TW200529885A - Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation - Google Patents

Description

200529885 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包括具有不佳溶解度之抗真菌劑的醫藥劑 形。本發明之醫藥劑形進一步包含非球形顆粒，該等非球 形顆粒不含有經塗覆核區域且可形成醫藥學上可接受的劑 形0 【先前技術】 遠等抗真菌劑僅微溶於水中之事實相當大地妨礙了有效 的唑類抗真菌劑（例如伊曲康唑）之醫藥組合物之發展。伊曲 康唑為一種用於治療真菌感染的合成三唑抗真菌劑，該等 真菌感染例如麴菌病、芽生菌病、組織漿菌病及侷限於腳 趾曱及手指甲之真菌感染（甲癬）。伊曲康唑為四種非對映異 構體（兩個鏡像異構對）之丨：丨：丨：丨外消旋混合物，各非對映異 構體均具有三個手性中心。其用以下命名表示：具有 (土H_[(R )-第二-丁基]_4_[對位·[心[對位-[[(2S*，4R*)_2_ (2,4_二氯苯基）_2-(1h_1，2,4-三唑小基甲基）-l，3-二氧戊環 -4-基]曱氧基]苯基]-1-六氫吼嗪基]苯基]2-1，2,4_三唑啉 酮或（土）-1-[(RS)_ 第二-丁基][對位-[4-[對位 -[(2R，4S)_2-(2,4-二氯苯基）_2_(1η]，2,4三唑小基甲 基）_1，3·二氧戊環_4-基]甲氧基]苯基卜卜六氫处嗪基]苯基卜 A 2-1，2,4-三唑啉 酮之（士第二-丁基]_4·[對位 -[4-[對位 _[[(2R，4s*)-2-(2,4-二氣苯基）-2-(1Η_1，2,4-三唑 1基曱基）1，3-一氧戊環基]曱氧基]笨基]_丨六氫吨嗪基] 苯基]-A 2_1，2,4-三唑啉酮混合物。 97664.doc 200529885 伊曲康坐之刀子式為且分子量為Mis# 〇 ::不溶於水、微溶於醇且完全溶於二氣▼烷中的白色至 微黃色粉末。在pH 8.1處其pKa為3.7G (基於自甲醇溶液得 到的值來推斷)且(正辛醇/水)分溶係數之對數為5·66。 可將伊曲康唾溶解於二氯甲烧中且在受控乾燥條件下將 其噴霧乾燥、流體化床粒化祕心粒化。此過程生成伊曲 康唾之非晶系形式。亦可使用諸如二氯甲烷、氯仿、乙醇 或甲醇之非水性溶劑以水溶性的、pH獨立的聚合物來溶解 伊曲康唑。該等溶劑存在問題，例如，二氯甲烷之有機揮 發性雜質[0 VI]限度是極其嚴格的。廣泛的加熱及乾燥步驟 對將二氣甲烷之限度降低至推薦水平係必要的。已知二氣 甲烷對健康有害。肝臟及皮膚亦易受來自二氣^烷曝露之 急性效應的影響。包括二氯甲烷在内的作為一類的氣代烴 類一般對肝臟是有毒性的。

Gillis等人之美國專利第5,633,〇15號揭示了一種珠粒形 式之伊曲康唑及沙康唑的醫藥調配物。該等珠粒包含位於 中心的、圓形或球形的核、塗膜及密封塗覆聚合物層。核 直徑為約600至約700 μιη (25-30篩目）。塗膜含有親水性聚 合物（諸如經丙基曱基纖維素）及藥物（例如伊曲康σ坐及/或 沙康唑）。將密封塗覆聚合物層施用於經藥物塗覆核以防止 珠粒黏附’該黏附會產生伴隨降低溶解速率及生物可用性 之不佳影響。該等珠粒將聚乙二醇（PEG)(尤其為peg 20,000)用作密封塗覆聚合物。

Francois等人之美國專利第5,707,975號係關於用於口服 97664.doc 200529885 之5周配物包含抗真菌活性成份、作為增溶劑的足量環 糊精或其衍生物、作為散裝液態載劑的含水酸性介質及醇 類共溶劑。該醫藥劑形於溶液上方包含最少體積的空氣， 較佳為惰性氣體。當與用於口服之固態劑形比較時，^人 認為總體上液態劑形穩定性較差且存放期亦可較短。

Woo等人之美國專利第6,〇39,981號係關於一種伊曲康唑 與磷酸之稠合混合物。該方法包括將混合物加熱到1〇〇至 170°C之溫度。然而，在控制不同過程變數申的許多困難阻 礙了該固態分散體的製造過程。

Namburi等人之美國專利第6,663,897號係關於—種調配 伊曲康唑劑形之方法。將伊曲康唑及水溶性成膜聚合物溶 解於經酸化乙醇溶液中，且將此溶液噴至珠粒上以得到具 有塗膜的核，該塗膜包含水溶性聚合物及伊曲康唑。在本 發明甲，所用酸之莫耳濃度在丨至3莫耳之範圍内且塗覆溶 液為8重量％之溶液。 國際公開案第WO 01/85 135號係關於一種方法，其中將伊 曲康唑及pH獨立的水溶性聚合物溶解於諸如二氣甲烷、氣 仿、乙醇或甲醇之溶劑的組合中。接著將其噴霧乾燥以得 到細小粒子，接著將粒子壓製成合適劑形。此方法之不利 之處在於涉及到大量潛在有害溶劑且可能對健康產生危 害。 & 因此，在製造包括具有不佳溶解度之抗真菌劑的口服醫 藥劑形中需要一種改良方法。另外，需要包括不含有經塗 覆核區域之非球形顆粒的改良劑形。 97664.doc 200529885 【發明内容】 本發明提供包括在水性介f巾具有低溶 性醫藥成份的醫筚為丨形μμ . 士 „ 机具囷活 淨，…丨形此外’本發明提供包括不含有經 主復核&域之非球形顆粒的醫藥劑形。 本發明亦提供一種包含複數個非球形顆粒的醫藥组合 勿直其/該等顆粒不含有經塗覆核區域。在最佳實施例中， I、囷活性醫藥成份係均句地分佈在非球形顆㈣。 本發明之顆粒包含：抗真菌活性醫藥成份、膨化劑 解劑、黏合劑及酸。較佳地 由“电k 季“土地’抗真困活性醫藥成份係選自 群。 沙康唾、酮心、伏立康錢氟康唾組成之 •。樣提供一種方法，其藉由將抗真菌活性醫 条成伤溶解於醇、酸及純欠巾方 …水中來製備醫藥劑形以投予有此 而要的患者。將膨化劑與崩解劑及黏合劑混合。將 物與經溶解活性劑之、、玄、右 · ^ 5 私3日 ^以―起粒化以形成非球形顆粒。本 顆粒為非球形^含有經塗覆核區域。另外，本發 明之顆粒的一個優勢在於其不需要密封塗層。接著使兮； 非球形顆粒形成醫藥劑形，例如錠劑或膠囊。 X ’ /發明之活性醫藥成份(API)為抗真菌劑：本發明之抗直 菌API較佳包括（但不限於 〜 伏…及氣康唾。 康W康哇、物、 曲2&明之—$父佳貫施例中，抗真菌活性醫藥成份為伊 康唾。吾人已知伊曲康唾在水性介質中具有不佳溶解

度。然而，本發明將伊曲庠也A 曲康唑洛解於乙醇、濃氫氯酸及純 97664.doc 200529885 嫌比^ 於甘料、交《甲纖維素納及聚乙 ^比錢抓25之混合物中㈣代性地）微晶纖維素、㈣ 竣甲纖維素鈉及聚乙烯吡 岬匕各烷酮Κ25之混合物中。接著將混 5物粒化，接著可使其形成不同的醫藥劑形。 亡發明之另'態樣為醫藥學上可接受的劑形，其包含具 有抗真菌活性醫藥点/八 . u成n膨化劑、崩解劑及黏 非球形顆粒。 本發明之另—實施例提供製造包括活性醫藥成份之醫藥 劑形的方法。 本毛明之另一怨樣為醫藥學上可接受的劑形，其包含包 括活性抗真菌醫藥成份、酸、環糊精、膨化劑、第一崩解 ::第：崩解劑、第三崩解劑及黏合劑的非球形顆粒。該 等二種崩解劑可為或可不為同種成份。 :本發明之另一態樣中，提供一種治療諸如麴菌病、芽 生囷病、組織漿菌病及局限於腳趾甲及手指甲之真菌感染 (甲癖）之真g感染的方法。該方法包括將有效量的本發明之 組合物投予有此需要的患者。 定義 本文所用之術w吾治療（”treating，，或”treatment")”病況、失 調症或病症意謂··⑴在可能受病況、失調症或病症困擾或 易感染其但未感受到或未表現出來病況、失調症或病症之 臨床或亞臨床症狀的哺乳動物中，預防或延遲於其中發展 的病況、失調症或病症之臨床症狀之出現；（2)抑制病況、 失調症或病症，即，阻止或降低疾病或其至少一種臨床或 97664.doc •10- 200529885 亞臨床症狀的發展；或者（3)減輕疾病，即，引起病況、失 調症或病症或其至少—種臨床或亞臨床症狀的消退。對所 要治療之$檢者的益處在崎學域顯著或至 或醫生所察覺。 為心者 本文所用之術語”治療有效量”咅者 w 〇月田才又予哺礼動物以治 療病況、失調症或病症時，足者 、 T疋以戶、現邊種治療的化合物之 含量。”治療有效量”視化合物 w 糸届及其嚴重程度以及所 要治療之哺乳動物的年齡、體 驵里身體條件及反應性而不 同。 本文所用之術語 有效量之活性成份 上有效之A液濃度 份能達到此目的。 Μ專遞”意謂提供宿主 ’從而在特定部位引 。例如，以局部性或 體中特定部位治療 起活性成份的治療 全身性投與活性成 ”醫樂學上可接受的”意謂在合理醫學判斷之範疇内，適 於與人及低等動物之組織接觸使用，且不具毒性、刺激性、 過敏反應及其類似特性，具合理性益處/風險比率，且可有 效用於’、預期用途的彼等鹽及酯。代表性酸加成鹽包括： 氫氣酸鹽、氫演酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、草酸 ^戊^疏/由酸鹽、棕櫊酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、 石朋酸鹽、笨甲酸鹽、乳酸鹽、填酸鹽、甲苯石黃酸鹽、甲續 酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖庚酸鹽、乳糖酸鹽、月 桂基硫酸鹽及其類似物。代表性鹼金屬或驗土金屬鹽包括 鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽及鎂鹽及其類似物。 97664.doc 200529885 或”宿主”係指哺乳動 本文所用之術語π受檢者”或”患者 物，較佳為人。 意欲意謂可抑制氧化作 本文中所用之術語”抗氧化劑 用，因而用於預防由氧化過程所引起之製劑變質的藥劑

血酸棕櫚酸鹽、維生素Ε、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基 沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、 甲苯、次磷酸、單硫代甘油、 亞硫酸氫鈉、曱醛合次硫酸氫鈉、金屬亞硫酸氫鈉及普通 熟習此項技術者已知之其它該等物質。 本文所用之術語”緩衝劑，，意欲意謂在稀釋或添加酸或鹼 時用於對抗pH變化的化合物。該等化合物包括（以實例說明 之且不限於）：偏磷酸鉀、磷酸鉀、單鹼式乙酸鈉及無水與 脫水檸檬酸鈉以及普通熟習此項技術者已知之其它該等材 料。 本文所用之術語”甜味劑”意欲意謂用於賦予製劑甜味的 化合物。該等化合物包括（以實例說明之且不限於）：阿斯巴 甜（aspartame)、右旋糖、甘油、甘露醇、醣精鈉、山梨醇、 蔗糖、果糖及普通熟習此項技術者已知之其它該等材料。 本文所用之術語”黏合劑，，意欲意謂用於在錠劑成粒作用 中引起粉末粒子黏附的物質。該等化合物包括（以實例說明 之且不限於）：阿拉伯樹膠褐藻酸、黃蓍膠、羧甲基纖維素 鈉、乙細σ比17各烧酮、可壓縮糖（例如NuTab)、乙基纖維素、 明膠、液態葡萄糖、甲基纖維素、帕維酮（p〇vid〇ne)、預膠 凝化澱粉及其組合以及普通熟習此項技術者已知之其它該 97664.doc -12- 200529885 等材料。 當需要時，本發明中可七 ^ ^ 了匕括其匕的黏合劑。例示性黏合 7包括非水性溶劑中―粉、聚乙二醇、瓜耳膠、多醋、 糖轉化糖、聚經亞烴（pluRONIC™ F68、 PLURONICtm fi27)、踉盾疋人 ，原蛋白、白蛋白、纖維素、其組合 以及其.似物。其它的黏合劑包括（例如）：聚丙二醇、聚氧 化乙稀來丙稀共聚物、聚乙稀醋、聚乙稀山梨聚糖醋、聚 氧化乙烯、微晶纖維素、聚乙烯咣咯烷酮、其組合以及普 通熟習此項技術者已知之其它該等材料。 本文所用之術語”稀釋劑”或”填充劑，，意欲意謂在錠劑及 膠囊製備中用作填充劑以產生所要的體積、流動性質及壓 縮特徵的惰性物質。該等化合物包括（以實例說明之且不限 於）· 一鹼式磷酸鈣、高嶺土、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、 粉末狀纖維素、沉澱碳酸鈣、山梨醇、澱粉、其組合以及 普通熟習此項技術者已知之其它該等材料。 本文所用之術語’’滑動劑”意欲意謂用在旋劑及勝囊調配 物中以改良錠劑壓縮過程中之流動性質及用以產生抗結塊 效應的藥劑。該等化合物包括（以實例說明之且不限於）··石夕 膠、矽酸鈣、矽酸鎂、矽水凝膠、玉米澱粉、滑石粉、其 組合以及普通熟習此項技術者已知之其它該等材料。 本文所用之術語”潤滑劑”意欲意謂用在錠劑調配物中以 降低錠劑壓縮過程中之摩擦的物質。該等化合物包括（以實 例說明之且不限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂 酸、硬脂酸鋅、其組合以及普通熟習此項技術者已知之其 97664.doc -13- 200529885 它該等材料。 本文所用之術語”崩解劑"意欲意謂用在固體劑形中以促 進固體塊分裂成更易分散或溶解的較小粒子的化合物。例 示性崩解劑包括（以實例說明之且不限於）：澱粉（例如玉米 澱粉、土豆澱粉、其預膠凝化及經改質漿化物、甜味劑、 黏土（例如膨潤土）、微晶纖維素（例如AvicelTM)、卡修 (carsium)(例如Amberlite™)、褐藻酸鹽、乙醇酸澱粉鈉、朦 (例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膝、黃蓍膠）、 其組合以及普通熟習此項技術者已知之其它該等材料。 本文所用之術έ吾濕 >閏劑π意欲意謂用於辅助得到固體粒 子與液體之間之緊密接觸的化合物。例示性濕潤劑包括（以 實例說明之且不限於）··明勝、絡蛋白、卵磷脂（破脂）、阿 拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯苄烷銨、硬脂酸 |弓、單硬脂酸甘油酯、十六醇硬脂醇、聚西托醇 (cetomacrogol)乳化蠟、山梨聚糖酯、聚氧化乙烯烷基醚（例 如，諸如聚西托醇1000之聚乙二醇醚）、聚氧化乙烯蓖麻油 衍生物、聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯（例如TWEENtm)、聚 乙《一酵、ί^氧化乙細硬脂酸醋膠狀二氧化碎、麟酸鹽、十 二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基 纖維素、經乙基纖維素、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維 素鄰苯二甲酸酯、非晶質纖維素、石夕酸鎮叙、三乙醇胺、 聚乙稀醇及聚乙烯σ比洛烧_ (PVP)。泰洛沙泊（tyl〇xap〇l)(烧 基务基聚鍵醇類型之非離子性液態聚合物，亦稱作超級|同 (superinone)或曲通（triton))為另一種適用的濕潤劑，其組合 97664.doc -14· 200529885 及其它該等材料均為一般熟習此項技術者所知。 在 Howard C. Ansel 等人的 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999 年第 7 版）；Alfonso R· Gennaro 等人的 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000 年第 20 版）；以及 A. Kibbe 的 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000年第 3版）中詳細描述了大 部分的此等賦形劑，該等文獻以引用的方式倂入本文中。 【實施方式】 本發明係關於製造包括抗真菌活性醫藥成份之口服醫藥 劑形的方法。本發明包括用於溶解抗真菌劑（已知其中的一 I疋難/谷的）之改良方法。其亦考慮到包括抗真菌劑之改良 劑形。 本發明亦提供包含複數個非球形顆粒的醫藥組合物，其 :該等顆粒不含有經塗覆核區域。在最佳實施例中，抗直 囷活性醫藥成份係均勾地分佈在非球形顆粒中。 个设％之顆粒包含 解劑、黏合劑及酸。"::二厂™、膨化劑、 曲康唾、.心 真囷活性醫藥成份較佳係選自由 在太/伏立康唾及氟康唾組成之群 七明之-實施例中，提供 醫藥成份、酸、膨化劑、崩解劑及二困活 醫藥劑形。本發明之較佳劑形包括/之非球形顆粒 及囊片。 1形包括（但不限於）··錠劑、膠 本發明之活性醫藥 較佳包括(但不限於)：:二真困劑。本發明之抗真菌A: 伊曲康唾、沙康唾、酮康唑、伏幻 97664.doc 200529885 唾及氟康唾。本發明之較佳抗真菌活性醫藥成份為伊曲康 唾。較佳使用具有小於約50微米之粒度的微粉化趟形式， ’、中、勺90/〇的粒度分佈低於5〇微/卡。此允許微粉化mi溶解 更快。其亦允許API批次中更高的均勾性。由本發明形成的 顆粒係非均勾性及非球形的，或者其具有不規則或不確定 的形狀或結構。 本發明之較佳it酸為濃氫氯酸[H叫抗真㈣與濃氫氯 酸之莫耳比率可為約1:3 5。更佳地，本發明之氯氣酸為含籲 有36姻量％之肥的HC1 usp。氫氯酸分子量為3、5。 濃氫氣酸作為具有刺激性氣味的清激/無色、f煙的氣化氳 水溶液存在。其功能類別為酸化劑，例如參見Ray_d c R〇we 等人的 Handbook of PharmaceuticaI 第三 版’其以引用的方式倂入本文令。抗真菌劑在單獨的氯氣 酸中係不溶的。 ，本發明之較佳醇為乙醇。乙醇與濃氫氣酸及純水組合以 形成用於溶解抗真菌Αρι的乙醇酸介質。乙醇在醫藥調配物鲁 中為常用溶劑’但伊曲康唾在乙醇中之溶解性不佳。在本 毛月所使用的很度處’單獨的此量不足以溶解藥物。對於 待溶解之抗真菌劑使用經酸化乙醇係必要的。 本毛月使用乙醇酸來溶解抗真菌劑，但不使用水溶性聚 ， 合物作為主要組份。另外，本發明使用佔最終組合物約5〇 至約7 0重量％之水溶性單體（較佳為甘露醇）來溶解抗真菌 API。可將抗真菌API溶解於醇、濃酸及純水中。 可自/合解之抗真菌活性劑溶液分別製備膨化劑、崩解劑 97664.doc -16 - 200529885 及黏合劑之混合物。本發明之較佳膨化 為D-甘露醇。其為與甘露醇相關的六元醇广。更佳 構。其為不具有成膜性質的水 -/、山梨醇異 其係用作甜味劑及稀釋齊卜在本二=物囊中 且其亦具有抗真菌API之溶解度增強劑之性質。作％化劑’ 解化劑為微晶纖維素。微晶纖維素為經純化的 h解永之纖維素。其為親水性的水不溶 有成膜性質。在本發明中，其作…勿且不具 劑。 糸作為/舌性成份之膨化 ^ A朋解劑為交職甲纖維素鈉。交聯敌甲纖 維素納錢甲基纖維素納之交又聯結聚合物。其為親水性 的水:溶性聚合物，其在醫藥製财料崩解劑。本發明 中之父聯羧甲纖維素鈉不具有成膜性質。 本么明之較佳黏合劑為聚乙烯吡咯烷酮，且更佳黏 合劑為PVPK25。聚乙稀料㈣為主要包含直鏈乙婦基 _2-口比洛烧縣團的合成聚合物。聚合程度導致各種分子量 的聚合物。PVP K25之分子量為約3〇，_單元。在本發明 中，抗真菌劑與PVP Κ25之重量比為約1:〇 12或約1〇:12。 在此含量下，其所起之作用不是作為成膜劑或溶解度增強 Μ，而疋作為顆粒形成中的黏合劑。在本發明中，伊曲康 唑之重量百分比較佳為約21·74%且親水性的水溶性聚合物 之重量百分比為約2·6% ^在此等濃度下，聚合物不具有成 膜性質。相反，其作用係在顆粒形成中作為黏合劑。 本發明之另一實施例提供包括抗真菌活性醫藥成份、 97664.doc 200529885 酸、環糊精、膨化劑、第一崩解劑、 山 解劑及黏合劑的醫藥學上可接受 ''明解劑、第三崩 u ^ ^ 办。該等第一、筮- 及弟三朋解劑可為或可不為同種成份。 一 根據本發明，較佳環糊精可選自由 ,,,,,., 衣蝴精、環糊精及 二物、，且成之群。更佳地，本發明之環 壤糊精（HPWPHW層於環糊精類，^含^ 少^固與^N4)葡糖㈣連接的D_(+)十南型葡萄糖單元 狀寡醣。該/3-環糊精含有7個葡萄糖單元。按照其通常 定義’聚合物為由連接在—起（通常為_直線，類似於繩上 之串珠）之重複化學單元（基體）組成的大分子。各"基體"通 常係由超過5個且低於500個原子組成。當有超過約5〇〇個 "基體"黏在一起時應用單詞，，聚合物"。聚合分子不具有明確 界定的分子量。本文所用HP3_心CD之分子量為13〇9。本發 明之HP3«D不是聚合物且不具有成膜性質。 本發明之較佳崩解劑為克洛帕維酮（cr〇sp〇vid〇ne)。克洛 帕維_為白色、自由流動、可壓縮的粉末，其為交叉聯結 之N-乙烯基”2-吡咯烷酮之合成性同質聚合物。 本發明之較佳潤滑劑為硬脂酸鎂。硬脂酸鎂為常用的潤 滑劑。其在約〇·5%至約5%之濃度下發揮作用，儘管最好係 在最低有效濃度下使用。過度摻合硬脂酸鎂會造成壓製問 題〇 本發明方法及醫藥劑形可進一步包括醫藥學上可接受的 賦形劑、黏合劑、滑動劑、潤滑劑及/或稀釋劑、填充劑（例 如乳糖、殺粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇及石夕酸）、潤滑劑（例 97664.doc -18- 200529885 如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂美 硫酸鈉）及其混合物。本發明之方法及醫藥劑形亦可含有^ $必需的醫藥學上可接受的賦形劑。本發明中所使用的醫 藥予上可接文的賦形劑包括通常用於口服固態劑形之醫藥 技術中之填充劑、滑動劑及潤滑劑。本文所用之填充劑為 h :生填充劑，且可為選自通常在用於口服固態劑形之醫藥 技術中使用的填充劑的水溶性或水不溶性填充劑。實例勺、 括個別的碳_、碟酸二飼、峨酸三約、微晶纖維素、= 醣、：醣、多羥醇、蔗糖、右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、 山木醇、或其混合物，及其類似物或其混合物。 ,曲在本發明之—實施例中，將抗真菌活性醫藥成份溶解於 /辰酉夂醇及純水令。亦組合膨化劑、崩解劑及黏合劑之混 合物。接著將此混合物與經溶解活性抗真菌劑之溶液一起 粒化。所得顆粒可用於形成可接受的醫藥劑形，例如，填 入膠囊或虔製成鍵劑。藉由遵從此方法，純水及乙醇將不 會出現在最終產物_。 將抗真g活性醫藥成份溶解於濃酸、醇及純水之混合物 中以仵到15-35重置％的活性醫藥成份溶液。溶劑的此種混 合有助於減輕活性成份之不佳溶解度。例如，伊曲康唾難 以溶解於單獨的該等溶劑中之任何一種，然而，當將該等 溶劑組合時，伊曲康唑更易溶解。 在本發明之—較佳實施例中，將伊曲康唾溶解於乙醇、 漠氫氯酸（37%)及純水之混合物令。將甘露醇_D添加於交聯 竣甲纖維素納及PVPK25中，且充分混合。接著利用流體化 97664.doc -19- 200529885 床粒化機藉由頂部喷霧技術以經溶解活性劑將此混合物粒 化。接著可將所得顆粒直接填人膠囊錢製成旋劑。 在另-較佳實施例中，將伊曲康唑溶解於乙醇、濃氳氯 酸（37%)及純水之混合物中。將微晶纖維素添加於交聯缓甲 纖維錢及PVPK25中，且充分混合。接著利用流體化床粒 化機糟由頂部噴霧技術以經溶解活性劑將此混合物粒化。 接著可將所得顆粒直接填入膠囊或遷製成鍵劑。 在本發明之另—實施例中，將環糊精添加於經溶解活性 劑溶液中。更特定地，將姑會丼工k @ _ 又行疋β將才几真囷活性醫藥成份溶解於濃酸、 醇及純水之混合物中以形成經溶解活性劑溶液。將環糊精 溶解於純水中。將環糊精溶液添加於該經溶解活性劑溶液 中，亚將其混合在-起。將膨化劑、崩解劑及黏合劑混合 在一起。接著將此混合物添加於經溶解活性劑溶液中以形 成非球形顆粒。可將崩解劑及潤滑劑添加於該等顆粒中。 曲在树明之-較佳實_巾，將伊曲康钱解於乙醇、 濃氫氯酸（37%)及純水之混合物中。將肥-⑽溶解於純 K中接著將HP3-&CD溶液添加於經溶解活性劑溶液中並 充分混合。將微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、克洛 蜩或交聯缓甲纖維素納與克洛帕維綱之1:1比率混合物及 PVPK25混合在—起。接著利用流體化床粒化機藉由頂部喷 f技!以經溶解活性劑將此混合物粒化。將克㈣維酮、、 /弟—朋解劑及硬脂酸鎂—起添加於非球形顆粒中且接 仃滚同壓製。接著將經滾筒壓製之塊狀物定型且研磨 後將克洛帕維三崩解劑添加於彼等顆粒中，並將= 97664.doc -20- 200529885 等顆粒填入膠囊或壓製成錠劑。 在本發明之另一實施例中，藉由將有效量的本發明之組 合物投予有此需要的患者而涵蓋一種治療真菌感染之方 法，該真菌感染例如麴菌病、芽生菌病、組織漿菌病及局 限於腳趾甲及手指甲的真菌感染（甲癬）。 提供以下實例以使熟習此項技術者能將本發明付諸實 踐，且其僅係例示本發明。不應認為該等實例限制申請專 利範圍之範疇。 實例1 表1列出在實例1中所使用的配方 表1 :定量配方 序號 成份 每劑量中之 數量(mg) 重量％ 1. 伊曲康唾 100 21.74 2. 甘露醇 302 65.65 3. 交聯羧甲纖維素鈉 46.0 10.0 4. 聚乙烯啦17各烧酮K25 12.0 2.60 5. 濃氫氯酸[37%] 0.0415 ml [0.04897 g 48.97 mg] 與藥物之莫耳 比1:3.5莫耳 6. 乙醇* - - 7. 純水* - - 總計 460.0 不出現在最終產物中。 本發明之簡要程序： 1.將伊曲康唑溶解於乙醇、濃氫氣酸（37%)及純水之混合 物中。 97664.doc -21 - 200529885 2. —起添加甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及聚乙烯吡咯烷 酉同K25並充分混合。 3 ·將步驟2之成份充分混合，且接著利用流體化床粒化機 藉由頂部噴霧技術以步驟1之溶液將其粒化。 4.可將如此得到的顆粒直接填入膠囊或壓製成錠劑。 實例2 表2列出在實例2中使用的配方 表2 :定量配方 序號 成份 每劑量中之 數量(mg) 重量％ 1. 伊曲康唾 100 21.74 2. 微晶纖維素 302 65.65 3. 交聯魏甲纖維素納 46.0 10.0 4. 聚乙烯σ比17各烧酮K25 12.0 2.60 5. 濃氫氣酸[37%] 0.0415 ml [0.04897 g 48.97 mg] 與藥物之莫耳 比1:3.5莫耳 6. 乙醇# - - 7. 純水# - - 總計 460.0 *不出現在最終產物中。 本發明之簡要程序： 1.將伊曲康唑溶解於乙醇、濃氫氣酸（37%)及純水之混合 物中。 2. —起添加微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉及聚乙烯吡 咯烷酮K25並充分混合。 3. 將步驟2之成份充分混合，且接著利用流體化床粒化機 97664.doc -22- 200529885 藉由頂部喷霧技術以步驟1之溶液將其粒化。 4.可將如此得到的顆粒直接填入膠囊或壓製成錠劑。 實例3 表3列出在實例3中使用的配方 表3 :定量配方 序號 成份 每劑量中之 數量(mg) 重量％ 1. 伊曲康σ坐 100.0 20.39 2. 微晶纖維素 135.0 27.53 3. 交聯羧甲纖維素鈉/ 克洛帕維酮 46.0 9.38 4. 羥丙基-/5-環糊精 167.0 34.05 (與藥物之莫耳 比1:0.9莫耳)# 5. 聚乙烯啦17各烧酮Κ25 12.0 2.45 6. 克洛帕維酮 28.1 5.73 7. 濃氫氯酸[37%] 0.0415 ml [48.97 mg] 與藥物之莫耳 比1:3.5莫耳 8 乙醇# .- - 9 純水* - - 總計 490.4 #所使用之HP3-/3-CD的分子量為1309。 不出現在最終產物中。 本發明之簡要程序： 1. 將伊曲康唑溶解於乙醇、濃氫氯酸（37%)及純水之混合 物中。 2. 將羥丙基環糊精溶解於足量的純水中。 3. 將步驟1及步驟2之溶液混合在一起並充分攪拌。 4. 一起添加微晶纖維素、交聯羧曱纖維素鈉/克洛帕維酮 97664.doc -23- 200529885 及聚乙烯吡咯烷酮K25並充分混合。 5. 將步驟4之成份充分混合且接著利用流體化床粒化機 藉由頂部喷霧技術以步驟3之溶液將其粒化。 6. 將克洛帕維酮及硬脂酸鎂一起添加於該等顆粒中且接 著進行滾筒壓製。 7. 接著將經滾筒壓製之塊狀物定型/研磨。 8. 接著將克洛帕維酮添加於步驟7之顆粒中。 I接著將顆粒填入膠囊。 籲 與Sporanox®相比之活體外溶解概況 表4給出了實例1、實例2、實例3之產物及Sporanox® (可 自 Janssen Pharmaceutica Products of Titusville，NJ獲得之 市售伊曲康唑形式）之相比較的活體外溶解概況。 裝置：USP型號2 RPM ： 100 介質：900 ml 3 7°C之無酶人造胃液（SGF) 表4 :相比較的溶解概況 € 時間 (分鐘） %溶解的伊曲康唑 Sporanox (B.No. 2JG256) 實例1 實例2 實例3 15 27 4 42 55 30 48 28 62 83 45 66 49 73 89 60 79 61 77 93 97664.doc -24-

Claims (1)

1. 200529885 十、申請專利範圍：

   一種醫藥組合物 形顆粒包含： 其包含複數個非球形顆粒 該等非球 a·抗真菌活性醫藥成份； b·膨化劑； c·至少一種崩解劑； d·至少一種黏合劑；及 e.酸， 其中該抗真菌活性醫藥成份係地分佈在非球形顆 粒中j* 5亥等非球形顆粒不含有經塗覆核區域。 2·如請求項匕組合物，其中該組合物為選自由鍵劑、膠囊 及囊片組成之群的醫藥學上可接受劑形。 3·如請求項1之組合物，其中該抗真菌活性醫藥成份係選自 由伊曲康唑（itraconazole)、沙康唑（saperc〇naz〇le)、酮康 唑（ket0conazole)、伏立康唑（v〇ric〇naz〇le)及氟康唑 (fluconazole)組成之群。 4·如請求項1之組合物，其中該膨化劑係選自由甘露醇及微 晶纖維素組成之群。 5.如請求項1之組合物，其中該崩解劑係選自至少一種之交 耳外緩甲纖維素納、克洛帕維酮或乙醇酸澱粉納。 6·如請求項1之組合物，其中該崩解劑包含交聯羧曱纖維素 鈉與克洛帕維酮之混合物。 7。如請求項1之組合物，其中該黏合劑係選自至少一種之聚 乙烯σ比略烧酮或聚乙烯σ比洛烧酮K25。 97664.doc 200529885 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 如二求項1之組合物，其申該酸為氫氣酸。 ，貝1之組合物’其中該等非球形顆粒進—步包含環 糊精。 如二求項9之組合物，其中該環糊精為經丙基環糊精。 如：求項1之組合物，其中該等非球形顆粒進一步包含第 二崩解劑。 Θ東員11之組合物’其中該第二崩解劑係選自至少一 狀克洛帕維ig、交義甲纖維素鈉或乙醇酸澱粉納。 ^明求項11之組合物，其中該等非球形顆粒進—步包含 弟二朋解劑。 月求員13之組合物’其中該第三崩解劑係選自至少一 種之克洛帕維酮、交聯羧甲纖維素鈉或乙醇酸澱粉鈉。 種/〇療真囷感染之方法’其包含投與有此需要患者治 療有效量之如請求項1之組合物。 -種包含複數個非球形顆粒之醫藥組合物，該等非球形 顆粒包含： (a)伊曲康唑； ⑻選自由甘露醇及微晶纖維素組成之群的膨化劑； (c) 交聯羧甲纖維素鈉； (d) 聚乙烯吡咯烷酮；及 (e) 氫氣酸， 斤其中該伊曲康嗤係均句地分佈在非球形顆粒+，且該 等非球形顆粒不含有經塗覆核區域。 一種治療真菌感染之方法，其包含投 與有此需要患者治 97664.doc 200529885 療有政星之如請求項1 6之組合物。 18. 一種包含複數個非球形顆粒之醫藥組合物，該等非球形 顆粒包含： (a)伊曲康σ坐； ()^自由甘路醇及微晶纖維素组成之群的膨化劑； Ο)交聯羧甲纖維素鈉； (d) 克洛帕維g同； (e) 聚乙烯吡咯烷酮； (0環糊精；及 (g)氫氯酸， 其中該伊曲康唾係均句地分佈在非球形顆粒中，且該 等非球形顆粒不含有經塗覆核區域。

   療有效量之如請求項丨8之組合物。 21· —種製備醫藥劑形之方法，其包含以下步驟 (a)將抗真菌活性醫藥成份溶解於醇 成抗真菌混合物； 、酸及水中，以形 (b)將膨化劑、崩解劑及黏合劑混合 物； 以形成基劑混合 (0將基劑混合物與抗真菌混合物_ 球形顆粒；及 一起粒化，以形成非 (d)自非球形顆粒製備醫藥劑形， 其中該醫藥劑形包括複數個非球形 顆粒，該抗真菌活 97664.doc 200529885 性醫藥組份係均勾地分佈在非球形顆粒中，且該等非球 形顆粒不含有經塗覆核區域。 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 如π求項21之方法’其中该醫藥劑形選自由錠劑、膠囊 及囊片組成之群。 士明求項21之方法’其中泫抗真菌活性醫藥成份係選自 由伊曲康峻、沙康吐、嗣康唾、伏立康唾及氟康嗤組成 之群。 如請求項21之方法，其中該醇為乙醇。 如請求項21之方法，其中該酸為氫氯酸。 如請求項2i之方法，其中該膨化劑係選自由甘露醇及微 晶纖維素組成之群。 如請求項21之方法，其中該崩解劑係選自至少—種之克 洛帕維酮、交聯羧甲纖維素鈉或乙醇酸澱粉鈉。 如請求項21之方法’其中該黏合劑係選自至少_種之聚 乙稀σ比略烧g同或聚乙稀11比σ各烧_ K2 5。 一種治療真®感染之方法，其包含投與有此需要患者治 療有效量之如請求項21之醫藥劑形。 一種製備醫藥劑形之方法，其包含以下步驟： (a) 將抗真菌活性醫藥成份溶解於醇、酸及水中，以形 成抗真菌混合物； (b) 將溶解於水中的環糊精與抗真菌混合物組合，以形 成環糊精混合物； ⑷將膨化劑、第—崩解劑及黏合劑混合，以形成基劑 混合物； 97664.doc 200529885 ⑷將基劑混合物與環糊精混合物—起粒化，以形成顆 粒； ⑷將第二崩解劑及潤滑劑添加於顆粒中，且將所得顆 粒壓製成經壓製之塊狀物； ⑴將該經壓製之塊狀物研磨，且定型成非球形顆粒； 及 ⑻”三崩解劑添加於該等非球形顆粒中，且自其混 3物製備醫藥劑形， 呑亥抗真菌活 且該等非球 由錠劑、膠 其中該醫藥劑形包括複數個非球形顆粒， 性醫藥成份係均勻地分佈在非球形顆粒中， 形顆粒不含有經塗覆核區域。 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 如請求項30之方法，其中該醫藥劑形係選自 囊及囊片組成之群。 如請求項30之方法，其中該抗真g活性醫藥成份係選自 由伊曲康唑、沙康唑、酮康唑、伏立康唑及氟康唑組成 之群。 如請求項30之方法，其中該醇為乙醇。 如請求項30之方法，其中該酸為氫氣酸。 月求項30之方法，其中該環糊精為羥丙基環糊精。 如請求項30之方法，其中該膨化劑為微晶纖維素。 如明求項30之方法，其中該第一崩解劑係選自至少一種 之克洛帕維酮、交聯羧甲纖維素鈉或乙醇酸澱粉鈉。 士明求項30之方法’其中該第一崩解劑包含交聯羧甲纖 維素鈉與克洛帕維酮之混合物。 97664.doc 200529885 39. 如請求項30之方法，其中該黏合劑係選自至少— 乙烯σ比咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮Κ25。 40. 如請求項30之方法，其中該第二崩解劑係選自至卜種 之克洛帕維酮、交聯羧甲纖維素鈉或乙醇酸澱粉納 41. 如請求項30之方法，其中該潤滑劑為硬脂醆鎂。 42. 如請求項3。之方法，其中該第三崩解劑係選自至少一種 之克洛帕維酮、交聯羧甲纖維素鈉或乙醇酸澱粉納 43. -種治療真菌感染之方法，其包含投與有此需要 請求項30之醫藥劑形。 μ ° 44. 一種製備醫藥劑形之方法，其包含以下步驟： ⑷將伊曲康❹解於乙醇、氫氣酸及水巾 曲康唑混合物； ^成伊 ⑻將選自由甘露醇及微晶纖維素 交聯#甲鑣雄I风的膨化劑與 夂甲纖本相及聚乙心錢㈣合 混合物； I成基劑 ⑷將基劑混合物與伊曲康。坐混合物一 非球形顆粒；及 ^ Α成 (d)自非球形顆粒製備醫藥劑形， 其中該醫藥劑形包括複數個非球形㈣ 係均句地分佈在非球形伊曲康哇 有經塗覆核區域。 及寻非球形顆粒不含 45_ -種治療真8感染之方法’其包含投 請求項44之醫藥劑形。 一 而要患者如 46· —種製備醫藥劑形 炙方法，其包含以下步驟： 97664.doc 200529885 (a) 將伊曲康唑溶解於乙醇、氫氯酸及水中，以形成伊 曲康唑混合物； (b) 將溶解於水中的環糊精與伊曲康唑混合物組合，以 形成環糊精混合物； (C)將微晶纖維素、交聯羧f纖維素鈉、克洛帕維嗣及 聚乙烯吡咯烷酮混合，以形成基劑混合物； (d)將基劑混合物與環糊精混合物一起粒化，以形成顆 粒； ⑷向該等顆粒中添加硬脂酸鎂及第二份克洛帕維鲷， 且將所得顆粒壓製成經壓製之塊狀物； ⑺將該經壓製之塊狀物研磨，且定型成非球形顆粒· 及 ' ? (g)將第三份克洛帕維_添加於該等非球形顆粒令，且 自其混合物製備醫藥劑形， 其中該醫藥劑形包括複數個非球形顆粒，該伊曲康唾 ^勾地分佈在該非球形顆粒中，且該等非_顆 含有經塗覆核區域。 h 47·如請求項46之方法’其中該環糊精為經丙基★環 48. -種治療真菌感染之方法，其包含投與有此需要电: 請求項46之醫藥劑形。 者如 97664.doc 200529885 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 97664.doc