TW200424191A - Complexes of E-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide, their method of production, and use - Google Patents
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Description
200424191 玖、發明說明： L發明所屬之技術領域3 本發明相關於五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-ϋ比0定-3-基氧基）-本胺]-唆σ坐琳-6-基}-細丙基）-乙龜胺之錯 5 合物，如式I :
式I t 】 10 自由鹼基形式之式I合物係描述於2001年12月27曰所 公開之國際專利號WO/98277，該份完整揭示内容併附於參 考資料中。前述申請案大致與本申請案相同。該式I之自由 鹼基形式係用於治療過度增生疾病，如癌症。 五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 15 基)-苯胺]-喳唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺之琥珀酸鹽與丙二 酸鹽形式，包括半琥珀酸與二丙二酸鹽係揭示於2001年12 月12日申請之美國專利暫時申請案號60/340885。 本發明更進一步相關於五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基- 定-3-基氧基)-苯胺]奎唾琳-6-基}-烤丙基)-乙 20 醯胺之錯合物。本發明亦相關於含有這些錯合物之藥學組 成物。本發明之錯合物係用於治療哺乳動物，尤其是人類， 過度增生疾病，如癌症。本發明亦相關於投以這些錯合物 6 以治療過度增生疾病之方法。 C 明内容3 本發明相關於仏2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4·(6-甲基_ °比°定-3-基氧基）-苯胺]_嗜唾琳_6-基}-稀丙基)-乙驢胺之錯 合物，如式I :
此類錯合物範例包括式I之順-丁烯二酸鹽（包括二順_ 丁稀一酸鹽）、氣化氫鹽（包括單氯化氫鹽）、琥珀酸鹽（包括 半琥珀酸鹽與單琥珀酸鹽）、丙二酸鹽（包括二丙二酸鹽）、 磷酸鹽（包括單磷酸鹽）、反-丁烯二酸鹽（包括單反_丁烯二酸 鹽）、半乙基二磺酸鹽、酒石酸鹽（包括外消旋或具光學活性 形式）、樟腦磺酸（包括外消旋或具光學活性形式）、苯基磺 酸鹽、乙基磺酸鹽、硝酸鹽與檸康酸鹽（包括二檸康酸鹽） 錯合物。 本發明亦相關於一種錯合物，其係由將五_2_甲氧基
’成，其中該酸選自於由順_丁烯二酸、 族群之至少一者。 反應當量之該酸接觸而 -酸、氫氯酸與磷酸組成 本發明亦相關於-種抑制哺乳動物體内不正常細胞生 長之方法’包含投以該哺乳動物有效抑制不正常細胞生長 200424191 情況劑量之如申請專利範圍中第1項之化合物。 本發明亦相關於一種治療嗔乳動物疾病（如癌症）之方 法，該疾病特徵在於erbB2之過度表現，包含投予哺乳動物 上述錯合物，其量足以有效治療該疾病。 5 本發明亦相關於一種引發細胞死亡之方法，包含將過 度表現erbB2之細胞暴露於有效劑量之上述錯合物中。 本發明亦相關於一種藥學組成物，包含能有效治療°甫 乳類細胞過度增生劑量之如上述之化合物，以及一醫藥可 接受之載體。 10 圖式簡單說明 第1圖為五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基』比啶 -3 -基氧基）-苯胺]-。奎σ坐琳-6-基}-細丙基）-乙S&胺早氣化氮 之X-光粉末繞射圖譜，其係依據範例5製備與分離。 第2圖為五-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基比啶 15 -3-基氧基)-苯胺]-唆σ坐琳-6-基}-如丙基)-乙酿胺二順-丁卸 二酸鹽之X-光粉末繞射圖譜，其係依據範例6製備與分離。 第3圖為五-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-曱基-4-(6-甲基-吼啶 -3-基氧基)-苯胺]-唆σ坐琳-6-基}-細丙基)-乙聽胺早構酸鹽 (單水合物）之X-光粉末繞射圖譜，其係依據範例7製備與分 20 離。 I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明 本發明相關於五-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-0比σ定-3-基氧基）-苯胺]-17套嗤琳-6-基}-卸丙基）-乙酿胺之錯 200424191 合物，如式i:
此類錯合物範例包括式i之順-丁烯二酸鹽（包括二順-5 丁烯二酸鹽）、氣化氫鹽（包括單氣化氫鹽）、琥珀酸鹽（包括 半琥珀酸鹽與單琥珀酸鹽）、丙二酸鹽（包括二丙二酸鹽）、 磷酸鹽（包括單磷酸鹽）、反丁烯二酸鹽（包括單反丁烯二酸 鹽）、半乙基二磺酸鹽、酒石酸鹽（包括外消旋或具光學活性 形式）、樟腦磺酸（包括外消旋或具光學活性形式）、苯基磺 10 酸鹽、乙基磺酸鹽、硝酸鹽與檸康酸鹽（包括二檸康酸鹽） 錯合物。 本發明之一較佳例係相關於五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲 基-4-(6-甲基-°比°定-3-基氧基)-苯胺]-喧σ坐琳-6-基}-細丙基)_ 乙醯胺之氣化氫、順-丁烯二酸與磷酸錯合物。 15 在一較佳例中，該二順-丁烯二酸、單氯化氫與單磷酸 錯合物實質上為鹽類。 在一實例中，所揭示之五-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基)-苯胺]-喳唑啉-6-基}-烯丙基)-乙 醯胺之單氯化氫、單磷酸與二順-丁烯二酸錯合物為非晶 20 型；且在另一實例中，（較佳）為晶型，即，實質上無非晶型 材料（即至少90%結晶，且另一實例中，至少95%結晶，而 另一實例中，至少99%結晶）。此種晶型材料可提供更多可 9 200424191 再現之劑量結果。它們具有水溶性、化學與物理穩定性， 以及藥學組成物之生物可獲得性等良好性質。一般而言它 們較起始物質£-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基·吡啶 -3 -基氧基）-苯胺]-唆峻琳-6-基}-細丙基）-乙酿胺具有更南 5 之溶解度與生物可獲得性。這些材料的穩定性亦可減輕製 成膠囊或藥錠時，可能潛在的活性成分重量改變之問題。 在一實例中，該氯化氫、二順-丁烯二酸與單磷酸錯合 物為晶型材料，其具有特定之X-光粉末繞射圖譜，揭示於 範例3、4與5，其特徵尖峰訊號係以近似角（2 6»)與相對強度 10 (RI)表示。 £-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基）-苯胺]唆嗤琳-6-基}-細丙基）-乙酿胺之二順-丁細二 酸、單磷酸與單氯化氫錯合物為化學穩定且非吸濕性，其 可減輕製成膠囊或藥錠時，可能潛在的活性成分重量改變 15 之問題。 本發明亦相關於一種錯合物，係將五-2-甲氧基 -N_(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基)-苯胺]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-乙醯胺與一酸或一反應當量之酸接觸而形 成，其中該酸選自於由順-丁烯二酸、氫氯酸與磷酸組成族 20 群之至少一者。 在一實例中，其中該酸為二順-丁烯二酸，該錯合物為 五-2-甲乳基-N-(3-{4-[3-甲基_4-(6-甲基基氧基)-苯 胺]-喳唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺順-丁烯二酸鹽，較佳為 五-2_甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基)-苯 10 200424191 胺]-喳唑啉-6-基}-烯丙基)_乙醯胺二順-丁烯二酸鹽。 在一貫例中，其中該酸為氫氯酸，該錯合物為及2-甲 氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4_(6-甲基-吼啶_3_基氧基)_苯胺]•喳 唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺氫氯酸鹽，較佳為及甲氧基 5 _N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶_3_基氧基)-苯胺]-喳唑啉 -6-基卜稀丙基)_乙醯胺單氫氣酸鹽。 在一實例中，其中該酸為磷酸，該錯合物為及2-甲氧 基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基比啶_3_基氧基苯胺]_喳哇 啉-6-基卜烯丙基）_乙醯胺氫氯酸鹽，較佳為五_2_甲氧基 10 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶基氧基苯胺喹唑啉 -6-基卜烯丙基)_乙醯胺單磷酸鹽。 本發明亦相關於一種抑制哺乳動物體内不正常細胞生 長之方法，包含投以該哺乳動物有效抑制不正常細胞生長 十月況劑量之前述£-2-甲氧基-n_(3-{4-[3-曱基-4-(6-甲基』比 15啶基氧基)_苯胺]—喳唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺錯合物。 在一實例中，該不正常細胞生長為癌症。 在貝例中’ 5亥癌症選自肺癌、非小細胞肺癌（NSCL)、 骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、表皮或眼内細胞瘤、子 宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、 20子宮癌、輸卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰 戶癌、霍奇金氏症、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌症、 甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道炎、 陰呈癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴結淋巴瘤、 膀胱癌、腎臟癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神 11 200424191 ίο 15 20 經系統(CNS)癌、直腸大腸癌（CRC)、原發性 神經軸腫瘤、腦幹細胞神經膠質瘤、腦下腺瘤，或前述病 症之一種或更多之結合。該方法之另一實例，該不正常二 胞生長為良性增生疾病，包括，但不限制於，牛皮癖 性前列腺肥大或再狹窄。 & 本發明之一較佳例中，該癌症係選自乳癌、大腸病 卵巢癌、非小細胞肺癌（NSCL)、大腸直腸癌（CRC)、^列 癌、膀胱癌、腎臟癌、胃癌、子宮内膜癌、頭頸癌引= 道癌。 、、*、食 本發明之-更佳例中，該癌症係、選自腎細胞癌、胃癌、 大腸癌、乳癌與彡卩巢癌。 . 本發明之-更佳财，該癌症係選自大腸癌、 卵巢癌。 n 本發明之另-實施例係相關於—種抑制哺乳動 不^常細胞生長之方法，包含投以該哺乳動物有效抑 正中細胞生長情況劑量之虹曱氧基仰-… 邻-甲基㈣_3·基氧基基 ， 酿胺錯合物，並與抗腫瘤試劑結合，該抗腫瘤試H :絲分裂抑制劑、燒基化劑、抗代謝劑训 成長因子抑制劑、放射劑、細胞週期抑制劑素、 酶抑制劑、生物反應改質劑 ^拓樸 素與抗雄性激素劑組成之族群。、、田胞I素、抗賀爾蒙 在一較佳射，該錯合物係與細胞毒素結合。 本發明之一較佳例中，兮“ 亥細胞毒素為Tax，（紫杉醇）。 腺
12 200424191 本發明更相關於一種抑制哺乳動物體内不正常細胞生 長之方法，包含投以該哺乳動物有效抑制不正常細胞生長 情況劑量之五-2-甲氧基_N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基)-苯胺]_喳唑啉-6_基}-浠丙基)-乙醯胺錯合物，並與 10 15 20 選自環鱗酸胺（Cyclophosphamide)、氣°密σ定二酮 (5-Fluorouracil)、氟尿苷（Floxuridine)、吉西他賓 (Gemcitabine)、長春花鹼（Vinblastine)、新長春鹼 (Vincristine)、柔紅黴素（Daunorubicin)、阿黴素 (Doxorubicin)、表阿黴素（Epirubicin)、它莫西芬 (Tamoxifen)、甲潑尼龍（Methylprednis〇1〇ne)、順鉑 (Cisplatin)、碳舶（Carboplatin)、CPT-11、健擇(gemcitabine)、 紫杉醇(paclitaxel)與泰索帝(docetaxel)之化合物結合。 在一較佳例中，上述之化合物係選自它莫西芬 (Tamoxifen)、順鉑（Cisplatin)、碳鉑（Carb〇pla㈣、紫杉醇 (paclitaxel)與泰索帝（d〇cetaxei)。 本發明更相關於一種藥學組成物，包含能有效治療哺 乳類細胞過度增生劑量之心2_甲氧基—n_(3_{4_[3_甲基 (6甲基-比n基氧基)_苯胺]一喧。坐琳冬基卜稀丙基)一乙 錯合物’以及_醫藥可接受之載體。 、阳在一較佳例中，該醫藥組合物更包含一抗腫瘤試劑， ^自由有料裂抑制劑、㈣化劑、抗代謝劑、敌入型抗 生素、成長因子抑制劑、放射劑、細胞週期抑制劑 拓樸酶抑_、生物反應改質劑、抗體、 抗 爾蒙素與抗雄性激素劑組成之族群。 f素抗貝
13 200424191 本發明亦相關於一種治療哺乳動物疾病（如癌症）之方 法，該疾病特徵在於erbB2之過度表現，包含投與哺乳動物 五I甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基，啶_3-基氧基)_苯 胺]-喳唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺錯合物，其量足以有效治 5 療該特徵在於erbB2過度表現之疾病。 在一較佳例中，該疾病為癌症。
本發明亦相關於引發細胞死亡，包含將過度表現erbB2 之細胞暴露於有效量之五-2-甲氧基，甲基_4_(6_ 甲基-吼啶-3-基氧基苯胺喳唑啉<_基}_烯丙基乙醯胺 10 錯合物。在一實例中，該細胞為哺乳動物，較佳為人類， 之癌細胞。 本發明亦相關於引發細胞死亡，包含將過度表現erbB2 之細胞暴露於有效量之五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基_4-(6_ 甲基-°比°定-3-基氧基)-苯胺]-σ套吐琳-6-基卜烯丙基)_乙醯胺 15 錯合物中，且該方法更包含將細胞暴露於生長抑制劑中。
在一較佳例中，該細胞係暴露於化學治療試劑或放射 線。 本發明更相關於一種治療人類癌症的方法，其中該癌 細胞係表現erbB2受體，包含投以該人體有效劑量之&2-甲 20 氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-σ比唆-3-基氧基）_苯胺]_口奎 σ坐琳-6-基卜稀丙基)-乙酿胺錯合物’以降低對erbBl受體之 親合性。在本發明之一較佳例中，該癌症不具過度表現 erbBl受體之特徵。在另一較佳例中，該癌症之特徵為過度 表現erbBl與erbB2受體。 14 200424191 本發明亦相關於一種治療與哺乳動物，包括人類，血 管新生有關之疾病，包括投以該哺乳動物五-2-甲氧基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基)-苯胺]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-乙醯胺錯合物，或其媒合物或前驅藥物，其 5 可有效治療該疾病。此種疾病包括惡性腫瘤如黑色素瘤； 眼睛疾病如老年黃斑病變、擬眼組織胞漿菌病症候群以及 由增殖期糖尿病視網膜病變所引起的視網膜血管新生；風 濕性關節炎；骨質流失狀如骨質疏鬆症、帕哲病（Paget’s disease)、惡性高血妈、由腫瘤轉移至骨頭所引起的高血 10 鈣、以及由於糖葡萄糖皮質激素治療引發的骨質疏鬆症； 冠狀動脈再狹窄；以及某些微生物感染，包括致病性微生 物，選自腺病毒、漢他病毒、伯氏疏螺旋菌 、耶氏菌、百曰咳桿菌 periwwb)，以及 Α 型鍵球菌（5Vr印iococcws)。 15 “錯合物”於此指稱，除非另有所指，一酸-驗基對，有 固定計量比，且含有離子性、非離子性與部分帶電之鹼或 酸物質，其中質子可無、部分或全部由酸轉移至鹼。所有 的錯合物字尾皆為“ate”或“ide”，以代表結尾為“ic”之特定 酸之錯合物。例如，琥珀酸之鹼基錯合物，其琥珀酸與鹼 20 性化合物之莫耳比例為1.5，命名為“半琥珀酸鹽”。由已知 技術可體認到，上述“錯合物”包括那些質子全部由酸轉移 至鹼之鹽類（即，完全質子轉移）。 “實質上鹽類”於此指稱一錯合物，其中由酸轉移至鹼 之質子至少約90%，在一實例中，至少約95%，在另一實例 15 200424191 中，至少約99%。 “材料之反應性等效物”於此指稱除材料本身以外的其 他任何化合物或組成物，在反應條件下，可如同材料本身 一樣反應。因此羧酸之反應等效物便包括可產生酸之衍生 5 物，如酸酐、ii化醯基或其混合物，除非另有指出。由習 知技藝便可體認術語“合成基，，為“等效物，，之同義詞。 “不正常細胞生長”，於此指稱，除非另有所指，與正 常調節系統無關之細胞生長（如缺乏接觸抑制）。包括（1)表 現經活化Ras致癌基因之腫瘤細胞；（2)另一基因上致癌基因 10 突變導致Ras蛋白被活化之腫瘤細胞；（3)其他增生疾病之良 性或惡性細胞，其Ras活化異常；以及（4)法呢基(farnesyl) 蛋白質轉移酶增生腫瘤之不正常生長。 術語“處理”指稱逆轉、減輕、抑制或預防病症惡化， 病症之同義詞有病情或病症。術語“治療，，指稱，除非另有 15 所指，該上述所說之“處理”產生作用。 術語“降低對erbBl受體親合性之化合物”於此指稱，除 非另有所指，該化合物為erbB2抑制劑，其對erbB2之選擇 性除以erbBl之值為50-1500，意即，其對erbB2之選擇性為 erbBl之50-1500倍。在一較佳例中，該化合物對erbB2之選 20 擇性除以erbBl之值為60-1200。在一更佳例中，該化合物 對erbB2之選擇性除以erbBl之值為80-1000。在一特佳例 中，該化合物對erbB2之選擇性除以erbBl之值為90-500。在 一較佳例中，該化合物對erbB2之選擇性除以erbBl之值為 100-300。在一較佳例中，該化合物對erbB2之選擇性除以 16 200424191 erbBl之值為110-200。erbB2抑制劑之選擇性除以erbB1抑制 劑之值係使用下列全細胞（完整）試驗得之。 於此因應各種目的所附之文件皆為完整文件。除了在 範例中，或他處另有指出，所有描述材料、晶體角度、錯 5合物中由酸移至鹼之質子數、反應條件(如溫度、時間與壓 力）或其類似之數目，皆以“約”字修飾。 五曱氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4_(6-甲基_ ο比咬_3_基氧
基)-本胺]-唆°坐琳-6-基}-烤丙基)-乙酸胺錯合物之體外活性 試驗係以下列方法進行。 10 以五-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基_4-(6-甲基-吡啶-3-基氧
基)-苯胺]唑琳-6-基}-烯丙基)-乙醯胺錯合物為erB激酶 抑制劑，在完整細胞之體外活性試驗係以下列方法進行。 經人類EGFR或嵌合EGFR/erbB2激酶（EGFR細胞外/erbB2 細胞内，Fazioli等人，Mol. Cell· Biol. 11:040，1991)轉染之 15 細胞，如3T3細胞（Cohen等人，J· Virology 67:5303，1993)， 係植於96孔培養皿中，每孔12,000個細胞，培養於100 μΐ培 養液(Dulbecco’s最小必須培養液，DMEM，添加有5%胎牛 血清蛋白、1% pen/鏈四環黴素、1% L-穀胺醯胺），37°C， 5% C02。待測物質係溶於DMSO，濃度為10 mM，而最終 20 測試濃度分別為〇、〇·3 μΜ、1 μΜ、0·3 μΜ、0·1 μΜ與 10 μΜ。 細胞係於37°C培養2小時。加入EGF (最終濃度40 ng/ml)於 每一孔中’於室溫下靜置15分鐘之後吸去培養液，之後加 入100 μΐ/孔之冷固定劑（含有200 μΜ正釩酸鈉之50%乙醇/ 50%丙酮液）。該培養皿係於室溫下靜置30分鐘，之後以清 17 200424191
洗緩衝液(含0.5% Tween 20之磷酸緩衝液）清洗之。加入阻 隔緩衝液(blocking buffer，3%胎牛血清蛋白、0.05% Tween 20、200 μΜ正釩酸鈉之磷酸緩衝液，100 μΙ7孔），之後於室 溫下靜置2小時，並以清洗緩衝液清洗。加入直接與過氧化 5 酶(horseradish peroxidase)結合之ΡΥ 54單株抗體鱗酸化絡 胺酸抗體（50 μ!7孔，1 mg/ml溶於阻隔緩衝液）或經阻隔處 理之接合物（1 pg/m卜有1 mM鱗酸化酪胺酸，個別確認）， 且將培養皿於室溫下靜置2小時。該培養皿孔以清洗緩衝液 清洗4次。比色訊號係以加入tmB微孔過氧化酶受質 10 (Kirkegaard與Perry，Gaithersburg，MD)，50 μΐ每孔，並以
母孔加入0·09 Μ硫酸終止反應。在450 nm之吸收值代表蛋 白質中酪胺酸之含量。以EGF處理之細胞訊號較控制組增 強之部分，分別代表EGFR或EGFR/嵌合物之活性。抑制劑 之藥效係以測量每一細胞株抑制5〇%酪胺酸磷酸化增加量 15所需之化合物濃度(IC50)而決定。化合物對於erbB2與EGFR 之遠擇性係比較經EGFR轉染與經erbB2/EGFR嵌合物轉染 之細胞之IC50而得。因此’舉例而言，在經咖尺轉染之細 胞中ic50為1〇〇 nm之化合物，對於erbB2激酶之選擇性便為 在經erbB2/EGF隨合物轉染之細胞中％〇為i〇啦之化合 2〇 物的10倍。 投以本發明之化合物（此後皆稱之為“活性化合物，，)可 被任何傳送該化合物至作用部位之方式所影響。這些方法 包括口服、十二指腸投藥、非經腸注射（包括靜脈、皮下、 肌肉、血管内或輸注）、局部與直腸投藥。 18 200424191 投予活性化合物之劑量係取決於待處理之主體、病症 之嚴重程度、投藥速率與開藥醫師之判斷。然而，有效之 劑量範圍為約0.001至約100 mg每公斤體重每日，較佳約1 至約35 mg/kg/曰，單一或分割劑量。就70公斤的人而言， 5此劑量為〇·〇5至7克/日，較佳為〇·2至約2.5克/日。在某些情 況下，低於前述範圍之較低劑量限制可較適當量更高一 些，在其他情況下可使用更高劑量，只要不會引起副作用， 此種劑量可先分割為數個小劑量，在一日之内投藥。 該活性化合物可作為單一治療或與一或多個其他抗腫 10瘤物質結合，例如，選自有絲分裂抑制劑如新長春鹼 (vinblastine) ·，烧基化劑如順始（Cis_platin)、碳翻（carb〇piatin) 與環磷醯胺；抗代謝劑如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯膠糖 醛與羥基尿素，或者，該抗代謝劑較佳為歐洲專利號239362 中所揭示之过-[5俱[(3,4_二氫-2_甲基|氧如查唑啉基)-15甲基]-N-甲氨基>2-嗟吩基]心榖氨酸；成長因子抑制劑； 細胞週期抑制劑；嵌入型抗生素如adriamycin與 bleomycin ;酵素如干擾素；抗賀爾蒙素，如抗雌激素劑 N〇Wadex™ (t_xifen)，或抗雄性激素劑如—_χΤΜ (4，_ 氮基-3’氟基苯基石風基)七經基1甲基_3，_(三氣甲基）丙 20酿替笨胺）。此種共同療法可由各成分同時、接替或個別投 藥而達成。 —舉例而言，該藥學組成物為適用於口服投藥之形式如 藥鍵、膠囊、藥丸、粉末、持續釋放成分、溶液或懸浮液， 或是非經腸注射形式如無菌溶液、懸浮液或乳液’或是局 19 200424191 部投藥形式如藥膏或乳霜，或直腸投藥形式如栓劑。該藥 學組成物可為適用於精準劑量單次投藥之單位劑量形式。 該藥學組成物可包含一般醫藥載體或輔藥，以及作為活性 成分之本發明化合物。此外，其亦可包含其他醫藥用試劑、 5 載體或佐藥。 非經腸投藥形式之範例包括活性成分溶於無菌水溶液 中所形成之溶液或懸浮液，如水性丙二醇或葡萄糖溶液。 此劑量形式亦可適當地被緩衝，若有需要。 適合之醫藥用載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水或其 10 他有機溶劑。該藥學組成物可額外包含，若有需要，增味 劑、黏著劑、賦形劑或其類似物。因此，若用於口服投藥， 該藥錠便可包含各種賦形劑，例如檸檬酸便可與各種分解 劑如殿粉、海藻酸與某些石夕酸鹽錯合物，以及黏著劑如嚴 糖、明膠與阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、 15 十二烷基硫酸鈉與滑石，亦常用於製錠。固體組成物或其 類似物亦可使用於軟或硬填充明膠膠囊中。因此，較佳之 材料包括乳糖以及高分子量之聚乙基二醇。當口服投藥形 式為懸浮液或醜劑，活性化合物可與甜味劑或香味劑、增 色物質或染料，以及，若有需要，乳化劑或懸浮劑，以及 20 稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或其結合物結合。 各種具有特定劑量活性化合物之藥學組成物為已知技 藝，或明顯可知技藝。例如，請參照Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack出版社，Easter，Pa·，第 15 版（1975)。 20 200424191 本發明化合物與製備方法將於下進行更詳細之解說與 示範。應可體認到此並非用於限制本發明。下列範例中具 有一非對稱中心之化合物，除非另有註明，皆具有外消旋 性混合物。下列範例中具有兩個或多個非對稱中心之化合 5物，除非另有註明，皆具有外消旋性混合物或非鏡像異構 物。單獨之鏡像異構物/非鏡像異構物可由已知方法獲得。
以下範例與製備例所使用之HPLC層析法，除非另有指 出，之一般條件係如下所述。所使用之管柱為z〇RBAX™ RXC18管柱(Hewlett Packard製），長150 mm，直徑4 6 mm。 10 該樣本於Hewlett Packard-ll〇〇系統中分離。使用溶劑梯度 法，於10分鐘内由100°/。醋酸銨/醋酸緩衝液（0.2M)轉換至 100%乙腈。該系統之後以100%乙腈進行清洗步驟15分 鐘，之後以100%緩衝液清洗3分鐘。此段流速固定為3 mL/ 分鐘。 15 在下列範例與製備例中，“Et”指稱乙基，“Ac”指稱乙
醯基，“Me”指稱甲基，“ETOAC，，或“ETOAc，，指稱乙酸乙 酯，“THF”指稱四氫呋喃，以及“Bu”指稱丁基。 第1-3圖之光譜係以裝置有銅放射與固定狹縫（1〇，1〇, 0.6 mm)，以及Kevex固態偵測器之Bmker1 D5000繞射儀測 20 得。資料係於3.0至40·0度之20角，間隔大小〇·〇4度，且間 隔時間為1.0秒。 粉末X-光繞射儀之實驗條件如下：Cu陽極；波長1 : 1.54056埃；波長2 ·· 1.54439埃(相對強度：0.500);範圍#卜 耦合：3.000至40.000 ;間隔大小：〇 〇4度；間隔時間：l oo ; 21 200424191 平滑寬度：〇·30〇 ;門檻值·· 1〇。 單晶X-光繞射分析中，資料係以BruckefCCD繞射儀收 集。Cu陽極；波長1 : 154178埃；室溫。 下列細節係配合資料分析：原子散射因素係依據X-光 5 結晶學國際表格（第4冊，ρρ·55，99，149 Birmingham: Kynoch印製，1974)。所有結晶學之計算係依據SHELXTL 系統，（G· M· Sheldrick，SHELXTL，使用者手冊，Nicholet 儀器公司，1981)。以直接法得試驗結構。 由單晶資料計算出之PXRD圖樣：為了比較單晶與粉末 10 樣本，可計算單晶結構之粉末X光繞射圖樣。該計算可經由 SHELXTL Plus電腦軟體完成，Siemens分析X光儀之參考操 作手冊，第10章，ρ· 179-181，1990。該單晶結構資料可提 供晶格尺寸、空間群以及原子位置。這些參數係作為計算 晶體形式之完美粉末圖樣。比較經計算之PXRD圖樣與實驗 15 圖樣可確認是否該粉末樣品符合所指定的單晶結構。此步 驟已用於確認azithromycin A，D，F，G與J。結果係與粉末繞 射圖樣重疊，下方圖樣為計算出之單晶結構圖樣，上方為 代表性實驗圖樣。兩圖樣之重合代表粉末樣品與相對應單 晶結構之一致性。 20 範例1 五-2_甲氧基_Ν-(3·{4-[3-甲基-4-(6-甲基比啶-3-基氧基)-苯 胺l·喳唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺自由鹼 £-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基)-苯胺]奎嗤琳-6-基}-烯丙基)-乙驢胺自由驗係依據世界 22 200424191 專利PCT公開號WO 01/98277中所述製程G之範例182 (LMRS: 470.1，HPLC RT : 5.05)製備，該專利内容附於參考 資料中。WO 01/98277中所述製程G如下。 方法G :合成氮_4_(6二甲基-g比啶士基A基V苯 5 胺卜喳唑嗷_6_基丨-嬌丙基V LtMMilLL·
方-(3_{4-[3-氣-4-(6-甲基-||比淀基氧基)-苯胺】“奎唾琳 -6-基卜烯丙基)·胺基甲酸第三丁酯：含有65%重之雙(2_甲氧 基乙氧基）氫化鋁(Red-Al，24.2 mmol) 7.53 ml甲苯溶液與 90ml四氫吱喃之〇°c溶液中，加入5.0克(3-{4-[3-甲基-4-(6-10 甲基-0比°定-3-基氧基)-苯胺]坐琳-6-基卜丙-2-基）胺基甲 酸第三丁酯固體。該反應係於0°C攪拌2小時，以1〇%碳酸 钟水溶液終止反應，並以乙酸乙醋萃取。合併之有機層係 乾燥揮發。粗產物以115克矽膠凝膠純化，以80%乙酸乙酯 /己烷沖提，得4.42克五-N-(3-{4-[3-氣-4-(6-甲基-吡啶各基氧 15 基)_苯胺l·喳唑啉-6-基卜烯丙基)-胺基甲酸第三丁酯。4
NMR (CDC13): δ 8·66 (s，1)，8.24 (m，1)，8·〇3 (m，2)， 7.77-7.65 (m，3)，7.13(m，2)，6.97 (d，J = 8·7 Hz，1)，6.54 (d， 1)，6.35 (m，1)，4.9(m，1)，3.90(m，2)，2.52(s，3)，M6 (s，9)。 互-f6-(3_胺某-丙某V嗜嗓蛛-4-基1-丨3_軋-4-(6-土蓋比 20 重"3-基氧基)_苯基〗胺於含有4.42克五-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲 基比啶-3-基氧基)_苯胺]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-胺基甲酸 第三丁酯之21ml四氫呋喃溶液中加入2 Ν鹽酸。該混合物係 於60°C加熱3小時，於室溫下冷卻，並以10%碳酸鉀水溶液 鹽基化。氣化甲烷係加入該水溶液混合物中，得固體沉澱。 23 200424191 將固體過濾出並乾燥，得2.98克五-[6-(3-胺基_丙基)-喳唑啉 -4-基]-[3-氣-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基)-苯基]胺。1H NMR (d6 DMSO): δ 8·62 (s，1)，8.53 (m，1)，8·26 (m，2)，7.99 (m， 1)，7.89(m，1)，7·77 (m，1)，7·30 (m，3)，6.67 (m，2)，3·44 (m， 5 2)，2.47 (s，3)。 五-N-(3-{4-『3 -氣_4_(6-甲基-0比咬-3-基氧基)苯胺卜p奎峻 啉-6-基丨-烯丙基V乙醯胺 14.4 pL(0.25 mmol)醋酸與40.3
mg (0.33 mmol)二環己基碳二亞醯胺之2 mL二氯甲烷混合 物係攪拌10分鐘，並以100.3 mg之五-[6-(3-胺基-丙基)-喳唑 10 淋-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基比0定-3-基氧基)-苯基]胺處理。反 應物於室溫下攪拌至隔天。過濾所形成之沉澱物並以矽膠 凝膠層析，以6-10%甲醇/氣仿沖提，得106 mg如標題產物； m.p. 254-256〇C ； ^ NMR (d6 DMSO): 5 9.88 (s, 1), 8.58 (s，1)，8.48 (m，1)，8.20 (m，3)，7.95 (m，1)，7.83(m，1)，7.71 15 (d，J = 8.7 Hz，1)，7.24 (m，2)，7.19 (d，J = 8.7 Hz，1)，6.61 (d，
J = 16.2 Hz，l)，6.48(m，1)，3.90 (m，2)。 範例2 五-2·甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基·4_(6-甲基比咬_3_基氧基)-苯 胺卜喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺自由鹼 20 下列製備£-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶 -3 -基氧基）-苯胺]-11奎峻琳-6-基}-細丙基）-乙酷胺自由驗之 方法係揭示於2001年11月30日申請之美國專利暫時申請案 60/334647 ： 合成6-碘-[3-甲基_4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺】-喳唑啉： 24
N
三頸圓底瓶係置入機械式攪拌器，並維持於N2環境 下。注入6-碘-4-氯喳唑啉（10.0克，34.43 mol)與無水thf(35 如)於瓶中。之後加入3-甲基-4-(6-甲基比啶-3-基氧基)_苯 5胺(7.38克，34.43 mmol)與無水THF (45 ml)，並將黃色懸浮 液加熱至迴流。15分鐘後，幾乎所有的反應物皆進入溶液 中並形成微細黃色懸浮液。25分鐘後，反應混合物之内部 度為5 6 C ’欲付產物開始沉;殿。繼續加熱2小時，之後將 反應混合物冷卻至室溫，仍維持於油浴槽中。過濾收集黃 10 色晶體，以冷(〇°C) THF(lx 10 ml)清洗，並於50。(：乾燥，p < 200 mbar。得淡黃色晶體之標題產物（15.75克，98°/。）。Rf =0.45 (EtOAc/MeOH = 9/1)〇 NMR (CDC13? 300 MHz): 5 = 11.40 (br，s，1H，NH)，9.29 (d，J = 8.7 Hz，1H，H-2)，8·91 (s， 1H，.2”)，8.36-8.32 (m，2H，H-7, .8)，7.74-7.73 (m，2H， 15 氐4”，.5)，7.62 (dd，& = 8.7 Hz，J2 = 2.6 Hz，1H，H-5，，)， 7.49-7.46 (m? 2H? H-6, H-5), 7.06 (d? J = 8.7 Hz, 1H? H-2), 2.54(s，3H，Ciis)，2.26(s，3H，CH3)。13C NMR (CDC13 + D6-DMSO? 75 MHz): 5=159.51, 153.63，153.17，152.82, 152.70，145.26，141.37，138.01，134.75，134.65，131.05, 2〇 129.10，128.74，126.77，124.86，124.43，120.41，116.98, 94.89, 23.54, 17.67 〇 25 200424191 如標題產物之tR(min)為12.13，在下列RP-HPLC條件 下：Symmetry Shield RP18, 75 X 4.6 mm ;流速 1.0 mL/min ; 205/210/220/245 nm ;溫度25°C ;注入體積：1〇 μί，ca· 0.5% 溶液於ACN/H20 9/1 ;沖提液；B : ACN，C : 0.01 mm〇l 5 NH4OAc水溶液，ρΗ=6·0 ;梯度：0分鐘：B=30%，C=7〇% ; 2分鐘：B=85%，C=15%。 合成2-甲氧基-醋酸丙炔醯胺：
甲氧基乙醯氣（12.5 ml，0·137 mol，1.2當量）之無水 10 CH2C12(45 ml)溶液保持於N2下冷卻至-40°C。丙炔酿胺 (7.98 ml，0.126 mol，1.0當量）之無水CH2C12(40 ml)溶液於 45分鐘内加入，維持溫度低於-25°C。該反應混合物加熱至 室溫。3小時後，TLC片顯示轉換完全。該反應係以水(5〇 終止，有機層以半飽和NaCl溶液清洗，以脫脂棉過渡，溫 15 度為4〇°C，壓力大於650 mbar。粗產物係以短路徑蒸鶴法（彿 點為49°C，p為0·09 mbar)。得無色液體之如標題產物（7 84 克，50%)，靜置結晶。
Rf =0.36 (heptane/EtOAc = 7/3) 〇 4 NMR (CDC13, 300 MHz): (5=6.72 (br，s，1H N-H)
20 4.09 (dd? = 5.5 Hz, J2 = 2.6 Hz5 2H?CH2-NH)5 3.92 (s? 2H CH2-OMe), 3.43 (s? 3H? OCH3), 2.24(t? J=2.6 Hz, lH, alkyne CH)。 13C NMR (CDC135 75 MHz): 5=169.14 (C-〇) 79 u 26 (C-2)? 71.63 (C-2)5 71.41 (C-3), 59.04 (OCH3)? 28.26 (C-l) 〇 氣相層析法決定之(min)為6.42，條件列於下表。 管柱 DB-5 (30 m X 0.32 mm，0·25 μιη薄膜厚度） 注射器 狹縫型，起始溫度250°C 狹縫比 60.243 ： 1 — 狹縫流速 108.3ml/min，氣體形式：氫氣 烘箱 60°C，1 分鐘，l〇°C/分鐘，290°C，lofj 注射溫度 250〇C ~~ 偵測器（FID) 偵測器溫度250°C ~~ 偵測器流速 Η2 : 40·0 ml/min，空氣：450 ml/min Makeup流速 N2 : 45.0 ml/min '— 使用Suzuki交聯反應製備6-(N_甲氧基乙醯基-3-胺基-丙烯 -1-基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基比咬-3_基氧基)-苯胺】-嗜峻琳 (為五-2_甲氧基·Ν_(3-{4-[3-甲基-4_(6-甲基_π比啶基氧基)_ 苯胺】-0奎嗤琳-6-基}-烯丙基)-乙醯胺）：
2-曱基-2-丁烯(0.59 ml，5.60 mmol，2.8 當量）於 1 小時内 加入冰冷(0-5。〇之BH3* THF錯合物（1.0 M sol，3.0 ml，3.0 mmol，1·5當量）溶液中，維持於虬下。該反應混合物係於此 溫度下攪拌30分鐘，之後加入溶於無水THF(1 ml)之2-甲氧 基-醋酸丙炔醯胺（255 mg，2 mmol，1.0當量）15分鐘。移除 冰浴，該反應回溫至室溫20分鐘。之後係加熱該反應混合 物至35°C 1小時。溶於除氣泡水（1.2 ml)之K2CO3(0.55 g，4 mmol，2·〇當量）係於30分鐘内加入反應混合物中。在添加過 200424191 程中會觀察到氣體產生，繼續添加便會消失。6_硬_[3_甲基 -4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基)-苯胺]-喳唑啉（141克，3 mmQi 1 ·5當$ )分二部分加入，得黃色懸浮液。pph3 (21 0.08mm〇l，約 4 %)與pd(OAc)2(4.5 mg，〇·〇2 mmol，i m〇1%)
5 係加入每一部分，且該反應混合物加熱至迴流(65_68。〇。 30分鐘後得一黃色溶液，且該反應以HPLC試驗監測。18小 時後該反應冷卻至室溫，並加入半飽和NaCl溶液（1〇如^與 石扪八〇(1〇1111)。分離出有機層，以水(51111)清洗，並於5〇。(：： 濃縮，壓力小於200毫巴。以栓塞過濾法純化，Si〇2， 10 EtOAc/MeOH -9/1。得淡黃色晶體之如標題產物（0.55 g， 59%) ° Rf =0.16 (EtOAc/MeOH = 9/1) 〇 lU NMR (CDC13, 250 MHz): 5=8.71(s? 1H5 H-2), 8.25 (d5 J = 1.7 Hz? 1H, H-8), 7.90 (s，1H，H-7)，7.82 (s，1H，Νϋ)，7.79(s，1H，H-5)，7.66 (d， J = 2·5Ηζ，1H，H-4”)，7.54 (dd，h = 8.7 Hz，J2=2.6 Hz，1H， 15 .5，，)，7.15-7.07(m，2H，.5, .6)，6.91(d，J=8.7Hz，1H，
H-2)? 6.83(bt? 1H, NH)? 6.65(d, J = 15.9 Hz, 1H, H-9), 6.34 and 6.29(dt，八=15.9 Hz，J2=6.1 Hz，1H，H-1〇)，4.14(dt，J = 6·1 Hz，2H，Cg2〇Me)，3.97(s，2H，CH2NH)，3.45(s，3H， OCH3)，2.53(s，3H，CEb)，2.29(s，3H，CH3)。 20 13C NMR (CDC13, 75 MHz): (5=169.76 (£=0)，157-90, 154.93，152.367，152.23，150.90，149.74，139.34，134.73, 134.63，131.16，130.77，130.36，128.85，129.98，125.47, 124.66, 123.65, 121.32, 119.51，119.13, 115.39, 71.96, 59.26, 40.84, 23.57, 16.4卜 28 200424191 使用逆相層析高效能液相層析儀，標題產物之tR(min) 為6.02，各條件列於下表。
Symmetry Shield RP18 75 X 4.6 mm 流速 1.0 mL/min 波長 205/210/220/245 nm 溫度 25〇C 注射體積 10 μι，ca. 0.5%溶液於ACN/H20 9/1 沖提液B CAN 沖提液C 0.01 mmolNH4OAc水溶液，pH=6.0 梯度〇分鐘 B=30%5 C=70% 梯度20分鐘 B=85%，C=15% 範例3
五-2_甲氧基-N_(3-{4_[3-甲基_4-(6·甲基-吼咬_3_基氧基)_苯 5 胺]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺自由鹼 五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧 基)-苯胺；μ喳唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺自由鹼亦可由中和 相對應之二甲基石黃酸鹽而得。 該二甲基磺酸鹽製備如下：
10 67.33克自由鹼形式之五-2-甲氧基-N-(3-{4_[3-甲基 -4-(6-甲基^比啶-3-基氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)_乙 醯胺（如範例1所製備）溶於400ml EtOH中，在室溫下將 100ml CH2C12滴加入溶於l〇〇ml乙腈之19.17ml (2·05當量） 甲基磺酸(CEbSOsH)溶液中。該混合物於室溫下攪拌15分 15 鐘，之後移除二氣乙烷(〜100ml)。額外加入600ml乙腈以完 成結晶過程，且該混合物混合2小時。結晶物於氮氣環境下 過濾出並以100 ml乙腈清洗。該二甲基磺酸鹽（94.48克）產 率為99%。 29 200424191 依據前段描述方法所得之二甲基磺酸鹽類（90克）係溶 於水中（〜550m1)。溶液中加入氣仿，之後加入1N氫氧化鈉， 直至產生白色懸浮物/沉澱物(pH 13-14)。在氫氧化鈉之前 加入氯仿可減少沉澱狀黏稠物產生。將該混合物移至分離 5漏斗（2L)中，且該自由鹼以三份氣仿（〜300ml)萃取。合併該 卒取物，以水(〜50〇 ml)清洗，以無水硫酸鎂除水，之後過 濾。氣仿過濾液於真空下濃縮，提供—黃色非晶型固體/油 狀物。此材料於乙酸乙酯中重新攪拌至隔日，得一白色固 體。之後將此材料過渡，並以冰冷之乙酸乙醋清洗，之後 1〇於45C真空烘箱乾燥得一白色結晶固體(〜％克）。該自由驗 係以偏極光顯微鏡(PLM)、粉末χ_光繞射(微触示差掃 描熱量分析儀(DSC)鐘定。其為針狀，且在㈣中具有三次 吸熱點（DSC溶點：125。(：，^❻它與丨^^。 範例4 15 20
合成五-2·甲氧基·Ν·(3_{Η3_甲基邻甲基κ 基氧 基)_苯胺】奎吐琳+基}-稀丙基)-乙醜胺單氫氣睃： 五-2-甲氧基-Ν-(3-{4♦甲基邻_甲基_吼咬_3_基氧 基)-苯胺]-㈣琳-6-基}-烯丙基)_乙醯胺之異丙醇溶液，係 由500 mg之五-2-甲氧基县(3_{4_[3甲基冰(6甲基♦定j 基氧基)苯胺]_料#-6-基}，丙基)_乙醯胺，依據範例卜 2或3之方法，溶於50 ml異丙醇中並猜而得。該溶液加熱 至饥。之後，將濃鹽酸（u當量；115mg)以6mi里丙醇 稀釋。經稀釋之腦溶液係滴加人熱自由驗溶液中並搜掉。 在完全添加之後，移除熱源，經3小時後降至室溫，_出 30 200424191 現微結晶沉澱物。將濃稠黃色漿液攪拌1日並過濾。以真空 過濾法收集微細黃色粉末’並於真空下乾燥。產率約為 79%。 該氯化氫鹽類係以燃燒分析法測得為無水單氯化氫。
5 在DSC中，該化合物於222°C具有溶化吸熱現象，加熱速率 為5°C/分鐘。其PXRD圖樣如第1圖所示。特徵χ-光粉末繞 射尖峰(2Θ (士 0·1°)[%相對強度])為：4.6 [100]，9.3 [20.9]， 11.4 [10.6] ’ 15.6 [3.4]，16.4 [2.8]，17.1 [11.8]，18.4 [34.8]， 18.8 [5.9]，20.1 [3.8]，20.4 [8·6]，22·6 [8·2]，23.0 [5.1]， 10 24.0 [3.3]，25·4 [2·7]，25·8 [3·7]，27.5 [10.7]，28.3 [3.2]。 範例5 合成五-2-甲氧基-Ν_(3-{4_[3-甲基-4-(6-甲基比唆-3-基氧 基)·苯胺]唑淋-6-基}-烯丙基卜乙醯胺二_順_丁烯二酸：
2.2當量之順-丁烯二酸溶於7:3 v/v CHCWEtOH，得順一 15 丁烯二酸溶液。五-2-曱氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶 -3-基氧基)-苯胺]-喳唑啉-6-基卜烯丙基)_乙醯胺（依據範例 1、2或3之方法製備）溶於7〇:3〇 CHCl3/EtOH (v/v)，滴加入 順-丁烯二酸溶液並攪拌之。約2天後產生白色結晶粉末沉 澱。 20 偏光顯微鏡顯示，該二順-丁烯二酸晶體具一針狀，具 強雙折射。在熱狀態偏極光顯微鏡下(PLM)，該晶體於〜17〇 °C熔化/分解。DSC溫度紀錄圖顯示在〜17(rc吸熱現象之後 隨即跟著一放熱現象。對應於熔化/分解之吸熱與放熱現象 係由 hot_stage PLM偵測。吸濕性(Hygr0SC0picity):在9〇〇/〇 31 相對溼度下為〇·6% (重）。PXRD示於第2圖。χ-光粉末特徵 繞射尖峰(20 (士 0.1°)，[%相對強度])為：4 6 [2〇 4]，6.〇 [41.9] ^ 7.2 [13.1] ^ 9.4 [33] ^ 9.7 [32] ^ 11.2 [27.7] ^ 12.0 [5.2] ^ 14·1[20]，14.2 [53]，15.5 [63.7]，15.7 [51.2]，18.4 [55]， 5 18·7 [93.4]，19·3 [5]，19.6 [21·9]，20·2 [22.9]，20.4 [16·2]， 20.8 [15.5]，21·2 [37.6]，22.4 [22·7]，22.8 [68.7]，23.2 [49·2]，23.4 [62·5]，23·8 [18.8]，24·5 [8.7]，24·8 [34.3]， 25·2 [100]，25·7 [18·4]，26.4 [11·5]，26·9 [29·5]，27·1 [10·8]，27·4 [57.4]，27.7 [14·3]，27·9 [；29·2]，28.4 [9·4]， 10 28·6 [22·4]，29.2 [24]，29.6 [18·9]，29·9 [17.2]，30·7 [13.9]， 31·4 [23·7]。經計算之X-光繞射尖峰（由單晶得）（20 (士 0.1°)，[% 相對強度])為：4.7 [21]，6.0 [34.5]，7.2 [18.3]， 9·5 [32·3]，9·7 |；25.9]，11.3 [32]，12·1 [1.7]，14.(^20.3]， 14.2 [37.8]，15.6 [37.5]，15·8 [42.1]，18.4 [59.7]，18.8 15 [100]，19.3 [15.9]，19.7 [22.9]，20.2 |；22·9]，20.5 [16.5]， 20.8 [18·6]，21·3 [58·8]，22.4 [29.5]，22·8 [75.9]，23·3 [48.3]，23.5 [55.7]，23.9 [18.4]，24.6 [18.1]，24.8 [30.3]， 25·3 [94.5]，28.7 [15.4]，29.3 [16.3]，29.7 [8.6]，29·9 [8·7]， 30·8 [8.3]，31·5[11·6]。 20 早晶X光貧料列於表3。 32 200424191 表3五_2_曱氧基-N-O-M-P-甲基-4-(6-甲基」比啶-3-基氧 基)_本胺1_口套口坐琳-θ_基}-細丙基)-乙酿月安二順-丁細二 酸單晶X光資料 二順-丁烯二酸 實驗式 C27H29N5〇32+ -2 (C4H3O4') 分子量 701.68 晶體大小（mm) 0.03 X 0.04 X 0.20 空間群 P-1三斜晶系 單位晶格尺寸 a = 4.7763 (4)埃 b = 19.0308 (14)埃 c = 19.1520 (14)埃 α =100.4° β=90.2° r =95.3° Z(每分子式） 2 密度(g/cm3) 1.367 R 0.0648 範例6 5 合成五-2-甲氧基-Ν-(3_{4-[3-甲基-4-(6-甲基-η比啶-3-基氧 基)-苯胺]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺單磷酸鹽： 單磷酸鹽溶液係以下列方法製備。5.022克五-2-甲氧基 -Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基)-苯胺]-喳唑啉 -6-基}-烯丙基)-乙醯胺，依據範例1、2或3之方法製備，溶 10 於300mL乙醇中並加熱至35°C至澄清，得自由鹼溶液。1當 量構酸(87%，0.77mL)稀釋於20mL乙醇中。將酸溶液滴加 入自由鹼乙醇溶液中，攪拌加熱(〜45-55°C)。立即出現黃色 沉澱。該漿液隨著時間變得濃稠，加入50mL乙酸乙酯，該 漿液冷卻至室溫。以過濾法收集該黃色結晶粉末，於真空 15 下乾燥2小時。單磷酸鹽產物之產率為約84%。該單磷酸鹽 33 200424191 含有約1-3%水。 單磷酸鹽之X光繞射圖樣示於第3圖。X-光粉末特徵繞 射尖峰（單磷酸鹽，2Θ (士 0.1。），[%相對強度])為：4.9 [100]，6.5 [2.7]，10.8 [2.6]，13.1 [3]，14.3 [2]，14.9 [4.8]， 5 15.5 [25.1]，16.3 [2.5]，16.7 [2.9]，17·2 [4·5]，17·9 P.1]， 19·9 [17.3]，20.6 [8.2]，21.7 [4·5]，22·1 [2]，22.8 [2.4]， 23.7 [3·1]，24.3 [1·9]，25·0 [8.7]，26·0 [3]，26.5 [3.9]，27.5 [2.2]，28·3 [1.8]，29·1 |；2·1]，30.1 |；2·2]，35·5 [1·6]，37·7 [1·6]。 範例7 10 合成R2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-处啶-3-基氧 基)-苯胺]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺二檸康酸鹽： 104毫克五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶 -3-基氧基)-苯胺]-唆。坐淋-6-基}-細丙基)-乙驢胺’依據範例 1、2或3之方法製備，溶於THF中，攪拌至澄清，得THF自 15 由鹼溶液。64毫克檸康酸（約2.2當量）溶於1 mL之THF中。 檸康酸溶液係滴加入自由鹼溶液中並攪拌之。待添加完全 後，並未出現沉澱。在氮氣喷射下，溶劑體積逐漸減少， 之後蓋上蓋子攪拌。經過約15分鐘後，開始出現微量沉澱。 經1小時後，該溶液轉變為濃稠漿液，且該漿液攪拌至隔 20 日。以0.45 μπι之Nylon-66薄膜真空過濾出沉殿物。所得固 體以數毫升THF潤洗，並於氮氣下乾燥。產率約為62%。 經燃燒分析後，確認產物為五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲 基- 4-(6-甲基-吼。定-3-基氧基)-苯胺]-唆嗤琳-6-基}-細丙基)_ 乙醯胺二檸康酸鹽。 34 200424191 HJil 合成灸2-甲氧基-N-(3_{4_[3_甲基-4-(6-甲基-啦啶_3_基氧 基苯胺】-喧唾啉-6-基卜烯丙基)_乙醯胺單蘋果酸鹽：
五-2_曱氧基-N_(3-{4-[3-甲基-4-(6-曱基-吡啶-3-基氧 5基)-苯胺]-σ奎唾啉基卜稀丙基)-乙醯胺（1毫克），依據範例 i、2或3之方法所製備，溶於25mL熱THF中。蘋果酸(571 毫克，2 g里自由驗）加入該自由鹼溶液中。混合物擾拌至 隔日，期間固體沉澱物形成。額外加入25 mL之THF，該漿 液另攪拌1日，且該固體以真空過濾收集，得單蘋果酸鹽產 10物。 此材料以X-光粉末繞射分析為晶型。 jgjii 合成P2-甲氧基_N_(3_{4_[3-甲基_4_(6_甲基-。比啶_3_基氧 基)-苯胺】-唆嗤琳-6-基}_稀丙基)_乙醯胺單反-丁稀二酸盥： 15 五甲氧基-N_(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基^比啶基氧
基)-苯胺]-嗜唾琳冬基}_烯丙基)_乙醯胺(2毫克），依據範例 1、2或3之方法所製備，溶於i6:l(v/v)乙酸乙S旨（16〇mL)/二 氯甲烷（l〇mL)之迴流混合液中。2當量反_丁烯二酸（1毫克） 溶於熱乙醇（12mL)中。此酸溶液趁熱加至迴流加熱中之自 2〇由鹼溶液中。所得混合物攪拌並迴流加熱約1〇分鐘，之後 冷卻至室溫。加入己烷(〜l〇〇mL)直至反應混合物轉為雲霧 狀。該混合物之後進行超音波震盪，直至結晶出現。該反 應混合物加熱至約70°C，並攪拌至隔日產生漿液。之後以 冷過濾法收集該固體，得產物。 35 200424191 經元素分析得知該反-丁烯二酸鹽為單反-丁烯二酸鹽 半五水合物（2.5 H20)。 範例10 合成五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-啦啶-3-基氧 5 基)-苯胺]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)_乙醯胺半乙基二磺酸鹽：
五-2-曱氧基-N-(3-{4-[3-曱基-4-(6-甲基·吡啶-3-基氧 基)-本胺]-峻σ坐琳-6-基}-細丙基)-乙酿胺半乙基二石黃酸鹽錯 合物係由0.5當量之1，2-乙烷磺酸溶於80:20甲基乙基酮 (ΜΕΚ)/ 甲醇（MeOH) (ν/ν)。£-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基 10 -4-(6-甲基-°比。定-3-基氧基)-本胺]-0奎σ坐琳-6-基}-細丙基)-乙 醯胺自由鹼，依據範例1、2或3之方法所製備，溶於60:40 MEK/MeOH (ν/ν)中，滴加至1，2-乙烷磺酸溶液中並攪拌 之。一開始會形成油狀物，之後會結晶成固體粉末。 經元素分析得知該材料為無水半乙基二績酸鹽。 15 範例11
合成五_2_甲氧基-Ν_(3_{4-[3-甲基_4_(6_甲基-σ比咬-3-基氧 基)-苯胺]-喳唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺酒石酸鹽： 係製備數種外消旋五-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-°比。定-3-基氧基)-苯胺]-唆σ坐琳-6-基}-坤丙基)-乙酷胺 20 酒石酸鹽。單酒石酸鹽半水合物與半酒石酸鹽半水合物之 製備係起始於非晶型材料之製備。此材料係由3克£-2-曱氧 基-Ν_(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基^比啶-3-基氧基)-苯胺]-喳唑 啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺自由鹼溶於20: 3 (v/v)乙醇 (EtOH)/二氯甲烷(〜50mL)製得。D，L-酒石酸溶液係由2克 36 200424191 j)，L-酒石酉夂〉谷於1 水而彳f。此*一浴液合併，並於室溫下 授拌約3 〇分鐘。將該溶劑減量得非晶型材料。 jgjill 合成五_2-甲氧基-Ν_(3_{4·[3-甲基"·4-(6-甲基比啶-3-基氧 5基)-苯胺卜喹唑啉_6_基}-烯丙基)-乙醯胺樟腦磺酸鹽： 製備外消旋與（+)-1012-甲氧基-Ν-(3]4_[3-甲基 -4-(6-甲基比啶-3-基氧基)-苯胺]-喳唑啉冬基卜烯丙基)-乙
醢胺樟腦橫酸錯合物。 2克五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基比啶-3-基 10 氧基)-本胺]垄唾琳-6-基}-稀丙基)-乙酿胺自由驗，依據範 例1、2或3之方法所製備，溶於5:2 (v/v) EtOH/二氯甲烧中， 以製備（+)-1〇!2-甲氧基县(3-{4-〇曱基-4-(6-甲基-处啶 -3-基氧基)-苯胺；μ喳唑啉_6-基}-烯丙基)_乙醯胺樟腦磺酸 錯合物。（+)-10-樟腦磺酸溶液係由丨克丨+卜丨^樟腦磺酸溶於 15 5mL之Et0H中而得。酸溶液於室溫下加入自由鹼溶液中並
攪拌之。該反應混合物於室溫下攪拌2〇分鐘，溶劑體積減 少得一固體粗產物。部分固體粗產物溶於熱Et〇Ac中 〇加入 己烷至雲霧狀產生，且該混合物冷卻至室溫。該溶液之後 進订超音波震盪至產生沉澱，並將該漿液攪拌至隔日。該 2〇材料以過渡法分離出，得一黃色固體產物。 上述剩餘之粗產物係溶於熱Et〇Ae (75瓜丨）。冷卻該溶 、二力入上述汽色固體作為晶種。之後將該反應混合物加 熱至〜机並擾拌至隔日。該混合物冷卻至室溫，過慮並潤 洗之，仔£_2_甲氧甲基_4-(6-甲基 比唆-3-基 37 200424191 氧基)-苯胺l·喳唑啉4-基}-烯丙基)-乙醯胺樟腦磺酸鹽。 該外消旋之樟腦磺酸鹽錯合物係由1克五甲氧某 一N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶_3_基氧基)_笨胺]_喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-乙酿胺自由驗，由範例1或2所製傷，溶於迴 5流加熱之EtOAc而得。該酸溶液係由1克(±)_1〇_棒腦續酸溶 於15mL之EtOAc中而得。酸溶液加入迴流加熱之自由驗溶 液。該溶液迴流加熱至隔日，並以過濾法分離出。咳固體 之後以EtOAc潤洗並乾燥，得五-2-甲氧基_Ν-(3-{4-[3_甲基 -4-(6-甲基-σ比唆-3-基氧基)-苯胺]奎峻琳基}_稀丙某)_乙 10醯胺樟腦磺酸鹽。該外消旋物與(+)-樟腦磺酸鹽之吸濕性達 潮解點。 範例13 合成及2-甲氧基-Ν-(3_{4_[3_甲基-4-(6-甲基_吡啶-3_基氧 基)_苯胺】奎唾啉_6_基}烯丙基)_乙醯胺單苯績酸鹽： 15 仏2-甲氧基_Ν-(3-{4-[3-甲基冰(6_甲基-H3-基氧 基)-苯胺]-喳唑啉-6-基}-烯丙基)_乙醯胺單苯磺酸鹽係以下 列方法製備。心2-甲氧基甲基_4_(卜甲基_吡啶 -3-基氧基)-苯胺]+ 坐琳基卜烯丙基乙驢胺自由驗，由 範例1或2所製備，溶於5〇〇毫克丁1^。苯磺酸（168毫克，i 莫耳S畺）加入该自由鹼溶液中。滴加入乙醚至該溶液中直 至雲狀物產生。授拌至隔日，油狀沉殺物出現於瓶壁。丢 棄該油狀物，繼續㈣-天。兩天後收集結晶材料。 該單苯俩聽赌點為1饥，聊⑽得，溶點尖 峰為137 c。4材料在相對座度室中經吸濕性評估。經16小 38 200424191 時後，在75% RH室中無明顯水分吸收。在94% RH室中在 同樣時間後會導致6·7%重量增加’並在100% ^^室中觀察 到潮解。 範例14 5 合成五-2-甲氧基-Ν-(3·{4-[3-甲基-4-(6-甲基比啶-3-基氧 基)-苯胺]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺二乙基磺酸鹽： 五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基比啶-3-基氧 基)-苯胺]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺自由鹼(3.00克），由 範例1、2或3所製備，溶於40mL乙醇與6mL二氣乙烷中。溶 10 於10mL乙醇之2.05莫耳當量乙烷磺酸，加入自由鹼溶液 中。濃縮該溶液，留下最小量之乙醇，之後加入乙酸乙酯 作為非溶劑，至沉澱產生。該漿液於室溫下攪拌48小時， 並分離出五-2-甲氧基-N-(3-{4_[3-曱基-4-(6-甲基-°比。定-3-基 氧基)-苯胺]_σ奎唾啉-6-基卜烯丙基)_乙醯胺二乙基磺酸鹽。 15 該二乙基確酸鹽錯合物以PXRD觀測為結晶。DSC顯示 在146°C有一清楚的起始熔化現象，尖峰為149.5。(：。吸濕 性：45°/。（重）’在相對澄度。 範例泛 合成五甲氧基_N_(M4_[3_甲基_4_(6_甲基·吼啶_3_基氧 20基苯胺卜奎唑琳基卜烯丙基)-乙醯胺二硝酸鹽： 万一2-甲氧基甲基-4-(6-甲基比咬-3-基氧 基）-苯妝]套坐琳、6·基卜稀丙基乙酿胺自由驗（1〇〇毫 克），由細例1 2或3所製備，溶於THF中，並加入2莫耳當 量之端酸。得一淡黃色沉幾並分離出產物。 39 200424191 該五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-0比咬-3-基氧 基)-苯胺]-喳唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺二硝酸鹽以PXRD 觀測為結晶。其DSC溫度紀錄圖具一明顯放熱峰，起始溫 度為151°C。吸濕性：〜7% (重），在90%相對溼度。 5 雖然本發明已以各種較佳實施例進行詳細說明，應了 解到熟習此技術領域者皆可依此進行各種修飾。因此，應 可了解本發明於此所揭示的範圍亦包含這些修飾，皆落於 所附之專利申請範圍中。 L圖式簡單說明】 10 第1圖為£-2-曱氧基-N-(3_{4-[3-甲基-4-(6-甲基^比啶 -3 -基氧基）-苯胺]-唆σ坐琳-6-基}-坤丙基）-乙酿胺早氣化鼠 之X-光粉末繞射圖譜，其係依據範例5製備與分離。 第2圖為五-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基比啶 -3-基氧基)-苯胺]-唆σ坐淋-6-基}-細丙基)-乙酿胺二順-丁細 15 二酸鹽之X-光粉末繞射圖譜，其係依據範例6製備與分離。 第3圖為五-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基比啶 -3-基氧基）-笨胺]-唆σ坐琳-6-基}-細丙基）-乙酿胺早填酸鹽 (單水合物）之X-光粉末繞射圖譜，其係依據範例7製備與分 離。 20 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 40
Claims (1)
- 200424191 拾、申請專利範圍： L 一種錯合物，其係選自於五-2-甲氧基-N-(3-{4_[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶_3_基氧基）-苯胺]-喳唑啉-6-基卜烯丙 基)-乙醯胺氣化氫鹽、五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基_4_(6_ 5 甲基-°比°定基氧基)-苯胺]-唆°坐琳-6-基}-稀丙基)_乙酿胺順-丁烯二酸鹽，或五-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基比啶-3-基氧基)-苯胺]-喳唑啉-6-基}-烯丙基)_乙醯 胺碟酸鹽。 2·如申請專利範圍第1項之錯合物，其中該錯合物為晶型。 10 〇 i如申請專利範圍第1項之錯合物，其中該錯合物為非晶 型0 4·如申請專利範圍第1項之錯合物，其中該錯合物為二順— 丁烯二酸鹽。 15 5·如申請專利範圍第4項之錯合物，其中該二順-丁稀二酸鹽具下列X-光粉末繞射圖譜，其以近似角（20 )表示之特 徵尖峰訊號為： 20_ 6.0 25.2 27.1 27.7 31.4 6·如申請專利範圍第1項之錯合物，其中該錯合物為單氣 化氫鹽。 ,〇 7·如申請專利範圍第6項之錯合物，其中該單氯化氫鹽具 下列X_光粉末繞射圖譜，其以近似角（2 0 )表示之特徵+ 41 200424191 峰訊號為： 2Θ_ 4.6 9.3 17.1 18.4 27.5 8. 如申請專利範圍第1項之錯合物，其中該錯合物為單磷 酸鹽。9. 如申請專利範圍第8項之錯合物，其中該單氣化氫鹽具 5 下列X-光粉末繞射圖譜，其以近似角（2 0 )表示之特徵尖 峰訊號為： 2Θ__ 4.9 15.5 19.9 20.6 25.010. —種用以抑制哺乳動物體内不正常細胞生長之方法，其 包含投以該哺乳動物有效抑制不正常細胞生長情況用 量之如申請專利範圍第1項之化合物。 10 11.如申請專利範圍第10項之錯合物，其中該不正常細胞生 長為癌症。 12. —種抑制哺乳動物體内不正常細胞生長之方法，其包含 投以該哺乳動物有效抑制不正常細胞生長情況用量之 如申請專利範圍第1項之化合物，並與抗腫瘤試劑結 15 合，該抗腫瘤試劑係選自於由有絲分裂抑制劑、烷基化 劑、抗代謝劑、嵌入型抗生素、成長因子抑制劑、放射 42 200424191 劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸酶抑制劑、生物反應 改質劑、抗體、細胞毒素、抗賀爾蒙素與抗雄性激素劑 組成之族群。 13. —種藥學組成物，其包含有效治療哺乳類細胞過度增生 5 疾病用量之如申請專利範圍第1項之化合物，以及一醫 藥可接受之載體。14. 一種錯合物，其係由將£-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-°比。定-3-基氧基）-苯胺]-唆吐琳-6-基}-烯丙 基)-乙醯胺與一酸或該酸之一反應當量相接觸而形成， 10 其中該酸係選自於由順-丁烯二酸、氫氣酸與磷酸所組 成之族群中之至少一者。43
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