TW200529882A - Stable medicinal solution formulations for pressurized matered dose inhalers - Google Patents

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200529882 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關穩定的藥物氣霧劑調配物產品，其包括 一 HFA溶液調配物及一適用於氣霧劑投服的加壓給定劑 量吸入器（M D I s )。特別者，本發明係有關由適合氣霧劑 投服的由加壓給定劑量吸入器（MDIs )投送的溶液調配物 ’其中包含 8 —淫基—5— 〔 （1R) — 1 -趨基—2—〔〔 (1R) — 2— （4 一甲氧基苯基）一 1—甲基乙基〕胺基〕 乙基〕一 2(1H) - D奎啉酮或其鹽（鹽酸鹽，後文指爲 TA2 005 )，其在室溫下可穩定一段藥學上可接受之存放期 【先前技術】 加壓給定劑量吸入器（MDIs )爲熟知的用來將藥學產 品經由吸入投服到呼吸道之裝置。 MDIs包括一抗壓氣霧劑罐或容器，典型地係塡充著 藥物調配物例如溶解在液化推進劑中的藥物或懸浮在液化 推進劑內的微粉化粒子，此處該罐裝配有一計量閥。計量 閥的啓動可促使少量噴霧劑產品釋放出，由是液化推進劑 的壓力將溶解或微粉化藥物粒子從容器帶出給患者。閥促 動器係用來將氣霧劑導引到患者的口咽部。 通常，該閥包括一橡膠閥封（隔膜或墊圏），係用以 促使閥桿往復移動同時防止推進劑從容器漏出。 該橡膠閥封常係用以傳統將合成或天然橡膠聚合物硫 -5- 200529882 (2) 化的技術的基礎之彈性體材料所製成者。 _ 如上文所提及者’ MDIs係使用推進劑將含藥學產物 的液滴以氣霧形成排出到呼吸道。透過MDIs氣霧劑投服 所用調配的可爲溶液或懸浮液。溶液調配物可提供能與完 全溶解於推進劑媒劑或其與適當共溶劑例如乙醇的混合物 中的活性成分和賦形劑均勻分布之優點。溶液調配物也避 開與懸浮液調配物相關聯的物理穩定性問題以確保更一致 p 的均勻劑量投服。 自從鹵化推進劑例如氯氟碳化合物，常稱爲F r e ο n s 或CFCs者，因爲已知會耗令臭氧層而被禁用之後，有考 慮到適當的推進劑系統，氫氟碳化合物（HFC或HFA )， 此爲在碳骨架上有氟和氫部份體的烷基分子。本發明調配 物包含液化推進劑，亦即一種HFA推進劑，係選自 HFA 134a(l，1，1，2—四氟乙烷）和 HFA 227(1，1， 1，2，3，3，3 —七氟丙烷）與彼等的混合物之中。 φ 該調配物較佳者爲將活性成分完全溶解於其中的溶液 形式。 由於 HFA 推進劑，特別是 HFA 134a (介電常數 t D >9.5 )相對於CFC媒劑（D22.3 )的較高極性，HFA溶 液調配物可能患有更大程度的化學穩定性問題。 ν 在考慮到屬於苯烷胺基衍生物類別的支氣管擴張劑/3 2 -激動劑之時，穩定HFA溶液調配物的製備更具關鍵性 ，特別是8 —羥基一 5- 〔 （1R) — 1 -羥基一 2- 〔〔（ 1R) — 2— （4一甲氧基苯基）一1—甲基乙基〕胺基〕乙 -6 - 200529882 (3) 定性問 ®〈基 _ 5 甲氧基 D奎啉酮 劑量化 而，其 其化學 時提供 供經由 提供藥 ([( 基〕乙 酸鹽（ 件下儲 徵。 劑調配 吸入器 〔(1R 基）一 基〕一 2 ( 1 Η ) -喧啉酮在此類媒劑中患有化學穩 題且對化學降解具高度敏感性。 也具有實驗編碼TA 2 005和CHF 4226的8 — ^ -〔(1 R ) — 1 一羥基—2—〔 〔 （1R) — 2— (4 — 苯基）一 1—甲基乙基〕胺基〕乙基〕一2(1H) -鹽酸鹽爲一種高效力/5 2 -腎上腺素能激動劑且其 可用MDIs投服的許多其他藥物顯著地較爲低。因 在氣霧劑調配物中的濃度非常低且此項因素，加上 物理性質，都增加在製備具穩定性且用MDIs投月g 良好劑量重視性的調配物之中的困難性。 於上述諸問題的考慮中，十分有利者爲提 M D I s投服的H F A溶液形式之調配物，其目標在於 學劑量的 8 -羥基—5 -〔 （1R) — 1—羥基一 2- 1R) — 2 — （4 一甲氧基苯基）一 1—甲基乙基〕胺 基〕一 2 ( 1 Η ) -喹啉酮和其治療性鹽，特別是鹽 亦即，ΤΑ 200 5 )，其不需要用到冷藏，在周溫條 存期間保持化學與物理穩定性且具有充足壽命之特 【發明內容】 於本發明底下的技術問題爲提供一種藥物氣霧 物產品，其包括一 HFA溶液調配物和一給定劑量 (MDI )，該吸入器可將藥學劑量的8 -羥基一 5 -)—1—羥基—2— 〔 〔 ( 1R) — 2— （4 一甲氧基_ 1 一甲基乙基〕胺基〕乙基〕一 2(1Η) —喹啉酮或其鹽作 200529882 (4) 爲活性成分供給到患有肺病例如喘哮和慢性堵塞性肺病（ COPD )的患者之下呼吸道內，其中該活性化合物的化學 穩定性可獲得改良，且用來投服含有此類活性化合物的該 藥物氣霧劑調配物產品所具壽命得以延長。 【實施方式】 較佳具體實例之詳細說明 p 該技術問題經根據本發明以具有改良的化學穩定性之 藥物氣霧劑調配物產品予以解決，該產品包括一藥學組成 物，包括作爲活性化合物，在液化HFA推進劑溶液中的8 —經基—5—〔 ( 1 R ) — 1—經基一 2—〔 〔 ( 1 R ) — 2- ( 4 —甲氧基苯基）一1 一甲基乙基〕胺基〕乙基〕一 2(1H )一 D奎啉酮或其鹽，特別是鹽酸鹽，一選自藥學上可接受 的醇之共溶劑，與一特定量的高濃度（亦即，高於約1 0M ’較佳者高於約1 2M且特別是約1 5M )磷酸。本發明組成 φ 物係經裝在一加壓給定劑量吸入器之中，該吸入器包括一 氣霧劑罐’該罐裝有一計量閥，閥上有裝著由包含一丁基 橡膠’一該丁基橡膠所用交聯劑及該交聯劑所用加速劑的 。彈性體組成物之硫化劑所製成的封環及/或墊圈，其中該 加速劑包括從經取代二硫代碳酸或其衍生物衍生出的多硫 化物化合物。 該加壓MDI的部份或全部其內部金屬表面係由不銹 鋼’陽極處理鋁所製成或用惰性有機塗層予以襯裡。 事實上，業經發現，於8 —羥基一 5 -〔 （ 1 R ) - 1 一 -8 - 200529882 (5) 羥基一 2— 〔〔 （1R) — 2— (4 —甲氧基苯基）—1—甲基 乙基〕胺基〕乙基〕一 2 ( 1 Η ) - D奎啉酮或其鹽的情況中 ，在HFA溶液調配物中的化學穩定性可因含有特定量的 高濃度磷酸及經由選擇恰當的罐類型以及計量閥墊圈材料 的類別而獲得巨幅改良。 業經證明，且要在下面詳細說明者，ΤΑ 2005可用高 濃度磷酸，且特別是用1 5 Μ的磷酸予以更佳地穩定化。 再者，業經注意到，磷酸的穩定化效用與其在調配物 中的 w/w%量沒有嚴格相關聯，且其含量濃度區間爲以調 配物總重量爲基準的從0.0004至0.040重量％。該溶液的 表觀pH區間爲2.5— 5.5，較佳者3.0— 5.5，更佳者3.5 — 5.0 ° 另一方面，業經觀察到者，化合物TA 2005在HFA 推進劑溶液中的調配物所具穩定性在貯存於配有裝著包括 特殊類型丁基橡膠的彈性材料之封環及/或墊圈的閥之 MDI容器內時可獲得增進。 根據本發明一第一具體實例，提出一種加壓MDI用 以投服藥劑，該加壓M D I包括一裝塡著一醫學組成物的 容器，該組成物包括8 —羥基一 5 -〔（ 1 R ) - 1 一羥基一 2— 〔 〔 （1R) — 2— (4 —甲氧基苯基）一 1 一甲基乙基〕

胺基〕乙基〕一 2 ( 1 Η ) - D奎啉酮在作爲推進劑的 HF A 1 34a中之溶液，該基質中轉而包含從約8至約1 5%w/w的 乙醇作爲共溶劑，且進一步包含從 〇.〇〇04%w/w 至 0 · 0 0 7 5 % 的 8 5 % 磷酸（1 5.2 Μ )。 200529882 (6) 該溶液的表觀pH介於3.0與5.5之間。單位”％ w/w” 意指該成分相對於該組成物總重量的重量百分比。 形容詞”表觀”於用在pH上時爲在水爲主要成分（莫 耳分數>0.95 )的情況之水性液體的實際特性。於相當非 質子型溶劑，例如此等硏究中所用的HFA -乙醇媒劑等之 中，質子皆未水合；彼等的活性係數明顯地不同於在水溶 液中者。雖然針對EMF的Nernst方程式可以應用於此且 P pH —計玻璃電極系統會根據質子濃度和媒劑極性產生可變 的毫伏（milli-volt )輸出値，但”pH”計讀値不是真實pH 値。該計讀値代表的是一表觀p Η或酸度函數（p Η ’）。 本發明藥物溶液調配物的表觀pH可以根據申請人的 EP 1 1 5 7 6 8 9中所述模式予以測量。 塡充在該容器內的此等組成物中所含活性成分在室溫 下具有良好的化學穩定性與存放期且合乎有關”Stability Testing of new Active Substances ( and Medicinal φ Paducts ) ”（新活性物質（和藥物產品）的穩定性檢驗） 之ICH Guideline QIA所述要求，其中對於藥物產品的明 顯變化係經定義爲在檢定中距起始値有5 %之變化者。 • 本發明藥學組成物可進一步包含其他賦形劑且特別是 < 低揮發性成分以增加吸入器促動時氣霧劑粒子的質量中間 空氣動力學直徑（MMAD)。 不過，在一較佳具體實例中，係避免在組成物中添加 其他成分。 於WO 9 8 /3 4 5 9 6中，申請人述及用於氣霧劑吸入器中 -10- 200529882 (7) 的溶液組成物，其包括一活性物質，一含氫氟烷（HF A ) 的推進劑，一共溶劑且進一步包括一低揮發性成分以增加 吸入器促動時氣霧劑粒子的質量中間空氣動力學直徑（ Μ M A D )。該申請案沒有解決活性成分的化學穩定性問題 ，而是有關到肺部的藥物輸送。 於在23/11/99提出申請，2000年6月2日公開的國 際專利申請第PCT/EP99/09002號中，申請人揭示出將含 一活性成分在氫氟碳化合物推進劑，一共溶劑和選用的低 揮發性成分中的溶液予以分配所用的加壓M DI s，其特徵 在於該吸入器的部份或全部內表面係由不銹鋼或陽極處理 鋁所構成，或用一惰性有機塗層予以襯裡。該’60 8申請案 沒有提及礦酸且特別者碳酸用以改良組成物中所含活性成 分的化學穩定性之關鍵作用。相反地，其中述及 ipratvopium bromide (諸可能活性成分中之一者）在特別 類型的罐中，於有或無酸之下都呈穩定性。 E P 6 7 3 2 4 0提出使用酸作爲安定劑以防止活性成分在 包括H F A s的氣霧劑溶液調配物中的化學降解。其大部份 實施例都關聯於i P r a t r 〇 p i u m b 1· 〇 m i d e，一種抗膽鹼能藥物 且只有一實施例係針對/5 2 -激動劑而提出，亦即芬忒醇 (fenoterol )。雖然有主張salbutamol，但沒有提出範例 調配物。其穩定性根據僅針對ipratropium bromide而報導 出且對於有機酸與無機酸的使用之間沒有給予區別。在可 能的無機酸中，磷酸爲唯一引述者。再者，除了 i p 1· a t r 〇 p i u m b r 〇 m i d e 之外，於 E P 6 7 3 2 4 0 中，針對必須加 -11 - 200529882 (8) 入以穩定化藥物而不損及罐中整個組成物的穩定性所需的 酸量沒有給予指引。唯一的暗示出現在第5頁，第1 5至 1 6行，其中提及無機酸的量必須加到獲得從1至7的pH 値，因而爲非常寬且爲一般性的範圍。 於申請人的EP 1 157 689(’689)中，報告出由不同 量的HC1 0.08M ( 1.0和1.4微升）穩定化的HFA 134a溶 液調配物之穩定性數據，該調配物含有8 -羥基- 5 -〔（ _ 1R) — 1— 羥基一 2—〔 〔 （1R) — 2— (4 —甲氧基苯基） 一 1 一甲基乙基〕胺基〕乙基〕一 2(1H) -喹啉酮鹽酸鹽 (TA 200 5 ) 3.5 微克 / 50 微升劑量，12% w/w 乙醇，1°/〇 w/w肉豆蔻酸異丙酯（實施例7 )。 該調配物似乎有賦予十分好的穩定性。不過，當本案 發明人重複該試驗時，他們發現活性成分在調配物中的逐 漸降解。 再者，於’6 89中例舉的調配物包含肉豆蔻酸異丙酯作 φ 爲低揮發性化合物以期增加所投送粒子的Μ M A D (質量中 間空氣動力學直徑）。隨後發現，極爲有利者爲提供高效 T A 2 0 0 5調配物，其特徵爲藉由明顯分量，至少3 0 %，具 ， 有等於或小於1 · 1微米的直徑之細微粒子可達到更深的肺 滲入。所以，必須避免用到低揮發性化合物。 隨後也發現，於此類具有包含一分量，高於3 0 %，且 甚至高於5 0 %或更高，的具有等於或小於1 . 1微米的粒子 之特徵的局效調配物之中，可以包含非常低濃度的τα 2 0 0 5，以組成物總體積爲基準，從〇 . 〇 〇 〇 5 % w/xv起始。 -12- 200529882 (9) 該組成物業經在本申請人的任一先前申請案， 03/074〇25 (f〇25)之中述及，於其中報告出由HC1穩 的一包括 8 -羥基一 5—〔 （1R) — 1—羥基—2-〔 % 1R) — 2— (4—甲氧基苯基）一1 一甲基乙基〕胺基 基〕一 2 ( 1 Η ) - D奎啉酮鹽酸鹽（TA 2 00 5 )之 HFA 調配物所具穩定性數據。 穩定性係對直立貯存在5 °C :於該冷藏條件中， | 9個月後，能投送4微克活性化合物每促動之調配物 測定，其TA 2005檢定値高於95%。 不過，本案發明人發現，在以更低濃度存在且於 貯存條件之中時，調配物中的活性成分會快速降解。 另一方面，冷藏係不宜者，因爲許多患者都需要 霧劑罐攜帶於身上之故。 根據本發明第一方面，本案發明人發現，雖然根 引W 2 5的揭示’較佳礦酸爲鹽酸，不過8 —羥基一 5 — _ 1R) — i —羥基—2— 〔 〔 （1R) 一 2— (4 —甲氧基苯 一 1—甲基乙基〕胺基〕乙基〕一 2(ih) —喹啉酮和 的化學穩定性可由少量高濃度磷酸，較佳者〗5 Μ磷酸 括在調酸物中的0.00 0 8與0.001%w/w之間，予以增 可將活性成分8 —羥基一 5 -〔（ 1 R ) — ；! 一羥基—2 〔（1R) — 2— （4 一甲氧基苯基）一 1—甲基乙基〕 〕乙基〕—2 ( 1 Η ) - D奎啉酮和其鹽更佳地穩定化在 物中之礦酸爲磷酸。 包含磷酸的氣霧劑調配物在室溫下令人訝異地可 WO 定化 [( 〕乙 溶液 經過 進行 其他 將氣 據前 (( 基） 其鹽 ，包 進。 一〔 胺基 調配 穩定 -13- 200529882 (10) 一般長壽命。 如上面提及者，本發明藥物氣霧劑溶液調配物可裝在 一加壓給定劑量吸入器之內，其包括一氣霧劑罐，有利地 裝配有一計量閥，該閥裝著由含丁基橡膠，該丁基橡膠所 用交聯劑，與該交聯劑所用加速劑之彈性體組成物的硫化 物所製成之封環及/或墊圈，其中該加速劑包括從經取代 二硫化碳酸或其衍生物所衍生物多硫化物化合物。 p 於某些先前技藝文件，例如W Ο 9 3 / 1 1 7 4 3第8頁，第 4— 9行，WO 02/02167，第13頁，第16行至第14頁， 2 3行，之中，將鹵丁基或丁基橡膠與其他彈性體材料例如 低密度聚乙烯、黑色和白色丁二烯一丙烯腈橡膠、新平橡 膠（n e 〇 p r e n e )和許多其他者一起無異地述說爲作爲要用 於以氫氣碳化合物（HFA或HFC )推進劑加壓的給定劑量 吸入器所用閥中的墊圈用材料。 相異地，於E P 7 0 8 8 0 5中述及，包括隔膜〔亦即，墊 0 圈或封環〕等由新平橡膠（聚氯戊烯）、丁基橡膠或丁二 烯一丙稀腈（布納（b u n a ))橡膠所製者，之傳統裝置會 隨著時間促成H F C - 1 3 4 a或H F C — 2 2 7從某些調配物之實 . 質漏洩。此種漏洩洩可能造成活性成分在調配物中的濃度 之實質增加，導致不正確劑量之投送。另外，於某些調配 物中，於促動循環中，閥桿傾向於黏滯，停止，或制動。 爲了解決此等問題’於Ε Ρ 7 0 8 8 0 5中，提出一種在暴露於 HFC — 1 3 4時對尺寸變化具穩定性，包括乙烯—丙烯一二 烯（EPDM )橡膠之隔膜材料。 -14- 200529882 (11) 最近，於B e s p a k的W Ο 0 3 / 0 7 8 5 3 8中主張一種用於藥 劑分配裝置中的閥所用之封件（seal )，其係由包括一或 多種聚異丁烯、聚丁烯、丁基橡膠、鹵化丁基橡膠、和衍 生物的特別彈性體組成物所形成的。該特別的彈性體組成 物事實上包括異丁烯聚合物或共聚物、交聯劑和該交聯劑 所用加速劑，其中該加速劑包括從二硫代碳酸或其衍生物 所衍生的多硫化物化合物。 於本案申請人的EP〗1 5 7 689中，槪括地述及配有以 氯戊二烯爲基底的橡膠製成的墊圈之計量閥可較佳地用來 減低可能不利地影響藥物穩定性的水氣之入浸（第5頁第 13— 14行）。再者，於本案申請人的WO 03/024 025中， 在墊圏所用許多其他適當彈性體材料中有列出丁基橡膠。 較佳者爲EPDM (乙烯一丙烯一二烯單體）橡膠和EP (熱 塑性彈性體）。EP DM爲特別較佳者（第16頁，第8 — 12 行）。 不過，本案發明人於今發現溶解於含HFA推進劑和 共溶劑且更包括磷酸的溶液中之本發明活性化合物，在貯 存於裝配有閥，且具有由包括WO 03 /0 7 8 5 3 8中所述特別 類型的丁基橡膠之彈性材料所製成的墊圈及/或封環，之 罐中時，具有良好的化學穩定性。 丁基橡膠係一種從異丁烯少量二烯烴，例如異戊二烯 (2-甲基丁一 1，3 -二烯）所製成的共聚物。典型地， 根據本發明，丁基橡膠包括約97%的異丁烯和約3%的異 戊烯，且其可以使用氯化鋁觸媒予以聚合。 -15- 200529882 (12) 對本發明目的而言，特別較佳者爲有上述組成（約 9 7 %異丁 i：希和約3 %異戊二儲）的鹵化丁基橡膠，其中最佳 者爲溴丁基橡膠。 交聯劑（也稱爲固化劑）可提供或幫助網絡形成以導 到三維聚合物網絡構造。交聯劑可經由與聚合物鏈的官能 基反應而作用。交聯劑典型地包括硫或含硫化合物。交聯 劑較佳地實質不含任何過氧化物固化劑例如過氧化二一異 | 丙苯基。 用爲加速劑的多硫化物化合物較佳者爲衍生自經取代 黃原酸或其衍生物，較佳者爲R 0 C ( S ) S Η類型者，其中 R典型地爲C 1 - C6烷基。多硫化物化合物中的取代基典 型地包括一異丙基。 多硫化物化合物較佳者包括三或更多個橋聯硫原子， 更佳者3，4或5個橋聯性硫原子。 該多硫化物化合物較佳者實質不含氮，磷和金屬元素 •。 有利地，該多硫化物化合物係包括多硫化二異丙基黃 原。 製備硫化物所用的彈性體組成物典型地包括以組成物 中該加速劑和丁基橡膠的總重量爲基準多達3重量％的加 速劑，更典型地以組成物中該加速劑和丁基橡膠總重量爲 基準之多達1 . 5重量。/〇的加速劑，仍更典型地爲以該加速 劑和丁基橡膠的總重量爲基準的多達1重量％之加速劑。 於彈性體組成物中加速劑對交聯劑的重量比例較佳者 -16- 200529882 (13) 係在從1 : 1至3 : 1，更佳者從1 : 1至2 : 1的範圍內。 該封環及/或墊圈可進一步包括一塡料，較佳者礦物 塡料’一加工助劑，較佳者低分子量聚乙烯、與其他輔助 成分，如在W〇 03 /0 78538第9頁，第28行到第10頁， 第2 6行中所定義者，其揭示內容明確地包括在本申請案 中0 計量閥的封環及/或墊圈可用分開的組件形式組入或 可與閥整體地形成。 較佳者’該等橡膠係經使用適當的藥學上可接受之溶 劑’較佳者溫熱乙醇予以萃取之後，才將彼等組裝到該給 定計量吸入器之中。一般而言，藥學上可接受且具有足夠 的萃取氧化物和過氧化物之能力的控制都可以使用。 根據本發明另一方面，提供一種用本發明組成物裝塡 一氣霧劑吸入器之方法，該方法包括： (a)製備 8 —經基—5— [ ( 1R ) — 1—經基一 2 -〔 〔（1R) — 2— (4—甲氧基苯基）一1 一甲基乙基〕胺基 〕乙基〕一 2 (1H) - D奎啉酮或其鹽在一或多種共溶劑中 的溶液，視需要包含另一種活性成分或賦形劑或恰當量的 低揮發性成分； (b )用該溶液裝塡該裝置； (c )添加預定量的磷酸； (d )添加含氫氟烷（HFA )的推進劑；及 (e )用閥壓緊及加氣。 本發明氣霧劑組成物中所用的活性成分爲長期作用性 -17- 200529882 (14) /3 2 —腎上腺素能激動劑8 一羥基一 5 一 〔 （ 1 r ) 一 1 一羥 基—2— 〔 〔 （1R) — 2— (4 —甲氧基苯基）—1—甲基乙 基〕胺基〕乙基〕一 2 ( 1 Η ) - D奎啉酮或其藥學上可接受 之鹽及其與其他活性成分且特別是皮質類固醇或抗一毒葷 鹼藥之組合。皮質類固醇的例子爲：二丙酸氯地米松（ beclomethasone dipropionate ) ，丙酸氟替卡松（ fluticasone propionate ) ，butixocort，mometasone furoate ’丙酮化去炎松（triamcinolone acetonide) ，budesonide 和其 22R—差向異構物（22R— epimer) ，ciclesonide 和 roflep ο n ide。抗毒蕈鹼藥的例子爲 ipratropium bromide， oxitropium bromide 和 tiotropiuni bromide 〇 8 —經基—5-〔 （1R) — 1—控基一 2—〔 〔 （ir)— 2 — （4 —甲氧基苯基）一 1—甲基乙基〕胺基〕乙基〕_2 (1 Η ) —喹啉酮的較佳鹽爲鹽酸鹽，有時候稱爲ΤΑ 2 0 0 5 〇 雖然本發明較佳調配物係呈溶液形式，於組合物之情 況中，兩活性成分之一可存在於懸浮液中。 ΤΑ 2 0 0 5可按美國專利第RE 3 3,024中所述予以製備 〇 我們較偏愛使該調配物適用來於一或兩次促動中投服 一治療量的活性成分。較佳者，該調配物係適用來投服 〇 · 5 — 6微克/劑量，更佳者1 一 4微克/劑量且特別者1至2 微克/劑量，或2至3微克/劑量，單獨者或組合地。”劑量 ’’於此意指吸入器單次促動所投送的活性成分之量。 -18- 200529882 (15) 本發明調配物較佳者係裝在其部份或全部內部表面有 襯墊著惰性有機塗層之罐子內。較佳塗料的例子爲環氧-苯酣樹脂、全氟院氧基院、全氟院氧基嫌、全氟院氧基炔 例如聚四氟乙烯、氟化乙烯-丙烯、聚醚硕和氟化乙烯-丙烯聚醚碾之共聚物。其他適當的塗料可爲聚醯胺、聚醯 亞胺、聚醯胺醯亞胺、聚苯醚或彼等的組合。 爲了進一步改良穩定性，可以使用具有軋入罐緣且較 g 佳者具有部份或全部軋捲罐緣之罐子。 該調配物係經由能夠投送介於5 0微升與1 〇 〇微升之 間的體積的計量閥予以促動。 如前述者，爲了進一步改良活性成分在調配物中的穩 定性’較佳者爲使該計量閥裝配著由丁基橡膠，特別者在 WO 03 /0 7 8 5 3 8中所述類型們溴丁基橡膠，所製成的墊圈 〇 氫氟碳化合物推進劑較佳者爲選自 HFA 134a，HFA φ 2 2 7和彼等的混合物所構成的群組中者。 該共溶劑常爲醇，較佳者乙醇。 表觀pH範圍有利者係在2.5與5.5之間，較佳者在 • 3 · 〇與5 · 5之間，甚至更佳者在3 . 5與5.0之間。頗濃的， 亦即高於1 〇 Μ，較佳者高於1 2 Μ且最佳者約1 5 Μ，磷酸 % 係用爲穩定化劑且用於調整表觀pH。 要添加以達到合意表觀pH的酸之量可用在 EP 1 1 5 7 68 9中所報導的模式媒劑中予以預先定出。 活性成分 8 -羥基一 5 —〔（ 1 R ) - 1 —羥基一 2 —〔 -19- 200529882 (16) 〔（1R) — 2— （4 一甲氧基苯基）一 1 一甲基乙基〕胺基 〕乙基〕一 2 ( 1 Η ) —喹啉酮或其鹽係用頗濃’較佳者 1 5 Μ的磷酸予以穩定化。特別者，最好是使磷酸的添加量 相當於以組成物總重量爲基準的〇.〇004至0·04 0% w/w之 1 5 Μ磷酸，較佳者以組成物總重量爲基準的0.0 0 0 8至 0.0 2 0%w/w之1 5Μ磷酸，更佳者以組成物的總重量爲基準 的0.00 1至0.0 1 0% w/w之1 5M磷酸，又更佳者以組成物 φ 總重量爲基準的0.002至0.0075 % w/w之1 5M磷酸。爲本 發明目的而言，可以使用1 5 Μ以外的仍然爲局的低濃度之 磷酸。於此情況中，諳於此技者都能夠從本申請案中的揭 示定出正確的百分比用量。於此具體實例中，較佳者也爲 避免添加其他賦形劑或低揮發性成分以增加直徑小於或等 於1 . 1微米的粒子之分量到至少3 0 %，且用以提供更深的 肺滲透。 8 —經基—5—〔 （1R) - 1—經基一 2—〔 〔 （1R) - φ 2— (4 —甲氧基苯基）—1—甲基乙基〕胺基〕乙基〕—2 (1 Η ) -喹啉酮濃度係在以組成物總體積爲基準的 0· 000 5 %與0.02 4% w/v之間變異以輸送0.5 — 6微克/促動 • ，較佳者係在以組成物總體積爲基準的 0.001°/。與 0.0 16%w/v之間變異以輸送1至4微克/促動，更佳者在以 組成物總體積爲基準的0.001%與0.00 8 % w/v之間變異以 投送1至2微克/促動。例如，對於1和2微克/劑量，於 使用63微升計量體積之時，每次促動所投送的鹽酸鹽TA 200 5之最後濃度爲以組成物總體積爲基準之分別爲 -20- 200529882 (17) 0.0 0 1 6 %和0.0 0 3 2 °/〇 w / V。組成物中的共溶劑含量適當地爲 以組成物總重量爲基準的6至3 0 % ，較佳者5至2 5 % w/w，更佳者5至20% w/w，甚至更佳者爲8至15% w/w 〇 於此等情況中，即使在〇 · 5或1微克/促動的非常低劑 量濃度下，TA 2 0 0 5的穩定性也獲得增進。 憐酸的穩定化效應也在包括另一活性成分b u d e s ο n i d e I ，一種抗炎性20 —酮基類固醇，之TA 2005 HFA調配物 中檢驗而符合在HFA氣霧劑溶液調配物中調配時之化學 穩定性問題。 本發明的其他特點可由下面爲示範說明本發明而無意 限制本發明所給出的範例具體實例之說明變得明顯。 實施例 於下面的實施例和比較例中，且於本說明書整體中， φ 所有份數和百分比都是以重量計，且所有溫度係以°C爲單 位，除非有另外不同的明確敘述。 . 比較例1 (對應於EP 1 1 5 7 6 8 9的實施例7 ) 經酸化的8 —羥基一 5 - 〔（ 1 R ) - 1 一羥基一 2 —〔

〔（1R) — 2— (4-甲氧基苯基）一 1 一甲基乙基〕胺基 〕乙基〕一 2(1H) 奎啉酮鹽酸鹽（TA 2005) — HFA 1 3 4 a溶液在有氟碳聚合物塗覆的罐中之穩定性。 經由將8 —羥基—5— 〔 （1R) — 1 一羥基—2— 〔〔 -21 - 200529882 (18) (1R) — 2— （4 —甲氧基苯基）一 1—甲基乙基〕胺基〕 乙基〕—2(1H)—喹啉酮鹽酸鹽（TA 2005) (0.84毫 克）溶解在含1 2% w/w乙醇和1 .〇% w/w肉豆蔻酸異丙酯 的HTA 134a中製備該活性成分的調配物（3.5微克/50微 升）。將裝有1 . 0和1 . 4微升0.0 8 Μ鹽酸（分別對應於約 4.8和3 .2的表觀ΡΗ )，直立貯存於50°C下，且於恰當間 隔採樣以分析TA 2005含量。 表1給出所得穩定性數據。 每一數値都表爲百分標稱藥物濃度。 該結果指出含1.0至1.4微升〇.〇8M HC1，表觀pH値 在3.0與5 · 0之間的調配物在5 0 °C幾乎三個月中都呈穩定 性。 表1 :比較例1的8 —羥基一 5 -〔（ 1 R ) - 1 —羥基 一 2— 〔 〔 （1R) — 2— （4 —甲氧基苯基）一 1—甲基乙基 〕胺基〕乙基〕一 2(1H) — D奎啉酮鹽酸鹽（TA 2005)調 配物在5 (TC的穩定性數據 表1 0.08M HC1 貯存條件 微升/罐 起始 50°C ;22天直立 5 (TC ; 8 3天直立 1.0 100.0 98.3 99.4 1 .4 100.0 98.2 98.8 -22- 200529882 (19) 比較例2 (對應於WO 03 /0 7402 5的實施例1 ) 採用下面表2中所示配方製備投送1微克活性成分每 促動的標稱劑量所用調配物。 表2 成分 量 每單位 標稱劑量 毫克 % 微克 TA 2005 0.15 0.0 0 1 6 w/v 1 乙醇 1650 1 5 w/v - HC1 0.1M 2.0* 0·0 1 8 w/w - HFA 134a，適量到9.45毫升 9347.85 - - *相當於2.0微升 將該調配物（1 2 0促動/罐，平均3 0次促動）裝塡在 φ 一鋁罐子內，該罐子的內表面塗覆著Teflon且裝配有一有 63微升計量腔之計量閥。使用口徑爲0.22毫米之促動器 〇 _ 也製備能投送2，3或4微克活性成分每促動的標稱 劑量之類似調配物。使用1微克/劑量的調配物來測定空 氣動力學粒徑分布。 對能夠投送4微克/促動的調配物進行之穩定性硏究 係從將該罐直立貯存在5 °C下而起始的。 所得結果爲2罐的平均値。 -23- 200529882 (20) 9個月後，8 —羥基一 5- 〔 （1R) — 1—羥基—2—〔 〔（1R) — 2— （4 —甲氧基苯基）一 1 一甲基乙基〕胺基 〕乙基〕—2 ( 1 Η ) — D奎啉酮鹽酸鹽檢定値高於9 5 %，因 而符合有關’’新活性物質（和藥物產品）穩定性檢驗’’的 ICH指引Q1 Α之要求。 比較例3 具有塗覆鐵弗龍之內部表面及配備具有63// 1計量室 之市售閥的二鋁罐中裝入表3所示調配物。 表3 成分 量每單位 ___ 毫克％ 毫克％ 8-羥基-5-[( 1 R)- 1 -羥基-2-[[(lR)-2- (4-甲氧基苯基）-卜 甲基乙基]胺基]乙 基]-2(1H)- D奎啉酮 鹽鹽鹽（TA2005) (1微克/63微升） 〇· 1 54 0.00 1 6w/v 0.1 54 0.0016 w/v 乙醇 ΐ65〇·〇 15w/w 1 6 5 0.0 1 5 w/w 鹽酸0 . 1 Μ 2*°〇 0.01 8w/w 3.00 0.0 2 7 w/w HF A 1 34a 適量至 9.45毫升 9347·85 - 9346.85 - -24- 200529882 (21) 經由將調配物在直立罐中貯存在1 1 0 °c和7 5 %相對溫 度以進行穩定性硏究。於此等條件下貯存三個月之後，TA 2 0 0 5的百分含量分別爲73 %和77%。 根據比較例1至3的結果，若T A 2 0 0 5係以相對高濃 度（分別爲3.5微克/50微升；4微克/63微升）存在於溶 液調配物中，貝丨J T A 2 00 5 (8 —羥基一 5— 〔 （1R) — 1 — 羥基一 2— 〔 〔 （1R) — 2— (4-甲氧基苯基）一 —甲基 乙基〕胺基〕乙基〕一 2 ( 1 Η ) -喹啉酮鹽酸鹽）可以經 由使用鹽酸鹽與冷藏條件予以穩定化。不過，若其係以此 類活性成分合意的頗低濃度（如1微克/6 3微升）存在時 ，其不再能使用鹽酸予以穩定化。活性成分8 —羥基- 5 — 〔（1R) — 1-羥基一2— 〔 〔 （1R) — 2— (4 —甲氧基苯 基）一1 一甲基乙基〕胺基〕乙基〕一 2(1Η) — D奎啉酮鹽 酸鹽是一種非常強力的長期作用性Θ 2 -激動劑，於非常 低劑量強度下就具活性，其應該以低濃度施用。再者，也 應該避免在冷藏器內貯存。 不過，如下面實施例的結果所證明者’經由使用相當 於以組成物總重量的基準的〇·〇004至0.040% w/w，較佳 者 0.0008 至 0.020% w/w，更佳者 0.001 至 〇·〇1〇% w/w， 又更佳者0.0 0 2至0.0 0 7 5 % w / W的1 5 Μ磷酸，可以將即使 非常低濃度（如1微克/63微升）的8 —羥基一 5—〔（ 1R )一；1_ 羥基—2— 〔 〔 （1R) — 2- （4 —甲氧基苯基）— 1 一甲基乙基〕胺基〕乙基〕—2 ( 1 Η ) — 11奎啉酮鹽酸鹽予 -25- 200529882 (22) 以穩定化。 實施例1 : 使用下面的組成，利用磷酸取代鹽酸作爲穩定化劑製 備-類似調配％ (參看表4)用以投送每次促動爲丨微克 的 8 —羥基—5—〔（1R)— 1—羥基—2 一〔〔（1R)—2 —(4 一甲氧基苯基）一1 一甲基乙基〕胺基〕乙基〕—2

(1 Η ) —喹啉酮鹽酸鹽i (TA 2005) 表4 : 之標稱劑量。 成分 _ __ 量每單位 毫克 % TA 2005 ( 1微克/63微升） 0.154 0.00 1 6w/w(0.001 4w/v) 乙醇 1650.0 15.000w/w 磷酸1 5.2 Μ 0.05至 0·6 0.00045 至 0.0054w/w HFA 134a適量到9.72毫 適量至 - 升 1 1，000 類似地’可以製備能夠投服〇. 5，1 .5，2，2.5，3， 3 · 5或4微克活性成分每促動的標稱劑量之調配物。 將表4的調配物（丨2 〇促動/罐，平均3 〇次促動）塡 充到鋁罐內’該罐的內表面塗覆著Tetlon且配有一有63 微升計量腔之計量閥。 將該調配物貯存在直立和倒反罐中，於4 0 °C和7 5 %相 -26- 200529882 (23) 對溫度下進行穩定性硏究。在此等條件下貯貯存6個月後 ，有非常良好的活性成分百分回收率，在 0.001至 0.0 027 % w/λν磷酸範圍內有高達98 %的殘留TA 2 00 5百分 ^ 比含量。 將一類似的調配物塡充在配有一計量閥的罐子內，該 閥裝有如上引 wo 0 3 /0 7 8 5 3 8 (Bespak)中所述之丁基橡 膠墊圈。特別者，該墊圈係由用約9 7 %異丁烯和約3 %異 p 戊二烯且用氯化鋁觸媒聚合成並用溴處理所得異戊二烯- 異丁烯橡膠所製成的溴丁基橡膠製成者。 將相同的調配物塡充在相同類型的罐中，該罐裝有加 上EPDM橡膠墊圈之閥。 於三個月後，在直立和倒反，裝配著加上溴丁基橡膠 墊圈的閥之罐內的TA 2 005百分比含量分別爲98 %和97% 〇 相異者，在貯存於直立和倒反，裝配著加上EPD Μ橡 φ 膠墊圈的閥之罐內的調配物中，T A 2 0 0 5的百分含量分別 爲9 8和7 7 %。所得結果的兩罐的平均値。 所得結果顯示閥材質會影響本發明化合物的化學穩定 。性且裝有特殊溴丁基橡膠墊圈的閥可改良該化合物在HFA 溶液調配物中的穩定性。 « 穩定性試驗係在直立和倒反兩種罐中進行。於倒反位 置Φ ’於試驗的整個持續期中，調配物係與閥材料直接地 ig 檢與對調配物中的活性成分所穩定性可能有負面 影響的閥材料之可能化學交互作用。於直立罐中，閥材料 -27- 200529882 (24) 與調配物之間的交互作用非常有限且因而對調配物中活性 成分的穩定性之可能負面影響可予以不記。 T A 2 0 0 5的穩定性也可能因爲從閥的金屬部件，特別 是由可能與調配物接觸的彈簧所構成者，釋放出的金屬離 子之存在而受到影響。 爲此原因之故，特別較佳者爲用含鈦的不銹鋼合金所 製成的彈簧。

實施例2 : 試驗兩種組成物，其中含有T A 2 0 0 5和b u d e s ο n i d e作 爲活性成分及兩種不同濃度的磷酸。 成分 毫克 % w/W Budesonide 30.8 0.2800 TA200 5 (CHF 4226) 0.154 0.0014 絕對乙醇 1650 15.0000 水 16.5 0.1500 磷酸 8 5 % ( 1 5 · 2 Μ ) 0.35或 0.7 0.003 2或 0.0064 HFA 134a 9 3 02，196或 93 0 1.846 84,5 65 4 或 84.5 622 合計 1 1000 100.0000 閥的容積：63 微升；濃度：TA 2 00 5 1 微克 + budes〇nide 200微克/促動；促動次數：120 ( 3 4超塡充 劑量）。 -28- 200529882 (25) 在4 0°C和7 5 %相對濕度下貯存三個月之後，組成物中 的兩種活性成分都穩定，得到殘留百分含量爲至少95 %的 TA 2005和約100%的Budesonide。所以在組合中及在少 螫 量水的存在中，磷酸也可有效地穩定化T A 2 0 0 5。 槪要言之’本發明提供具有改良的化學穩定性之藥物 氣霧劑調配物產品，其包括一加壓給定計量吸入器（M DI )，且使用以適當的礦酸且使用丁基橡膠作爲計量閥中的 ρ 封環及/或墊圈的材料予以特異地穩定化之氣霧劑調配物 〇 顯然地，從上述講述可以對本發明作出許多修改和變 異。所以，要了解者，在後附申請專利範圍的範圍之內者 ，本發明可用本文特定地敘述出者以外之方式予以實施。 上面所引述的所有專利和其他參考文獻都以其全文以 引用方式，如同詳盡列出者一般’倂於本文中。

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Claims (1)

1. 200529882 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種具有改良的化學穩定性之藥物氣霧劑調配物 產品’其包括一加壓給定劑量吸入器，包括一氣霧劑罐， 其中該氣霧劑罐裝有一藥物氣霧劑調配物，其包括8 -羥 基—5—〔 ( 1 R ) — 1—羥基—2—〔 〔 ( 1 R ) — 2 — (4 — 甲氧基苯基）一 1 一甲基乙基〕胺基〕乙基〕一 2(1H) -D奎啉酮或其鹽，特別是其鹽酸鹽（TA 2005 )，一液化 H F A推進劑，一選自藥學上可接受的醇類之溶劑，和高 濃度磷酸，且該組成物係呈溶液形式。 2 · —種藥物氣霧劑調配物，其係呈溶液形式，且其 包括 8 - 羥基一 5—〔 （1R) _1一 羥基一 2—〔 〔 ( 1 R ) 一 2— (4 —甲氧基苯基）—1_甲基乙基〕胺基〕乙基〕 一 2 ( 1H) — D奎啉酮或其鹽，特別是其鹽酸鹽（τα 2005) ，一液化HFA推進劑，一選自藥學上可接受的醇類中之 共溶劑，和高濃度磷酸。 3 .如申請專利範圍第2項之藥物氣霧劑調配物，其 中該液化HFA推進劑爲選自HFA 134a，HFA 227，和彼 等的混合物所構成的群組中之至少一者。 4 ·如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 ，其中該共溶劑爲乙醇。 5 ·如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 ，其中該磷酸的含量爲相當於以該組成物總重量的基準之 0.0004 至 0.040% w/w 的 15M 磷酸。 6 ·如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 -30- 200529882 (2) 的甫良爲基準 ，其中該磷酸的含量爲相當於以該組成物的結、B M + 之 0.0008 至 0.020% w/w 的 1 5M 磷酸。 7 ·如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 1 ，其中該磷酸的含量爲相當於以該組成物總重量爲基準之 0.001 至 0.0075% w/w 的 1 5M 磷酸。 8 ·如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 ，其具有2.5至5.5的表覯pH。 ^ 9.如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 ，其具有3.0至5.0的表觀pH。 1 0 ·如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 ，其中該8 -羥基—5— 〔 （1R) — 1 -羥基一 2 —〔〔（ 1R) — 2— (4 —甲氧基苯基）一1 一甲基乙基〕胺基〕乙 基〕一2 ( 1H )—喹啉酮或其鹽的含量爲 0.0005%至 0.024〇/〇 w/v 〇 11·如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 φ ，其中該8 —羥基—5- 〔 （1R)— 1—羥基一 2—〔〔（ 1R) — 2— （4 —甲氧基苯基）一1—甲基乙基〕胺基〕乙 基〕一2 ( 1 Η ) -喹啉酮或其鹽的含量爲0 · 〇 〇 1 %至〇 . 〇丨6 % w/v ° 1 2 ·如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 % ，其中該共溶劑的含量爲6 %至3 0 % w / v。 1 3 ·如申請專利範圍第2或3項之藥物氣霧劑調配物 ，其中該共溶劑的含量爲6 %至2 5 % w / v。 1 4 · 一種加壓給定劑量吸入器，其包括一裝有 扣^ -31 - 200529882 (3) 物之氣霧劑罐’其中該組成物包括8 —羥基一 5 -〔 （ 1 R )—1—羥基—2— 〔 〔 （1R) — 2— (4—甲氧基苯基）— 1 一甲基乙基〕胺基〕乙基〕—2(1H)—喹啉酮或其鹽， 特別是鹽酸鹽（TA 2005 )，一液化HFA推進劑，一選 自藥學上可接受的醇類中之共溶劑，和高濃度磷酸，其中 該組成物係呈溶液形式，且該溶液具有2 · 5與5 · 5之間的 表觀pH。 15·如申請專利範圍第1 4項之加壓給定劑量吸入器 ’其內部金屬表面的部份或全部經襯墊著一惰性有機塗層 〇 1 6 .如申請專利範圍第丨5項之加壓給定劑量吸入器 ’其係經襯墊著選自環氧-酚樹脂、全氟烷氧基烷類、全 氟烷氧基烯類、全氟烯類、聚醚硕類、氟化-乙烯一丙烯 聚醚硕共聚物、或彼等的組合所構成的群組中之惰性有機 塗料。 1 7 ·如申請專利範圍第1 4或1 5項之加壓給定劑量吸 入器，其裝配著一有加上封環及/或墊圈之計量閥，該封 環及/或墊圈係用一丁基橡膠，一該丁基橡膠所用交聯劑 ’和一該交聯劑所用加速劑的彈性體組成物之硫化物所製 成，其中該加速劑包括一從經取化二硫代碳酸或其衍生物 所衍生之多硫化物化合物。 1 8 .如申請專利範圍第1 4或1 5項之加壓給定劑量吸 入器，其中該計量閥包括一由含鈦的不銹鋼合金製成之閥 彈簧。 -32- 200529882 (4) 1 9.如申請專利範圍第1 4或1 5項之加壓給定劑量吸 入器，其中該丁基橡膠係由約9 7 %異丁烯和約3 %異戊二 烯且使用氯化鋁觸媒予以聚合所製成。 2 0·如申請專利範圍第1 9項之加壓給定計量吸入器 ，其中該丁基橡膠爲溴丁基橡膠。 2 1 ·如申請專利範圍第1 4或1 5項之加壓給定劑量吸 入器，其中該交聯劑包括硫或硫給予性化合物。 _ 22· —種塡充氣霧劑吸入器之方法，該方法包括： (a )製備一或多種活性成分在一或多種共溶劑中的 溶液； (b )用該溶液塡充該吸入器； (c )於該溶液中添加一預定量的磷酸； (d )於該溶液中添加一包括氫氟院（H F A )的推進 劑； 及 φ ( e )用該計量閥壓緊及加壓， 其中該等活性成分中有至少一者爲8 -羥基一 5 — 〔（ 1R) — 1 一經基—2—〔 〔 （1R) — 2— (4 —甲氧基苯基） —1 一甲基乙基〕胺基〕乙基〕一 2(1H) — D奎啉酮或其鹽 ，特別是其鹽酸鹽（TA 2005 )，其含量爲以最後溶液（ % 組成物）總重量爲基準的〇 · 〇 〇 0 5 %至0 · 0 2 4 % w/v，較佳者 0.00 1 %至0.0 16% w/v ’且該磷酸的含量相當於以最後溶液 (組成物）總重量爲基準的0 · 0 0 1至〇 · 〇 4 0 % w/ w，較佳者 0.001 至 0.0 3 0% w/w ’ 更佳者 0.002 至 0.027% w/w 的 1 5M -33- 200529882 (5) 磷酸。 2 3.如申請專利範圍第2 2項之方法，其配備一裝有 封環及/或墊圈之計量閥’其中該封環及/或墊圈係由一丁 基橡膠，一該丁基橡膠所用交聯劑，及一該交聯劑所用加 速劑的彈性體組成物之硫化物所製成，其中該加速劑包括 # ~ @取代二硫代碳酸或其衍生物所衍生之多硫化物化合 物。

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