TW200522964A - 5-aryl-pyrimidine derivatives - Google Patents
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Description
200522964 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關對混合淋巴球培養反應（Mix Lymphocyte R e a c t i ο η :以下簡稱爲μ L R)有抑制作用之赔Π定衍生物或其 藥理容許鹽，及含其爲有效成分之醫藥。 【先前技術】
骨髓移植·器官移植等對移植組織的排斥反應爲移植接 受者自體淋巴球細胞與被移植組織内非自體細胞反應，造 成淋巴球細胞活化增殖，產生攻撃性排斥反應。
此排斥反應爲多段階反應包含：1 )非自體細胞辨識、2 )淋巴球細胞表面共刺激分子之表達增加而產生增殖性細 胞激動素、3 )淋巴球活化及增殖、4 )增殖之淋巴球細胞 •對移植組織的攻撃等步驟之多段階反應。淋巴球經由主要 組織適合性抗原（Major Histocompatibility; MHC)以辨識 非自體細胞。按MHC的不同辨識非自體細胞所活化淋巴球 細胞，可産生稱爲間白素2 (以下簡稱爲IL-2 )等之細胞 激動素，此IL-2可使各種免疫細胞增殖活化。又活化之淋 巴球於膜表面發現之共刺激分子仲介，可使各種免疫細胞 增殖活化。增殖活化之T細胞、B細胞、殺傷T細胞等會 攻撃排除移植淋巴球與組織細胞（IMMUNOBIOLOGY第3 版，67)。 MLR爲於該排斥反應中，自體淋巴球可反映對非自體淋 巴球的活化增殖反應的簡易評估系統’爲現存免疫抑制劑 的開發中常使用之評估系統。近年來顯見對移植的排斥反 200522964 應抑制有效之化合物；皆於本系統中亦表現顯著的抑制作 用可明白表示（Immunology第3版，505)。因此於MLR中 具抑制作用之化合物，可期用以抑制對骨髓移植、器官移 植等之排斥反應、維持移植之骨髓·器官的長期著生的藥 劑。 另評估MLR實驗系統爲可反映出淋巴細胞的增殖·殺細 胞活性等細胞性免疫及抗體産生等液體性免疫機能實驗系 統’故具有MLR抑制作用之藥劑，對參與細胞性免疫機能 •液體性免疫機能過剩之以下疾病有效。 也即細胞性免疫機能·液體性免疫機能之過剩，參與炎 症性疾病之慢性風濕性關節炎、器官特異性自體免疫疾病 之多處硬化、炎症性腸疾病、糖尿病、腎小球腎炎、原發 性膽汁性肝硬化、慢性肝炎、惡性貧血、橋本甲狀腺炎、 萎縮性胃炎、重肌無力症、乾癖及謝克連（Sjoegren )氏 症候群、器官非特異性自體免疫疾病之全身性紅斑狼瘡症 、過敏性鼻炎、氣喘病、異位性皮膚炎之疾病[Immunol. Today, Vol，16，34-38，( 1 995); Science Vol. 260，547-549, ( 1993); Immunity，Vol· 3，171-174，（ 1995); J. Exp. Med·， Vol· 190，995-1003，（ 1999); Kidney Int·，Vol. 52，52-29, (1997); J· Exp· Med.，Vol· 185，65-70，（ 1 997)，南山堂醫學 大辭典，797]，故MLR抑制劑於上述疾病治療或預防中顯 示有效。 基於上述背景，極待開發對MLR有優異抑制作用之化合 200522964 【發明內容】 本發明者針對具MLR抑制作用衍生物硏究之結果，發現 本發明嘧啶衍生物而具有優異MLR抑制作用、低細胞毒性 ，可當作骨髓移植·器官移植等移植組織排斥反應的抑制 劑、選擇性殺細胞活性之癌細胞抑制劑（例如癌化淋巴球的 抑制劑），或炎症性疾病之慢性風濕性關節炎、器官特異性 自體免疫疾病（例如多處硬化、炎症性腸疾病、糖尿病、腎 小球腎炎、原發性膽汁性肝硬變、慢性活動性肝炎、惡性 貧血、橋本甲狀腺炎、萎縮性胃炎、重肌無力症、乾癬或 謝克連氏症候群）、器官非特異性自體免疫疾病（例如全身 性紅斑狼瘡症）或過敏性疾病（例如鼻炎、氣喘病或異位性 皮膚炎）預防劑及/或治療劑（宜爲對骨髓移植·器官移植等 移植組織排斥反應的抑制劑或慢性風濕性關節炎之預防劑 及/或治療劑）有效，進而完成本發明。 本發明爲關於
(I) (1 )如下式之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽： 〔式中 R及R3爲相同或不同，各爲低烷基， R及&4爲相同或不同，各爲芳基、雜環基或有選自取代 基群a任意基1〜5個取代之芳基， 200522964 R5爲芳基或有選自取代基群b任意基1〜5個取代之芳基 R 6爲氫、或， R 6與R 5與相結合氮原子形成飽和雜環基’ R7爲環烷基、芳基、雜環基、有選自取代基群b任意基1 〜5個取代之芳基或有選自取代基群b任意基1〜3個取代 之雜環基， 取代基群a爲含低烷磺醯基、單-低烷胺磺醯基、單-環烷 胺磺醯基、單•羥低烷胺磺醯基、二-低烷胺磺醯基及含氮 飽和雜環磺醯基， 取代基群b爲含鹵原子、低烷基、低烷氧基、芳基、芳氧 »、有鹵原子取代之苯基及有鹵原子取代之苯氧基〕。 本發明中，宜爲 (2 ) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中R 1及 R 3爲甲基， (3 ) 如（1 )或（2 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其 中R2及R4爲相同或不同，各爲雜環基或有1個選自取代 基群a任意基取代之芳基， (4 ) 如（1 )或（2 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容 許鹽，其中R 2及R 4爲相同或不同，各爲吡啶基或低烷磺 醢基、單-低烷胺磺醯基、單-環烷胺磺醯基、單-羥低烷胺 磺醯基或（1 -吖丁 D定基）磺醯基在4位取代之苯基， (5 ) 如（1 )或（2 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容 δ午鹽，其中R2及R4爲相同或不同，各爲‘吡啶基、心甲 200522964 磺醯苯基、心乙擴釀苯基、“甲胺磺醯苯基、4-乙胺磺醯苯 · 基、4-環芮胺擴醯苯基、羥乙基）胺磺醯基〕苯基 . 或4-〔（卜吖丁啶基）磺醯基〕苯基， (6) 如（1 )或（2 )中任〜項之嘧啶衍生物或其藥理容 許鹽，其中只：及1^爲相同或不同，各爲4_吡啶基、心甲 磺醯苯基或[甲胺礦釀苯基’ (7) 如（1 )或（2 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容 許鹽，其中R2及R4爲‘甲胺磺醯苯基， (8) 如（1 )或（2 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容鲁 許鹽，其中R 2及R 4爲相同或不同，各爲吡啶基或低烷磺 醯基或單-低烷胺磺醯基在4位取代之苯基， (9 ) 如（1 )或（2 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容 許鹽，其中R2及r4爲相同或不同，各爲4_吡啶基、心甲 石黃釀苯基、4-乙磺醯苯基、4_甲胺磺醯苯基或“乙胺磺醯 苯基，
(10 ^ 如（1 )〜（9 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽，其中R5爲芳基或有，1或2個選自取代基群b任意 H 基取代之芳基’ (11) 如（1 )〜（9 )中任一項之喷啶衍生物或其藥理 容許鹽，其中R5爲苯基或有1或2個氟原子、氯原子或甲 基取代之苯基， (12 ) 如（1 )〜（9 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽，其中R5爲苯基、氟苯基、氟苯基或5-氟-2-甲苯基， -10- 200522964 (13) 如（1 )〜（9 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 - 容許鹽，其中R5爲苯基’ . (14) 如（1 )〜（9 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽，其中R5爲苯基或5_氟-2-甲苯基， (15) 如（1 )〜（14 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽，其中R6爲氫原子’ (16) 如（1 )〜（1 5 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽，其中R7爲芳基、雜環基、有1或2個選自取代基 群b任意基取代之芳基或有1〜3個選自取代基群b任意基 φ 取代之吡唑基， (1 7 ) 如（1 )〜（1 5 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽，其中R7爲苯基；噻吩基；有1或2個氟原子、氯 原子、甲基或甲氧基取代之苯基；·或有1〜3個甲基取代之 吡唑基， (18) 如（1 )〜（15 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 谷g午鹽’其中R7爲苯基、3 -噻吩基、2 -氟苯基、3 -氟苯基 、2 -氣本基、2 -甲本基、3 -甲苯基、4 -甲苯基、3 -氟-4 -甲 苯基或1，3，5 -三甲基-4-吡唑基， (1 9 ) 如（1 )〜（1 5 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽，其中R7爲苯基、3-噻吩基、2-氟苯基、3-氟苯基 、2-甲苯基、‘甲苯基或3-氟_4-甲苯基， (2〇 ) 如（1 )〜（1 5 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽’其中R7爲苯基或3 -噻吩基， (2 1 ) 如（1 )〜（1 5 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 -11 - 200522964 容許鹽，其中R7爲芳基、雜環基或有1或2個選自取代基· 群b任意基取代之芳基， (22)如（1 )〜（1 5 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽’其中R7爲苯基、噻吩基或有1或2個氟原子、氯 原子、甲基或甲氧基取代之苯基， (23 )如（1 )〜（1 5 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽’其中R7爲苯基、3 -噻吩基、2_氟苯基、3_氟苯基 、2-氯苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、[甲苯基或3_氟_4_甲 苯基， 馨 (24 ) 如（1 )〜（1 5 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽，其中R7爲苯基、3-噻吩基、I甲苯基或3_氟-4-甲苯基， (25) 如（1 )之嘧D定衍生物或其藥理容許鹽，其中 Ri及R3爲甲基、R2&R4爲相同或不同，各爲吡啶基 或低院磺醯基、單-低院胺磺醯基、單-環焼胺磺醢基、單_ 羥低烷胺磺醯基或（1-吖丁啶基）磺醯基在4位取代之苯 基，R5爲苯基或有1或2個氟原子、氯原子或甲基取代之 β 本基’R6爲氫、R7爲苯基；噻吩基；有1或2個氟原子 、氯原子、甲基或甲氧基取代之苯基；或有1〜3個甲基取 代之吡唑基、 (% ) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中 Ri及R·3爲甲基、R2及R4爲相同或不同，各爲心吡啶 基、4-甲磺醯苯基、4-乙磺醯苯基、4-甲胺磺醯苯基、‘乙 胺磺醯苯基、4-環丙胺磺醯苯基、4-〔（ 經乙基）胺擴醯 -12- 200522964 基〕苯基或4_〔 （1-D丫丁 D定基）擴酿基〕苯基’ R5爲苯基 、2-氟苯基、4-氟苯基或5-氟-2-甲苯基，R6爲氫、R7爲 -苯基、3-噻吩基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、2-甲苯 基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲苯基或 1，3，5-三甲 基-4-吡唑基， (27 ) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1及R3爲甲基、R2及R4爲相同或不同，各爲4-吡啶 基、4-甲磺醯苯基或4-甲胺磺醯苯基，R5爲苯基、2-氟苯 基、4-氟苯基或5-氟-2-甲苯基，R6爲氫、R7爲苯基、3- Φ 噻吩基、2 -氟苯基、3 -氟苯基、2 -氯苯基、2 -甲苯基、3 -甲 苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲苯基或1，3，5-三甲基-4-吡唑 基， (28) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中
R1及R3爲甲基、R2及R4爲相同或不同，各爲4-吡啶 基、4-甲磺醯苯基或4-甲胺磺醯苯基，R5爲苯基、2-氟苯 基、4-氟苯基或5-氟-2-甲苯基，R6爲氫、R7爲苯基、3-噻吩基、2-氟苯基、3-氟苯基、2 -甲苯基、4 -甲苯基或 3-氟-4-甲苯基， (29) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1及R3爲甲基、R2及R4爲4-甲胺磺醯苯基，R5爲 苯基，R6爲氫、R7爲苯基或3-噻吩基， (30) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1及R3爲甲基、R2及R4爲相同或不同，各爲雜環基或 有1個選自取代基群a任意基取代之芳基，R5爲芳基或有 -13- 200522964 1或2個選自取代基群13任意基取代之芳基，R6爲氫、R ' 7爲芳基、雜環基或有1或2個選自取代基群b任意基取代 -之芳基， (3 1 ) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1及R3爲甲基、R2及R4爲相同或不同，各爲4-吡啶 基、4_甲磺醯苯基、‘乙磺醯苯基、4_甲胺磺醯苯基或4-乙胺磺醯苯基’ R5爲苯基或5 -氟甲苯基，R6爲氫、R 7爲苯基、3 -噻吩基或有1或2個鹵原子、甲基或甲氧基取 代之苯基， Φ (32) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1及R3爲甲基、R2及R4爲相同或不同，各爲4_卩比陡 基、4-甲磺醯苯基或4-甲胺磺醯苯基，R5爲苯基，r6爲 氫、R7爲苯基、3-噻吩基、2-氟苯基、3-集苯基、2_氯苯 基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基或3-氟甲苯基之喷 啶衍生物或其藥理容許鹽， (33) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1及R3爲甲基、R2及R4爲4-甲胺磺醯苯基，r5爲 馨 苯基，R6爲氫、R7爲苯基、3-噻吩基、；^氟苯基、3_氟 苯基、2 -氯苯基、2 -甲苯基、3 -甲本基、4 -甲苯基或3 -氟― 4-甲苯基， (34 ) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1及R3爲甲基、R2及R4爲4-甲胺磺醯苯基，R5爲 苯基，R6爲氫、R7爲苯基、3-噻吩基、4-甲苯基或 4-甲苯基， -14- 200522964 (35 ) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其爲 卜（4_甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-6-{2-[1-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基}-5-(3-噻吩基）-4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-6-{2-[1-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基卜5-苯基-4-嘧啶基）亞肼、 卜（4_甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 1^(2-苯胺基-5-(4-甲苯基）-6-{ 2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(3-氟-4-甲苯基 )-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2-氟苯基）-6-{ 2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼、 卜（4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-鄰甲苯基- 6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-(5-氟-2-甲苯胺基）·5-苯 基_6_{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]胼基卜4-嘧啶基）亞胼 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-嗎啉-1-基-5-苯基-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞胼、 1-(4-吡啶基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4-吡啶 基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1· (4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6 — {2-[1- 200522964 (4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-氟苯基）-6M2-[l-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(2-氯苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-乙磺醯苯基）-1-乙酮 1^(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4> 乙磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4_嘧啶基）亞肼、 卜（4-乙胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[卜 (4-乙胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 ^(4-吖丁啶-1-基-磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4-吖丁啶-1-基-磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基） 亞肼、 1-(4-環丙胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-丨2-[1-(4-環丙胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜心嘧啶基）亞胼、 1-[4-(2-羥乙基）-胺磺醯苯基]-1-乙酮 &[2-苯胺基-5-苯基-6-(2-{ 1-[4-(2-羥乙基）-胺磺醯苯基]亞乙基丨肼基）-4-嘧啶基 ]亞肼、 N-甲基_4_{1-[(5-苯基苯胺基- 6-{Ν’-[1-吡啶-4-基-亞乙基 ]·肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜苯磺醯.胺、 4-{1-[(2-(4-氟苯胺基）-5-苯基-6-{化-[1-吡啶-4-基-亞乙基]_ 肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜N-甲苯磺醯胺或 4-{ 1-[(2-(2-氟苯胺基）-5-苯基-6-{Ν'-[1-吡啶-4-基-亞乙基]_ 肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜Ν-甲苯磺醯胺、 (36) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其爲 200522964 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 6-{ 2-[1-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基）-5-(3-噻吩基）-4-嘧啶基）亞肼、 1-（4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-6-{2-[1-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基卜5-苯基-4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 1(2-苯胺基-5-(4-甲苯基）-6-{ 2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞胼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮1^(2-苯胺基-5-(3-氟-4-甲苯基 )-6-{ 2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-(2-氟苯基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4_嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-鄰甲苯基-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-吡啶基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基一5-苯基-6-{2-[1-(4-吡啶 基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4 -甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6 — {2-[卜 (4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-氟苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 N-甲基-4-{l-[(5-苯基-2-苯胺基- 6-{Ν，-[1-吡啶-4-基-亞乙基 肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜苯磺醯胺、 4-{ 1-[(2-(4-氟苯胺基）-5-苯基-6-{Ν，-Π_吡啶-4-基-亞乙基]-肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜Ν-甲苯磺醯胺或 4-{1-[(2-(2-氟苯胺基）-5-苯基-6-{乂-[1-吡啶-4-基-亞乙基]-肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜Ν-甲苯磺醯胺’ 200522964 (37 ) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其爲 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 6-{ 2-[1-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基厂5-(3-噻吩基）-4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-6-{2-[1-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基卜5-苯基-4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-(4-甲苯基）-6-{ 2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(3-氟-4-甲苯基 )-6-{2-[ 1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-(2-氟苯基）-6-{2-[ 1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞胼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-鄰甲苯基-6-{2-[1-([甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-(5-氟-2-甲苯胺基）-5-苯 基- 6-{ 2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼 、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-嗎啉-1-基-5-苯基- 6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-吡啶基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5·苯基-6-{2-[1-(4-吡啶 基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼、 1-(4 -甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6 — {2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-氟苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 -18- 200522964 1 -（4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2-氯苯基）-6-{2_ [1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-乙磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4-乙磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼或、 1-(4-乙胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[卜 (4-乙胺磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4_嘧啶基）亞肼， (38) 如（1 )之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其爲 卜（4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-6-{2-[1-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基}-5-(3-噻吩基）-4-嘧啶基）亞胼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-6-{2-[1-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基卜5-苯基-4-嘧啶基）亞胼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 1(2-苯胺基-5-(心甲苯基）-6-{ 2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-氟-4-甲苯基 )-6-{ 2-[1-(心甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2-氟苯基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4 -甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6 - {2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼或 1-(4 -甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5- (3 -氟苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼， (39) —種醫藥組成物，內含如（1 )〜（3 8 )中任一項 之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽爲有效成分， (40 ) 一種抑制混合淋巴球培養反應之醫藥組成物，內 -19- 200522964 含如（1 )〜（3 8 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽 爲有效成分， (41) 一種抑制骨髓移植·器官移植等對移植組織的排 斥反應或預防及/或治療炎症性疾病、器官特異性自體免 疫疾病、器官非特異性自體免疫疾病或過敏性疾病之醫藥 組成物’內含如（1 )〜（3 8 )中任一項之喃Π定衍生物或其 藥理容許鹽爲有效成分， (42) —種預防及/或治療慢性風濕性關節炎、多處硬 化、炎症性腸疾病、糖尿病、腎小球腎炎、原發性膽汁性 肝硬變、慢性活動性肝炎、惡性貧血、橋本甲狀腺炎、萎 縮性胃炎、重肌無力症、乾癖、謝克連（Sjoegren)氏症 候群、全身性紅斑狼瘡症、鼻炎、喘息或異位性皮膚炎之 醫藥組成物，內含如（1 )〜（38 )中任一項之嘧啶衍生物 或其藥理容許鹽爲有效成分， (43) 一種抑制癌細胞之醫藥組成物，內含如（1 )〜（ 3 8 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽爲有效成分， (44) 一種抑制癌化淋巴球之醫藥組成物，內含如（1 ) 〜（3 8 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽爲有效成 分， (45 ) —種抑制骨髓移植·器官移植等對移植組織的排 斥反應或預防及/或治療慢性風濕性關節炎之醫藥組成物 ，內含如（1 )〜（3 8 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容 許鹽爲有效成分， (46) 一種製造醫藥組成物之用途，係使用如（1 )〜（ -20- 200522964 3 8 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許， ： (47 ) 如（46 )之用途，其中醫藥組成物爲可抑制混合 _ 淋巴球培養反應之組成物， (48 ) 如（46 )之用途，其中醫藥組成物爲可抑制骨髓 移植·器官移植等對移植組織的排斥反應或預防及/或治 療炎症性疾病、器官特異性自體免疫疾病、器官非特異性 自體免疫疾病或過敏性疾病， (49 ) 如（46 )之用途，其中醫藥組成物爲可預防及/ 或治療慢性風濕性關節炎、多處硬化、炎症性腸疾病、糖 · 尿病、腎小球腎炎、原發性膽汁性肝硬變、慢性活動性肝 炎、惡性貧血、橋本甲狀腺炎、萎縮性胃炎、重肌無力症 、乾癬、謝克連（Sjoegren )氏症候群、全身性紅斑狼瘡 症、鼻炎、喘息或異位性皮膚炎， (50) 如（46 )之用途，其中醫藥組成物爲可抑制癌細 胞之組成物， (51) 如（46 )之用途，其中醫藥組成物爲可抑制癌化 淋巴球之組成物/， ® (52) 如（46 )之用途，其中醫藥組成物爲可抑制骨髓 移植·器官移植等對移植組織的排斥反應或預防及/或治 療慢性風濕性關節炎， (53) —種抑制骨髓移植·器官移植等對移植組織的排 斥反應之方法，係以藥理有效量之如（1 )〜（38 )中任一 項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽投與至溫血動物， (54 ) 一種預防及/或治療疾病之方法，係以藥理有效 -21 - 200522964 量之如（1 )〜（3 8 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許 ： 鹽投與至溫血動物， . (55) 如（54 )之方法，其中疾病爲炎症性疾病、器官 特異性自體免疫疾病、器官非特異性自體免疫疾病或過敏 性疾病， (56 ) 如（54 )之方法，其中疾病爲慢性風濕性關節炎 、多處硬化、炎症性腸疾病、糖尿病、腎小球腎炎、原發 性膽汁性肝硬變、慢性活動性肝炎、惡性貧血、橋本甲狀 腺炎、萎縮性胃炎、重肌無力症、乾癖、謝克連（ 鲁 Sjoegren )氏症候群、全身性紅斑狼瘡症、鼻炎、喘息或 異位性皮膚炎， (57 ) 如（54 )之方法，其中疾病爲慢性風濕性關節炎 (58) —種抑制癌細胞之方法，係以藥理有效量之如（1 )〜（3 8 )中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽投與至 溫血動物， (59) 如（5 8 )之方法，其中癌細胞爲癌化淋巴球， 鲁 (60 ) 如（53 )〜（59 )中任一項之方法，其中溫血動 物爲人。 本發明中，「低烷基」可爲如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異 戊基、2 -甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基 、4 -甲基戊基、3 -甲基戊基、2 -甲基戊基、1-甲基戊基、3 ’ 3-二甲基丁基、2’ 2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1 -22- 200522964 ，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、ι 乙基丁基或2-乙基丁基等Cl〜6直鏈或分枝鏈烷基，宜焉 Crq烷基，又宜爲烷基，更宜爲甲基。 本發明中，「芳基」可爲如苯基、茚基、萘基、菲基、 蒽基或莽基等C6〜14芳香族烴基，宜爲C6-C1G芳基，％ 宜爲苯基或萘基，更宜爲苯基。 本發明中，「雜環基」爲含1〜3個硫原子、氧原子或/ 及氮原子之5〜7員雜環基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基 、吖丁啶基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異曙唑基、噻唆 基、異噻唑基、1，2，3 -噚二唑基、三唑基、四唑基、嚷 二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基或吡哄基等芳 香族雜環基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、硫嗎D林 基、吡咯啶基、吡咯基、咪唑二基、吡唑啶基、哌啶基、 哌畊基、噚二唑基、異噚二哇基、噻D坐二基、卩比嗤π定基、 二曙茂院基或二曙院基等部分或完全還原型飽和雜環基， 上述雜環基可與苯環等其它環稠合，例如苯并噻吩基、苯 并噻哇基、苯并曙坐基、異苯并呋喃基、喹啉基、1,3 -苯 并二曙茂烷基、苯并二曙吲哚基、吲哚基、異吲哚基或吲 哚啉基，R2及R4中，宜爲相同或不同，各爲6員芳香族 雜環基，又宜爲4 -啦Π定基，R 7宜爲3 -噻吩基、4 -卩比坐基 、1 ’ 3-苯并二噚茂烷-5-基或1，4-苯并二噚烷-6-基，又宜 爲3-噻吩基或4-吡唑基，更宜爲3-噻吩基。 本發明中，「R6與R5與相結合氮原子形成飽和雜環基 」之飽和雜環基部分爲含1〜3個氮原子之5〜7員雜環基 -23- 200522964 ，例如嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶 -基、吡咯基、咪唑二基、吡唑啶基、哌啶基、哌阱基、異 ： 噚唑啶基、噻唑啶基或吡唑啶基，宜爲5或6員飽和雜環 基，又宜爲4-嗎啉基（即嗎啉基）。 本發明中，「環烷基」爲環丙基、環丁基、環戊基或環 己基，宜爲環戊基。 本發明中，「低院磺醯基」爲上述「低院基」結合擴醯 基之基，例如甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺 醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基、第三丁磺 ® 醯基、戊磺醯基、異戊磺醯基、2-甲基丁磺醯基、新戊磺 醯基、1-乙基丙磺醯基、己磺醯基、4-甲基戊磺醯基、3-甲 基戊磺醯基、2-甲基戊磺醯基、1-甲基戊磺醯基、3，3-二 甲基丁磺醯基、2，2」二甲基丁磺醯基、1，1-二甲基丁磺 醯基、1，2-二甲基丁磺醯基、1，3-二甲基丁磺醯基、2， 3-二甲基丁磺醯基、或2-乙基丁磺醯基等Crq烷磺醯基 ，宜爲烷磺醯基，又宜爲烷磺醯基，更宜爲甲 擴醒基。 · 本發明中，「單-低烷胺磺醯基」爲1個上述「低烷基」 結合胺基及磺醯基之基，例如甲胺磺醯基、乙胺磺醯基、 丙胺磺醯基、異丙胺磺醯基、丁胺磺醯基、異丁胺磺醯基 、第二丁胺磺醯基、第三丁胺磺醯基、戊胺磺醯基、異戊 胺磺醯基、2-甲基丁胺磺醯基、新戊胺磺醯基、1-乙基丙 胺磺醯基、己胺磺醯基、異己胺磺醯基、4-甲基戊胺擴_ 基、3-甲基戊胺磺醯基、2-甲基戊胺磺醯基、1-甲基戊胺石黃 -24- 200522964 醯基、3，3-二甲基丁胺磺醯基、2，2-二甲基丁胺磺醯基 、1，1-二甲基丁胺磺醯基、1，2-二甲基丁胺磺醯基、1， 3_二甲基丁胺磺醯基、2，3-二甲基丁胺磺醯基、或2-乙基 丁胺磺醯基，宜爲單-CrQ烷胺磺醯基，又宜爲單 烷胺磺醯基，更宜爲甲胺磺醯基。 本發明中，「單環烷胺磺醯基」爲環丙胺磺醯基、環丁 胺磺醯基、環戊胺磺醯基或環己胺磺醯基，宜爲單-C3-C4 環烷胺磺醯基，又宜爲環丙胺磺醯基。 本發明中，「單-(羥低烷基）胺磺醯基」爲1個羥基被 上述「單-低烷胺磺醯基」之「低烷基」部位取代之基，例 如羥甲胺磺醯基、2-羥乙胺磺醯基、1-羥乙胺磺醯基、3-羥 丙胺磺醯基、4-羥丁胺磺醯基、5-羥戊胺磺醯基或6-羥己 胺磺醯基，宜爲羥烷胺磺醯基，又宜爲羥烷胺 磺醯基，更宜爲2-羥乙胺磺醯基。 本發明中，「二-低烷胺磺醯基」爲相同或相異之2個上 述「低院基」結合胺基與磺醯基結合之基，例例如二甲胺 磺醯基、二乙胺磺醯基、N-乙基-N-甲胺磺醯基、二丙胺磺 醯基、二丁胺磺醯基、二戊胺磺醯基或二己胺磺醯基，宜 爲相同或相異之2個C ^ C 4烷基結合之二一 C ^ C 4烷胺磺 醯基，又宜爲相同或相異之2個<3^(：2烷基結合之二一 C 1 · C 2烷胺磺醯基，更宜爲二甲胺磺醯基。 本發明中，「含氮飽和雜環磺醯基」爲含3個氮原子 之3〜7員飽和雜環基結合磺醯基之基，例如嗎啉-^基-磺 醯基、硫嗎啉-1-基-磺醯基、吖丙啶-1 -基-磺醯基、吖丁 -25- 200522964 啶-1-基-磺醯基、吡咯啶-1-基-磺醯基、哌啶-l-基-磺醯基 ： 、吡咯啉-1 -基-磺醯基、咪唑啶-1 -基-磺醯基、吡唑啶-. 基-磺醯基、哌啶-1 -基-磺醯基、哌阱-1 -基-磺醯基、異噚 唑烷-1-基-磺醯基、噻唑啶-1-基-磺醯基或吡唑啶-1-基-碯 醯基，宜爲吖丁啶-1…基-磺醯基。 本發明中，「鹵原子」爲氟、氯、溴素或職原子，宜爲 氟原子或氯原子，又宜爲氟原子。 本發明中，「低烷氧基」爲上述「低烷基」結合氧原子 之基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基 響 、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊 氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、2…乙基丙氧基、新 戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊 氧基、3，3·二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、^二 甲基丁氧基、1’ 2 - 一甲基丁氧基、1’ 3 - 一甲基丁氧基或2 ’3 -—甲基丁氧基，宜爲Ci-CU院氧基’又宜爲C1-C2院氧 基，更宜爲甲氧基。 本發明中，「芳氧基」爲上述「芳基」結合氧原子之基 ® ，例如苯氧基、茚氧基、萘氧基、菲氧基、蔥氧基或莽氧 基，宜爲C6-C.1()芳氧基，又宜爲苯氧基或萘氧基，更宜爲 苯氧基。 本發明中，「有鹵原子取代之苯基」爲有1〜5個相同或 不同之上述「鹵原子」取代之苯基，例如氟苯基、氯苯基 、溴苯基或二氟苯基，宜爲氟苯基，又宜爲4-氟苯基。 本發明中，「有鹵原子取代之苯氧基」爲有1〜5個相同 -26- 200522964 或不同之上述「鹵原子」取代之苯氧基，例如氟苯氧基、 ： 氯苯氧基、溴苯氧基或二氟苯基氧基，宜爲心氟苯氧基。 · 本發明中，「取代基群a」宜爲低烷磺醯基、單-低烷胺 磺醯基、單-環烷胺磺醯基、單-羥低烷胺磺醯基或（1 -吖丁 D定基）磺醯基，又宜爲低烷磺醯基或單-低烷胺磺醯基，更 宜爲甲磺醯基、乙磺醯基、甲胺磺醯基或乙胺磺醯基。 本發明中，「取代基群b」宜爲鹵原子、低烷基或低烷 氧基’又宜爲氟原子、氯原子、甲基或甲氧基。 本發明中，「有丨〜5個選自取代基群a任意基取代之芳 ϋ 基」爲上述「芳基」中有1〜5個選自取代基群a任意基取 代之基’例如有1個選自取代基群a任意基取代之苯基， 宜爲4-甲磺醯苯基、乙磺醯苯基、4_甲胺磺醯苯基、4-乙fe：磺醯苯基、4 -環丙胺磺醯苯基、4 -〔（ 2 -經乙基）胺磺 醯基〕苯基或4-〔 （1-吖丁啶基）磺醯基〕苯基，又宜爲 4- 甲磺醯苯基、‘乙磺醯苯基、4_甲胺磺醯苯基或4-乙胺 磺醯苯基’更宜爲4甲磺醯苯基或4-甲胺磺醯苯基，特宜 爲4-甲胺擴醯苯基。 · 本發明中，「有1〜5個選自取代基群b任意基取代之芳 基」爲上述「芳基」.中有1〜5個選自取代基群b任意基取. 代之基’例如有1或2個選自取代基群b任意基取代之苯 基’宜爲有1或2個鹵原子、甲基或甲氧基取代之苯基， R5中宜爲2-氟苯基、4-氟苯基或5-氟-2-甲苯基，更宜爲 5- 氟-2-甲苯基，r7中宜爲2_氟苯基、3_氟苯基、2-氯苯基 、2-甲苯基、甲苯基、4_甲苯基或％氟-4_甲苯基，更宜 -27- 200522964 爲4-甲苯基或3-氟-4-甲苯基。 ： 本發明中，「有1〜3個選自取代基群b任意基取代之雜 . 環基」爲上述「雜環基」中有1〜3個選自取代基群b任意 基取代之基，例如1，3，5-三甲基-4-吡唑基。 本發明中，宜R1及R3爲甲基。 本發明中，宜R2及R4爲相同或不同，各爲雜環基或有 1個選自取代基群a任意基取代之芳基，又宜R2及R4爲 相同或不同，各爲4-吡啶基、4-甲磺醯苯基、4_乙磺醯苯 基、4-甲胺磺醯苯基、4-乙胺磺醯苯基、4-環丙胺磺醯苯基 φ 、4-〔 （ 2-羥乙基）胺磺醯基〕苯基或4-〔 （ 1-吖丁卩定基 )磺醯基〕苯基，更宜R2及R4爲相同或不同，各爲4_口比 啶基、4 -甲磺醯苯基、4 -乙磺醯苯基、4 -甲胺磺醯苯基或 4- 乙胺磺醯苯基，特宜R2及R4爲相同或不同，各爲比 陡基、4 -甲磺醯苯基或4 -甲胺磺醯苯基，最宜R2及R4爲 4_甲胺磺醯苯基。 本發明中，宜R5爲芳基或有1或2個選自取代基群1)任 意基取代之芳基，又宜R5爲苯基、氟苯基、4-氟苯基或 · 5- 氟-2-甲苯基，更宜R5爲苯基或5-氟-2-甲苯基，特宜RS 爲苯基。 本發明中，宜R6爲氫原子。 本發明中，宜R7爲芳基、雜環基、有1或2個選自取代 基群b任意基取代之芳基或有1〜3個選自取代基 基取代之吡唑基，又宜R7爲苯基；噻吩基；氟原子、氯原 子、有1或2甲基或甲氧基取代之苯基；或有1〜3個甲基 -28- 200522964 取代之吡唑基，更宜R 7爲苯基、3 -噻吩基或有i或2個鹵 : 原子、甲基或甲氧基取代之苯基，更宜R7爲苯基、3-噻吩 . 基、2_氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、2_甲苯基、甲苯基 、4_甲苯基或3-氟甲苯基，特宜R 7爲苯基、3_噻吩基 、4 -甲苯基或3 -氣-4-甲苯基’最宜爲R7爲苯基或3 -噻吩 基。 「其藥理容許鹽」乃指本發明之有式（I )嚼D定衍生物， 當有胺基等鹼性基時與酸反應來作成之鹽。 鹼性基之鹽宜爲氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫_酸 β 鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、隣酸鹽等無 機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低院磺酸 鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果 酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒 石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離 胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等 胺基酸鹽，最宜爲氫鹵酸鹽、無機酸鹽或有機酸鹽。 本發明之式（I)嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，可因分子 ® 内存在不對稱碳原子，而有種種異構物。本發明化合物中 ，其異構物及異構物混合物均以單一式，即式（I)表示。 故本發明也包括異構物及異構物任意比例之混合物。 本發明之式（I)嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，可因分子 内存在雙鍵而有幾何異構物。本發明化合物中，其幾何異 構物及幾何異構物混合物均以單一式，即式（I )表示。故 本發明也包幾何異構物及幾何異構物任意比例之混合物。 -29- 200522964 本發明之式（I)嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，在大氣中 ， 放置或再結晶，則有吸收水分、吸附水、成水合物之情形 _ ’此等水合物也包括在本發明之鹽。 本發明式（I)化合物之具體例可爲如下表1所記載之化 合物’但本發明不僅限於此。 下述表1中，縮寫如下： M e :甲基， E t :乙基， P h :苯基， $ P h ( A ) · 5 -氣-2-甲苯基， 4-M e NH S〇2C6H4: 4-甲胺磺醯苯基， 3- F-4-M e - C6H3: 3-氟-4-甲苯基， 4- P y : 4-吡啶基， 3_T h : 3-噻吩基， 3’ 5-Me3_4-P y r a : 1，3，5-三甲基-4-吡唑基， c P e n t :環戊基， 心（^ A z t ) 一 S 〇 2C 6H 4 : 4-〔 （ 1-吖丁 啶基）磺酿 _ 基〕苯基， 「 4-c.P r NH S〇2C6H4:心環丙胺磺醯苯基， P h ( B ) : 4-〔 （ 2-羥乙基）胺磺醯基〕苯基， 2’ 4-(M e 〇）2·〇6Η3: 2，4-二甲氧苯基， P h ( C ) ·· 3_ (心氟苯氧基）苯基， P h ( D ) : 1，3-苯并二曙茂烷-5-基， P h ( E ) : 1，4-苯并二曙烷-6_基。 -30- 200522964
化合物 號碼 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 1 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-Th 2 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H Ph 3 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 4-Me-C6H4 4 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-F-4-Me-C6H3 5 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-F-C6H4 6 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-F-C6H4 7 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-Cl-C6H4 8 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-Me-C6H4 9 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H cPent
-31 - 200522964 10 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 1，3,5-Me3+Pyra 11 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-CH -Me-C6H3 12 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 3 - Th 13 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph(A) H Ph 14 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 4-Me - C6H4 . 15 Me 4~MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 3~F-4-Me-C6H3 16 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 2+C6H4 17 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph (A) H 3-F-C6H4 18 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph(A) H 2-C 卜C6H4 19 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph (A) H 2 - Me - C6H4 20 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph (A) H cPent 21 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph (A) H l,3,5-Me3-4-Pyra 22 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph (A) H 2-C1 -4-Me-C6H3 23 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 -CH2CH2OCH2CH2- 3-Th 24 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 -ch2ch2och2ch2- Ph 25 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 - CH2CH2OCH2CHr 4-Me - C6H4 26 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 -CH2CH20CH2CH2- 3-F-4-Me-C6H3 27 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3 - Th 28 Me 4-Py Me 4-Py Ph H Ph 29 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 4 - Me-C6H4 30 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3-F-4-Me-C6H3 31 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2 - F-C6H4 32 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3 - F-C6H4 33 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-C 卜 C6H4 34 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-Me-C6H4 35 Me 4-Py Me 4-Py Ph H cPent 36 . Me 4-Py Me 4-Py Ph H 1, 3, 5-Me3-4-Pyra 37 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2~C1-4~M6~C6H3 38 Me . 4-Py Me 4-Py Ph(A) H 3-Th 39 Me 4-Py Me 4-Py Ph(A) H Ph -32 200522964 40 Me 4-Py Me 4-Py Ph(A) Ή 4-Me~C6H4 41 Me 4 - Py Me 4 - Py Ph(A) H 3 - F-4-Me - C6H3 42 Me 4 - Py Me 4-Py Ph(A) H 2-F-C6H4 43 Me 4 - Py Me 4-Py Ph(A) H 3-F-C6H4 44 Me .4-Py Me 4-Py Ph(A) H 2-C 卜C6H4 45 Me 4-Py Me 4-Py .Ph(A) .H 2-Me-C6H4 46 Me 4-Py Me 4-Py - CH2CH20CH2CH「 3 - Th 47 Me 4-Py Me 4-Py - ch2ch2och2ch「 Ph 48 Me 4 - Py Me 4-Py -ch2ch2och2ch2 -4 -Me-C6H4 49 Me 4 - Py Me 4-Py - ch2ch2och2ch「 3 -F+Me - C6H3 50 Me 4~M6S02C6H4 Me . 4-MeS02C6H4 Ph H 3 - Th 51 Me 4~M6S02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H Ph 52 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 4 - Me-C6H4 53 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 3-F - 4~Me-C6H3 54 Me 4~M6S02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 2 -F-C6H4 55 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph ,H 3-F - C6H4 56 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 2-Cl-C6H4 57 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 2 - Me-C6H4 58 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H cPent 59 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 1,3,5-Me3-Pyra 60 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 2-C1-4-M6-C6Hj 61 Me 4~MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph(A) H 3 - Th 62 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph(A) H Ph 63 Me 4~M6S02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph (A) H 4 - Me-C6H4 64 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeSO2C04 Ph (A) H 3 - F+Me-C6H3 65 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph (A) H 2-F-C6H4 . 66 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph (A) H 3 - F-C6H4 67 Me 4~M6S02G6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph (A) H · 2-Cl-C6H4 68 Me 4r-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph(A) H 2-Me - C6H4 69 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 -CH2CH2OCH2CH2- 3-Th •33- 200522964 70 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 一 CH2CH20CH2CHr Ph 71 Me ' 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 - CH2CH2OCH2CHr 4 - Me-C6H4 72 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 -CH2CH2OCH2CHr 3-F-4-Me-C6H3 73 Me 4-EtS02C6H4 Me 4~E t S02C6H4 Ph H .3-Th 74 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph H Ph 75 Me 4 -EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph H 4-Me-C6H4 76 Me 4 -EtS02C6H4 Me 4 -EtS02C6H4 Ph H 3 -F+Me-C6H3 77 Me 4-E t S02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph H 2-F - C6H4 78 Me 4-Et S02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph H 3-F-C6H4 79 Me 4 -EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph H 2-C 卜 C6H4 80 Me 4 -EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph H 2 - Me - C6H4 81 Me 4_EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph(A) H 3-Th 82 Me 4 -EtS02C6H4 Me 4_EtS02C6H4 Ph(A) H Ph 83 . Me 4 -E tS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph(A) H 4-Me-C6H4 84 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph(A) H 3-F - 4 -Me-C6H3 85 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph(A) H 2-F-C6H4 86 Me 4-EtS02C6H4 Me 4 -EtS02C6H4 Ph(A) H 3-F-C6H4 87 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph(A) H 2-C 卜C6H4 88 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph(A) H 2-Me - C6H4 89 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 -CH2CH20CH2CHr 3-Th 90 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H 3-Th 91 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H Ph 92 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H 4 - Me-C6H4 93 Me 4 -EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H 3 - F-4 - Me-C6H3 94 Me 4-EtNHS0.2C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H 2-F-C6H4 95 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4 -EtNHS02C6H4 Ph H 3-F - C6H4 96 Me 4 -EtNHS02C6H4 Me 4·- EtNHS02C6H4 Ph H 2-C 卜 C6H4 97 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H 2-Me - C6H4 98 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4 -EtNHS02C6H4 Ph(A) H 3-Th 99 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph (A) H Ph -34- 200522964 100 Me 4 -EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph(A) H 4-Me-C6H4 101 Me 4-Et_2C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph(A) H‘ 3-F - 4-Me-C6H3 102 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph (A) H 2-F-C6H4 103 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph(A) H 3_F-C6H4 104 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph (A) H 2 - CJ-C6H4 105 Me 4~EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph(A) H 2 - Me - C6H4 106 Me 4~EtNHS02C6H4 Me ' 4 -EtNHS02C6H4 - CH2CH2OCH2CH 2- 3~Th 107 Me 4-(1-Azt)-S02C6H4 Me 4- (卜Azt) -S02C6H4 Ph H 3 - Th 108 Me 4~ (l~Az t)-S02C6H4 Me 4-(l~Azt)*~S02C6H4 Ph H Ph 109 Me 4-cPrNHS02C6H4 Me 4-cPrNHS02C6H4 Ph H 3 - Th 110 Me 4-cPrNHS02C6H4 Me 4 - cPrNHS02C6H4 Ph H Ph 111 Me Ph⑻ Me Ph(B) Ph H 3-Th 112 Me PMB) Me Ph⑻ Ph H Ph 113 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 4-Cl-C6H4 114 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 4-C 卜 C6H4 115 Me 4-Py · Me 4-Py Ph H 4-Cl~C6H4 116 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 2 - MeO-C6H4 117 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 2-Me0-C6H4 118 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-MeO - C6H4 119 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3 - MeO-C6H4 120 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 3 - MeO-C6H4 121 Me 4HPy Me 4-Py Ph H 3 - MeO-C6H4 122 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 4-MeO-C6H4 123 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS0zC6H4 Ph H 4 - MeO-C6H4 124 Me 4-Py Me 4-Py Ph · H 4 - MeO - C6H4 125 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 2,4- (MeO) 2 - C6H3 126 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2,4-(MeO)rC6H3 127 Me 4-Py Me 4-Py Ph H . 2,4-(MeO)rC6H； 128 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-Cl-C6H4 129 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 3-(M-C6H4 -35- 200522964 130 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3 普 C6H4 131 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H •，4-F - C6H4 132 Me 4~MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 4+C6H4 133 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 4-F-C6H4 134 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-Me-C6H4 135 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H •3 - Me-C6H4 136 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3-Me - C6H4 137 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2, 3-Me2-C6H3 138 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2, 3-Me2-C6H3 139 Me 4-Py . Me 4-Py Ph H 2, 3-Me2-C6H3 140 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 2, 4-F2-C6H3 141 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 2, 4-F2-C6H3 142 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2, 4-F2-C6H3 143 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-C 卜 2-F-C6H3 144 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 3-C 卜 2-F-C6H3 145 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3-C1-2 -F - C6H3 146 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 4-Π-2-F-C6H3 147 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 4-Cl-2-F-C6H3 148 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 4-Π - 2+C6H3 149 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2, 3-Cl2-C6tt3 150 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2,3-Cl2-C6H3 151 Me 4-Py Me 4-Py Ph H • 2,3-Cl2_C6H3 152 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 2-F~5~M6~C6H3 153 Me 4」MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 2-F-5 - Me - C6H3 154 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2 - F+Me - C6H3 155 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-Π-4-Me-C6H3 156 Me 4-MeS02C6H4 Me 4~M6S02C6H4 Ph H 2*~C1 - 4*~Me - C6H3 157 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-Cl""4~M0-C6H3 158 •Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 2-MeO-5~Ph-C6H3 159 Me 4~M6S02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H 2~M6〇~5*~Ph~C6H3 -36- 200522964 160 Me 4-Py Me 4 - Py Ph H 2 - MeO-5-Ph-C6H3 161 Me ’ 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 丨Ph H Ph(C) 162 Me · 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H Ph(C) 163 Me 4 - Py Me 4-Py Ph H Ph(C) 164 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H Ph(D) 165 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H PMD) 166 Me 4-Py Me . 4-Py Ph H PHD) 167 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 ..Ph H PIKE) 168 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H Ph(E) 169 Me 4HPy Me . 4-Py Ph H Ph (E) 170 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H 3 - Th 171 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H Ph 172 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H 4-Me-C6H4 173 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H 3-F - 4-Me - C6H3 174 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H 2+C6H4 175 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H 3 - F-C6H4 176 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-Py .Ph H 2-Cl-C6H4 177 Me 4-MeNHS0?C6H4 Me 4-Py Ph H 2-Me~C6H4 178 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4 -F - C6H4 H 3-Th 179 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4 -F - C6H4 H Ph 180 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - Py 4-F - C6H4 H 4 - Me-C6H4 181 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 3-F-4~Me-C6H3 182 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 2-F-C6H4 183 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 . H 3-F-C6H4 184 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4-F - C6H4 H 2-CK6H4 185 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4+C6H4 H 2-M0~C6H4 186 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2+C6H4 H 3 - Th 187 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2+C6H4 H Ph 188 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2 - F-C6H4 H 4~Me~C6H4 189 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 H 3-F - 4-Me - C6H3 -37 200522964 190 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4_Py 2-F - C6H4 H 2 - F_C6H4 191 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2 - F-C6H4 H 3-F~C6H4 192 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - Py 2 - F-C6H4 H 2 普 C6H4 193 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2+C6H4 H 2-Me - C6H4 194 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - Py Ph(A) H 3-Th 195 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - Py Ph(A) H Ph 196 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me · 4-Py Ph(A) H 4-Me - C6H4 197 Me 4~MeNHS02C6H4 Me 4 - Py Ph (A) H 3 -F+Me - C6H3 198 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph(A). H 2-F-C6H4、 199 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3+C6H4 200 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph(A) H 2-Cl-C6H4 201 Me 4-MeNHS02C6H4 Me ‘ 4-Py Ph(A) H 2 - Me - C6H4 202 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 3-Th 203 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H Ph 204 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 4~Me~C6H4 205 Me 4-M6S02C6H4 Me 4-Py Ph H 3 一F 一 4-Me*~C6H3 206 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py ：.Ph H 2-F-C6H4 207 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 3 - F-C6H4 208 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 2-C 卜C6H4 209 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 2 - Me - C6H4 210 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4-F - C6H4 H 3-Th 211 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4-F - C6H4 H Ph 212 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 4 - Me - C6H4 213 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 4-F - C6H4 H 3_f_4 - Me*~C6H3 214 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 2 -F - C6H4 215 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4 - F-C6H4 H 3 - F-C6H4 216 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 4+C6H4 H 2普 C6H4 217 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-P.y 4 - F-C6H4 H . 2-Me-C6H4 218 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 2 - F-C6H4 H 3-Th 219 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 2+C6H4 H Ph -38- 200522964 220 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4~Py 2 - F-C6H4 H 4-M6~C6H4 221 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 H 3 一F 一 4 一Me-C6H3 222 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 2+C6H4 H 2-F-C6H4 223 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 2-F - C6H4 H 3-F-C6H4 224 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 2+C6H4 H 2 - C1-C6H4 225 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 2-F - C6H4 H 2 - Me-C6H4 226 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph(A) H 3-Th 227 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H Ph 228 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 4 - Me-C6H4 229 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3-F - 4-Me-C6H3 230 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 2 - F-C6H4 231 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph(A) H 3 -F - C6H4 232 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph(A) H 2-C 卜C6H4 233 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph(A) H 2 - Me-C6H4 234 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 4+C6H4 H 3~Th 235 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02Q6H4 4-F - C6H4 H Ph 236 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4-F-C6H4 H 4-Me - C6H4 237 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4-F - C6H4 H 3-F - 4-Me-C6H3 238 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4+C6H4 H 2-F - C6H4 239 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 4+C6H4 H 3-F - C6H4 240 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 4-F-C6H4 H 2-C 卜 C6H4 241 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4 - F-C6H4 H 2 - Me - C6H4 242 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2-F-C6H4 H 3 - Th 243 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 2 - F-C6H4 H Ph 244 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 2 - F-C6H4 H 4-Me-C6H4 245 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2 -F - C6H4 H 3-F-4 - Me - C6H3 246 •Me 4_MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 2 - F-C6H4 H 2+C6H4 247 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 2 - F-C6H4 H 3-F-C6H4 248 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2 -F - C6H4 H 2-C 卜C6H4 249 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2-F-C6H4 H 2-Me-C6H4 -39- 200522964 250 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4-F-C6H4 H 3 - Th 251 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4-F - C6H4 H Ph 252 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4-f-c6h4 H 4-Me~~C6H4 253 Me 4-MeS02CpH4 Me 4 - MeS02C6H4 4-F-C6H4 H 3 一p 一 4 一Me-C6H3 254 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4-F - C6H4 H 2+C6H4 255 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 4 -F-C6H4 H 3+C6H4 256 Me 4 - MeS02C6H4 Me .4-MeS02C6H4 4-F-C6H, H 2-CK6H4 257 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 4-F-C6H4 H， 2-Me-C6H4 258 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 3-Th 259 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 2-F-C6H4 H Ph f 260 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 2-F - C6H4 H 4 - Me-C6H4 261 Me 4 - MeS〇2C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 3 -F+Me-C6H3 262 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 2+C6H4 H 2-F-C6H4 263 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 2 -F - C6H4 H 3-F-C6H4 264 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 .2-F-C6H4 H 2-C 卜 C6H4 265 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 ‘ 2-F-C6H4 . H .2-Me-C6H4 266 Me 4-Py Me 4-Py 4-F - C6H4 H 3-Th 267 Me. 4 - Py Me 4-Py 4 -F - C6H4 H Ph 268 Me 4-Py Me 4-Py 4 - F-C6H4 H 4-Me~C6H4 269 Me 4-Py Me 4-Py 4-F - C6H4 H 3_F - 4-Me-C6H3 270 Me 4-Py Me 4-Py 4+C6H4 H 2-F_C6H4 271 Me 4-Py Me 4-Py 4 -F - C6H4 H 3 - F-C6H4 272 Me 4-Py Me 4-Py 4+C6H4 H 2-Cl-C6H4 273 Me 4-Py Me 4-Py 4-F-C6H4 H 2-Me-C6H4 274 Me 4-Py Me 4-Py 2 - F-C6H4 H 3-Th 275 Me 4-Py Me 4-Py 2-F-C6H4 H Ph 276 Me 4-Py Me 4-Py 2-F - C6H4 H 4 - Me - C6H4 277 Me 4-Py Me 4-Py 2-F - C6H4 H 3-F-4 - Me - C6H3 278 Me 4-Py Me 4-Py 2 -F - C6H4 H 2 - F-C6H4 279 Me 4-Py Me 4-Py 2-F - C6H4 H 3-F - C6H4 -40- 200522964 280 Me 4-Py Me 4 - Py 2 -F - C6H4 H 2-C 卜 C6H4 281 Me 4 - Py Me 4 - Py 2-F - C6H4 H 2 - Me - C6H4 282 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph(A) H 3~M6~C6H4 283 Me 4-MeS02C6H4 Me • 4-Py Ph H 3-Me-C6H4 284 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4 - F-C6H4 H 3 - Me-C6H4 285 Me 4~M6S02CgH4 Me 4-Py · 2-F-C6H4 H 3 - Me-C5H4 286 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3 - Me - C6H4 287 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 4 -F-C6H4 H 3 - Me-C6H4 288 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2-F-C6H4 H 3 - M.e-C6H4 289 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4+C6H4 H 3 - Me - C6H4 290 Me 4-M6S02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 3 - Me-C6H4 291 Me 4-Py Me 4-Py 4-F-C6H4 H 3 - Me-C6H4 292 Me 4-Py Me 4-Py 2 - F-C6H4 H 3-Me-C6H4 293 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H 3 - Me - C6H4 294 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-Th 295 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 -MeNHS02C6H4 Ph H Ph 296 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 4-Me - C6H4 297 Me 4-MeS02C6H4 .Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 3 - F-4-Me*~C6H3 298 Me 4-MeS02C6H4 Me 4~MeNHS02C6H4 Ph H 2 - F-C6H4 299 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3 -F - C6H4 300 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 2-C 卜C6H4 301 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph H 2 - Me-C6H4 302 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3 - Me - C6H4 303 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph(A) H 3-Th 304 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H Ph 305 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph (A) H 4~Me-C6H4 306 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph(A) H 3 一 F_4 一 Me - C6H3 307 Me 4~M6S02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph(A) H 2 - F-C6H4 308 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4 - MeNHS02C6H4 Ph(A) H 3 - F-C6H4 309 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph(A) H 2 普 C6H4 -4 1 - 200522964 310 Me 311 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4-MeNHS02C6H4 Ph(A) Ph(A) Η Η 2- Me-C6H4 3- Me-C6H4 0 表 1中， 較佳化合物 爲化合物號 碼1、 2、3 、4、5 、8 X 10、1 3、24 、28 、 51 、 55 、 56 、 74 、91、 108、 110、 1 12 170、 171、 172 、 173 、 174、 175、 176、 177、 178 ' 179 180、 181、 182 、 183 、 184、 185 ^ 186、 187、 188、 189 190、 191、 192 、 193 、 194、 195、 196、 197 > 198、 199 、 200、 201、 202 、 203 、 204、 205、 206、 207、 208 ' 209 2 11、 219 ' 227 ' 235 、 243 、 251 、 259 、 267 、 275 、 283 或 293號 化合物， 又宜爲化 合物號碼1 、2、3、4、 5 ' 8、 10、 13 、 24 、 28 、51、 55 > 56 、 74 、 91 、108 、110 、1 12 、170 、171 、172 、173 、174 、175 、 176 、177 ' 179 、187 、202 、203 、204 、205 、206 、207 、 208 、209 >211 、219 ' 227 、235 、243 、251 、259 、267 、 275 、283 或293 號化合物， 更宜爲化 合物號碼1 、2、2 卜4、 5 > 8、 10、 13 、 24 、 28 、5 1、 55 ' 56 、 74 、 91 、108 、1 10 、1 12 、170 、171 、172 、173 、174 、175 ' 176 、177 、179 、187 ' 203 '211 、219 、235 、243 、251 ' 259 、267 ： 或275 號化合物， 特宜爲化· 合物： 1-(4-甲胺磺 醯苯基）-1- 乙酮 N-(2-: 苯胺基 -6-{2-[1-(4 -甲 胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基 )-5-(3 •噻吩: m )·4-ι 廢啶基）亞朋 :( 化 合物號碼η 1 1-(4-甲胺磺 醯苯基）-卜 乙酮 N-(2-苯胺基 -6-{2 -[l-(4 -甲 胺
-42 - 200522964 磺醯苯基）亞乙基]肼基卜5-苯基-4-嘧啶基）亞胼（化合物號 ： 碼 2)、 ， 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5 “4-甲苯基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化 合物號碼3)、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(3-氟-4-甲苯基 )-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（ 化合物號碼4)、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-(2·氟苯基）-6- # {2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化 合物號碼5)、 ^(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 &(2-苯胺基-5-鄰甲苯基-6-{2_ Π-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物 號碼8 )、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼10 ) 、 ^ 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮心（2-(5-氟-2-甲苯胺基）-5-苯 基_6_ {2_ [1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞胼 (化合物號碼1 3 )、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1_乙酮 1^-(2-嗎啉-1-基-5-苯基-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物 號碼24 )、 1-(4 -卩比卩定基）-1-乙酬 Ν-(2·苯胺基-5-苯基·6-{2-[1-(4 -卩比卩疋 -43- 200522964 基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼28 )、 1-(4 -甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6 - {2-[卜 (4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼 51 )、 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 Ν-(2·苯胺基- 5-(3-氟苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜f嘧啶基）亞肼（化合物號 碼 55 )、 1-(4-甲磺醯苯基）·卜乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2-氯苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜‘嘧啶基）亞肼（化合物號 碼 56 )、 1-(4-乙磺醯苯基）-卜乙酮 1^-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4-乙磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼74 )' 1-(4-乙胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基- 6- {2-[卜 (4-乙胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞胼（化合物號 碼 91 )、 ^(4-吖丁啶-1-基-磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{ 2-[1-(4-吖丁啶-1-基-磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基） 亞肼（化合物號碼108)、 1-(4-環丙胺磺醯苯基）·卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6·{2-[1-(4-環丙胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合 物號碼1 1 〇 )、 1-[4-(2-羥乙基）-胺磺醯苯基]-1-乙酮 >^[2-苯胺基-5-苯基-6-(2-{ 1-[4-(2-羥乙基）-胺磺醯苯基]亞乙基}肼基）-4-嘧啶基 200522964 ]亞肼（化合物號碼112)、 ； N -甲基-4-{l-[(5 -苯基-2-苯胺基- 6- {Ν’-[1-卩比卩疋-4-基-亞乙基 . ]-肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基l·乙基卜苯磺醯胺（化合物號碼 17 1)、 4-{1-[(2-(4-氟苯胺基）-5-苯基-6-{1^’-[1-吡啶-4-基-亞乙基]-肼基}-嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜N-甲苯磺醯胺（化合物號 碼179)或 4-{ 1-[(2-(2-氟苯胺基）-5 -苯基- 6- {Ν’-[1-卩比卩定-4-基-亞乙基]-肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基卜乙基卜N-甲苯磺醯胺（化合物號 · 碼 1 8 7 ) 最宜爲化合物： 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 1^(2-苯胺基-6-{2-[1-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基}-5-(3-噻吩基）-4-嘧啶基）亞肼（化 合物號碼1 )、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 6-{2-[l-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基卜5-苯基-4-嘧啶基）亞肼（化合物號 碼2)、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(4-甲苯基）-6-U-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化 合物號碼3 )、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-氟-4·甲苯基 )-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]胼基}-4-嘧啶基）亞肼（ 化合物號碼4)、 -45- 200522964 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(2-氟苯基）-6- ； {2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化 -合物號碼5 )、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮1^(2-苯胺基-5-鄰甲苯基-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4_嘧啶基）亞肼（化合物 號碼8)、 1-(4-吡啶基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4-吡啶 基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼28)、 1-(4_甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6 - {2-[1- Φ (4_甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼 51 )、 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-氟苯基）-6-{2- [1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號 碼 55 )、 1^-甲基-4-{1-[(5_苯基-2_苯胺基-6-{1^，-[1-吡啶-4-基-亞乙基 ]-胼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜苯磺醯胺（化合物號碼 171)、 · 4-{ 1-[(2-(4-氟苯胺基）-5_苯基[卜吡啶-4-基-亞乙基]- 肼基卜嚼啶-4-基）_亞肼基卜乙基卜N-甲苯磺醯胺（化合物號 碼179)或 4-{ 1-[(2·(2-氟苯胺基）苯基jqNH-吡啶-4-基-亞乙基]- 肼基卜嘴啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜N-甲苯磺醯胺（化合物號 碼 187 ) 〇 本發明式（I )化合物可依如下方法製造。 -46- 200522964 A法爲式 A法 化合物之製造方法
R5、/R6 N
N人N X
X (V) 第A 1工程, h2n—nh2 N人 N __ 第A 2工程
R5\ /R6 N
HIJT 了、I|JH nh2 r7 nh2 (II) R2人1 (III) 〇 R4 人 R3 (IV) rVr6 R4
HN I N
、N
NH N^.R1 (I) R2 本發明中，R1、R2、R3、R4、R5、r6及R7之定義 如上，X爲鹵原子、芳磺酸鹽基或烷擴酸鹽基。 第A 1工程 本工程爲式（I I )化合物製造工程，在惰性溶劑存在 下或非存在下（宜爲非存在下），令式（V)化合物與肼 1水合物或無水胼反應來進行。 本工程所用溶劑爲對反應無阻礙，只要可溶解出發原料 至某程度者則無特限，例如甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、 Ν，Ν·二甲基乙醯胺等醯胺類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃 、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯 等芳族烴類；或甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、 第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、2· 甲氧乙醇等醇類，宜爲醇類（最宜爲乙醇）。 -47- 200522964 本工程中反應溫度可視原料化合物、所使用惰性溶劑等 而異，通常爲室溫〜120°C (宜爲50°C〜ll〇°C)。 本工程中反應時間可視原料化合物、所使用惰性溶劑、 反應溫度等而異，通常爲30分〜24小時（宜爲1小時〜3 小時）。 第A 2工程 本工程爲式（I )化合物製造工程，在惰性溶劑存在下 ，令式（I I )化合物，與式（I I I )化合物及式（I V )化合物反應來進行。當式（I I I )化合物與式（I V)化合物爲相同化合物時，可同時反應來進行，當爲不 同化合物時，與式（I I I )化合物反應後，再與式（I V)化合物反應來進行。 本工程所用惰性溶劑爲對反應無阻礙，可溶解出發原料 至某程度者並無特限，例如甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、 N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃 、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等鹵化烴類、苯、甲苯、二甲苯 等芳族烴類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二乙二醇、 甘油等醇類；二甲亞颯、環丁颯等亞颯類；乙腈等腈類； 甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯 等酯類；或上述溶劑之混合溶劑，宜爲醚類或醇類（最宜 爲二噚烷或乙醇）。 本工程中反應溫度可視原料化合物、所使用惰性溶劑等 而異，通常爲室溫〜120°C (宜爲90°C〜l〇〇°C)。 200522964 本工程中反應時間可視原料化合物、所使用惰性溶劑、 反應溫度等而異，通常爲1小時〜48小時（宜爲15小時 〜24小時）〇 上述A法中各工程反應終了後，各目的化合物可依常法 ，自反應混合物製得。例如將反應混合物適當中和，當有 不溶物時濾除後，加入水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑 ，分離含目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫 酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑而 得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱 等有機化合物分離精製慣用之方法予適當組合，應用層析 ，以適當溶離劑溶離、精製而得。 B法爲A法原料化合物式（V )化合物的製造工程。
B法 R5
第B 2工程 (VIII) (VI) 本發明中，R5、R6、R7及X之定義如上，R8爲低烷 基。 第B 1工程 本工程爲式（V I )化合物之製造工程，在惰性溶劑中 (宜爲醯胺類、醚類、醇類或鹵化烴類，最宜爲醇類）， 於鹼存在下（宜爲鹼金屬氫氧化物類、鹼金屬碳酸鹽類或 有機鹽基類，最宜爲鹼金屬氫氧化物類），令式（VII )化合物與式（v I I I )化合物，於室溫〜120。(：（宜爲 -49- 200522964 80°C〜100°C )下反應1小時〜48小時（宜爲10小時〜24 小時）來施行。 第B 2工程 本工程爲式（V )化合物之製造工程， (i )當X爲鹵素時，於惰性溶劑存在下或非存在下（宜 爲醚類、芳香族烴類或鹵化烴類存在下），令式（VI) 化合物與鹵化劑（宜爲氧氯化磷、氧溴化磷、氧碘化磷等氧 鹵化磷類，最宜爲氧氯化磷），於20°C〜120°C (宜爲80°C 〜100°C )下反應30分〜24小時（宜爲4小時〜8小時） ’令式（V I )化合物中羥基與鹵素變換來進行， (i i )當X爲芳磺酸鹽或烷磺酸鹽時，於惰性溶劑存在 下或非存在下（宜爲鹵化烴類存在下），令式（VI)化 合物與磺醯化劑（宜爲甲苯磺醯氯、2,4,6-三甲苯磺醯氯、 2，4,6-三異丙苯磺醯氯、甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯等磺醯氯 、最宜爲2,4,6-三異丙苯磺醯氯），於〇°C〜80°C (宜爲室 溫〜4(TC )反應30分〜24小時（宜爲4小時〜8小時）， 令式（V I )化合物中羥基與芳磺酸根基或烷磺酸根基變 換來進行。 上述B法中各工程反應終了後，各目的化合物可依常法 ，自反應混合物製得。例如將反應混合物適當中和，當有 不溶物時濾除後，加入水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑 ’分離含目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫 酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑而 得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱 -50- 200522964 等有機化合物分離精製慣用之方法予適當組合，應用層析 ，以適當溶離劑溶離、精製而得。 C法爲B法原料化合物中式（v I I )化合物之製造方 法。 C法 r5JH r5 ^ 丫 ΝΗ (IX) ΝΗ2 (VII) 本發明中，R5及R6之定義如上。
第C 1工程
本工程爲式（V I I )化合物之製造工程，於惰性溶劑 中（宜爲醯胺類、醚類、醇類、水或上述溶劑混合溶劑， 最宜爲醯胺類或醇類），令式（I X )化合物與胍衍生物 (例如氰醯胺或鹽酸1H-吡唑-1-羧甲滕、硝酸3，5-二甲 吡唑-1-羧甲脒等吡唑活性化之羧甲脒化合物，宜爲氰醯胺 或鹽酸1H-吡唑-1-羧甲脒），於室溫〜120°C (宜爲8(TC 〜1〇〇°C )反應1小時〜48小時（宜爲1〇小時〜24小時） 而進行。 上述C法中各工程反應終了後，各目的化合物可依常法 ，自反應混合物製得。例如將反應混合物適當中和，當有 不溶物時濾除後，加入水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑 ’分離含目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫 酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑而 得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱 等有機化合物分離精製慣用之方法予適當組合，應用層析 -51- 200522964 以適當溶離劑溶離、精製而得。 D法爲前述b法中原料化合物式（v I I I )化合物之 製造方法。 D法 R80
(X) 〇 〇 第D 1工程 R7—Y (XI)
本發明中，R7及R8之定義如上，Y爲鹵原子。 第D 1工程
本工程爲式（VI I I)化合物之製造工程，可依
Hennessy，E· J·，Buchwald，S. L· Org. Lett· 4，2，2002, 269-272之方法，於惰性溶劑中（宜爲醚類、最宜爲四氫呋 喃或二Df烷）、銅（宜爲氯化銅（I )、溴化銅（I )、碘 化銅（I)、三氟甲磺酸銅（I)或1價銅鹽、最宜爲碘化 銅（I)或三氟甲磺酸銅（I))、苯酚（宜爲2-苯基苯酚 )、鹼（宜爲碳酸絶）中，令式（XI)之鹵化芳基與式 (X )化合物，於室溫〜100°C (宜爲60°C〜80°C )反應2 小時〜7日（宜爲1 5小時〜48小時）而進行。 上述D法中各工程反應終了後，各目的化合物可依常法 ’自反應混合物製得。例如將反應混合物適當中和，當有 不溶物時濾除後，加入水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑 ，分離含目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫 酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑而 得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱 等有機化合物分離精製慣用之方法予適當組合，應用層析 -52- 200522964 ，以適當溶離劑溶離、精製而得。 E法爲前述A法別途式（I )化合物之製造方法。 E法
第E 1工程 -^ RVR6人第
υΛλυ賢叫 R7 (ΧΠ)
本發明中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、尺7及¥之 定義如上。 第E 1工程
本工程爲式（X I I )化合物之製造工程，於惰性溶劑 存在下或非存在下（宜爲醚類、芳香族烴類或鹵化烴類存 在下），令前述B法第B 1工程所得式（V I )化合物與 鹵化劑（宜爲氧氯化磷、氧溴化磷、氧碘化磷等氧鹵化磷類 ，最宜爲氧氯化磷），於20°C〜120°C (宜爲80°C〜100°C )下反應30分〜24小時（宜爲4小時〜8小時），令式（ V I )化合物中羥基與鹵素變換來進行。 第E 2工程 本工程爲式（X I I I )化合物製造工程，在惰性溶劑 存在下，令式（XII)化合物與肼1水合物或無水肼反 -53- 200522964 應來進行。 本工程所用惰性溶劑爲對反應無阻礙，可溶解出發原料 至某程度者並無特限，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、 二曙烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；二氯甲燒 、1，2 -二氯乙烷、氯苯等鹵化烴類、苯、甲苯、二甲苯等 芳族烴類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二乙二醇、甘 油等醇類；二甲亞颯、環丁颯等亞礪類；或上述溶劑之混 合溶劑，宜爲醇類（最宜爲乙醇）。 本工程中反應溫度可視原料化合物、所使用惰性溶劑等 而異’通常爲〇°C〜100°C (宜爲室溫〜60。(：）。 本工程中反應時間可視原料化合物、所使用惰性溶劑、 反應溫度等而異’通常爲1小時〜48小時（宜爲15小時 〜36小時）。 第E 3工程 本工程爲式（X I V )化合物之製造工程，於惰性溶劑 存在下，令式（XI I I)化合物，與式（I I I)化合 物反應來施行。 本工程所用惰性溶劑爲對反應無阻礙，可溶解出發原料 至某程度者並無特限，例如甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、 N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃 、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等鹵化烴類、苯、甲苯、二甲苯 等芳族烴類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二乙二醇、 甘油等醇類；二甲亞礪、環丁《等亞颯類；乙腈等腈類； -54- 200522964 甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯 ： 等酯類；或上述溶劑之混合溶劑，宜爲醚類或醇類（最宜 · 爲二曙院或乙醇）。 本工程中反應溫度可視原料化合物、所使用惰性溶劑等 而異，通常爲室溫〜120°C (宜爲60°C〜l〇〇°C )。 本工程中反應時間可視原料化合物、所使用惰性溶劑、 反應溫度等而異，通常爲1小時〜24小時（宜爲3小時〜 1 5小時）。 第E 4工程 鲁 本工程爲式（I )化合物之製造工程，於惰性溶劑中， 於鈀觸媒及磷化合物及鹼存在下，令式（X I V)化合物 與式（XV)化合物反應來施行。 本工程所用溶劑爲對反應無姐礙，可溶解出發原料至某 程度者並無特限，例如甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯 啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；乙醚、二異丙醚、四氫 呋喃、1，4-二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類 β :二甲亞颯、環丁礪等亞礪類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷 、氯苯等鹵化烴類；或、苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類， 宜爲醯胺類、醚類或芳香族烴類，又宜爲Ν，Ν-二甲基甲醯 胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1，4-二噚烷、甲苯或 二甲苯。 本工程中使用之鈀觸媒爲例如2價鈀觸媒或0價鈀觸媒 ，宜爲鈀-活性碳、乙酸鈀（II )、三氟乙酸鈀（II )、鈀 -55- 200522964 黒、溴化鈀（II )、氯化銷（π )、碘化鈀（II )、氰化鈀 ： (II)、硝酸鈀（II )、氧化鈀（II )、硫酸鈀（Π )、二 -氯雙（乙腈）16(11)、一氯雙（干腈）銷（11)、二氯（ 1，5-環辛二烯基）鈀（Π)、乙醯丙酮鈀（II)、硫化鈀（ II)、叁（二亞苄丙酮）二鈀（0)、肆（乙腈）鈀（Π) 四氟酸鹽、氯化芳基蹈二聚物，又宜爲乙酸鈀（11)或叁 (二亞苄丙酮）二鈀（0) ° 本工程中所使用磷化合物爲例如烷膦類、芳膦類或芳亞 膦類，宜爲芳膦類或二院芳膦類，又宜爲三苯膦、三-第三 ® 丁苯膦、2，2，-雙（二苯膦）-1，1’ -聯萘基、雙（2-二苯 膦苯基）乙醚、2-(二-第三丁膦基）聯苯基、2-(二環己 膦基）聯苯基、2-二環己膦基-2' ( Ν，Ν-二-甲胺基）聯苯 基、2-(二環己膦基）-2’-甲基-聯苯基、9，9-二甲基-4， 5-雙（二苯膦）黃嘌呤、2-(二苯膦）-2’- ( Ν，Ν-二甲胺 基）聯苯基或1，卜雙（二苯膦）二茂鐵。 本工程中所使用之鹼爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等 鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金 ® 屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物 類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈀、氫氧化鋰等鹼金屬 氫氧化物類；氟化鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼 類；甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鈉、甲氧化鉀、乙 氧化鉀、第三丁氧化鉀、甲氧化鋰等鹼金屬烷氧化物類； 甲硫氫鈉、乙硫氫鈉等硫氫鹼金屬類；Ν-甲嗎啉、三乙胺 、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、Ν-甲哌啶 -56- 200522964 、吡啶、4-吡咯啶并吡啶、皮考林、4-(N,N-二甲胺基）吡啶 · 、2，6-二（第三丁基）-4-甲吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺 . 、1^，〜二乙苯胺、1，5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯（〇81^)卜 4-二吖雙環[2.2.2]辛烷（〇八3(：〇)、1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（DBU)等有機鹼類；或丁基鋰、二異丙醯胺鋰、 雙（三甲矽烷基）醯胺鋰等有機金屬鹼、宜爲鹼金屬碳酸鹽 類、鹼金屬氫氧化物類、鹼金屬烷氧類或有機金屬鹽類， 又宜爲碳酸鉀、碳酸鉋、氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁氧 化鈉、第三丁氧化鉀或雙（三甲矽烷基）醯胺鋰。 φ 本工程中反應溫度可視原料化合物、所使用惰性溶劑等 而異，通常爲50°C〜2 00°C，宜爲80°C〜150°C。 本工程中反應時間可視原料化合物、所使用惰性溶劑、 反應溫度等而異，通常爲0 · 5小時〜4 8小時，宜爲3小時 〜2 4小時。 上述E法中各工程反應終了後，各目的化合物可依常法 ，自反應混合物製得。例如將反應混合物適當中和，當有 不溶物時濾除後，加入水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑 鲁 ，分離含目的化合物之有機層’以水等洗淨後，以無水硫 酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑而 得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱 等有機化合物分離精製慣用之方法予適當組合，應用層析 ，以適當溶離劑溶離、精製而得。 F法爲前述E法第E4工程中原料化合物式（χν)化 合物之製造方法。 -57- 200522964 F法 〇 χ R4 人 R3 (IV) 第F1工程> h2n—nh2 ^nh2 N ^ R4人3 (XV) 本發明中，R3及R4之定義如上。 第F 1工程 本工tS爲式（X / )化合物z製造工程，於惰性溶劑存 在下，令式（I V )化合物與肼1水合物或無水肼反應來 施行。 本工程所用惰性溶劑爲對反應無阻礙，可溶解出發原料 至某程度者並無特限，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、 二曙烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；二氯甲烷 、1，2-二氯乙烷、氯苯等鹵化烴類、苯、甲苯、二甲苯等 芳族烴類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二乙二醇、甘 油等醇類；二甲亞礪、環丁颯等亞颯類；或上述溶劑之混 合溶劑，宜爲醇類（最宜爲甲醇或乙醇）。 本工程中反應溫度可視原料化合物、所使用惰性溶劑等 而異，通常爲〇°C〜100°C (宜爲室溫〜60°c )。 本工程中反應時間可視原料化合物、所使用惰性溶劑、 反應溫度等而異，通常爲1小時〜24小時（宜爲2小時〜 8小時）。 上述F法中各工程反應終了後，各目的化合物可依常法 ，自反應混合物製得。例如將反應混合物適當中和，當有 不溶物時濾除後，加入水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑 ，分離含目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫 酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑而 •58- 200522964 得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱 等有機化合物分離精製慣用之方法予適當組合，應用層析 ’以適當溶離劑溶離、精製而得。 原料化合物（I I I ) 、（ ί V ) 、（ I X ) 、（ X ) 及（X I )爲公知化合物，或可依公知方法或類似方法便 於製造。 本發明上述式（I )嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，作用醫 藥使用之場合時，可單獨或與適當製藥容許賦形劑、稀釋 劑等混合，作爲如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑 等經口投與或以注射劑或栓劑等非經口投與。 此製劑可使用如賦形劑（例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘 露糖、山梨糖等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α澱 粉、糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿 拉伯膠；聚葡萄糖；聚三葡萄糖等有機系賦形劑；輕質矽 酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁鎂等矽酸鹽衍生物； 磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；及硫酸鈣等硫酸鹽 等無機系賦形劑等）、滑劑（例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬 脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、鯨蠟等 鱲類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；反丁烯 二酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；十二基硫酸鈉 、十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酐、矽酸水合物等矽 酸類；及上述澱粉衍生物）、結合劑（例如羥丙基纖維素 、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及前述 賦形劑等）、崩散劑（例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基 -59- 200522964 纖維素、竣甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖： 維素衍生物；羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基β 口比略π定酮等化學改質之激粉纖維素）、安定劑（對經苯甲 酸甲酯、對經苯甲酸丙酯等對經苯甲酸酯類；氯丁醇、卞 醇、苯乙醇等醇類；苄烷氯化銨；苯酚、甲酚等酚類；硫 柳汞；脫氫乙酸；及山梨酸）、矯味劑（例如習用之甜味 劑、酸味料及香料等）、稀釋劑等添加劑，依習用方法製 造。 其投與量依症狀、年齢等而異，例如口服時，對成人每 肇 日每次下限0.0015mg/公斤體重（宜爲〇.〇〇8nlg/公斤體重 )、上限70mg/公斤體重（宜爲7mg/公斤體重），静脈内 投與時對成人每日每次下限0.00015mg/公斤體重（宜爲 0.0008mg /公斤體重）、上限8.5mg /公斤體重（宜爲5mg/ 公斤體重），依症狀每日可作1〜6次投與。 【實施方式】 下面詳細說明實施例、參考例及試驗例，但本發明不限 於此。 · 各種分析數據之測定裝置及液體層析之測定條件如下述 〇 (液體層析及質量分析之測定條件） 液體層析質量分析（LCMS)之測定裝置用HP公司製造之 HP-1 100LC/MSD。柱爲逆層系，用Intact公司製造之CD-C18。分析條件爲柱溫度4CTC，移動層用乙腈及水（含 0.01%三氟乙酸）。流速爲1.5毫升/min，乙腈作成8%〜 -60- 200522964 99% 10分之直線梯度。質量分析裝置使用大氣壓化學離子 化法（以下稱APCI)。 (核磁共振譜（以下稱^-NMR)之測定裝置） W-NMR 數據用，JEOLJNM-GX 270FT-NMR 或 Varian Mercury 400或Varian Inova500測定裝置測定。以四甲基 矽烷爲基準物質，將化學位移値以（5 ppm記載。分裂圖樣 以一重線爲s，二重線爲d，三重線爲t，四重線爲q等來 記載。 下述中，DMF乃示二甲基甲醯胺。 實施例1 卜（4-吡啶基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4_吡啶 基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼28) 將參考例2所製造之4,6-二肼基-5-苯基-2-苯胺基-嘧啶 (0·1 mmol)在乙醇（1 ml)溶解，加入4 -乙醯卩比B定（ 0.66 ml, 0.3 mmol)，攪拌18小時。將析出固體粉化，濾 集可得目的物（28 mg，55%)。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.24 (s，1H)， 8.55 (brs, 2H), 8.52 (d, 4H, J = 6.2 Hz), 8.17 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61-7.39 (m, 9H), 7.31 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.99 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 514 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.21。 實施例2 1-(4-甲磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4- 200522964 甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜心嘧啶基）亞肼（化合物號碼51 ) 將參考例2所製造之4,6 -二肼基-5 -苯基-2 -苯胺基-嘧啶 (0· 1 mmol )在乙醇（1 ml )溶解，加入4-甲磺醯苯乙酮 (59 mg，0.3 mmol )後，攪拌18小時。將析出固體粉化， 濾集可得目的物（41 mg，61%)。
W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.23 (s，1H)， 8.52 (brs, 2H), 8.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.61-7.46 (m, 5H), 732 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.24 (s, 6H), 2.04 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 668 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.49。 實施例3 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 1^(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼（化合物號 碼2 ) 將參考例2所製造之4,6-二肼基-5-苯基-2-苯胺基-嘧啶 (0·1 mmol)在乙醇（1 ml)溶解，加入4-乙醯基·Ν-甲苯 磺胺（64 mg，0.3 mmol)後，攪拌18小時。將析出固體粉 化，濾集可得目的物（49 mg，70% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm : 9.21 (s，1H)， 8.49 (brs, 2H), 8.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72-7.46 (m, 15H), 7.27 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.3 Hz), -62- 200522964 2·41 (d，6H，J = 4·1 Hz)，1.90 (s，6H)· MS (APCI, m/z): 698 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4·09。 實施例4 1-(4 -甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 （2-苯胺基-5-環戊基-6-{2-[1-(心甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嗤0定基）亞肼（化合物 號碼9 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（2 1 m g，3 0 % )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm : 9.03 (s，1H)， 8.47 (brs，2H)，8.02-7.90 (m，6H)，7.84 (d，4H，J = 8·4 Hz)， 7.50 (brs, 2H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 1H), 3.78-3.40 (m，1H)，2.45 (brs，6H)，2.39 (s，6H)，2.05- 1.60 (m， 8H). MS (APCI，m/z): 690 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.12。 實施例5 乙胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基- 6-{2-Π· (4-乙胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號 碼9 1 ) 將參考例2所製造之4,6-二肼基-5-苯基-2·苯胺基-嘧啶 (0.1 mmol)在乙醇（1 ml)溶解，加入4-乙醯基-N-乙苯 擴胺（68 mg，0.3 mmol )後，擾拌18小時。將析出固體粉 化，濾集可得目的物（53 mg, 72% )。 200522964 1H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) δ ppm : 9.21 (s, 1H), 8.48 (brs, 2H), 8.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.73-7.45 (m, 15H), 7.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.78 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.02 (s, 6H), 0.97 (t, 6H, J = 7.2 Hz). MS (APCI，m/z): 726 (M+l) + · HPLC (反相）：Rt.(min) = 4·43。 實施例6
1-(4-乙磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4-乙磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼74 將參考例2所製造之4,6-二肼基-5-苯基-2-苯胺基-嘧啶 (0.1 mmol)在乙醇（1 ml)溶解，加入4-乙磺醯苯乙酮 (59 mg，0.3 mmol)後，攪拌18小時。將析出固體粉化， 濾集可得目的物（47 mg，68% )。
W-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) (5ppm : 9.20 (s，1H)， 8.52 (s, 2H), 8.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.80 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 7.63-7.45 (m, 5H), 7.31 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 3.34-3.27 (m, 4H), 2.04 (s, 6H), 1.11 (t, 6H, J = 7.3 Hz). MS (APCI, m/z): 696 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4·44· 實施例7 卜（4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 Ν·(2-苯胺基-5-(4-氯苯基）-6- -64- 200522964 {2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化 合物號碼113) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（34 mg，53% )° 1H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm ·· 9.18 (s，1H)， 8·56 (brs，2H)，8.15 (d，2H，J = 7.8 Hz)，7.74-7.56 (m， 10H), 7.46 (d, 4H, J = 8.4 Hz) 7.29 (d, 2H, J = 7.8 Hz) 6.96 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.42 (s, 6H), 2.09 (s, 6H).
MS (APCI, m/z): 732 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.35. 實施例8 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(3-氟苯基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化 合物號碼6 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（67 mg，93% )°
iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.21 (s，1H)， 8.58 (brs，2H)，8.16 (d，2H，J = 7.8 Hz)，7.73-7.26 (m， 16H)，6.96 (t, 1H，J = 7.4 Hz)，2.41 (s，6H)，2.08 (s，6H). MS (APCI，m/z): 716 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.33. 實施例9 1-(4-吖丁啶-1-基-磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4-吖丁啶-1-基-磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基） -65- 200522964 亞肼（化合物號碼1 0 8 ) 將參考例2所製造之4,6-二肼基-5-苯基-2-苯胺基-嘧啶 (0· 1 mmol )在乙醇（1 ml )溶解，加入1-[4-(吖丁啶-1-磺醯基）-苯基]-乙酮（72 mg，0.3 mmol)後，攪拌18小時 。將析出固體粉化，濾集可得定量目的物。
W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm : 9.22 (s，1H)， 8.55 (brs, 2H), 8.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72-7.46 (m, 13H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 8H), 2.06 (s, 6H), 2.03- 1.96 (m, 4H). MS (APCI, m/z): 750 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.74. 實施例10 1-(4-環丙胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基- 6-{2-[1-(4-環丙胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合 物號碼110)
將參考例2所製造之4,6-二肼基-5-苯基-2-苯胺基-嘧啶 (0.1 mmol )在乙醇（1 ml )溶解，力□入4-乙醯基-N-環丙 苯磺胺（72 mg, 0.3 mmol)後，攪拌18小時。將析出固體 粉化，濾集可得目的物（68 mg，91%)。 W-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5ppm : 9.20 (s，1H)， 8.49 (brs, 2H), 8.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.91 (brs, 2H), 7.74-7.46 (m, 13H), 7.29 (t, 2H, H = 7.3 Hz), 6.98-6.96 (m, 1H), 2.26-2.07 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 0.49-0.45 (m, 4H)，0.39-0.33 (m，4H)· -66- 200522964 MS (APCI，m/z): 750 (Μ+1) + · HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.58。 實施例1 1 l-[4_(2-羥乙基）-胺磺醯苯基]-1-乙酮 ^[2-苯胺基-5-苯基-6-(2-{卜[4-(2-羥乙基）-胺磺醯苯基]亞乙基丨肼基）-4-嘧啶基 ]亞肼（化合物號碼112)
將參考例2所製造之4,6-二肼基-5-苯基-2-苯胺基-嘧啶 (0.1 mmol)在乙醇（1 ml)溶解，加入4-乙醯基- N-(2-羥 乙基）-苯磺胺（73 mg，0.3 mmol )後，攪拌18小時。將析 出固體粉化，濾集可得目的物（74 mg，97% )。 'H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.21 (s，1H)， 8.47 (brs，2H)，8.16 (d，2H, J = 7·6 Hz)，7.73-7.45 (m， 15H), 7.29 (t, 2H, H = 8.1 Hz), 6.93-6.97 (m, 1H), 4.68 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.39-3.31 (m, 4H), 2.78 (q, 4H, J = 6.2 Hz), 2.02 (s，6H)· MS (APCI，m/z): 758 (M+l) + ·
HPLC (反相）：Rt.(min) = 3·69. 實施例1 2 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-氟甲苯基 )-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（ 化合物號碼4) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（86 mg，59% )^ W-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) (5ppm : 9.18 (s，1H)， -67- 200522964 8.58 (brs，2H)，8. 16 (d, 2H, J = 7.6 Hz)，7.74-7.66 (m，8H)， 7.50-7.44 (m, 3H), 7.32-7.19 (m, 4H), 6.96 (t, 1H, J = 7.4 Hz)，2.42 (s，6H)，2.33 (s，3H)，2.09 (s，6H)· MS (APCI，m/z): 730 (M+l) + · HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.41. 實施例13
1 -（4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 6-{2-[l-(4-甲胺 磺醯苯基）亞乙基]肼基）-5-(3-噻吩基）-4-嘧啶基）亞肼（化 合物號碼1) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（135 mg，96% )° 1H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) <5 p p m ·· 9 · 2 3 (s，1 Η)， 8.61 (brs, 2H), 8.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.86-7.74 (m, 11H), 7.47 (brs, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 6.96 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 2.43 (s, 6H), 2.11 (s, 6H). MS (APCI，m/z): 704 (M+l) + ·
HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.29. 實施例14 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 1(2-苯胺基-5-(2-甲氧苯基）-6-{2-[ 1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（ 化合物號碼1 1 6 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（37 mg，5 1% )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 6ppm : 9·15 (s，1H)， -68- 200522964 8.47 (brs，2H)，8·16 (d，2H，J = 8·1 Hz), 7.72-7.13 (m， 16H), 6.98-6.92 (m，1H), 3.73 (s，3H)，2.41 (s，6H)，2.03 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 728 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.17· 實施例15 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2,4-二甲氧苯 基）-6-{2-[ 1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼 (化合物號碼125 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（44 mg，58% )° W-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5ppm : 9.15 (s，1H)， 8.42 (s, 2H), 8.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.77-7.70 (m, 9H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (d, 6H, J = 3.8 Hz), 2.05 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 758 (M + l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.166。 實施例16 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮1^(2-苯胺基-5-(3-甲氧苯基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（ 化合物號碼1 1 9 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（52 mg，71% 200522964 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm : 9.21 (s，1H), 8.54 (s, 2H), 8.18 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.91 (m9 8H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.09-6.93 (m, 4H), 3.78 (s, 3H)? 2.41 (s, 6H), 2.06 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 728 (M+l) + · HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.21· 實施例17 卜（4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 1(2_苯胺基-5-(4-甲氧苯基）-6-{2-[ 1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（ 化合物號碼1 2 2 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（55 mg，75% )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.21 (s，1H)， 8.43 (s, 2H), 8.18 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.77-7.70 (m, 8H), 7.46 (brs, 2H), 7.39 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.15 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.04 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 728 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.18. 實施例18 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(4-氯苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號 碼 1 14 ) 依實施例2之方法反應並精製可得目的物（37 mg，90% 200522964 h-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) δ ppm : 9.21 (s, 1H)? 8.61 (s，2H)，8.16 (d，2H，J = 8.6 Hz)，7.87 (d, 4H，J = 8.4 Hz)，7.71-7.59 (m，6H), 7.47 (d，2H，J = 8.1 Hz)，7.31 (t， 2H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 7.0 Hz)? 3.24 (s, 6H), 2.10 (s，6H)· MS (APCI, m/z): 702 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.33.
實施例19 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2-甲氧苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合 物號碼1 1 7 ) 依實施例2之方法反應並精製可得目的物（50 mg，71% )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm : 9.18 (s，1H)， 8.52 (s, 2H)? 8.18-6.93 (m, 17H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (s,
6H), 2.04 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 698 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.08. 實施例20 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-甲氧苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合 物號碼120) 依實施例2之方法反應並精製可得目的物（65 mg，93% -71 - 200522964 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm : 9.23 (s，1H)， 8.57 (s，2H)，8.18 (d，2H，J = 7.8 Hz)，7.87 (d，4H，J = 8.6 Hz), 7.75 (d, 4H, J = 8.4 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.3 5-7.29 (m, 2H), 7.11-6.94 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.24 (s, 6H), 2.07 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 698 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.18。
實施例2 1 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(4-甲氧苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合 物號碼1 2 3 ) 依實施例2之方法反應並精製可得目的物（60 mg，86% )° l-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm : 9.23 (s，1H)，
8.45 (s, 2H), 8.19 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.89-7.78 (m, 8H), 7.41-7.29 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (s, 6H), 2.05 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 698 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.15. 實施例22 1-(4-甲磺醯苯基）-1_乙酮 N-(2-苯胺基-5-(2,4-二甲氧苯基 )-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化 合物號碼1 2 6 ) -72- 200522964 依實施例2之方法反應並精製可得目的物（63 mg’ 86 % )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMS〇、d6) : 9.18 (S，1H)， 8·46 (s，2H)，8.18 (d，2H，J = 8·1 Ηζ)，7·9〇_7·77 (m，8H)， 7.34-7.25 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 3.85(s，3H)，3.73(s，3H)，3.24(s,6H)，2.〇6(s，6H)· MS (APCI，m/z): 728 (M+l) + · HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.12. 實施例23 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-氟苯基）-6-{2-[1-(4_甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號 碼55 ) 依實施例2之方法反應並精製可得目的物（59 mg，86% )° iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)占 PPm : 9.23 (s，1H)， 8.61 (s, 2H), 8.16 (d, 2H, J = 7.B Hz), 7.88-7.85 (m, 4H), 7.72-7.59 (m, 5H), 7.37-7.29 (m, 5H), 6.97 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.24 (s, 6H), 2.09 (s, 6H). MS (APCI，m/z): 686 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.24. 實施例24 1-(4 -甲胺磺醯苯基）-1-乙酮N-(2-苯胺基- 5-(2-氯苯基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化 合物號碼7) -73- 200522964 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（44 mg，60% )0 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) ·· 9·16 (s，1H)， 8.57 (brs，1H)，8.13 (d，2H，J 二 7.8 Hz)，7.74-7.20 (m， 17H)，6.96(t，lH，J = 7.3Hz)，2.41(s，6H)，2.06(s，6H). MS (APCI，m/z): 732 (M+l) + · HPLC (反相）：Rt.(min) = 4·31· 實施例25
1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基氯苯基）-6_ { 2-[1-(4 -甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧陡基）亞肼（化 合物號碼1 2 8 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（60 mS，82% )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) : 9.19 (s，1H)， 8.60 (s，2H)，8.15 (d，2H，J = 7·6 Hz)，7.73-7.26 (m，16H)， 6.96(t,lH，J = 7.3Hz)，2.42(s，6H)，2.〇9(s，6H)·
MS (APCI，m/z): 732 (M+l)' HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.36。 實施例26 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5·(4_氟苯基卜6· {2-[ 1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4*^密D定基）亞肼（化 合物號碼131) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物< 62 mS，86% -74- 200522964 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 9.19 (s, 1H), 8·48 (brs，2H)，8.16 (d，2H，J = 7·8 Hz)，7.74-7.71 (m，8H)， 7.53-7.26 (m, 8H), 6.96 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.42 (s, 6H), 2.07 (s, 6H). MS (APCI，m/z): 716 (M+l)' HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.20. 實施例27
l-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2-氯苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號 碼5 6 ) 依實施例2之方法反應並精製可得目的物（59 mg，84% )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.18 (s，1H)， 8.61 (brs, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.82 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.66-7.53 (m, 8H), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.23 (s, 6H), 2.08 (s, 6H).
MS (APCI，m/z): 702 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.36. 實施例28 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(3-氯苯基）-6-{2-[1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞胼（化合物號 碼 1 2 9 ) 依實施例2之方法反應並精製可得目的物（60 mg，86% -75- 200522964 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 9.22 (s，1H)， 二 8.63 (s，2H)，8.15 (d，2H，J = 7.8 Hz)，7.86 (d，4H，J = 8.6
Hz), 7.69 (d, 4H, J = 8.4 Hz), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1H)?7.31 (t? 2H, J = 7.8 Hz), 6.9 7 (t，1H，J = 7.3
Hz)，3.24 (s，6H)，2.10 (s，6H)· MS (APCI, m/z): 702 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.40. 實施例2 9 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(4-氟苯基）-6-{2- · [1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號 碼 1 3 2 ) 依實施例2之方法反應並精製可得目的物（59 mg，86% W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9·22 (s，1H)，
8.51 (s, 2Η), 8.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.88 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.53-7.29 (m, 6H), 6.97 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.24 (s, 6H), 2.08 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 686 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.22. 實施例30 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 Ν-(2·苯胺基-5-(2-氟苯基）-6-{2-[l-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]胼基卜4-嘧啶基）亞胼（化 合物號碼5) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（1〇9 mg，76% - 76 - 200522964 h-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ρρπι : 9.18 (s，1H)， 8.65 (brs, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.68 (d, 4H, J = 8.6 Hz)，7.60-7.27 (m，12H)，6.96 (t，1H，J = 7·3 Hz)，2·41 (s，6H)，2.08 (s, 6H)· MS (APCI, m/z): 716 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.35。 實施例31
1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 1(2-苯胺基-5-鄰甲苯基-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼（化合物 號碼8) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（75 mg，53% )0 j-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) (5ppm : 9.15 (s，1H)， 8.42 (brs, 2H), 8.15 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 4H, J =
8.6 Hz), 7.55 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.48-7.23 (m, 8H), 6.96 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.41 (d, 6H, J = 5.1 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.00 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 712 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.32· 實施例32 l-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 Ν-(2·苯胺基-5-間甲苯基- 6-{2-Π-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物 號碼134) -77- 200522964 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（27 mg, 19% ' )° _ W-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) (5ppm : 9.19 (s, 1H)， 8.49 (brs，2H)，8.17 (d，2H，J = 7.6 Hz)，7.7 3 -7.65 (m，8H)， 7.50-7.45 (m，3H)，7.37-7.23 (m，5H)，6.96 (t，1H，J = 7.3 Hz), 2.42 (d, 6H, J = 4.6 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 6H). MS (APCI，m/z): 712 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.39. 實施例3 3 Φ 卜（4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮1^(2-苯胺基-5-對甲苯基-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物 號碼3) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（39 mg，. 27% )0
W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.19 (s，1H), 8.47 (brs, 2H), 8.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.70 (brs, 8H), 7.48-7.26 (m, 8H), 6.96 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.44-2.41 (m, 9H), 2.04 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 712 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.45. 實施例34 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-[3-(4-氟苯氧基 )苯基]-6-{2-[l-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]胼基}-4-嘧啶基） 亞肼（化合物號碼1 6 1 ) -78- 200522964 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（5 4 mg，6 7 % W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)占 PPm : 9.18 (s，1H)， 8·63 (brs，2H)，8.15 (d，2H，J = 7·8 Hz)，7.76-7.59 (m，9H)， 7.49 (brs, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.98- 6.86 (m，4H)，2.41 (s，6H)，2.10 (s，6H). MS (APCI, m/z): 808 (M+l) + . HPLC (反相）·· Rt.(min) = 4·69· 實施例3 5 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮N-(2-苯胺基-5-(4-甲氧聯苯-3-基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼 (化合物號碼1 5 8 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（42 mg，52%
W-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) δρριη : 9.17 (s，1H)， 8.59 (brs, 2H), 8.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.83-7.23 (m, 20H), 6.95 (t, 1H，J = 7.4 Hz), 3.77 (s，3H)，2.39 (s，6H)， 2.04 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 804 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.61。 實施例3 6 l-(4_甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 1(2-苯胺基-5-苯并[1，3]噚唑-5-基-6-{2-[ 1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]胼基卜4-嘧啶基）亞 肼（化合物號碼164) -79- 200522964 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（25 mg，34% )° iH-NMR 光譜（270 MHz，DMS〇-d6) 5 ppm : 9 · 19 (s，1 Η)， 8.50 (brs，2Η)，8·18 (d，2Η, J = 7·8 Ηζ)，7.77 (dd，8Η，J = 8.6 Hz, 14.6 Hz), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 2.43 (d, 6H, J = 5.1 Hz), 2.09 (s, 6H). MS (APCI，m/z): 742 (M+l) + .
HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.25· 實施例37 卜（4-甲胺磺醯苯基M-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2，3-二氫苯并 [1，4]二曙英-6-基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜 4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼167) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（39 mg，52% )°
1H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) <5 ppm : 9 · 1 8 (s，1 Η)， 8·52 (brs，2Η)，8.17 (d，2Η，J = 7·8 Ηζ)，7.79-7.71 (m，8Η)， 7.49 (brs, 2H), 7.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz)，6.98-6.92 (m，3H)，4.30-4.20 (m，4H)，2.43 (s， 6H)，2.08 (s，6H)· MS (APCI，m/z): 756 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.27· 實施例3 8 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-(5-氟-2-甲苯胺基）-5-苯 -80- 200522964 基- 6-{2-[l-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼 · (化合物號碼1 3 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（45 mg，61% )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 8.82-8.62 (m， 3H)，7.65-7.45 (m，16H)，7.24 (t，1H，J = 7·7 Ηζ)，6·83 (t， 1H，J = 8.4 Hz)，2.40 (d，6H，J = 4.9 Hz)，2.34 (s，3H)， 2.04 (s, 6H)· MS (APCI，m/z): 730 (M+l)' · HPLC (反相）：Rt.(min) ：= 4·50· 實施例3 9 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5“2,3-二甲苯基 )-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]胼基卜44密卩定< 化合物號碼137) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（26 mg’ 36%
, r _ _ · 9.14 (s， 1H)， h-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm · 、7 67 (d，4H，J = 8.41 (brs，2H)，8.14 (d，2H，J = 7·8 Hz)， f ? H, J = 5.0 Hz), 8.5 Hz)，7.56 (d，4H，J = 8.5 Hz)，7.47 (q，z卩，
2.41 (d, 6H, J 7.36-7.15 (m，5H)，6.95 (t，1H，J = 7.3 Hz〇， /Γ TT \ =4.9 Hz)，2.29 (s，3H)，2.04 (s，3H)，2·〇〇 (s， · MS (APCI, m/z): 726 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4·50· 實施例40 -81 - 200522964 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(2，4-二氟苯基 )-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼（ 化合物號碼1 4 0 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.17 (s，1H)， 8·72 (brs，2H)，8.12 (d，2H，J = 7·8 Ηζ)，7·71 (d，4H，J = 8.6 Hz)，7.64 學 7.55 (m，5H)，7.50-7.40 (m，1H)，7.35-7.23
(m，5H)，6.96 (t，1H，J = 7·3 Hz)，2·42 (d，6H，J = 4.9 Hz)， 2.13 (s, 6H). MS (APCI，m/z): 734 (M+l) + · HPLC (反相）：Rt.(min) = 4·24。 實施例4 1 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(3-氯-2-氟苯基 )-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞胼（ 化合物號碼143) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物。
1H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO，d6) 5 ppm : 9 · 16 (s，1 Η)， 8.84 (brs, 2Η), 8.10 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69 (d, 4H, J = 8.9 Hz), 7.61-7.26 (m, 11H), 6.96 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 2.42 (d，6H，J = 4.9Hz)，2.14(s，6H)· MS (APCI, m/z): 750 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.39. 實施例42 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(4-氯-2-氟苯基 -82 - 200522964 )-6-(2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（ ； 化合物號碼1 4 6 ) . 依實施例3之方法反應並精製可得目的物。 i-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.16 (s，1H)， 8.80 (brs, 2H), 8.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 4H, J = 8.4 Hz), 7.59-7.26 (m, 11H), 6.96 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.43 (d，6H，J = 4·6 Hz)，2,15 (s，6H). MS (APCI, m/z): 750 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.39. φ 實施例4 3 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-嗎啉-1-基-5-苯基- 6-{2-Π-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物 號碼2 4 ) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物。
W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) δ ppm : 8.53 (brs, 2H), 7.63 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.58-7.30 (m, 11H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.76-3.65 (m，4H)，2.39 (d，6H，J = 4.9 Hz)，1.99 (s， 6H). MS (APCI，m/z): 692 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.12. 實施例44 1·(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基- 5·(2,3-二氯苯基 )-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（ 化合物號碼149 ) -83- 200522964 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（41 mg，53% )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.13 (s，1H)， 8.74 (brs, 2H), 8.09 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.25 (m, 15H), 6.98-6.92 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.12 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 766 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.47. 實施例45
卜（4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(1，3,5-三甲基-1 Η-吡唑-4-基）-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼（化合物號碼10) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（37 mg，50% )〇
W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm ·· 9.20 (s，1H)， 8.33 (brs, 2H), 8.18 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.89 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 7.47 (brs, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.94 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.43 (brs, 6H), 2.10 (brs, 9H), 2.00 (s, 3H). MS (APCI, m/z): 730 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.86。 實施例4 6 卜（4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2-氟-5-甲苯基 )-6-丨2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞胼（ 化合物號碼1 5 2 ) -84- 200522964 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（10 mg，9% ) 〇 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5ppm : 9.18 (s, 1H)， 8.68 (brs，2H)，8.13 (d，2H，J = 7·6 Hz)，7.72-7.65 (m，5H)， 7.59 (d，4H，J = 8.6 Hz)，7·49-7·15 (m，6H)，6·96 (t，1H，J =7.3 Hz)，2.42 (d，6H，J = 5.1 Hz)，2.39 (s，3H)，2·09 (s， 6H)· MS (APCI，m/z): 730 (M+l) + · HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.49· 實施例47 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基- 5-(2-氯-4-甲苯基 )-6-{2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼（ 化合物號碼155) 依實施例3之方法反應並精製可得目的物（33 mg，79 % )° W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.14 (s，1H)， 8.58 (s, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.70-7.26 (m, 15H), 6.96 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.42 (d, 9H, J = 4.9 Hz), 2.07 (s, 6H). MS (APCI, m/z): 746 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.44. 實施例4 8 心甲基-4-丨1_[(5-苯基-2-苯胺基-6-{乂-[1-吡啶-4-基-亞乙基 卜肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜苯磺醯胺（化合物號碼 200522964 17 1 )
將4-{ 1-[(6-氯-5-苯基-2-苯胺基-嘧啶-心基）-亞肼基]-乙 基卜N-甲苯磺醯胺（1.14 g，2.0 mm〇l) 、[1-吡啶-4-基-亞 乙基]-肼（406 mg，3.0 mmol)在 i，4-二噚烷（35 ml)溶 解，加入叁（二亞苄丙酮）二鈀（92 mg，0.1 mmol)、2-二環己 膦-2’-(N，N-二甲胺基）聯苯（157 mg，0.4 mmol)、第三丁氧 化鈉（577 mg，6.0 mmol)後，於氮氣及100°C攪拌14小時。 濃縮後，以矽膠柱層析純化可得目的物（1 · 67 g，3 5 % )。 1H-NMR 光譜（500 MHz，DMSO-d6) 5ppm : 9.22 (s，1H)， 8.52 (d, 3H, J = 5.86 Hz), 8.17 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.70- 7.28 (m，14H)，6.95 (t，1H，J = 7.3 Hz)，2.40 (s，3H)，2.03 (s，3H)，1.96 (s，3H)· MS (APCI, m/z): 606 (M+l) + . HPLC (反相）·· Rt.(min) = 3.74. 實施例49 4-{l-[(2-(4-氟苯胺基）-5-苯基- 6-{N’-[l-吡啶-4-基-亞乙基]-肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜N-甲苯磺醯胺（化合物號 碼 1 7 9 ) 將4-(1-{[6-氯-2-(4-氟苯胺基）-5-苯基-嘧啶-4-基]-亞肼 基卜乙基）甲苯磺醯胺（2.00 g，3.81 mmol) 、[1-吡啶-4-基-亞乙基]-肼（ 0.772 g，5·71 mmol)在N，N-二甲基甲 醯胺（20 ml )溶解，加入叁（二亞苄丙酮）二鈀（175 mg， 0.191 mmol)、2-二環己膦-2’-(N，N-二甲胺基）聯苯 300 mg， 0.762 mmol)、第三丁 氧化鈉（1·ι〇 g，ιι·4 mmol)後，於氮 -86 - 200522964 氣及1 〇〇t攪拌4小時。濃縮後，以矽膠柱層析純化可得 . 目的物（1 · 1 7 g，4 9 % )。 . W-NMR 光譜（500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 9.28 (brs, 1H), 8.49 (d，4H，J = 6.3 Hz)，8·15 (dd，2H，J = 5.1，9·4 Hz)， 7.67 (d，2H，J = 8·6 Hz)，7·60_7.43 (m，8H), 7.36 (d，2H，J =6.3 Hz)，7.09 (t，2H，J = 9.0 Hz)，2.41 (d，3H，J = 5.1 Hz)，2.02 (s，3H)，1.97 (s，3H). MS (APCI, m/z): 624 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.66. 實施例50 4-{ l-[(2-(2-氟苯胺基）-5-苯基- 6-{N’-[l-吡啶-4-基-亞乙基卜 肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基卜乙基卜N_甲苯磺醯胺（化合物號 碼 1 8 7 ) 將4-(1-{[6-氯- 2-(2-氟苯胺基）-5-苯基-嘧啶-4-基]-亞肼 基卜乙基）-N-甲苯磺醯胺（2.63 g，5.01 mmol ) 、[1-吡啶-
4-基-亞乙基卜肼（1.24 g，7.51 mmol)在N，N-二甲基甲 醯胺（20 ml )溶解，力|]入叁（二亞苄丙酮）二鈀（229 mg， 0.251 mmol)、2-二環己膦-2’-(N，N-二甲胺基）聯苯 394 mg， 1.00 mmol)、第三丁 氧化鈉（1.44 g, 15.0 mmol)後，於氮氣 及l〇〇°C攪拌3.5小時。濃縮後，以矽膠柱層析純化可得目 的物（2.06 g，66% )。 1H-NMR 光譜（500 MHz，DMSO-de) (5 ppm : 9·68 (td，1H，J =8.2，1.5 Hz)，8.61 (brd，2H，J = 5.8 Hz)，8.47 (d，2H，J = 6.3 Hz), 8.18 (brd, 1H, J = 2.2 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 -87- 200522964
Hz), 7.57-7.41 (m? gH), 7.30 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.26-7.18 ; (m，2H)，7.09-7.03 (m，1H), 2·40 (d, 3H，J = 2.2 Hz)，2.01 · (s，3H)，1.96 (s，3H). MS (APCI，m/z): 624 (M+l) + . HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.80。 參考例1 4.6- 二羥基-5-苯基j-苯胺基-嘧啶 將苯胺（0.456 ml，5 mmol )在乙醇（2 ml )溶解，加入 鹽酸1H-吡唑小殘甲脒（733 mg，5 mmol)，加熱回流15 # 小時。反應後加入乙醇（18 ml )、乙氧化鈉（21 wt%，9.3 ml，25 mmol )及苯丙二酸二乙酯（3·2 ml，15 mmol )，加 熱回流1 5小時後，加入乙酸以中止反應，減壓蒸除溶劑。 殘渣溶在乙酸乙酯，有機層以水洗淨。將有機層濃縮後， 殘渣加入乙醚，將析出固體粉化後據集，再以乙醚洗淨可 得目的物（558 mg，40% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5 ppm: ι〇·67 (brs，2H)， 8·80 (s，1H)，7.69 (d，2H，J = 7.3 Hz)，7·46 (d，2H，J = 7.6 Φ H z)，7 · 3 4 (t，2 H，J = 7 · 6 H z)，7 · 2 8 (t，2 H，J = 7 · 3 H z)，7 · 1 4 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.3 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3·42. MS (APCI，m/z): 280 (M+l)+。 參考例2 4.6- 二肼基-5-苯基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例1製造之4，6-二羥基-5-苯基-2-苯胺基-嘧υ定（ -88 - 200522964 279 mg, 1 mmol)，加入氧氯化磷（1 ml )，於100°C攪拌 6小時。反應終了後，減壓蒸發，殘渣溶在乙酸乙酯，將 有機層以磷酸緩衝液（PH7.0 )洗淨。濃縮後，以矽膠柱層 析純化，加入肼1水合物—乙醇（2: 1, v/v, 3 ml )，於95 °C攪拌2小時。將反應液在室溫冷却後加入水，將析出固 體粉化後濾集。所得固體以水及乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥 可得目的物（154 mg，50%)。 h-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5ppm: 9·〇3 (s，1H)，
7·87 (d，2H，J = 7·3 Hz)，7.79-7.18 (m，7H)，6·88 (t，1H，J =7.3 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.45 (brs, 4H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.82. MS (APCI，m/z): 308 (M+l)+。 參考例3 5-環戊基-4,6-二羥基苯胺基-嘧啶 由2 -環戊丙酸二乙酯（3.2 mmol)，依參考例1之方法 進行反應可得目的物（339 mg，25% )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.81. MS (APCI，m/z): 272 (M+l)+。 參考例4 5-環戊基-4,6-二肼基苯胺基-嘧啶 將參考例3製造之5 -環戊基-4，6 -二羥基-2 -苯胺基1密D定 (271 mg，1 mmol)，依參考例2之方法進行反應可得目 的物（60 mg，20% )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.79· 200522964 MS (APCI，m/z): 300 (M+l)+。 參考例5 2-(4-氯苯基）-丙二酸二乙酯 將碘化銅（95 mg· 0.5 mmol)、2-苯基苯酚（170 mg，1 mmol)、碳酸鉋（4·89 g，15 mmol)溶在四氫呋喃溶液（1〇 ml) ’加入 1-氛-4 -碑本（2.38 g，10 mmol)、丙酸—^乙醋（3·04 ml，20 mmol)，於70°C加熱攪拌24小時。反應後溶液以矽 藻土過濾後，濃縮，以柱層析純化可得目的物（〇· 85 g，31 %)。 W-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7.48-7.26 (m， 4Η)，4·57 (s，1Η), 4.26-4.17 (m，4Η)，1·26 (t, 6Η，J = 7.0 Hz). MS (APCI，m/z): 271 (M+l)+。 參考例6 5-(4-氯苯基）-4，6-二羥基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例5製造之2-(4-氯苯基）-丙二酸二乙酯（3.2 mmol )，依參考例1之方法進行反應可得目的物（170 mg， 27% )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3·86· MS (APCI，m/z): 314 (M+l)+ 〇 參考例7 5-(4-氯苯基）-4,6-二肼基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例6製造之5-(4-氯苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺基-嘧 啶（170 mg，0.54 mmol)，依參考例2之方法進行反應可 200522964 得目的物（76 mg，51 % )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 8·92 (s，1H)， 7.86 (d，2H，J= 7·8Ηζ)，7.47-7.44 (m, 2H)，7·25-7·17 (m， 4H)，6.86 (t，1H，7.3Hz)，6.35 (s，2H)，4.09 (brs，4H)· HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.91. MS (APCI，m/z): 342(M+1)+。 參考例8 2-(3-氟苯基）-丙二酸二乙酯
將1-氟-3-姚苯（1.2 ml， 10 mmol)，依參考例5之方 法進行反應可得目的物（1.39 g，56%)。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5 ppm: 7.48-6.97 (m， 4H), 4.60 (s, 1H), 4.28-4.14 (m, 4H), 1.27 (t, 6H, J = 7.2 Hz). MS (APCI，m/z): 255(M+1)+。 參考例9 4.6- 二羥基- 5-(3-氟苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例8製造之2-(3-氟苯基）-丙二酸二乙酯（5.47 ® mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（0.65 mg , 6 0 % ) ° HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.49. MS (APCI，m/z): 298(M+1)+。 參考例1 〇 4.6- 二肼基- 5-(3-氟苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例9製造之4,6-二羥基-5-(3-氟苯基）-2-苯胺基-嘧 -91 · 200522964 啶（0.5 g，1.68 mmol)，依參考例2之方法進行反應可得 目的物（0.15 g，27% )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.88. MS (APCI，m/z): 3 26(M+1)+。 參考例1 1 2-（3-氟-4-甲苯基）-丙二酸二乙酯
將2 -氟-4-碘-1-甲苯（3.78 g，16 mmol)，依參考例5之 方法進行反應可得目的物（3·90 g, 91%)。 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5 ppm: 7.19-7.03 (m， 3H), 4.56 (s, 1H), 4.30-4.13 (m? 4H), 2.26 (d, 3H, J = 1.9 Hz), 1.25 (t5 6H, J = 7.0 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 5.39. MS (APCI, m/z): 269(M+1)+。 參考例1 2 4,6-二羥基-5-(3-氟-4-甲苯基）-2-苯胺基-嘧啶
將參考例11製造之2-(3-氟-4-甲苯基）-丙二酸二乙酯（ 8.5 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（ 1.31 g, 84%)。 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5 ppm: 11.45 (brs, 2H)， 8.55 (brs，1H)，7.66 (dd，2H, J = 1.1 Hz, 8.4 Hz), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.09-6.98 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.81. MS (APCI，m/z): 312(M+1)+。 參考例1 3 -92 - 200522964 4.6- 二肼基-5-(3-氟-4-甲苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例12製造之4,6-二羥基-5-(3-氟-4-甲苯基）-2-苯 胺基-嘧啶（6M mg, 2 mmol)，依參考例2之方法進行反 應可得目的物。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5ppm: 8.91 (s， 1H)， 7.86 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 3H), 6.30 (s, 2H), 4.15 (s, 4H), 2.26 (d, 3H, J= 1.6 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.03. MS (APCI，m/z): 340(M+1)+。 參考例14 2-噻吩-3-基-丙二酸二乙酯 將3-碘噻吩（2· 1 ml, 16 mmol )，依參考例5之方法進 行反應可得目的物（3.77 g，94%)。 iH-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7.37-7.26 (m， 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.31-4.11 (m, 4H), 1.27 (t, 6H, J = 7.3 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.74. MS (APCI，m/z): 243(M+1)+。 參考例15 4.6- 二羥基-2-苯胺基-5-噻吩-3-基-嘧啶 將參考例14製造之2-噻吩-3-基-丙二酸二乙酯（5.6 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（929 mg， 6 5%)。 200522964 kNMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)5ppm: 111() (brs，2H)， 8.81 (brs，1H)，7.83 (dd，1H，J = i ] Hz，3 〇 Hz)，7 74 7 65 (m, 3H)，7.39-7.30 (m，3H)，7.06 (t，1H, j = 7·3 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.51. MS (APCI，m/z): 286(M+1)+。 參考例1 6 4,6-二肼基-2-苯胺基-5-噻吩-3-基-嚼i；[定
將參考例15製造之4,6-二羥基-2-苯胺基-5-噻吩-3-基-嘧 啶（57 1 mg，2 mmol )，依參考例2之方法進行反應可得 目的物（5 1 1 mg，79% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 8.92 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 5.1 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.1 Hz, 3.0 Hz), 7.23 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 5.1 Hz), 6.86 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 6.22 (s, 2H), 4.18 (s, 4H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.62·
MS (APCI, m/z): 314(M+1)+。 參考例17 2-(2-甲氧苯基）-丙二酸二乙酯 將1·碘-2-甲氧苯（2·0 ml，15 mmol )，依參考例5之方 法進行反應可得目的物（I35 S，34%) ° 1 Η - N M R 光譜（2 7 Ο Μ H z，D M S 0 - d 6)占 P P m: 7 · 3 5 - 7 · 2 6 (m， 2H)，7.00-6.88 (m，2H)，5.11 (s，1H)，4.27-4.17 (m，4H)， 3.82 (s, 3H), 1.27 (t, 6H, J = 7.0 Hz). -94- 200522964 MS (APCI，m/z): 267(M+1)+。 ' 參考例18 . 4，6-二羥基- 5-(2-甲氧苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例17製造之2-(2-甲氧苯基）-丙二酸二乙酯（2.97 mmol )，依參考例1之方法進行反應可得目的物（〇·48 mg, 7 9%) 〇 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.16. MS (APCI，m/z): 310(M+1)+。 參考例1 9 # 4,6-二肼基- 5-(2-甲氧苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例18製造之4,6-二羥基-5-(2-甲氧苯基）-2-苯胺 基-嘧啶（0.4 g，1.29 mmol )，依參考例2之方法進行反應 可得目的物（Ο · 1 7 g，3 9 % )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.77. MS (APCI，m/z): 338(M+1)+。 參考例20 2-(2，4-二甲氧苯基）-丙二酸二乙酯 Φ 將1-碘-2，4-二甲氧苯（4.0 g，15 mmol )，依參考例5之 方法進行反應可得目的物（4.12 g，93%) ° j-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5 ppm: 7.29-7.24 (m， 1H), 6.52-6.46 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 4H), 3.80 (d, 6H, J= 1.6Hz), 1.26 (t, 6H, J = 6.5 Hz). MS (APCI，m/z): 297(M+l)+0 參考例21 -95- 200522964 4，6-二經基- 5- (2,4 -二甲氧苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例20製造之2-(2,4-二甲氧苯基）-丙二酸二乙酯（ 13.8 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（ 2.66 g, 86%) 〇 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3·25· MS (APCI，m/z): 340(Μ+1)+〇 參考例22 4.6- 二肼基-5-(2,4-二甲氧苯基）-2_苯胺基-嘧啶
將參考例21製造之4,6-二羥基-5-(2,4-二甲氧苯基）-2-苯 胺基-嘧啶（1 g，2.95 mmol)，依參考例2之方法進行反 應可得目的物（〇·41 g，38% )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2·89· MS (APCI, m/z): 368(Μ+1)、 參考例23 2-(3-甲氧苯基）-丙二酸二乙酯
將-甲氧苯（1.8 ml，15 mmol)，依參考例5之方 法進行反應可得目的物（1·8 1 g，45%)。 i-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5 ppm: 7·30-7·24 (m， 1H)，6.98-6.90 (m，2H)，6.89-6.86 (m，1H)，4·58 (s，1H), 4.28-4.13 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 1.27 (t, 6H, J = 7.0 Hz). MS (APCI，m/z): 267(M+1)+。 參考例24 4.6- 二羥基- 5-(3-甲氧苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例23製造之2-(3-甲氧苯基）-丙二酸二乙酯（3.76 -96- 200522964 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（0.64 g， 5 5%)。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.37. MS (APCI，m/z): 310(M+1)+〇 參考例25 4.6- 一肼基- 5- (3 -甲氧苯基）-2-苯胺基-喷Π定
將參考例24製造之4,6·二羥基-5-(3-甲氧苯基）-2-苯胺 基-嘧啶（0.5 5 g, 1.78 mmol)，依參考例2之方法進行反 應可得目的物（0 · 1 4 g，2 3 % )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.72. MS (APCI，m/z): 338(M+1)+。 參考例2 6 2-(4-甲氧苯基）·丙二酸二乙酯 將1-腆-4·甲氧苯（3.5 g，15 mmol)，依參考例5之方 法進行反應可得目的物（1.88 g，47%)。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 7.35-7.28 (m，
2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.31-4.13 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 1.26 (t, 6H, J = 7.2 Hz). MS (APCI，m/z): 267(M+1)+。 參考例27 4.6- 二羥基-5-(4-甲氧苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例26製造之2-(4-甲氧苯基）-丙二酸二乙酯（3.76 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（0.75 g， -97- 65% )。 200522964 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3·37· MS (APCI，m/z): 310(M+1)+。 參考例28 4,6-二肼基- 5-(4-甲氧苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例27製造之4,6-二羥基-5-(4-甲氧苯基）-2-苯胺 基-嘧啶（0.65 g，2.1 mmol )，依參考例2之方法進行反應 可得目的物（0.26 g，37%)。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.77.
MS (APCI，m/z): 3 3 8(M+1)+。 參考例29 2-(2-氯苯基）-丙二酸二乙酯 將卜氯-2-碘苯（1.8 m 1，15 mmol )，依參考例5之方 法進行反應可得目的物（1.1 g，27%)。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm·· 7.50-7.46 (πι， 1H)，7.42-7.38 (m，1H)，7·31-7·24 (m，2H)，5.21 (s，1H)， 4.3 卜4.19 (m，4H)，1.28 (t，6H, J = 7.0 Hz).
MS (APCI，m/z): 271(M+1)+。 參考例3 0 5-(2-氯苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例29製造之2-(2-氯苯基）-丙二酸二乙酯（3·9 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（0.34 g， 36% )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3·39· MS (APCI，m/z): 3 14(M+1)+。 - 98 - 200522964 參考例3 1 5-(2-氯苯基）-4,6-二肼基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例30製造之5-(2-氯苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺基-嘧啶（0.34 g，1.0 8 mmol)，依參考例2之方法進行反應 可得目的物（0.13 g，35% )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.81. MS (APCI, m/z): 342(M+1)+。 參考例32 2-(3-氯苯基）-丙二酸二乙酯 將1-氯-3-碑苯（1·86 ml，15 mmol)，依參考例5之方 法進行反應可得目的物（1.62g，40%)。 W-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7.42 (s， 1H), 7.31-7.30 (m，3H)，4.57 (s，1H)，4.28-4.17 (m，4H)，1.27 (t， 6H, J = 7.2 Hz). MS (APCI，m/z): 271(M+l)+〇 參考例3 3 5-(3-氯苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例32製造之2-(3-氯苯基）-丙二酸二乙酯（3·9 mmol )，依參考例1之方法進行反應可得目的物（〇.4g， 4 3%)。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.80· MS (APCI，m/z): 314(M+1)+。 參考例3 4 5-(3-氯苯基）-4,6-二肼基-2-苯胺基-嘧啶 200522964 將參考例33製造之5-(3-氯苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺基-嘧啶（〇4 g, 1.27 mm01) ’依參考例2之方法進行反應可 得目的物（0.18 g, 42%)。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.99. MS (APCI，m/z): 342(M+1)+。 參考例35 2-(4-氟苯基）-丙二酸二乙酯
將1-氟-4-碘苯（1.8 ml，15 mmol)，依參考例5之方法 進行反應可得目的物（1·45 g, 38% )。 !H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 7.4 卜 7·36 (m’ 2H)，7.08-7.02 (m，2H)，4.59 (s，1H)，4.28-4.16 (m，4H)， 1.26 (t, 6H, J = 7.3 Hz). MS (APCI，m/z): 255(M+1)+。 參考例3 6 4,6-二羥基-5-(4-氟苯基）-2-苯胺基-嘧啶
將參考例35製造之2-(4-氟苯基）-丙二酸二乙酿1 · mmol )，依參考例1之方法進行反應可得目的物（^3g’ 34% )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.47. MS (APCI，m/z): 298(M+1)+ 0 參考例3 7 4，6-二肼基- 5-(4-氟苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例36製造之4,6-二羥基-5·(4-氟苯基）-2-笨肢
^ (¾ "5J 嘧'Π定（0.3 g，1·〇ι mmol)，依參考例2之方法進灯叹… -100- 200522964 得目的物（〇 . 1 4 g , 4 2 % )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.73. MS (APCI，m/z): 326(M+1)+。 參考例3 8 2-(2-氟苯基）-丙二酸二乙酯 將1-氟-2-蛛苯（1.8 ml, 16 mmol)，依參考例5之方法 進行反應可得目的物（2.50 g，61%)。 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 7.50-7.44 (m,
1H), 7.36-7.26 (m, 1 H)，7 · 1 9 - 7.0 5 (m，2 H)，4 · 9 8 (s，1H)， 4.33-4.16 (m，4H)，1.27 (t，6H，J = 7.3 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.90. MS (APCI，m/z): 255(M+1)+。 參考例3 9 4.6- 二羥基- 5-(2-氟苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例38製造之2-(2-氟苯基）-丙二酸二乙酯（7.9 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（805 mg，
54% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)5ppm: 112〇 (brs，2H)， 8 · 4 7 (b r s，1 Η)，7 · 6 7 (d d，2 Η，J = 〇 8 η z，7.6 Η z)，7 · 3 4 - 7.2 2 (m, 4H), 7.14-7.01 (m, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.25. MS (APCI，m/z): 298(M+1)+。 參考例40 4.6- 二肼基-5-(2-氟苯基）-2-苯胺基4密陡 -101 - 200522964 將參考例39製造之4,6-二羥基- 5- (2-氟苯基）-2-苯胺基-嘧D定（595 mg，2 mmol)，依參考例2之方法進彳了反應可 得目的物（526 mg，79%)。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 8.92 (s，1H)， 7.87 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.4 Hz), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H)，6.86 (t，1H，J= 7.3 Hz)，6.31 (s, 2H)，4.17 (brs，4H)· HPLC (反相）：以.（11111〇 = 2.84·
MS (APCI，m/z): 326(M+1)+。 參考例41 2-鄰甲苯-丙酸二乙酯 將1-職-2-甲苯（2.0 ml，16 mmol)，依參考例5之方法 進行反應可得目的物（3.72 g，93% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 7.42-7.36 (m， 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.31-4.15 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (t, 6H, J = 7.0 Hz).
HPLC (反相）：Rt.(min) = 5.14. MS (APCI，m/z): 251(M+1)+。 參考例4 2 4，6-二羥基-2-苯胺基-5-鄰甲苯基-嘧啶 將參考例41製造之2-鄰甲苯丙酸二乙酯（8.3 mmol )， 依參考例1之方法進行反應可得目的物（1.03 g，70%)。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)5 ppm: 11.15 (brs, 2H)， 8.86 (brs, 1H), 7.68 (dd, 2H, J = 1.4 Hz, 7.6 Hz), 7.32 (t, -102- 200522964 2H, J = 7.3 Hz)，7.18-7.01 (m, 5H)，2.11 (s, 3H)· HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.47. MS (APCI, m/z): 294(M+1)+。 參考例43 4,6-二肼基-2-苯胺基-5-鄰甲苯基-嘧啶 將參考例42製造之4,6-二羥基-2-苯胺基-5-鄰甲苯基-嘧 啶（5 87 mg，2 mmol)，依參考例2之方法進行反應可得 目的物（447 mg,68%)。
iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5 ppm: 8.90 (s，1H), 7.89 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 7.6 Hz), 7.34-7.19 (m, 6H), 6.85 (t，1H，J= 7.6 Hz)，5.80 (s，2H)，4.16 (brs，4H)，2.07 (s， 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.76. MS (APCI，m/z): 322(M+1)+。 參考例44 2-間甲苯丙酸二乙酯
1-碑-3-甲苯（2.1 ml, 16 mmol)，依參考例5之方法進 行反應可得目的物（3.77 g, 94%)。 1H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5 ppm: 7.28-7.13 (m, 3H), 4.57 (s, 1H), 4.30-4.13 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 6H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 5.19. MS (APCI, m/z): 251(M+1)+。 參考例45 -103- 200522964 4,6-二羥基-2-苯胺基-5-間甲苯基-嘧啶 將參考例44製造之2-間甲苯丙酸二乙酯（5.6 mmol) ’ 依參考例1之方法進行反應可得目的物。 1H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)5ppm: 10·64 (brs，2H)， 8.81 (brs, 1H)? 7.68 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 2.28 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.73.
MS (APCI，m/z): 294(M+1)+。 參考例4 6 4,6-二肼基-2-苯胺基-5-間甲苯基-嘧啶 將參考例45製造之4,6-二羥基-2-苯胺基-5-間甲苯基-嘧 啶（5 87 mg，2 mmol)，依參考例2之方法進行反應可得 目的物（457 mg, 69% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 8.92 (s, 1H)，
7.87 (d，2H，J = 7.6 Hz), 7.39-7.17 (m，4H)，7.10-6.97 (m， 2H), 6.86 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 6.06 (s, 2H), 4.22 (brs, 4H), 2.33 (s，3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 2·93· MS (APCI, m/z): 322(M+1)+ 〇 參考例4 7 2 -對甲苯丙酸二乙酯 1-碘-4-甲苯（3·49 g，16 mmol)，依參考例5之方法進 行反應可得目的物（3.70 g，93% )。 -104- 200522964 】H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5ppm: 7.29 (d，2H，J = 7.8 Hz)，7.17 (d，2H，J = 7.8 Hz)，4.57 (s，ih), 4.27-4.15 (m，4H)，2.34 (s，3H)，1.26 (t，6H，j = 7 〇 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 5.24. MS (APCI，m/z): 251(M+1)+。 參考例48 4,6- 一經基-2-苯胺基-5-對甲苯基密口定 將參考例47製造之2 -對甲苯丙酸二乙酯（8·6 mmol) ， 依參考例1之方法進行反應可得目的物（1.3 6 g，9 3 % )。 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5 ppm: 10.90 (brs，2H)， 8·83 (brs，1H)，7·67 (d，2H，J = 7·6 Hz)，7.34-7.29 (m，4H)， 7.08-7.01 (m, 3H), 2.27 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.66· MS (APCI，m/z): 294(M+l)+〇 參考例49 4，6-二胼基-2-苯胺基-5-對甲苯基-嘧啶 將參考例48製造之4,6-二羥基苯胺基-5-對甲苯基-嘧 啶（587 mg，2 mmol)，依參考例2之方法進行反應可得 目的物（495 mg，75% )。 h-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5ppm: 8·91 (s，1H)， 7.87 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.09 (d, 2H, J =8.1 Hz)，6.86 (t，1H，J= 7.3 Hz)，6.03 (s，2H)，4.23 (brs， 4H), 2.34 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.95. 200522964 MS (APCI，m/z): 322(M+1)+。 參考例5 0 2-[3-(4-氟苯氧基）苯基]-丙二酸二乙酯 將1-(4-氟苯氧基）-3-碘苯（4.0 g，13 mmol)，依參考例 5之方法進行反應可得目的物（3.21 g，72% )。 iH-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7.33-7.24 (m， 1H), 7.13-6.85 (m, 6H), 4.57 (s, 1 H)，4 · 2 7 - 4 · 0 8 (m，4 H)， 1.25 (t, 6H, J = 7.0 Hz).
HPLC (反相）：Rt.(min) = 5.93. MS (APCI, m/z): 347(M+1)+。 參考例5 1 4，6-二羥基-5-[3-(4-氟苯氧基）-苯基]-2-苯胺基-嘧啶 將參考例50製造之2-[3-(4-氟苯氧基）-苯基）-丙二酸二 乙醋（5 · 5 m m ο 1 )，依參考例1之方法進行反應可得目的 物（6 0 3 m g，3 1 % )。
1H-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1 Ο . 9 3 (b r s，2 Η)， 8.84 (brs, 1H), 7.67 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 7.8 Hz), 7.36-7.16 (m，7H), 7.10-7.02 (m，3H)，6.77 (dt，2H，J = 2.2 Hz，7.0 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.37. MS (APCI，m/z): 390(M+1)+。 參考例52 4,6-二肼基-5-[3-(4-氟苯氧基）-苯基]-2-苯胺基-嘧啶 將參考例51製造之4,6-二羥基-5-[3-(4-氟苯氧基）-苯基 -106- 200522964 ]-2-苯胺基-嘧啶（3 86 mg，1 mmol )，依參考例2之方法 、 進行反應可得目的物（329 mg，80% )。 . iH-NMR 光譜（270 MHz， DMSO-d6) δ ppm: 8.9 1 (s， 1H)， 7.86 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.43 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.25-7.16 (m, 6H), 6.99-6.77 (m, 4H), 6.35 (s, 2H), 4.17 (brs, 4H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3·63· MS (APCI，m/z): 418(M+1)+。 參考例53 φ 2-(4-甲氧聯苯-3-基）-丙二酸二乙酯 將3 -碘-4-甲氧聯苯（4.96 g，16 mmol)，依參考例5之 方法進行反應可得目的物（2.30 g, 42%)。 1H-NMR 光譜（270 MHz， DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.49 (m, 4H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.15 (s, 1H), 4.33-4.16 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.28 (t, 6H, J = 7.0 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 5.95. Φ MS (APCI，m/z): 343 (M+1)+。 參考例54 4，6-二羥基-5-(4-甲氧聯苯-3-基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例53製造之2-(4-甲氧聯苯-3-基）-丙二酸二乙酯 (5.5 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（ 1.21 g, 63%)。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.13. -107- 200522964 MS (APCI，m/z): 386(M+1)+。 參考例55 4,6-二肼基-5-(4-甲氧聯苯-3-基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例54製造之4,6-二羥基-5-(4-甲氧聯苯-3-基）-2-苯胺基-嘧啶（391 mg，1 mmol)，依參考例2之方法進行 反應可得目的物（150 mg，36% )。 W-NMR 光譜.（270 MHz，DMSO-d6) (5 ρρπκ 8.89 (s，1H)，
7.88 (d，2H，J = 7.8 Hz)，7.68-7.62 (m, 3H)，7.43 (t，2H, J = 7.3 Hz), 7.34-7.15 (m, 5H), 6.85 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 6.11 (s, 2H), 4.16 (brs, 4H), 3.77 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.57. MS (APCI，m/z): 414(M+1)+。 參考例5 6 2-苯并[1，3]噚唑-5-基-丙二酸二乙酯 將5 -碑-苯并[1,3]二噚D坐（2.1 ml, 16 mmol)，依參考例 5之方法進行反應可得目的物（2.63 g，59% )。
W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)5ppm: 6.95 (d，1H，J = 1.5 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz), 6.77 (dd, 1H, J =0.5 Hz, 7.9 Hz), 5.96 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.30-4.08 (m, 4H), 1.27 (t, 6H, J = 7.1 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.73· MS (APCI，m/z): 281(M+1)+。 參考例57 5-苯并[1，3]曙唑-5-基-4,6-二羥基-2_苯胺基-嘧啶 -108- 200522964 將參考例56製造之2-苯并[1，3]噚唑-5-基-丙二酸二乙酯 (4.3 mmol )，依參考例1之方法進行反應可得目的物（ 2 3 1 mg, 14%) 〇 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3·29· MS (APCI，m/z): 324(M+1)+。 參考例5 8 5-苯并[1，3]噚唑-5-基-4,6-二肼基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例57製造之5-苯并[1，3]卩等唑-5-基-4,6-二羥基-2-苯胺基-喃n定（ 230 mg，0.71 mmol)，依參考例2之方法進 行反應可得目的物（66 mg，26% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) ά ppm: 8.89 (s, 1H)， 7.86 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.22 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 6.97 (d, 1H，J= 7.8 Hz)，6.85 (t，1H，J= 7.3 Hz)，6.68-6.61 (m，2H)， 6.21 (s，2H), 6.04 (s，2H)，4.23 (brs，4H)· HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.9. MS (APCI，m/z): 352(M+1)+。 參考例5 9 2-(2，3-二氫苯并[i，4]二噚英-6-基）-丙二酸二乙酯 將 6-碘-2,3-二氫苯并[1，4]二曙英（4.19 g, 16 mmol)， 依參考例5之方法進行反應可得目的物（3.90 g，83% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) (5 ppm: 6.94-6.93 (m， 1H)，6.84 (d，2H，J : 1.5 Hz)，4.49 (s，1H)，4·32·4·12 (m， 8H), 1.34-1.21 (m, 6H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.74. -109- 200522964 MS (APCI，m/z): 295(M+1)+。 參考例6 0 5-(2，3-二氫苯并[1，4]二噚英-6-基）-4,6-二羥基-2-苯胺基-嘧 D定 將參考例59製造之2-(2,3-二氫苯并[1，4]二噚英-6-基）-丙二酸二乙酯（5.5 m m ο 1 )，依參考例1之方法進行反應 可得目的物。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.32. MS (APCI，m/z): 3 3 8 (M+1)+。 參考例6 1 4.6- 二肼基- 5-(2,3-二氫苯并[1，4]二曙英-6-基）-2-苯胺基-嘧 U定 將參考例60製造之5-(2,3-二氫苯并[1，4]二噚英-6-基）-4,6 - 一經基-2-苯胺基- IP密卩定（332 mg，1 mmol)，依參考例 2之方法進行反應可得目的物（130 mg，36%)。 1 Η -NMR 光譜（27Ο ΜHz，DM S 0 - de) 5 ppm: 8.88 (s , 1H)， 7.86 (d，2H，J = 7.6 Hz)，7.22 (t，2H，J= 7.6 Hz)，6.93-6.82 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.19 (b r s，4 H) · HPLC (反相）：尺1：.(111^11) = 2.99· MS (APCI，m/z): 3 66(M+l)+〇 參考例62 4.6- 二羥基-2-(5-氟-2-甲苯胺基）-5-苯基-嘧啶 將5 -氟-2-甲苯胺（1.25 g，10 mmol)在乙醇（4 ml)溶 - 110- 200522964 解，加入鹽酸1H-吡唑-卜羧甲脒（ι·47 g, mm〇1)，加 ' 熱回流15小時。反應後加入乙醇（3 6 ml )、乙氧化鈉（ 21wt%，18.6 ml，50 mmol)及苯丙二酸二乙酯（6 4 ml，3〇 ^ mmol )，加熱回流1 5小時後，加入乙酸以中止反應，減 壓蒸除溶劑。將殘渣溶在乙酸乙酯，有機層以水洗淨。將 有機層濃縮後’殘渣加入乙醚，將析出固體粉化後濾集， 再以乙醚洗淨可得目的物（2.1〇g，34%)。 4-NMR 光譜（270 MHz, DMS〇-d6)(5ppm: 1〇·95 (brs，2H)， 8.15-8.10 (m，2H)，7.45 (d，2H，j = 8 4 HZ)，7.30-7.21 (m， φ 3H)，7.17-7.11 (m，1H)，6·84 (dt，ih，J = 2·4 Hz，8·4 Hz)， 2.24 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.83. MS (APCI，m/z): 312(M+l)+〇 參考例6 3 斗^-一肼基^-”-氧一-甲苯胺基丨^^-苯基—嚼口定 將參考例62製造之4,6-二羥基_2_(5-氟-2-甲苯胺基）_5-苯基-嘧啶（360mg，l·2mmol)，依參考例2之方法進行 φ 反應可得目的物（1 85 mg，47% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5 ppm: 8〇5 (dd，2H，j = 2.7 Hz, 12.2 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 3H), 6.71 (dt, 1H, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.11 (s, 2H), 4.15 (brs, 4H), 2.27 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min): 3.01. MS (APCI，m/z): 340(M+1)+。 -Ill - 200522964 參考例64 2-(2,3-二甲苯基）-丙二酸二乙酯 將1-碘-2,3-二甲苯（2.3 ml，16 mmol )，依參考例5之 方法進行反應可得目的物（2 · 6 3 g，6 2 % )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) ά ppm: 7.21-7.07 (m， 3H), 4.92 (s, 1H), 4.31-4.15 (m, 4H), 2.30 (s9 3H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (t, 6H, J = 7.0 Hz). HPLC (反相）：1^.(11^11) = 5.39· MS (APCI，m/z): 265(M+1)+。 參考例65 4,6-二羥基- 5-(2,3-二甲苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例64製造之2-(2,3-二甲苯基）-丙二酸二乙酯（ 5.8 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（ 1.24 g, 81%) 〇
W-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6)(5ppm: 11·40 (brs，2H)， 8.79 (brs，1Η)，7·69 (d，2Η，J = 7·6 Ηζ)，7.36-7.30 (m，2Η)， 7.07-6.97 (m，3H)，6.93-6.90 (m，1H)，2.18 (s，3H)，2·00 (s， 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.70. MS (APCI，m/z): 308(M+1)+。 參考例6 6 4,6-二肼基-5-(2,3-二甲苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例65製造之4,6-二羥基-5-(2,3-二甲苯基）-2-苯胺 基-嘧啶（615 mg，2 mmol)，依參考例2之方法進行反應 -112- 200522964 可得目的物（143 mg，21%)。 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 8.90 (s，1H)， 7.89 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.31-6.83 (m, 6H), 5.76 (s? 2H), 4.20 (brs, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.12. MS (APCI，m/z): 3 36(M+1)+。 參考例6 7 2-(2，4-二氟苯基）-丙二酸二乙酯
1，3-二氟-4-_苯（1.9 ml，16 mmol)，依參考例 5 之方 法進行反應可得目的物（1.47 g，34%)。 iH-NMR 光譜（270 MHz， DMSO-d6) 5 ppm: 7·53-7·44 (m， 1Η)，6.96-6.80 (m，2Η)，4.92 (s，1Η)，4.32-4.16 (m，4Η)， 1.28 (t，6H，J = 7·0 Hz). MS (APCI，m/z): 273(M+l)+〇 參考例6 8 5-(2,4-二氟苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺基·嘧啶
將參考例67製造之2-(2,4-二氟苯基）-丙二酸二乙酯（ 5.4 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（799 mg, 51%)。 j-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)5 ppm: 12.18 (brs，2H)， 8.91 (brs, 1H), 7.67 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.37-7.27 (m，3H)，7.18-6.98 (m，3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.42. M S (A P CI，m / z): 3 1 6 (M + 1)+。 -113- 200522964 參考例6 9 5-(2,4-二氟苯基）-4,6-二肼基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例68製造之5-(2，[二氟苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺 基-嘧啶（799 mg，2.5 mmol )，依參考例2之方法進行反 應可得目的物（250 mg，29% )。 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)5ppni: 8.91 (s，1H)， 7.86 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 1H)，6.89-6.82 (m，1H)，6.55 (s，2H)，4.15 (brs，4H).
HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.94. MS (APCI，m/z): 344(M+1)+。 參考例7 0 2-( 3-氯-2-氟苯基）-丙二酸二乙酯 將卜氯-2 --碑苯（4.10 g, 16 mmol)，依參考例5之 方法進行反應可得目的物（2.87 g，62%)。 j-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 6 ppm: 7.42-7.35 (m，
2H)，7.11(dt，lH，J=1.0Hz，7.8Hz)，4.98(s，lH)，4.33· 4.17 (m，4H)，1.28 (t，6H，J = 7.0 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 5.44. MS (APCI，m/z): 289(M+1)+。 參考例7 1 5-(3-氯-2-氟苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例70製造之2-(3-氯-2-氟苯基）-丙二酸二乙酯（ 5.5 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（6 8 8 mg, 41%)。 -114- 200522964 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMS〇-d6)0 ppm: 12.64 (brs，2H), 7.94 (b r s, 1H)，7.66 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.50-7.04 (m, 6H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.66. MS (APCI，m/z): 33 2(M+1)+。 參考例7 2 5-(3 -氯-2-氟苯基）-4,6-二肼基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例71製造之5-(3-氯-2-氟苯基）-4,6-二羥基-2-苯 胺基-嘧啶（68 8 mg，2.1 mmol)，依參考例2之方法進行 反應可得目的物（65 mg，9%)。 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 8.94 (s, 1H)， 7.87 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H)，7.14-7.08 (m，1H)，6.86 (t，1H，J = 7.4 Hz)，6.69 (s， 2H), 4.22 (brs, 4H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.18. MS (APCI，m/z): 360(M+1)+。 參考例7 3 2-(4-氯-2-氟苯基）-丙二酸二乙酯 將1-氯-3-氟-4-砩苯（2.1 ml，16 mmol)，依參考例5之 方法進行反應可得目的物（1.95 g，42%)。 1H-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7.49-7.3 8 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.32-4.18 (m, 4H), 1.27 (t，6H，J = 7.0 Hz)· HPLC (反相）：Rt.(min) = 5.55. MS (APCI，m/z): 289(M+1)+。 200522964 參考例74 5-(4 -氣- 2- ¾苯基）-4，6 - 一·經基-2-本|女基-呢、Π疋 將參考例73製造之2-(4-氯-2-氟苯基）-丙二酸二乙酯（ 5.8 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（7 2 8 mg , 44 % )。 iH-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)5 ppm: 12.21 (brs，2H)， 8.90 (brs，1H)，7.67 (d，2H，J = 7·6 Hz)，7.38-7.18 (m，5H)， 7.07 (t, 1H, J = 7.6 Hz).
HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.70. MS (APCI，m/z): 3 3 2(M+l)+〇 參考例75 5-(4-氯-2-氟苯基）-4,6-二肼基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例74製造之5-(4-氯-2-氟苯基）-4,6-二羥基-2-苯 胺基-嘧陡（728 mg，2.2 mmol )，依參考例2之方法進行 反應可得目的物（1 4 5 m g，1 8 % )。 iH-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8.92 (s, 1H)，
7.86 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 9.5 Hz), 7.30-7.14 (m, 4H), 6.86 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.64 (s, 2H)，4.17 (brs，4H)· HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.1. MS (APCI, m/z): 3 60(M+1)+〇 參考例7 6 4，6-二羥基-2-嗎啉-1-基-5-苯基-嘧啶 將嗎琳（436ml，5mmol)在乙醇（2ml)溶解，加入鹽 -116- 200522964 酸 1H-毗唑-1-羧甲脒（73 3 mg，5 mmol )，力□熱回流I5 小時。反應後加入乙醇（18 ml)、乙氧化鈉（21 wt%，9· 3 ml，25 mmol)及苯丙二酸二乙酯（3.2 ml，15 mmol)，加 熱回流1 5小時後，加入乙酸以中止反應，減壓蒸除溶劑。 殘渣溶在乙酸乙酯，有機層以水洗淨。將有機層濃縮後’ 殘渣加入乙醚，將析出固體粉化後濾集，再以乙醚洗淨可 得目的物（928 mg，68% )。
'H-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10.84 (brs，2H)， 7.45-7.39 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, lH), 3.66-3.56 (m, 8H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.71. MS (APCI，m/z): 274(M+1)+。 參考例77 4,6- 一讲基-2 -嗎琳基-5 -苯基-$密0定 將參考例76製造之4,6-二羥基-2-嗎啉基-5-苯基-嘧啶 (273 mg, 1 mmol) ’依參考例2之方法進行反應可得目 的物（90.3 mg，3 0% ) 。 _ W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5ppm: 7·46_7·38 (m， 2H)，7.35-7.27 (m，1H)，7.18-7.12 (m，2H)，5 91 (brs，2H)， 4.10 (brs, 4H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.68-3.62 (m, 4H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 1.73. MS (APCI，m/z): 302(M+1)+。 參考例7 8 2-(2，3-二氯苯基）·丙二酸二乙酯 -117- 200522964 將1，2_二氯-3-碘苯（4.1 g，15 mmol )，依參考例5之方 法進行反應可得目的物（1·8 1 g，40%)。 j-NMR 光譜（270 MHz， DMSO-d6) 5 ppm: 7.47-7.38 (m， 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.30-4.21 (m, 4H), 1.28 (t, 6H, J = 7.2 Hz). MS (APCI，m/z): 305(M + 1)+。 參考例79 5-(2,3-二氯苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺基-嘧啶
將參考例78製造之2-(2,3-二氯苯基）_丙二酸二乙酯（ 5.9 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（ 1.0 8 g, 6 8%)。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.75. MS (APCI，m/z): 348(M+1)+。 參考例80 5-(2,3-二氯苯基）-4,6-二肼基-2-苯胺基-嘧啶
將參考例79製造之5-(2,3-二氯苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺 基-嘧啶（1.08g，4.54 mmol)，依參考例2之方法進行反 應可得目的物（83 mg，5%)。 HPLC (反相）·· Rt.(min) = 3.27. MS (APCI，m/z): 376(Μ+1)+〇 參考例8 1 2-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-丙二酸二乙酯 將 4-碘-1，3,5-三甲基-1H-吡唑（3.78 g，16 mmol )，依 參考例5之方法進行反應可得目的物（1.69 g，39%)。 -118- 200522964 iH-NMR 光譜（270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 4.29-4.13 (m， 4H)，3.79 (s，3H)，3.71 (s，3H)，2.26 (s，3H)，1.33-1.21 (m， 6H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.7 6· MS (APCI，m/z): 269(M+1)+。 參考例82
4,6-二羥基-2-苯胺基-5-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-嘧啶 將參考例81製造之2-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑_4_基）-丙二 酸二乙酯（6.3 mmol )，依參考例1之方法進行反應可得 目的物（321 mg, 21% )。 h-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)(5 ppm: 10.49 (brs，2H)， 8.90 (brs，1H)，7.68 (d, 2H，J = 7.6 Hz)，7.32 (t，2H，J = 7.6 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.63 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)，1.92 (s，3H)· HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.27.
MS (APCI，m/z): 312(M+l)+〇 參考例83 4，6-二肼基-2-苯胺基- 5-( 1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-嘧啶 將參考例82製造之4,6-二羥基-2-苯胺基-5-(l，3,5-三甲 基-1H-吡唑-4-基）-嘧啶（321 mg，1 mmol)，依參考例2 之方法進行反應可得目的物（45 mg, 13%)。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.51. MS (APCI, m/z): 340(M+1)+〇 參考例84 -119- 200522964 2-(2-氟-5-甲苯基）-丙二酸二乙酯 將1-氟-2-碗-4 -甲苯（2.1 ml，16 mmol)，依參考例5之 方法進行反應可得目的物（2·69 g，63% )。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 7·26-7·22 (m， 1H)，7.12-7.06 (m，1H)，6·99-6·92 (m，1H)，4·93 (s，1H)， 4.33-4.16 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.30-1.24 (m, 6H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 5·44· MS (APCI，m/z): 269(M+1)+。 參考例8 5 4,6-二羥基-5-(2-氟-5-甲苯基）-2-苯胺基-嘧啶 將參考例84製造之2-(2-氟-5-甲苯基）-丙二酸二乙酯（ 5.5 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（8 13 mg, 5 2%) 〇 W-NMR 光譜(270 MHz, DMSO-d6)(5 ppm: 12.00 (brs, 2H), 8.85 (brs, 1H)? 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.09-6.96 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.72. MS (APCI，m/z): 312(M+1)+。 參考例86 4，6-二肼基-5-(2·氟-5-甲苯基）-2-苯胺基·嘧啶 將參考例85製造之4,6-二羥基-5-(2-氟-5-甲苯基）-2-苯 胺基-嘧啶（6 1 5 mg，2 mmo1 )，依參考例2之方法進行反 應可得目的物。 W-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 8.92 (s, 1H)， -120- 200522964 7.87 (dd，2H, J 二 1.1 Hz, 8.6 Hz)，7.3 2-6.83 (m, 6H)，6.30 (s, 2H), 4.25 (brs，4H), 2.30 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.06. MS (APCI，m/z): 340(M+1)+。 參考例87 2-(2-氯-4-甲苯基）-丙二酸二乙酯 將2-氯-1-碘-4-甲苯（3.79 g, 15 mmol )，依參考例5之 方法進行反應可得目的物（1·52 g，36 % )。
W-NMR 光譜(270 MHz, DMSO-d6)5 ppm: 7.35 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.16 (s, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (t, 6H, J = 7.2 Hz). MS (APCI，m/z): 285 (M+l)+。 參考例8 8 5-(2-氯-4-甲苯基）-4,6-二羥基-2-苯胺基-嘧啶
將參考例87製造之2-(2-氯-4-甲苯基）-丙二酸二乙酯（ 5.27 mmol)，依參考例1之方法進行反應可得目的物（ 250 mg, 19 % )。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.71. MS (APCI，m/z): 328 (M+l)+。 參考例89 5-(2-氯-4-甲苯基）-4，6-二肼基-2-苯胺基-嘧啶 將參考例88製造之5-(2-氯-4-甲苯基）-4,6-二羥基-2-苯 胺基-嘧啶（250 mg, 0.76 mmol)，依參考例2之方法進行 -121 - 200522964 反應可得目的物。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.16. MS (APCI, m/z): 3 5 6 (M+l)+。 參考例9 Ο 4-乙醯基-Ν-甲苯磺醯胺
將4 -乙醯苯磺醯氯（〇·2 mol，43·7 g)在二噚院（ 200 ml )溶解，加入三乙胺（0.3 mol，41.8 ml) 、4〇%甲胺-甲醇 溶液（0.3 mmol，23.3 ml)，於室溫下攪拌2小時。將反 應溶劑減壓蒸除後，以乙酸乙酯-水萃取，將有機層濃縮。 所得残渣以乙醚再結晶精製，可得目的物（25.6 g，6Q% HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.14. MS (APCI，m/z): 214 (M+l)+。 參考例91 4-乙醯基-N-乙苯磺醯胺
依參考例87之方法反應精製可得目的物。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 3·58· MS (APCI，m/z): 228 (M+l)+。 參考例92 卜{4-(吖丁啶-1-基-磺醯基）苯基卜乙酮 依參考例87之方法反應精製可得目的物。 HPLC (反相Rt.(min) = 3.76. MS (APCI，m/z): 240(M+1)+ 〇 參考例93 -122- 200522964 4-乙醯基-N-環丙基-苯磺醯胺 依參考例87之方法反應精製可得目的物° HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.69. MS (APCI，m/z): 240(M+1)+。 參考例94 4-乙醯基-N-(2-羥乙基）-苯磺醯胺 依參考例87之方法反應精製可得目的物°
HPLC (反相）：Rt.(min) = 2.79. MS (APCI，m/z): 244(M+1)+。 參考例95 (1-吡啶-4-基-亞乙基）-肼 將4-乙醯吡啶（5.53 ml，50 mmol)在甲醇（50 ml)溶 解，加入肼一水合物（3.64 ml，75 mmol )後，攪拌5小時· 。濃縮，將析出固體以異丙醚濾取可得定量目的物（7.02 g
W-NMR 光譜（500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm: 8·48 (d，2H，J = 4.6 Hz)，7·56 (d，2H，J = 4.6 Hz)，6.94 (brs，2H)，2.01 (s， 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) ：= 0.80. MS (APCI，m/z): 136 (M+l) + · 參考例9 6 4，6-二氯-5-苯基-2-苯胺嘧啶 將4,6-二羥基-5-苯基-2·苯胺嘧啶（279mg，1 mmol )中 加入氧氯化磷（1 ml )，於1 〇〇°C攪拌6小時。反應終了後 -123- 200522964 ，減壓蒸發，殘渣溶在乙酸乙酯，將有機層以水洗淨。濃 縮後，以矽膠柱層析純化可得目的物（167 mg，53%) ° 1H-NMR 光譜（270 MHz，DMSO-d6)占 PPm: 10·44 (brs，1H)，
7·70 (d，2H，J = 7·6 Ηζ)，7·53-7·3〇 (m，7H)，7.06 (t，1H，J =7.6 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 6·32. MS (APCI，m/z): 316 (M+l) + . 參考例97
(4-氣-6-餅基-5-苯基- II·密D定-2-基）-苯胺 將4,6-二氯-5-苯基-2-苯胺嘧啶（4.74 g，15 mmol)之乙 醇（50 ml)，加入肼1水合物（1.6 ml，33mmol)，於室 溫下攪拌72小時。反應液中加入水，將析出固體粉化後濾 集。將所得固體以水洗淨，減壓乾燥可得目的物（4.56 g， 98%”
^-NMR 光譜（500 MHz，DMSO-d6)5ppm: 9.58 (brs，1H), 7.82 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.48-7.25 (m, 7H), 6.96-6.63 (m, 1H), 4.44 (brs, 2H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.24. MS (APCI, m/z): 312 (M+l) + . 參考例9 8 4-{l-[(6-氯-5-苯基-2-苯胺基-嘧啶·4_基）_亞肼基μ乙基卜N_ 甲苯磺醯胺 將（4-氣-6-胼基-5·苯基密卩定-2-基）-苯胺（4.05 g，13 mmol)在乙醇（80 ml)溶解，加入4-乙醯基π-甲苯磺醯 -124- 200522964 胺（3.05 g，14.3 mmol )後，攪拌5小時。將析出固體粉 化後，以乙醇濾集可得目的物（6.45 g，98% )。 j-NMR 光譜（500 MHz，DMSO-d6)(5ppm: 9.89 (brs，1H)， 8.84 (brs, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.77-7.7.44 (m, 10H), 7.33 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 2.44 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 2.10 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 6.00. MS (APCI，m/z): 507 (M+l) + · 參考例9 9 2_ (4-氟苯胺基）-5-苯基-嘧啶-4,6-二醇 將4-氟苯胺（10.4 ml，1 10 mmol )在乙醇（50 ml )溶解 ，加入鹽酸 1H-D比卩坐-1-殘甲脒（16.1 g，110 mmol)，加 熱回流15小時。反應後加入乙醇（200 ml )、乙氧化鈉（ 21 wt%, 170 ml, 455 mmol )、苯丙二酸二乙酯（50 ml，232 mmol )，加熱回流15小時，以乙酸中止反應，減壓蒸除 溶劑。殘渣溶在乙酸乙酯，將有機層以水洗淨。將有機層 濃縮後，残渣中加入乙醚，將析出固體粉化後濾集，以乙 醚洗淨可得目的物（15.7 g，48%)。 1 Η - N M R 光譜（5 Ο Ο Μ H z，D M S Ο - d 6) (5 p p m: 8 · 8 3 (b r s，1 Η)， 7.69 (dd, 2H, J = 5.0, 7.0 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.27 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.19-7.12 (m, 1H)? 7.16 (d, 2H, J = 8.0 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.46. MS (APCI, m/z): 298 (M+l) + . 200522964 參考例1 0 0 4，6-二氯-5-苯基- 2-(4-氟苯基）-胺嘧啶 將2-(4-氟苯胺基）-5-苯基-嘧啶-4,6-二醇（15.7 g, 52.9 mmol )加入氧氯化磷（15 ml )，於1 〇〇°C攪拌6小時。反 應終了後，減壓蒸發，殘渣溶在乙酸乙酯，將有機層以水 洗淨。濃縮後，以矽膠柱層析純化可得目的物（12.9 g, 73%)。 W-NMR 光譜（500 MHz，DMSO-d6)5 ppm: 10.48 (s，1H)， 7.70-7.68 (m，2H)，7.50-7.45 (m，3H)，7.38 (d，2H，J = 5·0 Hz), 7.21 (t, 2H, J = 7.5 Hz). HPLC (反相）：Rt.(min) = 6·47· MS (APCI，m/z): 334 (M+l)+〇 參考例1 0 1 (4-氯-6-肼基-5-苯基-嘧啶-2-基）-(4-氟苯基）-胺 將含4,6-二氯-5-苯基-2-(4-氟苯基）-胺嘧啶（4.68§，14.0 mmol )之乙醇（70 ml )，加入肼1水合物（2.17 ml)， 於室溫下攪拌68小時。反應液中加入水，將析出固體粉化 後濾集。將所得固體以水洗淨，減壓乾燥可得目的物（4.24 g，92%) v HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.25. MS (APCI, m/z): 330(M+1) + . 參考例102 4-(l-{ [6-氯- 2-(4-氟苯胺基）-5-苯基-嘧啶-4-基]-亞肼基}-乙 基）甲苯磺醯胺 -126- 200522964 將（4-氯-6-肼基-5-苯基-嘧啶-2-基）-(4-氟苯基）-胺（4.24 g, 12.9 mmol)在乙醇（80 ml)溶解，加入4-乙醯基-N-甲 苯磺醯胺（4· 1 1 g，19.3 mmol )，加熱回流3 · 5小時。於室 溫下冷却，將析出固體粉化後，以乙醇濾集可得目的物（ 6.56 g, 97%)。 HPLC (反相）：Rt.(min) = 6.07· MS (APCI，m/z): 525(Μ+1) + · 參考例103
2-(2-氟苯胺基）-5-苯基-嘧啶-4,6-二醇
將 2-氟苯胺（14.0 mL， 0.145 mol)在乙醇（67 ml) 溶解，加入鹽酸1H·吡唑-1-羧甲脒（21.5 g，0.147 mmol) ，加熱回流1 2小時。反應後加入乙醇（290 ml )、乙氧化 鈉（21wt%，250 ml，3.19 mol)、苯丙二酸二乙酯（67·4 ml, 0.319 mol)，加熱回流15小時，以乙酸中止反應，減 壓蒸除溶劑。殘渣溶在乙酸乙酯，將有機層以水洗淨。將 有機層濃縮後，以矽膠柱層析純化可得目的物（5.87 g， 14%)。 W-NMR 光譜（500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8.71 (brs, 1H)， 8.45 (t, 1H, 8.5 Hz), 7.45 (d, 2H, 8.0 Hz), 7.32-7.26 (m, 3H)，7.20 (t，1H，J = 8.0 Hz)，7.17-7.10 (m，2H)· HPLC (反相）：Rt.(min) = 3.53· MS (APCI，m/z): 298(M+1) + . 參考例104 4,6·二氯-5-苯基-2-(2-氟苯基）-胺嘧啶 -127- 200522964 將2-(2-氟苯胺基）-5-苯基-嘧啶_4,6_二醇（5〇〇 g，227 mmol)加入氧氯化磷（23 ml)，於1 〇〇t：攪拌3小時。反 應終了後，減壓蒸發，殘渣溶在乙酸乙酯’將有機層以水 洗淨。濃縮後，以矽膠柱層析純化可得目的物（2.74 g， 49%)。
h-NMR 光譜（500 MHz，DMSO-d6)(5 ppm: ι〇·〇9 (brs，1H)， 7.59 (t，1H，J = 7.5 Hz)，7.52-7.42 (m，2H)，7·47 (d，2H，j =7.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.33-7.21 (m, 2H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 6.45. MS (APCI，m/z): 334(M+1) + · 參考例105 (4—氣-6-讲基-5-苯基-喃D定-2-基）-(2·氣苯基）_胺 將4,6-二氯-5-苯基- 2- (2 -氟苯基）-胺υ密卩定（2.74 g, 8.20 mmol )在乙醇（40 ml )溶解，加入肼1水合物（1.27 ml )，於室溫下攪拌91小時。反應液中加入水，將析出固體 粉化後濾集。將所得固體以水洗淨，減壓乾燥可得目的物 (2.08 g, 77%) 〇 0 W-NMR 光譜（500 MHz，DMSO-d6)5ppm: 8.97 (brs，1H)， 7·97-7·93 (m，1H)，7.48-7.08 (m，9H)，4.38 (brs，2H)· HPLC (反相）：Rt.(min) = 4.44· MS (APCI, m/z): 330(M+1)+ 0 參考例106 4-( l-{ [6-氯-2-(2-氟苯胺基）-5-苯基-嘧啶-4-基卜亞肼基卜乙 基）-N-甲苯磺醯胺 -128- 200522964 將（4-氯-6-肼基-5-苯基-嘧啶-2-基）-(2-氟苯基）-胺（2.00 g，6· 07 mmol )在乙醇（40 ml )溶解，加入4-乙醯基-Ν-甲 苯磺醯胺（1.94 g，9.10 mmol )，加熱回流5小時。於室 溫冷却後將析出固體粉化後，以乙醇濾集可得目的物（ 2.92 g, 92% ) 〇 j-NMR 光譜（500 MHz，DMS0.d6) 5 ppm: 9 26 (brs，iH)， 8.90 (brs, 1H), 8.14 (brs, 1H), 7.71-7.16 (m, 13H), 2.42 (d, 3H, J = 4.9 Hz), 2.07 (s, 3H). HPLC (反相）：Rt.(min) = 5.97. MS (APCI，m/z): 525(M+1)+。 試驗例1 : MLR抑制作用的測定 將測試化合物以二甲亞颯溶解成1 0毫克/毫升，以培養 液稀釋至欲得之濃度。人末梢血淋巴球係由2個健康捐血 者提供之末梢血，使用Ficoll-Paque PLUS(Pharmacia公司 製造），以Ficoll密度梯度離心而製得。將所製得2個人末 梢血淋巴球中，一者用6000rad之X光照射成無法増殖而 當作刺激細胞。將未經X光照射之人末梢血淋巴球及刺激 細胞，各1 30000細胞，於含階段稀釋之測試化合物、10% 小牛血清、5mM 2-氫硫乙醇之 RPMI 培養液（Life Technologies公司製造）0.2毫升中混合，於96穴圓底平板（ 康寧公司製造）中培養。120小時後，加入[3H]胸苷 (Amersham公司製造）25//1/穴，使最終放射活性爲82kBq/ 毫升，再培養16小時，以/3 -板（WALLAC公司製造）測定 細胞内吸收之放射活性。各化合物之50%抑制濃度乃將化 200522964 合物濃度及對MLR反應測試化合物之不存在下之°/。予以半 對數定座標而算出，結果示於表2。 表2 被驗化合物 M L R抑制活性 I C 5〇 ( n g / m 1 ) 實施例 3 0 · 53 實施例 13 0 · 25 實施例 33 0 · 29 實施例 48 0 · 50 依上述結果，本發明化合物明顯具優異MLR抑制作用。 製劑例1 :膠囊劑 實 施 例 2 或 3 〇化合物 50m g 乳 糖 12 8m g 玉 米 澱 粉 70m g 硬 脂 酸 鎂 2m g 250m g 將 上 述 處 方 粉末混合， 以60網目過篩，將粉末250mg塡 入 3 號 明 膠 膠囊，可得 膠囊劑。 製 劑 例 2 :錠劑 實 施 例 2 或 3 〇化合物 50m g 乳 糖 126m g 玉 米 澱 粉 23m g -130- 200522964 硬脂酸鎂 1 m g 200m g 將上述處方粉末混合，使用玉米澱粉糊以濕式造粒，乾燥 後’以打錠機打鏡，可得1錄2 0 0 m g之錠劑。錠劑必要時 可施予糖衣。 産業上利用可能性 本發明之上述式（I )嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，具有 優異MLR抑制作用，細胞毒性低，可作爲骨髓移植·器官 移植等對移植組織的排斥反應之抑制劑，可選擇性地有殺 細胞活性之癌細胞抑制劑（例如癌化淋巴球之抑制劑）， 或作爲炎症性疾病之慢性風濕性關節炎、器官特異性自體 免疫疾病（例如多處硬化、炎症性腸疾病、糖尿病、腎小 球腎炎、原發性膽汁性肝硬變、慢性活動性肝炎、惡性貧 血、橋本甲狀腺炎、萎縮性胃炎、重肌無力症、乾癖或謝 克連（Sj0egren )氏症候群）、器官非特異性自體免疫疾 胃（例如全身性紅斑狼瘡症）、過敏性疾病（例如鼻炎、 ^喘或異位性皮膚炎）之預防劑及/或治療劑（宜爲骨髓 @植·器官移植等對移植組織的排斥反應之抑制劑或慢性 Μ濕性關節炎之預防劑及//或治療劑）。 -131 -
Claims (1)
- 200522964 十、申請專利範圍：1 · 一種如下式之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽： ⑴ 〔式中 R1及R3爲相同或不同，各爲低烷基， R2及R4爲相同或不同，各爲芳基、雜環基或有選自取代 基群a任意基1〜5個取代之芳基， R5爲芳基或有選自取代基群b任意基5個取代之芳基 R 6爲氫、或 R 6與R 5與相結合氮原子形成飽和雜環基， R7爲環烷基、芳基、雜環基、有選自取代基群b任意基 1〜5個取代之芳基或有選自取代基群b任意基1〜3個 取代之雜環基， 取代基群a爲含低烷磺醯基、單-低烷胺磺醯基、單-環 烷胺磺醯基、單-羥低烷胺磺醯基、二-低烷胺磺醯基及 含氮飽和雜環磺醯基， 取代基群b爲含鹵原子、低烷基、低烷氧基、芳基、芳 氧基、有鹵原子取代之苯基及有鹵原子取代之苯氧基〕 2. 如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽 200522964 其中R1及R3爲甲基。 3·如申請專利範圍第1或2項中任一項之嘧D定衍生物或其 藥理容許鹽，其中R2及R4爲相同或不同，各爲雜環基 或有1個選自取代基群a任意基取代之芳基。 4·如申請專利範圍第1或2項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R2及R4爲相同或不同，各爲〇比U定基 或低烷磺醯基、單-低烷胺磺醯基、單-環烷胺擴醯基、 單-羥低烷胺磺醯基或（1 -吖丁啶基）磺醯基在4位取 代之苯基。 5·如申請專利範圍第1或2項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R 2及R 4爲相同或不同，各爲4-吡 啶基、4-甲磺醯苯基、4-乙磺醯苯基、4-甲胺磺醯苯基 、4-乙胺磺醯苯基、4-環丙胺磺醯苯基、‘〔（2_羥乙 基）胺磺醯基〕苯基或4-〔（ 1-吖丁啶基）磺醯基〕苯 基。 6 ·如申請專利範圍第1或2項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R2及R4爲相同或不同，各爲4-吡 啶基、4-甲磺醯苯基或4-甲胺磺醯苯基。 7·如申請專利範圍第1或2項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥埋容許鹽，其中R2及R4爲4-甲胺磺醯苯基。 8 ·如申請專利範圍第1〜7項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R5爲芳基或有1或2個選自取代基 群b任意基取代之芳基。 9 ·如申請專利範圍第1〜7項中任一項之嘧啶衍生物或其 200522964 藥理容許鹽，其中R5爲苯基或有1或2個氟原子、氯 原子或甲基取代之苯基。 10·如申請專利範圍第1〜7項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R5爲苯基、2-氟苯基、4-氟苯基或 5-氟-2-甲苯基。 1 1 .如申請專利範圍第1〜7項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R5爲苯基。 1 2 ·如申請專利範圍第1〜1 1項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R6爲氫原子。 1 3 ·如申請專利範圍第1〜1 2項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R7爲芳基、雜環基、有1或2個選 自取代基群b任意基取代之芳基或有1〜3個選自取代 基群b任意基取代之吡唑基。 1 4 ·如申請專利範圍第1〜1 2項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R7爲苯基；噻吩基；有1或2個氟 原子、氯原子、甲基或甲氧基取代之苯基；或有1〜3 個甲基取代之吡唑基。 1 5 ·如申請專利範圍第1〜1 2項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R7爲苯基、3-噻吩基、2-氟苯基、 3-氟苯基、2-氯苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基 、3-氟-4-甲苯基或1，3，5-三甲基-4-吡唑基。 1 6 ·如申請專利範圍第1〜1 2項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R7爲苯基、3-噻吩基、2-氟苯基、 3-氟苯基、2-甲苯基、4-甲苯基或3-氟-4-甲苯基。 -134- 200522964 1 7 ·如申請專利範圍第1〜1 2項中任一項之嘧啶衍生物或其 藥理容許鹽，其中R7爲苯基或3-噻吩基。 1 8 .如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽， 其爲 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 1^-(2-苯胺基-6-{2-[1-(4-甲 胺磺醯苯基）亞乙基]肼基）-5-(3-噻吩基）-4-嘧啶基）亞 肼、 1-(4_甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 1^-(2-苯胺基-6-{2-[1-(4-甲 胺磺醯苯基）亞乙基]肼基}-5-苯基_4_嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 &(2-苯胺基-5-(4-甲苯基 )-6-(242-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4_嘧啶基）亞 肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-(3-氟-4-甲 苯基）-6-(2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶 基）亞肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-卜乙酮 N-(2-苯胺基-5-(2-氟苯基 )-6-{2-[ 1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞 肼、 1-(4-甲胺磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-鄰甲苯基-6_ {2-[1-(4-甲胺磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞 肼、 1·(4-吡啶基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6-{2-[1-(4-吡啶基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 1-(4-甲磺醯苯基）-1-乙酮 N-(2-苯胺基-5-苯基-6 - {2- 200522964 [1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基}-4-嘧啶基）亞肼、 1-(4 -甲礦釀苯基）-1-乙嗣 N-(2-苯胺基- 5- (3 -氣苯基）-6 -{2-[ 1-(4-甲磺醯苯基）亞乙基]肼基卜4-嘧啶基）亞肼、 N-甲基-4-{ 1-[(5-苯基-2-苯胺基- 6-{Ν’-[1-吡啶-4-基-亞 乙基]-肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜苯磺醯胺、 4-{1-[(2-(4-氟苯胺基）-5-苯基-6-{1^’-[1-吡啶-4-基-亞乙 基]-肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜N-甲苯磺醯胺或 4_{ 1-[(2_(2-氟苯胺基）_5_苯基- 6-{Ν’-[1-吡啶-4-基-亞乙 基]-肼基卜嘧啶-4-基）-亞肼基]-乙基卜Ν-甲苯磺醯胺。 1 9 · 一種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1〜1 2項中任 一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽爲有效成分。 20· —種抑制混合淋巴球培養反應之醫藥組成物，內含如申 請專利範圍第i〜i 8項中任一項之嘧啶衍生物或其藥理 容許鹽爲有效成分。 2 1 . —種抑制骨髓移植·器官移植等對移植組織的排斥反應 或預防及/或治療炎症性疾病、器官特異性自體免疫疾 病、器官非特異性自體免疫疾病或過敏性疾病之醫藥組 成物’內含如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之嚼啶 衍生物或其藥理容許鹽爲有效成分。 2 2 · —種預防及/或治療慢性風濕性關節炎、多處硬化、炎 症性腸疾病、糖尿病、腎小球腎炎、原發性膽汁性肝硬 變、慢性活動性肝炎、惡性貧血、橋本甲狀腺炎、萎縮 性胃炎、重肌無力症、乾癖、謝克連（Sj〇egren )氏症 候群、全身性紅斑狼瘡症、鼻炎、氣喘或異位性皮膚炎 200522964 之醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1〜1 8項中任一 項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽爲有效成分。 2 3 · —種抑制癌細胞之醫藥組成物，內含如申請專利範圍第 i〜i 8項中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽爲有效 成分。 24 · —種抑制癌化淋巴球之醫藥組成物，內含如申請專利範 圍第1〜1 8項中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽爲 有效成分。 25. —種抑制骨髓移植·器官移植等對移植組織的排斥反應 或預防及/或治療慢性風濕性關節炎之醫藥組成物，內 含如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之嘧啶衍生物或 其藥理容許鹽爲有效成分。 2 6. —種製造醫藥組成物之用途，係使用如申請專利範圍第 1〜1 8項中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽。 27 ·如申請專利範圍第26項之用途，其中醫藥組成物爲可 抑制混合淋巴球培養反應之組成物。 2 8 ·如申請專利範圍第26項之用途，其中醫藥組成物爲可 抑制骨髓移植·器官移植等對移植組織的排斥反應或預 防及/或治療炎症性疾病、器官特異性自體免疫疾病、 器官非特異性自體免疫疾病或過敏性疾病。 2 9 ·如申請專利範圍第26項之用途，其中醫藥組成物爲可 預防及/或治療慢性風濕性關節炎、多處硬化、炎症性 腸疾病 '糖尿病、腎小球腎炎、原發性膽汁性肝硬變、 慢性活動性肝炎、惡性貧血、橋本甲狀腺炎、萎縮性胃 - 137- 200522964 炎、重肌無力症、乾廯、謝克連（Sjoegren )氏症候群 < 、全身性紅斑狼瘡症、鼻炎、氣喘或異位性皮膚炎。 ， 30·如申請專利範圍第26項之用途，其中醫藥組成物爲可 抑制癌細胞之組成物。 3 1 ·如申請專利範圍第26項之用途，其中醫藥組成物爲可 抑制癌化淋巴球之組成物。 32·如申請專利範圍第26項之用途，其中醫藥組成物爲可 抑制骨髓移植·器官移植等對移植組織的排斥反應或預 防及/或治療慢性風濕性關節炎。 φ 33. —種抑制骨髓移植·器官移植等對移植組織的排斥反應 之方法，係以藥理有效量之如申請專利範圍第1〜1 8項 中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽投與至溫血動物 〇 3 4. —種預防及/或治療疾病之方法，係以藥理有效量之如 申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之嘧啶衍生物或其藥 理容許鹽投與至溫血動物。 35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中疾病爲炎症性疾 H 病、器官特異性自體免疫疾病、器官非特異性自體免疫 疾病或過敏性疾病。 36. 如申請專利範圍第34項之方法，其中疾病爲慢性風濕 性關節炎、多處硬化、炎症性腸疾病、糖尿病、腎小球 腎炎、原發性膽汁性肝硬變、慢性活動性肝炎、惡性貧 血、橋本甲狀腺炎、萎縮性胃炎、重肌無力症、乾癬、 謝克連（Sjoegren )氏症候群、全身性紅斑狼瘡症、鼻 -138 - 200522964 炎、氣喘或異位性皮膚炎° 3 7 ·如申請專利範圍第3 4項之方法，其中疾病爲慢性風濕 > >、、、 务 性關節炎。 V 3 8 · —種抑制癌細胞之方法，係以藥理有效量之如申請專利 範圍第1〜1 8項中任一項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽 投與至溫血動物。 3 9 .如申請專利範圍第3 8項之方法，其中癌細胞爲癌化淋 巴球。 40.如申請專利範圍第33〜39項中任一項之方法，其中溫 φ 血動物爲人。-139- 200522964 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖爲：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 · 式：
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