TW200524902A - 2-substituted benzimidazole piperidines analogs as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders - Google Patents

Description

200524902 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於黑色素-集中荷爾蒙（MCH)之拮抗劑及其在 治療代謝病症與飲食病症上之用途，係關於具有MCH受體 調節劑活性之新穎化合物、含有一或多種該等調節劑之醫 藥組合物、製備該等調節劑之方法及將該等調節劑用於治 療肥胖、糖尿病及相關病症之方法。 【先前技術】 MCH，一種環肽，在10年前於硬骨魚中被首次鑒定，其 似乎用於調節顏色變化。新近，MCH由於其可能用作哺乳 動物中之飲食行為之調節劑的作用而成為研究對象。如 Shimada 等人在 Nature 第 396卷（1998 年 12 月 17 曰）第 670-673 頁中所報導，MCH缺乏之老鼠由於厭食（hypophagia)(減少 進食）而體重下降且變得消痩。鑒於其發現，提出MCH之拮 抗劑可有效用於治療肥胖。美國專利第5,908,830號揭示一 種用於治療糖尿病或肥胖之組合療法，其涉及投藥代謝率 增加劑與進食行為改質劑，後者之一實例為MCH拮抗劑。 此外，MCH受體拮抗劑亦可適用於治療抑鬱及/或焦慮。 Borowksy 等人，Nature Medicine，8，第 825-830 頁（2002年 8 月1曰）。 【發明内容】 在一實施例中，本發明提供可具有MCH拮抗劑活性之新 穎苯幷咪唑化合物。此等化合物由結構式I表示： 95088.doc 200524902

或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑化物，其中 Y 為鍵、-(CR2R3)pNR8(CH2)q-、-(CR2R3)t(CHR12)-、 -(CHR12)t(CR2R3)_ 、 _CHR12CH2N_ 、 -CHR12CH2S_ 、 -CHRiZCH20-、 C(0)(CR2R3)pNR8-、-(CH2)pO(CH2)q-、 -(CH2)pS(CH2)q· 、 -(CR2R3)t 、 _c(〇)(CH2)rO-或 -C(0)(CH2)rS-； m為0或1 ; n為0、2或3 ; ρ為0至4 ; q為0至4 ; r為1至3 ; t為1至6 ;

Ar為芳基、雜芳基、經R6取代之芳基或經&6取代之雜芳 R1為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基_、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、羥烷基、雜芳烷基、_c(〇)R5…c(〇)〇R5、 -c(o)nr8r9、-s(o2)r5、-S(〇2)nr8r9、 、芳基、雜芳基、-cf3、

、經R1G取代之環烷基- 95088.doc 200524902 或經r1G取代之環烷基烷基-; R與R可相同或不同，其各自獨立地為氫或烷基；或r2 與R3可結合在一起並與其所附著之碳原子形成3至7_員環； R4為1至4個取代基，各R4係獨立地選自由下列各取代基 組成之群··氫、-OH、烷氧基、-0CF3、_CN、烷基、画素、 -nr8c(o)r7、-C(0)Nw、·ΝΚ4(〇2)κ7、_s(〇2)nr8r9、 -S(〇2)R、-C(0)R7、-C(0)0R8、-CF3、-(伸烧基）nr8r9、-(伸 烧基）NR8C(0)R7、CHO、-ONOR8，或可將兩個鄰近之R4 基團結合在一起以形成亞甲基二氧基或伸乙基二氧基； R為烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、環烧基、 雜環基、雜環基烧基、經R11取代之雜芳烧基、經Rii取代之 環烧基、經R11取代之雜環基、經R11取代之雜環基烷基、經 R11取代之芳基或經R11取代之雜芳基； R6為1至5個取代基，各R6係獨立地選自由下列各取代基 組成之群：氫、-0H、烷氧基、-〇CF3、-CN、烷基、鹵素、 -NR8R9、-NR8C(0)R7、-C(0)NR8R9、-NR8S(02)R7、 -S(02)NR8R9、-S(02)R7、-C(0)R7、-C(0)0R8、-CF3、-(伸 烷基）NR8R9、-(伸烷基）c(o)nr8r9、-(伸烷基）nr8c(o)r7、 -(伸烷基）NR8S(〇2)R7、-(伸烷基）nr8c(o)nr8r9、-(伸垸 Η 基）NR8C(0)0R7、CHO、-C=N0R8及 ; R7為烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、經R11取 代之芳基或經R"取代之雜芳基； R8為氳或烷基； R9為氫、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳烷基或雜 95088.doc 200524902 芳基； R1G為1至5個取代基，各R10传 、 係獨立地選自由下列各取代基 組成之群· · 〇 、餘羞甘 凡乳基、-C(0)NR8R9、_NR8R9、 NR8S(02)R5、_NR8C(〇)Nr8 9 -NR C(0)R、-nr8c(o)or5 及-C(〇)〇R9 ; 為至5個取代基各尺係、獨立地選自由下列各取代基 組成之群：氫、·ΟΗ、烧氧基、_〇CF3、_CN、烧基、函素 或-CF3 ;及 R為經基或烧氧基。 本發明係針對用於治療諸如肥胖之代謝病症、彼等與肥 胖相關聯之病症及諸如攝取過度之飲食病症的醫藥組合 物在悲、樣中，本發明係針對一種治療諸如肥胖之代謝 病症及諸如攝取過度之飲食病症的方法。另—實施例包括 一種治療飲食病症的方法，#包含投予需要該治療的哺乳 動物-定量的第一化合物，該第一化合物為式J之化合物； 及第二化合物，該第二化合物為減肥劑及/或食慾抑制劑， /、中疋i的苐一與苐一化合物導致治療所要的效果。在 另一悲樣中，本發明亦針對用於治療肥胖的醫藥組合物， 其包含肥胖治療量的至少一種式〗之化合物，或該化合物之 醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥上可接受之載體。 【實施方式】 本舍明係關於由結構式I所表示之化合物或其醫藥上可 接受之鹽或溶劑化物，其中各部分如上文所述。 當m為〇時，本發明包括式I之彼等化合物， 95088.doc 200524902 其中γ與

y、鏈接至鄰近環 以形成下列式之化合物

本發明範疇内的更多化合物包括式τ之彼等化合物，當n 為〇時，鄰近六氫吡啶環之氮的兩個碳之間不存在連接鍵。 本舍明之一悲樣為式I之化合物，其中y為 -(CRV)pNR8(CH2V，p為 i ; q為 〇; r%r3 為氫或烷基； 及R為氯或烧基。 本t明之另一怨樣為式I之化合物，其中γ為 -(CR2R3)pNR8(CH2)q_，pA〇; ; r%r3為氫或烷基； 及R為氫或烧基。 本發明之另外較佳態樣包括式][之彼等化合物，其中γ為 _(cH2)p〇(CH2)q- ; p為〇 ;及q為i ;本發明之替代態樣亦包 括式I之彼等化合物，其中γ為·((：Η2)ρ〇(〇：Η2)(Γ ; ; 為〇;或其中Y為-(CR2R3)r; t為2;及“與&3為氫或烷基。 本發明之另外較佳態樣包括式j之彼等化合物，其中Ri為 氣、烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基…經R10取代之烷 基、經烧基、-S(02)R5、-C(0)R5、-C(0)NR8R9或-C(0)0R5。 本發明之另一態樣包括式I之彼等化合物，其中Ar為經R6 取代之芳基； 及 95088.doc -10 · 200524902 R為1至5個取代基，且各R6係獨立地選自由下列各取代 基組成之群：鹵素、-CF3、-〇CF3、-CN、-CHO、-S(02)R5、 _C(0)R 、_C(〇)NR8R9、_(伸烷基）c(〇)nr8r9、_(伸烷 基H)NRR9、伸烷基）NR8C(〇)R5、-(伸烷基）NR8S(〇2)R5及 [Η _ 本發明之另一態樣包括式I之彼等化合物，其中R6為1個 取代基’其中該R6係獨立地選自由下列各取代基組成之 群：iS 素、-CN、-(伸烷基）C(0)NR8R9、_(伸烷基）NRn _ -(伸烷基）nr8c(o)r5。 本發明之另一態樣包括式〗之彼等化合物，其中Ar為經R6 取代之苯基且R6位於Ar之相對於Αι7#著至母基團之位置的 間位或對位。 本發明之另一態樣包括式I之彼等化合物，其中R6位於Ar 之相對於Ar附著至母基團之位置的間位；較佳地尺6為_CN。

本1¾明之另一悲樣包括式I之彼等化合物，其中R4為兩個 取代基且各R4係獨立地選自由鹵素、_CN與-CF3組成之群。 本發明之另一態樣包括式I之彼等化合物，其中R4係獨立 地選自由cn、f與-cf3組成之群。

本發明之另一態樣包括式I之彼等化合物，其中R1為氫、 、甲基、乙基、經乙基、經戊基、環丁基、環戊基、 •S(〇2)CH3 、 -C(0)CH3 、 -C(0)CH2CH3 、 c(0)nhch2ch3、異丙基或環丙基甲基。 式Ϊ之另外其它較佳實施例包括選自由本文中之下列實 95088.doc •11- 200524902 例之化合物組成之群的化合物·· 8A、8B、8C、8D、uA、 11B、11C、15A、15B、16A、16B、17A、17B、28a、28b、 33、34D、34A、34B、34C、39、料、48、53、54、％、57、 58、63、64、67A、67B、75A、75B及 75C。 本發明之其它實施例包括彼等用式I之化合物治療之方 法，其中飲食病症為攝取過度及其中代謝病症為肥胖。 另一實施例為治療與肥胖相關聯之病症的方法，其包含 才又予需要该治療之哺乳動物治療有效量的至少一種式工之 化合物，或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。與 肥胖相關聯之病症的特殊實例包括（但不限於）π型糖尿 病、抗胰島素症、高脂血症或高血壓。 另一實施例包括治療飲食病症的方法，其包含投予需要 該治療之哺乳動物量的第_化合物，㈣—化合物為 式I之化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 及 第二化合物，該第二化合物為選自由下列各物組成之群 之減肥劑及/或食慾抑制劑：Α激動劑、甲狀腺擬態劑 (thyromimetic agent)、食慾抑制劑與Νργ拮抗劑。 其中一定量的第一與第二化合物導致所要的治療效果 (治療肥胖、肥胖相關病症、代謝及飲食病症）。 除另外加以陳述，否則下列定義應用於整個本說明書與 申請專利範圍。不管術語是否為獨立使用或與其它術語組合 使用，此等定義^適用。因此”烧基”之定義應用於，，烷基，，以 及應用於”烷氧基”、，’環烷基，，等的，，烷基”部分。 95088.doc -12- 200524902 如上文所用，及在整篇說明書中，除非另有指出，否則 應將下列術語理解為具有下列意義·_ 烷氧基忍谓烷基-0_基團，其中烷基如前文所述。適合 之烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基 與異丙氧基。烷基藉由醚氧鏈接至鄰近部分。適合之烷氧 基之非限制性實例包括丙氧基、乙氧基與丁氧基。 ’’烷基”意謂脂肪族烴基，其可為直鏈或支鏈且在鏈中包 含約1至約20個碳原子。較佳之烷基在鏈中含有約i至約12 個炭原子。更佳之烧基在鏈中含有約1至約6個碳原子。支 鏈μ 4諸如甲基、乙基或丙基之一或多個低碳烧基附著至 ’良f烧基鏈低$反烧基’’意謂在鏈中具有約1至約6個碳原 子的烷基，其可為直鏈或支鏈。烷基可未經取代或經一或 多個取代基取代，該等取代基可相同或不同，纟自獨立地 選自上文所述之Ri。基團。適合之㈣之非限制性實例包括 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。 ”伸烷基”意謂鏈烷二基，其在兩個碳原子上一般具有游 離價數。非限制性實例包括亞甲基叫申乙基、伸丙基及其 類似基團。 〃 "芳基”意謂芳香族單環或多環系統，其包含約6至約⑽ 碳原子’較佳約6至約1G個碳原子。諸如節基、萘基、％▲基 ^引:朵，基之稠合芳基包括於芳基之定義中。稠合芳二 错由該環之飽和或不飽和部分附著至母基團。彡基可未婉 取代或經-或多個取代基在環上取代，該等取代基可相、： 或不同’各自獨立地選自上文所述之r8、Rl0及rU基團。適 95088.doc 200524902 合之芳基之非限制性實例包括苯基與萘基。”芳基”亦可藉 由經一或多個碳原子與一或多個氧原子之組合在其芳香族 環上鏈接兩個鄰近碳來取代，諸如（例如）亞甲基二氧基、伸 乙基二氧基及其類似基團。 ’’芳烷基”意謂芳基-烷基基團，其中芳基與烷基如前文所 述。較佳之芳烷基包含低碳烷基。適合之芳烷基之非限制 性實例包括苄基、2·苯乙基及萘基甲基。與母基團之鍵結 藉由烷基。術語，，經取代之芳烷基，，意謂可經一或多個相同 或不同取代基取代之芳烷基，各取代基獨立地選自上文所 述之R1Q基團。 環烧基思谓非芳香族單環或多環系統，其包含約3至約 1 〇個叙原子，較佳約5至約1 〇個碳原子。較佳之環燒基環含 有約5至約7個環原子。可藉由以一或多個相同或不同取代 基來代替裱上之可得氫，從而視情況地在環上取代環烷 基，各取代基獨立地選自上文所述之Rl〇與Rll基團。適合之 單環的環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己 基、環庚基及其類似基團。適合之多環的環烷基之非限制 I*生貝例包括1·十氫奈基、降莰烧基（讀bGrnyl)、金剛院基及 其類似基團。 ’’環烷基烷基”意謂其中環烷基及烷基如前文所述之環烷 基烷基基團。可藉由以一或多個相同或不同取代基來代替 環上之可得氫，從而視情況地在環上取代環烷基烷基之環 烧基部分’各取代基獨立地選自上文所述之R10基團。與母 基團之鍵結藉由烷基。 95088.doc -14- 200524902 齒基思“胃氟基、氯基、漠基或峨基。較佳為氟基、氯 基或溴基，且更佳為氟基與氯基。 ”齒素，，意謂氣、a、演或礙。較佳為氟、氯或漠，且更 佳為氟與氯。 ”鹵代院基”意謂如上文所定義之烧基，其中烧基上之一 或多個氫原子經上文所定義之#基代替。 雜方基”意謂芳香族單環或多環系統，其包含約5至約14 個環原子’較佳約5至約_環原子’其中-或多個環原子 為除碳之外的元素，例如單獨為氮、氧或硫，或其組合。 車乂佳之雜方基含有約5至約6個環原子。可藉由以一或多個 ㈣或不同取代基來代替環上之可得氫，從而視情況地在 ^^”雜芳基"’各取代基獨立地選自上文所述之R6、 R、R"基團。可視情況將雜芳基之氮原子氧化為相應的 氧化物合之雜芳基之非限制性實例包括吼咬基"比 P井基"夫絲、替基、^定基、異坐基、異㈣基、 心坐基、噻唑基' 吡咯基、三唑基及其類似基團。 义”雜芳烧基”意謂雜芳基_烧基-基團，其中雜芳基與院基如 前文所述。較佳之雜芳烧基含有低碳烧基。可藉由以一或 多個相同或不同取代基來適當代替環上之可得氫或任何氮 上之氫’從而視情況地在環上取代雜芳烷基，各取代基獨 立地選自上文所述之R6#RlG基團。適合之芳縣之非限制 性實例包括口比咬基甲基、2十夫喃_3•基）乙基及喧琳_3_基甲 基。與母基團之鍵結藉由烷基。 雜％基”意謂非芳香族飽和單環或多環系統，其包含約3 95088.doc -15- 200524902 至約ίο個環原子，^ 衣原子，較佳約5至約1〇個 之一或多個原子為除原子，其中環系統中 硫，或且入. 、兀素，例如單獨之氮、氧或 次/、、、且合。在環系統中不存 乳次 較佳之雜環基含右的郇近的虱及/或硫原子。 有灼5至約ό個環原子。 之字首氮雜、氧雜级基根基名稱前 巩雜或硫雜意謂至少— 硫原子分別作為環原子存在。可藉由以子或 _基來適當代替環上之可得氫或任二::;9同!： 她？在;晨上取代雜環基，各取代基獨立地：:上:： 化基團。可視情況將雜環基之氮原子或硫原子氧 魏物s_减物或n氧化物。適合之單 衣的雜％基環之非限制性 貝w巴祜，、虱吡啶基、吡咯啶 基、六氫吡口井基、畈口志A 皆\分 &基、心基、四氫噻吩基、嗎啉基 及其類似基團。 乂雜_基烧基’’意謂雜環基-烧基-基團’其中雜環基與烧基 如刖文所述。可藉由以一或多個相同或不同取代基來適當 代替環上之可得氫或任何氮上之氫，從而視情況地在環上 取代雜環基環，各取代基獨立地選自上文所述之汉^與以" 基團。可視情況將雜環基之氮原子或硫原子氧化為相應的 N-氧化物、S-氧化物或s，s_:氧化物。適合之雜環基烷基之 &限制性實例包括〜^或 Θ。與母基團之鍵結藉由烷基。 羥烷基’’意謂HO-烷基-基團，其中烷基如前文定義。較 ^之烧基含有低碳烷基。適合之羥烷基之非限制性實例 95088.doc -16- 200524902 包括羥甲基與2-羥乙基。 :哺乳動物”意謂人類與其它哺乳動物。 ”患者”包括人類與其它動物兩者。 、結構式及表 或多個氫原子 應注意：本文’假定正文、流程圖、實例 中之任何具有不飽和價數之雜原子均具有一 以使價數飽和。 術語”至少一種"化合物或，，一或多種化合物意謂-至 種化合物，較佳一種化合物。

當任-變量（例如，芳基、雜環基、r2等等）不止一次地t 1 見ΓΓ取代基或式1中時，其每次出現時之定義不依賴; 其匕出現時的定義。同樣地，只有當取代基及/或變量之句 合產生穩定的化合物時才可容許該等組合。 、 式之化口物可作為在本發明之範_内的外消旋混合物 或對映異構純化合物來投予。 、 、本文中所用之術語”組合物,，意欲涵蓋包含指定量之指定

成伤的產物以及任何直接或間接地由指定量之指定成份的 組合產生的產物。 式1之化合物可形成鹽類、溶劑化物類與前藥類，其亦在 本發明之料内。除非另外指出，否則應將本文中式！之化 合物的參考理解為包括其鹽、溶劑化物與"之參考。 本發明化合物之溶劑化物亦涵蓋於本發明之範♦内。"溶 劑化物”意謂本發明之化合物與一或多個溶劑化物分子之 物理缔合。此物理締合涉及各種程度的離子與共價鍵，包 括氫鍵。在特定情況下，溶劑化物可單離，例如當一或多 95088.doc •17- 200524902 個溶劑化物分子倂入結晶固體之晶格中時。”溶劑化物π既 包括溶液相，亦包括可單離之溶劑化物。適合之溶劑化物 之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。’’水 合物”為其中溶劑分子為η2ο的溶劑化物。 本發明化合物之前藥亦涵蓋於本發明之範疇内。本文中 所採用之術語π前藥”表示藥物前體之化合物，一旦投予受 驗者，其會經歷代謝或化學過程之化學轉換以產生式I之化 合物或其鹽及/或溶劑化物。前藥之討論提供於T. Higuchi 與 V. Stella, A.C.S. Symposium Series^ Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987年）第 14卷中及 Edward B· Roche 編輯 的 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 出版之 Bioreversible Carriers in Drug Design，（1987年）中， 兩者均以引用的方式倂入本文中。 本文中所採用之術語’’鹽”表示由無機及/或有機酸形成之 酸式鹽，以及由無機及/或有機鹼形成之鹼式鹽。此外，當 式I之化合物含有諸如（但不限於）吡啶或咪唑之鹼性部分與 諸如（但不限於）羧酸之酸性部分兩者時，可形成兩性離子 ("内鹽’’）且其包括於本文所使用之術語”鹽’’内。雖然亦可使 用其它鹽，但較佳為醫藥上可接受之（即，無毒、生理可接 受之）鹽。例如，可藉由以下步驟來形成式I之化合物之鹽： 在（例如）使鹽沈澱之一種介質中或水介質中將式I之化合物 與一定量（例如等當量）之酸或驗反應，並接著昇華乾燥。 例示性酸加成鹽包括：醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、安息香酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 95088.doc -18- 200524902 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、 反式丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油構酸鹽、半硫酸鹽、 庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥 基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、 於驗酸鹽、墻酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 -苯 基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、 水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（諸如本文中提及之 彼等磺酸鹽）、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（亦稱為 曱苯磺醯鹽）、十一烷酸鹽及其類似鹽。此外，例如S. Berge 等人在 Journal of Pharmaceutical Sciences (1977 年）66(1)1-19; P. Gould 在 International J. of Pharmaceutics(1986 年）33 201-217; Anderson 等人在 The Practice of Medicinal Chemistry(1996年），Academic Press， New York ;及在 The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其網站上）中討論了通 常被認為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥上有用之鹽的 酸。此等揭示内容以引用的方式倂入本文中。 例示性鹼性鹽包括：銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽 與鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽與鎂鹽；藉由有機鹼（例如， 有機胺）形成之鹽，其中有機鹼為諸如苄星、二環己胺、水 化胺（與N，N-雙（脫氫松香基）乙二胺形成）、N-甲基-D-葡糖 胺、N-甲基-D-葡糖醯胺、第三丁胺；及藉由胺基酸形成之 鹽，其中胺基酸為諸如精胺酸、離胺酸及其類似物。可藉 95088.doc -19- 200524902 由諸如以下试劑來四等分驗性含氮基團：低碳烧基齒代物 (例如甲基、乙基、丙基與丁基的氯化物、溴化物與碘化物）、 二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基的硫 酸鹽）、長鏈i化物（例如癸基、十二烷基、十四烷基、十八 烧基的氣化物、漠化物與蛾化物）、芳院基^化物（例如节基 與苯乙基之溴化物）及其它物。 〇人希主所有该等酸式鹽與鹼式鹽為在本發明之範疇内 的酉薬上可接叉之鹽，且就本發明而言，所有酸式與鹼式 鹽皆被視為與相應化合物的游離形式相當。 式I之化合物及其鹽與溶劑化物可以其互變異構形式（例 如作為胺醚或亞胺醚）存在。所有該等互變異構形式均 作為本發明之一部分涵蓋於本文中。 在本务月之範驚内涵盍了本化合物（包括化合物之鹽與 /合劑化物）之所有立體異構體（例如，幾何異構體、光學異構 體及其類似物），諸如彼等由於各種取代基上之不對稱碳而 存在之異構體，包括對映異構形式（其甚至可在不存在不對 稱奴下存在）、旋轉異構形式、阻轉異構體與非對映異構形 式。本發明之化合物之個別立體異構體（例如）可大體上不包 3其匕異構體，或可將其作為（例如）外消旋體或與所有其它 或其匕選定之立體異構體混合。本發明之對掌中心可具有 如IUPAC 1974 Recommendation所定義的S*R組態。術語 鹽、洛劑化物’f及其類似物的使用意欲其同等地適用於本 發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互 變異構體或外消旋體之鹽及溶劑化物。 95088.doc -20- 200524902 式i之化合物可為適用於治療肥胖之高度選擇性、高親和 力的黑色素集中荷爾蒙（MCH)受體拮抗劑。 ’、 本月之1、樣係—種藉由投予具有MCH所調節之疾病 或症狀的哺乳動物(例如，人類)治療有效量之至少一種式! 化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物來治療 該哺乳動物的方法。 有政ΐ "或”治療有效量”意謂描述用於有效治療具有 MCH所調節之疾病或病症之哺乳動物（例如，人類）並因此 產生所要之治療效果（肥胖、肥胖相關病症、代謝與飲食病 症之治療）的本發明化合物的量。 較，劑量為約0.0〇a100mg/kg體重/天之式j化合物。尤 佳劑量為約0.01至30 mg/kg體重/天之式工化合物或該化合 物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 本發明之再一態樣為一種治療肥胖之方法，其包含投予 需要該治療之哺乳動物治療有效量之至少一種式J之化合 物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 本發明之另一態樣為一種用於治療飲食與代謝病症（諸 如負g症與厭食症）的方法，其包含投予哺乳動物治療有效 1之至少一種式I之化合物或該化合物之醫藥上可接受之 鹽或溶劑化物。 本發明之另一態樣為一種用於治療高血脂症的方法，其 包含投予哺乳動物治療有效量之至少一種式〗之化合物或 該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 本發明之另一態樣為一種用於治療脂肪團與脂肪累積的 95088.doc -21 · 200524902 方法，其包含投予哺乳動物治療有效量之至少一種式i之化 a物或4化5物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 本發明之另一態樣係針對於一種用於治療II型糖尿病的 方法，其包含投予哺乳動物治療有效量之至少一種式I之化 合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 除本^月之化合物對MCH亞型（subtype)之，，直接，，效果 外，體重減輕還可對一些疾病或病症帶來益處，諸如（例如） 抗胰島素症、葡萄糖耐受性不良、π型糖尿病、高血壓、高 血脂症、心血管病、膽結石、某些癌症及睡眠窒息症。 本發明亦針對於醫藥組合物，其包含至少一種式〗之化合 物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及至少一種 醫藥上可接受之載體。 本發明亦針對用於治療肥胖之醫藥組合物，其包含肥胖 治療篁之至少一種式I之化合物或該化合物之醫藥上可接 叉之鹽或溶劑化物及至少一種醫藥上可接受之載體。 本t月之再恶樣為式I之化合物或該化合物之醫藥上 可接叉之鹽或溶劑化物與其它下述化合物之組合。 因此’ 一種用於治療肥胖之方法包括於本發明内，該方 法包含向哺乳動物（例如，女人或男人）投予： a•一定量之第一化合物，該第一化合物為式I之化合物或 该化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物；及 b ·疋i之第二化合物，該第二化合物為減肥及/或食慾 抑制劑，諸如&激動劑、曱狀腺擬態劑、食慾抑制劑或Νργ 拮抗劑，及/或視情況之醫藥上的載體、媒劑或稀釋劑，其 95088.doc -22- 200524902 中一定量之第一與第二化合物產生治療效果。 本發明之另一態樣為一套組，其包含： a· —定量之式I之化合物或該化合物之醫藥上可接受之罐 或溶劑化物及醫藥上可接受之載體、媒劑或稀釋劑，其為 第一單位劑型； b. —定量之減肥及/或食慾抑制劑，諸如&激動劑、甲狀 腺擬態劑、食慾抑制劑與NPY拮抗劑，及醫藥上可接受之 載體、媒劑或稀釋劑，其為第二單位劑型；及 C·用於容納該等第一與第二劑型之構件，其中一定量之 第一與第二化合物產生治療效果。 以上之組合方法、組合之組合物及組合之套組中之較佳 減肥及/或食慾抑制劑（單獨採用或以其任何組合採用）為： 苯丙醇胺、麻黃鹼、僞麻黃鹼、苯丁胺、縮膽囊素(下 文中稱為CCK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑（諸如西布曲明 (Sibutramine))、交感神經擬態劑、血清素藥劑（諸如右旋氟 苯丙胺或氟苯丙胺）、多巴胺激動劑（諸如溴麥角環肽）、黑 素細胞激活荷爾蒙受體激動劑或擬態劑、黑素細胞激活荷 爾蒙類似物、大麻鹼受體拮抗劑、黑色素集中荷爾蒙拮抗 劑、OB蛋白質（下文中稱為”瘦素”）、瘦素類似物、瘦素受 體激動劑、甘丙肽拮抗劑或G1脂肪酶抑制劑或減量劑（諸如 奥利司他（orlistat))。其它有用之食慾抑制劑包括：蛙皮素 激動劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素受體激動劑 與拮抗劑、食欲受體拮抗劑、尿皮素（ur〇c〇nin)結合蛋白拮 抗劑、諸如延長素（Exendm)之胰高血糖素樣肽_丨受體之激 95088.doc •23- 200524902 動劑及諸如阿索開（Axokine)之睫狀神經營養因子。 本發明之另一態樣係一種治療糖尿病之方法，其包含向 哺乳動物（例如，女人或男人）投予： a.-定量之第一化合物，該第—化合物為式z之化合物或 該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物；及

疋里之第一化合物’ §亥第二化合物為醛糖還原酶抑 制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白 路胺酸填酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、膜島素(包 括口服生物可利用之胰島素製劑）、胰島素擬態劑、二甲雙 胍(metf0rmin)、阿卡波糖' ppAR_，配位體(諸如曲格列酮 ㈣伽_)、羅格列酮（rosaglitaz〇ne)、匹格列酮 (㈣心叫或⑽·1929)、㈣脲、格列脲（gnpazide)、格 列本脲（glybunde)或氯績丙脲，其中_定量之第—與第二化 合物產生治療效果。 ^ 5初’其包含治療有 效量之組合物，該組合物包含： 第一化合物，該第一化合物 之 醫藥上可接受之建或溶劑^為式1之化合物或該化合物 弟一化合物’該第二化合物為路糖還 賴化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制 Τ丨糖原 酶1 Β抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島二胺酸鱗酸 可利用之胰島素製劑）、胰良 *素（匕括口服生物 糖、P P A R - r配位體（諸如曲格 甲又胍打卡波 或GW-1929)、磺醯脲、柊 、’隹。列鋼、匹格列酮 列脲、格列本脲或氣績丙脲；及 95088.doc -24- 200524902 視情況之醫藥載體、媒劑或稀釋劑。 本發明之另一態樣為一套組，其包含·· a·疋ϊ之式I之化合物或該化合物之醫藥上可接受之赜 或洛劑化物及醫藥上可接受之載體、媒劑或稀釋劑，其為 第一單位劑型； b· —定量之醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、 山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶1β抑制劑、二肽 基蛋白酶抑制劑、胰島素（包括口服生物可利用之胰島素製 劑）、胰島素擬態劑、二甲雙胍、阿卡波糖、ppAR· 7配位 體（諸如曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮或Gw_丨929)、續酸 腺、格列脲、格列本脲或氣磺丙脲及醫藥上可接受之載體、 媒劑或稀釋劑，其為第二單位劑型；及 c •用於谷納該等第一與第二劑型之構件，其中一定量之 第一與第二化合物產生治療效果。 商藥製劑較佳為一單位劑型。在該等形式下，將製劑細 分為適當尺寸之單元劑量，該等劑量含有適當數量之活性 組份’例如，達成所要目的之有效量。 根據特定應用’可將單位劑量製劑中之活性化合物的量 自約1 mg改變或調整至約1000 mg、較佳自約1 mg至約50 mg、最佳自約1 mg至約25 mg。 所採用之實際劑量可視病人之要求及正在治療之症狀的 嚴重程度而改變。確定特定情況下之正確劑量服法在此項 技術之技藝内。為方便起見，可視需要將一天中的總的曰 劑量分成數份來投予。 95088.doc •25- 200524902 本t月之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之投予量與 颈率可根據主治醫師之判斷加以調整，該等判斷因素包括 諸如病人之年齡、症狀、身材以及正在治療之徵候的嚴重 私度等。口服投予之典型推薦的日劑量服法的範圍為約工 ⑽天至約300 —天、較佳為1 mg/天至約50 mg/天，其分 為—至四劑。 為了自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性醫藥 上可接文之載體可為固體或液體。固體形式製劑包括粉 末、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。粉末與錠 劑可包含約5至約70百分比之活性成份。此項技術中已知適 合之固體載體，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。 錠劑、粉末、扁膠劑及膠囊可用作適於口服投予之固體劑 型。 為了製備栓劑，首先將低熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可 可月曰之混合物）熔融，且將活性成份以攪拌的方式均勻地分 散於其中。接著將熔融均質混合物傾倒於方便定尺寸之模 子中’讓其冷卻並因此固化。 液體形式之製劑包括溶液、懸浮液及乳液。用於非經腸 方式注射之一實例可為水或水-丙二醇溶液。 液體形式之製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。 適合吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及粉末形式之固體， 其可與醫藥上可接受之載體（諸如惰性壓縮氣體）組合。 亦包括此等固體形式之製劑，其需要在使用前不久轉換 成液體形式之製劑以用於經口或非經腸方式投予。該等液 95088.doc -26 - 200524902 體形式包括溶液、懸浮液及乳液。 本發明之化合物亦可經皮傳遞。該等經皮組合物可為乳 霜、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式，且為此目的可將其包 括於此項技術中習知之基質或儲集層類型的皮膚貼片中。 較佳經口投予該化合物。 較佳地，醫藥製劑係以單位劑型。在該形式中，將製劑 細分為含有適當量（例如，達成所要目的之有效量）之活性組 份的單位劑量。 使用以下反應流程圖、以下製備例及實例中所示之溶液 相或固相合成法，藉由熟悉此項技術者已知之方法來製備 式I之化合物。 合成 本文所揭示之本發明藉由下列製備例及實例來例示，不 應將下列製備例及實例解釋為限制附加之申請專利範圍中 所界定的本發明範疇。替代性的機制路徑及類似結構對於 彼等熟悉此項技術者而言係顯而易見的。 在給出之NMR數據中，1Η光譜在Varian VXR-200(200 MHz，4)、Varian Gemini-300(300 MHz)或 XL_400(400 MHz) 上獲得’且其按照相對Me4Si之下磁場記錄為ppm，其中括 弧内顯示質子數、多重性及以赫茲表示之偶合常數。在給 出之LC/MS數據中’進行分析係使用AppHed Biosystems API_100質譜儀與 Shimadzu SCL-10A LC管柱：Altech鉑 Cl 8，3微米，33 mm x 7 mm ID;梯度流：〇分鐘 _i〇% CH3CN， 5 分鐘-95% CH3CN，7 分鐘-95% CH3CN，7.5 分鐘 95088.doc -27- 200524902 CH3CN，9分鐘停止。給出使用電喷霧離子化觀測到的之 母離子。 整個下述實驗程序中利用下列縮寫： SEMC1或SEM-C1意謂2-(三曱基矽烷基）乙氧基甲基氯化 物；

EtONa或NaOEt意謂乙醇鈉；

EtOH意謂乙醇；

MeOH意謂甲醇；

Bu意謂丁基； 9-BBN意謂9-硼二環[3.3.1]壬烷；

Ac意謂醋酸鹽；

Bn意謂苄基；

Me意謂甲基；

Py意謂。比σ定；

Ph意謂苯基； DEAD意謂偶氮二羧酸二乙酯；

Ph3P意謂三苯基膦； CH3CN意謂乙腈； TBAF意謂四丁基氟化銨三水合物； TFA意謂三氟乙酸； TFAA意謂三氟乙酸酐； THF意謂四氫吱喃；

Imid意謂味σ坐； DCM意謂二氯甲烷； 95088.doc -28- 200524902 DIBAL意謂異丁基氫化铭； DIEA意謂N，N-二異丙基乙胺； DMA意謂二甲基乙醯胺； DMSO意謂二曱基亞砜； DMF意謂N，N-二甲基甲醯胺； LAH意謂氫化鋁鋰；

PhNTF2意謂N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺；

Boc意謂丁氧基羰基； (Boc)20意謂碳酸二-第三丁酯； NMR意謂核磁共振分析儀； MS意謂質譜分析； TLC意謂薄層層析法； HPLC意謂高效液相層析法； 室溫或rt(周圍）意謂約25°C ;

AcOEt或EtOAc意謂乙酸乙S旨；

NaBH(OAc3)意謂三乙醯氧基硼氫化鈉；

TsOH意謂曱苯磺酸。 對於熟悉此項技術者而言，本發明之範疇内之替代機制 路徑及類似結構係顯而易見的。 實例 下列實例說明一些本發明之化合物之製備例且不應解釋 為限制本文所揭示之本發明的範疇。 實驗程序： 注意：此等化合物可藉由下列流程圖來製備： 95088.doc -29- 200524902 胺基苯幷咪唑系列：

苯幷咪唑-碳_鏈接系列，4,4-經二取代之六氫吡啶系列：

95088.doc -30- 200524902 苯幷咪唑-同系物系列：

17 16

胺基苯幷咪唑-同系物系列：

95088.doc -31 200524902 醚鏈接之苯幷咪唑同系物系列： NH與N-烷基

29 30 31 32 程序 M

N-磺醯胺：

35

36 NaH 程序X R-CI THF

39 38 95088.doc 32- 200524902 ]\_經醯化之類似物

NaH 程序X R-CI THF

44 43 烷硫基苯幷咪唑：

95088.doc -33- 200524902 烷氧基苯幷咪唑_4,4_經二取代之六氫吡啶：

醚-鏈接之烷基苯幷咪唑：4,4-經二取代之六氫吡啶： 95088.doc -34- 200524902

N-鍵接之烧基苯幷咪吐：4,4-經二取代之六氫吼咬

苯幷咪唑-碳-鏈接系列，經確認之六氫啦啶系列： 95088.doc -35- 200524902

程序A : 在〇°C下將5.2 g(25 mmol)三氟乙酸酐添加至5.6 g(20 mmol)胺基甲基六氫π比咬1於80 ml二氣甲烧中之溶液中。在 同一溫度下將混合物攪拌0.5 h，用100 ml飽和之含水 NaliCC^洗滌。用三份100 ml二氯曱烷萃取含水層。將組合 之有機萃取物濃縮以給出7.5 g醯胺2。C21H23F3N20 · H+之 計算值m/z=377;實驗值=377。 程序B : 在0°C下將2.5 g(25 mmol)氣甲酸甲酯添加至7.4 g(20 mmol)醯胺2於50 ml C1CH2CH2C1中之攪拌溶液中。在回流 狀態下將混合物攪拌1 h。在真空中將其濃縮以給出6.92 g 粗產物3。C16Hi9F3N203· H+之計算值m/z=345;實驗值=345。 程序C : 95088.doc -36- 200524902 將6 g(60 mmol)甲磺酸添加至6·8 g(19 8 mm〇1)化合物3於 60 ml二氯甲烷之攪拌溶液中。1〇分鐘之後，添加47 g(16 mmol) 1，3-一溴-5，5-二甲基乙内醯脲。在室溫下將混合物攪 拌65 h。用150 ml飽和之含水NaH(：〇3將反應中止，並用三 份120 ml二氯甲烧萃取。將組合之有機萃取物用8〇 ml鹽水 洗務並將其濃縮。將剩餘物矽膠層析，用二氯甲烧中之 MeOH溶離’以給出6.4 g大約污染有起始物質3之25。/。經溴 化的化合物4。C16H18BrF3N303 · Η+之計算值m/z=425 ;實 驗值 m/z=425 〇 程序D : 在室溫下將4.2 g(l〇 mm〇i)化合物4與2.8 g(20 mmol)K2C03於28 ml MeOH-H2Q(5 : 2)中之混合物攪拌 20 h 並濃縮。將剩餘物溶解於30 mliH2〇中，用四份6〇 〇1之 CHCh卒取。將組合之有機萃取物用3〇㈤丨鹽水洗滌並將其 濃縮。剩餘物藉由製備性TLC純化，用含有1% NH4OH之二 氯甲烧中之2-4% MeOH溶離將，以給出1 ·2 g純胺5與2.0 g 含有起始物質4之胺5。化合物5 _· C14H19BrN202 · H+之計算 值 m/z=327 ;實驗值 m/z=327。 程序E : 將0.65 g(2 mmol)胺5於8 ml乙腈中之溶液添加至0.54 g(3 mmol)l，l、硫代羰基二咪σ坐與4〇 mg(〇 6 mmol)咪峻於10 mi 乙腈中之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌3 h，接著添 加 〇·6 g(4.16 mmol)4,5-二氟苯-1，2-二胺。將反應在 5〇°C 下 加熱20 h，接著在真空中濃縮。將ο·% g(4 mm〇l)HgO(紅色） 95088.doc -37- 200524902 與0.1 5 g硫添加至25 ml乙醇中之剩餘物。在回流下加熱1 h 之後，使混合物藉由矽藻土墊過濾。將濾液濃縮；將剩餘 物矽膠層析，用含有1% NH4OH之二氯甲烷中之1-8% MeOH 溶離，給出1.86 g胺基苯幷咪唑6。C21H21BfF2N402 · H+之 計算值m/z=479 ;實驗值m/z=479。 程序F : 將15 ml之6N含水HC1添加至0.55 g( 1.15 mmol)化合物6於 5 ml乙醇中之溶液中。將溶液在回流下加熱18 h。將其濃縮 至約15 mL之體積，用經稀釋之NH4OH鹼化並用四份50 ml 二氯甲烷萃取。將組合之有機萃取物用30 ml鹽水洗滌，並 將其濃縮以給出0.43 g六氫吡啶7。C19H19BrF2N4 · H+之計 算值m/z=421 ;實驗值m/z=421。 程序G : 在微波照射下將密封管中之0.42 g(l mmol)化合物7、0.2 g( 1 ·2 mmol)3-氰基苯基石朋酸、0·1 g(0.01 mmol)Pd(PPh3)4 於 1 ml之IN Na2C03與4.5 ml甲醇中之混合物在120°C下加熱10 分鐘。用20 ml曱醇將其稀釋並將其過濾。將濾液濃縮並將 剩餘物藉由製備性TLC純化，用含有1% NH4OH之二氯甲烷 中之10% MeOH溶離，給出0.18 g化合物8A。 已類似地製備了下列化合物： 95088.doc -38- 200524902

程序Η : 將 0.03 g(0.14 mmol)NaBH(OAc)3 添加至 0.044 g(0.1 mmol)化合物8A與8 mg( 1.2 mmol)環丙烧魏酸 (cyclopropanecarboxaldehyde)於 2 ml 二氣甲烧-甲醇（1 : 1) 中之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌18 h並藉由樹脂 提純來純化，使用Argonaut Technologies，Inc.生產之對甲苯 磺酸樹脂，MP-TsOH(1.29 mmol/g)，給出0.039 g經烷基化 之六氫°比°定8B。 已類似地製備了下列化合物： 化合 物# 結構 式（M+l) + 計算值 m/z 觀測值 m/z 8B c3〇h29f2n5-h+ 498 498 95088.doc -39- 200524902 8C ό c3〇h29f2n5h+ 498 498 11A C3iH3〇F2N4-H+ 497 497 11B C27H24aFN4H+ 459 459 11C C31H30C1FN4H+ 513 513 程序i: 將5 mL(10 mmol)甲苯中之AlMe3添加至0.52 g(0 mmol)4,5-二氟苯-1，2-二胺於8 ml甲苯中之攪拌溶液中。20 分鐘之後，引入l.〇g(2.6mmol)化合物9入（1^ =正-Boc)於甲 苯中之溶液。將混合物在回流下攪拌18 h並冷卻至室溫。 用70 ml飽和之含水NaHC03使反應中止，並用三份60 ml二 氣甲烷萃取。將組合之有機萃取物用50 ml鹽水洗滌並將其 濃縮。將剩餘物經矽膠層析，用含有1% NH4OH之二氯曱烷 中之1-10%甲醇溶離，給出0.25 g化合物10A。 95088.doc -40- 200524902 已類似地製備了下列化合物： 化合 物# 結構 式（M+l) + 計算值 m/z 觀測值 m/z 10A C24H26BrF2N3H+ 476 476 10B Η C2〇H2〇BrClFN3H+ 438 438 程序j : 步驟1 : 將 10 g(72 mmol)K2C〇3 添力口 至 12 g(33 mmol)化合物 12(Anandan Palani等人，J. Med. Chem. 2002，45，3143) 於100 ml甲醇-H20(1 : 3)中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌 18 h並濃縮至約70 mL之體積。用100 ml H20將其稀釋並用 三份150 ml二氯甲烷萃取。用50 ml鹽水將組合之有機萃取 物洗滌並將其濃縮。將剩餘物經矽膠層析，用含有1% NH4OH之二氯甲烷中之3至12%甲醇溶離，給出7 g所要的 N-未經取代之六氫吡啶。C12H14BrNO · H+之計算值 m/z=268 ;實驗值 m/z=268 〇 步驟2 : 將6.5 g(30 mmol)(Boc)2〇添力口至來自步驟1之7 g(26 mmol)六氫吼σ定於1 50 ml甲醇中之溶液中。將混合物在室溫 下攪拌2 h並將其濃縮。自甲醇再結晶剩餘物以給出N-Boc 95088.doc -41 - 200524902 六氫吼啶。C17H22BrN03 · H+之計算值m/z=368 ;實驗值 m/z=368 〇 步驟3 : 將 NH4OAc(5.0 g，64.0 mmol)與 NaCNBH4(1.0 g，15.9 mmol，於2 mL甲醇中）添加至來自步驟2之N-Boc受保護之 溴苯基酮（2.0 g，5.43 mmol)之二氯乙烷（2 ml)溶液中。將反 應混合物在室溫下擾拌4 8 h。添加水（1 〇 〇 ml)並用二氣甲烧 (2X 100 mL)萃取該混合物。使用硫酸鈉將有機層乾燥且移 除溶劑提供胺基化合物13之油，90%產率。C17H25BrN202· Η之计异值m/z=369.1 ;實驗值m/z=3 69.1。 程序Κ : 將3-氰基苯基石朋酸（1.0 g，6.6 mmol)、含水Na2C03(2 Ν， 5 mL)與Pd(PPh3)4(0.5 g，5·6 mol%)添加至溴苯基胺化合物 13(1.66 g，4.5 mmol)之甲苯/甲醇（1 : 1，5〇 mL)溶液中。 用氮將浴液淨化5分鐘並在90 C下隔夜加熱。用二氯曱烧將 反應混合物稀釋並將其精由碎藻土過渡。在真空中移除溶 劑且精由石夕膠官柱層析將產物單離，將二氯甲烧中之 甲醇用作溶離劑，提供57%產率之化合物14。c24H29N303· H+之計算值 m/z=392.2 ;實驗值 m/z=392.1。 程序L : 將【2〇〇3(0.2 g，1.45 mmol)與 6_ 氯-2-氣甲基 _5_ 氟-1H-苯 幷咪唑（0.05 g，0.228 mol)添加至化合物 14(〇〇8 g，〇.2〇4 mmol)之乙腈溶液中並將内容物在室温下攪拌3 h。用5〇 mL 一氯甲烧將反應混合物稀釋並藉由石夕藻土過濾。在真空中 95088.doc -42- 200524902 牙夕除/合^並藉由使用二氣甲烷中之5-10%甲醇之矽膠管柱 層析將剩餘物純化以給出〇 〇7 g化合物15B之油。 C32H33C1FN5〇2f之計算值 m/z=574.2 ;實驗值m/z = 574.1。 使用此方法或類似方法已製備了下列化合物： 化合 物# 結構 式（M+l)+ 計算值 m/z 觀測 值m/z 15A Boc C32H33a2N502H+ 590.2 590.1 15B Boc C32H33C1FN502H+ 574.2 574.1 程序Μ : 將三II乙酸（1 ml)添加至化合物15Β(0.064 g，0.111 mmol) 於2 mL二氣甲烷之溶液中並將混合物在室温下攪拌2 h。在 真空中移除溶劑及將六氫吡啶產物16B如此用於下一步驟 而無需進一步純化。 類似地使用來製備下列化合物： 化合 物# 結構 式（M+l)+ 計算值 m/z 觀測值 m/z 16A Η c27h25ci2n5h+ 490.2 490.1 95088.doc -43- 200524902

將環丙烷羧醛（5 mg，0.071 mmol)與 NaCNBH3(0.01 g， 0.05 mmol)添加至六氫 °比 °定 16Β(0·01 g，0·0 142 mmol)於 2 ml 甲醇之溶液中並將内容物在室溫下攪拌2 h。藉由將二氯甲 烷中之10%甲醇用作溶離劑之製備性TLC來純化剩餘物以 給出0.003 mg經烧基化之六氫11比唆產物17A之油。 C31H31C1FN5*H+之計算值 m/z=528.2 ;實驗值 m/z=528.1。 化合 物# 結構 式（M+l) + 計算值 m/z 觀測值 m/z 17A C31H31C1FN5H+ 528.2 528.1 17B 6 c32h33cifn5h+ 542.2 542.1 程序Ο : 將NaOEt(7.0 g，102.0 mmol)添加至4·甲氧基苯基乙腈（10 g，67.9 mmol)與 N-苄基六氫 °比 σ定酮（13 g，68.6 mol)於 100 ml 乙醇之混合物中並將内容物在90°C下加熱3 h。將反應混合 物冷卻至室溫並將其傾倒於乙酸酐/吼啶（1:1，200 mL)之混 95088.doc -44- 200524902 合物中。將混合物授拌2 h並在真空中移除溶劑。藉由使用. 一氯甲烧中之2°/〇甲醇之石夕膠層析將剩餘物純化以給出15.0 g為淺棕色固體之共軛腈20。CnHuKO · H+之計算值 m/z=319.2 ;實驗值 m/z=319.1。 程序P : 將鎂屑（5.7 g，10當量）與碘（5〇〇 mg)添加至化合物2〇(7.5 g，23.5 mmol)於100 ml甲醇之溶液中並將内容物在室溫下 授掉3 h。將無機材料過滤並將水添加至甲醇溶液中。用

EtOAc(3x200 mL)與異丙醇（2x200 mL)萃取沈澱之凝膠。在 真空中移除溶劑並將剩餘物21(6.0 g)用於下一步驟而無需 進一步純化。C21H24N20 · H+之計算值m/z=321.2 ;實驗值 m/z=32 1 ·1。 程序Q : 在0°(：下將1128〇4(2.15 1111^，3.2當量）十分緩慢地添加至氫 化鋁鋰（THF中之1 Μ溶液，47 mL，3當量）之THF溶液中。將 所得之白色漿料在室溫下攪拌30分鐘並在30°C下攪拌15分 鐘。將50 mL THF中之化合物21(5_0 g，15.6 mmol)用導管插 入鋁烷溶液中並將所得混合物在55°C下攪拌3 h。將反應混 合物冷卻至室溫並用水（1.62 mL)、IN NaOH(3.23 mL)與水 (4.85 mL)來中止反應。添加二氣曱烷（約loo mL)並將混合 物藉由矽藻土過濾。將溶劑蒸發以給出4.05 g胺22之無色固 體。C21H28N2O.H+之計算值=325.2 ;實驗值 m/z=325.1。 程序R : 將化合物22(4.05 g，12.48 mol)溶解於1〇〇 mL二氣曱烷中 95088.doc •45- 200524902 並在-78°C下用BBr3(3.54 mL，3 7·4 mmol)處理。將反應混合 物溫至室溫並攪拌3 h。將反應混合物冷卻至_78°C並藉由添 加50 ml甲醇小心地中止。將反應緩慢地溫至室溫並在回流 下加熱30分鐘。在真空中移除溶劑以給出3·5 g所要苯盼23 之淡黃色固體。C2GH26N2〇.H+之計算值=311.2 ;實驗值 m/z=3 11 · 1 〇 程序S : 在室溫下將三乙胺（2 mL)與（B〇C)20(2.7 g，12.3 mol)添加 至化合物23(3.5 g，11.27 mol)於50 ml甲醇之溶液中並將混 合物攪拌4 h。在真空中移除溶劑並將產物24用於下一步驟 而無需進一步純化。 程序T : 將苯酚24(4.6 g，11.2 mmol)溶解於1〇〇 mL二氯甲烷中並 在室溫下用三乙胺（10 mL)與PhNTf2(5.0 g，13.9 mmol)處理 且將混合物攪拌6 h。在真空中移除溶劑以給出三氟曱烷磺 酸酯（triflate)之棕色油。將3-氰基苯基硼酸（3.25 g，2當 量）、含水 Na2C03(2N，10 mL)與 Pd(PPh3)4(l-2 g，10 m〇1%) 添加至100 mL甲苯/曱醇（1:1)中之粗三氟甲烷磺酸酯（6.〇 g， 11 ·0 mmol)中並將所得溶液用氮沖洗。將内容物在9〇°C下隔 夜加熱並穿過矽藻土短墊。用乙酸乙酯將固體洗滌並在真 空中將濾液濃縮。藉由矽膠管柱層析將剩餘物純化，用己 烷中之20-60%乙酸乙酯溶離，給出3.0 g所要聯芳基 (biaryl)25，其為無色粉末。c32H37N302 · H+之計算值 =496.3 ;實驗值 m/z=496.3。 95088.doc -46- 200524902 如下類似於程序Μ移除Boc保護基團： 在〇°C下將2 ml三氟乙酸添加至化合物25(0.885 g，1.785 mmol)於10 ml二氯甲烷之溶液中並將混合物攪拌1 h。將反 應溫至室溫並攪拌額外的2 h。藉由添加NH4OH中止反應混 合物並用二氣甲烷（2x50 mL)萃取。在真空中將萃取物濃縮 並將剩餘物26(〇·6 g)直接用於下一步驟。C27H29N3.H+之計 •算值=396.2 ;實驗值 m/z=396.1。 程序U : 將1.5 ml乙腈添加至含有〇12 g(〇.66 mmol，1·5當量）硫代 罗厌基一口米唾與9 mg味唾（〇· 13 mmol，0.3當量）之燒瓶中。將 反應冷卻至0°C並接著經1〇分鐘來添加含有017 g(〇 44 111111〇1，0.3當量）4’-[2_胺基-1-(1-苄基-六氫吡啶-4_基）-乙 基]-聯苯基_3_腈之1 mi乙腈溶液。在〇它下1〇分鐘之後將反 應在至/皿下稅拌3小時，此時添加〇· 16 g(〇·90 mmol，2當 ΐ)4,5-二氯伸苯基二胺。將反應加熱至5〇〇c歷時3小時並接 著在室溫下隔夜攪拌。次日清晨將反應濃縮以給出〇.27 g 為日曰紅色固體之硫脲27。c34H33C12N5S · H+之計算值 = 614.2 ;實驗值 m/z=614.1。 程序V : 將 6·0 mL 乙醇、〇·19 g(〇.9 mmol，2 當量）HgO與 9 mg(〇.〇9 mmol，0.2當量）硫添加至含有約〇27 g之粗硫脲27之燒瓶 中。將反應在回流下加熱2小時並接著冷卻至室溫。使其穿 過矽澡土過濾並將其濃縮。將產物溶解於6〇% DMSO/30% ChCN/lO%曱酸溶液中。接著藉由使用c_18管柱之反相 95088.doc 200524902 HPLC將其層析，用均含有〇1〇0/〇甲酸之由％% ch3CN/5% · %0起始至5% CH3CN/95% ho之梯度進行溶離。此純化 給出24 mg所要的胺基苯幷咪唑28A之甲酸鹽，其為黃色 固體。C34H31C12N5 · H+之計算值=580.2 ;實驗值 m/z = 5 80.1 〇 製備下列化合物： 化合 物# 結構 式（M+l)+ 計算值 m/z 觀測值 m/z 28A C34H31C12N5H+ 580.2 580.1 28B c34h31f2n5h+ 548.2 548.1 程序W : 將來自程序J步驟2之溴苯基酮29(1.08 g，2.9 mmol，A. Palani等人之J· Med· Chem· 2001，44，3339-3342)溶解於 10 ml乙醇中並在〇c下用NaBH4(0.11 g，2.9 mmol)處理。將反 應混合物緩慢地溫至室溫並攪拌2 h。添加甲醇並將混合物 授拌30分鐘。移除溶劑，並藉由使用己烧中之4〇〇/0乙酸乙 酯之秒膠管柱將反應純化以給出〇 · 7 9 g所要醇3 0，其為白色 固體。C17H24BrN03 · H+之計算值=370· 1 ;實驗值 m/z=370.1。 程序X : 95088.doc -48- 200524902 步驟1 :合成SEM保護之氣甲基苯幷咪唑

SEM 將Hlinig’s驗（1.92 mL，1.2當量）添加至6-氯-2-氯甲基-5-氟-1H-苯幷咪唑（2.0 g，9.0 mmol)於20 ml四氫呋喃之溶液 中並接著在0°C下添加SEM-C1(2_15 mL，1.2當量）。將反應 溫至室溫並隔夜攪拌。添加更多的SEM-C 1(1 mL)並將反應 授拌額外的2 h。在真空中移除溶劑，並藉由使用己烧中之 30%乙酸乙酯之矽膠管柱將化合物純化以給出〇·45 g所要 的受保護之烷基化劑。C14H19Cl2FN2OSi · H+之計算值 = 349.1 ;實驗值m/z=349.1。 步驟2 :烷基化條件： 將NaH(0.023 g，2當量，在礦物油中為60%)添加至醇 30(0.2 g，0.54 mmol)於3 mL四氫吱喃之溶液中並將反應在 室溫下攪拌15分鐘。將來自步驟1(0.22 g，1.2當量）之受SEM 保護之氯甲基苯幷咪唑溶解於1 ml四氫呋喃中並添加至反 應混合物。將混合物在室溫下攪拌4 h。藉由添加曱醇將反 應中止並接著在真空中濃縮。藉由將己烷混合物中之 30_40%乙酸乙酯用作溶離劑之矽膠層析來純化反應以給出 0.2 g為油形式之醚31。C31H42BrClFN3〇4Si · H+之計算值 = 682.2 ;實驗值 m/z=682.2 〇 如下類似於程序K以此序列來製備聯芳基分子： 將3-氰基苯基硼酸（0.052 g，1.2當量）、含水Na2C03(2N， 95088.doc -49- 200524902 〇·35 mL)與 Pd(PPh3)4(0.033 g，10 mol%)添加至化合物· 31(0.2 g，0·29 mmol)之甲苯/乙醇（1:1，5 mL)溶液中。用氮 沖洗内容物並將其在9 0 °C下隔夜加熱。使反應混合物穿過 矽藻土墊並在真空中移除溶劑。藉由將己烷中之0-45〇/〇乙酸 乙酯用作溶離劑之矽膠管柱將產物32(〇.1〇 g)單離。 C38H46ClFN4〇4Si*H+之計算值=705.3 ;實驗值 m/z==7〇5.3。 如下類似於程序Μ以此序列達成胺的去保護·· 將化合物32(0.045 g，0.0637 mmol)溶解於2 ml二氯甲烧 中並在0°C下用三氟乙酸（0.5 ml)處理。將反應擾拌3 h。藉 由將二氯甲烷中之10%甲醇用作溶離劑之製備性TLC將反 應純化以給出25 mg所要的六氫^比淀33，其為白色固體。 C27H24ClFN4〇，H+之計算值=475.2 ;實驗值 m/z=475.1。 如下類似於程序N以此序列將六氫吡啶氮烷基化： 將環丙烧魏酸（0.014 g，0.2 mmol)添加至化合物33(0.01 g，0.02 mmol)於1 ml二氣曱烷之溶液中並接著添加 NaCHBH3(0.013 g，3當量）。將反應混合物搜拌3 h並直接施 加至製備性TLC板。用二氯甲烷中之5%甲醇溶離可提供 0.004 g為油形式之化合物34A。C31H3〇C1FN4O.H+之計算值 = 529.2 ;實驗值 m/z=529.1 〇 95088.doc -50- 200524902 員似方沬制Λ 化合 物# 34A ~下列化合物： 結構 式（M+l)+ C3iH3〇C1FN4OH+ 計算值 m/z 觀測值 m/z 529.2 529.1 34B cy c34h3()cifn4oh+ 565.2 565.1 34C 6 c32h32cifn4oh+ 543.2 543.1 34D c32h34cifn4o2h+ 561.2 561.1 程序Υ: 用lml二氣曱烷中之曱磺醯氣（0·038 mL，1·5當量）與二異 丙基乙胺（0.11 mL，20當量）來處理來自程序J步驟1之溴苯 基六氫吡啶酮（0.12 g，〇·33 mmol)。在〇°c下將反應混合物 稅拌2小時，溫至室溫並隔夜櫈拌。在真空中移除溶劑，並 藉由矽膠管柱層析將剩餘物純化，用己烷中之4〇%乙酸乙 酯來溶離，給出0.058 g為白色固體之化合物35。 95088.doc -51 - 200524902 C13H16BrN03S.H+之計算值=346.0 ;實驗值 m/z=346.1。 使用程序K中所述之Suzuki條件將化合物35(0.1 g，〇·29 mmol)芳基化以給出〇·〇8 g為淡棕色固體之化合物36。 C20H2()N2O3S.H+之計算值=369.1 ;實驗值 m/z=369.1。 根據程序W將化合物36(0.08 g，0.22 mmol)還原為相應的 醇，得到0.07 g為白色固體之化合物37。（：20Η22Ν2Ο33·Η+ 之計算值=371.1 ;實驗值m/z=371.1。 根據程序X用5,6-二氯-2·氯甲基-1-(2-三甲基矽烷基-乙 氧基甲基）-1Η-苯幷咪唑（〇·〇7 g，2當量）處理化合物 37(0.035 g，0.0945 mmol)，提供 35 mg油形式之化合物 38。 〇34Η4()0：12Ν4Ο488ί·Η+之計算值=699.2 ;實驗值m/z=699.2。 根據程序Μ將化合物38(0.035 g，0.05 mmol)去保護，得到 2〇 mg油形式之化合物39。CuHuCbisUC^S · H+之計算值 = 569.1 ;實驗值 m/z=569.1。 程序Z : 用2 ml °比。疋中之乙酸酐（〇·ΐ2 mL，3當量）來處理來自程序 J步驟1之溴苯基六氫吡啶酮（〇·10 g，〇·37 mm〇i)。將反應混 合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，並藉由矽膠 管柱層析將剩餘物純化，用己烷中之丨〇%乙酸乙酯溶離， 得到0.12 g為固體之化合物4〇。（^ΗμΒϊ'ΝΟ2·!!4·之計算值 = 310.04 ;實驗值 m/z=310.1。 使用程序K中所述之Suzuki條件將化合物4〇(〇12 g，〇39 mmol)芳基化，給出〇·123 g為棕色固體之化合物。 C21H2GN2〇3.H+之計算值=333.2 ;實驗值 m/z=333el。 95088.doc -52- 200524902 根據程序W將化合物41(0.123 g，0.37 mmol)還原為相應 的醇’給出0.12 g為白色固體之化合物42。c21h22N2〇2.h+ 之计异值= 335.2，實驗值m/z=33 5.1。 根據程序X用5,6-二氯-2-氯甲基-1-(2-三甲基矽烷基_乙 氧基甲基）-1Η-苯幷咪唑（〇·〇2 g，0.054 mmol)處理化合物 42(0.007 g，0.02 mmol)以提供12 mg油形式之化合物43。 C35H4〇Cl2N403Si.H+之計算值=663.2 ;實驗值 m/z=663el。 根據程序Μ將化合物43(0.012 g，0.018 mmol)去保護以給 出8 mg油形式之化合物44。C29H26Cl2N4〇2 · H+之計算值 = 533.1 ;實驗值 m/z=533.1。

使用程序K中所述之Suzuki條件將化合物45(0.5 g，1.3 mmol)芳基化以給出〇_43 g油形式之化合物46。C25H3QN2CV 11之計异值=407.2;實驗值111/2=407.1。 將偶氮二羧酸二乙酯溶液（〇·2 g，在5 mL四氫呋喃中為 1.114 mmol)添加至化合物 46(0.43 g，1.05 mmol)、6-氣-5- 氟苯幷咪唑-2-硫醇（〇·22 g，1.08 mmol)與三苯基膦（0·3 g， 1· 14 mmol)於10 ml四氫呋喃（1〇 mi)之混合物中並在室溫下 將混合物攪拌6小時。在真空中移除溶劑，並藉由使用己烷 中之20%乙酸乙酯之矽膠管柱層析將剩餘物純化以給出 〇·〇5 g油形式之化合物47。C32H32ClFN4〇2S · H+之計算值 = 590.2 ;實驗值 m/z=590.1。 根據程序Μ將化合物47(0·02 g，0.0338 mmol)去保護以給 出6 mg為白色固體之化合物48。C27H24C1FN4S · H+之計算值 =491.5 ;實驗值 m/z=491.1。 95088.doc •53- 200524902 製備4-(4-溴-苯基）-4-羥甲基-六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯，49 :

步驟1 : 將100 ml之10% NaOH水溶液添加至雙-(2-氯乙基）胺鹽 酸鹽（17.85 g，100 mmol，1當量）於100 ml二氯甲烧之懸浮液 中。在室溫下攪拌混合物並添加100 ml二氯甲烷中之 (Boc)2〇(21.82g，100 mmol，1當量）溶液。在室溫下將反應 攪拌20 h並接著用100 ml二氯甲烷萃取。將有機萃取物組合 並經Na2S04乾燥、過濾並藉由旋轉式蒸發濃縮以給出粗雙 -(2-氯乙基）胺基甲酸第三丁酯（24.1 g)，其無需進一步純化 便可用於下一步驟。 步驟2 : 將NaOH(45.6 g，114 mmol，10M溶液）添加至來自步驟1 之雙-(2-氯-乙基）-胺基甲酸第三丁酯（7.26 g，30 mmol，1 當量）與4-溴苯基乙腈（5.88 g，30 mmol，1當量）於3 8 ml甲 苯與76 ml H20之混合物中並接著添加十六烷基三丁基溴化 鱗（3·0 g，6.0 mmol，0·2當量）。將所得之暗色混合物加熱 至110°C歷時2 h並接著允許其冷卻至周圍溫度。用三份200 ml乙酸乙酯將其萃取，且將組合之有機萃取物經Na2S04乾 燥、過濾並藉由旋轉式蒸發濃縮以給出為黑色油狀剩餘物 95088.doc -54- 200524902 之粗產物。藉由用己烷中之5_1〇%乙酸乙酯梯度溶離之急驟 管柱層析純化給出5.67 g之4-(4-溴-苯基）-4-氰基-六氫吡啶 -1-魏酸第三丁酯，其為淺黃色泡沫。NMR (300 MHz， CDC13): δ7·56-7·48 (d，2H)，7.36-7.30 (d，2H)，4·40·4·10 (br.s，2H)，3.27-3.05 (t，2H)，2·10_1·80 (m，4H)，1.45(s，9H)。 步驟3 : 將 DIBAL-H(在甲苯中為 1M，23.36 mL，23.36 mmoL· 1.5 當量）以逐滴方式添加至來自步驟2之4-(4-溴-苯基）-4·氰基 -六氩啦受-丨_羧酸第三丁酯（5 67 g，15.57mm〇1, 1當量）於 60 ml二氯甲烷之溶液中。在室溫下將所得之混合物攪拌2〇 h並接著仔細地添加15 ml甲醇。將混合物攪拌〇·25 h，形成 沈;I又物。使所付之混合物穿過石夕藻土過濾並用乙酸乙g旨將 鹽洗滌若干次。使濾液吸收於矽膠上並經由用己烧中之 5 - 2 0 %乙酸乙醋梯度溶離之急驟管柱層析來純化，給出1 · 7 $ g之4-(4 -漠-本基）-4-(2-氧-乙基）-六氫。比u定魏酸第三丁酉旨 與1.54 g經回收之起始物質。NMR (300 MHz，CDC13): δ9·35 (s，1H)，7.50-7.46 (d，2H)，7.15-7.10 (d，2H)，3.82 (br.s，2H)，3.11-3.04 (t，2H)，2.35-2.28 (dt，2H)，1.90 (br.s， 2H)，1.42 (s，9H)。 步驟4 : 將NaBH4(0 · 201 g ’ 5 · 3 3 mmol ’ 1·1當量）添加至來自步驟 3之1.78 g 4-(4-溴-苯基）-4_經曱基-六氫。比σ定-1 _魏酸第三丁 酯（4.85 mmol，1當量）於25 ml異丙醇之溶液中。在室溫下 將混合物攪拌20 h並接著藉由添加含水HC1(20 mL)至PH值 95088.doc -55- 200524902 約3來中止。藉由旋轉式蒸發移除溶劑並用三份咒mi乙酸， 乙醋將所得之含水混合物萃取。將有機萃取物組合且用飽· 和鹽水洗滌並經NhSO4乾燥。過濾及藉由旋轉式蒸發之濃 縮給出粗產物，將該粗產物藉由用己烷中之5_2〇%乙酸乙酯 梯度溶離之急驟管柱層析純化，給出136 g標題化合物4_0_ 溴-苯基）-4_羥甲基_六氫吡啶·；^羧酸第三丁酯钩，其為淡色 泡沫。巾 NMR (300 MHz，CDCl3): δ 7 38 7 l8 (m，4h)， 4.35-4.19 (b,d3 2H), 2.83-2.76 (t5 2H)5 2.70-2.58 (m? 1H)^ φ 1.86-1.78 (d，2H)，1·7(Μ·58 (m，3H)，1·50 (s，9H)。 製備2,5,6_三氯-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_ 1H-苯 幷咪唑，50 :

SEM ΤΤ/>-〇ι 50 步驟1 : 將CO(味唑）2(2.〇g，I2.3mm0卜1·5當量）添加至3,心二氯 伸苯基二胺（1.5 g，8.2 mmol，1當量）於15 ml四氫呋喃之溶 _ 液中。在室溫下於氬下將混合物攪拌16 h。藉由旋轉式蒸 务私除/谷劑並使剩餘物在85 ml鱗與85 mL IN Na〇H之間分 洛。藉由仔細添加濃HC1使含水萃取物酸化並將所得之灰白 色沈澱物過濾、用水洗滌，接著在高真空下乾燥以給出粗 產物。將40 mL· POCh添加至此物質中並將混合物加熱至 . 120 C歷時2 h。藉由旋轉式蒸發移除pocu且用45 ml水稀釋 ’ 剩餘物並藉由添加含水KHC〇3將其中和。用三份1〇〇如為 90/10(v: v)之二氯甲烷與甲醇來萃取含水混合物。使有機 95088.doc -56- 200524902 萃取物組合並經!^23〇4乾燥、過濾並藉由旋轉式蒸發來濃 縮以給出為黃色固體之2,5,6-三氣-111_苯幷咪唑（1〇幻。111 NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.82 (s, 2H)； MS (ESI): m/z 223.4/225.3 (M+l/M+3)。 步驟2 : 在氬下於〇C將二異丙基乙胺（〇別茁乙，22.44 mmol，1.2 當量）添加至4.1 g來自步驟1之粗2,5,6•三氯_1H-苯幷咪唑 (約18_7 mmol)於60 ml四氫呋喃之溶液中。將SEM-C1(4.91 mL, 28 mmol, 1.5當量）以逐滴方式添加於此混合物中並在 室溫下將混合物攪拌20 h。添加甲醇（2〇 mL)並藉由旋轉式 蒸發移除溶劑。將粗剩餘物溶解於二氯甲烷中，吸收於石夕 膠上，並藉由用己烷中之30%乙酸乙酯溶離之急驟管柱層 析來純化，給出4.25 g標題化合物2,5,6-三氯三甲基矽 烧基-乙氧基甲基）-1Η-苯幷味唾，50，其為灰白色固體。ipj NMR (300 MHz，DMSO): δ 8.11 (s，1H)，7.96 (s，1H)，5.64 (s，2Η)，3.58-3.53 (d，2Η)，0·85-0·80 (t，2Η)，0.03-0.01 (s， 9H)。 程序AA : 在室溫下將0.095 g NaH(0· 22 mmol，1·2當量）添加至 0.075 g之4-(4-溴-苯基）-4-經甲基-六氫处。定-緩酸第三丁 酯，49(0.1 8 mmol)在0.6 mL DMF的溶液中。在室溫下將該 混合物攪拌1 h，接著添加1 mL DMF溶液，其含有0.070 g 2,5,6-三氣-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）η-苯幷咪 唑，50(0.198 mmo卜 1當量）、0.020 g正-Bu4NI(0.054 mmo卜 95088.doc -57- 200524902 〇·3 當 s)與 0.012 g 15_冠（cr〇wn)__(〇 〇54 _〇ι，〇 3當 量）。將所得的混合物㈣並在5(rc下加熱2Qh。冷卻之後， 用25 mL乙酸乙酯稀釋混合物並用h2〇與飽和鹽水洗務。使 有機萃取物經Na2S〇4乾燥、過遽並藉由旋轉式蒸發來濃縮 以給出粗產物，將該粗產物藉由用己烷中之7_2〇%乙酸乙醋 梯度溶離之急驟管柱層析來純化，給出〇1〇5 g 4_(4_溴-苯 基）-4-[5,6-二氯三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_ih_苯幷 味唑-2-基氧基甲基]_六氫吡啶_丨_羧酸第三丁醋5i(〇. 144 mmo卜 8〇%) ’ 其為淡色泡沫。丨H NMR (3〇〇 MHz，cDa3): 67.62-7.59 (m, 2H, 7.41 (m, iH), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.10-7.07 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.78-0.71 (m, 2H), 0.11 (s, 9H)。 如下使用程序K中所述的Suzuki條件將化合物51芳基化： 將0.105 g 4-(4-溴-苯基）_4-[5,6_二氯-l-(2_三曱基矽烷基_ 乙氧基曱基）-1Η _苯幷咪唑-2-基氧基甲基]_六氫^比啶羧 酸第三丁酯51(0.144mmo卜1當量）、0.024 g3_氰基苯基硼 酸（0.16 mmo卜 1.1 當量）及 〇.034 g Pd (pph3)4(〇 〇3 mm〇i， 20 mol%)之混合物與3 mL曱苯、2 mL乙醇及1含水

NazCO3混合並接著在80°C下加熱20 h同時攪拌。使反廡冷 卻至室溫’用25 mL乙酸乙酯稀釋並用25 mL飽和鹽水洗 滌。將有機萃取物經NaeCU乾燥、過濾並藉由旋轉式蒸發 來濃縮以給出粗產物，將該粗產物藉由用己烷中之5 -2〇%乙 95088.doc -58 - 200524902 酸乙酯梯度溶離之急驟管柱層析來純化，給出0.081 g之 -氣基-聯苯-4 -基）-4-[5,6 -二氯-1-(2 -三甲基碎烧基-乙 氧基甲基）-1Η-苯幷咪唑-2·基氧基甲基]-六氫ϋ比啶-1-羧酸 第三丁酯52，其為淡色泡沫：4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.82-7.76 (m，2H)，7.59 -7.48 (m，7H)，7.13-7.10 (m，1H)， 5.17 (s，2H)，4.53 (s，2H)，3.85-3.80 (br.d，2H)，3.41-3.36 (t， 2H)，3-18-3.10 (t，2H)，2.36-2.31 (d，2H)，2.00-1.96 (t，2H)， 1.44 (s，9H)，0.83-0.77 (t，2H)，0.10 (s，9H)。 程序AB : 在室溫下將0.23 mL的TBAF(在THF中為1M，0·23 mmol， 2當量）溶液添加至0.081 g之4-(3，-氰基-聯苯-4-基）-4-[5,6-二氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_1H•苯幷咪唑_2_基 氧基甲基]-六氫σ比唆-1 -魏酸第三丁醋52(0.115 mmol)在5 mL四氫呋喃的溶液中。將混合物在6〇 下加熱6小時。在 冷卻至室溫之後，將混合物在15 mL乙酸乙酯與15 mL H20 之間分溶。將有機層分離、經飽和鹽水洗滌、乾燥（Na2S〇4) 並藉由旋轉式蒸發來濃縮以給出為淡色泡沫的粗產物 (0.070 g)，其藉由用己烷中之3〇%乙酸乙酯溶離之急驟管柱 層析來純化，給出〇_〇35 g之4-(3’-氰基-聯苯-4-基）-4-(5,6-二氯-1H-苯幷咪唑_2_基氧基曱基）_六氫吡啶·丨_羧酸第三丁 酯53淡色泡沐與0024 g經回收之起始物質。4 NMR (300 MHz，CDC13)·· δ 7.82-7.75 (m，2H)，7.64-7.52 (dt，1H)， 7.61-7.46 (m，5H)，7.26 (s，1H)，4.51 (s，2H)，3.85-3.83 (d， 2H)，3.18-3.10 (t，2H)，2.32-2.28 (d，2H)，2.04-1.98 (t，2H)， 95088.doc -59- 200524902 1.42 (s，9H)。MS(ESI) : C31H30Cl2N4O3 · H+ 的計算值 m/z=577.2 ;實驗值 m/z=576.7/578.7[(M+l)+/(M+3)+]。 如下類似於程序1^製備4，-[4-(5,6-二氯-1^1-苯幷咪唑-2-基 氧基甲基）-六氫°比啶_4_基]-聯苯基_3_腈，54 ··

在0°C下將1 mL三氟乙酸添加至〇〇15 g之4_(3，_氰基_聯 苯-4-基）-4-(5,6-二氯-1H-苯幷咪唑·2_基氧基甲基）_六氫吼 啶-1-羧酸第三丁酯53(0.026 mmol)在3 mL二氯甲烷的溶液 中。在0°C下將混合物攪拌2 h接著用10 mL甲苯稀釋並藉由 旋轉式蒸發來濃縮。使所得的剩餘物溶解於25 mL乙酸乙酯 中並用10%含水NaHC〇3及飽和鹽水洗滌。使有機萃取物經 NajO4乾燥、過濾並藉由旋轉式蒸發來濃縮以給出粗產 物，其藉由反相製備性之HPLC純化以給出〇·〇 11 3 g之所要 產物4’-[4-(5,6-二氣-1H-笨幷咪唑-2_基氧基甲基>六氫吡啶 -4-基]-聯苯基-3-腈54，其為淡色泡沫。iH NMR (3〇〇 MHz， CDC13/CD30D): δ 7.85-7.75 (t，1H)，7·72-7·70 (dt，1H)， 7·57-7_41 (m，6H)，7.30 (s，2H)，5.19 (s，2H)，4·31 (s，2H)， 3·33_3·25 (m，2H)，2.90-2.82 (d，2H)，2.47-2.34 (m，2H)，MS · (ESI) : C26H22C12N40 · H+ 的計算值 m/z=477」；實驗值 m/z-476.7/478.7[(M+1)+/ (M+3)+] 95088.doc -60- 200524902 4 -[4-(5,6-二氯-1H-笨幷咪唑基氧基甲基）_卜甲磺醯基· · 六氣°比咬-4-基]-聯苯基腈，56 :

步驟1 : 如岫程序Μ在0°C下將1 mL三氟乙酸添加至0.035 g之 4-(3’-氰基-聯苯基）_4-[5,6_二氯β1_(2_三曱基矽烷基_乙 氧基甲基）-1Η-苯幷咪唑_2_基甲氧基甲基]_六氫，比啶-卜羧 酸第二丁酯52(0.05 mmol)在3 mL二氯甲烷的溶液中。在〇 C下將混合物攪拌2 h接著用10 mL甲苯稀釋並藉由旋轉式 条發來濃縮。將所得的剩餘物溶解於25 mL乙酸乙S旨中、經 10%含水NaHC03及飽和鹽水洗滌、經乾燥（Na2s〇4)並藉由 旋轉式蒸發來濃縮以給出粗產物，其藉由反相製備性之 HPLC純化給出0.030 g之4，-{4-[5,6-二氯-1-(2-三甲基矽烷 基-乙氧基甲基）-1Η-苯幷咪唑-2-基氧基曱基]•六氫。比啶-4-基}•聯苯基-3-腈55，其為淡色泡沫。1H NMR (300 MHz， CDCI3): δ 7·85-7·84 (t，1H)，7.80-7.77 (d，1H)，7.63-7.51 (m， 7H)，7.33 (s，1H)，5.19 (s，2H)，4.54 (s，2H)，3.41-3.36 (t， 2H)，3.12-3.05 (d，2H)，2.92-2.82 (t，2H)，2.60 (br· s，1H)， 2.40-2.33 (d，2H)，2.14-2.05 (t，2H)，0.00 (s，9H)。 步驟2 : 95088.doc -61 - 200524902 將甲石黃酸氯（0.005 mL，0.053 mmol，1.1當量）與 DIEA(0.011 mL，0.06 mmol，1.2 當量）添加至 0.030 g之 4’-{4-[5,6-二氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_111_苯幷 咪唑-2-基氧基甲基]-六氫啦啶_4_基卜聯苯基-3-腈55(0.05 mmol)在1 mL二氯甲烷的溶液中。在室溫下將所得的混合物 攪拌16h，用5mL乙酸乙酯稀釋並用HW與飽和鹽水洗務。 將有機萃取物組合並使其經NajO4乾燥、過濾並藉由旋轉 式蒸發來濃縮以給出0.044 g之4，-{4-[5,6-二氯-1·(2-三甲基 矽烷基-乙氧基甲基）_1Η-苯幷咪唑-2-基氧基甲基]甲磺 醯基-六氫吼啶-4-基卜聯苯基_3_腈，其為淡色泡沫。 MS(ESI) ： m/z 684.8/686.8(Μ+1/Μ+3) 〇 步驟3 : 將四丁基氟化銨（在THF中為1Μ，ο」mL，〇」2 當量）添加至0.044 g來自先前步驟之粗4,_{4_[5,6_二氯 -1-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）_11}_苯幷咪唑基氧基 甲基H-甲磺醯基-六氫吡啶_4_基}•聯$基_3_腈(約0.05 腿〇1)在2紅四氫吱喃@溶液中，1將所得的混合物加熱至 60C歷時18h。冷卻至室黑夕你田 至之後，用1〇mL乙酸乙酯稀釋該 反應混合物並用H2〇與傲知豳士胺廿丄 /、氚和鹽水將其洗滌。將有機萃取物組 合並使其經Na2S04乾焊、讲、、奮并站丄 、 ά過遽亚精由旋轉式蒸發來濃縮以 給出淡色泡沫的粗產物。藉由用 精由用己烷中之2〇_70%乙酸乙酯 的梯度溶離之急_膠層析的純化得到淡色泡沫， 反相製備性之HPLC再次純化以產生〇〇16§所要曰 4|仰,6-二氯孤苯幷⑭ 95088.doc -62- 200524902 六氫吡啶-4-基]-聯苯基-3-腈56，其為白色泡沫。1H NMR (300 MHz，CDCI3): δ 7.84-7.83 (t，1H)，7.80-7.77 (dt，1H)， 7·66-7_44 (m，8H)，4.54 (s，2H)，3.64-3.40 (d，2H)，3.02-2.95 (t，2H)，2.74 (s5 3H)，2.60 (br· s，1H)，2.47-2.43 (d，2H)， 2.22-2.12 (；t，2H)。MS(ESI): C27H24C12N403S.H+之計算值 m/z=554.1 ;實驗值 m/z=554.6/556.7[(M+l)+/(M+3)+]。 々-[I-環丙基甲基-4-(5,6-二氯-1H-苯幷咪唑-2-基氧基甲 基）_六氫°比°定-4-基]·聯苯基-3-腈，57:

如下類似於程序Η製備化合物57 : 在室溫下將6.6 gL環丙烷羧醛（0.088 mmol，1.2當量）與乙 酸（0.005 mL，1% Wv)添加至 4，-{4-[5,6-二氯-1-(2-三曱基矽 烷基-乙氧基甲基）-1Η-苯幷咪唑-2-基氧基甲基]-六氫叱啶 -4-基}-聯苯基-3-腈 55(0.073 mmol，1當量）在 0.5 mL之 1，2-二氣乙烷的溶液中。在室溫下將混合物攪拌1 h，接著添加 0.023 8之仏811(0八(：）3(0.105 111111〇1，1.5當量）。在室溫下將 反應攪拌16 h並接著藉由旋轉式蒸發移除溶劑以產生〇.052 g粗產物。將此中間物溶解於2 mL四氫呋喃中並添加矽膠上 的四氫氟化銨（1 ·〇- 1 ·5 mmol/g，0· 1 6 g，2當量）。將混合物 加熱60°C歷時16 h接著過濾，並用10 mL四氫呋喃洗滌樹 95088.doc -63- 200524902 脂。藉由旋轉式蒸發將濾液濃縮，並藉由急驟矽膠層析將 · 粗產物純化，用具有3%三乙胺之二氣甲烷中的ι%甲醇溶 離，得到0.007 g所要的產物4，-[1-環丙基甲基_4_(5,6-二氯 -ΙΗ-苯幷咪唑基氧基甲基）-六氫处啶-4-基]-聯苯基-3-腈 57。MS(ESI) : C3〇H28C12N4O.H+之計算值 m/z=531.2 ;實驗 值 m/z=5 30.9/532.9[(M+l)+/(M+3)+]。 4_(3^氰基-聯苯·4·基）-4-(5,6-二氯-1H-苯幷咪唑-2-基氧基 甲基）-六氫吡啶-1-羧酸乙基醯胺，58 :

Η 58

將異氰酸乙醋（6.5 ，0.088 mmol，1·2當量）與15.4 gL 二異丙基乙胺（0.088 mmol，1.2當量）添加至0 045 g之 4|-{4-[5,6-二氯-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）-111_苯幷 口米唾-2-基氧基曱基]-六氫π比咬_4_基}_聯苯基腈（〇 〇73 mmol，1當量）在〇·7 mL二氯甲烷的溶液中，並在室溫下將 所得混合物攪拌16 h。藉由旋轉式蒸發移除溶劑以產生粗 產物，將該粗產物藉由用二氯甲烷中之丨〇%甲醇溶離的製 備性之TLC純化，得到0 030 g的4-(3，_氰基-聯苯-心 基）-4-[5,6-二氣-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基曱基）_ 1H_苯幷 咪唑-2-基氧基曱基]_六氫。比啶羧酸乙基醯胺。使此中間 物溶解於2 mL四氫呋喃中並添加矽膠上的〇 〇8〇 g四丁基氟 95088.doc -64· 200524902 化銨（1.0-1_5 111111〇1/§，2當量）。將混合物在6〇。(：加熱16}1接 著過濾並用10 mL四氫呋喃洗滌樹脂。藉由旋轉式蒸發將遽 液濃縮並藉由急驟石夕膠層析將粗產物純化，用具有3 %三乙 胺之二氣甲烷中之1%甲醇溶離，給出0_0054 g所要的產物 4-(3f•氰基-聯苯_4_基）-4-(5,6-二氯-1H-苯幷咪唑-2-基氧基 甲基）·六氫吼°定_1_緩酸乙基酿胺58。MS(ESI): C29H27C12N502 · H+ 之計算值 m/z=548.2 ;實驗值 m/z=547.8/549.8[(M+l)+/(M+3)+]。 4-(4-溴-苯基）-4-經基-六氫ϋ比唆_ι-魏酸第三丁酯，59 :

如下使用程序S製備化合物59 : 在0〇下將（8〇。)2〇(4.26 8，19.52 111111〇1，1當量）添加至5吕 之4-(4-溴苯基）-4-羥基-六氫吡啶（19·52 mmol，1當量）在 DMF中之60 mL的1〇〇/0三乙胺的溶液中。在室溫下將混合物 擾拌16 h並接著藉由旋轉式蒸發濃縮。將所得的漿料溶解 於100 mL乙酸乙酯中，用in含水HC1洗滌並經Na2S04乾 燥。過濾及藉由旋轉式蒸發之濃縮給出7.〇 g所要的4-(4-溴-苯基）-4-羥基-六氫吡啶-丨_羧酸第三丁酯59(丨9·5 mmol， 100%)。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.46-7.42 (d，2H)， 7.35-7.31 (d，2Η)，4.00-3.90 (br. d，2Η)，3.22-3.16 (br· t， 2H)，2.34 (br. s，1H)，1.98-1.80 (br· t，2H)，1.69-1.64 (brd， 95088.doc -65- 200524902 2H)，1·44 (s，9H)。 2-氯甲基-5,6-二氟-1-(2-三甲基矽烧基_乙氧基甲基）-111-苯 幷咪唾，60 :

SEM

60 步驟1 : 將 1 g之 3，4-一氟-1，2-伸本基二胺（6.94 mmol)與 0.983 g 氯 乙酸（10.41 mmol，1_5當量）在13 mL的4N含水HC1中的混合 _ 物加熱至100°C歷時3 h。將混合物傾倒於冰（1 〇 g)上，藉由 添加NH4〇H中和’並用三份30 mL乙酸乙酯萃取。將有機萃 取物組合並經NazSO4乾燥、過濾且藉由旋轉式蒸發來濃縮 以給出1.28 g為棕色固體之2·氯甲基-5，6-二氟-1H·苯幷味 唑。1H NMR (300 MHz，CDC13/CD30D): δ 7.30-7.25 (m，2H)， 4.68(s, 2H); MS(ESI): C8H5C1F2N2.H+之計算值 m/z=2〇3.1 ; 實驗值 m/z = 203·2/205·2 [(M+l)+/ (M+3)+]。 步驟2 : · 在〇C下將1.33 mL 一異丙基乙胺（7.61 mmol，1.2當量）添 加至1.28 g粗2-氣甲基-5,6 -二氟_1Η-苯幷味σ坐（約6.34 mmol ’ 1當量）在8 mL四氫呋喃的溶液中，接著添加168 mL SEM-C1(9.51 mmol，1.5當量）。將所得混合物攪拌並經18 h 將其溫至室溫。用25 mL乙酸乙酯將反應稀釋並用2〇 m]L飽 和鹽水與20mL的1N含水HC1洗滌。將有機萃取物經Na2S〇4 乾燥、過濾並藉由旋轉式蒸發來濃縮以給出2·3 g之氣甲 基-5，6-二氟-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）苯幷咪唑 95088.doc -66- 200524902 60。4 NMR (300 ΜΉζ，CDC13): δ 7·85 (s，1H)，7.61 (s，1H)， · 5.57 (s5 2H)，4.84 (s，2H)，3·58-3·52 (t，2H)，0.95-0.89 (t， 2H)，0.04 (s，9H)。 4-(3氰基-聯苯-4-基）-4-(5,6-二氟-1H_苯幷咪唾-2-基甲氧 基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯，63 :

步驟1 : 如下按照程序X將化合物59烷基化： 在0 C下將4-(4-溴-苯基）-4-羥基-六氫吡啶_1_羧酸第三丁 酯59(0.75 g，2.025 mmol，1當量）在3 mL四氳呋喃中之溶 液添加至0.325 g KH(礦物油中之30%分散液，2.43 mmo卜 1.2當置）於3 mL四氫呋喃的懸浮液中。將所得的混合物攪 拌〇·5 h，接著添加〇·874 g 氯甲基·5,6_二氟三甲基 矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-苯幷咪唑6〇(2·63 mm〇1，13當量） 於3 mL四氫呋喃中之溶液。在〇它下將反應混合物攪拌〇·5 h 並接著在室溫下攪拌丨8 h。將混合物在2 5 m L乙酸乙酯與2 5 mL HW之間分溶’將有機層分離並用兩份25㈤乙乙酸乙酯 卒取含水層。將組合之有機萃取物經25 和鹽水洗滌、 經乾燥（Na2S04)並濃縮卩給出粗產物，將該粗產物藉由用 氯甲烧中之1 /〇甲醇溶離的急驟石夕膠層析純化，接著用己 95088.doc 200524902 烧中之3 5 %乙酸乙酯溶離之第二次層析來純化，得到〇 · 1 1 6 . g所要的產物4-(4-溴-苯基）-4-[5,6-二氟-1-(2-三甲基矽烷基 -乙氧基甲基）-1H-苯幷味嗤-2-基甲氧基]-六氫η比咬-1 -魏酸 第三丁酯 61。MS(ESI) : C3〇H4〇BrF2N304Si · Η+之計算值 m/z=652.2 ;實驗值 m/z=652.1/654.0[(M+l)+/(M+3)+]。 步驟2 : 如下按照程序K將化合物61芳基化： 將0.116 g 4-(4-溴-苯基）_4·[5,6-二氟-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-1Η-苯幷咪唑-2-基曱氧基]-六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯61 (約0.18 mmol，1當量）、0.032 g 3-氰基苯基硼 酸（〇.215 111111〇1，1.2當量）及〇.〇4(^?(1(??113)4(0.036 111111〇1， 20 mol%)之混合物與3 mL甲苯、2 mL乙醇及1 mL的2M含水 NaAO3於80°C加熱20 h。使反應允許冷卻至室溫，用25 mL 乙酸乙酯稀釋並用25 mL飽和鹽水洗滌。將有機層經Na2S04 乾燥、過濾並藉由旋轉式蒸發來濃縮以給出粗產物，該粗 產物藉由用己烷中之5-50%乙酸乙酯之梯度溶離的急驟矽 膠層析來純化，給出0.042 g 4-(3f-氰基-聯苯-4-基）-4-[5,6-二氟-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_1Η-苯幷咪唑_2-基 曱氧基]-六氫°比啶-1-羧酸第三丁酯62，其為淡色泡沫。 步驟3 : 如下按照程序ΑΒ將化合物62去保護： 將0· 10 mL四丁基氟化銨（在THF中為1Μ，0· 1 mmol，2 當量）添加至0.033 g 4-(3，-氰基-聯苯-4-基）-4-[5,6-二氟 -1-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-；1 H-苯幷咪唑-2_基曱氧 95088.doc -68 - 200524902 基]-六氫吡啶-i-羧酸第三丁酿62(〇〇5 mm〇1，i當量）於2·5 mL四氫呋喃之溶液中。在室溫下將反應攪拌2〇 h並接著在 60°C下攪拌5 h。使混合物冷卻至室溫並接著在乃以乙乙酸 乙酯與20 mLH2〇之間分溶。使有機層分離，經飽和鹽水洗 務、經乾燥（Na2S04)並濃縮以給出粗產物，將該粗產物藉 由急驟矽膠層析來純化，用己烷中之1〇，％乙酸乙酯之梯

度溶離，產生0.025 g所要的產物M3，_氰基聯苯_‘ 基）-4-(5,6-二氟-1H-苯幷咪唑_2_基甲氧基）_六氫11比啶羧 酸第三丁酯63，其為淡色泡沫：lH NMR (3〇〇 MHz，CDci3): δ 9·96 (br· s·’ 1H)，7·82-7·81 (m，1Η)，7·78-7·75 (dt，1H)， 7·65-7·61 (m，1H)，7.57-7.40 (m，6H)，7·30-7·24 (m，1H)， 4.43 (s5 2H)? 4.00 (d, 2H)5 3.3 1-3.23 (t? 2H)? 2.24-2.19 (d? 2H)’ 2.07-1.97 (td，2H)，1.48 (s，9H) ; MS(ESI): C31H30F2N4O3 H 之計算值 m/z=545 2 ;實驗值 m/z=545(M+l)+ 〇

4’-[4-(5,6-二氯]H-苯幷咪唾·2•基甲氧基六氫吼淀1基]_ 聯苯基-3 -猜，6 4 :

如下根據程序Μ製備化合物64 : 在0 C下將〇·7 mL二氟乙酸以逐滴的方式添加至0.010 g 95088.doc -69- 200524902 4-(3’-乳基-聯苯·*4_基）-4_(5,6 -二氣-1H -本幷味a坐_2_基甲氧 基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯63(0.018 mmol)於2 mL二氯 甲烷之溶液中。在0°C下將反應攪拌1 h並接著在室溫下授 拌0.5 h。用10 mL甲苯將該混合物稀釋並使用旋轉式蒸發將 其濃縮。將所得的剩餘物在10 mL乙酸乙S旨與飽和的1 〇 mL 含水NaHC〇3之間分溶。將有機層分離、經1〇 mL飽和鹽水 洗滌、經乾燥（Na2S04)並藉由旋轉式蒸發來濃縮以給出 0.008 g所要的產物4f-[4-(5,6-二氯-1H-苯幷咪唑-2-基甲氧 基）-六氫吡啶-4-基]-聯苯基-3-腈64: 4 NMR(300 MHz， CDCI3/CD3OD) ： 67.81-7.74(m? 2H)? 7.63-7.49(m5 6H)3 7.37- 7.28(t, 2H), 4.32(s, 2H), 3.30-3.19(t? 2H), 3.09-3.00 (br.d3 2H)，2.30,2.20(d，2H)，2.11-2.02(t，2H) ； MS(ESI): C26H22F2N4O · H+ 之計算值 m/z=445.2 ;實驗值 m/z= 445(M+1)+ 〇 製備N_鏈接之烷基苯幷咪唑：4,4_經雙取代之六氫吡啶： 4'-{1-環戊基-4-[(5,6-二氯-111_苯幷咪唑-2-基甲基）-胺基]-六氫吡啶-4-基卜聯苯基-3-腈，67 :

如下按照程序L製備化合物67 : 步驟1 :製備烷基化劑，66 : 95088.doc -70- 200524902 cich2c〇〇h

66A

HCI 將 2.5 g 氯乙酸（0.0264 mol)添加至 5 g 4,5-二氯苯-1，2-二 胺（0.0282 mol)於5N含水HC1(50 mL)的溶液中，並將混合物 於回流下隔夜加熱。將反應混合物冷卻至o°c並用nh4oh水 溶液中和。藉由真空過濾收集產物並將其在真空中乾燥以 得到6.0 g為棕色固體之氣甲基苯幷咪唑66A。C8H5C13N2· H+之計算值 m/z=234.96 ;實驗值 m/z=236.1。 步驟2 :

將0.053 g K2C03(3當量）添加至0.044 g之4·-(4-胺基-1-環 戍基-六氮°比σ定-4-基）-聯本基-3-猜（0.13 mmol)於2 mL乙猜 之溶液中，接著添加0.045 g之5,6-二氯-2-氣甲基-1H-苯幷 咪唾（0· 1 9 mmol)，並將内容物於100°c下隔夜授拌。藉由過 濾將固體無機物質移除並在真空中移除溶劑。藉由製備性 之矽膠薄層層析來將產物單離，用二氯曱烷中之5%甲醇溶 離，得到0.02 g為灰白色固體之產物67A。C31H31C12N5 ·Η+ 之計算值m/z=544.2 ;實驗值m/z = 544.1。 以類似方式製備下列化合物： 95088.doc -71 - 200524902 化合 物# 結構 式（M+l) + 計算值 m/z 觀測值 m/z 67A NcJ^€uJ^^c, ' ό C31H31C12N5 H+ 544.2 544.1 67B * 6 C31H33N5 H+ 476.3 476.3 *藉由4-溴-苯基類似物之烧基化接著藉由Suzuki(程序K)引入間

-CN苯基來製備化合物67Β。 製備碳-鏈接之經確認之六氫吡啶75 : 步驟1 : 如下使用程序0製備腈68 : 在室溫下將乙醇鈉（15.27 g，0.224莫耳）按份添加至40.0 g 4-溴苯基乙腈（0.204莫耳）於350 mL乙醇的攪拌溶液中。在 添加完成之後，在室溫下將反應攪拌1 h。藉由一額外漏斗 來添加34.75 g 1-苄基-4-六氫吡啶酮（0.1 84莫耳）於50 mL乙 醇中的溶液。將反應在油浴中於80-85°C加熱17 h。將反應 濃縮至約100 mL並傾倒於850 mL冰水中並攪拌。逐滴添加 濃HC1使該混合物變成強酸性（pH值1-2)。將含水相攪拌30 min，並藉由添加30% NaOH使其變成鹼性（pH值約10)。用 三份400 mL二氯乙烷萃取含水相。將組合之有機萃取物經 95088.doc -72- 200524902 無水硫酸鎂乾燥並蒸發以給出70·66 g稠油。藉由矽膠急驟♦ 官柱層析來純化剩餘物，用己烷中之15-30%乙酸乙酯的溶 劑梯度溶離’得到3〇.〇 g為固體的68 : es MS C20H19BrN2· H+之計算值 m/z=367/369 ;實驗值 m/z=367/369。 步驟2 :如下文例示使用程序ac將化合物68之不飽和腈 還原： 在-78(：下將甲苯（34.20 1111^，0.0342莫耳）中之114〇1丑八1： 逐滴添加至10.46 g化合物68(0.0285莫耳）於1〇〇 mL二氯甲 烷之攪拌溶液中。在_78它下將反應攪拌額外的45 min。按 份添加約12 g之十水合鈉來中止反應。使該混合物溫至室 μ、經乙酸乙g旨稀釋並藉由矽藻土層過濾。用額外的乙酸 乙酯洗滌過濾器墊。將組合之有機濾液蒸發以給出丨〇 64 g 油藉由用己烧中之5-30。/〇乙酸乙酯的梯度溶離的石夕膠急 蓄柱層析來純化該物質，給出5 〇6 g為油的產物。Es MS C2〇H21BrN2 · Η 之計算值 m/z=369/371 ;實驗值 m/z=369/371 〇 步驟3 :如下根據程序aD將腈69還原為醛7〇 : 在-50至-6(TC下將甲苯（20·35 mL，〇 〇2〇3莫耳）中之1M DIBAL逐滴添加至5·〇〇 g化合物69(〇〇135莫耳）於4〇爪乙二 氯甲烷之溶液中。使丙酮/乾冰浴經16 h溫至室溫。將反應 冷卻至0°C並逐滴添加約40 11^之.含水11(：：1，接著添加3〇 mL水。在室溫下將混合物攪拌約4〇 min。藉由添加固體碳 酸氫鈉使反應變成鹼性。藉由矽蕩土層之過濾將鋁鹽移 除。用二氯甲烷洗滌過濾器墊。將該等層分溶並分離。用 95088.doc -73- 200524902 兩份200 mL二氯甲烷萃取含水相。將組合之有機萃取物經. 無水硫酸鈉乾燥並將其蒸發以給出4 96 g為油形式的醛 70 : ES MS C20H22BrNO.H+之計算，·實驗值 m/z=372/374。 步驟4 :如下文例示使用程序AE完成之醛川之確認 (homologation)以給出不飽和酉旨71 : 將 0.452 g NaH(油中的 60% NaH，18 82 随⑷於 ιι〇 — 四氫呋喃中之混合物冷卻至(TC並向其中逐滴添加2·48 §膦 酸基乙酸三甲酯（17.1 mm〇i)。添加期間獲得稠懸浮液。將 反應攪拌額外的2.5 h。經30 min逐滴添加4.90 g 70(13.2 mmol)於25 mL四氫吱喃中之溶液。在ye下將反應擾摔^ mm並接著在室溫下攪拌5 h。將反應在真空中濃縮並使剩 餘物在75 mL水與200 mL乙酸乙酯之間分溶。將該等層分離 並用兩份100 mL乙酸乙酯來萃取水。將組合之乙酸乙酯萃 取物用100 mL鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥並蒸發以產生 6.04 g油。藉由用己烷中之2〇_35%乙酸乙酯溶劑梯度溶離的 矽膠急驟管柱層析將此物質純化，給出3·6丨g為油形式的不 飽和醋 71 : ES MS C23H26BrN02.H+之計算值m/z=428/430 ; 實驗值m/z=428/430。 步驟5 :如下文例示使用程序af完成不飽和石蠟71之還原 以生成酯72 : 在1氫大氣壓下於室溫將6.27 g化合物71(0.0146莫耳）於 150 mL乙醇中之溶液與〇·627 g的鋁載5% Rh—起檀拌。15 h 之後’藉由tic分析（己烷中之30%乙酸乙酯）與質譜法展示還 95088.doc -74- 200524902 原完成。藉由矽藻土層之過濾將催化劑移除。用乙醇洗滌 過濾器墊並將組合之乙醇濾液蒸發以給出6.20 g為油形式 之飽和酯72 : ES MS C23H28BrN02 · H+之計算值 m/z=430/432 ；實驗值 m/z=430/432。 步驟6 :如下文例示使用程序AG完成酯72之還原以給出 醛73 : 將甲苯（19.7 mmol)中之 19.80 mL 的 1M DIBAL經 40 min逐 滴添加至6.15 g酯72(14.3 mmol)於70 mL甲苯之溶液中。在 -78°C下將反應攪拌1.5 h。在將反應維持在-78°C的同時， 藉由按份添加約9 g的十水合硫酸鈉來中止該反應。在-78 °C下將混合物擾拌20 min並接著在室温下授拌40 min。藉由 矽藻土層之過濾將固體移除。用乙酸乙酯洗滌過濾器墊。 將組合之有機濾液濃縮以給出5.87 g油。藉由用己烷中之 3 5-50%乙酸乙酯溶劑梯度溶離的矽膠急驟管柱層析來純 化，給出3.35 g為油形式之醛73 ·· ES MS C22H26BrNO.H+之 計算值 m/z=400/402 ;實驗值 m/z=400/402。 步驟7 :如下文程序AH中例示形成苯幷咪唑以給出化合 物74 : 將 0.258 g 醛 73(0.644 mmol)、0.114 g 4,5-二氣-1，2-苯二 胺（0.644 mmol)與 0· 159 g偏亞硫酸氫納（0.838 mmol)於 5.5 mL二甲基乙醯胺中之混合物在油浴中於100-105 °C加熱4 h。將反應冷卻並傾倒於60 mL水中同時攪拌。藉由真空過 濾收集因此形成的固體並用水將其洗滌。在真空下將其完 全乾燥以給出0.279 g粉末。藉由矽膠急驟管柱層析將產物 95088.doc -75- 200524902 純化，用含有0.5%氫氧化銨之二氯甲烷中之2-5%甲醇的溶 劑梯度溶離，給出0.118 g為固體形式之苯幷咪唑74A : ES MS C28H28BrCl2N3 · H+ 之計算值 m/z=556/558 ;實驗值 m/z = 556/558。 以類似方式製備下列化合物·· 化合 物# 結構 式（M+l)+ 計算值 m/z 觀測值 m/z 74A cy 556/558 556/558 74B F BrO^Jt^cl C28H28Bia2N3Hf 540/542 540/542 74C C28H28Bia2N3Hf 556/558 556/558 步驟8 :如下文例示使用程序G完成化合物74 A之芳基化 以給出化合物75A : 用氬將 0,118 g 74Α(0·212 mmol)、0_041 g 3-氰基苯基硼 95088.doc -76- 200524902 酸（0·276 mmol)、0.029 g肆（三苯基膦）纪（0.025 mmol)及 0·3 mL的2Ν含水碳酸鈉於2 mL甲苯與2 mL甲醇中的混合物脫 氣。使用溫度控制將反應在120 °C於微波條件下加熱1〇 min。使該反應經甲醇稀釋、經攪拌並藉由矽藻土層過濾。 用甲醇洗滌過濾器墊。將組合之濾液蒸發以給出0.219 g固 體。藉由用二氯甲烷中之2%-5%甲醇溶劑梯度溶離的矽膠 急驟管柱層析將此剩餘物純化以給出0.075 g為固體形式之 化合物 75A: ES MS C35H32C12N4.H+之計算值m/z=579/581 ; 實驗值 m/z=579/581。 以類似方式製備下列化合物： 化合 物# 結構 式（M+l) + 計算值 m/z 觀測值 m/z 75A CN C35H32C12N4H+ 579/581 579/581 75B CN o^N c35h32fcin4h+ 563/565 563/565 95088.doc -77- 200524902

在4C下用5 mM HEPES溶解細胞來製備表現MCH受體之 CHO細胞膜。將細胞溶解物離心（12.5000 X g，15 min)並將 顆粒物重新懸浮於5 mM HEPES中。對於每一 96孔板 (Microlite，Dynex Technologies)而言，在4C下於 10 ml體積 之結合緩衝液（25 mM HEPES、10 mM MGC12、10 mM NaCl、5 mM MnCl2、〇· 1% BSA)中將 1 mg細胞膜用 10 mg麥 芽凝集素SPA珠粒（Amersham)培育5 min。將膜/珠粒混合物 離心（15 00 X g，3 · 5 min)、將上清液抽吸並使顆粒物重新懸 浮於10 ml結合缓衝液中。接著重複離心、抽吸與重新懸 浮。接著將膜/珠粒混合物（100 μΐ)添加至含有50 jtil之500 pM[125I]-MCH(NEN)與50 ml適當濃度之化合物（所要最終 濃度的4倍）的96孔板中。藉由將1 μΜ MCH包括於結合反應 中來確定非特異性結合。在室溫下將結合反應培育2 h。接 著在TOPCOUNT微板閃爍計數器（Packard)中來分析板。分 析資料並使用GraphPad Prism確定Ki值。 具有大於100 nM之Ki值的化合物在下表中指定為D類化 合物。 具有介於50與1〇〇 nM之間Ki值的化合物在下表中指定為 95088.doc -78- 200524902 c類化合物。 具有介於20與50 nM之間Ki值的化合物在下表中指定為b 類化合物。 具有小於20 nM之Ki值的化合物在下表中指定為a類化 合物。

在本發明之一較佳實施例，實例28A中，觀測到3 nM之 Ki值。 化合物# 結構 類別 8A Β 8B Β 8C Β 8D 八〆 D

95088.doc -79- 200524902

化合物# 結構 類別 11A S7 D 11B D 11C D 15A N^C^J^a Boc C 15B N(^C^J於 Boc B 16A ncJ^o^jS^c' H A

95088.doc -80- 200524902 化合物# 結構 類別 16B 户。1 Η Β 17A A 17B ό Β 28A NC^a^j^ci Ό A 28B NcX\^ A 33 [於 Νη Β 95088.doc -81 - 200524902

化合物# 結構 類別 34D D 34A Ν^0^〇α於 V B 34B NC^^j^a B 34C ncA€l〇^c1 ό B 39 H3Ci〇2 D 44 h3c^〇 D

95088.doc -82- 200524902

化合物# 結構 類別 48 NcX>€^si^：c, Η D 53 Nci\)u0^ci Boc D 54 Nci\)U0^ K C 56 NcJ\iU0^c' ^ 1 h3c，s〇2 D 57 NcXXCU〇i^cl C 58 NcJ\^0^CI D 95088.doc -83- 200524902

化合物# 結構 類別 63 Nci\iL〇^^F Boc D 64 D 67A 0 D 67B ό D 75A NC^€ua^cl "o C 75B N^C^i於 "o B 95088.doc -84- 200524902

化合物# 結構 類別 75C nc^o^^>-c, B

95088.doc 85-

Claims (1)

1. 200524902 十、申請專利範圍： 1 · 種如下結構式所表示之化合物，

   式I 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中 Y 為鍵、-(CR2R3)pNR8(CH2)q-、-(CR2R3)t(CHR12)-、 -(CHR12)t(CR2R3)_、_CHR12CH2N_、_CHR12CH2S_、 -CHR12CH20-、_C(0)(CR2R3)pNR8-、-(CHdpCKCI^V、 -(CH2)pS(CH2)q- 、 -(CR2R3)t 、 -C(0)(CH2)r0-或 -C(0)(CH2)rS-； m為〇或1 ; n為0、2或3 ; ρ為0至4 ; q為0至4 ; r為1至3 ; t為1至6 ; Ar為芳基、雜芳基、經R6取代之芳基或經R6取代之雜 芳基； R1為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、羥烷基、雜芳烷基、_C(〇)R5、-C(0)0R5、 -C(0)NR8R9、-S(02)R5、-S(〇2)NR8R9、芳基、雜芳基、 95088.doc 200524902 C F 3、經R取代之务烧基、經R1 0取代之雜環基、經R i 〇 取代之芳基、經R1G取代之雜芳基、經R10取代之雜環基烷 基、經R1G取代之雜芳烷基、經Rio取代之烷基、經Rl0取 代之環烷基-或經R1G取代之環烷基烷基_ ; R2與R3可相同或不同，各自獨立地為氫或烷基；或… 與R3可與其所附著之碳一起形成3至7_員環； R為1至4個取代基，各R4獨立地選自由下列各取代基 組成之群：氫、-OH、烷氧基、_〇cf3、-CN、烷基、鹵 素、-NR8C(0)R7、-C(0)NR8R9、.NR8S(02)R7、 -S(02)NR8R9、-S(〇2)R7、-C(0)R7、-C(0)0R8、-CF3、-(伸 烧基）NR8R9、-(伸烧基）NR8C(0)R7、CHO、-C=NOR8 或兩 個鄰近的R4基團可結合在一起以形成亞甲基二氧基或伸 乙基二氧基； R5為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷 基、雜環基、雜環基烷基、經R11取代之雜芳烧基、經R11 取代之環烷基、經R11取代之雜環基、經R11取代之雜環基 烷基、經R11取代之芳基或經R11取代之雜芳基； R6為1至5個取代基，各R6係獨立地選自由下列各取代 基組成之群：氳、_OH、烷氧基、_〇cf3、_CN、烷基、 鹵素、-NR8R9、-NR8C(0)R7、-C(0)NR8R9、-NR8S(02)R7、 -S(02)NR8R9、-S(02)R7、-C(0)R7、-C(0)0R8、-CF3、-(伸 烷基）NR8R9 、-(伸烷基）c(〇)NR8R9 、-(伸烷 基）NR8C(0)R7、-(伸烷基）NR8S(02)R7、-(伸烷 基）NR8C(0)NR8R9、-(伸烷基）NR8C(0)0R7、CHO、 95088.doc -2- 200524902 -C=NOR8及 W ; R7為燒基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、經Ri 取代之芳基或經R11取代之雜芳基； R8為氫或烧基； R9為氫、烧基、芳基、苦捻其、：甘 私 万吞方沉基、缞烷基、雜芳烷基或 雜芳基； R10為1至5個取代基，各Ri〇係獨立地選自由下列各取代 基組成之群：-OH、烷氧基、-C(〇)NR8R9、-Nr8r9、 -NR8S(〇2)r\ -NR8C(0)nr8r9、_nrsc(〇)r5、-nr8c(〇)〇r5 及-C(〇)〇R9 ; R11為1至5個取代基，各Rn獨立地選自由下列各取代基 組成之群：氫、-OH、烷氧基、_〇cf3、-CN、烷基、鹵 素或-CF3 ; 及 R為經基或烧氧基。 2·如請求項1之化合物，其中 P為1 ; q為0 ; Y為-(CR2R3)pNR8(CH2)q-; R與n3為氫或院基； 及 8、 R為氫或烧基。 3.如請求項1之化合物，其中 P為0 ; 95088.doc 200524902 q為1 ; Y為-(CR2R3)pNR8(CH2)q-; R2與R3為氫或烷基； 及 R8為氫或烷基。 4. 如請求項1之化合物，其中 Y為-(CHdpOCCHdq-; p為0 ; 及 q為1 0 5. 如請求項1之化合物，其中 Y為-(CH2)pO(CH2)q-; p為1 ; 及 q為0 〇 6. 如請求項1之化合物，其中 Y為 _(CR2R3)「； t為2 ; 及 R2與R3為氫或烷基。 7. 如請求項1之化合物，其中R1為氫、烷基、芳烷基、環烷 基、環烷基烷基-、羥烷基、經R1G取代之烷基、-S(02)R5、 -C(0)R5、-C(0)NR8R9 或-C(0)0R5。 8. 如請求項1之化合物，其中 95088.doc 200524902 Ar為經R6取代之芳基； 及 R6為1至5個取代基，且各R6係獨立地選自由下列各取 代基組成之群：鹵素、_CF3、-OCF3、-CN、-CHO、-S(02)R5、 -C(〇)R5、_c(〇)NR8R9、_(伸烷基）c(〇)nr8r9、_(伸烷 基^R8R9、-(伸烷基，服义⑴瓜5、_(伸烷基 及CH。 9·如請求項8之化合物，其中r6為i個取代基，其中該R6係 獨立地選自由下列各取代基組成之群：鹵素、_CN、_(伸 烧基）NR8R9、-(伸烷基）C(〇)NR8R9及伸烧 基）NR8c(〇)r5。 10·如請求項8之化合物，其中Ar為經R6取代之苯基且R0位於 Ar相對於Ar附著於該母基團之位置的間位或對位。 11·如明求項9之化合物，其中R6位於Ar相對於Ar附著於該母 基團之位置的間位。 12·如請求項8之化合物，其中R6為-CN。 13·如請求項9之化合物，其中R6為-CN。 14·如請求項1之化合物，其中r4為兩個取代基且各r4係獨立 地選自由鹵素、-CN與-CF3組成之群。 士明求項14之化合物，其中R係獨立地選自由Cl、F與_cf3 組成之群。 16_如請求項7之化合物，其中R1為氫、B0C、甲基、乙基、 羥乙基、羥戊基、環丁基、環戊基、"°1〇_υ〇2ΚΗ3、 95088.doc 200524902 -c(o)ch3、-c(o)ch2ch3、c(o)nhch2ch3、異丙基或環 丙基甲基。 17. —種化合物，係選自由下列各式組成之群：

   95088.doc 200524902 ci

   95088.doc 200524902

   95088.doc 200524902 95088.doc 200524902

   95088.doc -10- 200524902

   18. 19. 20. 21. 22. 一種如請求項1之化合物的用途，用於製造/治療代謝病 症、飲食病症或糖尿病的藥物。 一種如請求項Π之化合物的用途，用於製造〆治療代謝 病症、飲食病症或糖尿病的藥物。 如请求項18之用途，其中該飲食病症為攝取過度。 士明求項1 8之用途’其中該代謝病症為肥胖。 一種如請求項1之化合物的用途，用於製造—治療與朋 95088.doc -11 - 200524902 相關之病症的藥物。 23. —種如凊求項17之化合物的用途，用於製造一治療與肥 胖相關之病症的藥物。 24·如請求項22之用途，其中該與肥胖相關之病症型糖尿 病、抗胰島素症、高血脂症或高血壓中之至少一種。 25·如請求項23之用途，其中該與肥胖相關之病症為1][型糖尿 病、抗胰島素症、高血脂症或高血壓中之至少一種。 26· —種用於治療飲食病症之醫藥組合，其包含第一化合 物，該第一化合物為如請求項丨之化合物，或該化合物之 醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 及 第二化合物，該第二化合物為選自由下列各物組成之 群之減肥及/或食慾抑制劑：&激動劑、甲狀腺擬態劑 (thryomimetic agent)、食慾抑制劑與Νργ拮抗劑； 其中一定量的該第一與第二化合物產生一所要的治療 效果。 27· —種用於治療飲食病症之醫藥組合，其包含第一化合 物，該第一化合物為如請求項17之化合物，或該化合物 之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 及 第二化合物’該第二化合物為選自由下列各物組成之 群之減肥及/或食慾抑制劑：尽3激動劑、甲狀腺擬態劑、 食慾抑制劑與NPY拮抗劑； 其中-定量的該第-與第二化合物產生一所要的治療 95088.doc •12- 200524902 效果。 2 8 · —種醫藥組合物，其包含治療有效量之· 第一化合物，該第一化合物為如請求項丨之化合物，或 該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 第二化合物，該第二化合物為選自由下列各物組成之 群之減肥及/或食慾抑制劑：&激動劑、甲狀腺擬態劑、 食慾抑制劑與NPY拮抗劑；及 醫藥上可接受之載體。 29· —種醫藥組合物，其包含治療有效量之： 第一化合物，該第一化合物為如請求項17之化合物， 或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 第一化合物，該第二化合物為選自由下列各物組成之 群之減肥及/或食慾抑制劑：&激動劑、甲狀腺擬態劑、 食慾抑制劑與NPY拮抗劑；及 醫藥上可接受之載體。 3 0· 種w藥組合物’其包含治療有效量之： 第一化合物，該第一化合物為如請求項1之化合物，或 该化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 第二化合物，該第二化合物係選自由下列各物組成之 群輕糖還原轉抑制劑、糖原鱗酸化酶抑制劑、山梨醇 脫氮酶抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋 白酶抑制劑、胰島素、胰島素擬態劑、二曱雙胍、阿卡 波糖、曲袼列酮、羅格列酮、匹格列酮、GW-1 929、磺醯 脈、格列腺、格列本脲及氣磺丙脲；及 95088.doc 200524902 醫藥上可接受之載體。 31. 32. 33. 34. 35. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之·· 第一化合物’該第一化合物為如請求項丨7之化合物， 或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 第一化合物，該第二化合物係選自由下列各物組成之 群·醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇 脫氫酶抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋 白酶抑制劑、月夷島素、胰島素擬態劑、i曱雙胍、阿卡 波糖、曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮、Gw_i929、碚醯 脲、格列脲、格列本脲及氣磺丙脲；及 醫藥上可接受之載體。 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之 、一 夕一種如請求 項1之化合物與至少一種醫藥上可接受 牧又 < 戟體的組合。 一種醫藥組合物，其包含治療有效量 王少一種如請求 項17之化合物與至少一種醫藥上可接受之栽體之組合。 一種製造醫藥組合物之方法，其包含將 王少一種如請求 項1之化合物與至少一種醫藥上可接受之載體組合。w〆 一種製造醫藥組合物之方法，其包含將 主V —種如請求 項17之化合物與至少一種醫藥上可接受之载體組合。 95088.doc -14- 200524902 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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