TW200480B

TW200480B -

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Publication number: TW200480B
Application number: TW81102161A
Authority: TW
Original assignee: Samdoz Pharmaceutical Factory
Priority date: 1991-03-22
Filing date: 1992-03-23
Publication date: 1993-02-21
Also published as: RU2095347C1; SA92130185B1; GB9106179D0; PY0101366A; BR1100237A; ZA922071B

Description

Λ 6 Π 6 説明（】) 本發明涉及具藥劑用途之胺基胍，其製法，包含其等之藥用姐合物及其等作為蕖劑之用途。.~ 更明確言之·本發明提供式I化合物：

式中 W為S或- HRi-，其中IU為氬，“-β烷基或釀基， R2為氬，鹵素或Ct-β烷基， IU為氫·鹵素或Ci-e烷基；羥基；硝基；胺基；Ct-«烷胺基；鼸胺基；C2-e烷氧羰基；S02HR*IU其中R·及R»各獨立為氬或（^-β烷基；氰基；或三甲基矽烷基；或，當Α為-CRt=時，Re亦可為Ci-e烷基並經-SOz-Ci-e 焼基，-SOzNIURb ， -C0NRaRb, -NH-SOz-Ci-e垸基，經濟部中央標準局Μ工消费合作社印31 烷基）-SOdCi-e 烷基）* -NR-R’b 其中 R、為氫，烷基，C3-7環烷基，（：3-«»烯基，苯基或苯基Ci-3烷 ϊ (其中該苯基視情況含取代基），C2-e烷氧羰基， -POtCh*烷基）2或雜環基取代；羧基；C0NlURb : -POiCi-*烷基>2; 〇COHReRd其中R。及Rd各獨立為Ci-e烷基 ;或雜環基，為氪•或當rb為〇imRe為氩或鹵素·

本紙》尺尽遑用中《Β家樣準(CNS)1r4規峰(210X297公；it) (請先閲讀脊而之注忿事項孙磺寫本頁) 81. 4. 10,000張（Η) Λ 6 Π 6 —— 五、發明説明（2 ) Z為-CR4=其中R4為氬，鹵素，羥基或Ci-β烷基或，當 Rb4氳或羥基時，Z亦可為-N=， . A為-N=或-CR7=其中R7為氫，鹵素，Ci-e烷基或烷氧基，或《^及1?7共同代表-(ςΗ2)»-或-X3(CH2)P-其中m為2, 3 或4， P為2或3且X3為0, S或-NiCi-e*烷基）-，X3連於6員環上 t · X--Y 為-CRe = N-或-CH(Re)-NH-其中 Re 為氫或 Ci-e 燒基，且B為式⑻或⑮基團， (請先閲讀背而之注^事項再填寫本頁)

裝· 訂- 線- 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製式中 η為1或2 * 八^為C = 0或CH2，乂1為5,}<1?11或〇{{12|?13 ·其中為g或釀基，R12及 R13各獨立為氫，烷基或CB-7環烷基* R1〇為氳；Ci-u烷基；Ci-e烷基並經羥基•芳基，芳氧基*金網烷基*雑環基* -NR1B-C〇-RleS-HH-S〇2-芳基取 -4 - 本紙張尺度逍用中BB家標準(CNS)«H規格(210父2抑公龙） 81. 4. 10,000張（H) A 6 Π 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 oqoABO 五、發明説明（3 ) 代；CB-7壤烷基；芳基；金網烷基：釀基；或-C0NHR14, 式中為CiM。烷基· CB-7環烷基，Ce-T_烷基-Ci-4 烧S *芳基，芳基Ci-4焼基或雜環基· R1B為氫或Ci-4烷基，且 Rie為Cl-e燒基，Cb-7壤焼基，Cs-7環焼基Cl-4焼基，芳基或芳基Ci-4烷基，且 χ2為-SR2〇或-NR3R，10其中R2。為Ci-β烷基，R3為氩或 Ci-e烷基，且R’10具上述R10所列之任一意義或R3及 R’1〇a同彼等所連接之氮原子共同形成5-, 6:或7-貝梅和或非芳族不飽和雑瑁，其可再含邇自N, S及0之雜原子並可進一步縮合成笨環，先決條件為 i )當B為式（b)基時，R10及1^10中僅其一可為非蠹基團且僅當RlO為氧時X2方可為-SR20 *及· ii )當B為基圑 NH NHR、0 丫 . 〔式中R’1〇為如芳基之4-甲基笨基〕，Z及為-CH=，W 為-NH-，R2&Re#為氫且X--Y為CH = N-時，Re不為氫； • . 及當118為羥基時其生理上可水解及一合格之鰱或醱，自由型或鹽型。先閲背- 而之注意_ 事項填寫本頁裝訂線 -5 - 本紙Λ尺度遑用中β國家β準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 81. 4. 10,000張（Η) 經濟部中央標準局IS：工消费合作社印製 2〇〇48〇___Π6_ 五、發明説明（4) 當式I化合物中|{8為羥基時所用之”生理上一可水解及一合格之越及酯”一語，係指118經_化之醚％及R β經酯化之 _類且其等於生理條件下可水解成车理上合格之酵或酸· 亦即其於所需繭ft濃度下無毒性。 RB之链基實例包括例如Cx-e烷氧基；經羥基，烷氧基，醢氧基* NRaR’b, CONiUiU或CSNR*Rb取代之C2-e烷氧基，其中Re, Rb及R、均如上所定義；C2-e烯氧基。當 Re為醚基時Z亦可為=H-。 “之醏基實例包括例如鼸氧基及吡啶基-羰氧基。當 IU為酯基時，以吡啶基-羰氣基為佳。當A -CR7=時* 酯基氣基或吡啶基-羰氧基為佳。式I化合物中，烷*部份可為支鏈或直鍵。當Re, R1〇或R、〇為經取代烷基時，該取代基宜位於烷鍵末纗。鹵素則宜指氟或氯。當|{|»為經羥基取代之Ct-β烷氧基時，其亦可為Μ羥基多次取代之烷氧基，例如2,3-二羥-丙氧基。芳基宜為笨基或萘基，更宜為苯基*並可取代之。芳基 Ci- 4烷基宜為笨基-Ci-4烷基•例如苄基或笨乙基*且苯環上可取代之。芳氧基宜為苯氧基，並可取代之。芳基 (^-β烷親基為例如苄《基，該苯環上可取代之。當芳基或芳基部份經取代時，其等可例如以鹵素，烷基或 (^-β烷基行一或多取代。賨例為例如Μ氱·甲基或甲氧基行一或二取代之笨基或笨基部份。醢基或騙氧基之醢基部份宜為RC0*其中《為“-：!。烷基 (請先閲讀t而之注务事項再蜞寫本頁) -6- 本紙Λ尺度逍用中B B家«1MCNS) T4規格(210x297公¢) 81. 4. 10,000張（H) 200480 五、發明説明（5) ，（:2-1〇烯基，CS-7瓖烷基或芳基•以Ci-iO烷基為佳。當IU及Rii各獨立為鼸基時，宜為R;C0，其中R'為烷基，笨基或笨基烷基，特別是Cz-e烷基。當 R1〇為釀基時，宜為R"C0，其中”為匕-：!。烷基，笨基或笨基Ci-4烷基·特別是Ci-1〇烷基。當IU為醮氧基時，宜為 R，-C0-0-。作為Re之雜環基為例如衍生自嗶唑*噻唑，異嗶唑，啤二唑或_二唑之基腯。當|{6為或含雑環基時•宜為式（α )之基围

(請先閲讀势而之注意事項#填窩本頁) 經濟部屮央楳準局员工消费合作社印31 式中 t 為 0, 1, 2或 3 IT 為氫或Ci-e烷基 X ’為N或CH Y ·為0,且 Z，為 N。 · 作為IU。* RSo或由R3與R’1〇及其等所《接之氮原子共同形成之雜瓖基，宜為衍生自5-或6-貝飽和、芳族或不飽和雜壤之基圏，·並可視情況與苯環稠合，例如吡啶，咪唑本紙》疋度边用中a B家《毕(CNS) T4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000張（H) 200480 A 6 Η 6 五、發明説明（6 ) ，苯並咪唑，四氫吡咯，.四氫吡咯釅，六氫吡啶，吡畊或全氫化吲哚或式（c>，<d)或（e>基團 .~

(c) (d) (請先閲讀贫而之注患事項#蜞寫本頁) 經濟部屮央標準局工消费合作社印製式中 'R22為蟹或Cl-4焼基， Big-CHzCHz-, -C0CH2-或-(CH2)3-，其中一或二個 Η 可 MCi-4烷基，或1,2-伸苯基取代* E 為-CH2CH2_. -CH2N(R17)-或-(ch2)3-，其中一或二個 Η可MCi-e烷基，或1,2-伸笨基取代， Eig C0或 CH2， R17為氫或Ci-4烷基， 6為（：0,-(：11(：001{1«*,-(：{1(：01{18,5,5-二甲基-1,3-亞二嗶烷-2-基或1,3-亞二嗶烷-2-基，其中Rie為氫或Ci-e烷基且Rie gCi-e烷基，且η·為0或1。該雜環基可進一步Κ例如鹵素取代。 * Μ雜瑁基取代之烷基實例為》例如，2- (2-四氫吡咯嗣 « . -1，基 > -乙基，3-笨並嘧唑基-丙基。當Β為基團（b>且其中R1〇為氣且X2為NR3R’：i。時，R3及RS。較宜不同時為氫 -8- 本紙張尺度遑用中a«家《準(CNS)T4規格（210X297公Λ) 81. 4. 10,000張（H) 裝· 訂- 線. 200480 Λ 6 Π 6 經濟部屮央橾準局員工消赀合作杜印製五、發明説明（7) 。式I化合物中，下列定義不論個別地或為任一姐合或副姐合均靥較佳： · 1. W 為 S,-NH-, -NCH3-或-NC2HB-。較佳 W 為 NH。 2. 112為 H,CH3 ，C1 或 Br。較佳 R2為 Η。 3 . Ζ 為-CR4=。 4. 1U為氫或烷基，Μ氫或甲基為佳。 5. Ζ為-N= ，Rs為羥基或Ci-4烷氧基且Α為-CR7=。 6. Rs為氫；羥基；或“-β烷氧基；或當A為-CR7=時， Re 亦可為 K-SOz-Ci-e 烷基，-S〇2HR.Rb , -C0HReRb, -HH-SOz-Ca-e烷基* 烷基卜SOz-Ci-e烷基或-PtHCa-*烷基）2取代之“-β烷基；醢氧基；羧基；COHR-Rb ; 烷基）2;或 0C0NR山0 7. A 為-CR7=。 8. R7為 Η 或 CH3。 9 . X--Y為-CRe = N-。 10. Re為 Η 或 CH3。 11. B為式（a)基團，以式⑻中Xig-NH -之基圑為佳。 1 2 . B為式盼基圈。 13. R1〇為 Μ。 14. Χ2為 NIUR · 1〇 ° * 15. Rs為[或Ci-4焼基。 16. R’10為氫 * Ci-no.烷基，R”c。，COHHRw •其 W 位置 K芳基取代之-(CDu-HH-CO-Rw或“-。燒基，式 -9- 本紙張尺度逍用中B 8家樣毕(CNS) 1M規格(210X297公4) 81. 4. 10,000¾ (H) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線. 200480 A 6 η 6 五、發明説明（8 ) <d)基圃或苯並嘧唑基。較佳烷基。 17. R3及R’1〇連同其等所接之氮原子形成5-, 6-或7-員飽和或非芳族不飽和雜環基，其可再包含選自N,S,及〇之雑原子並可進一步缩合成苯環。較佳之|{3及1{，10連同其等所接之氮原子為六氢吡啶基或全氫化吲哚基。 18 .式（d)基團為

Q

<«·»I un3 ch3 (請先Μ讀背而之注.意事項再填寫木頁) ••裝- 經濟部中央核準局C3：工消费合作社印製根據本發明之一類化合物為式I中V,r2, Α,χ--Υ及B均定義如上* Z為如上所定義之-CR4=且 Re為氫；Ci-e烷基；羥基，Ci-β烷氧基；烴羥基· 烷氧基，釀氧基-,NIUR，b, C0NURb或CSNR«Rb取代之 “-β焼氣基’其中R·及Rb各獨立為氫或Cl_e烷基且R，b為氫· Ci-e烷基，環烷基· c3-e烯基，笨基或苯基 -Ci-3烷基，其中該笨基可視情況取代之；C2_e烯氧基；吡啶基-羰氣基；硝基：胺基：Ci- 4烷胺基；釀胺基； C2-e烷氧羰基；S02NR«Rb ;氰基；或三甲基矽烷基；或，當A為-CR7=時，1^亦可為纆-S〇2-Cl_e烷基， -SOzNIUlU * -COHR^IU, -NH-SOz-C^-*檢基，-lUCi-·» 烷基）-SOzMCi-e烷基），-NReR，b , Cj2_e烷氧羰基或 -10- '訂· 線- 本紙ft尺戽边用中a Η家搮毕(CNS)甲4規格(210 X 297公t) 81. 4. 10,000張（Η) 300480 Λ 6 Π 6 經濟部中央楳準局员工消你合作社印92. 五、發明説明（9 ) -PtUCi-A烷基）2取代之Ci-e烷基；醣氧基；羧基； C0NReRb ; -PiHCi-* 焼基）2;或〇c〇NReR^，其中 Re&Rd 各獨立為Ct-β烷基。特別逋宜之式I化合物為其中W為NH; R2為Η ; Z為 -CH =或-CCH3=; Α 為-CH =或-CCH3=; Re為氬，羥基， “-β烷氧基，經-SQz-Cx-e 烷基，-S〇2NR*IU , -C0NR,Rb, -NH-SOa-Ci-e焼基，-NiCi-e烧基 XOz-Ci-e 烷基或-POiCi-*烷基）2取代之Ca-e烷基，醢氧基·羧基， C0NR«Rb , P〇(Ci-4烷基）2 或 OCONRcRd。式I中W為Nh ; R2為Η ; Z為-N= ; A為-CH =或 -CCH3=; RB為羥基或Ci-e烷氧基之化合物亦特別逋宜。更特別进宜之式I化合物為其中W,R2, Ζ,Α及Rb具上述定義之一且B為 /NH-|基團或式（b>基團者。式I化合物可K自由型，鹽型，媒合物型或水合物型存在。鹽型可包括酸加鹽及當[^為羧基時可獲得之鼸型。根據發明可用之迪當製蕖上合格酸加鹽型如下文所述*包括，例如，》酸邇*硫酸鼸，醱酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽及富馬酸鹽。當|{&為羧基時•逋當鹽為例如Mt金靥鹽如納或鉀*或經取代或未纆取代銨鹽。咸信式I中X--Y為-CRe = N-且B為式（bM基(b，）喊· 10 -11- (請先Μ讀背面之注-意事項#填寫本頁) 本紙》凡度遑用中明《家«準(CNS) Ή規格(2丨0x297公《:) 81. 4. 10,000張（Η) 200480 •66 ΛΠ 五、發明説明（10)

式中R 2 , R β , R β , R 8 , A , W , Z及R · α 〇均如上所定義。式I中Ζ為-Ν=且RB為羥基之化合物亦可互變異構體存在： (請先閲讀背而之注_意事項孙蜞莴本頁) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 0

Y-NH3 12- 本紙》尺度边和中a Η家《毕(CNS) 規格(210X297公;ft) 81. 4. 10,000張（Η) g〇〇48〇 A 6 H6 五、發明説明（11) 式中W,A,R2, B及X---Y均如上所定義。' 須知當出規互變異構型時·本發明siM全部互變異構型及其混合物，亦即雖則為方便定義式I化合物而僅引用— 種胍基型或僅5-氧基型，唯本發明涵無意K所用之特殊命名或鼷示法限制之。同樣之考處亦應用於有闞存在胍基__ 互變異構現象或氧基/羥基互變異構現象之起始物，如τ 文所述。本發明再一特性為摁供式I化合物之製法，該法包含： a)製備式I中Χ--Υ為-CRe = N-之化合物；即由式]!化合物

(II) (請先閲讀背而之注·意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 經濟部中央樣準居Α工消费合作社印製〔式中A,W，Z,R2, Re,及1?8均定義如上〕與式I化合物反應； H2N-MHB (I ) [式中B定義如上]••或 b)製#式I中X--Y為-CHRe-NH-之化合物；即s化式I中 -13- (^紙》尺度边用中国國家《準(CNS)<P4規怙(210X297公;tt) 81. 4. 10,000張（Η) 200480 Λ 6 Η 6 五、發明説明（12) Υ--Χ為-CRe = N-之化合物；或 c)製備式I中B為式（b·)基之化合物；印烷基化胺甲醢化式la化合物 ' 醢化或

y —ή ΝΚ >-ΝΗ; da) (請先閲請背而之注务？事項再蜞寫本頁) 式中A.W.Z.Rss, Re, Re及Χ--Υ定義如上； d)製備式中I中Rs為羥基之化物；使式I b化合物進行醚裂解反應裝· R5a

NH-B (lb) 線< 經濟部+央標準局員工消费合作杜印製式中 A,W,Z,R2, R*^X-_Y及B定義如上，且U·為可裂解醚i :或 * e)製備生理上可水解及合格之式I化合物（其中Re為羥基 >之醚或酯；即醚化或鼸化式I中1為理基之化合物； -14- 本紙張尺度逍用中《國家樣準（CNS) Ή規格(2】0χ297公;«：) 81. 4. 10,000張（H) A 6 ΙΪ6 200480 五、發明説明（1J) (請先Μ讀背而之注意事項#填寫本頁) 並將因此而得之式I化合物或其生理上可水解及合格之醚式酯Μ自由型或邇、媒合物或水合物型回收。製法a)可類似已知方法，例如宜於酸例如無機II如鹽酸或氲溴酸*或有機_如_酸、對甲苯磺酸或對甲笨磺酸吡錠等之存在下進行。該反應可於質及溶劑例如甲醉*乙酵或異丙酵存在下遽當地進行。該反應可於室湛及回流湛度間之溫度下逋當地進行。製法b)可根據已知之氫化法進行。當RB為苄氧基時 > 其可同時裂解成羥基。製法c)可藉技蕤界所知方法進行。式la化合物宜在_，例如三乙胺或胡立格（HunU) «[存在下*分別與烷基，環烷基或芳基鹵或醸基鹵或醣酐反應而適當地進行烷基化反應或醢化反應。胺甲醢化反懕則宜於溶B!例如二甲基甲鼸胺存在下與異氰酸酷如R14NCO反應而逋當地進行。製法d)可類似技蕤界所知之醚裂解方法進行》省1^.為苄氧基時，可於觸媒例如炭上鈀之存在下氫化遘當地完成。此反懕可於溶麵例如酵中及室溫至60*0之溫度下進行。可為烷氧基，經取代烷氧基，烯氧基或苄氧基。經濟部中央.標準局貝工消t合作杜印製製法e)可由式18中|{&為羥基之化合物與醣基鹵（以醣基氯為佳）反應而完成。式I中Re為吡啶基-羰氧基之化合物可由式I中Re為羥基之化合物與菸酸鹵化物反應而製梅。該反應可於溶爾如三氟_酸或三氟甲烷磺酸中班當地進行〇 -15- 本紙張尺本逍用中a B家螵準(CNS) Ή規格(210X297公龙） 81. 4. 10,000張（Η) 200480 A 6 B6 五、發明説明（1 W 式I或B之起始物或羼已知或可以類似之已知方法製備並如技蕕界所示方法應用。 ._ 例如式I中V為-NIU-之化合物可根據下列反應鼷示製 1.布德瑞克（Bredereck)試劑R, —^ Ά2. m 原 R2 1.修飾之菲司米耳 (VUsneier)反應備：

T

(請先閲讀背而之注薏事項再墦寫本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消份合作杜印製上述式IV化合物可如下班當地製得：式V化合物與布梅瑞克（Bre dereck)試繭•例如（CH3}2NCH (0CH3>2，在無溶《Η或如四氫吡咯之溶_存在下反應•嫌後^钯觸媒存在下以氬或於阮來（Raney)辣存在下Μ肼氩化。式I中V為-NIU-之化合物可由式IV化合物進行修飾之菲司米耳（Vilsieier).反應並接著烷化或酿也而缠當地生 -16- 本紙ft尺度遑用中B國家楳毕(CNS) T4規格(2丨0X297公;St) 81. 4. 10,000張（H) 200480 A 6 η 6 經濟部中央標準局員工消货合作社印製五、發明説明（15) 成0 修飾之菲司米耳反應可根據技»界所知方法，於pocu 存在下利用二甲基烷醣胺進行。烷化或醢化反應可按已知方法，例如於（《I例如K2C〇3或C2HBMgBr存在下，並於溶劑如二甲基甲醢胺或四Μ呋喃中進行。式霣中Β為式（b>基且其中Χ2不為- SR2〇之化合物，可如下遘當地製得：式VI化合物 * 21 (VI)11ch3 R,〇式中 R1〇定義如上且 R a i 為-N R 3 R，： 0 或-Ν Η Η H ss 在R21 $-NR3R’10時與肼，或當R2i為-ΝΗΝΗ2時與式 NHR3R’1〇2胺反應。該反應可於回流溫度下加熱而適當地進行。其宜於溶劑，例如酵如甲酵或乙酵，水或二甲基甲醣胺中，有或無Λ性化合物例如氨氧化鉀或碳酸鉀存在下進行。式I中Β為式（b)基且其中Χ2為-SR2〇之化合物可如下通當製得。即根據己知方法Μ能產生R2〇之化合物烷化式W 化合物 -17- 本紙ft尺度边用中a國家«準(CNS)T4規格(210X297公龙） 81. 4. 10.000張（H) (請先Ittl讀背而之注意事項孙璜寫本頁) 裝. 訂_ 線. 2〇〇48〇 Λ 6η 6 五、發明説明（16)

(VII) 經濟部中央橾準局员工消费合作社印Μ 迄今未特別說明其製法之起始物，係巳知之化合物或可類似已知方法製備並如技蕤界所示方法應用I或如下列實例所述。下列賁例在說明本發明。所有溫度為υ。所用籣寫如下： THF =四氫呋喃 DHF =二甲基甲醣胺 EtOH =乙酵 MeOH =甲酵 AcOEt =醮酸乙_ (F) =起泡 (S) =燒結奮例1 : 5〜理某-盹瞄-3-羧路防某「3- iV -四氲DH:咯麵 -v-an -芮睥蠤1西田某除含0.9g 5-羥基-蚓哚-3-羧醛二胺基亞甲基腙 M.lumol)於1〇b1 THF (内含 2·1 DMF 及0.9b1 Et3N(6.2mm〇U)之溶液中，在室溫下加入1.3g 3-(2· -四氫吡咯醣-1’-基）-溴丙烷（6·2··ο1) »混合物於50。撗拌 -18- 本紙ft尺度边用中Β國家樣毕(CHS) Ή規格(210X29〖公龙） 81. 4. 10,000ft (Η) (請先閲讀背而之注*意事項再填寫本頁) 200480 A 6 Π 6 五、發明説明（17) 遇夜。該混合物接^冷卻至室溫並將溶劑蒸發°殘留物經 Si02層析）溶雕劑：甲苯/Et0H/NH3 70:30:2.5)而得檷题化合物之晶體。M.P.=158° (起泡）。質譜b/z (相對強度 )：343.3 (MH*. 100) ； 217.2(20)； 168.2 (20)； 143.2(23)。奮例2: 只-蘼某-晡1»金-戈-络赭胳某（》-甲某-1<-庚胺蓽> 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 es田某脘含0.48g 5-苄氧基-吲哚-3-羧醛胺基（H-甲基-Η-庚胺基 >亞甲基腙（1.1··〇1)於EtOH之溶液中加人0.25g 10Χ Pd/C。該懸浮液於45氬化《夜。之後該懸浮液濾經矽凝膠，溶爾蒸發且殘留物經矽凝膠曆析（溶離劑：甲笨 /EtOH/NH3 85:15 : 1)而得檷題化合物。該純物質自 CIUCU/ 己烷 2:8 结晶出。Μ.Ρ.= 11〇υ (堍结）。質譜·Ζζ:329 (ίΤ,40); 128 (40); 111(60); 73 (50)。該等起始物可如下生成： a)含 3.2g 5-苄氧基-Β3 丨哚-3-羧醛（12.7ββο1)及 5.0g 1-(H-甲基-N-庚基）-3-N’-胺基胍，氫磺酸鹽 (16.0mmol)於IOObI MeOH之溶液中，5 T下，加入 MeOH/HCl溶液至PH = 3。2小時後，溶劑蒸發且殘留物溶於 AcOEt中。該溶液MNa2C〇3液（2N)清洗。有機層經砥酸納乾嫌且將溶劑蒸發。殘留&經雇析（溶離_:甲苯/^仰11/«113 85 : 15 :0.5)而得檷囲化合物〇質譜 b/z (相對強度）：420 (MH*,100); 330 (7); 249 (4); 172(16) 〇 -19- 本紙张尺度逍用中a B家猱準(CNS)甲4規格(210X25)7公;ft) 81. 4. 10,000張（Η) (請先«]讀背而之注意事項#塀寫本頁) Λ 6 Π 6 200480 五、發明説明（1δ) b)l-(N-甲基-Μ-庚基）-3·Ν’-胺基胍•氫碘酸鹽內含4.7g S-甲基異碴胺基腺氫碘酸鹽（20··〇1)及3.7·1 Ν-甲基Ν-庚基胺（22β·ο1)於30·1甲酵之溶液，回流6小時。溶液接著冷卻至室溫且蒸去溶劑得1-(Ν-甲基-Ν-庚基 )-3-Ν·-胺基胍，氬碘酸鹽。所得粗製物用於下一步Κ無箱進一步鈍化。 a_M_2_：只-筠某-脚1¾¾ Ί游路胺某f N -掮R某腺基）亞甲某脘含0.8g 5-羥基-B§|哚-3-羧醛二胺基亞甲基腙 (3.7«mol)於20ml DMF之溶液中，於Ο T5分鐘期間加入含0. 5ml環己基異氰酸酯（4.0qbo1)於5 ml DMF之溶液。接著蒸氣溶劑且殘留物經曆析（溶雕劑：甲苯/EtOH/NH3 85:15:0.5)得檷題化合物之晶»。》1.?.= 135<·(起泡）。霣譜 b/z (相對強度）：3“（ΜΗ'100);244 (50); 218(85) ; 159 (33) 〇奮例4 : 5-筠某-6-« -阏瞄-钕路防某（戊防某）印申某脘遵循實例2方法製備本檷题化合物。Μ.Ρ.= 125° (起泡）。 5-苄氧基-6-氟吲哚-3-羧醛用做起始物，％如下製備·· a) 一4二鎮一氧基-甲笨含85.6g 2-硝基-4-氟-5-羥基-甲苯（0.5bo1)於 -20- 本紙張尺度边W中國S家榣準(CNS)T4規格(210χ297&*) (請先«1讀背而之注意事項再填窩本頁) 裝. 線< 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印Μ 81. 4. 10,000張（Η) 200480 A 6 Π 6 經濟部+央橾準局®；工消费合作杜印製

五、發明説明（19) 1300nl丙醑之溶液中，室溫下加人I38g K2C03(1.〇B〇1)。接著在1小時内滴_加721»1苄基溴 (0.6«1〇1)且所得混合物於60°攒拌過夜。蒸去溶劑且殘留物溶於AcOET 。遇濾去除沈澱物且溶液Μ水洗滌。有機暦經硫酸納乾煉，蒸去_劑且殘留物自己烷结晶得2-硝華-4-氟-5-苄親基-甲笨。Μ.Ρ.= 95。。質譜 Β/ζί 261U·) b) 2-[1’-(Ν,Ν-二甲胺基）-乙烯-2·-基]-4-苄氧基-5-氟一.一 ^ · · 二反基_笨· 含126g 2-硝基-4-氟-5-苄氧基-甲苯（0.48·〇1)於 20 0g雙-二甲胺基-第三丁氧基-甲烷（1.15·ο1>之溶液，於90·攪拌過夜。之後•蒸去溶_自殘留物自 MeOH结晶得b)檷題化合物之紅色晶體。Μ.Ρ.=146° 。質譜 m/z : 316 (Μ*)。 c) Ϊ 二6二％ 1闲含 9.5g b)化合物（30.0mm〇l)於 150ml 甲笨及 30ml THF (内含lg阮來練）之溶液，於室溫氫化。4小時後，該懸浮液經濾土（hyflo)過濾並蒸去溶劑。殘留物中懕曆析（溶劑劑：甲苯）得b)檷題化合物，其自己垸结晶。Μ.P.=126° 。，質譜 n/z:241 (M*)。 d) 5-苄氧基-6-氟-吲Βί! -3-羧醛 3·3·1 P0CU (36.0βπιο1)於 0。下滴加至 14ml DMF -21- 本紙張尺度边用中a Η家《準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝. 订- 線· 200480 A 6η 6 五、發明説明（20) (180.0ββο1)中。15分鐘後，含7.30g c)化合物 (30··〇1)於14·1 DMF之溶液於10分鐘内滴入。混合物於室溫下攪拌1小時，接著Κ冷水稀釋並接著滴加含 7.2 g NaOH於50·1水之溶硖。所得固體經Si02曆析（溶離劑：CH2CU)並自乙鰱结晶而得d)檷題化合物。 M.P.=190。〇霣譜 m/z(相對強度）： 269 (M' 72); 178 (20); 150(15) ； 91(100); 65 (38) 〇窗例5 ： 5 -理某-盹瞄-路路防基（丁 ϋ胺某）亞申某肢含0.5g 5-羥基-蚓哚-3-羧醛二胺基亞甲基腙 (2.3mmol)於5al DMF之溶液中，滴加含〇.4·1 丁酸酐 (2.5βιπο1)於5 ml DMF之溶液。室溫下7小時後*蒸去溶劑且殘留物經Si02層析（溶離劑：甲笨/EtOH/NH3 85:15:0.3)。遂得檷題化合物並自己烷沈溅出。Μ.P.= 90° (起泡）。質譜 a/z(相對強度）：287 (M'16); 217(8); 200 (4); 158 (30) ; 98 (100) ; 70 (46)。窗例6 : 5-韦氯某-蚓晓-3-羧》防某（戊防某田甚脖三氟_醏酯 (請先閲讀背而之注·意事項#填寫本頁) 裝. 訂_ 線- 經濟部中央核準局貞工消费合作杜印製 H.P.=138° 〇 g 俐 7 : 5_:

R 基-阏跺-3-羧輅防某（戊防某）gg田某脘三氟_醻曲含l.〇g 5-羥基-吲哚-3-羧醛胺基（戊胺基）亞甲基腙 22 本紙》尺度遑用中a B家«毕(CNS)甲4規格(210X297公；tt) 81. 4. 10,00〇α(Η) a〇〇4®° Λ 6η 6 五、發明説明（21) (3.5··ο1)於10nl CF3C〇2H之溶液中，〇〇下加入 0.72ml己醢氣。3小時後該反懕M2H JlaiC03淬熄且混合物攪拌20分鐘。加入AcOEt並分離出有機層*經鹽水洗滌及Na2S04乾堍。蒸去溶劑且殘留物以乙醚洗滌得结晶棟颶化合物。Μ.P.=205° 。霣譜·Ζζ:385 (Μ*, 20); 160 (30): 158 (25); 69 (100)。遵循上述方法，可製得式ΙΑ化合物

Ex. |Rs 1 1 |R,10 ! - |Μ·Ρ· -J- 46 i |0Ca2C5-N(CH3)2 j i |H I i i 1戊 i 基 1 1 丨非晶形 I 厶7 1 jOH 丨H 1 1苯乙基’ |130 0 (F) 1 48 1 |0H .， 1 jH i-(CHj) | 3-N(CH3)-苯甲醢基 |202 0 49 |2,3-di(OH)-丙氧基 I i |H I 丨戊 1 基 |105 0 (S) I 50 1 |nh2 1 丨戊 1 基 ilOO 0 (F) | 51 乙醢氧基 I |H 戊基丨225。 1 1 1 1 ! i |氬碘酸鹽 52 1 iP〇(CH3)2 | 1 l iH j 1 ' :戊 1 基 1 | 90 0 (?) 53 1 iCG0CH3 1 !H 1 ί戊- 基 |134。 | 54 i |CM i !H 1 丨戊基 |138 0 (F) | 55 1 |m〇2 jH j 1戊基 |153。 | 56 i iCH2-S〇2-NaCH3 1 !H 1 基 | 93 0 (S) | 57 丨0CH20C0-第三丁基 I !H 丨戊 1 基丨非晶形 J 53 1 |CH2-S02-NHCH3 |H |C0-NHC6H1L · ! |130 0 (F) 59 1 |0H |H | 丨3-苯基-丙基 | 1非晶形 I 60 1 丨OH 1 |H I 丨.磷氮苯乙基 |122 0 (F) | 61 1 i〇CH3 1 1 |H | 丨笨乙基丨202。 | 62 1 |CH2-CH2-S〇2-CH3 1 |H I |戊基 1非晶形 1 63 1 i CONHa 1 1 |H I j a 基， |l30 0 (F) | 6厶 1 |CON(CH3)2 1 |H 1戊 .基 jlOO 0 (F) -26- (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙ft尺度边用中a Β家楳準(CNS) Τ4規怙（210X297公;Jt) 81. 4. 10,000張（Η) ^〇〇4B〇 A 6 Π6 五、發明説明（25)

13 (請先閱讀贫.而之注意事項洱项寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製式中R &，R a及X 如下表I 所定義。表 I - Ex. Rs Ra X M.P. 78 OH * a ΜΗ 173 0 (?) 79 OH ch3 ΜΗ 240 0 30 OH H ca2 297。隳酸S 81 OH H S 165 3 82 och3 K ch2 248。鹽 83 C0N(CH3)2 H m 225 0 84 ch2so2nhch3 H NH 253 β 85 ca2s〇2NHca3 CH3 NH 249。 86 · OH H NH 140 0 (F) (F) 28 尺度边用中8 S家«毕(CNS)甲4規格(210x297公Λ) 81. 4. 10,000張（H) 2〇〇4B〇 A 6 n 6 五、發明説明¢7) g 例 87 : 5-羥華-3- [ (N 甲基]-吲哚 H.P.=110° (F) Μ·P.=239。 2 咪唑啉-4 酮基）-伸肼基

Μ—Μ

遵循如上揭示之方法，可製得式IC化合物

Ν'Η 'f (IC) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- 經濟部中央標準局β工消费合作社印製式中R3, IU, Re, R7及R、。如下表I所定義 -29 本紙張尺度逍用中a B家樣準(CNS)肀4規格(210x297公*) 81. 4. 10,000張（Η) 200480 A 6 Π 6 五、發明説明（28) Εχ·| 1 Ri 1 R4 1_ R7 f R5 ! ：表 I R' 10 M.? 1 39 | H 1 H ch3 1 OH j j H 戊基 \- | 130 I 9 (F) 90丨 c2h5 H I H OH 1 1 H 戊- 基 1 i 144 1 9 91 | H ch3 H I OH j 1 H 戊基 1 ；105 1 0 (F) 92 | H OH H 1 H ! E 戊基 1 147 0 93 | j H H H , OH ； ] 六氲吡啶基 164 0 (F) 94 | 1 H H H 0H 1 1 全氩化吲哚基 170 0 (S) 95 j 1 K H H OH 1 j ca3 戊基 100 0 (F) 96丨 I H H H 0CK3 J ch3 戊基 139 0 97丨 j H H ch3 OH ! ch3 戊基 120 0 (S) 98 ! j H H ca3 ! 0CH, j j CH3 戊基非晶形 99. j f c2h5 H H 1 OH j ch3 戊基 138 0 (F) I 100 j H ch3 H OH 1 I H 3-苯並咪唑-2-基-丙基非晶形 | 1011 H H ch3 H 1 H 3-苯並眯唑-2-基-丙基 120 0 (F) 102; 1 H H 0CH3 1 H j I H 3-苯並咪唑-2-基-丙基’ 135 0 (F) 103. H H ch3 och3 ! H 3,4-二-(：1苯乙基 220 0 (1) (請先閲讀肾而之注念事項#填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -30- 本紙張尺度遑用中國Β家楳準(CNS) 4規格(210x297公龙） 81. 4. 10,000張（H) 2〇〇48〇 A 6 n 6 五、發明説明（29) 遵循如上揭示之方法，可製得式ID化合物

NH 一人1 N 'MHR1 10 (ID) (請先閱誚背而之注忿事項典場莴本頁)

式中Re及R’1〇如下表IV所定義表· IV

Ex. | R5 1 R’ 10 M.P. 1 1 104 1 〇CH3 j 戊基 107 ° 105 1 OH 戊基 155 0 1 106 1 OH 3-笨並咪唑-2-基-丙基 150 0 (S) 10> och3 3-苯並咪唑-2-綦-丙基 98 0 (F) 遵循如上揭示之方法，可製得式IE化合物經濟部中央櫺準局貝工消"合作杜印製

NH 10 (IE：) -31- 本紙張尺度逍用中a S家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 4.】0,000張（Η) 2〇〇4β〇 Λ 6 η 6

五、發明説明式中R：r及R’1〇如下表ν所定義。表 V

Ex. ；r7 ---- R，10 M.P. 108 1 1 Η 1 戊基非晶形 109 ί Η j 苯乙基 192 0 110 1 ch3 1 戊基 195 0 111. 1 a 1 CH2CH2NHCOC6H5 220 0 112 i η 苄基 203 0 (請先閲讀许而之注意事項孙堝寫本頁) 經濟部中央楳準局hc工消费合作杜印31 g ga 113· (7-氮雑吲哚）-3-羧醛胺基（戊胺基）亞甲基肼 M.P.=78° (焼结） ff例114 : 苒甚-fi-觎晡Bg -3-羧路甲眯某脘 H.P.=168e (F) 5-(二甲基联化氧 >-蚓哚-3-羧醛，用作產製實例52化合物之起始物，可根據賁例4d)自吲哚-5-二甲基膦化氧製得。吲哚-5-二甲基膦化氧可如下製備：啻m脚- R-二田某皤化氬 a )_n m % m一(i甲一基一賊」1〒_) 將第三-丁基鋰療於己烷之溶液（10毫莫耳h 1.7M)在 -78°下加人5-溴-N-笮基-时丨哚啉（5奄莫耳）溶於3〇al乙醚之溶液。10分鐘後*將ClP0(Me)2 (10奄莫耳）溶於1〇b1 THF之溶液加入其内。將反«液加热至室溫歴6小時。加 -32- 本紙Λ尺度边用中困Β家《毕(CNS) Τ4規格(210X297·公釐） 81. 4. 10,000張（Η) 2〇〇㈣ Λ 6η 6 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製五、發明説明（31) 入水及AcOEt ，分離有櫬層且水相MAcOEt萃取。合併之有機相水濟洙，乾》並蒸發除去溶9Γ。殘餘物K 51〇2層析（溶難_:(：1158(：12/»^〇}195:5〉而得禰題化合物 a) ° Η.Ρ.=180β 〇b) m m 5 (jljp® ) 將化合物a)(1.5毫莫耳）溶於20·1 MeOH(含0.2g pd/c> 之溶液氫化2小時。溶液經濾土過濾並蒸去溶爾而得檷題化合物b)。 c) 吲哚-5-(二甲基膦化氧）_ 將化合物b)(1.5毫莫耳）溶於25ml二甲苯（含100Bg Pd/c)之溶液回流3小時。溶液經漶土過濾並M CH2CU清洗催化劑。蒸去溶劑後得檷颶化合物c)。Μ.P.=195° 。 5-羥基-笨並噻吩-3-羧醛及5-甲氧基笨並嘍吩-3-羧醛，用作製傅實例104至107化合之起始物，可如下製備：窗俐甲氬某•笼枋讅盼Ί撖路 a) (4-甲氧基-苄基）丙醑基硫將0.165莫耳之氫化納，於0 °下逐滴加入4-甲氧基苯硫酚（0. 15莫耳）溶於300· 1 THF之溶液。1小時後，加入氣丙購（0.165莫耳）。在室溫下攪拌混合物遇夜。之後蒸去溶_並將混合物溶於CHzCU中· M2N Na2C〇3清洙。乾嫌有機相並蒸去溶爾而得檷题化合a) ·其_需進一步纯化即可使用。 b) 3-甲基-5-甲氧基-苯並噻吩 «Μ· MB- 將0·15莫耳之化合物a)*在回流下歷1小時加入聚磷酸 -33- 本紙張尺度边用中國Η家榣準(CNS)T4規格(210父297公货> 81. 4. 10,000張（H) (請先W1讀背而之注t事項#埸寫本頁) 2〇〇^80 Μ 經濟部中央樣準局S工消费合作社印製五、發明説明（32) (0.17萁耳）於1升氣笨之溶液。攒拌回流該溶液過夜。過濾混合物並蒸.發濾液。粗產物M Si02曆析、溶離劑：己烷 )而得檷《化合物b)。 c) 5-甲氧基-3-溴甲基-笨並噻吩 «aw 將0.01萁耳UBS及二苯醸化遇氧晶體加入化合物 b> (0.01莫耳）溶於60·1四氯化碳之溶液。播拌回流混合物 1.5小時。過滹懸浮液並蒸發濾液。所得之油體冷卻時结晶，無箱進一步纯化即可使用。 d) 5-甲氧基-笨並噻吩-3-羧醛 «· ΜΜ» 將0.09萁耳六亞甲基四胺加入化合物c)(0.08其耳）溶於 150 ml氛仿之溶硖。播拌回流混合物6小時。冷卻後將乙艇加入懸浮液中並遇濾分雛出固體。殘餘物溶於100 nl * 50% CH3C00H中·且回流混合物3小時。接著加人130b1 水及25·1湄HC1 ，再回流混合物5分鐘。Μ冰冷卻混合物。结晶出之檷题化合物d)烴過濾分離並以水清洗。 M.P.=50° 〇 g例1 1 7 : fi-筠某笼祐睐盼-3-羧路將BBr3(0.07莫耳）溶於15·1 CH2CU之溶硖，在〇。加入0.014莫耳5-甲氧基笨並噻吩-3-羧醛溶於80al CH2CU之溶液。4小時後，加人2N Ka2C〇3直，至pH = 7。蒸去有機溶劑並»濉懸浮液。K水澝洗固體後得粗標题化合物*自CH3〇H/H2〇再结晶出。 Μ.Ρ·=200。 ° -34- 本紙Λ尺度边用中Β國家樣準(CNS) 1Μ規格(210X297公*) 81. 4. 10,000張（Η) (請先Μ讀化而之注倉事項孙璜寫本頁) 修,Τ 2〇〇_， 81.9.221 * ; 爲真刃彳 Α6 Β6 五、發明说明（^ ) 式I化合物及其製蕖上合格之鹽（下文稱本發明之化合物）具Κ藥活性•因而可用作槩劑。尤其，本發明之化合物對霣腰蠼動具興奮作用，可由檷準試驗横型證貢，實例如下：單極雷極沿小獵犬小腸臈壁之漿膜面植入。將信號输入前置增幅器並過濾記錄之低及高頻由此等電極霣位•俾分離慢波及尖峰。測定2分鐘期間出現之下列数據：相I - II之期間，連續2個傳播速度。投蕖前先記錄一或二個周期端電極後再進行皮下投蕖10 - 15分鐘。進行對照霣驗。對於已餵食之狗，另外尖峰數。此試驗中，本發明化合物剌激度為約0 . 0 0 1至1 0 III g / k S s . C .。在本試 1 0、1 3及10 8化合物刺激肌肉霣f活性 0.01，0.03及0.1奄克/公斤3.^·.。又，由例如其對分離之天竺鼠渔腸'之示本發明化合物给胃臈嫌動具興奮作用將200-400g之雎天竺鼠擊昏並放血。長移出並如傳多南本（Trendelenburg) Path Pharnakol., 81. 55-129 (1917) 20m丨器官浴中（初鼉為lg>。該姐嫌Μ修溶液（HaCl 118.6; CaCU 2.7; KC1 4. M g S CU 0 . 1 ; N a H C 0 3 2 5 . 0 ; W 萄糖 5 · 6 37t並W含5 %C02之氣氣鼓泡。增加 4cmH2〇 >乂誘發蠕動30S 。利用f張力肌反®並利用懕力換能器测定環狀肌活曲線下面憤（AUC)並描譫代表環狀及縱尖峰數相II區 *待相照例利測定其肌霣活驗中已之Μ劑。由此截取段之間隔， I通遇最末用溶劑投予每30分鐘之性之劑悬濃證明霣例 ft各為孀動反射作用亦顯 0 將迴腸末段4 - 5αη 於 Arch. Exp. 所述方法·懋浮於飾之克K (Krebs) 7 ; KH2P〇4 1.2； m Μ )沒浴，維持在讶腔内®由零1至 -置換能器测定縱性。测定《動收描 ά活動力之AUC而 {請先《讀背面之注意事項再填寫本页) •打. .線 -沾- 甲 4(210X297WJ!f) 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 200480 Λ 6 __ η 6_ « 五、發明説明（34) 曲線下面積（AUC)並描繪代表瑁狀及嫌肌活動力之AUC而建立濃度反應曲線。各製爾均做為自己之~對照*將待拥化合物投予前之蟠動能力視為100X。待測化合物加至漿膜面並使之與姐接觸15分鐘。本試驗中本發明化合物在約 10-1CM至1〇-7Μ级灌度下對孀動能力具剌激作用。故本發明化合物可用K治療宵腸蟠動陣礙*例如能使蟠動受阻之儸體之爾出空及腸输送功能正常化或改菩之*所諝蟠動受阻包括例Μ -食道反射疾病，食道及/或琦及/ 或小及/或大腸之«動減少：或用Μ治療食道炎，W輕瘺 *消化不良*非潰瘍性消化不良•假性阻塞，受阻结腸轤送·腸绞痛*腸遇敏症•便祕•上腹痛，手術後腰弛緩，再發性噁心及暱吐，神經性厭食或或鼸条統動時感痛。再者，本發明化合物亦顯示可用於治療膀胱動時感痛，調整皮質酵/醛甾醑繹出•或促進記憧及學習能力。躭上述用途言•所需繭ft當然因投第方式*待治療特殊狀況及所需作用之異。所建議之每日劑量範園為約0.01至約3 mg，例如約0. 01至約1 ms供腸外用，且自約0.1至約 3 mg供口服外，逋宜一次投蕖•分次劑量2至4次/曰，或採鑀釋型。故，口服投藥用之單位劑型包含約0.0025至約1.5 ig活成份（亦即本發明化合物或製蕖上合格臁），並播合遘當固態或液態、製第上合格之稀轉朗載繭。根據前文，本發明亦提供： i) 一種方法•能治療霣臑蟠動'疾病（例如剌激爾腸条统蠼動），膀胱動時感痛*埋和皮霣酵/醛甾醑釋出或促進 (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) -36- 本紙》凡度遑用中β B家«毕(CN5) T4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000張（Η) ⑼ 〇4β〇 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製五、發明説明（35) 有此需要之個體之記憶及·學習能力：該法包含投予該價體有效畺之本發明化合物或其製藥上合格ΜΓ。吾等更發現本發明化合物對5-ΗΤ4受《具專一性抗血清素作用，可由標準試驗棋型證實•實例如下：天竺»迴臈之分離之縱肌及與之相黏之腸肌叢係優良之既定棋型，其能研究各種神精傅導繭之作用機構》方法將雄天竺鼠（200-400g)擊頭致死並放血。自迴盲腸瓣移出約2 co長之小腸。該迴腸玻棒伸展並小心地除去腰系膜。以一團脫脂棉正切地敲掉腸系膜附著*使嫌肌靥脫離並剝除下面之環狀肌。縦肌條，3-40B長，置於10ml 37t：内含戴羅特氏（Tyrode)溶液之器官浴中並Μ含5%二氧化碳之氧氣鼓泡。該戴羅特氏溶液含下列姐成Umol/l): NaCl 137.0； CaCl2 1.8； KC1 2.7； MgCU 1.05； NaHC〇3 11.9; NaHP〇4 0.4;葡萄糖 5.6 :及二甲麥角新 Ml 0.1« M。該等肌條維持在500 ng靜止張力。K等張摄桿記錄收縮。平衡歷30分鐘後，依10分鐘間隔施用特定之濃度之胺基甲醢膽驗，直到獲得一致之反應止。產牛逋麻/厅鹏曲埴以至少15鐘之間隔添加麻增濃度之協同劑於器官浴中，建立5-ΗΤ之非累積性濃度-反懕曲線。前置實'驗證實該等間隔長度足Κ避免急速反應。每一濃度與姐嫌接觸1分鐘。每一肌條僅用以記錄二次濃度-反應曲嫌·•第一次為單 »5-ΗΤ*第二次為特定漘度拮抗繭存在下之5-ΗΤ·故每一 -37- k紙張尺度逡用中Β Β家樣準(CHS) Ή規格(210x 297公Λ) 81. 4. 10,000ft (Η) (請先Μ讀体而之注意事項#堉寫木頁) 裝< 訂- -線- Ο〇〇4β〇 81.9.22 A6 一 B6 五、發明説明（#) 肌條甩做自己之對照组。添加5-HT前使拮抗爾預先平衡至少10分鐘。由数種製劑獲得之收縮*以對5-HT最大反懕之百分比表示· Μ平均值鑰，俾獲得濃度-反應對數曲線。抑制常数Μ ρΑ2值表示，係根據習用法（阿忍拉克沙纳 (A r u η 1 a k s h a n a )等人 * 1 9 5 9，麥飢（M c K a y ) 1 9 7 8 )搶 OB 測定。此試驗證明5-HT具濃度相鼷之收縮作用。5-HT使天竺鼠迺腸縱肌條内之神經末梢釋出物質P •而誘發此坦織之主要收縮作用。其作用由兩個不同之5-HT受«媒介。低濃度時5-HT活化神绶單位受«•引起物霣P釋出。釋出之物質 P活化神埋單位物霣P受體*因而等致乙篇_鍮釋出’該物接著活化位於平《肌佃胞之毒軍驗受《而引發收埔β較高濃度時，5-ΗΤ活化第二神迓單位受雅·因而釋出物霣Ρ ，得以活化平潸肌》胞上之物質卜受«•遂發生收埔。爾唾本發明化合物於例如約1〇_8至約^1〇-8>11〇1/1濃度下’優先阻斷高親和性5_-ΗΤ4受體，因而抑制5-ΗΤ誘發之收縮。其等對低親和性之5-ΗΤ3受賴位置較無拮抗活性。在本試驗中已證明實例89，9 0及97之ρ、值各為8.1 ，8_0及 8.3 ° 故，本發明化合物可用以治療，霣腸《動疾病如霣播動快速.因爾孀動快速造成之费出空問鼷·鼴過敏症’腸痙孿，腸痛痙，因大臈聚張度增加造成之匣祕，铕-食道反射疾病及膽系统之動時慼痛° ' _ 本發明化合物亦能抑制由促壞死誘發之霣病窖’如播準試驗所示例如使用以乙》涝發琦病害之老鼠。該試驗利用雄鼠（200-250g)(禁食過夜.但不禁水）進行。 -38- 甲 4(210X297 乂发) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装· .打. Λ 6 η 6 〇〇4®° 五、發明説明（37) 試驗物霣經s.c.或Μ金羼W管經口投予。試驗物質投予後 30分鏟經口投予無水乙酵，並在1小時後$死該等動物。其Μ治大彎切開並攤平釘住。以兩種方式定董出血性病害 :病害之面積及長度。本發明化合物做為試驗化合物Μ約0.1 Bg/kg至 10»g/kg _蓋s.c.投予明發現其明顯地抑制乙酵誘發之搏病害，结果可與接受安慰劑取代試驗物質之對照组比較。 ih 先閲 ih 背- 而之注意· 事項填寫本頁經濟部中央標準局EX工消t合作社印製故，消化性更進病，例及暱吐膀胱之反應。就上殊狀況約5mg 次投藥蕖單位適當之根據 ϋ )— 症狀，本發明化合物經證實可用於預防或治療爾腰疾病如潢播疾病。一步證實本發明化合物可治療腹瀉，爾及腸發炎疾如，琢炎•十二指腸炎，包括發炎性腸疾病，嗯心。再者，亦證實彼等可治療心律不整，心跳急促* 動時感痛，例如失禁，減低中風發生，或媛和壓力述用途言•所需劑置當然因投藥方式、待治療之特及所箱作用而異。建議之每日劑最範園為約5；ug至供腸外用，約0 . 1至約100ms等级供口服用，適宜一，分次劑最2至4次/日，或媛釋型。因此口脹投劑型包含約0.025至約50ag本發明化合物•並攙合固態或液態、製藥上合格之稀釋劑或雔劑。前文，本發明亦提供：種方法，可治療有需要之個體之上述任一種疾病或該法包含投予該届鱷有效量之本發明化合物或其製 -39 裝訂線表紙张尺度遑用中a S家《準(CNS) V4規格(2丨0X297公龙） 81. 4. ΙΟ,ΟΟΟίΜΗ) Λ 6η 6 經濟部+央搮準局貝工消费合作杜印製五、發明説明（38) 藥上合格》; 吾等更發現本發明彳b合物對中榧5ΗΤ-Ι(Γ受艚具拮抗作用〇 +發明化合物對中榧5-ΗΤ-1C受體具強力之黏结親和力，此係根據例如D.厚耳（Hoyer)等人於Eur. J. Pharmacol., I1S_, 13-23 (1985)所掲示方法测定。根據G.A.肯尼特（Kennett)及G.哥松（Curzon)於Br. J. Pharmacol., 137-1 47 (1988)所掲示方法，本發明化合物能拮抗老鼠因服用磷-氛苯基-六氬吡畊 UCPP)所誘發之低行動埋鈍。此試驗中，本發明化合物投予約0.1至30ng/kg P.O.劑量後能對抗mCPP誘發之行動遲鈍。故•本發明化合物可用於預防傾頭痛或治療精神病症例如焦《，強迫两念及強迫行為症，恐懼發作，抑鬱，食食，精神分裂症，顏內壓增加及恆久勃起症狀。就上述用途言•所需爾量當然視投藥方式*待治療之特殊狀況及所需作用而興。建議之每日劑董範園為約0.5至約300mg ，通宜一次投藥，分次劑量2至4次/日，或級釋型。根據前文，本發明亦提供： iii) 一種方法，能治療有需要之涸《之餳頭痛•或精神性疾病，該法包含投予該涸艚有效霣之本發明化合物或其製藥上合格鹽。％本發明化合物亦對5HT-ID受《具協同作用。其對 -40- 本紙ft疋度逍用中β國家«毕(MS) V4規格(210X297公 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀势而之注€事項#蜞窍本頁) 裝· 訂線< 2〇〇48〇 A6 B6 (¢1. 五、發明説明（^ ) 5HT-ID受腰之黏结親和力曾例如根據C.唏伯（Waeber)等人於 Haunyn-Schaiedeberg’s Arch. Phariacol., 337. 595-601(1988)所掲示之方法测定之。實例63化合物之 pKD 值為 8.85。該協同作用更進一步以下列分析法例示之：自當地鼉宰場取得之豬腦切除舫大臞勡脈。長3-4>ι之環狀節架在兩届L形金靨叉間，並置於溫控（37 1C)器官浴中，該浴装填克氏溶液並挎緬以含5% C02之氧氣鼓泡。以等粬測《協同爾誘發之血管收缩。為拥定僅由5HT-ID受 β媒介之作用•遂在浴液中加人絲肢酮（Ketanserin, 10-7M，其可預防烴由5HT2受《之收縮）。本發明化合物在10-1°至10_βΜ湄度（特別是10-eS10_7M )下能誘發血管收縮。在本試驗中已證明實例63化合物之PD2值為 9.0 0 s: 故•本發明可用Μ治療有闥頭痛/之症吠^特別是治療僱頭痛•蔟*頭痛•慢性陣發性餳頭痛以及有Μ血苷疾病之 - ·- 頭痛，並可減輕相闞之症狀。就上述用途言•所需劑量當然因投蕖方式•待治療之特殊狀況及所需作用之異。建議之每日爾毚範園為約0.5至約300 ms *缠宜一次投蕖，分次fR鼉2至4次/日•或«釋型。根據上文•本發明亦提供： iv> —種方法，可治療有需要之«有Μ «頭痛之症狀，例如上述•該法包含投予該倨賵有敗霣之本發明化合物或其製蕖上合格鹽。本發明化合物可»習用途徑投予，特细是烴鼻，經腸内 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本π) •51. .訂· •線， 41 甲 4(210X 297 2 潘） Λ 6 Π 6 2〇〇48° 五、發明説明（ZfO) (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) ，以口眼為佳•例如採錠劑或膠囊劑型，或經腸外，則採例如注射溶液或懸浮液劑型或栓劑型。' 本發明化合物可以自由型或製藥上合格鹽型投予。該等 Η可K習用方法製備且具有與自由化备物同级之活性。本發明化合物之逋當製蕖上合格鹽包括例如鹽酸鹽。又，本發明亦提供： ν )本發明化合物或其製藥上合格鹽，用做，例如上述任 —方法之藥劑； vi)—種蕖用姐合物，包含上述本發明化合物或其製藥上合格鹽，連同其製第上合格之稀釋劑或載劑。該等姐合物可以習用方法製造，例如混合該等成份。式I中1^為氫，A為-N=或-CH =且Z為-CH=，或其中 A為-CH=，Z為-N=或-CH=，且1?8為羥基或Cx-e烷氧基之化合物，對爾腸蟠動具剌激作用•故可用於本發明法中治療钂動疾病，例如如上所述剌激甭臈系铳之蠕動，治療膀胱之動時感痛，媛和皮質酵/醛留醑釋出或促進記憶及學習能力。K實例13及108之化合物為佳。經濟部屮央楳準局貝工消费合作社印31 式I中W之“及/或A之R 7不為氫之化合物*例如對 5-HT*受體具專一性抗血清素作用並抑制由促壞死劑誘發之霣病害*故可用做本發明法之抗潰瘍或抗«動劑，俾治療W腸陣礙及預防或治療戽潰瘍疾病。彼等>經證實亦可治療腹瀉 '爾及腸之發炎症狀例如甭炎，十二指腸炎，包括發炎之腸疾病，噁心及囑吐•心律不整•心跳急促，膀胱動時感捅例如失禁，減少中風發生*或級和壓力反應。以 81. 4. 10,000張（H) 本紙張疋度逡用中《困家樣準(CNS) f 4規格(210x297公*> 2〇〇48° A 6 Π6 五、發明説明（M) S例89，90及97之化合物為佳。式I中Rb為氣*經基* Ci-e焼氧，溴或“-β烷基，z為-CR4=其中或_澳，A為-CRt=其中R7為S或Ci B係式(b>基，！？、〇為NH-C0-苯基或 Ci-u烷基或Ci-e烷基之化合物，如拮抗作用，並因此可用Μ預防性性疾病例如焦盧，強迫觀念及強行或食食。Κ霣例38化合物為佳。式I中Re為氫，羥基，Ca-e烷辑羰基，CONH, SOaNHiCT-e烧基） POiCi-*烷基）2取代之Ci-e烷基，為-CH =且R2及R〇各為滇，特別是其基或（b>基其中乂2為（：1-12 烷基或-CONH-CeHn 5HT-ID受《具協同作用•且因此可狀*例如上文所述。Μ實例63化合

基或碴基· 為氩，氯 1?4為氫* Cl-β焼基，氣 -β烷基，且較佳為其中笨並咪唑基取代之對中榧5HT-IC受體具例治療偏頭痛及治療精神為症，恐懼發作，抑鬱基，羧氧基，C2-e烷氧，以SOsiCi-e烷基或 W 為 NH，A 為-CH=，Z 中B為 NH- 之化合物·例如對用Μ治療有闞頭痛之症物特佳。 (請先閲誚背"之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央捣準局兵工消#合作杜印製 -43 本紙Λ尺尽遑用中《國家«毕(CNS) ΤΜ規格(210x297公;¢) 81. 4. 10,000張（Η) 2〇〇4β° -- ：必 3 :: 1 - ..... 第81102161號專利申諝案中文補充說明ί (81年9月）生前抟g 本菜相鬮之先前技藝為英圃專利GB842323及GB842325。前者堪示下式化合物

RiNH-C-KH-N=CH-R2

II

NH 式中iU為任意取代之芳基，R2為任意取代之烷基，任意取代之芳烯基，或任意取代之單-或二環之雜瓖•該化合物可用於治療過敏及發炎。其中僅有一個蚓基化合物特別掲示作卩2為一任意取代之二環之雜環之霣例，即N1-^甲基苯*-N2_3Vb引哚基_次甲基胺基胍。該化合物已從本茱申請専利範圍中刪除，如Φ講専利範圃第1項中附帶條件(以所述。 - ' GB842325所請求之B槩姐合物包含GB842323中所揭示之化合物。

HWX0156 . G

Claims

A B c D 六、申請專利範ffi 式I化合物 i?

/Y—NH-S (I) 式中 .... W為S或-m-，其中Ri為氫或Ci-β烷基， 1?2為氨或Cl-β烧基’ Rs為氫，鹵累或（^-3烷基；羥基；硝基；胺基；Ci-4烷胺基；c2-e烷氧羰基；S〇2NRsRb其大1^及1^各獨立為氫或Ci-e烷基；氰基；或三甲基矽烷基.；或，當A為-CR7=時，IU亦可為h-e烷基並經 -S 0 2 - C 1 - β 烷基，-S D 2 N R e R b ，- C 0 N R e R b , -NH-SOa-Ci-e烷基，烷基）-SOdh-e烷基）， -NReR’b其中R’b為氫或Ci-β烷基，C2-e烷氧羰基或 -PfHCi-4 烷基）2;羧基；C0NReRb ; -PfHC!-* 烷基）2; 0C0NRcRd其中Rc及Rd各獮立gCi-e烷基； Re為氫，或當RB為0H時Re為氫或鹵素， Z為-CfU=其中R4為氫，羥基或Ci-e烷基或，當Rs為氫或羥基時，Z亦可為-H=， A為-N =或-C R /=其中R 7為氫，C i - β烷基或C i - β烷氧基 (請先聞讀背面之注意事邛再填荈本頁) .装. •打. *緣· 濟部 — 準局印 a 甲4(210X 297 公沒） 20048° A7 B7 C7 D7 六'申請專利範® X--Y 為-CRa=N-或-CH(Re)-NH-其中 Re 為氫或 Ci-e 烷基，且B為式⑻或基圈， ,(CVn, 10 N (a) (b) 式中 n為1或2，八1為C = 0或CH2，乂1為5,”11或^21?13*其中1?11為氫，1?12及！?13各獨立為氫或烷基ί Rio為氣；Cl-12烧基；Cl-β烧基並經經基，任意經取代之笨基，任意經取代之苯氧基，金網烷基，下列基〇 ................................{ .................¾...............................tr……{....................体 {請先聞請背面之注意事項再填.¾本頁) 部央樣準局印，笨駢咪唑基，咄1{15-(：0-1?1«或-1^-502 -笨基；金鋼烷基；-C0NHR14;或 Ci-i。烷羰基；式中R14為Ci-no烷基，C5-7環烷基，CS-7瑁烷基肀 4(210X297公;¥) 2- 200480 A7 BT C7 D7 六、中請專到泛® -C3L-4烷基，苯基，笨基Cl_4烷基，為氫或烷基，且 Rie為Ci-e烧基，Cb-t·環院基，Cs-7壤烧基4烧基》笨基或笨基烷基，且 Xa為-NR3R i〇其中Rs為氧或Ci-e焼基，旦1?'10具上述 Rio所列之任一意義或Ra及1?’10連同彼等所連接之氣原子共同形成N-六氫啦唯基或遇Μ蚓视基，附帶條件為 i )當Β為式⑸基時，僅R10及R ’ 10中之—可為非氫基團，及 ii )當B為下列基圏 ..................................{...............装 (請先聞讀背面之注意事項再填奪本頁) HH ,NHR

〔式中R’1〇為4-甲基苯基〕，Z及A各為-CH:，W為 Ν Η - , R 2及R β各為氫，且χ - - γ為c Η = 時，R β不為籤；打及當為羥基時，其生理上可水解及合格醚或醏，呈自由型或鹽型。 2. 根據申請専利範園第1項之化合物，其為5-羥基-吲哚-3-羧醛胺基-(N-環己基脲基）亞甲基腙，5-羥基-吲哚-3-羧醛胺基（3-苯並咪唑-2-基-丙胺基）亞甲基腙，5-胺甲醢基-吲哚-3-羧醛胺基（戊胺基）亞甲基腙， T 4(210X297 公灃）線 ½.洚部中央橾準局印¾. 婭濟部中央橾準局印裝 2〇〇4的 BT C7 _D7_ 六、申請專利iiffi 5 -羥基-7-甲基-吲哚-3-羧醛胺基（戊胺基）亞甲基腙， 1-乙基-5-羥基-蚓D朵-3-羧醛胺基（戊胺基）亞甲基腙， 5-羥基-7-甲基吲哚-3-羧醛胺基（N-甲基-N-戊基胺基 •)亞甲基腙，5 -酮基-4-氮雜-吲哚-3-羧醛胺基（戊胺基 )亞甲基腙，及5 -甲氧基-吲哚-3-羧琴胺基（戊胺基）亞甲基腙，呈自由型或鹽型。 3. 一種製備根據申諌專利範圍第1項之式I化合物之方法，包含- a)製備式I中X--Y為- CRe = N-之化合物，由式I化合物 R5 -(II) 4

式中A,W,Z,IU, R5，及Re均如申請専利範圍第1項之定義與式Π[化合物反應 HzH-NHB (I ) 式中B如申請専利範画第1項之定義；或 b) 製備式I中X--Y為-CHRe-HH-之化合物，由氫化式I 中Y--X為-CRa = H-之化合物；或 c) 製備式I中B為式（b’）基之化合物*由烷化，醢化或 -4- .................................{ .................¾...............................ir…A ...................^ {請先聞讀背面之注意事痄再蜞鸾本页) 甲4(210X 297 公尨） 2〇〇4β〇六、申請鼻利範ffl AT ΒΤ CT D7 胺甲醢化式la化合物

NH, (la) (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 式中A,W,Z,R2, R5, Re及X--Y均如申請専利範画第1項之定義 d)製備式I中R5為羥基之化合物，使式lb化合物進行醚裂解反應 •打·

丫〆 N.H-B (lb) 綵· .*£濟邡中央橾準局印製甲 4(210X 297公龙）

經濟部中央搮準局印裝 20048^ B7 Cl 一 _____D7_ 六、申請專利範® 式中 A,W,Z,R2, Re及X--Y及B均如申請專利範圍第1項之定義•且為可裂解之醚基；或 e)製備生理上可水解及合格之式I化合物（其中“為羥基）之醚或酯，醚化或醣化式I中R 5為羥基之化合物；並將所，獲得之式I化合物或其生理上可水解及合格之醚或酯Μ自由型或鹽、溶合物或水合物型回收。 4. —種用於治療與5HT1C、5HTlt^ 5ΗΤ4受賭有闞疾病或症狀之醫蕖組合物，包含根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其製蕖上合格之鹽，連同其製藥上合格之稀釋劑或載劑。 5. 一種用於治療胃腸蟠動疾病、胃及腸之發炎疾病、胃一食道反射疾病及用於預防性治療偏頭痛之Β藥姐合物，包含根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其製槩上合格之鹽，連同其製藥上合格之稀釋劑或載劑。 6. —種用於治療偏頭痛之《藥組合物，其包括根據申請專利範圍第1項所定義之化合物，其中RB為H，OH，Cj-e 烷氧基，羧基，C2-e烷氧羰基，C0HH ，S〇2HH (Ci-e烷基）或S〇2 烷基所取代之烷基，W為NH ，A為-CH=，Z為-CH=，R2&Re 各為 Η，B為Cl 或基團其中XzgCi — 烷基或- cONH-CeHu，或其S槩上可接受鹽，以及》藥上可接受之稀釋劑或載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .装· •打· .綵· «Ρ 4 (210X297 公廣)