TW200520751A - Pregabalin composition - Google Patents

Description

200520751 九、發明說明： 【潑^明所屬技術^領城】 發明領域 本發明係關於一種包含前伽巴素且合適於口服給藥的液 5 體醫藥組合物。 【先前技術3 發明背景 可口服給藥的液體醫藥組合物對治療小孩及年長患者 來說為一有吸引力的劑形。液體醫藥組合物容易吞服，且 10若經適當配製的話可具有有吸引力的味道，且可隨著規定 的給藥方式增加患者之容量彈性。此外，當與固體劑形比 較時，液體醫藥配方能提供較好的個體化劑量，此當在治 療不同患者群(諸如小孩及長者）時很重要。 前伽巴素（或（S)-(+)-3-胺基甲基_5_甲基-己酸）會黏結 I5至鈣通道愛發-2-得爾他（a25)亞單位，且與内生性抑制性 神經介質7-胺基丁酸(GABA)(其與腦神經元活性調節有關） 有關。前伽巴素具有抗癲癎發作活性（如由R· Β·席爾佛門 (Silverman)等人論述在美國專利案號5,563，175中），且在其 它症狀當中已認為其可有用地用來治療疼痛、與精神運動 20性興奮藥有關之生理症狀、發炎、胃腸損傷、酒精中毒、 失眠症及多種精神病病症（包括躁狂及雙極性障礙）。 包含前伽巴素之經口液體醫藥組合物帶給配方設計師 許多挑戰。前伽巴素具有強烈的苦味。結果，任何兒科製 劑將很可能需要遮蓋此味道。但是，前伽巴素的高水中溶 200520751 解度(32·1毫克/毫升)使其難以遮蓋味道。再者，如伽巴喷 丁(gabapentin)般，前伽巴素為一 r __胺基酸，其在正常儲存 條件下及於水存在下會進行分子内環化而形成内醯胺(4_異 丁基-吼洛咬-2-酮）。參見例如，w〇 99/10186及WO 5 99/59573，二篇皆由A·阿歐瑪朱(A〇matsil)所著。雖然已熟 知該組成物之非活性組分會影響内醯胺形成，但難以預測 何種賦形劑或佐藥會導致不想要的内醯胺形成。 【明内容3 發明概要 10 本發明提供一種穩定可用於口服給藥的液體醫藥組合 物。該組合物包含前伽巴素或一前伽巴素之醫藥上可接受 的複合物或鹽。該液體醫藥組合物亦包含水、至少一種防 腐劑、至少_種味道遮蓋劑及可選擇的黏度控制劑。該液 體醫藥組合物之pH至少5.5，但是不大於7.0。 15 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 除非其它方面有指出，否則此公告使用下列定義。 醫藥上可接受，，指為一物質，其在穩當的醫療診斷範 圍内，合適於使用來與患者組織接觸而沒有異常毒性、刺 2〇激、過敏反應及其類似症狀，且其與合理的利害比及意欲 使用的效率相稱。 “治療’’指為逆轉、減輕、抑制此名稱所應用的病症或 症狀發展或預防其發展；或可預防一種或多種此病症或症 狀的徵候。 200520751 ‘‘治療”指為如上述立即定義之“治療，，作用。 “約’’，當與可測量的數值變數連接使用時，其指為該 變數之指出值及該·在指出值的實驗誤油（例^在^ 均值的95%信賴區間内）或在指出值的1〇個百分比内（端視 5 那個較大）之全部值。 “溶劑化物’’指為-分子複合物，其包含前伽巴素與一化 學計量之-種或多種醫藥上可接受的溶劑分子(例如，乙醇）。 “水合物”指為-溶劑化物，其包含前伽巴素及一化學 計量的水。 10 如上述提及，該經口的液體醫藥組合物包含前伽巴素 (其可溶解或分散在水中）且包含至少一種防腐劑、至少一種 味道遮蓋劑及一種或多種可選擇的黏度控制劑。前伽巴素 存在於該液體醫藥組合物中之濃度通常至少約1〇毫克/毫 升，更典型的存在濃度為至少約15毫克/毫升。 15 可使用熟知的方法來製備前伽巴素。在這些方法中， 某些會合成3-胺基曱基-5-甲基-己酸之外消旋混合物，隨後 將其解析成及S-鏡像物。此方法描述在R.B·席爾佛門等人 之美國專利案號5,563，175、T.M.葛羅特(Grote)等人之美國 專利案號6,046,353、T.M·葛羅特等人之美國專利案號 20 5,840,956、Τ·Μ·葛羅特等人之美國專利案號5,637,767、B K. 哈卡畢(Huckabee)&D.M·梭畢瑞（Sobieray)之美國專利案號 5，629,447及Β·Κ·哈卡畢&D.M.梭畢瑞的美國專利案號 5,616,793中。在這些方法中，每個皆讓外消旋鹽與一對掌 性酸(解析劑）反應而形成一對非鏡像異構物鹽，再利用熟知 200520751 的技術（諸如部分結晶及色層分析法）來分離。在其它方法 中’直接使用對掌性輔助劑((4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噚唑 啶酮）來合成前伽巴素。參見例如，美國專利案號 6,359，169、6,028,214、5,847，151、5,710,304、5,684，189、 5 5,608,090及5,599,973，其全部由席爾佛門等人發表。在仍 然其它方法中，前伽巴素之製備可藉由一經氰基取代的烯 烴之不對稱氫化反應來產生一〇3_胺基甲基_5_甲基己酸 的對掌性氰基前驅物，隨後將其還原而產生前伽巴素。參 見柏克(Burk)等人之美國專利申請案2〇〇3/〇21229〇 A1。 §製備该經口的液體醫藥組合物時，可使用任何醫藥 上可接受的前伽巴素形式，包括（不限於）其游離態形式（兩 性離子)及其醫藥上可接受的複合物、鹽、溶劑化物、水合 物及多形體。鹽包括（不限於)酸加成鹽及驗加成鹽，包括半 ^忒醫藥上可接受的酸加成鹽可包括無毒的鹽，如其可 來自無機酸，諸如氫氯酸、确酸、鱗酸、硫酸、氫漠酸、 f峨酸、氫氟酸、亞碟酸及其類似物；該無毒的鹽同樣可 t自有機酸’諸如輯族單及二減、經苯基取代的鏈燒 ·* U鏈烧酸、鏈垸二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族 Ά等等。潛在有用的鹽包括酷酸鹽、天冬胺酸鹽、笨甲 次现氣苯曱酸鹽、甲基笨甲酸鹽、二瑣基苯甲酸鹽、笨 睹酉欠風氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、焦硫酸 '^亞石瓜酉义氫鹽、亞硫酸鹽、石朋酸鹽、樟腦石黃酸鹽、辛酸 才=抓s欠鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、 反丁稀一酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糠酸鹽、葡萄糖酸酸鹽、 200520751 六氟碟酸鹽、希斑酸鹽、鹽酸、氯化物、氫溴酸、漠化物、 氫碘酸、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果 酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、爲桃酸鹽、甲績酸鹽、 曱基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳 5 清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸 氫鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、酞酸鹽、丙酸 鹽、糖質酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽及其類似物。 醫藥上可接受的驗鹽可包括來自驗（包括金屬陽離 10 子，諸如驗金或驗土金屬陽離子)和胺的無毒鹽。潛在有用 的鹽實例包括（不限於)鋁、精胺酸、N，N’-雙苄基乙撐二胺、 鈣、氯普魯卡因、膽鹼胺、二乙醇胺、二乙胺、二環己胺、 乙二胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、N-甲基還原葡糖胺、乙醇 胺、鉀、普魯卡因、納、緩血酸胺、鋅及其類似物。對有 15 用的酸加成及鹼鹽之論述可參見S.M.柏舉（Berge)等人， 〇/尸hrm· 5W·，66 ·· 1-19(1977);亦可參見史達爾（Stahl)及 倭瑪斯(Wermuth)，###手册··疼#、遠#!熒居(2002)。 前伽巴素之醫藥上可接受的鹽之製備可藉由將其游離 態（兩性離子）形式與想要的酸或鹼反應；藉由從合適的前伽 20 巴素前驅物移除酸或鹼不穩定的保護基圑；藉由使用一想 要的酸或鹼來開環一合適的環狀（内醯胺）前驅物；或藉由與 適當的酸或鹼反應或藉由與合適的離子交換管柱接觸，將 前伽巴素的一種鹽轉換成另一種。典型可在溶劑中進行全 部的這些轉換。所產生的鹽可沉澱出且可藉由過濾收集； 200520751 或可藉由蒸發溶劑而重新獲得。在所產生的鹽中之離子化 程度可從完全離子化變化至幾乎未離子化。 前伽巴素可以未經溶劑化及經溶劑化二形式存在，且 可如為除了鹽外之其它複合物型式。有用的複合物包括籠 5 形化合物或藥物宿主包合複合物（與溶劑化物比較，其中藥 物與宿主以化學計量或非化學計量存在）。有用的前伽巴素 複合物亦可以化學計量或非化學計量包含二種或更多種有 機、無機或有機及無機組分。所產生的複合物可經離子化、 部分離子化或未離子化。對此複合物之回顧可參見LK.海爾 10 布立安（Haleblian)，J· Ρ/ζα削· 5W. 64(8) : 1269-88(1975) 〇 有用的前伽巴素形式包括其全部的多形體及結晶形 態，和前伽巴素其R-鏡像物及外消旋混合物與其R-鏡像物。 有用的前伽巴素形式將亦包括醫藥上可接受之經同位 素標定的化合物，其中一個或多個原子由具有相同原子數 15但是原子量或質量數與天然佔支配之原子量或質量數不同 的原子置換。合適於内含在前伽巴素中的同位素實例包括 氫(2Η及3Η)、碳(nc、13c及14C)及氮(13Ν及15ν)之同位素。 經同位素標定的前伽巴素形式通常可利用已由熟知此技藝 之人士所熟知的習知技術來製備。 20 如上述提及，該液體醫藥組合物之pH範圍約5.5至約

7.0 ’較佳範圍約5.5至約6·5，及更佳範圍約5.8至約6.2。這 些pH範圍似乎可減低或防止在該液體組成物之製備期間， 和在將該組成物儲存於ICH條件(25°C在60%RH下、30°C在 60%RH下及40°C在75%RH下）下及於冷卻條件（在2°c至8°C 200520751 間）下上至二年期間形成内醯胺。在pH低於約5.5或大於約 7.0時，顯示出在組成物中之内醯胺形成無法接受（即，大於 約0.5重量。/。）；將pH維持在約5_8至約6.2間則顯示出可最小 化内醯胺之形成。在液體組成物之製備期間，可加入醫藥 5上可接受的酸或鹼以將PH調整至想要的值，且可加入習知 的緩衝劑（例如檸檬酸鹽緩衝劑）以將pH維持在上述想要的 範圍内。 該經口的液體醫藥組合物包含一種或多種防腐劑，以 減低或防止在多次劑量容器中生長微生物。可依一些標準 10 來選擇防腐劑。想要的性質包括（但不限於)在pH 5.5至7.0 間具有足夠的滅菌活性；在組成物pH上有最小的影響；在 調味上具有最小有害的影響；合適於經口傳遞；在2。(：至8 °(：下儲存時具有足夠的溶解度；不與前伽巴素反應；不與 其它配方組分反應；及可在ICH條件下安定二年。除了滅菌 15性質外，這些標準亦可應用在該液體醫藥製劑之其它賦形 劑中。 如可在實例中看見，一些常見的防腐劑並不滿足這些 標準。例如，使用山梨酸與前伽巴素會造成溶液變色且無 法接受之pH偏移至5.0(其似乎有利於内醯胺形成）。如在實 20例中提及，甘油並不依從現行版歐洲藥典（第5版，2004)之 需求。其它常見的防腐劑（諸如乙醇)並不合適於使用在兒科 配方中。 雖然無法接受一些更常見的防腐劑，但已發現多種對 羥苯甲酸酯類在含前伽巴素的經口液體醫藥組合物中為有 200520751 用的滅菌劑。有用的對羥苯甲酸酯類包括對羥苯酸甲酯及 對羥苯酸乙酯，其可單獨使用或組合著使用，其中例如對 羥苯酸甲酯之存在濃度為i少約2毫克/毫升及對羥苯酸乙 酯之存在濃度為至少約0·5毫克/毫升。有用的對羥笨甲酸酯 5組合包括對羥苯酸甲酯之量奚少為對羥苯酸乙酯之量的約 3倍，但是不多於對羥苯酸乙酯之量的約5倍（以重量計）。 該經口的液體醫藥組合物亦包括至少一種味道遮蓋 劑。該味道遮蓋劑包括變#劑及調味劑，其可單獨使用或 組合著使用。雖然兒科配方通常會避免使用會生齲的糖類 10作為變甜劑，但常見的非生麟糖類（木糖醇及甘油）會在5。^ 之儲存條件下從溶液中沉澱出，此使其不合適於使用在該 液體醫藥配方中。隨後的試驗指出糖精鈉在5r下仍然存在 於溶液中且與配方中的其它組分相容。糖精鈉可以至少約 〇·5毫克/毫升之濃度存在於該液體醫藥組合物中，然而其更 15典型的存在漠度為至少約2毫克/毫升。 除了變甜劑外，該液體醫藥組合物可包括—調味劑以 遮蓋前伽巴素㈣味。有用關味劑包❹種水果風味(例 如，柳橙、櫻桃、草莓、葡萄等等）及薄荷風味，其如防腐 劑般不會在該液體醫藥組合物之製備期間或在儲存期間與 20前伽巴素反應。該不反應的調味劑包括缺乏幾基（即，酸及 酮)那些。因此’有用的調味劑包括草莓風味2〇742〇(其可從 哈門（HAARMANN)&雷莫（REIMER)購得）及柳橙風味 9/055600(其可從追夠扣（DRAG〇c〇)購得）。 該液體醫藥組合物可選擇性包括一黏度控制劑以提昇 12 200520751 該組合物的黏度。增加黏度可改善該組成物之處理且顯露 出可改善該醫藥製劑之味道。有用的黏度控制劑包括羥乙 基纖維素、黃原膠及其類似物，其可各別使用或組合著使 用。可使用的黏度控制劑濃度至少約2毫克/毫升上至濃度 5 約5毫克/毫升。 可如描述在下列實例6至9中般製備該含前伽巴素之經 口液體醫藥組合物。所產生之糖漿似的醫藥組合物可裝填 至單次劑量或多次劑量容器中。包含二個半劑量之經塗佈 的鋁箔之雙藥囊可有用地作為單次劑量容器。多次劑量容 10 器准許改變服用體積且可提供適當的劑量輔助物（例如，量 杯或移液管）。該多次劑量容器可為一裝配有防止小孩開啟 的鎖之玻璃或塑膠瓶。有用的閉合構造包括内襯著聚乙烯 泡沫塑料那些。 實例 15 下列實例意欲作為例證且非為限制，並顯示出本發明 的特定具體實施例。 實例1至實例5 表1列出包含前伽巴素及不同防腐劑（包括山梨酸、對 羥苯酸甲酯、對羥苯酸乙酯及甘油）之液體醫藥組合物，其 20 典型滅菌功效試驗的結果。在表1所顯示的全部實例中，該 前伽巴素濃度為15毫克/毫升，且加入足夠量的純水以提供 所提及的配料量。在表1中，註解“符合Ph. Eur.”及“沒有通 過Ph. Em*.”指為該試驗結果是否符合或沒有通過如在現行 版歐洲藥典（第5版，2004)中所定義的微生物限制試驗：每 13 200520751 克1000個細菌（最大）；每克100個酵母菌及黴菌（最大）· 無大腸桿菌。 實例6至實例9 表2列出接受穩定性試驗之包括前伽巴素的典型、夜體 醫藥組合物。在表2所顯示之全部實例中，加入足夠旦 J里的純 水以提供5升的配料量。實例6及實例7使用不同的調味气 但是其它方面相同。實例8及實例9類似於實例6，叭7 # 牙、f轉由 各別加入0.1NHC1及O.INNaOH將pH調整成5.5及pH7 對實例6至9來說，每個皆將經純化及無菌的水（約* 10 15 20 升）放置在一配備有攪拌器之溫度經控制的容哭中 σ 將該容 器的成分加熱至80°C。將對羥苯酸甲酯（10克）及對_笨> 酯（2.5克）攪拌進入熱水。在獲得透明溶液後，加/ 糖精納 (5克）。其次，以小部分加入羥乙基纖維素(45克）且伴产# 充分攪拌以避免結塊。將所產生的液體混合物;入卻至# °C，及以小部分在攪拌下加入前伽巴素(75克）。在前仂 完全溶解後，繼續冷卻且在25X：至3(rc下加入調味劑（=素 的草莓風味或5克的柳橙風味）。攪拌該混合 主少1 〇分 鐘，以均相地分散每種調味劑。使用 处1小坡爾 (MILLEPORE)®薄膜過濾器（具有孔洞尺寸丨〇微米之纟， 素醋酸酯）來過;慮该溶液。加入純水與〇· IN Hcj / NaOH(實例8及9)，使得總配料量為5升。將所產生的 藥組合物貯存在密封容器中。 對每個在實例6至9中的經口液體前伽巴素配方進疒☆ 定性測試。在該組成物開始製備後進行穩定性測試，仃穩 且d十 14 200520751 劃在5°C下、在25°C及60%RH下和在30°C及60%RH下儲存 1、3、6、12、18及24個月後進行測試。穩定性測試方法包 括檢查該液體組成物的外觀及顏色，與前伽巴素及變質物 濃度、溶液pH及滅菌活性之分析（僅在25°C下）。 在儲存6個月後，配方呈透明或稍微不透明及無色或稍 微黃色。此外，在儲存6個月後，全部配料具有不多於〇1 重量％的内醯胺形式，且pH在5.4至7.0間，不管是否有調整 起始pH。最後，全部的配料皆符合在現行版歐洲藥典中所 提出的微生物限制。 10

表1·前伽巴素之水性液體醫藥組合物的滅菌活性 ILiitL. ' 毫克/儲存2 毫升月數 結果 厂4 山梨酸 2 無測量 pH偏移，未溶解 木糖醇CNF 200 的粒子，粉紅色 2 5 對羥苯酸乙酯 0.3 0 符合Ph. Eur· 對羥苯酸甲酯 1.2 3 沒有通過Ph. Eur. 糖精鈉 0.5 (黑麴菌(A. niger)) 3 5 對羥苯酸乙酯 0.4 0 符合Ph. Eur. 對羥苯酸曱酯 1.6 1 符合Ph. Eur. 糖精鈉 0.5 3 沒有通過Ph. Eur. 羥乙基纖維素250 HHX 3 (黑麴菌） 4 5 甘油最少99% 400 0 沒有通過Ph. Eur. 黴菌 糖精鈉 0.6 1 (黑麴菌，白色念珠菌 (C.albicans)) 0.1N HC1(毫升） 0.01 沒有通過Ph· Eur.(黑麴 菌，白色念珠菌） 5 5 對羥笨酸乙酯 0.5 0 符合Ph. Eur. 對羥苯酸曱酯 2 1 符合Ph. Eur. 糖精鈉 1 3 符合Ph. Eur. 羥乙基纖維素250 HHX 3 6 符合Ph. Em*. 草莓風味 1. 加入純水以提供指定的配料體積；前伽巴素遭产為 2. 在25°C及60%相對溼度（RH)下貯存。 又… 15毫克/毫升。

— 15 200520751 表2.水性前伽巴素組合物 組分 6 7 實例 82 93 前伽巴素 15 15 15 15 對羥苯酸甲酯 2 2 2 2 對羥苯酸乙酯 0.5 0.5 0.5 0.5 糖精納 1 1 1 1 羥乙基纖維素250 HHX 3 3 3 3 草莓風味207420 H&R 柳橙風味9/055600追夠扣 2 1 2 2 1. 加入純水以提供5升的配料量。 2. 加入0.1N HC1以將pH調整至5.5。 3. 加入0.1N NaOH以將pH調整至7.0。 5 應注意的是，如在此專利說明書及附加申請專利範圍 中所使用之單數物件（諸如“一”、“一種”及“該”），除非上下 文有明確顯示，否則可指為一個物體或複數個物體。因此， 例如，參考至一包含“一化合物”之組成物，其可包括單一 種化合物或二種或更多種化合物。 10 需了解的是，上述說明意欲作為例證且非為限制。熟 知此技藝之人士可在讀取上述說明後明瞭許多具體實施 例。因此，本發明之範圍應該不是參考上述說明來決定， 而是應該參考所附加的申請專利範圍與此申請專利範圍所 發表的最大同等物範圍來決定。全部物件及參考資料之公 15 告（包括專利、專利申請案及公告），其全文及全部目的皆以 參考之方式併於本文。 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 16

Claims (1)

1. 200520751 十、申請專利範圍： L 一種用來口服給藥之液體醫藥組合物，其包括： 月伽巴素或-其醫藥上可接受的鹽或複合物； 水； 5 至少一種防腐劑； 至少一種味道遮蓋劑；及 可選擇的黏度控制劑； 其中該液體醫藥組合物之ρΗ至少為5·5，但是不大 於7.0 〇 10 2.如中請專利範圍第丨項之液體醫藥組合物，其中該液體 醫藥組合物之pH至少為5.5，但是不大於6 5。 3.如申請專利範圍第2項之液體醫藥組合物，其中該液體 醫藥組合物之pH至少為5.8，但是不大於62。 ΐ5 4·如申請專利範圍第1至3項之液體醫藥組合物，其中該前 15 伽巴素存在於該液體醫藥組合物中之濃度至少為1〇毫 克/毫升。 ^ 5·如申請專利範圍第4項之液體醫藥組合物，其中該前伽 巴素存在於該液體醫藥組合物中之濃度至少為15毫克/ 毫升。 冗 >〇 r .如申請專利範圍第1至5項之液體醫藥組合物，其中該防 腐劑包含一種或多種對羥苯甲酸酯類。 7·如申請專利範圍第1至5項之液體醫藥組合物，其中該防 腐劑包括對羥苯酸甲酯及對羥苯酸乙醋。 8·如申請專利範圍第7項之液體醫藥組合物，其中該對鲈 200520751 本暇f酯存在於該液體 克/宅升。 9·如申請專利範圍第8項之液體醫藥組合物，其中該對獅 苯酸乙酯存在於該液體醫藥組合物中之濃度至少為〇 5 毫克/毫升。 ’’ 1〇·如申請專利範圍第丨項之液體醫藥組合物，其中該味道 遮蓋劑包括一變甜劑。 U.如申請專利範圍第10項之液體醫藥組合物，其中該變甜 劑為糖精納。 10 15 20 12. 如申請專利範圍第u項之液體醫藥組合物，其中該糖精 納存在於該液體醫藥、组合物中之濃度至少為每毫升〇 $ 毫克。 · 13. 如申請專利範圍第U項之液體醫藥組合物，其_該糖精 納存在於該嶋藥組合物中之濃度至少為2毫：： 升。 14. 如申請專利範圍第丨至13項之液體醫藥組合物，其中該 味道遮蓋劑包括-調味劑，該調味劑之特徵為無幾基。 15·如申請專利範圍第丨至13項之賴醫藥組合物，其中該 黏度控制劑為羥乙基纖維素。 18 200520751 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：