TW200530255A

TW200530255A - 3-pyridiniummethylcefem compound

Info

Publication number: TW200530255A
Application number: TW094106429A
Authority: TW
Inventors: Yasuhiro Nishitani; Tatsuro Yasukata; Kenji Yamawaki
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 2004-03-05
Filing date: 2005-03-03
Publication date: 2005-09-16
Also published as: JPWO2005085258A1; WO2005085258A1; AU2005219718A1; EP1721906A1; CA2557988A1; US20070219191A1; KR20060135796A; EP1721906A4; CN1922190A

Description

200530255 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明爲有關種種對病原性細菌具有廣抗菌譜之廣域哂吩化合物及含有彼之醫藥組成物。【先前技術】作爲對革蘭陽性菌及包括綠膿菌之革蘭陰性菌具有強抗菌力之廣域哂吩化合物，近年以哂吩骨架之7位末端爲胺基噻唑或胺基噻二唑，且3位爲環狀型之四級銨甲基之化合物受注目。例如3位側鏈有咪唑并吡錠甲基之哂吩化合物爲公知（參照：專利文獻1 )。尤其對綠膿菌等革蘭陰性菌也有效之哂吩化合物於7位側鏈上有羧基取代烷氧亞胺基構造之化合物爲公知（參照：專利文獻2，3 )。專利文獻2掲示7位爲取代胺基噻唑型而3位有種種四級銨甲基之哂吩化合物。專利文獻3掲示7位爲胺基噻二唑型而3 位之雜環爲吡唑環之哂吩化合物。此外，於7位側鏈上有羧基取代烷氧亞胺基構造之化合物爲公知（參照：專利文獻 4，5 )。【專利文獻1】W 0 00/ 32606 【專利文獻2】W 003/07440 【專利文獻3】W 0 02/090364 【專利文獻4】特開昭5 7 - 1 3 1 7 9 5 【專利文獻5】特開昭60-231684 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 200530255 殷望開發比以往之哂吩化合物更具有強力抗菌活性或不同抗菌樣式之新頴之廣域哂吩化合物。且需要對耐性綠膿菌也有效之抗菌劑之開發。 (解決課題之手段）本發明者極力檢討之結果，發現於7位側鏈上有胺基噻二唑環及羧基取代烷氧亞胺基構造，且作爲3位側鏈上之雜環有取代或稠合吡錠環之哂吩化合物具有優異抗菌活性，終於完成如下示本發明。

(1 )如下式化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，

(式中A爲可有取代之低伸烷基（取代基：一或二低烷基、低亞烷基、或碳數2以上之低伸烷基）；Z +爲以下任一

:〇rN'R1(z-i) (式中R1及R2各自爲氫

(Z-2) 可有取代之胺基低烷基、可有取代之胺基環烷基、可有取代之環狀胺基、或可有取代之環狀胺基低烷基；R9爲氫或低烷基、或可R1及R9與鄰接之N原子共形成可有取代之環狀胺基；R3爲氫或胺基； X爲N或CR4(R4爲氫或可有取代之低烷基））。 200530255 (2) A爲如下式基之上述（1)記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物

(式中Ra及Rb各自爲氫或低烷基、或共形成低亞烷基或碳數2以上之低伸烷基）。 (3) A爲一 C ( CH3) 2 -之上述（1)記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (4 ) R 1及R 2各自爲、氫、可有取代之胺基低烷基（取代基：可有取代之低烷基、羥基、胺基、胺磺醯基或環烷基 )、可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基或可有低烷基取代之飽和3〜6員環狀胺基低烷基；R 9爲氫或低烷基、或可R1及R9與鄰接之N原子共形成可有取代之飽和4〜6 員環狀胺基（取代基：可有取代之胺基或低烷基）；R 3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫、低烷基、或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (5 ) R 1及R 2各自爲可有低烷基取代之胺基低烷基、或可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基；R 3爲胺基；X爲 N或CH之上述（1)記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (6) A爲式：—C (CH3)2—之基；R1及R2各自爲可有低烷基取代之胺基低烷基或可有低烷基取代之飽和4〜6 員環狀胺基；R3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫、低烷基、或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）之上述 200530255 (1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (7 ) Z +爲（Z — 1 )所示基；R 1爲可有取代之胺基低烷基（取代基：可有取代之低烷基、羥基、胺基、胺磺醯基或環烷基）之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (8) A 爲式：—C (CH3)2 —所不基；Z 爲（Z— 1 )所示基；R 1爲可有取代之胺基取代之低烷基（取代基：可有取代之低烷基、羥基、胺基、胺磺醯基或環烷基）之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物〇 (9) 八爲式：—〇（<：113)2— 所示基；Z +爲（Z - 1 )所示基；R1爲—（CH2)mNHCH3(m爲1〜5之整數）之上述（1)記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (1〇)八爲式：一（：（（：^13)2—所示基；Z + 爲（Z— 1 )所示基；R1爲_ (CH2) 2NHCH3之上述（1)記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (11) 入爲式：—〇(<：1"13)2_ 所示基；Z + 爲（Z - 1 )所示基；R 1爲可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (12) 六爲式：—（：（（：113)2—所示基；Z + 爲（Z— 1 )所示基；R 1爲可有低烷基取代之飽和3〜6員環狀胺基低烷基之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之 200530255 溶劑合物。 (13) 八爲式：—0(〇^^)2_ 所示基；Z +爲（Z— 1 )所示基；R1及R9與鄰接之N原子共形成可有取代之飽和4〜6員環狀胺基（取代基：可有取代之胺基或低烷基）之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (14) Z +爲（Z — 2)所示基；R3爲胺基之上述（1)記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (15) A 爲式：—C (CH3)2—所示基；Z+ 爲（Z— 2 )所示基；R 3爲胺基之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (16) 八爲式：一〇((：113)2—所示基；Z+ 爲（Z— 2 )所示基；R2爲氫、一（CH2) nNHCH3(n爲1〜5 之整數）、—（CH2) pCH (CH3) NH2(p 爲 1〜5 之整數）或如下任一基：

;R3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫、低烷基或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (17) 八爲式：—（：（〇113)2—所示基；Z + 爲（Z— 2 )所示基；R2爲一（CH2) nNHCH3(n爲1〜5之整數）；R3爲胺基；X爲N之上述（1)記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (18) 八爲式：一〇((：^13)2—所示基；Z+ 爲（Z— 2 -10- 200530255 )所示基；R2爲—（CH2)3NHCH3; R3爲胺基；X 爲N之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (19) 入爲式：—〇(〇113)2—所示基；Z + 爲（Z— 2 )所示基；R 2爲可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基 ;R3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫、或低烷基）之上述（1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (20) A 爲式：一 C (CH3) 2 - 所汗c 基；Z + 爲（Z— 2 )所示基；R 2爲可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基 ;R3爲胺基；X爲N或CH之上述（1)記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (21) A爲式：—C(CH3)2-所示基；Z + 爲（Z—2 )所示基；R2爲氫、；R3爲氫或胺基；X爲CR4(R4 爲低烷基或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）之上述 (1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (22 ) —種醫藥組成物，含有上述（1 )〜（2 1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 (23)其係抗菌藥之上述（22)記載之醫藥組成物。 (24 ) —種化合物，其係上述（1 )〜（2 1 )記載之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物之羧基及/或胺基被保護之化合物。 (發明之效果）本化合物對種種細菌具有強抗菌作用。適宜之化合物爲 -11- 200530255 尤其對大腸菌或包括耐性型綠膿菌等之革蘭陰性菌有顯著強抗菌作用。又別的適宜之化合物爲對革蘭陽性菌及革蘭陰性菌平衡地呈活性。更因本化合物其體內動態及水溶性等皆佳，故尤適爲注射藥。 (實施發明之最佳形態）本説明書中，各用語除另行規定外，單獨或倂用皆有如下意義。低烷基包括直鏈或分枝狀之C1〜C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、正戊基、正己基。低伸烷基乃指亞甲基或自低烷基之不同2個碳原子失去 2個氫原子之2價基，宜一（CH2) m —（m爲1〜6，宜 1〜3之整數）。低亞烷基爲由低烷基之同一碳原子失去2個氫原子之2 價基，可爲= ch2、= chch3、= chch2ch3、= c (CH3) 2、= CH (CH2) 2CH3、= CHC (CH3 )3 ° 胺基環烷基爲胺基取代之環烷基。環院基爲C3〜C7’宜C3〜C5之環烷基，可爲例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 A只要對化合物（I )之抗菌活性、體內動態等無壞影響之2價基則可未必限定，宜可有取代之低伸烷基，尤宜可有取代之亞甲基。該取代基可爲一或二低烷基（例如一或一甲基）、低亞烷基（例如=c Η 2 )、或碳數2以上之低伸烷基（例如一（C H 2) m — ( m : 2或3〕），亩— -12- 200530255 或二低烷基，尤宜二低烷基（例如二甲基）。 A尤宜式所示基：

(式中Ra及尺15各自爲氫或低烷基，或共形成低亞烷基或碳數2以上之低伸烷基）。R a及R b宜皆低烷基，尤宜C 1 〜C3烷基，尤其甲基。即A尤宜”=C (CH3) 2”。Ra 及Rb共形成碳數2以上之低伸烷基時，與鄰接之碳原子共形成3員以上之碳環（例如環丙烷、環丁烷）。 R1及R2各自爲氫、可有取代之胺基低烷基、可有取代之胺基環烷基、可有取代之環狀胺基或可有取代之環狀胺基低烷基。「可有取代之胺基低烷基」、「可有取代之胺基環烷基」之取代基可爲選自可有取代之低烷基（例如甲基、乙基、丙基）、羥基、胺基、胺磺醯基等之1或其以上之取代基，宜低烷基。該取代基可於胺基低烷基之任一位置取代。「可有取代之胺基」也包括形成環狀胺基或四級陽離子之情況。上述「可有取代之低烷基」之取代基可爲羥基、亞胺基、胺基。 R1爲「可有取代之胺基低烷基」時，尤宜一（CH2) mNHCH3(m爲1〜5，宜1〜3之整數，尤宜2)。 R2爲「可有取代之胺基低烷基」時，尤宜一（CH2) nNHCH3(n爲1〜5，宜1〜3之整數，尤宜3)或— (CH2) pCH (CH3) NH2(p 爲 1〜5，宜 1〜3 之 -13- 200530255 整數，尤宜2)所示基。「環狀胺基」包括飽和、不飽和或芳香族之單環（例如 3〜7員）或稠合環（例如8〜10員）狀之基，該環之構成原子除胺基之N原子以外，更可含有由〇、S、N選出之同一或不同雜原子1〜3個。「環狀胺基」宜飽和之單環（宜3〜6員環）。尤宜吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基等。「環狀胺基」中氮原子之位置無特別限定。 R1或R2爲環狀胺基時之結合位置宜對該氮原子爲3或 4位之碳原子。尤宜如下示基：

R 1爲環狀胺基時，宜吡咯啶基（尤宜（b ))。 R2爲環狀胺基時，宜峨π定基（尤宜（c ))。「可有取代之環狀胺基低烷基」中環狀胺基之氮原子宜於低院基結合。 R9爲氫或低烷基，宜氫。 R1及R9也可與鄰接之N原子共形成前述可有取代之環狀胺基。該環狀胺基宜哌啶基、哌阱基、嗎啉基。「可有取代之環狀胺基」及「可有取代之環狀胺基低烷基」之取代基可爲低烷基（例如甲基、乙基、丙基）、胺基、低烷胺基，尤其宜低院基（例如甲基）。 R3爲氫或胺基，宜胺基。 X爲N或CR4(R4爲氫或可有取代之低烷基），宜N 。又爲0114時’ 「可有取代之低烷基」之取代基可爲可有低烷基取代之胺基、羥基等，宜可有低烷基取代之胺基（ •14- 200530255 例如Ν Η 2、N H C Η 3 ) 。R 4宜氫、低烷基（例如甲基）、低烷胺基低烷基（例如一 C Η 2 N H C Η 3、— C H 2 C Η 2 NHCH3)等，尤宜氫或低烷基（例如甲基）。 Z +爲前述（Z— 1)或（Z— 2)所示基。（Z— 1)型之Z +可爲後述實施例1、3、4、5、7、1 4、1 6、1 8等所示基，及如下示吡啶環之四級陽離子。

-15- 200530255

ιγΐβ

lyie

(ζ - 2)型之ζ +可爲後述實施例所示基，及如下示稠合吡啶環之四級陽離子。 •16- 200530255

nh2

nh2 nh2

\^NH NH2

化合物（I )之適宜之態樣如下例示。 (1 ) R 1及R 2各自爲氫、可有取代之胺基低烷基（取代基：可有取代之低烷基、羥基、胺基或胺磺醯基）、可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基或可有低烷基取代之飽和3〜6員環狀胺基低烷基；R 9爲氫或低烷 -17- 200530255 基；或可R1及R9與鄰接之N原子共形成可有取代之飽和4〜6員環狀胺基（取代基：可有取代之胺基或低烷基）；R3爲氫或胺基；X爲N或CR4(r4爲氫、低烷基或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）之情形。 (2) R1及R2各自爲可有低院基取代之胺基低院基或可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基；R 9爲氫；R 3 爲胺基；X爲N或C Η之情形。 (3) Α爲式：—C(CH3)2— 所示基；R1及R2各自爲可有低烷基取代之胺基低烷基或可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基；R9爲氫或低烷基；R3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫、低烷基或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）之情形。 (4) Z +爲（Z_l)所示基時，宜R1爲可有取代之胺基低烷基（取代基：可有取代之低烷基、羥基、胺基或胺磺醯基），尤宜A爲式：一 c(CH3)2— 所示基。更宜 R1 爲—（CH2) mNHCH3(m 爲 1〜5 之整數），尤其宜m爲2。 (5) Z+爲（Z— 1)所示基時，宜a爲式：一 C(CH3 )2 — 所示基；R 1爲可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基。 (6) 2+爲（2-2)所示基時，宜r3爲胺基，尤宜a爲式：一 C(CH3)2—所示基。 (7) Z +爲（Z - 2)所示基時，a爲式：一 C (CH3) -18 - 200530255

2—所示基；R2 爲氫、—（CH2)nNHCH3(n 爲 1〜5 之整數）、一（CH2) pCH (CH3) NH 2 (P爲1〜 5之整數）或如下示任一基：

;R3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫、低烷基或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）。尤宜R 2爲（c H 2 )nNHCH3(n爲1〜5之整數）；R3爲胺基；X爲N 。尤宜R2爲一（CH2)3NHCH3; R3爲胺基；X爲N (8) Z +爲（Z— 2)所示基時，A爲式：一C(CH3) 2- 所示基，R 2爲可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基。宜R3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫或低烷基）。尤宜R3爲胺基；X爲N或CH。 (9) Z +爲（Z - 2)所示基時，a爲式：―C (CH3)2 _ 所示基；R2爲氫；R3爲氫或胺基；X爲CR4(R4 爲低院基或可有低院基取代之胺基取代之低烷基）。

本發明化合物之製法如: -19- 200530255 —η，0、〆0, I 111 \ II co2R7

IV

(式中R5爲氫或羧基保護基；R6爲氫或胺基保護基；R7 爲氫或羧基保護基；R8爲氫或胺基保護基；Ra爲氫或竣基保護基；Y爲脫離基（例如羥基、鹵素（C 1 、B r、 I等）、胺甲醯氧基、取代胺甲醯氧基、醯氧基、甲磺釀氧基、甲苯磺醯氧基等）；Q_爲鹵素等相對離子） (1 )化合物（IV )之製法化合物（IV )爲W〇〇2/ 09〇364號等記載之公知化合物，或由化合物（II )與化合物（III )反應而得。此時宜R 5 爲氫；R 6爲胺基保護基；R 7爲羧基保護基。化合物（III )之使用量爲對化合物（II ) 1莫耳通冑用糸勺 1〜10莫耳，宜約1〜2莫耳。 -20- 200530255 反應溶劑可爲例如醚類（例如二噚烷、四氫咲喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚）、酯類（例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯）、鹵化烴類（例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烴類（例如正己烷、苯、甲苯）、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇）、醯胺類（例如甲醯胺、 N，N —二甲基甲醯胺、N，N —二甲基乙醯胺、N —甲基吡咯Π定酮）、酮類（例如丙酮、丁酮）、腈類（例如乙腈、丙腈）、二甲亞颯、水等。這些溶劑可單獨，也可2種以 p 上混合使用。反應溫度通常爲約—20〜100°C，宜約〇〜5〇°c。 (2)化合物（VII)及（VIII)之製法 7位醯基化由化合物（vi)與化合物（iv)反應而得化合物（νπ )°此時宜R a爲羧基保護基；R 5爲氫；r 6爲胺基保護基；R7爲羧基保護基；R8爲氫。化合物（IV)之使用量爲對化合物（VI) 1莫耳通常用 • 約1〜5莫耳，宜約1〜2莫耳。反應溶劑可爲例如醚類（例如二噚烷、四氫呋喃、乙醚、桌一丁基甲基醚、二異丙基醚）、酯類（例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯）、鹵化烴類（例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烴類（例如正己烷、苯、甲苯）、醯胺類（例如甲醯胺、n，n—二甲基甲醯胺、N，N —二甲基乙醯胺、N —甲基吡咯啶酮）、酮類（例如丙酮、丁酮）、腈類（例如乙腈、丙腈）、二甲亞颯、水等。 -21 - 200530255 反應溫度通常爲約一 40〜l〇〇°C，宜約〇〜30。(：。化合物（VI、VII、VIII，T = S〇）也可令化合物（VI 、VII、VIII，丁 = s )氧化而得。宜化合物（VI1，T = s 〇）由化合物（VII，T = s )氧化而得。氧化劑可爲間氯過苯甲酸（間CPB A )、過氧化氫、過乙酸等。化合物（VI )可依文獻（例如特開昭60 — 23 1 684、特開昭62 — 149682等）記載之方法合成。上述醯胺化反應可令羧基部分變換爲反應性衍生物（例如無機鹼鹽、有機鹼鹽、醯鹵、醯基畳氮、酸酐、混合酸酐、活性醯胺、活性酯、活性硫酯）來施行。該無機鹼可爲鹼金屬（例如··鈉、鉀等）、鹼土類金屬（例如：鈣、鎂）等，有機鹼可爲三甲胺、三乙胺、第三丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N -甲基嗎啉、二異丙基乙胺等，醯鹵可爲醯氯、醯溴等，混合酸酐可爲單烷基碳酸混合酸酐、脂肪族羧酸混合酸酐、芳香族羧酸混合酸酐、有機磺酸混合酸酐等，活性醯胺可爲與含氮雜環化合物之醯胺等。活性酯可爲有機磷酸酯（例如：二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等）、對硝基苯酯、2,4-二硝基苯酯、氰甲酯等。活性硫酯可爲與芳香族雜環硫醇化合物之酯（例如：2 -吡啶基硫醇酯）等。於上述反應中必要時也可用適當縮合劑。縮合劑可用例如1 -二甲胺基丙基-3 -乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽（WSCD.HC1)、N，N、二環己基碳化二亞胺、N，Nf-羰基二咪唑、Ν，>Γ-硫羰基二咪唑、N-乙氧 -22- 200530255 羰基—2—乙氧基一 1，2 —二氫喹啉、氧氯化磷、烷氧基乙炔、2—氯吡錠甲基碘、2-氟吡錠甲基碘、三氟乙酸酐等〇 3位側鏈形成由化合物（VII )與Z (與Z +對應之雜環化合物）反應而得化合物（VIII )。此時宜R 6爲胺基保護基；R 7爲羧基保護基；R a爲羧基保護基。若化合物（VIII )之Z上有作爲取代基之胺基等官能基存在時，也可以保護基保護。 Z之使用量爲對化合物（VII) 1莫耳通常用約1〜1〇莫耳，宜約1〜2莫耳。反應溶劑可爲例如醚類（例如二曙烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚）、酯類（例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯）、鹵化烴類（例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烴類（例如正己烷、苯、甲苯）、醯胺類（例如甲醯胺、N，N —二甲基甲醯胺、N，N —二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮）、酮類（例如丙酮、丁酮）、腈類（例如乙腈、丙腈）、二甲亞颯、水等。反應溫度通常爲約〇〜l〇〇t，宜約0〜50°C ,尤宜約10 〜3 0〇C 〇也可用作爲反應促進劑之碘化鈉、碘化鉀等。 (3)化合物（IX)及（VIII)之製法 3位側鏈形成令化合物（VI )與Z反應而得化合物（IX )。此時宜R 8爲氫；R a爲羧基保護基。若化合物（IX )之Z上有作爲 -23- 200530255 取代基之胺基等官能基存在時，也可用保護基保護。 Z之使用量爲對化合物（VI) 1莫耳通常用約1〇莫耳，宜約1〜2莫耳。反應溶劑可爲例如醚類（例如二噚烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚）、酯類（例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯）、鹵化烴類（例如二氯甲院、氯仿、四氯化碳）、烴類（例如正己烷、苯、甲苯）、醯胺類（例如甲醯胺、N，N —二甲基甲醯胺、N，N—二甲基乙醯胺、N —甲基吡咯啶酮）、酮類（例如丙酮、丁酮）、腈類（例如乙腈、丙腈）、二甲亞颯、水等。反應溫度通常爲約0〜l〇〇°C，宜約0〜50°C，尤宜約1〇〜3 0〇C 0 也可用作爲反應促進劑之碘化鈉、碘化鉀等。 7位醯基化令化合物（IX)與化合物（IV)反應而得化合物（VIII )。此時宜R a爲羧基保護基；R 5爲氫；R 6爲胺基保護基；R 7爲羧基保護基；R 8爲氫。化合物（IV )之使用量爲對化合物（IX ) 1莫耳通常用約1〜5莫耳，宜約1〜2莫耳。反應溶劑可爲例如醚類（例如二噚烷、四氫呋喃、乙酸、第三丁基甲基醚、二異丙基醚）、酯類（例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯）、鹵化烴類（例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烴類（例如正己烷、苯、甲苯）、酿胺類（例如甲醯胺、N，N —二甲基甲醯胺、N，N —二甲基 -24- 200530255 乙醯胺、N —甲基吡咯啶酮）、酮類（例如丙酮、丁酮）、腈類（例如乙腈、丙腈）、二甲亞颯、水等。反應溫度通常爲約—40〜100°C，宜約0〜30°C。醯胺化反應可與上述同樣，可令羧基部分變換爲反應性衍生物（例如無機鹼鹽、有機鹼鹽、醯鹵、醯基畳氮、酸酐、混合酸酐、活性醯胺、活性酯、活性硫酯），必要時也可用適當之縮合劑。 (4 )脫保護 φ 令化合物（VIII )依業者周知之方法予以脫保護反應而得化合物（I )。反應溶劑可爲例如醚類（例如甲氧苯、二噚烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚）、酯類（例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯）、鹵化烴類（例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烴類（例如正己烷、苯、甲苯）、醯胺類（例如甲醯胺、N，N —二甲基甲醯胺、N，N 一二甲基乙醯胺、N —甲基吡咯啶酮）、酮類（例如丙酮 # 、丁酮）、腈類（例如乙腈、丙腈）、硝基類（例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯）、二甲亞颯、水等。這些溶劑可單獨，也可2種以上混合使用。反應溫度通常爲約—70〜50 °C，宜約一50〜0°C。觸媒可用路易斯酸（例如A1C13 、SnCl4 、TiCl4)、質子酸（例如鹽酸、硫酸、過氯酸、甲酸、酚）等，必要時倂用甲氧苯。所得化合物（I )也可更予以化學修飾來合成別的化合物 -25- 200530255 (I )、其藥理容許鹽或溶劑合物。本發明更提出化合物（I )、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物之羧基及/或胺基被保護之化合物。具體而言可例示前述化合物（V 11 I )。該化合物作爲合成中間體有用。化合物（I )之羧基被保護之化合物乃指宜7位側鏈上之羧基成酯構造（C〇〇R7)及/或4位之羧基成酯構造 (COORa)之化合物。該酯也包括於體內容易代謝成羧基狀態之酯。上述R 7及R a所示羧基保護基可爲低烷基（例如甲基、乙基、第三丁基）、（取代）芳烷基（例如苄基、二苯甲基、對甲氧苄基、對硝基苄基）、矽烷基（第三丁基二甲基矽烷基、二苯基第三丁基矽烷基）等。化合物（I )之胺基被保護之化合物乃指3位側鏈及/或 7位胺基噻二唑環上之胺基被保護之狀態（例如N H R 6 ) 之化合物。R 6所示胺基保護基也包括於體內容易代謝成胺基之基，可爲低烷氧羰基（例如第三丁氧羰基、苄氧羰基、對硝基苄氧羰基）、（取代）烷醯基（例如對硝基）、醯基（例如甲醯基、氯乙醯基）等。上述羧基及/或胺基被保護之化合物可依前述製法（4 )之方法來脫保護而得。化合物（I)之藥理容許鹽可爲由無機鹼、氨、有機鹼、無機酸、有機酸、鹼性胺基酸、鹵離子等形成之鹽或分子內鹽。該無機鹼可爲鹼金屬（鈉、鉀等）、鹼土類金屬 (鎂等）：有機鹼可爲普羅卡因、2—苯乙基苄胺、二苄基 -26- 200530255 乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、參羥甲胺基甲烷、聚羥基烷胺、N —甲基葡萄糖胺等。無機酸可爲鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有機酸可爲對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸等。鹼性胺基酸可爲離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、組胺酸等。化合物（I )之溶劑合物之溶劑可爲水或醇。本發明化合物具有廣抗菌譜之活性，可用於包括人之各種哺乳動物中由病原性細菌發生之種種疾病，例如氣道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、膽嚢炎、口腔內感染症、心內膜炎、肺炎、骨髓膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、機會性感染等之預防或治療。本發明化合物對尤其包括綠膿菌、大腸菌、流感嗜血菌等之革蘭陰性菌具有高抗菌活性。又對哂吩耐性之綠膿菌所産出之/3 -內醯胺酶（尤其C型^ 一內醯胺酶）也安定，而對耐性綠膿菌也有效。故無倂用Θ -內醯胺酶抑制劑單獨也可發揮優異之療效。又本發明化合物對包括黄色葡萄球菌、青黴素耐性肺炎葡萄球菌（PRSP)、肺炎球菌等之革蘭陽性菌也具有抗菌活性。尤其適宜之化合物則對綠膿菌等革蘭陰性菌也具有高抗菌活性，且對革蘭陽性菌也平衡地呈抗菌活性。更於體內動態也具有血中濃度高、效果之持續時間長、組織移行性顯著等特徵。本發明化合物可以注射劑、膠囊劑、錠劑、顆粒劑來非經口或經口投與，水溶性高而宜以注射劑投與。投與量通常對患者或動物之體重lkg投與約0 · 1〜100mg/日，宜 -27- 200530255 約0 · 5〜5 0 m g /日，必要時1日2〜4回分割投與。作爲注射劑使用時之擔體可爲如蒸餾水、生理食鹽水等，也可使用供P Η調節之鹼等。作成膠囊劑、顆粒劑、錠劑使用時之擔體可爲公知之賦形劑（例如澱粉、乳糖、白糖、碳酸鈣、磷酸鈣等）、結合劑（例如澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素等）、滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石等）等。【實施方式】以下舉實施例説明。 (簡称）

Me:甲基；Et:乙基；iPr:異丙基；Bu1:第三丁基； Ac :乙醯基；DMF :二甲基甲醯胺； THF:四氫呋喃； Boc: 第三丁氧羰基；PMB:對甲氧苄基；BH:二苯甲基【實施例1】

(1 )氮大氣下，於化合物2 (425 mg, 1.2 mmo 1)之二甲基甲醯胺（2.6 mL)溶液中加化合物！（877 mg，1 · 1 mmol)及溴化鈉（229 mg，2.2 mmol)，於室溫下攪拌12小時。此反應液中加二甲基甲醯胺（8 mL),碘化鉀（1.28 g, 7.7 -28- 200530255 mmol)，冷却爲；^ 40 °C後，滴下乙醯氯（〇·3 1 mL，4.4 mmol)。昇溫至0°C後，於冰冷下攪拌1小時，此反應液滴下於加硫代硫酸鈉（1.5 g)之冰冷下之5 %食鹽水（1〇〇 mL)中，則得沈澱。更於冰冷下攪拌3 0分後，濾取沈澱，減壓下用五氯化二磷乾燥，得含3之黄土色粉末狀粗生成物（1.33 g)。此粗生成物溶解於二氯甲烷（13 mL)及硝基甲烷（13 mL)之混液，氮大氣下加甲氧苯（1.41 mL，12.9 mmol)，冷却爲一 40 °C。於—40 °C下滴下氯化銘（2.0M硝基甲烷溶液，6.5 mL，12.9 mmol)後，於0°C攪拌1小時。此反應液注入冰冷下攪拌之1N鹽酸水溶液（30 mL)與乙醚（80 mL)之混合液，分離水層後，有機層以0.5N鹽酸水溶液（30 mL)萃取2回。合倂水層而減壓濃縮後，HP層析收集之分劃而凍乾，得化合物4 (無色粉末，568 mg)。 !H - NMR (D2〇) δ : 1.50 (3Η， s), 1.51 (3H， s)， 2.76 (3H，s)，3.17 及 3.59 (2H，ABq，；ί = 17.9 Hz)，3.22 (2H，t， J = 6·3Ηζ)，3·72 (2H，t，J = 6·3 Hz)，4.83 及 5·10 (2H， ABq，J = 14·7 Hz)，5.25 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5.81 (1H，d，J =4.8 Hz)，6.89 (2H，d，J = 7.5 Hz)，8·19 (2H，brd 樣）. IR (KBr) cm 一、3 3 87，3066，1771，1 650，1 598，1 5 5 7，1 523, 1467，1 398，1361，1 289，1217，1167，1 065. MS(ESI): 620+ (M + H) +

元素分析 C26H29N11O7S2 · 3.4 H2O 計算値：C，42.61 ; Η，4·92 ; Ν，21·02 ; S，8.75 (%) 實驗値：C，42.67 ; Η，4·68 ; Ν，21·05 ; S，8.55 (%) -29- 200530255 【實施例2】

(1)氮大氣下，於化合物5 (3 89 mg，0·77 mmol)之二甲基甲醯胺（1.7 mL)溶液加化合物1 (558 mg，0·7 mmol)與溴化鈉（144 mg，1·40 mmol)，於室溫攪拌12小時。於此反應液加二甲基甲醯胺（6 mL)與碘化鉀（813 mg，4.90 mmol)，冷却至一 40 °C後，滴下乙醯氯（0.20 mL，2.8 mmol)。昇溫至0°C後，冰冷下攪拌1小時，此反應液滴下至加硫代硫酸鈉（1·〇 g)之冰冷之5 %食鹽水（100 mL)，則得沈澱。更於冰冷下攪拌3 0分後，濾取沈澱，減壓下用五氯化二磷乾燥，得含6之黄土色粉末狀粗生成物（944 mg)。此粗生成物溶於二氯甲烷（10 mL)及硝基甲烷（10 mL)之混液，氮大氣下加甲氧苯（0.88 mL，8.13 mmol)，冷却爲一 40°C。於一40°C下，滴下氯化鋁（2.0M溶於硝基甲烷，4.1 mL，8.2 mmol)後，於（TC攪拌1小時。此反應液注入冰冷下攪拌之1N鹽酸水溶液（30 mL),乙醚（80 mL)之混合液，分離水層後，有機層以〇·5Ν鹽酸水溶液 (30 mL)萃取2回。合倂水層而減壓濃縮後，HP層析收集之分劃而凍乾，得化合物7 (無色粉末，3 60 mg)。 -30- 200530255 lH - NMR (D2〇) 5 : 1.49 (3H，s)，1.50 (3H，s)，2.15 - 2.26 (2H，m)，2.71 (3H，s)，3.10 - 3.15 (2H，m)，3.26 及 3.51 (2H，ABq，J = 18·0 Hz)，4.23 (2H，t 樣），5.20 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5.24 及 5.57 (2H，ABq，J = 15.0 Hz)，5·83 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 6.8, 7.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 0.7, 7.7), 8.11 (1H, dd, J = 0.7, 6.8). IR (KBr) cm-1: 3 3 77，1 770，1651，1601，1 5 66，1 495，1469, 1 3 98，1 362，1 320，1 223，1162，1 067.

MS(ESI): 674+ (M + H) + 元素分析 ChHnNHOySa · 4.2 H20 計算値：C，41.67 ; Η，5·30 ; Ν，20·56 ; S，8.56 (°/〇) 實驗値：C，41.68 ; Η，5·16 ; Ν，20·46 ; S，8.67 (%) 依實施例1或2合成以下化合物：【實施例3】 -却S ΝΌ Me，，，<C02H C°2- Η

Me

-31 - 1 H - NMR (D2〇) δ : 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.75 (3H, s)5 3.17 及 3.58 (2H, ABq，J = 17.9 Hz), 3.32 (2H, t，J = 6.0Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.73 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.88 及 5.08 (2H，ABq，J = 14.7 Hz)，5.24 (1H，d，J = 4.8Hz)，5.55 (1H，d，J = 4.8 Hz)，6.91 (2H，d，J = 7.8 Hz)， 8.18 (2H，brd 樣）· IR (KBr) cm- 1: 3 3 96，3 065，1771，1 65 0，1601，1 5 5 7，1 523, 1 45 3, 1 3 97，1 3 5 8，1287，1218，1169，1 095，1 065，1 03 5. 200530255 MS(ESI): 606+ (M + H) + 兀素分析 C23H27N9O7S2 · 3.6 H2O 計算値：C，41.20 ; Η，5·14 ; Ν，18·80 ; S，9.56 (〇/〇) 實驗値：C，41.16 ; Η，4·74 ; Ν，18·79 ; S，9.13 (%) 【實施例4】

-NH J = 18.3 Hz)，4.20 - 4.27 (2H，m)，4.50 - 4.57 (2H，m)， 4.18 (1H，m)，4.99 及 5 ·34 (2H，ABq，J = 15 ·0 Hz)，5 ·3 1 (1H，d，J = 5.1 Hz)，5.91 (1H，d，J = 5.1 Hz)，6·91 (2H，brd 樣），8.22 (2H，brd，J = 7·8 Hz). IR (KBr) cm-1: 3398，3060，1 769，1649，1601，1 5 5 3，1 468, 1400， 1362， 1291， 1217， 1166， 1065. MS(ESI): 618+ (M + H) + 元素分析 C24H27N907S2 · 4.5 H2〇計算値：C，41.25 ; Η，5·19 ; Ν，18·04 ; S，9.18 (%) 實驗値：C，41.13 ; Η，4·91 ; Ν，18·06 ; S，9.19 (%) 【實施例5】

N

η2ν^Ϊ gjj ·ς‘ 〜k

'NH C02H C〇2 - NMR (D2〇) 5 : 1.50 (3H，s)，1.51 (3H，s)，2.09 - 2.20 (1H，m)，2.42 - 2.54 (1H，m)，3.17 及 3 · 5 9 (2 H，A B q，J = 17.7 Hz), 3.37 (1H5 dd, 4.2，12.9 Hz)，3.48 — 3·55 (2H， 32 200530255 m)，3.70 (1H，dd，J = 6.6，12.9 Hz)，4.45 - 4.52 ( 1 H，m)， 4.83 及 5.1 1 (2H，ABq，J = 15.0 Hz)，5.25 (1H，d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H? d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H，brs). IR (KBr) cm-1: 33 99，2986, 1 772，1 650，1 600，1 553，1 467, 1 3 96，1361，1 288，1217，1166，1 065. MS(ESI): 632+ (M + H) + 元素分析 C25H29N907S2 · 3.9 H20

計算値： C，42.78 ; Η，5·28 ; Ν，17·96 ; S，9.14 (%) 實驗値：C，42.53 ; H，4.99 ; Ν，18·04 ; S，9.23 (%) 【實施例6】

NMR (d6- DMSO) δ : 1.43 (3H, s), 1.44 (3H, s), 3.00 及 3·31 (2H，ABq，J = 17.7 Hz)，5.04 (1H，d，J = 4.8 Hz)， 5.2 1 及 5·33 (2H，ABq，J = 14.1 Hz)，5.73 (1H，dd，J = 4.8，8.56 Hz)，5.91 (1H，s)，6.86 (1H，t 樣），7.48 (1H，d，J =7.5 Hz), 7.82 (2H, brs), 8.15 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.18 (2H, brs), 9.65 (1H, brs), 12.8 (1H, brs). IR (KBr) cm-1: 3 345，3198，293 8，1 773，1 63 8，1581，1 525, 1 473，1427，1 396，1 3 64，1 284，1160，1061. MS(ESI): 602+ (M + H) + 元素分析 C23H23N907S2 · 3.1 H20 計算値：C，42.02 ; Η，4·48 ; Ν，19·17 ; S，9.75 (%) -33-

lH - NMR (D2〇) 5 : 1.49 (3H，s)，1.50 (3H，s)，2.61 -

200530255 實驗値：C，42.37 ; H，4.33 ; N,18.74 ; S，9.82 (%) 【實施例7】

'NH (2H，m)，3.26 及 3.5 1 (2H，ABq，J = 1 7 · 7 Hz)，3 · 5 1 -(1H，m)，3.67 — 3.95 (3H，m)，5.20 (1H，d，J = 4.8 5.24 及 5.60 (2H，ABq，J = 14.7 Hz)，5.22 — 5·35 (IE 5.82 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5·82 (1H，d，J = 4.8 Hz)， (1H，dd，J = 6.8，7.8 Hz)，7.98 (1H，d，J = 7.8 Hz)， (1H，d，J = 6.8 Hz). IR (KBr) cm-1: 3 3 6 1，1 770，1 666，1601，1 5 5 9，1491， 1 398，1 3 62, 1 322，1221，1165，1112，1 066. MS(ESI): 672+ (M + H) + 元素分析 C26H29NH07S2 · 3.4 H20 計算値： C，42.61 ; Η，4·92 ; Ν，21·02 ; S，8.75 (%) 實驗値·· C，42.44 ; Η，4·83 ; Ν，20·97 ; S，9.16 (%) 【實施例8】

3.47 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.3 5- 3.42 (4H, m), 5.28 d, J = 4.5 Hz), 5.88 (1H, d5 J = 4.5 Hz), 7.64 (1H, t -2.70 3.6 1 Hz), [，m)， 7.29 8.14 1 43 9, 1及 (1H, ,J = -34- 200530255 7.2 Hz)，8.03 (1H，brs)，8.50 (2H，d，J = 7.2 Hz)· IR (KBr) cm-1: 3 398，1771，1 660，1 528，1 448，1 396，1 3 60, 1 28 8，1 226，1157，1119，1 066. MS(ESI): 63 0+ (M + H) + 元素分析 C25H27N907S2 · 3.4 H20 計算値： C，43.46 ; Η，4·93 ; Ν，18·25 ; S，9.28 (%) 實驗値： C，43.3 7 ; Η，4·67 ; Ν，18·41 ; S，9.20 (%) 【實施例9】

(2H，d，J = 13.2 Ηζ)，2·60 - 2.75 (2H，m)，3.21 及 3.47 (2H，ABq，J = 18.3 Hz)，3.24 - 3.34 ( 1 H，m)，3.72 (2H，d，J =13.2 Hz), 4.66 - 4.78 (1 H, m), 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 及 5.53 (2H，ABq，J = 15.6 Hz)，5.90 (1H，d，J = 4.8 Hz)，7.07 (1H, dd, J = 6.6, 7.8 Hz), 7.93 (2H，t 樣）·

IR (KBr) cm-1: 3 3 82，3183，1 770，1 594，1 5 59 1 469，1 434, 1 399，1 360，1 2 83，1160，1 065. MS(ESI): 6 85+ (M + H) + 元素分析 C28H31N1()07S2 · 4.2 H20 計算値： C，44.23 ; Η，5·36 ; N，1 8.42 ; S，8.43 (%) 實驗値： C，44.16 ; Η，5·08 ; N，18.69 ; S，7.88 (%) 【實施例1 〇】 -35- 200530255

NMR (d6- DMSO) 5 : 1 · 4 3 ( 3 H，s)，1 · 4 4 ( 3 H，s)，2 · 2 3 (3H，s)，2.98 及 3.53 (2H，ABq，J = 17.7 Hz)，5·10 (1H，d， J = 4.8 Hz)，5.39 (2H，t 樣），5·76 (1H，dd，J = 4.8，8.1 Hz)， 6.78 (1H，t 樣，J = 7.2 Hz)，7.35 (1H，d，J = 7.2 Hz)，7.61 (2H，brs)，8·18 (3H，m)，9·64 (1H，brs)，12.7 (1H，brs). IR (KBr) cm-1: 3 3 5 1，3197，1 773，1 63 5，1 5 67，1 523，1 477, 1 3 97，1 364，1 284，1224，1162，1 092，1 060，1016. MS(ESI): 616+ (M + H) + 元素分析 C24H25N907S2 · 3.5 H20 計算値：C，42.47 ; Η，4·75 ; Ν，18·57 ; S，9.45 (%) 實驗値：C，42.50 ; Η，4·18 ; Ν，18·31 ; S，9.36 (%) 實施例11】 -仰s α ><co2h c〇2-

N，"S^NH NH〇 NMR (D2〇 + DC1) 5 : 1.60 (6H，s)，2.68 (2H，q，J = 8.7 Hz)，3.35 (1H，d，J = 18.6 Hz)，3.53 - 3·63 (2H，m)， 3.70 - 3·97 (3H，m)，5.27 - 5.40 (2H，m)，5.49 及 5.70 (2H，ABq，J = 14.9 Hz)，5.91 (1H，d，J = 5.1 Hz)，7.33 (1H， t 樣），8.05 (1H，dd，J = 7.8 Hz)，8·16 (1H，d，J = 6.6 Hz)· IR (KBr) cm1: 3374，1769，1 666，1601，1 560，1491，1440, 1400，1 362，1 322, 1 222，1165，1113，1 092，1 066. -36- 200530255 MS(ESI): 672+ (M + H) + 元素分析 C26H29NH07S2 · 3.4 H20 計算値： C，42.61 ; Η，4·92 ; N，21.02 ; S，8.75 (%) 實驗値： C，42.67 ; Η，4·68 ; Ν，21·05 ; S，8.55 (%) 【實施例1 2】

(2H，d，J = 12.5 Hz)，2.49 - 2.62 (2H，m)，3.19 - 3.29 (3H， m)，3.50 (1H，d，J = 17.1 Hz)，3.70 (2H，d，J = 12.5 Hz)， 5.20 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5.24 及 5 · 5 9 (2 Η，AB q，J = 1 4 · 7 Hz)，5·83 (1H，d，J = 4.8 Hz)，7.28 (1H，t 樣），8·03 (1H，d， J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d5 J = 6.6 Hz). IR (KBr) cm-1: 33 74，3179，1771，1 602，1 5 5 7，1491，1 43 8, 1 3 97，1 3 62，1 320，1224, 1 1 65，1091，1 066，1 000. MS(ESI): 686+ (M + H) + 元素分析 · 4.0 H20 計算値： C，42.79 ; Η，5·19 ; N，20.3 3 ; S，8.46 (%) 實驗値：C，42.49 ; Η，5·38 ; N，20.62 ; S，8.51 (%) 【實施例1 3

XU- NMR (D2〇) δ : 1.51 (3Η, s), 1.52 (3H, s), 2.82 (3H, -37- 200530255 s)9 3.13 及 3.57 (2H，ABq，J = 18.0 Hz)，5.31 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5.72 及 5.85 (2H，ABq，J = 14.7 Hz)，5.89 (1H， d，J = 4.8 Hz)，7.72 (1H，t 樣），8·31 (1H，s)，8.54 (1H，d，J =6.0 Hz), 8.59 (1H? d, J = 8.1 Hz). IR (KBr) cm1: 3 397，1771，1609，1 528，1450，1 398，1 363, 1291， 1157， 1066. MS(ESI): 630+ (M + H) + 元素分析 C25H27N907S2 · 7.1 H20

計算値： C，3 9.64 ; Η，5·48 ; N，16.64 ; S，8.47 (%) 實驗値： C，3 9.73 ; H，4.81 ; Ν，16·66 ; S，9.28 (%) 【實施例1 4】

!H - NMR (D2〇) δ : 2.76 (3H, s), 3.15 及 3.55 (2H，ABq， J = 17.9 Hz)，3.33 (2H，t，J = 6·0 Hz), 3.73 (2H，t，J = 6·0 Hz)，4.86 及 5.08 (2H，ABq，J = 14.4 Hz)，5·21 - 5.23 (2H，m)，5·37 (1H，d，J = 2·1 Hz)，5.84 (1H，d，J = 4.8 Hz), 6.90 (2H，d，J = 7.5 Hz)，8.16 (2H，brd 樣）. IR (KBr) cm-1: 3 3 98，3064，1 770，1 650，1 600，1 5 5 7，1 523, 1 4 5 5，1 397，1 3 57，1 290，1201，1170，1 065，1 020. MS(ESI): 604+ (M + H) + 元素分析 C23H25N907S2 · 3.9 H20 計算値·· C，40.99 ; Η，4·91 ; Ν，18·71 ; S，9.52 (%) 實驗値：C，41.05 ; Η，4·94 ; Ν，18·51 ; S，9.48 (%) -38- 200530255 【實施例1 5】

lH - NMR (D2〇) ά : 2.15 - 2.25 (2H，m)，2.70 (3H，s), 3.09 - 3.15 (2H, m)，3.21 及 3.4 8 (2 Η，AB q，J = 1 7 · 9 Hz)， 5.16 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5.20 - 5·25 (2H，m)，5·37 (1H, d， J = 2.1 Hz)，5.56 (1H，d，J = 14.7 Hz)，5·84 (1H，d，J = 4.8 Hz)，7.27 (1H，t 樣），7.87 (1H，d，J = 7.2 Hz)，8.10 (1H，d， J = 6.6 Hz). IR (KBr) cm-1: 3 3 75，3179，1 769，1 650，1601，1 565，1 528, 1494， 1471， 1397， 1355， 1320， 1200， 1167， 1113， 1067, 1 022. MS(ESI): 65 8+ (M + H) + 元素分析 C25H27NH07S2 · 3.2 H20 計算値：C，41.98 ; Η，4·71 ; Ν，21·54 ; S，8.97 (%) 實驗値·· C，42.19 ; H，4.84 ; Ν，21·24 ; S，8.97 (%) 【實施例1 6】

-39- 1 H - NMR (D2〇) δ : 1.82 - 2.03 (2H, m)5 2.26 - 2.5 8 (4H, m)，2.76 (3H，s)，3.17 及 3 · 6 0 (2 H，AB q，J = 1 8 · 0 Hz)， 3.32 (2H，t，J = 6.0 Hz)，3.71 (2H，t，J = 6.0 Hz)，5.11 (1H， d, J = 14.7 Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz)，6·88 (2H，d，J = 7.2 Hz)，8.19 (2H，brd 樣）· 200530255 IR (KBr) cm- \ 3 3 77，1 770，1 666，1 602，1 566，1 494，1471， 1 3 97，1319，1 233，1162，1145，1 067，1 022· MS(ESI): 686+ (M + H) + 元素分析 C25H29N907S2 · 2·4 H20 計算値：C，44.49 ; Η，5·05 ; Ν，18·68 ; S，9.50 (%) 【實施例1 7】

實驗値·· C，44.42 ; Η，4·96 ; Ν，18·78 ; S，9.34 (%)

e 1Η - NMR (D2〇) 5 : 1.81 - 2·02 (2H，m)，2·15 - 2·40 (4H， m)，2·45 - 2·54 (2Η，m), 2.70 (3Η，s)，3.10 - 3·15 (2Η，m)， 3.25 及 3.52 (2H，ABq，J = 18.0 Hz)，4.22 (2H，t，J = 7.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.25 及 5 · 5 6 (2H，ABq，J = 14.4 Hz)，5.84 (1H，d，J = 4.5 Hz)，7.28 (1H，t 樣），7.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 6.3 Hz).

IR (KBr) cm-1: 3377，1 770，1666，1 602，1 566，1494，1471， 1 397，1319，1 233，1162，1145，1 067，1 022·

MS(ESI): 686+ (M + H) + 元素分析 C27H31N11O7S2 · 3·3 H2O 計算値：實驗値：【實施例 C,43.52 ; H,5.09 ; N,20.68 ; S,8.61 (%) C，43.49 ; Η，5·06 ; Ν，20·66 ; S，8.68 (〇/〇)

-40- 200530255 'H- NMR (D2〇) (5 : 1.50 (3H，s)，1.50 (3H，s)，3.17 及 3.58 (2H，ABq，J = 18.3 Hz)，3.24 - 3.3 7 ( 1 H，m)，3.62 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.95 (2H, dd, J = 7.4, 11.7 Hz), 4.19 -4.25 (2H, m)，4.84 及 5 · 0 7 (2H，AB q，J = 1 5 · 3 Hz)，5 · 2 5 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5.83 (1H，d，J = 4.8 Hz)，6.85 (2H，d，J =7.2 Hz)，8.06 (1H，brs)，8.20 (1H，brs). IR (KBr) cm- 1 : 3 3 95，3066，2986，1771，1 65 0，1 5 98，1 55 7, 1 523，1467，1 398，1 362，1290，1216，1165，1 065.

MS(ESI): 632+ (M + H) + 元素分析 C25H29N9〇7S2 · 3.6 Η2〇計算値：c，43.11 ; Η，5·24 ; Ν，18·10 ; S，9.21 (%) 實驗値：C，43.04 ; Η，5·04 ; Ν，18·37 ; S，8.92 (%) 【實施例1 9】

1.50 (3H，s)，2·09 - 2.11 (1H，m)，2·15 - 2.27 (1H，m)， 3.25 (1H，d，J = 17.7 Hz)，3.41 - 3.54 (2H，m)，3·24 (2H，t， J = 8.1 Hz), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.25 及 5·57 (2H， ABq，J = 14.7 Hz)，5.83 (1H，d，J = 4.8 Hz), 7.30 (1H，t 樣 ),7.89 (1H, d, J = 7.8), 8.12 (1H, d, J = 6.6). IR (KBr) cm 1 : 3 3 6 8, 3 1 80，1 770，1651，1 566，1495，1469, 1 3 99，1 362，1 320，1 222，1162，1 066. MS(ESI): 674+ (M + H) + -41 - 200530255 元素分析 · 3.1 H20 計算値： C，42.80 ; H，5.14 ; N，21.12 ; S，8.79 (%) 實驗値： C，42.96 ; H，5.26 ; N，20.93 ; S，8.35 (%)

1H— NMR (D20) δ : 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.78 (3H, s)，2.97 及 3·22 (2H，ABq，J = 18.0 Hz)，4.32 及 4.53 (2H，ABq，J = 15.6 Ηζ)，5·24 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5.43 及 5.61 (2H，ABq，J = 15.6 Hz), 5.83 (1H，d，J = 4.8 Hz)，7.12 (1H，dd，J = 6.0，7.5 Hz)，7.74 (1H，d，J = 7.5 Hz)，7.87 (1H，d，J = 6.0 Hz)· IR (KBr) cm-1: 3 3 8 1，3189，1 768，1 5 77，1 526，1469，1 399, 1 3 62，1284，1227，1158，1066. MS(ESI): 645+ (M + H) + 元素分析 C25H28N1()07S2 · 5.2 H20 計算値： C，40.67 ; Η，5·24 ; Ν，18·97 ; S，8.69 (%) 實驗値：C，40.57 ; Η，4·76 ; Ν，18·65 ; S，9.12 (%) 【實施例2 1】

s)，3.03 — 3.09 (2H，m)，3.17 及 3 · 3 8 (2 Η，AB q，J = 1 7 · 7 -42- 200530255

Hz), 4.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.55 及 5·69 (2H，ABq，J = 15.0 Hz)，5.83 (1H, d，J = 4.8 Hz)， 7.03 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 6.0, 8.1 Hz), 8.12 (1H，d，J = 3.8 Hz)，8·59 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.64 (1H，d，J = 6.0 Hz)· IR (KBr) cm-1: 3420，2985，1 774，1611，1 5 25，1498，1 467, 1393， 1361， 1286， 1158， 1122， 1062. MS(ESI): 65 8+ (M + H) +

元素分析 C27H31N907S2 · 5.3 H20 計算値·· C，43.05 ; H，5.57 ; N，16.74 ; S，8.51 (%) 實驗値： C，42.98 ; Η,5·37 ; Ν，16·69 ; S，8.59 (%) 【實施例A】本發明更包含以下化合物。

Z爲如下示取代或稠合型吡啶環。 -43- 200530255

Me

nh2

Me N-Me 十、 Me

-44- 200530255

試驗例1 調査化合物（I )之抗菌活性。 (試驗方法）最小發育抑制濃度（Μ I C : // g/ml )之測定乃依曰本化學療法學會標準法，接種菌量爲1 000 cfu/點，試驗培養基採用感受性盤培養基，依洋菜平板稀釋法實施。 -45- 200530255 【表1】 (MIC：// g/ml) 實施例 1 2 5 10 12 19 肺織 Type I 0. 125 0. 25 0. 125 0. 125 0.25 0. 125 Mmmj jc-2 0. 125 0. 125 0. 125 0. 25 0. 125 0. 125 H^SR24 0.5 0.5 0.5 0. 5 0. 25 0.5 流感嗜血菌 AT0C49766 0.063 0.032 0.063 0.016 0.032 0. 032 # 本發明化合物對革蘭陽性菌及革蘭陰性菌呈強抗菌作用〇製劑例1 實施例1之本發明化合物粉末充塡來調製注射劑。

-46-

Claims

200530255 十、申請專利範圍： 1·一種如下式化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，

Z + (I) 一或二低 =Z +爲以 (式中A爲可有取代之低伸烷基（取代基

院基、低亞院基或碳數2以上之低伸烷基）下任一基：：ν〇γ R9 N-R1 + .R2 (Z]) (Z-2)

2. (式中R1及R2各自爲氫、可有取代之胺基低烷基、可有取代之胺基環烷基、可有取代之環狀胺基、或可有取代之環狀胺基低烷基；R 9爲氫或低烷基，或可R 1及R9與鄰接之N原子共形成可有取代之環狀胺基； R3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫或可有取代之低烷基））。如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲如下式基 RI Rb> (式中Ra及！^13各自爲氫或低烷基，或共形成低亞烷基或碳數2以上之低伸烷基）。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲一C (CH3) 2—。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼 -47- 200530255 等之溶劑合物，其中R 1及R 2各自爲氫、可有取代之胺基低烷基（取代基：可有取代之低烷基、羥基、胺基、胺磺醯基或環烷基）、可有低烷基取代之飽和4 〜6員環狀胺基或可有低烷基取代之飽和3〜6員環狀胺基低烷基；R9爲氫或低烷基、或可R1及R9與鄰接之N原子共形成可有取代之飽和4〜6員環狀胺基（取代基：可有取代之胺基或低烷基）；R 3爲氫或胺基 ;X爲N或CR4(R4爲氫、低烷基、或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）。 5 · 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼 φ 等之溶劑合物，其中R 1及R 2各自爲可有低烷基取代之胺基低烷基、或可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基；R3爲胺基；X爲N或CH。 6 · 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲式：—C ( CH3) 2—之基 ;R 1及R 2各自爲可有低烷基取代之胺基低烷基或可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基；R 3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫、低烷基、或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）。 7 · 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼 • 等之溶劑合物，其中Z +爲（Z - 1)所示基；R1爲可有取代之胺基低烷基（取代基··可有取代之低烷基、羥基、胺基、胺磺醯基或環烷基）。 8 · 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲式：一 C(CH3) 2 - 所示基；Z+爲（Z - 1)所示基；R1爲可有取代之胺基取代之低烷基（取代基：可有取代之低烷基、羥基、胺基、胺磺醯基或環烷基）。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之谷劑合物’其中A爲式··一 C ( C Η 3 ) 2 — 所示基；Ζ + 爲（Ζ - 1)所示基；R1 爲一（cH2)mN -48- 200530255 HCH3(m爲1〜5之整數）。 I 〇·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲式：―C(CH3)2 — 所示基；Z + 爲（Z - 1)所示基；R1 爲一（CH2)2NH C Η 3 〇 II ·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中Α爲式：一 C(CH3)2 — 所示基；Z +爲（Z - 1 )所示基；R 1爲可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼 φ 等之溶劑合物，其中A爲式：-C(CH3)2 - 所示基；Z +爲（Z - 1 )所示基；R 1爲可有低烷基取代之飽和3〜6員環狀胺基低烷基。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲式：一 C(CH3)2 - 所示基；Z+爲（Z - 1)所示基；R1及R9與鄰接之N原子共形成可有取代之飽和4〜6員環狀胺基（取代基：可有取代之胺基或低烷基）。 1 4.如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中Z+爲（Z — 2)所示基；R3爲 • 胺基。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲式：一 C(CH3) 2 - 所示基；Z +爲（Z - 2)所示基；R3爲胺基。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲式：一 C ( C Η 3 ) 2 -所示基；Z h 爲（Z—2)所示基；R2 爲氫、一（CH2) nNHCH3 (η 爲 1〜5 之整數）、一（CH2) pCH (CH3) NH2 (P爲1〜5之整數）或如下任一基：

jCnh -49- 200530255 ;R3爲氫或胺基；X爲N或CR4(R4爲氫、低烷基或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基）。 1 7·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲式：一 C(CH3)2 - 所示基；Z + 爲（Z - 2)所示基；R2 爲—（CH2) nN HCH3(n爲1〜5之整數）；R3爲胺基；X爲N。 1 8 ·如申請專利範圍第丨項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之i谷劑合物，其中A爲式：一 C ( CH3) 2 - 所不基；Z + 爲（Z - 2)所示基；R2 爲一（CH2) 3NH 匸113;113爲胺基；又爲^。 φ 19·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲式：一 C(CH3)2 - 所示基；Z+爲（Z - 2)所示基；R2爲可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基；R3爲氫或胺基；X爲N或 CR4(R4爲氫、或低烷基）。 20·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物，其中A爲式：一 C(CH3)2 - 所示基；Z +爲（Z - 2)所示基；R2爲可有低烷基取代之飽和4〜6員環狀胺基；R3爲胺基；X爲N或CH。 2 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或彼 # 等之溶劑合物，其中A爲式：—C(CH3)2 - 所示基；Z +爲（Z - 2)所示基；R2爲氫、；R3爲氫或胺基；X爲C R 4 ( R 4爲低烷基或可有低烷基取代之胺基取代之低烷基。 2 2 . —種醫藥組成物，含有申請專利範圍第丨〜2 1項中任一項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物。 23 ·如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其其係抗菌藥。 24. —種化合物，其係如申請專利範圍第1〜2 1項中任一項之化合物、其藥理容許鹽或彼等之溶劑合物之羧基及/或胺基被保護之化合物。 -50- 200530255 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖爲：無。 (二）本代表圖之元件代表符號簡單說明並〇 J\ \\

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··