BRPI0709710A2

BRPI0709710A2 - composiÇço oral, e, soluÇço aquosa oral

Info

Publication number: BRPI0709710A2
Application number: BRPI0709710-7A
Authority: BR
Inventors: Sahoe Kakuda; Tatsuhito Yahata; Masashi Kaneco
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2011-07-26
Also published as: US20090163562A1; CA2653023C; EP2022497A1; DK2022497T3; IL195417A0; IL195417A; SI2022497T1; CN101454003A; AU2007268772B2; CA2653023A1; WO2007138997A1; RU2436576C2; JPWO2007138997A1; KR20090021167A; NZ573035A; EP2022497B1; EP2022497A4; KR101394121B1; NO20084634L; AU2007268772A1

Abstract

COMPOSIÇçO ORAL, E, SOLUÇçO AQUOSA ORAL Uma composição oral compreendendo ácido 3-{5-[4- (ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil] -2- [(3 -hidróxi- 1 ,2-benzisoxazol-6-il)-metóxi]fenil}propiônico ou um sal deste e polivinilpirrolidona. A composição oral é útil como uma composição farmacêutica para aplicação oral tendo as seguintes propriedades (1) a (3): (1) nenhuma instalação de tipo novo é necessário para a produção da composição; (2) a composição pode ser próduzida por um processo simples; e (3) a composição pode ser dissolvida estavelmente no trato gastrointestinal mesmo quando o valor do pH no trato gastrointestinal varia e portanto é melhorada na adsorçáo gastrointestinal

Description

"COMPOSIÇÃO ORAL, E5 SOLUÇÃO AQUOSA ORAL"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção diz respeito a uma composição oralcontendo ácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-l ,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil}propiônico ou um sal deste epolivinilpirrolidona.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

Ácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3 -hidróxi-l,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil}propiônico (de agora em diantereferido como T-5224) ou um sal deste é um composto em desenvolvimentocomo um agente terapêutico para fator de transcrição de direcionamento dedoenças inflamatórias AP-1 (Documento de Patente 1).

T-5224 é uma medicação dificilmente solúvel comsolubilidade baixa nas secreções dentro do trato gastrointestinal (na faixa deácido à neutro). Como um resultado, quando sólido, o T-5224 é administradooralmente, a absorção no trato gastrointestinal é não adequada. Além disso,quando uma solução básica de T-5224 é administrada oralmente, devido àtroca da propriedade da solução por secreção dentro do trato gastrointestinal,T-5224 precipita-se, e uma absorção adequada não é obtida.

Para melhorar a solubilidade de medicações dificilmentesolúveis, várias tecnologias farmacêuticas foram estudadas. Por exemplo, (1)um método para melhorar a solubilidade fabricando-se um sal da medicaçãodificilmente solúvel, (2) um método para fabricar amorfo, (3) um método parafabricar solúvel formando-se um clatrato de ciclodextrina (4) um método parafabricar solúvel adicionando-se uma agente ativo de superfície (5) um métodopara dissolver em um solvente com afinidade para a medicação dificilmentesolúvel (por exemplo, Macrogol e propileno glicol, e semelhantes) (6) ummétodo para fabricar partículas finas (Documento que não de Patente 1).

Entretanto, (1) devido à troca de propriedade da solução porsecreção dentro do trato gastrointestinal, o sal de T-5224 precipita-se; (2) comum método para fabricar solúvel adicionando-se um agente ativo desuperfície, dano ao trato gastrointestinal devido ao agente ativo de superfície éum preocupação; (3) com respeito ao método para fabricar amorfo, ummétodo para fabricar um clatrato de ciclodextrina, e um método para fabricarpartículas finas, estes requerem dispositivos de fabricação especiais eprocessos complexos, e a fabricação não é fácil; (4) com respeito a ummétodo para dissolver em solventes que têm afinidade com as medicaçõesdificilmente solúveis, existe preocupação que eles possam Ter efeitoscolaterais a partir dos solventes, e além disso para fabricar gelatinas macias esemelhantes, um dispositivo de fabricação especial e processos complexostornam-se necessários, e a fabricação não é fácil.

Formulações de T-5224 ou um sal deste que têm boa absorçãoatravés de administração oral e que podem ser produzidas facilmente não sãoconhecidas.

Documento de Patente 1: Publicação Internacional panfleto

03/042150

Documento que não de Patente 1: Editado por Society ofPowder Technology, Japan/Division of Particulate Design and Preparations"Particle Design and Pharmaceutical Technology that are useful now"Primeira edição, Jiho, Inc., 1 de Setembro de 2003, página. 205-211.DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

Existe uma composição oral desejada (1) que pode serproduzida sem o requerimento de equipamento de fabricação novo; (2) quepode ser produzida com etapas únicas; (3) que mantém solubilidade estávelmesmo com mudanças no pH do trato gastrointestinal e do qual a absorção notrato gastrointestinal é melhorada.MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

Sob estas condições, os presentes inventores conduzirampesquisa intensiva e descobriram que com uma composição oral em quepolivinilpirrolidona é adicionada o T-5224, a absorção de T-5224 é muitomelhorada mesmo na faixa neutra onde existe solubilidade baixa.Especialmente, com uma composição oral sólida em que polivinilpirrolidonae um material básico do qual a solução aquosa a 5 % p/v tem o pH de 10 oumais são adicionados o T-5224 e uma solução aquosa oral em quepolivinilpirrolidona é adicionada o T-5224, a absorção de T-5224 foidescoberta ser muito melhorada, e os presentes inventores concluíram apresente invenção.

VANTAGENS DA INVENÇÃO

A composição oral T-5224 contendo a polivinilpirrolidona dapresente invenção é vantajosa como uma composição de medicação oral (1)que pode ser produzida sem o requerimento de equipamento de fabricaçãonovo; (2) que pode ser produzida com etapas únicas; (3) que mantémsolubilidade estável mesmo com mudanças no pH do trato gastrointestinal edo qual a absorção no trato gastrointestinal é melhorada.

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO

A presente invenção será descrita em detalhe abaixo.A % usada na presente descrição é % em peso a menos que deoutro modo observado. % p/v é o % em peso/volume a 20° C. O pH é o valora 20° C.

A composição medicinal da presente invenção é umacomposição oral contendo T-5224 ou um sal deste e polivinilpirrolidona(PVP).

Mais especificamente, a presente invenção é uma composiçãooral sólida contendo T-5224 ou um sal deste, polivinilpirrolidona, e ummaterial básico do qual a solução aquosa a 5 % p/v tem o pH de 10 ou mais.A presente invenção também é uma solução aquosa oral contendo T-5224 ouum sal deste e polivinilpirrolidona.Comparada à composição medicinal que não contêmpolivinilpirrolidona e um material básico, a composição oral sólida dapresente invenção teve solubilidade melhorada e mantida do T-5224dificilmente solúvel na faixa neutra, e absorção foi muito melhorada.

O T-5224 ou um sal deste usado na presente invenção pode serproduzido pelo método descrito em Publicação Internacional Número panfleto03/042150 por exemplo.

A quantidade de T-5224 contido na composição oral sólida dapresente invenção é 0,1 a 50 % da composição, e preferivelmente 1 a 30 %.

Com respeito ao T-5224 ou um sal deste, quando isômerosestão presentes (por exemplo, isômeros geométricos e tautoméricos esemelhantes), a presente invenção inclui estes isômeros, e a presente invençãotambém inclui solvatos, hidratos, e várias formas cristalinas.

Exemplos dos "materiais básicos do quais a solução aquosa a 5% p/v tem o pH de 10 ou mais" incluem hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, meglumina, arginina, ehidratos de arginina, e sais destes, e semelhantes. Exemplos preferidosincluem L-arginina e um hidrato deste, e carbonato de potássio. Maisexemplos preferidos incluem L-arginina e um hidrato deste.

Para substâncias tendo isômeros ópticos tais como arginina esemelhantes, eles podem ser os isômeros ópticos tais como L-isômero ou D-isômero, misturas destes, e hidratos deste.

A quantidade de mistura para o material básico é 0,1 a 30partes em peso com respeito ao T-5224, e preferivelmente 0,5 a 10 partes empeso, e mais preferivelmente 1 a 6 partes em peso.

A polivinilpirrolidona usada na composição oral sólida dapresente invenção não é particularmente limitada, mas exemplos incluempolivinilpirrolidona K-30, polivinilpirrolidona K-25 e polivinilpirrolidona Κ-1 7, e semelhantes.A quantidade de mistura de polivinilpirrolidona é 0,1 a 30partes em peso com respeito ao T-5224 e é preferivelmente 0,1 a 6 partes empeso, e mais preferivelmente 0,3 a 3 partes em peso.

Na composição oral sólida da presente invenção, umexcipiente ainda pode ser adicionado.

Exemplos de excipientes incluem álcoois de açúcar tais comoeritritol, manitol, xilitol, e sorbitol, e semelhantes; açúcares tais como açúcarfina branca, sacarose em pó, lactose, e glicose e semelhantes; ciclodextrinas,tais como a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, hidroxipropil β-ciclodextrina, e éter sulfobutílico β-ciclodextrina sódica, e semelhantes;celulose tal como celulose cristalina e celulose microcristalina, e semelhantes;e amidos tais como amido de milho, amido de batata, e amido pré-gelatinizado, e semelhantes. Com respeito a estes excipientes, um tipo ou doisou mais tipos em combinação podem ser adicionados. Excipientes preferíveisincluem excipientes solúvel em água tais como álcoois de açúcar, açúcares, eciclodextrinas, e semelhantes. Para álcoois de açúcar, manitol, para açúcares,lactose, para ciclodextrinas, β- ciclodextrina e hidroxipropil β-ciclodextrinasão mais preferidos.

A quantidade de excipiente adicionada não é particularmentelimitada, e uma quantidade correspondente à formulação é adicionada.

Na composição oral sólida da presente invenção, aditivos quesão tipicamente usados em medicações podem ser usados dentro da faixa quenão interfere com o efeito da presente invenção. Para tais aditivos, exemplosincluem desintegrantes, agentes de ligação, lubrificantes, corretivos de sabor,corantes, agentes flavorizantes, agentes ativos na superfície, agentes derevestimento, e plastificantes e semelhantes.

Exemplos de desintegrantes incluem carmelose, carmelosecálcica, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, crospovidona,hidroxipropil celulose substituída inferior e em parte amido pré-gelatinizado,e semelhantes.

Exemplos dos agentes de ligação incluem hidroxipropilcelulose, carmelose sódica, e metil celulose, e semelhantes.

Exemplos de lubrificantes incluem ácido esteárico, estearatode magnésio, estearato de cálcio, talco, dióxido de silício hidratado, ácidosilícico anidro leve, e ésteres de sacarose de ácidos graxos, e semelhantes.

Exemplos de corretivos de sabor incluem aspartame, sacarina,stevia, taumatina, e acesulfame potássico e semelhantes.

Exemplos de corantes incluem dióxido de titânio, óxido férricovermelho, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, alimentício vermelhoN- 102, alimentício amarelo N- 4, e alimentício amarelo Ns 5, e semelhantes.

Exemplos de agentes flavorizantes incluem óleos essenciaistais como óleo de laranja, óleo de limão, óleo de menta, e óleo de pinho, esemelhantes; essências tais como essência de laranja, essência de hortelã, esemelhantes; sabores tais como sabor de cereja, sabor de baunilha, sabor defruta, e semelhantes; materiais aromáticos em pó tais como mícron de maçã,mícron de banana, mícron de pêssego, mícron de morango, e mícron delaranja, e semelhantes; e baunilha e etil baunilha, e semelhantes.

Exemplos de agentes ativos na superfície incluem lauril sulfatode sódio, sulfossuccinato de dioctila sódico, óleo de mamona hidrogenado depolissorbato e polioxietileno, e semelhantes.

Exemplos de agentes de revestimento incluem hidroxipropilmetilcelulose, copolímero E de metacrilato de aminoalquila, copolímero RSde metacrilato de aminoalquila, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose,ftalato de hidroximetil celulose, copolímero L do ácido metacrílico,copolímero LD do ácido metacrílico, e copolímero S do ácido metacrílico, esemelhantes.

Exemplos de plastificantes incluem citrato de trietila,Macrogol, triacetina, e propileno glicol, e semelhantes.Estes aditivos são usados isoladamente ou dois ou mais tipossão combinados e usados. As quantidades de adição não são particularmentelimitadas, e dependem do objetivo, estes podem ser misturados de modo queseus efeitos são adequadamente descritos.

Usando aditivos de formulação tais como excipientes,carregadores, e diluentes medicalmente permissíveis, e semelhantes conformenecessário, a composição oral sólida da presente invenção pode ser usadacomo uma formulação em tabletes, cápsulas, grânulos, pós finos, pós, tabletesde desintegração rápida, formulações que são dissolvidas antes do uso,xaropes secos, ou formulações em pó, e semelhantes. Com a composição dapresente invenção, de modo a ter T-5224 que é uma substância dificilmentesolúvel dissolvida dentro do trato gastrointestinal e a manter esta condição, oT-5224, o material básico, e a polivinilpirrolidona que são os constituintesestão preferivelmente em contato direto. Por exemplo, tabletes, cápsulas, eformulações que passaram através de um processo de granulação (grânulos,grânulos finos, pós, tabletes de desintegração rápida, formulações que sãodissolvidas antes do uso, xarope seco ou formulações em pó, e semelhantes)são preferidos. Mais preferidos são tabletes e cápsulas. Ainda mais preferidossão tabletes.

O método de administração, dosagem, e freqüência dedosagem são selecionados de acordo com a idade dos pacientes, pesocorporal, e sintomas. Normalmente, a quantidade para exibir o efeitomedicinal é administrada uma vez até dividida em várias vezes por dia, e paraum adulto normal, para T-5224, 1 a 2000 mg são administrados divididos emuma vez ou em várias vezes por dia.

O método para fabricar a composição oral sólida da presenteinvenção em uma formulação não é particularmente limitado e éimplementado pelos métodos normais. No caso de tabletes, os exemplosincluem métodos em que a prensa do tablete é conduzida depois de criar omaterial granulado por granulação de leito fluidizado, granulação úmida,granulação por agitação, granulação seca, granulação por extrusão ousemelhantes, e uma método de prensa de tablete direto em que a composição émisturada e a prensa do tablete é conduzida diretamente. No caso de cápsulas,exemplos incluem métodos em que as cápsulas são enchidas com materialgranulado ou diretamente com a composição. A composição oral sólida dapresente invenção pode ser pulverizada e usada se necessário.

Quando da produção de tabletes, o método de prensa de tabletedireto é preferido, e um método de prensagem de tablete direto que usaexcipientes diretamente comprimíveis solúveis em água é mais preferido. Osexcipientes diretamente comprimíveis solúveis em água incluem lactosediretamente comprimível, manitol diretamente comprimível, sorbitoldiretamente comprimível e semelhantes.

Para o excipiente diretamente comprimível, manitoldiretamente comprimível é preferivelmente usado.

Quando da produção de pelo método de prensa de tabletedireto usando L-arginina como o material básico do qual a solução aquosa a 5% p/v tem o pH de 10 ou mais, preferivelmente, a prensagem de tablete éconduzida usando L-arginina hidratada ou um produto umedecido de L-arginina, e depois secagem desta. Ainda mais preferido é conduzir aprensagem de tablete usando L-arginina hidratada ou produto umedecido deL-arginina e produto umedecido de polivinilpirrolidona, e depois secagem.Prensando-se o tablete usando L-arginina hidratada ou um produto umedecidode L-arginina, a estabilidade física tal como dureza do tablete e semelhantes émelhorada.

Comparada à solução aquosa oral contendo solubilizadores ouagentes solubilizantes tais como hidroxipropil metilcelulose e polietilenoglicol 6000, a solução aquosa oral da presente invenção tem efeito demanutenção de solubilidade e estabilidade muito melhorados com respeito amudanças no pH, e além disso, a absorção de T-5224 é muito melhorada.

O T-5224 ou um sal deste usado na solução aquosa oral dapresente invenção é produzido de acordo com o método descrito no panfletoda Publicação Internacional Número 03/042150.

A quantidade de T-5224 contido na solução aquosa oral dapresente invenção é de 0,001 a 50 % p/v com respeito à solução aquosa oral,preferivelmente 0,01 a 20 % p/v.

Com respeito ao T-5224 ou um sal deste, quando isômerosestão presentes (por exemplo, isômeros geométricos e tautômeros esemelhantes), a presente invenção inclui estes isômeros, e a presente invençãotambém inclui solvatos, hidratos, e várias formas cristalinas.

A polivinilpirrolidona usada na composição oral sólida dapresente invenção não é particularmente limitada, mas os exemplos incluempolivinilpirrolidona K-30, polivinilpirrolidona K-25 e polivinilpirrolidona Κ-17, e semelhantes. A quantidade de mistura de polivinilpirrolidona é de 0,1 a100 partes em peso com respeito ao T-5224 ou ao sal deste e épreferivelmente 0,5 a 20 partes em peso, e mais preferivelmente IalO partesem peso.

A solução aquosa oral da presente invenção pode serformulada pelos métodos padrão e não é limitada. Por exemplo, T-5224 ouum sal deste e polivinilpirrolidona são dissolvidos em um solvente aquoso.Preferivelmente, este é dissolvido em um solvente aquoso em que um materialbásico é dissolvido. Exemplos de material básico incluem hidróxido depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio,lactato de sódio, citrato de sódio, e arginina, e semelhantes.

Além disso, o pH da solução aquosa resultante pode serajustado com um ajustador de pH.

O pH da solução aquosa oral da presente invenção épreferivelmente de 1 a 10, e mais preferivelmente 3 a 9.Na solução aquosa oral da presente invenção, aditivos que sãotipicamente usados em medicações podem ser usados dentro da faixa que nãointerfere com o efeito da presente invenção. Para tais aditivos, os exemplosincluem ajustadores de pH, corretivos de sabor, agentes flavorizantes, agentes ativos na superfície, e solubilizadores e semelhantes.

Exemplos de ajustadores de pH incluem ácido clorídrico, ácidocítrico, glicina, ácido succínico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, eácido maléico, e semelhantes.

Exemplos de corretivos de sabor incluem aspartame, sacarina, stevia, taumatina, e acesulfame potássico e semelhantes.

Exemplos de agentes flavorizantes incluem óleos essenciaistais como óleo de laranja, óleo de limão, óleo de menta, e óleo de pinho, esemelhantes; essências tais como essência de laranja, essência de hortelã, esemelhantes; sabores tais como sabor de cereja, sabor de baunilha, sabor de fruta, e semelhantes; pó aromático tal como mícron de maçã, mícron debanana, mícron de pêssego, mícron de morango, e mícron de laranja, esemelhantes; e baunilha e etil baunilha, e semelhantes.

Exemplos de agentes ativos na superfície incluem lauril sulfatode sódio, sulfossuccinato de dioctila sódico, polissorbato e óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno, e semelhantes.

Exemplos de solubilizadores incluem água purificada, etanol,propileno glicol, polietileno glicol, glicerina, e semelhantes.

Estes aditivos são usados isoladamente ou dois ou mais tipossão combinados e usados. As quantidades de mistura não são particularmentelimitadas, e dependendo do objetivo, estas podem ser misturadas de modo queseus efeitos são adequadamente descritos.

Usando aditivos de formulação tais como excipientes,carregadores, e diluentes medicalmente permissíveis, e semelhantes conformenecessário, a solução aquosa oral da presente invenção pode ser usada como umaformulação em soluções, xaropes, limonadas, e semelhantes. Além disso, ométodo de administração, dosagem, e freqüência de dosagem são selecionadosde acordo com a idade dos pacientes, peso corporal, e sintomas. Normalmente, aquantidade para exibir o efeito medicinal é administrada uma vez até divididaem várias vezes por dia, e para um adulto normal, para T-5224, 1 a 2000 mg sãoadministrados divididos em uma vez ou em várias vezes por dia.

Em seguida, as vantagens da presente invenção são explicadascom os seguintes exemplos de teste.

Exemplo de teste 1: Teste de dissolução (composição oralsólida)

Para as amostras, a composição do exemplo 1 e ascomposições dos Exemplos comparativos 1 a 3 foram usadas. Todas asamostras são tabletes contendo 10 mg de T-5224.

O teste foi conduzido de acordo com o método de pá do testede dissolução da Farmacopéia Japonesa, o número de revolução da pá foi 50rpm. As amostras foram colocadas em 250 mL do Io Fluido para o teste dedesintegração da Farmacopéia Japonesa, e este foi agitado durante 30 minutos(solução de teste pH 1,2). Este foi um método em que o pH foi mudado com opassar do tempo adicionando-se, depois de 30 minutos, 125 mL dehidrogenofosfato disódico a 0,2 mol/L (solução de teste pH 5,6), e depois deum adicional de 30 minutos, adicionando 125 mL (amostra de teste pH 6,8).A solução de amostra foi coletada periodicamente. A taxa de dissolução (%)de T-5224 foi determinada por método de densidade óptica. Os resultados sãomostrados na Tabela 1.

[Tabela 1]

<table>table see original document page 12</column></row><table>O tablete do exemplo 1 contendo T-5224, polivinilpirrolidona,e L-arginina mostrou boa dissolução nas soluções de teste na faixa ácida eneutra quando comparado ao tablete do Exemplo comparativo 1 que nãocontêm polivinilpirrolidona e L-arginina, e o tablete do Exemplo comparativo2 que contém polivinilpirrolidona e não contêm L-arginina, e o tablete doExemplo comparativo 3 que contém L-arginina e não contêmpolivinilpirrolidona.

Exemplo de teste 2: Teste de dissolução (composição oral sólida)

Para as amostras, a composição do exemplo 2, composição doexemplo 3, e composições dos Exemplos comparativos 4 a 7 foram usados.Todas as amostras foram tabletes contendo 10 mg de T-5224.

O mesmo teste de dissolução de variação do pH foi conduzidocomo no exemplo de teste 1. Os resultados são mostrados na Tabela 2.

[Tabela 2]

<table>table see original document page 13</column></row><table>

A composição do exemplo 2 em que L-arginina é adicionadacomo o material básico e a composição do exemplo 3 em que carbonato depotássio é adicionado exibiu dissolução melhorada quando comparado àcomposição do Exemplo comparativo 4 em que bicarbonato de sódio, que éum material básico do qual a solução a 5 % p/v tem o pH de menos do que 10,é adicionado, a composição do Exemplo comparativo 5 em que glicina, que éum ácido solúvel fraco em aditivo de água, é adicionado, e as composições doExemplo comparativo 6 e Exemplo comparativo 7 em que fosfato de cálcioanidro dibásico e aluminometasilicato de magnésio, que são materiais básicosquedo não dissolvem em água, são adicionados.

Exemplo de teste 3: Teste de dissolução (composição oralsólida)

Para as amostras, as composições dos exemplos 8 a 11 eExemplo comparativo 9 e Exemplo comparativo 10 foram usadas. Todas asamostras foram tabletes ou cápsulas contendo 10 mg de T-5224.

O teste foi conduzido de acordo com o método de pá do testede dissolução da Farmacopéia Japonesa. O número de revolução da pá foi 50rpm. As amostras foram colocadas em 900 mL de uma solução tampãoMcIlvaine de pH 6,8 e agitadas durante 30 minutos. Soluções de teste foramcoletadas periodicamente, e a taxa de dissolução (%) de T-5224 foideterminada por espectrofotometria. A solução tampão McIlvaine de pH 6,8foi preparada usando ácido cítrico a 0,1 mol/L e fosfato de sódio dibásico a0,2 mol/L e ajustando para o pH 6,8, e os resultados são mostrados na Tabela 3.

[Tabela 3]

<table>table see original document page 14</column></row><table>

As composições em que polivinilpirrolidona foi adicionada emuma razão em peso de peso de 0,3 vezes (exemplo 11), peso de 0,5 vezes(exemplo 8), peso de 1 vez (exemplo 9), peso de 3 vezes (Forma de realização10) exibiu dissolução melhorada quando comparada à composição doExemplo comparativo 9, em que L-arginina é adicionada em peso de trêsvezes com respeito ao T-5224 e em que nenhuma polivinilpirrolidona éadicionada, e a composição do Exemplo comparativo 10 em que uma cápsulaé enchida com T-5224.

Exemplo de teste 4: Teste de dissolução (composição oralsólida)

Para as amostras, as composições dos exemplos 17 e 18 foramusadas. Ambas são cápsulas contendo 20 mg de T-5224.

O teste foi conduzido de acordo com o método de pá do testede dissolução da Farmacopéia Japonesa. O número de revolução da pá foi 50rpm. As amostras foram colocadas em 900 mL de uma solução tampãoajustado a pH 6,8 usando ácido cítrico a 0,025 mol/L e fosfato de sódiodibásico 0,05 mol/L, e esta foi agitada durante 30 minutos. Soluções de testeforam coletadas periodicamente, e a taxa de dissolução (%) de T-5224 foideterminada por espectrofotometria. Os resultados são mostrados na Tabela 4.[Tabela 4]

<table>formula see original document page 15</column></row><table>

Tanto as composições do exemplo 17, em que manitoldiretamente comprimível é adicionado como um excipiente, quanto oexemplo 18 em que amido de milho é adicionado mostraram boa dissolução.

Exemplo de teste 5: Teste de dissolução (composição oralsólida)

Para as amostras, as composições dos exemplos 19, 20 e 22foram usadas. Elas são cápsulas contendo 80 mg e 40 mg de T-5224, e umtablete contendo 40 mg de T-5224.

O mesmo teste de dissolução como em Exemplo de teste 4 foiconduzido. Os resultados são mostrados na Tabela 5.

[Tabela 5]

<table>formula see original document page 15</column></row><table>

O tablete do exemplo 22 e a cápsula do exemplo 20, quecontêm 40 mg de T-5224, e a cápsula do exemplo 19, que contém 80 mg deT-5224, todos exibiram boa dissolução.

Exemplo de teste 6: Teste de administração oral para cachorros(composição oral sólida)

Para as amostras, as composições dos exemplos 4 a 10 eExemplo comparativo 8 foram usadas.

Beagles machos (n = 4 a 6 cachorros) de peso 10 a 15 kgforam deixados em jejum durante aproximadamente 17 horas do dia antesadministração do medicamento. Com as amostras dos exemplos 4 a 10, 10mg/kg de T-5224 e com a amostra do Exemplo comparativo 8, 30 mg/kg deT-5224 foram administrados oralmente. Depois da administração, oscachorros ingeriram 20 mL de água. Sangue foi coletado periodicamente daveia da pata frontal, e depois de remover a proteína do plasma obtido comacetonitrila, a concentração de T-5224 foi medida pelo método de LC-MS/MS. A área sob o valor da curva (AUC) para a curva de concentraçãoplasmática-tempo durante 0 a 6 horas foi determinada. A unidade para o valorde AUC é μg.h/mL. Os resultados são mostrados na Tabela 6.

[Tabela 6] <table>table see original document page </column></row><table>

Comparadas ao exemplo comparativo 8 em que uma dosagemde 30 mg/kg foi administrada oralmente, as composições sólidas orais da presente invenção (exemplos 4 a 10) em que 10 mg/kg foram administradosoralmente tiveram valores de AUC muito aumentados.

Exemplo de teste 7: Solubilidade em neutro (soluções aquosasorais)

Para as amostras, as composições dos exemplos 27 a 29 e ascomposições dos Exemplos comparativos 11 a 13 foram usadas. Todas sãosoluções contendo 10 mg/mL de T-5224.

Cada amostra foi diluída com solução tampão de pH 6,8(preparada usando ácido cítrico a 0,1 mol/L e fosfato de sódio dibásico a 0,2mol/L) de modo que a concentração de T-5224 fosse aproximadamente 100μg/mL. Estas soluções foram deixadas repousar em um banho de água a 37°C, e a centrifugação foi conduzida depois de 1 hora. A concentração ^g/mL)de T-5224 no sobrenadante foi medida usando cromatografia líquida de altodesempenho. Os resultados são mostrados na Tabela 7.

[Tabela 7]

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Todas as soluções dos exemplos 27 a 29, que contêmpolivinilpirrolidona, mantiveram a solubilidade mesmo quando diluídas comsolução tampão de pH 6,8 quando comparadas às soluções do Exemplocomparativo 11, que não contêm aditivos, Exemplo comparativo 12, quecontém hidroxipropil metilcelulose, e Exemplo comparativo 13, que contémMacrogol 6000.

Exemplo de teste 8: Teste de dissolução (solução aquosa oral)

Para as amostras, as composições dos exemplos 30 a 35 e ascomposições dos Exemplos comparativos 14 a 15 foram usadas.

O teste foi conduzido de acordo com o método de pá do testede dissolução da Farmacopéia Japonesa, o número de revolução da pá foi 50rpm. As amostras que contêm 10 mg de T-5224 foram colocadas em 250 mLdo 1° Fluido para o teste de desintegração da Farmacopéia Japonesa, e esta foiagitada durante 30 minutos (solução de teste pH 1,2). Este foi um método emque o pH foi mudado com o passar do tempo adicionando-se, depois de 30minutos, 125 mL de fosfato de sódio dibásico a 0,2 mol/L (solução de testepH 5,6), e depois de um adicional de 30 minutos, adicionando 125 mL(amostra de teste pH 6,8). A solução de amostra foi coletada periodicamente.A taxa de dissolução (%) de T-5224 foi determinada por espectrofotometria.Os resultados são mostrados na Tabela 8.

[Tabela 8]

<table>formula see original document page 18</column></row><table>

Os exemplos 30, 31, 33, 34, que são soluções ácidas contendopolivinilpirrolidona, e os exemplos 32 e 35, que são soluções básicascontendo polivinilpirrolidona, mantêm boa solubilidade quando comparadosao exemplo comparativo 14, que é uma suspensão aquosa, e o exemplocomparativo 15, que é uma solução básica.

Exemplo de teste 9: Teste de administração oral para cachorros(solução aquosa oral)

Para as amostras, as composições dos exemplos 36, 37 eExemplo comparativo 16 foram usadas.

Beagles machos (n = 4 a 5 cachorros) de peso de 1015 kgforam deixados em jejum durante aproximadamente 17 horas do dia antes daadministração do medicamento. Com as amostras dos exemplos 36 e 37, 10mg/kg de T-5224 e com a amostra do Exemplo comparativo 16, 30 mg/kg deT-5224 foram administrados oralmente. Depois da administração, oscachorros ingeriram 20 mL de água. Sangue foi coletado periodicamente daveia da pata frontal, e depois de remover a proteína do plasma obtido comacetonitrila, a concentração de T-5224 foi medida pelo método de LC-MS/MS. A área sob o valor da curva (AUC) para a curva de concentraçãoplasmática-tempo durante 0 a 6 horas foi determinada. A unidade para o valorde AUC é μg.h/mL. Os resultados são mostrados na Tabela 9.

[Tabela 9]

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Comparadas ao exemplo comparativo 16 em que umadosagem de 30 mg/kg foi administrada oralmente, as composições sólidasorais da presente invenção (exemplos 36, 37) em que 10 mg/kg foramadministrados oralmente tiveram valores de AUC muito aumentados.

Em seguida, a presente invenção será descrita fornecendoexemplos e exemplos comparativos. Entretanto, a presente invenção não élimitada a estes. Além disso, nos exemplos e exemplos comparativos dascomposições sólidas orais, T-5224 e L-arginina foram ambas usadas como pópulverizado.

Exemplo comparativo 1

Os seguintes foram pesados e misturados: 150 mg de T-5224;2400 mg de lactose diretamente comprimível (Tabletose 80 da MeggleCorp.); 52,5 mg de crospovidona (Kollidon CL da BASF Corp.); e 22,5 mg deestearato de magnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 emisturado para formar pó de tabletagem. Tabletes foram formados de 175 mgdo pó de tabletagem com um punção tendo um diâmetro de 8,0 mm. Istoresultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo comparativo 2

Os seguintes foram pesados e misturados: 150 mg de T-5224;450 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 1950mg de lactose diretamente comprimível (Tabletose 80 da Meggle Corp.); 52,5mg de crospovidona (Kollidon CL da BASF Corp.); e 22,5 mg de estearato demagnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado paraformar pó de tabletagem. Tabletes foram formados de 175 mg do pó detabletagem com um punção tendo um diâmetro de 8,0 mm. Isto resultou emtabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo comparativo 3

Os seguintes foram pesados e misturados: 150 mg de T-5224;450 mg de L-arginina ( Ajinomoto Corp.); 1950 mg de lactose diretamentecomprimível (Tabletose 80 da Meggle Corp.); 52,5 mg de crospovidona(Kollidon CL da BASF Corp.); e 22,5 mg de estearato de magnésio. Isto foipeneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar pó detabletagem. Tabletes foram formados de 175 mg do pó de tabletagem com umpunção tendo um diâmetro de 8,0 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdode 10 mg de T-5224.

Exemplo comparativo 4

Os seguintes foram pesados e misturados: 100 mg de T-5224;300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 1000mg de bicarbonato de sódio; 1000 mg de β-ciclodextrina (Celldex B-100 daNihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 50 mg de crospovidona (Kollidon CL daBASF Corp.); e 25 mg de estearato de magnésio. Isto foi peneirado com umapeneira de malha 30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletesforam formados de 247,5 mg do pó de tabletagem com um punção tendo umdiâmetro de 8,5 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo comparativo 5

Os seguintes foram pesados e misturados: 100 mg de T-5224;300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 600 mgde glicina; 1000 mg de β-ciclodextrina (Celldex B-100 da Nihon ShokuhinKako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kollidon CL da BASF Corp.); e20 mg de estearato de magnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletes foram formados de206 mg do pó de tabletagem com um punção tendo um diâmetro de 8,5 mm.

Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.Exemplo comparativo 6

Os seguintes foram pesados e misturados: 100 mg de T-5224;300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 600 mgde fosfato de cálcio dibásico anidro (Fujicalin SG da Fuji Kagaku); 1000 mgde β-ciclodextrina (Celldex B-100 da Nihon. Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40mg de crospovidona (Kollidon CL da BASF Corp.); e 20 mg de estearato demagnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado paraformar pó de tabletagem. Tabletes foram formados de 206 mg do pó detabletagem com um punção tendo um diâmetro de 8,5 mm. Isto resultou emtabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.Exemplo comparativo 7

Os seguintes foram pesados e misturados: 100 mg de T-5224;300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 600 mgde aluminometasilicato magnésio (Neusilin VS2 da Fuji Kagaku); 1000 mg deβ-ciclodextrina (Celldex B-100 da Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mgde crospovidona (Kollidon CL da BASF Corp.); e 20 mg de estearato demagnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado paraformar pó de tabletagem. Tabletes foram formados de 206 mg do pó detabletagem com um punção tendo um diâmetro de 8,5 mm. Isto resultou emtabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.Exemplo comparativo 8

T-5224 foi peneirado através de uma peneira de malha 60, e450 mg do resultado foram enchidos em cápsulas de tamanho 000. Istoresultou em cápsulas com conteúdo de 450 mg de T-5224.Exemplo comparativo 9

Os seguintes foram pesados e misturados: 100 mg de T-5224;300 mg de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 910 mg de manitol diretamentecomprimível (Parteck M100 da Merck Corp.); 27 mg de amido carboximetilsódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 14 mg de estearato de magnésio. Istofoi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar pó detabletagem. Tabletes foram formados de 135 mg do pó de tabletagem com umpunção tendo um diâmetro de 7 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdode 10 mg de T-5224.

Exemplo comparativo 10

Dez miligramas de T-5224 foram enchidos em cápsulas detamanho 4. Isto resultou em cápsulas com conteúdo de 10 mg de T-5224.Exemplo comparativo 11

Oitocentos miligramas de T-5224 foram dissolvidos em 40 mLde hidróxido de sódio a 0,1 mol/L. A 4 mL desta solução foram adicionados 4mL de água purificada para obter uma solução com conteúdo de 10 mg/mL deT-5224.

Exemplo comparativo 12

Oitocentos miligramas de T-5224 foram dissolvidos em 40 mL de hidróxido de sódio a 0,1 mol/L. A 4 mL desta solução foram dissolvidos720 mg de hidroxipropilmetilcelulose (TC-5E da Shinetsu Kagaku), e depois4 mL de água purificada foram adicionados. Isto resultou em uma soluçãocom conteúdo de 10 mg/mL de T-5224.

Exemplo comparativo 13

Oitocentos miligramas de T-5224 foram dissolvidos em 40 mLde hidróxido de sódio a 0,1 mol/L. A 4 mL desta solução foram dissolvidos720 mg de polietileno glicol 6000, e depois 4 mL de água purificada foramadicionados. Isto resultou em uma solução com conteúdo de 10 mg/mL de T-5224.Exemplo comparativo 14

Dez miligramas de T-5224 foram colocados em suspensão em5 mL de água purificada, resultante em uma suspensão com conteúdo de 10mg de T-5224.

Exemplo comparativo 15

Em 5 mL de água purificada foram dissolvidos 12,7 mg de salde trissódio de T-5224, resultante em uma solução aquosa com conteúdo demg de T-5224.

Exemplo comparativo 16

T-5224 foi peneirado através de uma peneira de malha 60, e450 mg do resultado foi usado para encher cápsulas de tamanho 000. Istoresultou em cápsulas com conteúdo de 450 mg de T-5224.

Exemplo 1

Os seguintes foram pesados e misturados: 150 mg de T-5224;

450 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 450 mgde L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1500 mg de lactose diretamentecomprimível (Tabletose 80 da Meggle Corp.); 52,5 mg de crospovidona(Kollidon CL da BASF Corp.); e 22,5 mg de estearato de magnésio. Isto foipeneirado com uma peneira de malha 30 (aberturas de 500 mícrons) e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletes foram formados de 175 mgdo pó de tabletagem com um punção tendo um diâmetro de 8,0 mm. Istoresultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 2

Os seguintes foram pesados e misturados: 100 mg de T-5224;300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 600 mgde L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1000 mg de β-ciclodextrina (Celldex B-100da Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kollidon CLda BASF Corp.); e 20 mg de estearato de magnésio. Isto foi peneirado comuma peneira de malha 30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletesforam formados de 206 mg do pó de tabletagem com um punção tendo umdiâmetro de 8,5 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 3

Os seguintes foram pesados e misturados: 100 mg de T-5224;300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 600 mgde carbonato de potássio; 1000 mg de β-ciclodextrina (Celldex B-100 daNihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kollidon CL daBASF Corp.); e 20 mg de estearato de magnésio. Isto foi peneirado com umapeneira de malha 30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletesforam formados de 206 mg do pó de tabletagem com um punção tendo umdiâmetro de 8,5 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 4

Os seguintes foram pesados e misturados: 1,2 g de T-5224; 3,6g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 7,2 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 3,6 g de lactose diretamente comprimível(Tabletose 80 da Meggle Corp.); 0,312 g de crospovidona (Kollidon CL daBASF Corp.); e 0,156 g de estearato de magnésio. Isto foi peneirado com umapeneira de malha 30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletesforam formados de 133,9 mg do pó de tabletagem com um punção tendo umdiâmetro de 7,5 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 5

Os seguintes foram pesados e misturados: 10 g de T-5224; 30g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 30 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 61,1 g de lactose diretamente comprimível(Pharmatose DCL-14 da DMV Corp.); 2,6 g de amido carboximetil sódico(Primogel da Matsutani Corp.); e 1,3 g de estearato de magnésio. Isto foipeneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar pó detabletagem. Tabletes foram formados de 135 mg do pó de tabletagem com umpunção tendo um diâmetro de 7,0 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdode 10 mg de T-5224.

Exemplo 6

Os seguintes foram pesados e misturados: 1,2 g de T-5224; 3,6g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 2,4 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 8,4 g de lactose diretamente comprimível(Tabletose 80 da Meggle Corp.); 0,312 g de crospovidona (Kollidon CL daBASF Corp.); e 0,156 g de estearato de magnésio. Isto foi peneirado com umapeneira de malha 30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletesforam formados de 133,9 mg do pó de tabletagem com um punção tendo umdiâmetro de 7,5 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 7

Os seguintes foram pesados e misturados: 1,2 g de T-5224; 3,6g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 1,2 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 9,6 g de lactose diretamente comprimível(Tabletose 80 da Meggle Corp.); 0,312 g de Kollidon CL (da BASF Corp.); e0,156 g de estearato de magnésio. Isto foi peneirado com uma peneira demalha 30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletes foram formadosde 133,9 mg do pó de tabletagem com um punção tendo um diâmetro de 7,5mm. Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 8

Os seguintes foram pesados e misturados: 20 g de T-5224; 10g de polivinilpirrolidona K-30 umedecidos (Plasdone K29/32 da ISP Corp.);60 g de L-arginina umedecidos (Ajinomoto Corp.); 129,7 g de manitoldiretamente comprimível pulverizados (Parteck M100 da Merck Corp.); 4,6 gde amido carboximetil sódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 5,8 g deestearato de magnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 emisturado para formar pó de tabletagem. Tabletes foram formados do pó detabletagem com um punção tendo um diâmetro de 6,5 mm. Isto depois foiseco a 40° C e resultou em tabletes com peso de tablete de 115 mg comconteúdo de 10 mg de T-5224.Exemplo 9

Os seguintes foram pesados e misturados: 20 g de T-5224; 20g de polivinilpirrolidona K-30 umedecidos (Plasdone K29/32 da ISP Corp.);60 g de L-arginina umedecidos (Ajinomoto Corp.); 119,6 g de manitoldiretamente comprimível pulverizados (Parteck M100 da Merck Corp.); 4,6 gde amido carboximetil sódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 5,8 g deestearato de magnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 emisturado para formar pó de tabletagem. Tabletes foram formados do pó detabletagem com um punção tendo um diâmetro de 6,5 mm. Isto depois foiseco a 40° C e resultou em tabletes com peso de tablete de 115 mg comconteúdo de 10 mg de T-5224.Exemplo 10

Os seguintes foram pesados e misturados: 20 g de T-5224; 60g de polivinilpirrolidona K-30 umedecidos (Plasdone K29/32 da ISP Corp.);60 g de L-arginina umedecidos (Ajinomoto Corp.); 79,6 g de manitoldiretamente comprimível pulverizados (Parteck M100 da Merck Corp.); 4,6 gde amido carboximetil sódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 5,8 g deestearato de magnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 emisturado para formar pó de tabletagem. Tabletes foram formados do pó detabletagem com um punção tendo um diâmetro de 6,5 mm. Isto depois foiseco a 40° C e resultou em tabletes com peso de tablete de 115 mg comconteúdo de 10 mg de T-5224.Exemplo 11

Os seguintes foram pesados e misturados: 10 g de T-5224; 3 gde polivinilpirrolidona K-30 umedecidos (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 30g de L-arginina umedecidos (Ajinomoto Corp.); 67,4 g de manitoldiretamente comprimível pulverizados (Parteck MlOO da Merck Corp.); 2,3 gde amido carboximetil sódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 2,3 g deestearato de magnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 emisturado para formar pó de tabletagem. Tabletes foram formados do pó detabletagem com um punção tendo um diâmetro de 6,5 mm. Isto depois foiseco a 40° C e resultou em tabletes com peso de tablete de 115 mg comconteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 12

Os seguintes foram pesados e misturados: 100 mg de T-5224;300 mg de polivinilpirrolidona K-25 (Plasdone K25 da ISP Corp.); 600 mg deL-arginina (Ajinomoto Corp.); 1000 mg de β-ciclodextrina (Celldex B-100 daNihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kollidon CL daBASF Corp.); e 20 mg de estearato de magnésio. Isto foi peneirado com umapeneira de malha 30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletesforam formados de 206 mg do pó de tabletagem com um punção tendo umdiâmetro de 8,5 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 13

Os seguintes foram pesados e misturados: 1,2 g de T-5224; 3,6g de polivinilpirrolidona K-17 (Kollidon 17PF da BASF Corp.); 2,4 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 8,4 g de manitol diretamente comprimível(Parteck M100 da Merck Corp.); 0,312 g de crospovidona (Kollidon CL daBASF Corp.); e 0,156 g de estearato de magnésio. Isto foi peneirado com umapeneira de malha 30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletesforam formados de 133,9 mg do pó de tabletagem com um punção tendo umdiâmetro de 7,5 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.Exemplo 14

Os seguintes foram pesados e misturados: 1,2 g de T-5224; 3,6g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 3,6 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 3,6 g de lactose diretamente comprimível(Tabletose 80 da Meggle Corp.); 3,6 de β-ciclodextrina (Celldex B-100 daNihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 0,312 g de crospovidona (Kollidon CL daBASF Corp.); e 0,156 g de estearato de magnésio. Isto foi peneirado com umapeneira de malha 30 e misturado para formar pó de tabletagem. Tabletesforam formados de 133,9 mg do pó de tabletagem com um punção tendo umdiâmetro de 7,5 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 15

Os seguintes foram pesados e misturados: 100 mg de T-5224;300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 300 mgde L-arginina (Ajinomoto Corp.); 300 mg de β-ciclodextrina (Celldex B100da Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 20 mg de amido carboximetil sódico(Primogel da Matsutani Corp.); e 10 mg de estearato de magnésio. Isto foipeneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar pó detabletagem. Tabletes foram formados de 103 mg do pó de tabletagem com umpunção tendo um diâmetro de 6,5 mm. Isto resultou em tabletes com conteúdode 10 mg de T-5224.Exemplo 16

Os seguintes foram pesados e misturados: 5 g de T-5224; 5 gde polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 15 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1,68 g de manitol diretamente comprimível(Parteck M100 da Merck Corp.); 0,55 g de amido carboximetil sódico(Primogel da Matsutani Corp.); e 0,28 g de estearato de magnésio. Isto foipeneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar um pómisturado. O pó misturado foi granulado por granulação seca, resultante emgrânulos de T-5224.

Exemplo 17

Os seguintes foram pesados e misturados: 2 g de T-5224; 2 gde polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 6 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 12,1 g de manitol diretamente comprimívelpulverizados (Parteck MlOO da Merck Corp.); 0,5 g de amido carboximetilsódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 0,5 g de estearato de magnésio. Istofoi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar um pómisturado. Um enchedor de cápsula circular foi usado para encher cápsulas detamanho 2 com 230 mg do pó misturado, resultante em cápsulas comconteúdo de 20 mg de T-5224.

Exemplo 18

Os seguintes foram pesados e misturados: 2 g de T-5224; 2 gde polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 6 g de Ε-arginina (Ajinomoto Corp.); 12,1 g de amido de milho; 0,5 g de amidocarboximetil sódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 0,5 g de estearato demagnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado paraformar um pó misturado. Um enchedor de cápsula circular foi usado paraencher cápsulas de tamanho 2 com 230 mg do pó misturado, resultante emcápsulas com conteúdo de 20 mg de T-5224.

Exemplo 19

Os seguintes foram pesados e misturados: 8 g de T-5224; 8 gde polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 24 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 0,8 g de amido carboximetil sódico (Primogel daMatsutani Corp.); e 0,8 g de estearato de magnésio. Isto foi peneirado comuma peneira de malha 30 e misturado para formar um pó misturado. Umenchedor de cápsula circular foi usado para encher cápsulas de tamanho 0com 416 mg do pó misturado, resultante em cápsulas com conteúdo de 80 mgde T-5224.Exemplo 20

Os seguintes foram pesados e misturados: 4 g de T-5224; 4 gde polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 12 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 24,2 g de manitol diretamente comprimívelpulverizados (Parteck MlOO da Merck Corp.); 0,9 g de amido carboximetilsódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 0,9 g de estearato de magnésio. Istofoi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar um pómisturado. Um enchedor de cápsula circular foi usado encher cápsulas detamanho 0 com 460 mg do pó misturado, resultante em cápsulas comconteúdo de 40 mg de T-5224.

Exemplo 21

Os seguintes foram pesados e misturados: 1 g de T-5224; 1 gde polivinilpirrolidona K-30 umedecido (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 3 gde L-arginina umedecidos (Ajinomoto Corp.); 0,1 g de amido carboximetil sódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 0,1 g de estearato de magnésio. Istofoi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar pó detabletagem. Tabletes foram formados do pó de tabletagem com um punçãotendo um diâmetro de 10 mm. Isto depois foi seco a 40° C, resultante emtabletes com um peso de tablete de 416 mg com conteúdo de 80 mg de T- 5224.

Exemplo 22

Os seguintes foram pesados e misturados: 10 g de T-5224; 10g de polivinilpirrolidona K-30 umedecidos (Plasdone K29/32 da ISP Corp.);30 g de L-arginina umedecidos (Ajinomoto Corp.); 1 g de amido carboximetilsódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 1 g de estearato de magnésio. Isto foipeneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar pó detabletagem. Tabletes foram formados do pó de tabletagem com um punçãotendo um diâmetro de 8,5 mm. Isto depois foi seco a 40° C, resultante emtabletes com um peso de tablete de 208 mg com conteúdo de 40 mg de T-5224.

Exemplo 23

Os seguintes foram pesados e misturados: 106 mg de sal deamônio de T-5224; 300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 daISP Corp.); 300 mg de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1000 mg de lactosediretamente comprimível (Tabletose 80 da Meggle Corp.); 40 mg decrospovidona (Kollidon CL da BASF Corp.); e 20 mg de estearato demagnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado paraformar pó de tabletagem. Tabletes foram formados de 176,6 mg do pó detabletagem com um punção tendo um diâmetro de 8 mm. Isto resultou emtabletes de sal de amônio de T-5224 (com conteúdo de 10 mg de T-5224).

Exemplo 24

Os seguintes foram pesados e misturados: 1 g de T-5224; 3 gde polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 10 g de L"arginina (Ajinomoto Corp.); 10 g de hidroxipropil-P-ciclodextrina (CelldexΗΡ-β-CD da Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 0,48 g de crospovidona(Kollidon CL da BASF Corp.); e 0,24 g de estearato de magnésio. Isto foipeneirado com uma peneira de malha 30 e misturado para formar pó detabletagem. Tabletes foram formados de 247,2 mg do pó de tabletagem com um punção tendo um diâmetro de 8,5 mm. Isto resultou em tabletes comconteúdo de 10 mg de T-5224.

Exemplo 25

Os seguintes foram pesados e misturados: 50 g de T-5224; 50g de polivinilpirrolidona K-30 umedecidos (Plasdone K29/32 da ISP Corp.);150 g de L-arginina umedecidos (Ajinomoto Corp.); 302 g de manitoldiretamente comprimível pulverizados (Parteck M100 da Merck Corp.); 11,5g de amido carboximetil sódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 11,5 g deestearato de magnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 emisturado para formar pó de tabletagem. Tabletes foram formados do pó detabletagem com um punção tendo um diâmetro de 8,5 mm. Isto depois foiseco a 40° C e resultou em tabletes com peso de tablete de 230 mg comconteúdo de 20 mg de T-5224.Exemplo 26

Os seguintes foram pesados e misturados: 20 g de T-5224;21,5 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.); 73,0 gde L-arginina umedecidos (Ajinomoto Corp.); 121,5 g de manitol diretamentecomprimível pulverizados (Parteck M100 da Merck Corp.); 4,7 g de amidocarboximetil sódico (Primogel da Matsutani Corp.); e 4,6 g de estearato demagnésio. Isto foi peneirado com uma peneira de malha 30 e misturado paraformar pó de tabletagem. Tabletes foram formados do pó de tabletagem comum punção tendo um diâmetro de 8,5 mm. Isto depois foi seco a 50° C eresultou em tabletes com peso de tablete de 230 mg com conteúdo de 20 mgde T-5224.Exemplo 27

Oitocentos miligramas de T-5224 foram dissolvidos em 40 mLde hidróxido de sódio a 0,1 mol/L. A 4 mL desta solução foram dissolvidos240 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.), edepois 4 mL de água purificada foram adicionados para obter uma soluçãocom conteúdo de 10 mg/mL de T-5224.Exemplo 28

Oitocentos miligramas de T-5224 foram dissolvidos em 40 mLde hidróxido de sódio a 0,1 mol/L. A 4 mL desta solução foram dissolvidos480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.), edepois 4 mL de água purificada foram adicionados para obter uma soluçãocom conteúdo de 10 mg/mL de T-5224.Exemplo 29

Oitocentos miligramas de T-5224 foram dissolvidos em 40 mLde hidróxido de sódio a 0,1 mol/L. A 4 mL desta solução foram dissolvidos720 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.), edepois 4 mL de água purificada foram adicionados para obter uma soluçãocom conteúdo de 10 mg/mL de T-5224.

Exemplo 30

Cento e sessenta miligramas de T-5224 foram dissolvidos em8 mL de hidróxido de sódio a 0,1 mol/L. A esta solução foi dissolvido 480 mgde polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.), e depois 8 mLde ácido clorídrico a 0,1 mol/L foram adicionados para obter uma soluçãocom conteúdo de 10 mg/mL de T-5224 com um pH de 3,5.

Exemplo 31

Cento e sessenta miligramas de T-5224 foram dissolvidos em8 mL de hidróxido de sódio a 0,1 mol/L. A esta solução foi dissolvido 480 mgde polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.), e depois 8 mLde ácido tartárico a 0,1 mol/L foram adicionados para obter uma solução comconteúdo de 10 mg/mL de T-5224 com um pH de 3,2.

Exemplo 32

Cento e sessenta miligramas de T-5224 foram dissolvidos em8 mL de hidróxido de sódio a 0,1 mol/L. À esta solução foi dissolvido 480 mgde polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.), e depois 5 mLde água purificada foi adicionada a 5 mL desta solução para obter umasolução com conteúdo de 10 mg/mL de T-5224 com um pH de 10,8.

Exemplo 33

Cento e sessenta miligramas de T-5224 foram dissolvidos em8 mL de solução aquosa de L-arginina a 10 mg/mL. A esta solução foidissolvido 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISPCorp.), e depois 8 mL de ácido clorídrico a 0,1 mol/L foram adicionados paraobter uma solução com conteúdo de 10 mg/mL de T-5224 com um pH de 5,2.

Exemplo 34

Cento e sessenta miligramas de T-5224 foram dissolvidos em8 mL de solução aquosa de L-arginina a 10 mg/mL. À esta solução foidissolvido 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISPCorp.), e depois 8 mL de ácido tartárico a 0,1 mol/L foram adicionados paraobter uma solução com conteúdo de 10 mg/mL de T-5224 com um pH de 3,3.Exemplo 35

Cento e sessenta miligramas de T-5224 foram dissolvidos em8 mL de solução aquosa de L-arginina a 20 mg/mL. A esta solução foidissolvido 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISPCorp.), e depois 8 mL de água purificada foram adicionados para obter umasolução com conteúdo de 10 mg/mL de T-5224 com um pH de 8,8.Exemplo 36

Um grama de T-5224 foi dissolvido em 50 mL de hidróxido desódio a 0,1 mol/L. Três gramas de polivinilpirrolidona K-30 (PlasdoneK29/32 da ISP Corp.) foram dissolvidos nesta solução, e depois 50 mL deágua purificada foram adicionados para obter uma solução com conteúdo de10 mg/mL de T-5224 com um pH de 10,8.Exemplo 37

Um grama de T-5224 foi dissolvido em 50 mL de hidróxido desódio a 0,1 mol/L. Três gramas de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone20 K29/32 da ISP Corp.) foram dissolvidos nesta solução, e depois 27 mL deácido clorídrico a 0,3 mol/L e 23 mL de água purificada foram adicionadospara obter uma solução com conteúdo de 10 mg/mL de T-5224 com um pH de1,6.

Exemplo 38

Dois gramas de T-5224 foram dissolvidos em 15,5 mL dehidróxido de sódio a 0,5 mol/L e 3,5 mL de água purificada. Agua purificadafoi adicionada a 10 mL desta solução para obter 100 mL. Depois, águapurificada foi ainda adicionada alO mL desta solução para obter 100 mL. Em30 mL desta solução, 90 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32da ISP Corp.) foram dissolvidos para obter uma solução com conteúdo de 1mg/mL de T-5224 com um pH de 7,5.

Exemplo 39

Dois gramas de T-5224 foram dissolvidos em 15,5 mL dehidróxido de sódio a 0,5 mol/L e 3,5 mL de água purificada. Água purificadafoi adicionada a 10 mL desta solução para obter 100 mL. Depois, águapurificada foi ainda adicionada a 10 mL desta solução para obter 100 mL.Depois, água purificada foi ainda adicionada a 10 mL desta solução para obter100 mL. Nesta solução, 30 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32da ISP Corp.) foram dissolvidos para obter uma solução com conteúdo de 0,1mg/mL de T-5224 com um pH de 7,0.

Exemplo 40

Um grama de T-5224 foi dissolvido em 43 mL de hidróxido desódio a 0,1 mol/L. Nesta solução, 3 g de polivinilpirrolidona K-30 (PlasdoneK29/32 da ISP Corp.) foram dissolvidos. To esta solução foi adicionada 2,5mL de 1 mol/L ácido clorídrico para obter uma solução com conteúdo de 20mg/mL de T-5224 com um pH de 5,9.

Exemplo 41

0,5 gramas de T-5224 foram dissolvidos em 3,9 mL dehidróxido de sódio a 0,5 mol/L e 5,1 mL de água purificada. Nesta solução,1,5 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foidissolvido para obter uma solução com conteúdo de 50 mg/mL de T-5224com um pH de 8,3.

Exemplo 42

0,5 gramas de T-5224 e 0,5 g de L-arginina foram dissolvidoem 9 mL de água purificada. Nesta solução, 1,5 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foi dissolvido e 0,8 mL de solução deácido clorídrico a 1 mol/L foi adicionado para obter uma solução comconteúdo de 50 mg/mL de T-5224 com um pH de 7,8.Exemplo 43

Um grama de T-5224 foi dissolvido em 7,7 mL de hidróxidode sódio a 0,5 mol/L e 10 mL de água purificada. Nesta solução, 0,5 g depolivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foi dissolvido paraobter uma solução com conteúdo de 50 mg/mL de T-5224 com um pH de 9,3.

Exemplo 44

Um grama de T-5224 foi dissolvido em 7,7 mL de hidróxidode sódio a 0,5 mol/L e 10 mL de água purificada. Nesta solução, 1 g depolivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foi dissolvido paraobter uma solução com conteúdo de 50 mg/mL de T-5224 com um pH de 9,0.

Exemplo 45

Um grama de T-5224 foi dissolvido em 7,7 mL de hidróxidode sódio a 0,5 mol/L e 10 mL de água purificada. Nesta solução, 1,5 g depolivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foi dissolvido paraobter uma solução com conteúdo de 50 mg/mL de T-5224 com um pH de 8,7.

Exemplo 46

Um grama de T-5224 foi dissolvido em 7,7 mL de hidróxidode sódio a 0,5 mol/L e 10 mL de água purificada. Nesta solução, 2 g depolivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foram dissolvidospara obter uma solução com conteúdo de 50 mg/mL de T-5224 com um pH de 8,4.

Exemplo 47

Um grama de T-5224 foi dissolvido em 7,7 mL de hidróxidode sódio a 0,5 mol/L e 10 mL de água purificada. Nesta solução, 3 g depolivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foram dissolvidospara obter uma solução com conteúdo de 50 mg/mL de T-5224 com um pH de 8,1.

Exemplo 48

Dois gramas de T-5224 foram dissolvidos em 15,5 mL de 0,5mol/L de hidróxido de sódio. Nesta solução, 2 g de polivinilpirrolidona K-30(Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foram dissolvidos para obter uma soluçãocom conteúdo de 100 mg/mL de T-5224 com um pH de 9,6.Exemplo 49

Dois gramas de T-5224 foram dissolvidos em 15,5 mL de 0,5mol/L de hidróxido de sódio. Nesta solução, 4 g de polivinilpirrolidona K-30(Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foram dissolvidos para obter uma soluçãocom conteúdo dei00 mg/mL de T-5224 com um pH de 8,8.

Exemplo 50

Dois gramas de T-5224 foram dissolvidos em 7,7 mL dehidróxido de sódio a 1 mol/L. Nesta solução, 1 g de polivinilpirrolidona K-30(Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foi dissolvido para obter uma solução comconteúdo de 200 mg/mL de T-5224 com um pH de 10,0.

Exemplo 51

Dois gramas de T-5224 foram dissolvidos em 7,7 mL dehidróxido de sódio a 1 mol/L. Nesta solução, 2 g de polivinilpirrolidona K-30(Plasdone K29/32 da ISP Corp.) foram dissolvidos para obter uma soluçãocom conteúdo de 200 mg/mL de T-5224 com um pH de 9,4.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Uma composição oral de T-5224 contendo polivinilpirrolidonade acordo com a presente invenção pode ser produzida com etapas únicas semo requerimento de equipamento de fabricação novo. Ele mantém asolubilidade estável mesmo com mudanças no pH do trato gastrointestinal edo qual a absorção no trato gastrointestinal é melhorada.

Claims

1. Composição oral, caracterizada pelo fato de que contémácido 3 - { 5 - [4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil] -2- [(3 -hidróxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]-fenil}propiônico ou um sal deste epolivinilpirrolidona.

2. Composição oral sólida, caracterizada pelo fato de quecontém ácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-l ,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil}propiônico ou um sal deste;polivinilpirrolidona; e um material básico do qual a solução aquosa a 5 % p/vtem o pH de 10 ou mais.

3. Composição oral sólida de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o material básico do qual a solução aquosa a 5% p/v tem o pH de 10 ou mais é L-arginina ou carbonato de potássio.

4. Composição oral sólida de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o material básico do qual a solução aquosa a 5% p/v tem o pH de 10 ou mais é L-arginina.

5. Composição oral sólida de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição oral sólidacontém um excipiente solúvel em água.

6. Composição oral sólida de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição oral sólida éum tablete ou uma cápsula.

7. Composição oral sólida de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição oral sólida éum tablete.

8. Solução aquosa oral, caracterizada pelo fato de que contémácido 3 - { 5 - [4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil] -2- [(3 -hidróxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]-fenil}propiônico ou um sal deste epolivinilpirrolidona.

9. Solução aquosa oral de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que a concentração de ácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-l,2-benzisoxazol-6-il)-metóxi]fenil}propiônico é 0,01 a 20 % p/v.

10. Solução aquosa oral de acordo com a reivindicação 8 oureivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade depolivinilpirrolidona é 1 a 10 vezes por aquela de ácido 3-{5-[4-(ciclopentilóxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-l,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]-fenil} propiônico.

11. Solução aquosa oral de acordo com qualquer uma dasreivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que o pH da solução aquosaoral é 3 a 9.