 ~'~~^ err
中間物97(0.38克，0.67毫莫耳）及4-嗎唯基醋酸蹿酸醆 (0.156克，0.86亳莫耳）依實施例13所述之方法^ ^ 標題化合物唯一非白色固體(0.115克，38%) ; 4 (300 MHz，CDC13,卯m) δ ·· 9.10(s，1H)，8.58(d m) 7 87(d 2H)，7.70(s，2H)，7.59(d，2H)，7.28_7.18(m 2H)’ 7 1〇 · ’ 6.97(m，1H)，3.71(t，4H)，3.08(s，3H)，2.56’(t 4PD 2 50(s 3H) ’ T〇F MS ES+ C26H26N6O2 準確的質量計算：455 2^95 (MH+)。測試值：455.2195 (MH+)。 开· · 例.16 : 4-(4]H3-(6•曱基吡啶-2-基^Η_α底唑本基风 口定-2 -基}笨基）气焉口林 訂
步驟1 :在中間物96(0.663克，1毫莫耳）的甲苯（10毫升） 溶液中加入嗎唯（0.348克，0.4毫莫耳，4當量）， Pd2(dba)3 (0.045 克，0.049 毫莫耳，0.05 當量）， binap(0.062 克，〇·1 毫莫耳，〇.1 當量）及 t-Bu〇K (0.134 克，1.4毫莫耳，1.4當量）並將反應混合物迴流5小時。 將反應混合物倒入冰中並以EtOAc萃取。有機相以水洗 並於硫酸鈉中乾燥。濃縮到乾可得一粗產物可經矽膠層析 (CH2C12/CH3〇H 98 : 2)純化後得 4-(4-{4-[3-(6-甲基-2-口比 咬)-1-(三苯甲基)-1Η-|嗤-4-基]-2-σΛσ定基}苯基）嗎σ林。 步驟2 : 4-(4_{4_[3-(6-甲基-2-吡啶)-1-(三苯甲基)_1]^哌 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（84 ) 吐-4-基]-2-吡咬基}苯）嗎唯以一 Me〇H/HCl 1 N (3 : 2， 50毫升）混合物在廻流溫度下處理2小時。將反應混合 物到入水中並以CHWh萃取。水層以Na〇H(lN)鹼化並 以（3¾¾萃取。有严相以水洗，乾燥，並蒸發到乾可得 一粗產物其可自二氯甲烷/己烷之混合物中沉澱出來可得 標題化合物唯一黃色固體（0.31克，78%) ; T〇F MS ES+ C24H23N50準確的質量計算：398.1981 (MH+)。測試 值：398.1961 (MH+)。 實施例17 ·: 曱基米唑·4_某）芏篡卜4_『3彳6_甲基 口比唆-2-基）-111-口底唾 -基 1 口
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物2^(0.308克，0.5亳莫耳）及2_曱基]H-咪唑（〇82 克’ 1毫莫耳）依實施例16所述之方法反應可得標題化合 物唯一白色固體(0.013 克，6%) ; m.p. 128°C ;屯 NMR (300 MHz，CDC13, ppm) δ : 8,64(d，1H)，8.02(d，2H)，7.75(d， 2H)，7.48(t，1H)，7.37-7.2(m，4H) 7 19(s 1H) 7 08(d 1H) 6.99(d5 2H)? 2.52(s5 3H), 235(S；3H) 〇 ( ^ * 18 :__3-「2_(4-((四基）氨基幾基）茉基风錠-甲基吡啶-2-某
(0.2 ifh 3.47 -86- :297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（85 ) 克二2 · 16耄莫耳）並將混合物在室溫下攪拌2小時。加入 聯氨f合物（3毫升）且將混合物於室溫下攪拌隔夜，然後 在40°C下加熱2小時並倒入水中。水相以ch2C12萃取， 有機相在硫酸納中乾燥並於減壓下濃縮。剩餘物以石夕膠層 析純化以CH2Cl2/CH3OH(95/2)沖提。自EtOAc中再結晶 後’可得標題化合物唯一白色結晶（〇.〇 13克，6%) ; m.p. 170°C ; T〇F MS ES+ C26H25N502準確的質量計算： 440.2086 (MH+)。測試值：440.2065 (MH+)。 下列式（IAb)化合物可依類似實施例18之方法用所示的起 始物製得（見表11) Η
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表11 實施例 R1 自中間物 物性數據 — 19 〔4-乙基哌 11秦-1-基） 缓基 70 IOF MS ES+ C27H28N6〇準確的質 量計算：453.2403 (MH+)。測試 值：453.2394 (MH+) ; m.p. 126°C 20 竭咐-4-基 72 IOF MS ES+ C24H23N5〇準確的質 量計算：398.1981 (MH+)。測試 值：398.1955 (MH+) ; m.p. 210°C 21 :嗎啉-4- 基）甲基 77 IOF MS ES+ C25H25N50 準確的質 量計算：412.2137(MH+)。測試 值：412.2120 (MH+) ; m.p. 128°C 22 2-卜比哈 院-1-基） 乙氧基 73 IOF MS ES+ C26H27N50 準確的質、 量計算：426.2294(MH+)。測試 < 值：426.2254 (MH+) ; m.p. 96°C 23 :嗎口林-4- 75 IOF MS ES+ C26H25N503 準確的質 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（86 )
基)羰基 甲氧基 量計算：456·2036(ΜΗ+)。測試 值：456.2012 (MH+) ; m.p. 170°C 嗟唾實施例 fife.例 24 : 基）-4-(5-(6-曱基v吡啶-2-篡 JFT- 『1么31-嚓唑-4-某Wh咜
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物5(700毫克，2毫莫耳）的無水Dmf(13毫升）、容 液中加入疊氮三甲基矽烷(930毫克，8毫莫耳）並將混人 物在100°C下攪拌隔夜。反應混合物加水水解並以
ΐ=1ΐϊ相以水洗，於硫酸鈉中乾燥並過渡。將溶‘在2 真空中蒸發可得一粗產物其可經矽膠層析（甲苯/異丙基 胺’ 95 · 5)純化。此粗油於CH/l2/己垸中沉殺可得標題 化合物為一黃色粉末(260毫克，33.2%)，在i5(rc膠;f匕、· 咕 NMR (300 MHz，CDC13, ppm) δ : 8.7〇(d，m) 8 2;(s ’ 1H)，8.15(d，2H)，7.95(d，2H)，7.70-7.57(m/2H) ?7 5_ ’ 1H)，7.15(d，1H)，3.00(s，3H)，2.50(s，3H)，未 ^ NH 唑；t〇fmses+c2〇h17n5〇2s準確的質量計算：39f u (MH+)。測試值：392.1218 (MH+)。 斤 · 下列式（IBa)化合物可依類似實施例24之方法用所示的 始物製得（見表12) μ ^
N
CH， -88- 200417547 A7 B7 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表12 實施例 R1 自中間物 物性數據 25 曱氧基 6 T〇F MS ES+ C20H17N5〇準確的質 量計算·· 344.1511 (MH+)。測試 值·· 344.1506 (MH+) 26 2-(Ν，Ν·二 曱基胺）-乙氧基 16 IOF MS ES+ C23H24N6〇準確的質 量計算：401.2090 (MH+)。測試 值：401.2063 (MH+) ; m.p. 143°C 27 嘱咁甲基 15 IOF MS ES+ C24H24N6〇準確的質= 量計算：413.2090(MH+)。測試 -值·· 413.2110 (MH+) ; m.p. 1HTC 28 乙基 9 [APCI MS] m/z ： 342 (MH+) ； TOF MS ES+ C21H19N5準確的質量計 算：342.1718 (MH+)。測試值： 342.1716 (MH+) 29 四氫。比 7南-4-基胺 基魏基 7 IOF MS ES+ C25H24N6〇準確的質 量計算·· 441.2039 (MH+)。測試 值·· 441.2032 (MH+) 30 氯 10 IOF MS ES+ C19H14C1 N5 準確的質 量計算：348.1016 (MH+)。測試 值：348.1000 (MH+) ; m.p. 144°C 31 三氟甲氧 基 11 IOF MS ES+ C20H14F3N5O 準確的 質量計算：398.1229 (MH+)。測試 值·· 398.1194 (MH+) ; m.p. 128°C 32 2-(咐^各 院-1 _基） 乙氧基 12 IOF MS ES+ C25H26N6〇準確的質 量計算·· 427.2246 (MH+)。測試 值：427.2277 (MH+) 33 氟 13 r〇F MS ES+ C19H14FN5準確的質量 計算：332.1311 (MH+)。測試值：’ 332.1345 (MH+) 咪唑實施例 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（88 ) 實施例34 : 342彳4-甲氫基笔盖定-4-基1-2-吡啶-2-某-
在中間物84(500毫克，1.42毫莫耳）的甲苯（1〇毫升）溶液 中以四（三苯磷）鈀（0) (165毫克，10莫耳％)處理並在室溫 下攪拌30分鐘。加入碳酸鈉（2 Μ) (0.6毫升）於反應混合 物中，隨後加入4-甲氧基苯硼酸(282毫克，1.3當量， 1.85毫莫耳）。所得混合物加熱迴流隔夜。有機相以水 洗，於硫酸鈉中乾燥並過濾。將溶劑在真空中蒸發可得一 粗油狀物其可經矽膠層析（二氯曱烷/甲醇，90 : 10)純化並 與二氯甲烷/戊烷研磨。可得標題化合物為一乳霜粉末(68 ^ 克，13%)，m.p· 222°C ; TOF MS ES+ C24H18N4〇準確的 質量計算·· 379.1559 (MH+)。測試值：379.1540 (MH+)。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 下列式（ICj)化合物可依類似實施例34之方法用所示的起 —
實施 例 R1 R4 R2 自中間 物 物性數據 35 甲氧基 Η 甲基 85 [APCI MS] m/z : 393 (MH+);， tn.p. 174〇C 36 三氟甲氧 基 Η 甲基 85 [APCI MS] m/z ： 447 (MH+)； n.p. 120°C -90- 標準(CNS)A4 規格（21G x 297 公爱） 200417547 A7 B7 五、發明說明（89 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37 氰基 Η 甲基 85 [APCI MS] m/z : 388 (ΜΗ+); m.p. 214〇C 38 甲砜基 Η Η 84 [APCI MS] m/z ： 427 (MH+)； n.p. 242-244〇C 39 甲艰基 Η 曱基 85 [APCI MS] m/z ： 441 (MH+)； [H NMR (300 MHz，CDC13， 3pm) δ : 8.85(d，1H)，8.2(d， 1H)，8.14(d，1H)，8.09(m5 2H)， 7.82(d，1H)，7.74(d，1H)， ： 7.58(m，2H)，7.53(m，1H)， ' 7.44(dd，1H)，7.3(t，1H)， 7.05(d，1H)，6.85(t，1H)， 3.09(s，3H)，2.31(s，3H) 40 曱砜基 8-甲 基 甲基 90 [APCI MS] m/z ： 455 (MH+)； [H NMR (300 MHz，CDC13， 〕pm) δ : 8.85(d，1H)，8.2(d， ZH)? 8.05(m5 3H)5 7.85(d5 1H)? 7.5(m，3H)，7.1(m，2H)，6.8(t， 1H)，3.1(s，3H)，2.75(s，3H)，" 2.35(s，3H) 41 乙醯基 Η Η 84 [APCI MS] m/z ： 391 (MH+)； n.p. 214〇C 42 曱基羰基 胺基 Η Η 84 [APCI MS] m/z ： 406 (MH+)； tn.p. 133〇C 43 甲基羰基 胺基 Η 甲基 85 r〇F MS ES+ C26H21N5〇準確 的質量計算：420.1824 〔MH+)。測試值：420.1808 (MH+) ； m.p. 257〇C 44 :四氫外匕 7南-4-基） 胺基魏基 Η Η 84+33 ；APCI MS] m/z ： 476 (MH+)； ii.p. 179〇C 45 :四氫吡 嘯-4-基） Η 甲基 85+33 [APCI MS] m/z ： 490 (MH+)； tn.p. 128〇C -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（ 90
胺基羰基 47 :嗎啉-4- 基）羰基 8-甲 基 甲基 90+35 [APCI MS] m/z : 490 (ΜΗ+) 48 :4-乙基哌 j秦_ 1 -基） 酸基 8-甲 基 甲基 90+36 T〇F MS ES+ C32H32N6〇準確 的質量計算：517.2715 〔MH+)。測試值：517.2751 〔MH+) ; m.p· 212〇C 49 〔嗎啡-4-基）羰基 Η 氟 92+35 IOF MS ES+ C28H22FN5〇2 準確 的質量計算：480.1836 ^ 〔MH+)。測試值：480.1756 .. 〔MH+) ; m.p. 191〇C 下列式（ick)化合物可依類似實施例34之方法用所示的起 始物製得（見表14)
CI 訂 線
實施例 R1 自中間物 物性數據 50 曱颯基 胺基 91+34 r〇F MS ES+ C25H19C1N4〇2S準確的質量 計算：475.0995 (MH+)。測試值： 475.0975 (MH+) ; m.p· 60°C (變成膠狀） 51 :四氫σ比 7南-4-基） 胺基羰 基 91+33 [H NMR (300 MHz, CDC13, ppm) δ : 7.85(d，2Η)，7.75(d，2Η)，7.65-7.55(m， 4H)，7.45-7.35 (m，6H)，7.2(m，m)5 6(d， 1H)，4.2(m，1H)，4 (m，2H)，3.5(m，2H)，2 :m，2H)，1.6 (m，2H) ; m.p. 234〇C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例52 : 2-(6-甲基-口比啶-2-基)-3-(244-胺基-笨基1-吡 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 五、發明說明（91
實施例43(2.3克，5.48毫莫耳）的甲醇(5〇毫升）溶 。f以二乱曱烧萃取後，有機相於硫酸納 J產 在減壓下濃縮。可得標題化合物為一普色固體（〇7 %知i 38〇/〇)，[APCI MS] m/z ： 378 (MH+) ; 1¾ NMR (300 MHz' CDC13, ppm) δ ： 8.7(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.85(m, 3H), 7 7 (d 1H), 7.6(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.25(m, 2H) 7 (d 1H) 6 8^t 1H), 6.7 (d, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.4 (；, 3H) 〇 }， ( ?
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 實施例52(390毫克，1.03毫莫耳）的二氯甲烷（1〇 液中加入三氟甲石黃酸酐（0·2毫升，8.55毫莫耳）及三乙某 胺（0.17毫升，1.24毫莫耳）並將混合物在室溫下搜拌3二天 後倒入水中。在以一氣甲烧萃取後，有機相於硫酸鈉中乾 燥並在減壓下濃縮。剩餘物以矽膠層析純化，以二氯甲统 醇，9 ·· 1)沖提。可得標題化合物為一黃色發泡「體（178"°
毫克，33.8%) ; m.p. 135°C ; TOF MS ES+ CmH^F^C^S 準確的質量計算：510.1212 (MH+)。測試值：51〇 1229 (MH+) ; 〇 -93- 本織張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公麓 200417547 A7 B7 五、發明說明（92 ) f施例54 : 342-(4-(嗎咁-4-基）苯基V吡啶_4_基1-2•吡啶-2-基-味g坐並「l，2-al-口比唆
〇 中間物112(400毫克，0.93毫莫耳），嗎啡（1.2當量，0.1 毫升，1.1 毫莫耳），Pd2(dba)3 (0.05 當量，43 毫克，0.05 毫莫耳），BINAP (0.15當量，88亳克，0.14毫莫耳）及第 三丁氧基鉀在甲苯（50毫升）中的混合物加熱迴流2小 時。在以二氯甲烷稀釋後，有機相以水洗並乾燥（硫酸 鈉）。溶劑在並在減壓下去除且所得剩餘物以矽膠層析以 二氯曱烷/曱醇（98 : 2，95 : 5然後93 : 7)沖提純化。所得 之油狀物自二氯甲烷/戊烷中結晶可得標題化合物為一黃 色固體（140毫克，35%) ; m.p· 145°C (變成膠狀）；TOFMS ES+ C27H23N50準確的質量計算：434.1981 (MH+)。測試 值：434.1993 (MH+) 〇 實施例55 : 3-{244-(4-曱基哌啳-1-基）笨基1-吡啶-4-基}-2_ 吡啶-2-基-咪唑並「l，2-al-吡啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
中間物112(400毫克，0.93毫莫耳）與N-甲基哌嗪（1.2當 量，0.125毫升，1.13毫莫耳）偶合且如實施例54所述之 方法處理，在經於二氣曱烷/二異丙醚中結晶後，可得標 題化合物為一乳霜狀結晶（70毫克，17%) ; m.p. 150°C(變 成膠狀）；[APCI MS] m/z : 447 (MH+)。 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（93 .實施例-56丄K6-甲棊基咁-4-某甲某）-苯基）-吡啶-4-基1-咪唑並『l，2-al-吡啶
韓 ^間物99(310毫克，0.79毫莫耳）與嗎唯（15當量，〇1 毫升，1.2亳莫耳）之乾的二氯乙烷溶液中（3〇 ^升）加入三 乙醯硼氫化鈉（1.5當量，253毫克，1.2亳莫耳）並將混f 物在室溫下攪拌3小時。混合物以1 N氫氧化鈉鹼化，"水 層以一氣曱烧萃取並在硫酸納下乾燥。所得之剩餘產物自 乙酸乙自曰中再結晶可得標題化合物為一白色粉末(\'94毫 克 ’ 53%)，m.p. 156。。； [APCI MS] m/z : 462 (MH+)。。 訂 下列式（ICj)化合物可依類似實施例56之方法用所示的起 始物製得（見表15)
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施 例 R1 R4 R2 自中間 物 物性數據 57 :嗎啉-4- 基> 甲基 Η Η 100 [APCI MS] m/z ： 448 〔MH+) ; m.p. 80°C (裂解） 58 :嗎口林-4-基)-甲基 5-氣 曱基 103 APCI MS] m/z · 496 ；MH+) ； m.p. 157〇C 、 59 :嗎啉-4-基)-曱基 7-曱基 甲基 104 r〇F MS ES+ C30H29N5O 準— 確的質量計算：476.2450 :MH+)。測試值： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(ICm) 表16 實施 例 R1 R2 R3 自中 間物 物性數據 63 :嗎啉-4- 基)-甲基 氣基 氟基 101 ；APCI MS] m/z ： 499 (MH+)； n.p. 189〇C -96· m.2445 (MH+) ; m.p. 188〇C 60 :口比嘻咐- 1-基)-甲 基 5-氯 甲基 103 r〇F MS ES+ C29H26C1N5 準確的質量計算： 本80.1955 (乂11+)。測試 值：480.1900 (MH+); n.p. 134〇C 61 :嗎咁-4-$)-甲基 L甲基 曱基 105 [APCI MS] m/z ： 476 〔MH+) ; m.p· 122°C 62 >比洛咐-1-基)-甲 基 S-曱基 甲基 105 lH NMR (300 MHz, DMSa. i3, ppm) δ : 8.95(d，1H)， S.45(m，2H)，8.2 (d，2H)， 7.95(t，1H)，7.8(d，2H)， 7.75(m，3H), 7.5 (d5 1H)， 7.25(t，1H)，4.4(m，2H)， 3.3(m，2H)，3.05 (m，2H)， 2.95(s，3H)，2.5(s，3H)， 2.05 (m5 2H)，1.9 (m， 2H) ； m.p. 197〇C 二 下列式（ICm)化合物可依類似實施例56之方法用所示的起 始物製得（見表16) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（95 )
64 :吡略烧-1-基）-甲 基 氟基 氟基 102 r〇F MS ES+ C29H24p2N4 準確 的質量計算：467.2047 :MH+)。測試值：467.2063 ；MH+) ; m.p. 155°C 65 :嗎啉-4- 基 > 甲基 氟基 氟基 102 r〇F MS ES+ C29H24F2N4〇準 確的質量計算：483.1996 :MH+)。測試值：483.2030 :MH+) ; m.p. 205〇C 實施{歹il 66 · 在中間物106(500毫克，1·23毫莫耳）的DMF(30毫升）溶 液中加入嗎啉（0.13毫升，1.48毫莫耳），HOBT (200毫 克，1.48毫莫耳），EDCI (283毫克，1.48毫莫耳）及三乙 基胺（0.2毫升，1.48毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌隔 夜後以二氣曱烷稀釋。有機相以1 N氩氧化鈉清洗，然後 水洗，於硫酸鈉下乾燥，並於減壓下濃縮。剩餘物於矽膠 中層析純化，以二氯曱烷/甲醇（95 ·· 5)沖提。在與二異丙 醚研磨後，可得標題化合物為一淡黃色固體（147毫克， 25·13〇/〇) ; m.p. 110°C ; [APCI MS] m/z : 476 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例67 · 2-(6-甲基-口比口定-2基)-3-{2-f4-((3 -甲乳基丙基 胺基）羰基茉基1-吡啶-4-基丨-咪唑並『l，2-al-吡啶
-97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（96 )
中間物106 (400毫克，0.98毫莫耳）與3-曱氧基丙基胺 (0.11亳升，1.18毫莫耳）偶合並以如實施例66所述之方 法處理，在經與二氯甲烷/戊烷研磨後，可得標題化合物 為一淡黃色固體（210 毫克 44.69%) ; m.p. 165°C ; [APCI MS] m/z : 478 (MH+) 〇 實施例68 : 2彳吡啶-2-基V3-丨244-((2-吡咯烷-1基）乙氣基） 笨基1-口比0定-4-基口米0垒並口比口定
中間物113 (140毫克，0.3亳莫耳）與吡咯烷(0.75毫升9 毫莫耳）的乙醇（5毫升）溶液加熱迴流6天。冷卻後，加入 水產物並以二氯甲烷萃取。有機相於硫酸鈉下乾燥，過濾 並於減壓下去除溶劑。所得剩餘物於矽膠中層析純化，以 二氯甲烷/曱醇/三乙基胺（80/20/1%)沖提。可得標題化合 物為一棕色膠狀物（13毫克，10%) ; [APCI MS] m/z : 462 二 (MH+) ； lR NMR (300 MHz? DMSO d3? ppm) δ ： 8.75(d? 1H)，8.5(d，1H)，8.15 (d，1H)，7.9(m5 3H)，7.85(s，1H)， 7.7(m，2H)，7.3 (m，2H)，7.2(m，1H)，7(d，2H)，6.85(t，1H)， 4.2 (t，2H)，3(t，2H)，2.75(m，4H)，1.85 (m，4H)。 下列式（ICp)化合物可依類似實施例68之方法用所示的起 始物製得（見表17)
-98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200417547 A7 B7 五、發明說明（97 ) 表17 實施 例 r6r5n R4 自中間 物 物性數據 69 二曱基 胺基 Η 114 [APCI MS] m/z ： 450 (MH+) ； !H NMR (300 MHz, DMS〇 d3, ppm) 5 : 8.8(d，1H)，8.2(d，1H)，7.95 (m， 3H)，7.75(m，2H)，7.6(t，1H)，7.4 (d， 1H)，7.3(m，1H)，7·05 (m，3H)，6.9(t， 1H)，4.25 (t，2H)，3(t，2H)，2.55(s， 5H), 2.4 (s, 3H) 70 11比咯烷-1-基 7-甲基 116 IOF MS ES+ C31H31N5〇準確的質量 f十算：490.2607 (MH+)。測試值： ^90.2600 (MH+) ； m.p. 163〇C 71 嗎林-4-基 7-甲基 116 r〇F MS ES+ C31H31N5〇2準確的質 量計算·· 506.2556 (MH+)。測試 ίί ： 506.2556 (ΜΗ+) ； NMR ：300 MHz, DMSO d3, ppm) δ ： S.8(d，1H)，8.05(d，1H)，7.9 (m，3H)， 7.7(d5 1H)5 7.6(t, 1H), 7.5 (s5 1H)5 7.35(d，1H)，7 (m，3H)，6.7(d，1H)， 4.2 (t，2H)，3.8(m，4H)，2.85(t，2H)， 2.6(m，4H). 2.45(s，3H)，2.4 (s，3H) 72 吡洛烧-1-基 S-甲基 117 [APCI MS] m/z ： 490 (MH+) ； lU NMR (300 MHz，DMSO d3, ppm) δ ·· 8.75(d，1H)，8.05 (d，1H)，7.9 (m， ?H)，7.7(d，1H)，7.55(t，1H)，7.3 (d5 1H)，7.05(m，2H)，6.95 (d，2H)， 5.7(t，1H)，4.25 (t，2H)，3.05(t，2H)， 2.9(m，4H)，2.7(s，3H)· 2.4(s，3H)， 1.95 (m，4H) < 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列式（ICq)化合物可依類似實施例68之方法用所示的起 始物製得（見表18) -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（9〇
表18 實施 例 R6R5N 自中間 物 物性數據 73 二甲基胺 基 115 r〇F MS ES+ C28H25C1N40準確的質量計 算：469.1795 (MH+)。測試值：469.1723 ；MH+) ； !H NMR (300 MHz, DMSO d3, ppm) δ : 8.8(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9 (d， 2H)，7.8(s，1H)，7.7(m，2H)，7.45 (d5 1H)， 7.25(m，3H)，7.2 (m，1H)，7(d，2H)，6.85 (t， 1H)，4.35(t，2H)，3.25(t，2H)，2.7 (s，6H) 74 σ比σ各烧-1_基 115 r〇F MS ES+ C30H27ClN4O準確的質量計 算：495.1952 (MH+)。測試值：495.1957 ：MH+) ； m.p. 298〇C 二 實施例75 : 7-甲基-2-(6-曱基-口比g定-2-基V3-{2·『4_(Π -曱基二 咪唑-4-基）曱氣基）苯基1-吡啶-4-基卜咪唑祓[L2-al-吡啶
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 在中間物111 (400毫克，1.02毫莫耳）的DMF(20毫升）溶 液中一部份一部分加入氫化鈉（60%在確油中，1 〇 1毫克’ 2.55毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入中間 物22(173毫克，1.32毫莫耳）並將混合物在60下加熱3 天後倒入水中。在以二氯甲烷萃取後，有機相於硫酸鈉下 -100-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（99 ) 乾燥並於減壓下濃縮。所得剩餘物於矽膠中層析純化，以 二氯甲烷/甲醇（90/10)沖提。在與二異丙醚研磨後，可得 標題化合物為一黃色固體（130毫克，26%);111.0.217°(3; T〇F MS ES+ C30H26N6〇準確的質量計算：487.2246 (MH+)。測試值：487.2247 (MH+)。 實施例76 : 2-(6-曱某-吼啶-2-某V3-{244-(n-甲某-咪唑-4-基）甲氣基）笨基1-吡啶-4-基丨-咪唑並〖L2-al-吡啶
在中間物108 (400毫克，1.06毫莫耳）與中間物22(212毫 克，1.27毫莫耳）偶合並以如實施75所述之方法處理，在 與二異丙醚研磨後，可得標題化合物為一白色固體（2〇〇亳 克，40%) ; m.p· 120°C ; [APCI MS] m/z : 473 (MH+)。 實施例77 : 7-甲基-2-(6-甲某·吡啶-2-某V3-i2-『4(胺基羱某 甲氧基）笨基1-吼ϋ定-4 -基丨-u米唾並『1，2-al-pi；b咬
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物111 (5〇0毫克，I·27毫莫耳）的丙酮（25毫升）溶 液中加入碳酸絶（623毫克，1.91毫莫耳）及漠化乙醯胺 (246毫克，1.91亳莫耳）並將混合物加熱迴流48小時後到 入水中。在以二氯甲烷萃取後，有機相'於硫酸鈉下乾燥並 於減壓下濃縮。所得剩餘物於矽膠中層析純化，以二氣曱 烷/曱醇(95/5)沖提。在與戊烷/乙酸乙酯研磨後，可得標題 -101- 本紙張尺度""適用中闕家標準(CNS)A4規袼(21G X 297公釐） ' " 200417547 A7 B7 五、發明說明（100 ) 化合物為一淡黃色固體（133毫克，23%) ; m.p. 213°c ; [APCI MS] m/z : 450 (MH+)。 : 實施例78 : 8-甲基-2-(6-甲基-π比啶_2-基）-3-{244(胺基羰基 甲氣基）苯基1-吡啶-4-基丨-咪唑並n，2-al-吡啶
在中間物110 (500毫克，1.27毫莫耳）與溴化乙醯胺（264 毫克，1.19毫莫耳）偶合並以如實施77所述之方法處理， 在與二異丙醚研磨後，可得標題化合物為一乳霜狀固體 (80 毫克，14%) ; m.p· 183°C ; [APCI MS] m/z : 450 (MH+)〇 f施例79 : 2-(6-甲基-口比啶-2-基V3-i244彳嗎咁-4基）茉 H外匕f -4·-II_口米 4 f 1，2—匕<
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物48 (3克，8.04毫莫耳）的二氯曱烷(80毫升）溶液 中加入聚合物支撐之溴化物（5.03克，8.04毫莫耳）並將懸 浮液在室溫下攪拌3小時。過濾去除樹脂，濾液直接加入 2-胺基-吡啶（1.51克，16.08毫莫耳），樹脂以乙醇清洗數 次。剩餘物以水處理並以二氯曱烷萃取。有機相於硫酸鈉 下乾燥，過濾並於減壓下濃縮。剩餘物於矽膠中層析純化 (二氯曱烷/甲醇，98/2然後95/5)可得一油狀物其可自二異 丙醚中研磨結晶。可得標題化合物為一乳霜狀結晶（1.2 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 101 A7 B7 發明說明 $二^138%) ; m.p. 190°c ; T〇FMSES+C28H25N5〇準確 計算：448.2137 (MH+)。測試值：448.2081 : 其 ^-1 7-甲基-2-(6-甲某^比啶-2-基V3-(2-『4-(嗎咁-4 啶-4-基丨-咪唑並「l，2-al-吡啶
間t 48 (1·27克，3.4毫莫耳）反應如實施79所述， 異丙醚研磨後，可得標題化合物為一乳霜狀結晶 克，38 22〇/〇) ; m p. 208°C ; TOF MS ES+ C29H27N5〇 的質量計算：462.2294 (MH+)。測試值：462.2263 (MH+)。 N彳四氤吡喃-4-基V4-(4-{2-第三-丁某-546-甲 咪唑-4基μ吡啶-2-基茉曱醯胺
在中，物120 (0‘95克，2.56毫莫耳）的DMF(30毫升）與 (15毫升）晃合溶液中加入中間物33(0.93克，2.81毫莫 耳），四（三苯磷）鈀(〇) (0.1克，0.086毫莫耳）及碳酸納 Μ溶液，5毫升）並將混合物加熱迴流隔夜後倒入水中。 在以二氯甲烷萃取後。有機相於硫酸鈉下乾燥並於減壓 濃縮。剩餘物自EtOAc中再結晶後可得標題化合物為一 -103- 本紙張尺产適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（l〇2 ) 黃色結晶（0.77 克，55.36%) ; m.p. 174°C ; TOF MS ES+ C30H33N5O2準確的質量計算：496.2712 (MH+)。測試值： ~ 496.2662 (MH+) 〇 下列式（IDf)化合物可依類似實施例81之方法用所示的起 始物製得（見表19)
表19 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 f施 例 R1 R4 R2 自中間 物 Γ"物性數據 82 :四氫 吡喃-4-基)-胺 基戴基 第三-丁 基 Η 122+33 IOF MS ES+ C29H31N5〇2 準確的 質量計算：482.2556 (MH+)。測 試值：482.2577 (MH+) ; m.p. 182〇C 83 曱氧基 第三-丁 基 Η 121 IOF MS ES+ C24H24N4〇準確 g 質量計算：385.2028 (MH+)。測 試值：385.2026 (MH+) ; m.p. 143〇C 84 甲砚基 第三-丁 基 甲基 120 r〇F MS ES+ C25H26N4〇2S 準確~~~ 的質量計算：447·1855 (MH+)。 測試值：447.1905 (MH+) ; m.p. 144〇C 85 氯 第三- 丁基 甲基 120 r〇F MS ES+ C24H23C1N4 準確的 質量計算：403.1689 (MH+)。測 試值：403.1689 (MH+) ; m.p. 122〇C 86 嗎ΰ林-4 - 第三- 曱基 120+27 r〇F MS ES+ C28H31N5〇準確的 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200417547 A7 五、發明說明（i〇3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 丁基 質量計算：454.2607 (ΜΗ+)。測 試值：454.2576 (ΜΗ+) ; m.p. Z38〇C 87 三氟甲 氧基 第三- 丁基 甲基 120 r〇F MS ES+ C25H23F3N4〇準確 的質量計算·· 453.1902 (MH+)。 測試值·· 453.1902(MH+) ; m.p. 179〇C 88 、嗎ϋ林_ 基）羰 基 第三- 丁基 甲基 120+35 r〇F MS ES+ C29H31N5〇2 準確的 質量計算：482.2556(MH+)。測 試值：482.2556 (MH+) ; m.p. 180°C 89 ：4^ 基-口底 嘻-1- 基）羰 基 第三- 丁基 甲基 120+36 IOF MS ES+ C31H36N6〇準確的 質量計算：509·3029(ΜΗ+)。測 試值：509.3025 (ΜΗ+) ; ^ 疆R (300 MHz，CDC13, ppm) 5 : 8.53(d，1Η)，7.93 -7.84(m， 3H)，7.40 (d5 1H)，7.37-7.27 (m， 3H)? 7.18(d, 1H)? 6.86 (d, 1H)5 3.85-3.23 (brd, 4H), 2.53-2.21 :m，9H)，1.31(s，9H)，0.99 (brs， 3H) 90 瑪口林-4 - 基 第二· 一一 丁基 Η 121+27 r〇F MS ES+ C27H29N5〇準確的 質量計算·· 440.2450 (MH+)。測 試值：440.2401 (MH+);七 靈R (300 MHz，CDC13, ppm) 3 : 9.92(brs，1H)，8.47(d，lH)， 3.38 (d，1H)，7.81(d，2H)，7.77 X 1H)，7.36 (d，2H)，7.27(d， 1H)，6.95 (dd，1H)，6.8(d，2H)， 3.7 (brt，4H)，3·06 (brt，4H)，1.30 :s，9H) 91 1··乙基-哌嗪-1- 基 第三- 丁基 Η 121+28 IOF MS ES+ C29H34N6 準確的質 量計算：467.2923(MH+)。測試 值：467.2880 (MH+) ; m.p· 190- -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（1〇4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 192〇C 92 2-(吼口各 院-1 - 基）乙 氡基 第三- 丁基 Η 121+29 r〇F MS ES+ C27H33N5〇準確的 質量計算：468·2763(ΜΗ+)。測 試值：468.2729 (ΜΗ+);咕 MMR (300 MHz, CDC13, ppm) 5 : 10.02(brs，m)5 8.63 (d，1H)， S.53 (d，lH)，7.94(d，2H)，7.91 :s，1H)，7.53-7.48 (m，2H)， 7.43(d，1H)，7.12-7.06 (m，1H)， 5.96(d，2H;，4.18 (brt，2H)， 2.95(brt，2H)，2.68(brs，4H)，1.82 :brs，4H)，1.45(s，9H) 93 本-乙基- 派口秦-1- 基 第三- 丁基 曱基 120+28 IOF MS ES+ C30H36N6 準確的質 量計算：481.3080(MH+)。測試 值：481.3092 (MH+) ; m.p. 210 3c 94 曱石風基 異-丙基 Η 123 r〇F MS ES+ C23H22N4〇2S 準確 的質量計算：419.1542(MH+)。 測試值：419.1543 (MH+) ; m.p. 134〇C 95 曱砜基 異-丙基 曱基 122 r〇F MS ES+ C24H24N4〇2S 準確 的質量計算·· 433.1698(MH+)。 測試值：433.1654 (MH+);屯 靈R (300 MHz, CDC13, ppm) 5 ·· 8.62(d，1H)，8.14(d，2H)， ?.09(s? 1H), 7.95 (d5 2H)? 7.52(d, 1H)，7.45 (t5 1H)，7.31(d，1H)， 5.98 (d? 1H)? 3.16-3.04(m, 1H), 3.02 (s5 3H)? 2.41(s? 3H), 1.29(d? 5H) 96 四氫口比 1 南-4-基）胺 基幾基 異-丙基 甲基 122+33 r〇F MS ES+ C29H31N5〇2 準確的 質量計算：482.2556(MH+)。測 試值·· 482.2509 (MH+) ; m.p. Z33〇C -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇5 97 98 99 嗎唯-仁基)羰 基 異丙基 甲基 甲基 曱基 H22+2f〇F MS ES+ C27H29N50 準確的 質量計算·· 440.2450(MH+)。測 試值：440.2419 (MH+) ; 4 WMR (300 MHz, CDC13, ppm) ·· 10.52(brs，1Η)，8.58 (d，1H)， 7.94(d，2H)，7.90(s，lH)，7.45-7.30 (m，3H)，7.00-6.87 (m, 3H)， 5.80(d，2H)，3.83 (brt, 4H)， 3.20(brt，4H)，3.17-3.06(m，1H)， 2.47 (s，3H)，1.35(d，6H) 曱基 ^24+27r〇F MS ES+ C25H25N5〇準確的 質量計算：412.2137(MH+)。測 試值：412.2173 (MH+) ; W 舰R (300 MHz, CDC13, ppm) :8.65(d，1Η)，8.03 (s，1Η)， 7.97 (d，2H)，7.55-7.40 (m，3H)， 7.04(d，1H)，6.97(d，2H)，3.89 brt, 4H)，3.26(brt，4H)，2.59(s， 3H)，2.56(s，4H)，未見 NH 咪唑 4 訂 100 異丙基 甲基 d24+35fOF MS ES+ C26H25N5〇2 準確的 質量計算：440.2086(MH+)。測 試值：440.2144 (MH+) ; W 靈R (300 MHz, CDC13, ppm) :8.72(d，1Η)，8.14 (s5 m)5 5.09 (d5 2H)? 7.63-7.41 (m, 5H), 7.08(d，1H)，3.94-3.62 (m，8H)， 2.62 (s5 3H)，2.60(s，3H)，未見 口米σ坐 線 Η i23+27)T〇F MS ES+ C26H27N5〇準確的 質量計算：425.2294(MH+)。測 試值：425.2295 (MH+) ; m.p· 160°C(變成膠狀）；bNMR (300 MHz, CDC13, ppm) δ : 8.57(d， 1H)，8.47 (d，1H)，7.92 (s，1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 200417547 A7 B7 五、發明說明（1〇6 7.87 (d，2H)，7.49(brd，2H)，7·36 :d5 1Η)，7.15-7.02(m/lH)， 5.90(d，2H)，3·80 (brt，4H)， 3.16(brt，4H)，3.14-3.04(m，1H)， 1·34 (d，6H)，未見 NH 咪唑 實施例101 : (4-M42-第三-丁基-5-(6-甲基-吼啶-2-基）-1H-咪唑-4基1-吡啶-2-基卜笨基V二甲基-胺
在中間物125 (0.8克，2.02毫莫耳）的二氯曱烷(50毫升） 溶液中加入二甲基胺(2 Μ曱醇溶液，1.1毫升，2.22毫莫 耳）及三乙醯硼氫化鈉（0.856克，4.04亳莫耳）並將混合物 在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉 溶液中並以二氯甲烷萃取。有機相於硫酸鈉下乾燥，並於 減壓下濃縮。在經矽膠層析（二氯甲烷/甲醇，98 : 2然後 85 : 15)及自EtOAc中再結晶後，可得標題化合物為一白 色固體（0.109 克，12.6%) ; m.p. 187°C ; TOF MS ES+ •C27H31N5準確的質量計算·· 426.2657 (MH+)。測試值： 426.2680 (MH+) 〇 下列式（IDg)化合物可依類似實施例101之方法用所示的 起始物製得（見表20) 又
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 秦i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200417547 Μ _；____Β7 五、發明說明（107 ) 表20
f施 例 R1 R4 自中間物 物性數據了 102 嗎嘴-4-基 第三-丁 基 125 IOF MS ES+ C29H33N50 準硪的質 量計算：468·2763(ΜΗ+)。測試 值：468.2764 (ΜΗ+) ; ^NMR :300 MHz，CDC13, ppm) δ ·· S.77(d，1H)，8.13(s，1Η)，8.05 (d， 2H)，7.65-7.41 (m，5H)，7.09(d， 1H)? 3.88-3.78 (m, 4H)5 3.69-3.62(m，2H)，2.64(s，3H)，2.60-2·54 (m，4HX 1.56(s，9HX未見 NH 咪唾 103 吡洛 院-1 _基 第三-丁 基 125 r〇F MS ES+ C29H33N5準確的質 量計算：452.2814 (MH+)。測試 值：452.2814 (MH+) ; m.p. 148°C 104 3馬口林_ 4 _ 基 異-丙基 127 IOF MS ES+ C28H31N50 準確的質 量計算：454.2607 (MH+)。測試 值：454.2607 (MH+) ; m.p· 141°C 105 二甲基 按基 異-丙基 127 IOF MS ES+ C26H23N5 準確的質 量計算：412.2501 (MH+)。測試 it * 412.2523 (MH+) ； m.p. 135〇C 實ϋ—log·: 4-(2-第三-丁基甲篡卜吡啶-2-基-1H-咪 嗤一:.1基_)-2-「4-(1-曱基-1Η-咪上裘-4基甲氫某V笑篡卜吡嘧
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 在中間物126 (0.49克，1.27毫莫耳）的DMF(2〇毫升）溶液 中一份一份加入氫化鈉（60%在礦油中，52克，3.81毫 -109-本軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇 X 297公爱） 200417547 A7 B7 五、發明說明（ι〇0 莫耳）並將混^物在室溫下攪拌1〇分鐘。加入中間物22 一（0.3克，1.8毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌}8小聘後 倒入水中。在以EtOAc萃取後。有機相以1 N氫氧化鈉 溶液及水洗’於硫酸鈉下乾燥，並於減壓下濃縮。在經戊 烧沉殿後’可得標題化合物為一非白色固體（〇 305克， 50%);在 128°C 下膠化；1H NMR (300 MHz, CDC13, ppm) δ : 8.51(d，1H)，7.87(s，1H)，7.82 (d，2H)，7·40 (d，lH)， 7.40-7.28(m，3H)，7.22 (d5 1H)，6.96(d，1H)，6.89 (d5 1H)， 6.85 (s，1H)，4.97 (s，2H)，3.56(s，3H)，2.36 (s，3H)，1.32(s， 9H) ; TOF MS ES+ C29H30N6〇準確的質量 算：479.2559 (MH+)。測試值：479.2549 (MH+)。 复施例107 : 2·{4-『4-(2-第三-丁某-5-{6-甲某}-吡啶-2-基-1-Η-咪唑-4基吡受-2-基1-茉氣基1-乙醯胺
中間物126 (0·5克，1.3亳莫耳）與2-溴乙醯胺（0.197克， 一 1.43毫莫耳）依實施例106所述的方法反應可得標題化合 •物為一白色固體(0.347 克，60.45。/。）； m p 210 它；T〇F MS ES+ C26H27N5〇2 準確的質量計算：442.2243 (MH+)。 測試值：442.2221 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇8 : 4矸2-第三-丁基-5-{6】基μ吡啶-2-基]Η-咪 味_4基)-2_『4-(2-吼略烧-1-基_乙氧爲笨基Ι-p比唆 GN〜0
-no- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 A7 B7 109 中間物126 (0.4克，1.04毫莫耳）與[(入氯乙基）吡咯烷赜 酸鹽（0.354克，2·〇8毫莫耳）依實施例106所述的方法π 應可得標題化合物為一非白色固體（〇 12克，24%) ; m 168 X： ; T〇F MS ES+ C30H35N5〇準確的質量計算：· · 482.2920 (MH+)。測試值：482.2931 (MH+)。
在中巧物83 (0.26克，〇·67毫莫耳）的二氯甲烷 溶，中加入三漠蝴（2」毫升，2J毫莫耳，3 2 ^量j 一氯甲烷>，液）。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應、θ、 ^物揮發並$氫氧化鈉（IN)中和，剩餘混合物加敎 c攪拌1小時。冷卻到室溫後，此混合物以ch2C1、2^ 取。水相以HC1(1 N)酸化並以CHWl2萃取。有機相以碳 酸^納溶液清洗，於硫酸鈉下乾燥，並於減壓下濃縮可得 踰其不須純化即可用於下一步驟。一 4-(4-{2-第三-丁 5_α比咬_2_基-1Η·咪唑_4基卜吡啶_2_基）喝（〇 w克，〇 $ 莫耳）的丙酮碳酸鉀（0.156克，1.1毫莫耳）溶液盥中間物 22 (0.0.94克，0.56毫莫耳）加熱迴流2天。反“合物過 濾並於減壓下去除溶劑。剩餘物倒入水中並以CH2C12萃 取。有機相以水洗，於硫酸鈉下乾燥，並於減壓下濃縮。 粗產物經矽膠層析純化（甲苯/異丙基胺9〇 : 1〇)後，可得 標題化合物為一黃色固體（0.04克，23.3%) ; m.p. 156T：; T〇F MS ES C28H28N6O準破的質量計算：465 2403 (MH+)。測試值：465.2395 (MH+)。 · 實施例110 · 4-{2-笨基-5-f6-曱基1_。生变_2_基-1H-口来唾-4 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200417547 A7 _ _ B7 五、發明說明（110
t物118(6.5克，20.3毫莫耳）與苯甲醛(4 3亳升，4〇 6 宅莫耳）依實施例119所述之方法反應可得苯基_4气吡 啶-2-基）-5-(2-溴-吡啶-4-基）_咪唑(4.5克）其可用於下一步 驟中不須純化。2-笨基-4-(吡啶基)臭一吡啶-4-基> 咪唑2·6克，1·53毫莫耳）與4_(甲;5風基）苯糊酸(0.338克， 1.69毫莫耳）依實施例81所述之方法反應可得標題化合物 為一黃色粉末（0.14 克 ’ 19.63%) ; 4 NMR (300 ΜΗζ， CDC135 ppm) δ ： 8.67(d5 1Η)? 8.13-8.12(m5 2Η)? 7.96 (d? 2Η)? 7·92 (s5 1Η)，7.68-7.26(m5 8Η)，7.02 (d5 1Η) 3.02(s，3Η)， 2:54 (s，3H)，· TOF MS ES+ C27H22N4〇2S 準^的質量計 算：467.1542 (MH+)。測試值：467.1542 (MH+)。 胺基嗟唾實施例
實施例111 : 5-丨2-「4-(嗎咁-4-某）苯某1吡咭-4-某卜4-(吡啶· 2-基窠嗤-2胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在中間物45 (0.4克，1.11毫莫耳）的二氯甲烷(20毫升）溶 液中加入聚合物支撐之高溴砒啶(0.62克，1當量，1.11 毫莫耳）並將懸浮物震盪50分鐘。過濾除去樹脂，濾液直 接加入硫脲（0.25克，3當量，3.33毫莫耳）並以乙醇清洗 樹脂數次。濾液加熱迴硫隔夜，冷卻並濃縮。剩餘物以氫 氧化鈉水溶液鹼化，並以二氯甲烷萃取。有機相以水洗， 於硫酸鈉下乾燥，並於減壓下濃縮。在經矽膠層析純化 -112- 本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（m) (二氣曱烷/曱醇95 : 5然後90 : 10)並自乙酸乙酯中結晶 後，可得標題化合物為一乳霜狀結晶（108毫克，… 23.35%) ; m.p. 156°C ; [APCI MS] m/z 416 (MH+)。 下列式（IEf)化合物可依類似實施例111之方法用所示的起 始物製得（見表21)
表21
實施例 R1 自中間物 物性數據 112 曱石風基 46 r〇F MS ES+ C21H18N402S2 準確的 量計算：423.0949 (MH+)。測試 ϋ ： 423.0945 (MH+) ； m.p. 236-2 質1 38 113 乙基 派口秦-1_ 基 47 r〇F MS ES+ C26H28N6S 準確的質， 計算：457·2174 (MH+)。測試值： 457.2213 (MH+) ； m.p. 230-232〇C -i • -114 3馬。林-4 -基 48 IOF MS ES+ C24H23N5OS 準確的 1 量計算：430.1701 (MH+)。測試 值：430.1698 (MH+) ; m.p. 250-2 t 52 115 〔嗎咁-4- 基）羰基 57 r〇F MS ES+ C25H23N5〇2S 準確的 量計算：458.1651 (MH+)。測試 值：458.1602 (MH+) ; m.p. 158-1 ψ 50 116 :四氫吡 7南-4-基） 胺基羰 58 ；APCI MS] m/z 472 (MH+) ； m.p. 230-232〇C -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（112) 1 I 1 1 1 1 1 1 基 墨 1 1 117 、嗎口林-4- 基）甲基 59 r〇F MS ES+ C25H25N5OS 準確的 | 量計算：443.1860 (MH+)。測試 值：443.1800 (MH+) ; m.p. 190-1 DC i 1 1 1 118 甲氧基 51 [APCI MS] m/z 375 (MH+) ； m.p. 188-190〇C Ϊ 1 1 1 1 119 三氟曱 氧基 52 [APCI MS] m/z 429 (MH+) ； m.p. 222-224〇C 1 1 1 1 1 120 胺基羰 基甲氧 基 54 [APCI MS] m/z 418 (MH+) ; m.p. 152-154〇C i 121 之-卜比略 院_1_基） 乙氧基 53 [APCI MS] m/z 458 (MH+) ； m.p. 176-178〇C 122 〔1-曱基-咪口坐-4- 基）曱氧 基 55 IOF MS ES+ C25H23N5〇2S 準確的 量計算：458.1651 (MH+)。測試 值：458.1602 (MH+) ; m.p· 158-1 °C 50 下列式（IEg)化合物可依類似實施例111之方法用所示的起 始物製得（見表22) nh2 (IEg) 表22 -~il • 實施例 R1 R2 自中間物 物性數據 123 :四氫口比 3南-4-基） Η 65 IOF MS ES+ C25H13N5〇2S 準確的 量計算·· 458.1651 (MH+)。測試 寊i -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200417547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（II3 ) 1 1 1 1 1 1 1 1 胺基羰 基 值：458.1637 (ΜΗ+) ; m.p· 268 °( | ^ 1 1 1 1 124 馬σ林-4- 基 Η 66 r〇F MS ES+ C23H21N5〇 S 準確的 j 量計算：416.1545 (MH+)。測試 值：416.1504 (MH+) ; m.p. 276 °( 1 曾 1 Ά * 1 1 1 -η ^ 1 1 125 氯 甲基 67 r〇F MS ES+ C20H15C1 N4S 準確的 量計算：379.0784 (MH+)。測試 值：379.0772 (MH+) ; m.p. 222 °( 質丨 1 1 1 1 1 126 二氟甲 氧基 甲基 68 r〇F MS ES+ C21H15F3N4OS 準確^ 質量計算：429.0997 (MH+)。測言i ϋ ： 429.0958 (ΜΗ+) ； m.p. 232 °( β\ 1 127 乙砜基 曱基 61 r〇F MS ES+ C22H20N4〇2S2 準確的 量計算：437.1106 (MH+)。測試 值：437.1106 (MH+) ; m.p· 219 〇( 14 1 I 128 :四氫口比 1 南-4-基） 按基羰 基 甲基 71 r〇F MS ES+ C26H25N502S 準確的 量計算：472.1807 (MH+)。測試 ϋ ： 472.1815 (ΜΗ+) ； m.p. 283 °( ：ι 129 :嗎咁-4-基）羰基 甲基 69 r〇F MS ES+ C25H23N5〇2S 準確的 量計算：458.1651 (MH+)。測試 值：458.1610 (MH+) ; m.p. 246。1 t ί }φ.\ -130 〔4-乙基 旅口秦-1- 基）幾基 曱基 70 IOF MS ES+ C27H28N6〇 S 準確的 量計算：485.2123 (MH+)。測試 it * 485.2128 (MH+) ； m.p. 224 °( Tfr 1 ^ 1 -/ 1 131 〔嗎咐-4- 基）曱基 甲基 77 r〇F MS ES+ C25H25N5〇S 準確的 | 量計算：444.1858 (MH+)。測試 值：444.1862 (MH+) ; m.p. 236 °( J 1 132 瑪ϋ林-4 -基 甲基 72 r〇F MS ES+ C24H23N5〇S 準確的 | 量計算·· 430.1701 (MH+)。測試 值：430.1648 (MH+) ; m.p. 246 °( -Λ 1 - 133 2-(口比口各 院-1 _基） 曱基 73 r〇F MS ES+ C26H27N5〇S 準確的 f 量計算：458.2014 (MH+)。測試 Γ 1 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200417547 A7 __ B7 五、發明說明（114 經濟部智慧財產局員工消費合作技印製 _______ 乙氧基 ------- 134 胺基羰 基甲氧 基 甲基〜 135 :嗎咁-4- 基)羰基 曱氧基 甲基〜 ---— 136 卜比嘻烧-[_基)甲 基 曱基〜 137 :二甲基 胺基）甲 基 曱Ϊ 值：458.1063 (MH+) ; m.p. 150 74 r〇F MS ES+ C22H19N5O1S 準確的 量計算：418·1338 (MH+)。測試 值：418.1289 (ΜΗ+) ; m.p. 191 ( η 75 r〇F MS ES+ C26H25N5〇3S 準確的 量計算：488.1756 (MH+)。測試 值：488.1700 (MH+) ; m.p· 172 η 78
r〇F MS ES+ C25H25N5S準確的質嫌 叶算：428.1909 (MH+)。測試值 428.1861 (MH+) ； m.p. 200 °C 79
IOF MS ES+ C23H23N5S 準確的質肇 汁算：402.1752 (MH+)。測試值 402.1707 (MH+) ； m.p. 210 °C 4 實施例13 8 -14 0 步ΐ1L中間if#支推在樹脂（1克）秤到一縮胺酸肽容 器中。加入4_甲醯本硼酸（87〇毫克，5 8 1〇 量）’ Pd^PPh3)4 (134，克，0毫莫耳，〇 2當量）及碳酸 納（615宅克，5.8¾莫耳，2 M)並於甲苯/乙醇（8 : 2，20 宅升）中懸浮。反應為中沖入氬氣5分鐘，並將混合物於 90°C下攪拌16小時。樹脂以DMF (3χ1〇毫升），水（3xl0 .亳升），乙醇（3x10亳升）及二氯甲烷（3χ1〇毫升清洗\ 步驟2 ·步驟1之產物放置在一含有lvfHR5R0 (5 8毫莫 Ϊ二1:當ί 乙^基原^酸§旨溶液(5·4毫升〉的縮胺酸肽 谷^中。反應裔中沖入氬氣5分鐘，並將混合物於6〇。〇 下攪拌16小時。樹脂以DMF (3x10毫升），乙醇（3χ1()毫 升）及一氣曱烧（3x10毫升）清洗。樹脂以含2〇〇/〇tfa之二 氯曱烷溶液處理並在減壓下去除溶劑。剩餘物以HpLC層 析純化（水/乙晴梯度）可得如表23所示之式（IEh)產物。 -116- 本軾張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 訂 線 200417547 A7 B7 五、發明說明（115)
表23 實施例 R5 R6 物性數據 138 Λ 異丙基 [APCI MS] m/z 403 (MH+) 139 -(CH2)4- IOF MS ES+ C24H23N5S準確的質量計 算：414.1752 (MH+)。測試值：414.1766 〔MH+) 140 Η 環丁基 IOF MS ES+ C24H23N5S準確的質量計 算：414.1752 (MH+)。測試值：414.1766 〔MH+) 管施例141-144 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 步驟1 ··中間物128或129支撐在樹脂（1克）秤到一縮胺 酸肽容器中。加入4-氫氧基苯硼酸(800毫克，5.8毫莫 耳，10當量），Pd(PPh3)4 (134毫克，0.16毫莫耳，0.2當 -量）及碳酸鈉（615亳克，5.8毫莫耳，2 M)並於甲苯/乙醇 <8 ·· 2，20毫升）中懸浮。反應器中沖入氬氣5分鐘，並將 混合物於90°C下攪拌16小時。樹脂以DMF (3x10毫 升），水(3χ10毫升），乙醇(MO毫升）及二氯曱烷(3χ1〇毫 升）清洗。 步驟2 :步驟1之產物放置在一含有r_ci (5.8毫莫耳，1〇 當置）之DMSO >谷液（1 〇宅升）的縮胺酸肽容器中。然後加 入一含碳酸鉀（802克，5.8毫莫耳，1〇當量）的DMS〇(5 毫升）溶液。反應器中沖入氬氣5分鐘，並將混合物於9〇 C下授掉16小時。樹脂以DMF (3χ1〇毫升），乙醇（3χι〇 耄升）及二氯甲烧(3x10毫升）清洗。樹脂以含2〇%tfa之 一^氣甲烧溶液處理並在減壓下去除溶劑。剩餘物以hplC 層析純化（水/乙晴梯度）可得如表24所示之式(iEj)產物。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（116)
實施 例 R R2 自中 間物 物性數據 141 甲基 55 r〇F MS ES+ C25H21N5〇2S 準確的 質量計算：456.1494 (MH+)。測試 值：456.1457 (MH+) 142 ^rCH3 H3C Η 54 r〇F MS ES+ C25H21N5〇2S 準確的 質量計算：456.1494 (MH+)。測試 值：456.1545 (MH+) 143 甲基 55 r〇F MS ES+ C26H25N5〇3S 準確的 質量計算：488.1756 (MH+)。測試 ίί ： 488.1792 (MH+) 144 Η 54 r〇F MS ES+ C25H23N5〇3S 準確的 質量計算：474.1600 (MH+)。測試 值：474.1552 (MH+) 實施例145-156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 :中間物129支撐在樹脂（1克）秤到一縮胺酸肽容 器中。加入4-甲氧基羰基苯硼酸（1.05克，5.8毫莫耳，10 當量），Pd(PPh3)4 (0.134克，0.16亳莫耳，0.2當量）及碳 酸鈉水溶液(615亳克，5.8毫莫耳，2 M)並於甲苯/乙醇 (8 : 2，20毫升）中懸浮。反應器中沖入氬氣5分鐘，並將 混合物於90°C下攪拌16小時。樹脂以DMF (3x10毫 升），水(3x10毫升），乙醇（3x10毫升）及二氯甲烷(3x10毫 升）清洗。將樹脂加到氫氧化納之二。惡烧溶液中。反應混 合物在50°C下攪拌16小時。樹脂以DMF (3x10毫升）， -118-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 _____ B7 五、發明說明（1Π) 乙醇（3χ1〇亳升）及二氯曱烷(3χ1〇毫升）清洗。 -步驟2 :、步驟！之產物放置在一含有nHr5r6 (5.8毫嘆 ^ 當量）之DMF溶液（5亳升）的縮胺酸肽容器中。然 後加入一含HOBT (1.18克，8.7毫莫耳，15當量）及 EDCI (1.36毫升，8.7亳莫耳，15當量）的DMF (5毫升） 溶液。反應器中沖入氬氣5分鐘，並將混合物於7〇°c下 攪拌^6小時。樹脂以DMF (3x10毫升），乙醇(3x10毫升) 及二氯甲烷（3x10毫升）清洗。樹脂以含20%TFA之二氯甲 烷溶液處理並在減壓下去除溶劑。剩餘物以HPLC層析純 化（水/乙腈度）可得如表25所示之式（IEk)產物。 實施例 145 146
R5R6NCO- 物性數據 T〇F MS ES+ C27H28N6〇S 準確的 質量計算：485.2123 (MH+)。測 試值：485.2123 (MH+) 經濟部智慧財產局員W消費合作、社印製 147 148 149 h3c、
h3〇^n、 ck
T〇F MS ES+ C27H30N6〇S 準確的 質量計算：487.2280 (MH+)。測 試值：487.2267 (MH+) TOF MS ES+ C28H3〇N6〇S 準確的 質量計算：499.2280 (MH+)。測 試值：499.2277 (MH+) T〇F MS ES+ C27H28N6〇S 準確的 質量計算：485.2123 (MH+)。測 試值：485.2094 (MH+) T〇F MS ES+ C25H25N5〇2S 準確的 -119- 螞張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 A7 五、發明說明（ll8) 149 0 Η 質量計算·· 460.1807 (MH+)。測 試值：460.1810 (MH+) : 150 IN〜人 Η T〇F MS ES+ C27H30N6OS 準確的 質量計算：487.2280 (MH+)。測 試值：487.2260 (MH+) 151 ch3 6 -. ______ Η T〇F MS ES+ C25H25N502S 準確的 質量計算·· 460.1807 (MH+)。測 試值：460.1799 (MH+) 152 ί Ο 人 TOF MS ES+ C26H25N5〇2S 準確的 質量計算：472.1807 (MH+)。測 試值：472.1798 (MH+) 153 Ο h3c/〇〜^n』^ H T〇F MS ES+ C24H23N5〇2S 準確的 質量計算：466.1651 (MH+)。測 試值：466.1633 (MH+) 154 T〇F MS ES+ C25H22N6OS 準確的 質量計算：455.1654 (MH+)。測 試值：455.1626 (MH+) H 155 cx人 T〇F MS ES+ C28H29N5〇S 準確的 質量計算：484.2171 (MH+)。測 試值：484.2133 (MH+) 156 』人 TOF MS ES+ C27H27N5〇S 準確的 質量計算：470.2014 (MH+)。測 試值：470.1964 (MH+) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生物學 本發明之生化活性可經由下列試驗來評估：
这赞1 (細胞轉譯諸D 本發明之化合物在抑制TGF-β傳訊之潛力可用，例如，下 列之體外試驗來描述。 本試驗是在HepG2與連結到螢光素酶（螢火蟲）報導之基因 的PAI-1啟動子（已知為一強烈的TGF-β反應啟動子）穩定 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 五 、發明說明（119) A7 B7 的轉化中完成。此化合 中螢光素酶之活性的能曝露在TGF-β下抑制細胞 TGF-β感應啟動子。此外，細胞可以與不受 (Remlla)轉染。 可作為母性控制之第二螢光素酶 在含200 μΐ之含血清的與 每孔35〇0〇個細胞H中，使用多重滴裝置，在 96管狀微盤。這些l 轉染之細胞林接種 18至24小時後以_不在'，.田胞培養器中。 TGF-β及濃度範(圍:5〇)咖啟動=胞培養程序。細胞以 之候選化合物培養。在^(DMSO最終濃度1%) 之最終濃度為i = = 用的Τ(^β㈣TGF_P·) 合物培養15-30分鐘。Z反前’細胞以候選化 每一孔中只含有一種3應取終的體積為15〇 μΐ。 監視中。有種化合物且其對PAiq啟動子之效應被 是在11棚含有8個孔其中細胞 決定，，參考TGF侧物。第η攔是用來 Ξ勞火
、ί® ς 中，、細胞在 TGF-P 與 500 — CPO (衣戊flgma)，一種細胞毒性化合物，存在中庐 t亡光素酶活性（於第11棚獲得者約在、〇% 左右）降低下毒性會顯現出來。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 在18至24小時（第三天），開始螢光素酶定量程序。下列 反應在使用取自雙螢光素酶試驗組（Dual Luciferase Assay Kit，Promega)獲得的試劑中完成。細胞清洗並以添加 μΐ非活性溶化緩衝劑溶化之(prornega)。接著攪拌（15至 30分鐘）這些盤的螢光素酶活性可自雙注射器發光儀 (BMG lumistar)讀取。為此，連續注入50 μΐ的螢光素酶試 劑及50 μΐ ’’Stop & Glo”緩衝劑以定量二種螢光素酶之活 性。由此量測所獲得的數據被處理並以適當軟體分析之。 自All至H11孔（第11欄只含）中獲得之平均螢光素酶活 121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200417547 A7 B7 五、發明說明（12〇) 性值被認、為代表100%且自A12至D12孔（細胞只在介質 -中）中所獲得的值可得一基線(〇〇/〇)。對每個試驗的化合 物，均可由圖表決定之IC5〇值建立其濃度感應曲線。 1式驗2 (ALK5榮光極化試驗） 和螢光核接合之磷酸轉換促進酶抑制劑可被用為螢光性的 配體可監控其他化合物的競爭鍵結以得激酶。由鍵結之配 體釋出到溶液中而引起的平面極光去極化之增加可測試為 極性/各向異性值。此說明書詳述綠標配體若丹明在使用 重組GST-ALK 5 (剩餘物198-503)之試驗中的使用。 試驗緩衝成分：62.5 mM Hepes pH 7.5 (Sigma H-4034)，1 mM DTT (Sigma D-0632) ^ 12.5 mM MgCl2 (Sigma M-9272)，1.25 mM CHAPS (Signa C-3023)。 說明：固體化合物原料溶解於100% DMSO中以得1 mM 濃度並轉移到第1攔，96孔之第A至Η列，U形底，聚 丙烯板（Costar #3365)以製得化合物板。這些化合物連續 被稀釋(3倍100% DMSO中）跨越板子到第11欄以對每個 測試化合物產生11種濃度。第12欄只有DMSO。以 _ Rapidplate™-96將1 μΐ樣品自每個孔中轉移到96-孔，黑 .色，U形底，未處理盤中以產生試驗盤。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 ALK5加到含有上述化合物之試驗緩衝劑及1 ηΜ的若丹 明綠標配位基中因此ALK5之最終濃度為以酵素滴定之活 性位置為基準的10 ηΜ。酵素/配體試劑（39 μΐ)加到前述製 備之試驗板中的每一孔。一控制組化合物（1 μΐ)加到第12 欄，第Ε到Η列以得低的控制值。這些盤可立即於LJL Acquest螢光讀取機（分子元件序號AQ1048)中分別讀取激 發，放射及485 nm，530 nm及505 nm之二色性濾光器。 每個管的螢光極化可由讀取機計算然後輸入曲線配式軟體 中以建立濃度感應曲線。正規化的感應（normalization)可 由高控制組（第12攔，A-D列，1 μΐ DMSO)與低控制組 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200417547 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（m) (第12攔，E-Η列，1 μΐ控制化合物）之相、關係決定。然 >後可計算每個化合物的IC5〇。 : 以上述試驗所有本發明之實施例顯示ALK5受體調節劑活 性（具IC50值在1至200 nM範圍中）及TGF-β細胞活性（具 IC50值在0.001至10 μΜ範圍中）。 4·{4_[4-(2-第三-丁基-5-{6-曱基卜吡啶-2-基-1Η-咪唑-4 基)-吡啶-2-基]-苯基}嗎咁（實施例86)顯示ALK5受體調 節體活性為34 nM且TGF-β細胞活性為183 ηΜ。 Ν-(四氮口比喃-4 -基）-4-(4-{2-異丙基-5-[6-甲基-口比ϋ定-2-基]-1Η-u米嗤-4基} -ϋ比咬-2-基）-未曱酿胺（實施例96)顯不ALK5 受體調節體活性為25ηΜ且TGF-β細胞活性為<14ηΜ。 [圖式簡單說明] 無 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 200417547 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 申請專利範圍 * 1.一式（I)化合物，一種藥物可接受鹽，溶劑化物或衍生 物
    ⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 其中 A為呋喃，1，4-五氧五圜，嗟吩，吡洛，咪岐，吼嘻 烧，吡喃，吡啶，嘧啶，嗎咁，哌啶，噁唑，異 ϋ惡峻，崎唾σ林，啐唾唆，嗟嗤，異嗔唆，嗟二 嗤，苯並吱喃，吲哚，異吲哚，吲峻，啼嗤並。比 啶，喳唑咁，喳咁，異喳咁，吡唑或三唑； X是Ν或CH ; R1是H，C〗〜6烷基，心〜6烯基，Ci〜6烷氧基，鹵 素，CN，全氟（^〜6烷基，全氟Ci〜6烷氧基，-NR5R6，-(CH2)nNR5R6，_0(CH2)n〇R7，_ 0(CH2)nHet，-0(CH2)nNR5R6，-C〇NR5R6，-C〇(CH2)nNR5R6，-S〇2R7，-S〇2NR5R6，-NR5S02R7，-NR5COR7，-〇(CH2)nCONR5R6，-NR5C〇(CH2)nNR5R6，或-C(〇）R7 ; R2是H，Ci〜6烷基，鹵素，CN或全氟¢^6烷基； R3是H或i素； R4是Η，鹵素，苯基，Q〜6烷基或_NR5R6 ; 其中 R5和R6為分別選自Η ; Het ;選擇性被c!〜6烷基取代 之C3〜6環烷基；或為選擇性被Het，烷氧基，CN 或-NRaRb(其中Ra與Rb可以相同或不同為11或（^〜 -124 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    申請專利範 6玩巷’或^與^ 5或6元環)取代的cj/、了起形成严和$ 4、 g子：起形成飽和或不飽和土取戈4或R及R與N 壤，其可含一或多個選 町J丨5、6或7疋 之取代基； 3 1〜6院基及C! “烷氧基 R可選自Η或C〗〜6烷基； 之雜原子，且可被c〗〜6烷基取代； η為1〜4 ; 但 ·· ):$為哇的s在同一邊作為‘吡啶 美+)占^疋/，r是^，^〜,烷基，Cl〜6烷氧 交·銮ΐ HCNr或全氣Cl〜6院基或全氟Cn燒氧 ί :及g - Η V上ΐ基d户素，CN或全氟。1〜6院 土 及R^H或鹵素；R4不為Npj2 ;且 為。比。坐（其中含X的環被接到吼。坐環 原子的下一個c原子上），及R2為Η，則R3不 ’其中Α為味ϋ坐 •根據任一前述申請專利範圍之化合物 可選擇性的被R4取代基所取代。 3.根據任一前述申請專利範圍之化合物，其中X為ν。 4·根據任一前述申請專利範圍之化合物，其中尺1是Ci 〜6烷基，^〜6烷氧基，鹵素，cn，全氟C〗〜6烷氧1 基，-NR5R6，-(CH2)nNR5R6，-〇(CH2)nOR7，_ 〇(CH2)nHet，-〇(CH2)nNR5R6，-C〇NR5R6，-S〇2R7， -NR5S〇2R7，视5C〇R7，_〇(CH2)nC〇NR5R6，_ -125 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200417547 A8 B8 C8 _D8__ 、 經濟部智慧財產局員H消費合作社印製 申請專利範圍 NR5CO(CH2)nNR5R6，或-C(O) R7 ; 5. 根據任一前述申請專利範圍之化合物，其中R2是 Η，烷基或氟。 6. 根據任一前述申請專利範圍之化合物，其中R2是 Η 〇 7. 根據任一前述申請專利範圍之化合物，其中R4是 Η，苯基，烷基或鹵素。 8. 根據任一前述申請專利範圍之化合物，其中R5和R6 為分別選自Η ; Het ;選擇性被C〗〜6烷基取代之C3〜6 環烷基；其可選擇性被Het(較宜為呋喃基），烷氧基， CN或-NRaRb(其中1^與Rb可以是相同或不同為Η或 Ch6烷基，或Ra與1^可與和其連結之氮原子一起形 成飽和的4、5或6元環)取代的6烷基取代；或 R5及R6與和其連結之N原子一起形成嗎咐，喻σ定， 吡咯烷或哌嗪環，其每一個均可被_素（例如F，C1， Br)，CN，-CF3，-OH，-〇CF3，（^〜4 烷基及 Ci〜4 烷氧 基取代。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X是N ; R1是C!〜6烷基，Q—6烷氧基，鹵素，CN，全氟C! 〜6 烷氧基，·^^，-^：^)，^，-(CH2)n0R7，-0(CH2)n-Het，-〇(CH2)nNR5R6，-C〇NR5R6，-S〇2R7，-NR5S〇2R7，-R5C〇R7，-〇(CH2)nCONR5R6，-NR5CO(CH2)nNR5R6，或-C(〇）R7 ; R2是H’ Ci〜6烧基或F; R3是H或_素； -126 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 R疋η，笨基，〇16烷基或鹵 其中 ” R f R6為分別選自Η ; Het哎垆其·士 R5菸Μ 與和其連紝之工，匕1〜6坑基，或1^及以 或唆成^2原严一起形成嗎咐"底淀"比嘻烧 每一個均可被_素（例如F，Cl，Β〇， 取代。3 ’ "Η，-〇CF3，Cl〜4烷基及Ci〜4烷氧基 R7可選自Η或烷基； 個Λ气6元經碳鍵連之雜環，其可為飽和，不 公香壞，其可含有一個或多個選自n，s，〇 ι雜原子； η為1〜4 ; 10·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中化合物可 選自下列： M2-第二-丁基-5-[6-曱基]-吡啶-2-基·1Η-咪唑-4-基}-2-(4-曱石風-苯基)-σ比。定(例84); 4·{4-[4-(2-第三-丁基_5-{6_曱基卜吡啶-2-基-1Η-咪唑-4_ 基)H2-基]-苯基卜嗎π林（例86); Ν-(4氫吡喃-4-基)-4_(-{2-異丙基-5-[6-曱基』比啶-2-基]-1Η_咪唑-4-基}-吡啶-2-基)-苯甲醯胺（例96); • 4-{4-[4-(2-異丙基-5-{6-曱基}-吡咬-2-基-1Η-咪吐-4- 基)-吡啶-2-基]-苯基}•嗎咁（例97); 4-(4-{4-[2-異丙基-5-(6-甲基_π比啶-2-基)-1Η-咪唑-4-基]-吡啶_2-基}-苯曱基)-二曱基胺(例105); 4-(4-{4-[2-異丙基-5-(6-甲基-咕0定-2-基)-111-味0坐-4-基]-σ比咬-2-基}-苯甲基)-嗎π林（例ι〇4); Ν-(4氫吡喃-4-基)-4七{2-第三-丁基-5-[6-甲基-吡啶-2-基]-1Η-咪唑-4-基卜吡啶-2-基)-苯甲醯胺（例81); (4-{4-[2-第三-丁基-5-{6-甲基-吡啶-2-基}-111-咪唑-4-基]-吡啶-2-基卜苯甲基)-吡咯烷(例103); 4-(2-第三-丁基-5_{6-甲基}-吡啶-2-基-1Η-咪唑-4-基）-2- -127 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200417547 Α8 Β8 C8
    [心2七比略n备乙氧基）_苯基]，口比唆（例⑽），·以及 比疋-2-基]-本基卜嗎口林（例98); 與其藥物可接受鹽，溶劑化物及其衍生物。 11的化含任一前述申請專利範圍所定義 W化p物及樂物可接受的載體或稀釋劑。 12防H利範圍第HQ項所定義之化合物在治療或預 j物中因ALK5受體引起之失序之藥劑之製 選 13·自專广利气圍舌第尸項之應用，其中的失序可 骨ί脇Ϊ腎臟病’傷口癒合’關節炎’ 化，腹膜及皮下黏著，纖么變z 變5C?，包括，但不限制腎臟纖維病 (:义，C肝^(η3)纖肝I肝5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圍第13項之使用其中的失序是指腎 15·Γίί利範圍第1-10項之任何一個化合物，其可用 128 本紙張尺度_中關家標準(CNS)A4規格⑽χ挪公楚; 200417547 < - ，w m、：'、:、、 ： i- ' ·...·.. ..................... - ..... . .：.·. · ^：ν；.ν^;Λ：·>：·：Λ：·ν.：.ν.ν.ν.^.:：：.：Χ;：;：:：:：;：ί.：.^Γ：：：:：;：:Χί·：:：:：:Ν·：^ν；;；<·：；:：;：；.：：；.：.：；：；^ ： .：：·： ：;.^；；:：：：：：;：.：;：.：；： ；.： ： ： ； ：；：;； ；：：|：：；：;.；；：：v；i ：：；^：：：^ (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    第2-1頁
TW092120588A 2002-07-31 2003-07-29 Compounds TW200417547A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0217751A GB0217751D0 (en) 2002-07-31 2002-07-31 Compounds
GB0314698A GB0314698D0 (en) 2003-06-24 2003-06-24 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200417547A true TW200417547A (en) 2004-09-16

Family

ID=31497253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092120588A TW200417547A (en) 2002-07-31 2003-07-29 Compounds

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20050245520A1 (zh)
EP (1) EP1539748A1 (zh)
JP (1) JP2005539000A (zh)
AR (1) AR040726A1 (zh)
AU (1) AU2003260345A1 (zh)
TW (1) TW200417547A (zh)
WO (1) WO2004013135A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101918362A (zh) * 2008-01-11 2010-12-15 诺瓦提斯公司 吡啶衍生物
TWI883217B (zh) * 2020-06-25 2025-05-11 日商亞克醫藥股份有限公司 作為酪蛋白激酶1δ及/或類活化素受體激酶5之抑制劑之雜環化合物

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
GB0217783D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
AU2003256003A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Novel oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
MXPA05002981A (es) 2002-09-18 2005-06-22 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos de imidazol como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).
CA2497971A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
EP1542995A1 (en) 2002-09-18 2005-06-22 Pfizer Products Inc. Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CA2496295C (en) 2002-09-18 2010-11-23 Michael John Munchhof Novels pyrazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
RU2367661C2 (ru) * 2004-03-05 2009-09-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные тиазола
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
KR20080000665A (ko) 2005-04-22 2008-01-02 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 억제제
BRPI0612287A8 (pt) 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
JP2009507032A (ja) * 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
EP1971594A2 (en) * 2005-11-21 2008-09-24 Biogen Idec MA Inc. Substituted pyrazalones
PL2044056T3 (pl) * 2006-07-14 2013-01-31 Novartis Ag Pochodne pirymidyny jako inhibitory ALK-5
US20100105714A1 (en) * 2007-01-30 2010-04-29 Biogen Idec Ma Inc. Furanone Compounds and Methods of Making and Using The Same
AR068877A1 (es) * 2007-10-17 2009-12-09 Novartis Ag Derivados heterociclicos de imidazol
AU2009203693B2 (en) * 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
KR101774035B1 (ko) 2009-10-30 2017-09-01 얀센 파마슈티카 엔.브이. 이미다조［１，２―ｂ］피리다진 유도체 및 ＰＤＥ１０ 저해제로서의 그의 용도
WO2011074658A1 (ja) 2009-12-18 2011-06-23 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
AR081810A1 (es) 2010-04-07 2012-10-24 Bayer Cropscience Ag Piridinilpirazoles biciclicos
EP2588465B1 (en) * 2010-06-30 2017-01-25 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US8846931B2 (en) * 2010-07-05 2014-09-30 Merck Patent Gmbh Bipyridyl derivatives
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
CN107266433A (zh) 2010-11-09 2017-10-20 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
CN106117194A (zh) * 2011-12-27 2016-11-16 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2‑苄基、3‑(嘧啶‑2‑基)取代的吡唑类
WO2014001314A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
AU2013289284B2 (en) 2012-07-09 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
WO2014024077A1 (en) * 2012-08-07 2014-02-13 Aurigene Discovery Technologies Limited 5-(1H-PYRAZOL-4-YL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
PL2970890T3 (pl) 2013-03-14 2020-11-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Kompozycje i sposoby ekspansji i hodowli nabłonkowych komórek macierzystych
US10265372B2 (en) 2014-08-12 2019-04-23 The Regents Of The University Of California Molecular composition for enhancing and rejuvenating maintenance and repair of mammalian tissues
EP3189134A1 (en) 2014-09-03 2017-07-12 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
US10669528B2 (en) 2015-06-25 2020-06-02 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
US11021687B2 (en) 2016-01-08 2021-06-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US11583593B2 (en) 2016-01-14 2023-02-21 Synthis Therapeutics, Inc. Antibody-ALK5 inhibitor conjugates and their uses
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
EP4049665B1 (en) 2016-03-15 2025-03-12 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
JP7007359B2 (ja) 2016-07-29 2022-01-24 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 窒素含有芳香族複素環式化合物、その製造方法、薬物組成物および使用
AU2017357333A1 (en) * 2016-11-14 2019-05-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 3,4-bipyridyl pyrazole derivative, and preparation method therefor and medical application thereof
EP3562827A1 (en) 2016-12-30 2019-11-06 Frequency Therapeutics, Inc. 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
CN110066277B (zh) 2018-01-24 2021-07-23 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环取代烯烃化合物、其制备方法、药物组合物和应用
CN110066276B (zh) 2018-01-24 2020-09-18 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
CN112135613A (zh) 2018-03-20 2020-12-25 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
US20210254006A1 (en) 2018-06-06 2021-08-19 Ideaya Biosciences, Inc. Methods of culturing and/or expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells using lactam compounds
WO2020013803A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Synthis, Llc Antibody-alk5 inhibitor conjugates and their uses
JP2021533788A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 フリークエンシー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｊａｇ−１を上方制御することにより有毛細胞を生成するための組成物及び方法
US11617745B2 (en) 2018-08-17 2023-04-04 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO
WO2020142485A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
WO2020256721A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Synthis, Llc Antib0dy-alk5 inhibitor conjugates and their uses
WO2021167703A1 (en) 2020-02-19 2021-08-26 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing tgfb antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
CN117534675A (zh) * 2022-08-08 2024-02-09 河南迈英诺医药科技有限公司 TGF-β抑制剂化合物及其用途
CN115490687B (zh) * 2022-09-19 2023-10-27 国家烟草质量监督检验中心 3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用
WO2024155715A1 (en) * 2023-01-17 2024-07-25 Baylor College Of Medicine Inhibitors of activin receptor type 1 (acvr1) and activin receptor like type 1 (acvrl1), and methods using same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9809869D0 (en) * 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
GB0007405D0 (en) * 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0027987D0 (en) * 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2002225730A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Compounds
ATE291020T1 (de) * 2001-02-02 2005-04-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolderivate gegen tgf überexprimierung
GB0102665D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0217783D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101918362A (zh) * 2008-01-11 2010-12-15 诺瓦提斯公司 吡啶衍生物
TWI883217B (zh) * 2020-06-25 2025-05-11 日商亞克醫藥股份有限公司 作為酪蛋白激酶1δ及/或類活化素受體激酶5之抑制劑之雜環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003260345A1 (en) 2004-02-23
AR040726A1 (es) 2005-04-20
JP2005539000A (ja) 2005-12-22
EP1539748A1 (en) 2005-06-15
WO2004013135A1 (en) 2004-02-12
US20050245520A1 (en) 2005-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200417547A (en) Compounds
JP5444365B2 (ja) 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質
KR102443575B1 (ko) Cot 조정제 및 그의 사용 방법
RU2743074C2 (ru) Соединения, активные по отношению к бромодоменам
JP5550352B2 (ja) 有機化合物およびその使用
JP6480944B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体
WO2024256377A1 (en) Parp1 inhibitor compounds
TW200413366A (en) Compounds
CN107922431A (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法
TW200403223A (en) Novel compounds
JP6452703B2 (ja) Ｗｎｔ経路モジュレーター
JP2024505732A (ja) ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用
CN108834415A (zh) 作为ii组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的三环1,4-苯并二氮杂*酮衍生物
CA2946475A1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
US10519138B2 (en) Modulators of SOCE, compositions, and uses thereof
JP7687636B2 (ja) セロトニン１ｂ受容体モジュレーターとしての強力で選択的な新規化合物
JP2024509795A (ja) アミノピリミジン化合物及びその使用方法
WO2004111036A1 (en) 4- (heterocyclyl- fused phenyl)- 3- (phenyl or pyrid -2- yl) pyrazoles as inhibitors of the alk-5- receptor
TW201028391A (en) 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one derivatives, preparation and therapeutic use thereof as HIF activators
JPWO2012015024A1 (ja) エチニル−ピラゾール誘導体
WO2012046792A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
US20060074244A1 (en) Pyridinyl substituted (1,2,3,)triazoles as inhibitors of the tgf-beta signalling pathway
CN102066328A (zh) 亚氨基吡啶衍生物及其用途
JP7338072B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体
AU2015323708A1 (en) Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group iimetabotropic glutamate receptors