TW200533656A - Therapeutic agents - Google Patents

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TW200533656A
TW200533656A TW094100543A TW94100543A TW200533656A TW 200533656 A TW200533656 A TW 200533656A TW 094100543 A TW094100543 A TW 094100543A TW 94100543 A TW94100543 A TW 94100543A TW 200533656 A TW200533656 A TW 200533656A
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Tord Inghardt
Jan Lindberg
Emma Evertsson
Anna Linusson
Fabrizio Giordanetto
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Astrazeneca Ab
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Description

200533656 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I之特定N-環烷基、芳基或雜芳基Ν’-喹啉 -2-基環烷基二胺，關於製備該等化合物之方法，關於其在 治療肥胖、精神及神經病症中的用途，且關於含有該等化 合物的醫藥組合物。 【先前技術】 黑色素濃縮激素（MCH)是一種環形肽，其在超過15年以 > 前首先分離自魚。在哺乳動物中，MCH基因表達侷限在未 定帶（zona inserta)及側面下丘腦區域之腹部（Breton等人， Molecular and Cellular Neurosciences，第 4 卷，271-284 (1993))。腦的後一區域與諸如吃及喝之行為控制、喚醒及 運動神經的活動有關（Baker，B·，Trends Endocrinol· Metab. 5 : 120-126(1994)，第 5卷，第 3號，120-126(1994))。儘管 哺乳動物中之生物活性沒有被完全定義，但是近來的工作 指示MCH促進進食及重量增加（US 5,849,708)。因此，MCH 及其促效劑被提議用於AIDS、腎病或化學療法引起之神經 性食慾缺乏及重量減輕的治療。同樣地，MCH之拮抗劑可 用於特徵為強迫性進食及過量體重之肥胖及其它病症的治 療。吾人發現MCH投射遍佈腦部，包括脊髓（處理疼痛感受 的重要區域），指示藉由MCHlr作用之試劑（諸如式I之化合 瓤 物）在治療疼痛中是有用的。 Μ 已識別了人體中MCH之兩受體（MCHlr(Shimomura等人 Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11 ； 261(3) * 622-6) 98301.doc 200533656 及 MCH2r(Hilol 等人 J Biol Chem. 2001 Jun 8; 276(23): 20125-9))，而只有一種（MCHlr)存在於齧齒類動物中（Tan 等人 Genomics. 2002 Jun ; 79(6) : 785-92)。在無 MCHlr之 小鼠中，對MCH的進食響應沒有增加且觀察到瘦的顯型， 表明該受體負責調控MCH之進食效果（Marsh等人Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Mar 5 ; 99(5) : 3240-5)。此外，已證實 MCH受體拮抗劑阻礙MCH之進食效果（Takekawa等人Eur J Pharmacol. 2002 Mar 8; 438(3): 129-35)，且減輕由飲食誘 導之肥胖鼠的體重及肥胖症（Borowsky等人Nat Med. 2002
Aug ; 8(8) ·· 825-3 0)。MCHlr之分佈及序列的恆定表明該受 體在人類及齧齒類動物中有相似之功能。因此，MCH受體 拮抗劑被提議用於特徵為過度進食及體重之肥胖及其它^ 症的治療。 US 3,020,283揭示了特定N，N’-雙勒皮_2_基Lx·二胺基 Ck烷烴（其中X為2至12之整數）及Ν，Ν’-雙勒皮_2_基二胺基 環烷烴用作驅蟲劑。 US 5,093,333揭示了特定N-取代（環胺基烷基）2_胺基嗜 琳，其有用於治療膽驗能系統之機能減退且因而有用於治 療涉及膽鹼能系統之癡呆。 US 4，203，988揭示了特定吡啶基及喹琳基脲，其有用於治 療胃分泌。 W099/55677揭示了 2-(胺基烷基胺基）喹琳_4_酮，其用作 抗菌劑。 WO02/5 8702揭示了作為尿加壓素Π之拮抗劑的經取代之 98301.doc 200533656 2-(胺基烷基胺基）喹啉，其據聲 異常血管收縮及心肌機能不良 疾病，例如上瘾、精神分裂症 病之新陳代謝疾病。 稱有用於治療特徵為過度或 之心血管病且亦有用於CNS 、焦慮及憂鬱以及諸如糖尿 在 Bi00rg.Med Chem丄扣 13，1265·68(2〇〇3)中揭示了 I4·酐-2,3,5-三脫氧基_3_[[(3,4_二氣苯基）甲基]胺 基]-5_[(心乙氧基_2_喹琳基）胺基]_D-赤-戊糖醇作中間體，
WO02/096911揭示了雜芳基二氮雜雙環烷烴作菸鹼受體及/ 或一元胺受體之調節劑，其用作中樞神經系統調節劑。 同在申請中之申請案WO 2004/087669揭示了式丨丨之化合 物 Q-L-Y-Ri ii ii 其中Q為視情況經取代之2-喹啉基、四氫喹唑啉基或嘴唆 基’ L尤其為1，4 -二胺基環己基或1，3 -二胺基環戊基，γ為 鍵、亞甲基、羰基或磺醯基，且1^尤其為芳基或雜芳基， 式ii之化合物為MCH受體拮抗劑。 同在申請中之申請案 PCT/GB03/02884(WO2004/004726) 揭示了通式（I)之化合物
98301.doc 200533656 其中 R1代表視情況經由一式客徊翁 田 ^夕個鼠取代之Cw烷氧基或視情 況經由一或多個氟取代之Ci 4烷基； η代表0或1 ; R2代表視情況經由一痞容侗氣&， ^ 工田 Α夕個鼠取代之Cl_4烷基或視情況 經由一或多個氟取代之（：14烷氧基； m代表0或1 ; R3代表Η或Cl_4烷基； L1代表伸烷基鏈（CHA，其中r代表2或3，或者l1代表環 己基，其中分別承載RW之兩個氮經由該環己基的i蠘 ^位連接環己基，或者Ll代表環戊基，其中分別承載❼ R4之兩個I㈣該環戊基的i，3料接環絲，且另外當a; 代表9，10-甲橋蒽_9(1〇H)_基時，基團_l1_n(r4)一起代:藉 由派咬基氮連接L2且經由派。定基環的4位連接n_r3之派^ 基環，其限制條件為若R5代表9，1〇_甲橋葱部㈣基 麼r只為2 ; R4代表Η或視情況經由一或多個下列基團取代之c 基：芳基或雜芳基； Ν4況 L2代表鍵或伸烷基鏈（CH2)s’其中s代表卜2或3，其中該 伸院基鏈視情況經由—或多個下列基團取代：q•道基、= 基或雜芳基； 本 代表芳基（其中芳基意謂苯基、萘基或9,丨心甲“ -9(1〇Η)·基，其各視情況經由—或多個下列基團取代= 基、c丨-4烷基、苯基或式nr6r7之基團(其中尺6及r7獨立地： 9830l.doc 200533656 自11或匕·4烷基））、雜環基（其中這裏使用之術語"雜環基”意 謂喧吩基、吱喃基"比唆基…比嘻基、唾琳基、十朵基、 苯幷咬喃基或苯幷阶塞吩基，其各視情況經由—或多個下 列基團取代：鹵基、Cl.4烧基、Ci满基或石肖基）或視情況稍 合至苯基或雜芳基之C3_8環烷基(其中術語"雜芳基"意謂噻 吩基、σ夫喃基或吼洛基）； 以及其光學異構體及外消旋體，以及其醫藥學上可接受 之鹽； 第一限制條件為，若η為〇，且㈤為丨且以2為位於喹啉環4_ 位之甲基，且R為f^R、H，且L、（CH 士或（CH2)3或Μ· 裱己基，且L2為鍵，那麼R5不為4-甲基喹啉_2_基； 且第一限制條件為，若〇，且瓜為〇或丨且以2為位於喹啉 環4-位之Cw烷氧基，且…為^^戈^3烷基，且“為11或^_3 烷基，且L1為（CH2)3，且L2為情況經由一或多個Ci-3烷基或 笨基取代之亞甲基，那麼R5不為視情況經由一個、兩個或 二個Cw烷基或_基取代之苯基、噻吩基或吲哚基，其為有 用於/ΠΤ療肥胖及相關病症、精神病症、神經病症及疼痛之 MCHlr拮抗劑。本發明不主張該申請案中主張並揭示之化 合物。 存在仍未滿足之對於比該領域中已知化合物更有效、更 有選擇性、更有生物可用性且更小毒性之MCH受體拮抗劑 的需求。 本發明提供額外化合物，其為MCHlr拮抗劑，有用於治 療肥胖及相關病症、精神病症、神經病症及疼痛。 98301.doc -10- 200533656 【發明内容】 本發明係關於通式⑴之化合物
其中
一、表視丨月况、、、二由一或多個氟取代之Cw烷氧基、視情況 或夕個狀取代之Cl-4烧基、鹵基、氰基、基團OSC^Cw 烧基(b其中㈣基視情況經由—或多個氟原子取代）、基團 NRaRb(mr及’立地代表时一燒基，或R^Rb與其 附接之鼠原子-起代表飽和3至7貢雜環，該環視情況包括〇 原子，形成如嗎琳環）、基團⑺NReRd(其中作立地代 表Η或C"烧基，或與其附接之氮原子一起代表飽和3 至7員雜環）， η代表0、1、2或3 ; =見情況經由一或多個氣取代之…烧基、視情況經 由-或多個氟取代之Cl.4烧氧基、基團NRaRb(其中^及Rb 獨立地代表基，或R>Rb與其附接之氮原子 代表飽和3至7員雜環，該環視情況包括〇，形成如 基團C〇禮d(其中^Rd獨立地代表Η或CM基，Sc 與其附接之氮原子一起代表飽和3至7員雜環）； m代表0或1 ; 98301.doc -11 - 200533656 R3代表Η或Cw烷基； • Ll代表（CH2)pCw環烧基（CH2)q基團，其中…獨立地選 • H °亥J衣烧基可為單'環或雙環且可視情況橋 接，橋接之限制條件為分別承載R3及R4之兩個氮不連接相 同的碳原子’且其中該等碳原子之一可被〇置換，或者替代 性地，基團-N(R3)_Ll_或基團l1_n(r4) 一起代表含㈣個碳 原子及分別承載R3或R4之氮的飽和雙環雜環； • R代表叫視情況經由一或多個下列基團取代之C1.4烧 基：2氟或視情況經由一或多個氟取代之Ci4烷氧基； L代表伸烧基鏈（ch2)s，其中s代表卜2或3，其中該伸烧 基鏈視情況係經由—或多個下列基團取代：UCw院基； 或者L2亦可代表稠合至R5之5-6員碳環， R5代表苯基或萘基或選自下列基團之雜環基：噻吩基、 =喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯幷呋喃基、 苯幷[b]噻吩基、咪唑基、苯幷咪唑基、噻唑基、噻二唑基、 籲 ^疋基、ϋ比哇基…惡唾基"米唾幷[l，2-ap比咬基、5Η_σ比洛 幷[2’3-b]吼嘹基、1Η_σ比σ各幷[3,2_c]t定基、吼咯幷 [2’3 c]吡啶基、ip比咯幷[2,3_化比啶基、n叫丨唑基、也 比咯幷[3,2_h]噎啉基、1H-吼咯幷[3,2_b]ij比啶基、uj-苯 幷塞一唑基、2,丨，弘苯幷噁二唑基、喹唑啉基或三唑基，其 ， 中各R5視情況經由一或多個下列基團取代··氰基、A基、 4 視情況經由一或多個氟取代之C!-4烷基、視情況經由一或多 個氟取代之Cl_4烷氧基，或經由基團s(o)aRy取代（其中&為 1或2且Ry為視情況經由下列基團取代之苯基··氰基、鹵 98301.d0l •12- 200533656 基、視情ι㈣-❹個氟取代之視情況經由一 或多個I取代之Cl.4烧氧基），或經由基團〇z(cH2)wRZ取代 (其中2及评獨立地為0siUj_RZ代表苯基或選自養吩基、吼咬 基、σ塞σ坐基、0比〇坐基^之雜王夢装 甘rb > tw 丞您雜％基，其中各…視情況經由一或 夕個下列基團取代.氰基、鹵基、視情況經由一或多個氟 取代之。卜4烷基，或視情況經由一或多個氟取代之。“烷氧 基）； 以及其光學異構體及外消旋體，以及其醫藥學上可接受 之鹽； 其限制條件為若 R代表視情況經由一或多個氟取代之Ci 4烷氧基或視情 況經由一或多個氟取代之C14烷基；且 η代表〇或1 ;且 R代表視情況經由一或多個氟取代之Ci 4烷基或視情況 經由一或多個氟取代之Cl_4烷氧基；且 m代表0或1 ;且 R3代表Η或Cw烷基；且 L1代表環己基，其中分別承載尺3及尺4之兩個氮係經由環 己基的1，3或1，4位連接該環己基，或者L,代表環戊基，其中 刀另丨承載R及R4之兩個氮係經由環戊基的i ,3位連接該環 戊基；且 L代表伸烷基鏈（CH2)S，其中s代表1、2或3，其中該伸烷 基鏈視情況係經由一或多個下列基團取代：Ci 4烷基；且 R5代表芳基，其中芳基意謂苯基或萘基，其各視情況經 98301.doc •13- 200533656 由$或多個下列基團取代：鹵基、〇ι_4烷基或苯基，或者 R代表雜環基，其中術語雜環基意謂噻吩基、呋喃基、 吸啶基、吧咯基、喹啉基、吲哚基、苯幷呋喃基或苯幷叫 塞吩基，其各視情況經由一或多個下列基團取代：_基或 c 1 -4烧基； 或者L2代表稠合至R5iCs_6環烷基，R5為苯基或選自噻吩 基、吱喃基或吡咯基之雜芳基； 一 I5麼R不代表只或心·4烧基；且不包括丨，4_酐·2,3,5_三脫 氧基·3-[[(3,4-二氣苯基）甲基]胺基]_5_[(4_乙氧基_2_啥琳基) 胺基]_D-赤-戊糖醇。 【實施方式】 式I之化合物
其中 R代表視情況經由-或多個氟取代之Ci禮氧基、視情況 經由—或多個氟取代α.说基、㈣、氰基 中⑽獨立地代表一基，或w與其附接二 原子一起代表飽和3至7員雜環，該環視情況包括〇原子，形 成如嗎琳環）、基團CONReRd(其中以Rd獨立地代表Η或 w基mRd與其附接之氮原子—起代表飽和⑴ 98301.doc •14- 200533656 員雜環）， R2代表視情況經由一或多個氟取 由一或多個氟取代之Γ 戈之Cl·4烷基、視情況經 之Cl_4烷氧基、基團NRaRb(農中Ra b 獨立地代表Η或Cl‘基，或(：^及… 代表飽和3至7員雜尹、a ^ 、附接之虱原子一起 貝雜％，該環視情況包括〇 基團CONRcRd(其中Rdis A l 取如馬啉％)、
R及R獨立地代表Η或Cl A ^ c 及“與其附接之氮原子一起代戈Cw烷基，或RC 乳屬于起代表飽和3至7員雜環）· m代表0或1，· ’ R3代表Η或C1-4烷基； L代表（CHdpCw。環烧基，其中為 土八YP馮〇或1，且其中該環烷 基可為單環或雙環且可視情況柊 凡橋接，橋接之限制條件為分 別承載R3及R4之兩個氮不連接相同的碳原子，且其中該等 碳原子之—可被0置換，或者替代性地，基團-N岭iX或 基團L1 -N(R4)-起代表含2至9個碳原子及分別承載r3或r4 之氮的飽和雙環雜環，或者替代性地，基團_n(r3)_lLn(r4) 一起代表含6至9個碳原子及承載尺3及反4之氮的飽和雜環， 其為雙環； R4代表Η或視情況經由一或多個下列基團取代之Ci4烷 基：氟或視情況經由一或多個氟取代之Ci 4烷氧基； L2代表伸烷基鏈（CH2)s，其中s代表卜2或3，其中該伸烷 基鏈視情況經由一或多個下列基團取代··氟或^“烷基； 或者L2亦可代表稠合至R5之5-6員碳環， R代表本基或秦基或選自下列基團之雜環基：嗟吩基、 98301.doc -15- 200533656
呋喃基、吼啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯幷呋喃基、 苯幷[b]嗟吩基、咪唆基、苯幷味嗅基、嘆嗤基、嗟二嗤基、 嘧啶基、吡唑基、噁唑基、咪唑幷[U-a]吡啶、5H•吡咯幷 [2,3-b]吡嗪、1H-吡咯幷[3,2-c]咄啶、1H-吡咯幷[2,3_c]吡 唆、1Η-σ比略幷[2,3-b]°fc唆、1H-叫丨吐，其中各R5視情況經 由一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、視情況經由一或 多個氟取代之C w烧基、視情況經由一或多個氟取代之c 1 * 烷氧基，或經由基團s(o)aRy取代（其中&為〇、1或2且^為視 情況經由下列基團取代之苯基：氰基、鹵基、視情況經由 一或多個氟取代之Cl_4烷基或視情況經由一或多個氟取代 之（^_4烷氧基），或經由基團（CH2)zRZ取代（其中冗為〇或 代表本基或k自α塞吩基、。比咬基、σ塞唆基、响嗤基之雜環 基，其中各Rz視情況經由一或多個下列基團取代：氰基、 鹵基、視情況經由一或多個氟取代之Gw烷基，或視情況經 由一或多個氟取代之c14烷氧基）； 以及其光學異構體及外消旋冑，以及其醫藥學上可接 之鹽； 丨叹刺條件為 „ έ_ , !由一或多個氟取代之C i -4烷氧基或視情 由—或多個氟取代之Ci_4烷基；且 n代表0或1 ;且 經!:::見:::由-或多個氟取代之〜炫基或視情況 一夕個虱取代之C1-4烷氧基；且 m代表0或1 ;且 98301.doc -16- 200533656 R3代表烷基；且 L1代表環己基，其中分別承載R3&R4之兩個氮經由該環 己基的1，3或1，4位連接環己基，或者L!代表環戊基，其中分 別承載R3及R4之兩個氮經由該環戊基的U3位連接環戊 基；且 L代表伸烷基鏈（CH2)S，其中s代表丄、2或3，其中該伸烷 基鏈視情況經由一或多個下列基團取代：Gw烷基；且 R代表芳基’其中芳基意謂苯基或萘基，其各視情況經 由一或多個下列基團取代：鹵基、Cw烷基或苯基，或者 R5代表雜環基，其中術語雜環基意謂噻吩基、呋喃基、 π比咬基、料基、㈣基、㈣基H夫喃基或苯幷[b] 噻吩基，其各視情況經由一或多個下列基團取代：卣基或 C1 _4烧基； 或者L2代表稠合至以之一環烧基，r5為苯基或選自售吩 基、呋喃基或吡咯基之雜芳基； 那麼R4不代表H4C14烷基。 特定基團現如下，其中進-步定義了式I之化合物中R1、 R2、R3、R4、R5、Ll、l2、的一些。應瞭解，若與上 文或下文中定義之任何其它基團定義、中請專利範圍或實 施例相適合即可使用該等基團定義。 、 在式1之化合物的特定基團中，…代表甲氧基、 氣、氯或二甲基胺基。Rl尤其附接於㈣環之6或 其當…時A獨立地選自甲氧基、氣、氯或二甲基錢 且附接於6及7位。 98301.doc -17· 200533656 在式I之化合物的特定基團中，Li代表單戸 _(CH2)PC5-6(CH2)q-環烷基，其中p及q獨立地為〇或1且其中 在分別承載R3及R4的兩個氮之間存在3個碳原子，其中哕产 烷基之碳之一可被〇置換，或者基團-N(R3>Ll_或基團 L -N(R ) —起代表含4至6個碳原子及分別承載r3及r4之氮 的飽和雜環。
尤其在式I之化合物中，p為〇，q為〇且11為丨，3_環戊基。 尤其在式I之化合物中，p為〇，9為〇且]^1為丨，3_環己基。 尤其在式I之化合物中，p為1，9為〇且Li為-CH2(l，2_環戊 基）-。 尤其在式I之化合物中，P為〇，9為_(1，2•環戊 基）CH2-。 在式I之化合物的特定基團中，R5代表選自下列基團之雜 環基：咪唑基、苯幷咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基' 吡唑基、噁唑基、咪唑幷[1，2_叫吡啶、5H_吡咯幷[2,3_b]^ 嗪、1H-吡咯幷[3,2_c]吡啶、1H_吡咯幷[2,3_c]吡啶、•吡 咯幷[2,3-b]吡啶、1H-吲唑，其中各!^視情況經由一或多個 下列基團取代：氰基、齒基、視情況經由一或多個氟取代 之Cw烷基、視情況經由一或多個氟取代之Ci_4烷氧基，或 經由基團s (o) a R y取代（其中a為〇、i或2且R y為視情況經由下 列基團取代之苯基：氰基、鹵基、視情況經由一或多個氟 取代之Cw烷基或視情況經由—或多個氟取代之Cw烷氧 基），或經由基團（CH2)zRz取代（其中z為〇或i且RZR表苯基 或選自噻吩基…比啶基、噻唑基、吡唑基之雜環基，其； 98301.doc -18- 200533656 ^視情況經由—或多個下列基團取代：氰基、鹵基、視 月况、工由或多個氟取代之Cl-4烷基或視情況經由一或多 個氟取代之Cw烷氧基）。 式1之化合物的進-步特定基團藉由式IA代表
fA 其中 R代表氣、氟、甲氧基或基團NRaRb(其中R>Rb獨立地 代表烷基）。 2 則該取代基附接於6或7位；
R2代表視情況經由—或多域取代的CM基或Ci.4貌氧 基、b基團NRaRb(其中RlRb獨立地代表_C1.4貌基，或Ra 與其附接之氮原子_起代表飽和3至7員雜環，該環視 t月況包括0’形成如嗎琳環）、基團c〇NReRd(其中 立地代表Η或C"絲，或RjRd與其附接之氮原子 表飽和3至7員雜環）； n m代表〇或1 ; R3代表Η ; Α代表CH2且t為〇或1 ; R4代表Η ; 98301.doc -19- 200533656 L2代表 CH2、C(CH3)2或 CF2 ;且 R5代表芳基或選自下列基團之雜環基：噻吩基、吱喃基、 吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯幷呋喃基、苯幷[b] 噻吩基、咪唑基、苯幷咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶 基、吡唑基、噁唑基、咪唑幷[l，2-a]吡啶' 5H-吡咯幷[2,3-b] 吡嗪、lH-t各幷[3,2-C]吼咬、1Η_σ比洛幷[2,3外比咬、1H_ 咣咯幷[2,3-b]吼咬、1H冽唑，其各視情況經由一或多個下 列基團取代：氰基、鹵I、視情況經由一或多個氟取代之 心烧基、視情況經由—或多個氟取代之烧氧基，或經 由基團s⑼aRy取代（其中4〇、l3iUjLRy為視情況經由下列 基團取代之苯基：氰基H、視情況經由—或多個氣取 代之c卜4烧基或視情況經由—或多個氟取代之c μ炫氧 基），或經由基團（CH2)zRZ取代（其中2為〇或ι且作表苯基 或選自替基、D㈣基、㈣基、㈣基之料基，立中 各心見情況經由-或多個下列基團取代：氛基、齒基、視 情況經由一或多個氟取代之c-烧基、視情況經由一或多個 氣取代之匕·4烷氧基）以及其井 其醫藥學上可接受之鹽。子異構體及外消旋體’以及 式1之化合物的另一特定基團藉由式IB代表
98301.doc «20- 200533656 其中 R1代表Η、甲氧基、二甲基胺基、氯或氣； R2代表Η、視情況經由-或多個氟取代的f基或C1.4 烧氧基、基瞻f (其中RaARb獨立地代表邮“烧基， T及Rb與其附接之氮原子—起代表飽和3至7員雜環，該 視f月況包括〇 ’形成如口民4 風如馬啉糸）、基團C〇NRcRd( 1中
Rd獨立地代表^Cl.4烧基，或R>Rd與其附接之氮原子一 起代表飽和3至7員雜環）； R3代表Η ; Α代表CH2且t為〇或1 ; R4代表Η ; 2-吡咯基、5- 其各視情況經 L2代表 CH2、C(CH3)24cF2 ;且 R5代表2-噻吩基、3_噻吩基、吲哚_3_基 嘧啶基、4-噻二唑基、吡唑基或喹啉_2_基 由-或多個下列基團取代：氰基、由基、視情況經二： 多個氟取代之烧基、視情況經由—或多個氟取代之 烧氧基’且另外m2_嗟吩基，那麼其視情況額外經由4 吼咬基、2·㈣基或3_対基取代，其各視情況經由齒基或 視情況經由-或多個氟取代之^•冰基取代，且⑽為· -3-基，那麼其視情況額外經由j十塞。坐_5_基）甲基（視情況經 由鹵基取代）取代。 式I之化合物的仍另一特定基團藉由式Ic代表 98301.doc -21 - 200533656
其中 R1代表Η、甲氧基、二甲基胺基、氣或氟； R2代表Η、視情況經由一或多個氟取代的〇14烷基或 烷氧基、基團(其中Rb獨立地代表c i 4烷基， 或Ra及Rb與其附接之氮原子—起代表飽和3至7員雜環，該 環視情況包括0,形成如嗎啉環）、基團c〇NRCRd(其中…及
Rd獨立地代表Η或Cw烧基，或R>Rd與其附接之氮原子一 起代表飽和3至7員雜環）； R3代表Η ; Α代表CH2且t為0或1 ; R4代表Η ; L2代表 CH2、C(CH3)2 或 CF2，·且 R5代表2·嘴吩基、3-嗟吩基、1Hn3_m各基、 5-响咬基、4·嘆二嗤基、心基、n各幷[3,2外比咬基 或喧琳-2-基，其各視情況經由一 我多個下列基團取代：氰 基、齒基、視情況經由一或多個 一 鼠取代之C 1-4院基、視情況 經由' 一或多個氣取枚之f 备# 亂取代之^1·4垸虱基，且另外若R5為2-噻吩 基’則其視情況額外經由吡啶其#上 、 土、塞吩基或3-〇比唾基取 代’其各視情況經由鹵基或視愔 机h况經由一或多個氟取代之 98301.doc -22- 200533656
Ci_4烧基取代’且若R5為吲哚基，則其視情況額外經由 1 -(嗟嗤-5-基）甲基（視情況經由_基取代）取代。 尤其在式I、ΙΑ、IB及1C之化合物中，該兩個氮原子在環 烧基環上為反位取向。 更尤其在式I、ΙΑ、IB及1C之化合物中，附接氮原子之環 碳原子的絕對構型為S，S。 在式I、ΙΑ、IB及1C之化合物之特定基團中，Ri、R2、R3、 R4、R5及L2、11及111如本說明書中該等取代基之任何定義所 列出，且L1代表（CH2)pC3-10環烷基（CH2)q基團，其中卩及^獨 立地選自0及1，且其中該環烷基可為單環或雙環且可視情 況橋接，橋接之限制條件為分別承載以3及汉4之兩個氮不^ 接相同的碳原子，且其中該等碳原子之一可被〇置換，或者 替代性地，基團-ν(ιι3)-ιΛ或基團ιΛν(ιι4)—起代表含2至9 個碳原子及分別承載R、tR4之氮的飽和雙環雜環；其限制 條件為L1不為1,4-環己基或丨，％環戊基。 尤其在式I之化合物中，L1選自：
應瞭解’以上指向頁面左方的游離鍵附接承載r3的氮且 指向頁面右方的游離鍵附接承載R4的氮。為避免疑問，若Q 98301.doc •23- 200533656 代表
Q 為 則本發明之特定化合物 η
NCR>L^r5
w
Qs Ο,
觸七2,
其中Q、R3、L2及y 如前定義。
在式之化合物的特定基團中，Ll代表（cH2)pC7i。環烧 其中P為0或1’且其中該環烧基可為稠合或橋接之雙 環’其限制條件為分別承載R3及R4之兩個氮不連接相同的 石反原子且其中该等破原子之一可被〇置換，或者替代性 地’基團-Ν(Ι13)-ιΛ或基團ιΛν(Ι14)—起代表含2至9個碳原 子及分別承載R3或R4之氮的飽和雙環雜環，且r1、r2、r3、 R4、R5、L2、！11及n如上文定義。 其中L1為二環之實例尤其包括 98301.doc -24- 200533656
其中-Ν(：Κ3)-ΐ/-—起代表含6至9個碳原子及承載R3之氮 的飽和雜環的實例包括
其中基團—起代表含2至9個碳原子及承載R4 之氮的雜環的實例包括：
應瞭解以上扎向頁面左方的游離鐽附接承載R3的氮（或 ❿ 附接㈣環），且指向f面右方的游離鍵附接承載r4的氣（或 附接L2)。為避免疑問，若q代表
Q 那麼其中L為二環之化合物的實例包括 98301.doc -25- 200533656
其中Q、R3、r4、L2&R5如前定義。 其中—起代表含6至9個碳原子及承載R3之氮 之飽和雜環的化合物的實例包括
其中^以、以、1^及1^如前定義。 其中-ΙΛν^4)-—起代表含6至9個碳原子及承載R4之氮 之飽和雜環的化合物的實例包括下式之化合物
其中 Q、R3、R4、L\r、_。 式I之化合物中R1、r2、r3、r4、r5、Ll、l2、之進 -步敎值現如下。應瞭解1與上文或下文中^義之任 何’、匕基團定彡f請專利範圍或實施例相適合即可使用 該等值。 98301.doc -26- 200533656
Rl尤其代表Η、甲氧基、氟、氯或二甲基胺基。 R尤其代表Η、甲基、甲氧基、二甲基胺基或Ν，Ν-二甲基 胺甲醯基。 R尤其代表下列基團之一 ·· 噻吩基、甲基吡咯_2_基、 甲基吲哚-3-基、2,4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯基磺醯 基M，3H5-基、1-甲基(三氟甲基）_1H_吡唑_3_基]_2_ 噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑_5·基）甲基]-1H-吲哚-3-基）、5-(2-_ 噻吩基）噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2,3-噻二唑-4- 基、4-氯-1-甲基_1H_吡唑_3_基及啥啉冬基。R5亦尤其代表 下列基團之一 ：1-[3-(三氟曱基）吡啶-2-基]·1Η-吲哚-3-基、 6-氰基-1-甲基吲哚_3_基、；[_甲基-1Η-吲唑_3-基、ι_甲基_1Η_ 吡咯幷[2,3-b]吡啶基、卜甲基-1Η-吲哚-2_基、丨-[3_(三氟 曱基）吼啶·2_基卜1Η1哚_3_基、卜㈣王氟甲基）苯基Ηη_ 吼洛冬基、％二氟甲氧基·1Η·〇引哚小基、^甲基_ιη“比咯 幷[3,2-h]啥琳-3-基）、κ甲基n匕洛幷[3,2^]〇比咬|基、 • ^甲基.口比洛幷[2,3外比咬-3-基、5-(节氧基甲基. 吲哚-3-基及咪唑幷[l52_a]吡啶_3_基。 在式I之化合物的九個牲 . 一· U将疋基團中，R代表下列基團之 1Η-σΛ洛幷[3,2_c]。比σ定基· • 1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶基； 1H-吲唑基； 1-口米0坐幷[1，2-&]11比咬基； 5H-吡咯幷[2,3-b]吡嘻基； 98301.doc -27- 200533656 111-°比咯幷[3,2斗]吡啶基； 1H_。比咯幷[3,2-h]喹啉基； 2，1，3-笨幷噻二唑基；及 2，1，3-苯幷噁二唑基； 其中该專雜環各視情況經由一或多個下列基團取代：氰 基、鹵基、視情況經由一或多個氟取代之Ch烷基、視情況 紅由一或多個氟*取代之C 1_4院氧基’或經由基團S(〇)aR/取 > 代（其中a為〇、1或2且Ry為視情況經由下列基團取代之苯 基··氰基、鹵基、視情況經由一或多個氟取代之c1-4烷基或 視情況經由一或多個氟取代iCw烷氧基），或經由基團 〇z(CH2)wRz取代（其中Z及W獨立地為〇或1且Rz代表苯基或 選自售吩基、η比咬基、嗟嗤基、u比嗤基之雜環基，其中各 Rz視情況經由一或多個下列基團取代··氰基、鹵基、視情 況經由一或多個氟取代之Cw烷基或視情況經由一或多個 氟取代iCw烷氧基）； φ 且其中Rl、r2、R3、R4、L1、L2、η及m如前定義。 在式IB之化合物的一個特定基團中，Ri代表η、甲氧基、 氟、氣或一曱基胺基，R代表Η、曱基、曱氧基、二甲基胺 基或Ν，Ν-一甲基胺甲酸基，L2代表CH2，Α為CH2，t為〇或1 ; R3及R4各為Η，且R5為3-噻吩基、：^甲基，比咯基、^曱基 . 吲哚基、2,4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯基磺醯基pi，％ . 噻唑基、卜甲基_5_(三氟曱基）-1Η-吡唑-3-基]-2-噻吩 基、1-[(2-氯_1，3-噻唑-5-基）甲基]_1Η-吲哚_3-基}、5-(2_噻 吩基）噻吩-2-基、5-吡啶-2-基_2_噻吩基、1，253_噻二唑_4_ 98301.doc -28- 200533656 基、4-氯-1-甲基-1H-。比α坐-3_基及喧琳·2-基。 在式ΙΒ之化合物的另一特定基團中，Ri代表氟、氣或二 甲基胺基；R2代表Η、曱基、曱氧基、二甲基胺基或队义 二甲基胺甲醯基，L2代表CH2，Α為CH2，t為0或1 ; 各為Η，且R5為3·噻吩基、丨_曱基吡咯_2•基、^甲基吲哚·3· 基 2,4-«一甲氧基淡咬-5-基、2-(苯基石黃酿基）-1，3-嗟唾-5~ 基、1-甲基-5-(三氟曱吡唑_3_基]噻吩基、 • 氯-1，3-噻唑-5-基）甲基]_1Η-吲哚基）、5_(2_噻吩基）噻吩 -2-基、5』比咬-2-基-2-噻吩基、l，2,3-噻二唑-4·基、4-氣小 曱基-1Η·η比唑基及喹琳基。 術語’’醫藥學上可接受之鹽”（該等鹽可能時）包括醫藥學 上可接受之酸及鹼加成鹽。式〗之化合物的合適醫藥學上可 接受之鹽為（例如）足夠鹼性的式j化合物的酸加成鹽，例如 具有諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來 &C之無機或有機酸的酸加成鹽；或例如足夠酸性的式〗化合 ❿ 物的鹽’例如諸如納、約或鎮鹽或銨鹽之驗金屬或驗土金 屬鹽，或具有諸如甲基胺、二甲胺、三甲胺、娘唆、嗎琳 或參_(2-羥基乙基）胺之有機鹼的鹽。 貝牙本說明書及附加中請專利範圍，給^化學式或名稱 應匕括其所有立體及光學異構體及外消旋體以及各個對映 . 〔構體以不同比例之混合物（若該等光學異構體及外消旋 ，:子在）、及其醫藥學上可接受之鹽。可使用習知技術（例如 ^ 或刀級結晶）來分離異構體。可藉由分離外消旋體來 離析對映異構體，例如藉由分級結晶、分解或HPLC。可藉 98301.doc -29- 200533656 由分離異構體混合物來離析非對映異構體，例如藉由分級 結晶、HPLC或急驟層析法。或者，可藉由在不引起外消旋 化或差向異構化之條件下自對掌性起始物質對掌性合成或 藉由以對掌性試劑衍生來製備立體異構體。所有立體異構 體都包括於本發明之範疇内。式j之化合物可存在為互變異 構體。所有該等互變異構體及其混合物都包括於本發明之 範疇内。 下列定義將適用於本說明書及附加申請專利範圍始終。 除非另有說明或指示，否則術語，，烷基”表示直鏈或支鏈 烧基。該等烧基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、弟二丁基及第三丁基。較佳之烧基為甲 基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。 除非另有說明或指示，否則術語，，烷氧基，，表示基團烷 基，其中烧基如上文定義。 除非另有說明或指示，否則術語，，鹵基”應意謂氟、氣、 溴或破。 除非另有說明或指示，否則R5中術語”芳基，，意謂笨基或 萘基。 本發明之特定化合物包括下列化合物之一或多種： N，N-二甲基-2_[(3-([(5-吡啶-2-基-2-噻吩基）曱基]胺基} 環己基）胺基]-喹琳_4_羧醯胺； (lS，3S)-N-(6-氣 _4-甲基喹啉-2-基）_N，-[(1-甲基 _1H_吲哚 -3-基）曱基]環己烷二胺； (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）-N’-(3-噻吩基曱基）環 98301.doc -30- 200533656 己烧-1，3-二胺， (lR，3R)-N-(6 -氟-4_甲基啥琳_2_基）-Ν’-(3-σ塞吩基甲基）環 己烧-1，3 ·二胺， (1 S，3S)-N-(6-氣-4-曱氧基喧琳-2-基）_Ν’-(3-σ塞吩基甲基） 壞己烧-1，3 -二胺， (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）-N’-[(l -甲基-1Η-吲哚 _3_基）甲基]環戊烷-1,3-二胺； Ν-(6-氯喹啉-2-基）-Ν·_(3-噻吩基曱基）環己烷-1，3-二胺； Ν-(6-氯喹啉-2-基）-N’-[(l_甲基_1Η-吡咯-2-基）甲基]環己 烧-1，3 -二胺， Ν-(6-氯喹啉_2_基）·Ν’_(喹啉-3-基曱基）環己烷-1，3-二胺； Ν6，Ν6-二甲基-Ν2-{3-[(3-噻吩基甲基）胺基]環己基}喹啉 -2,6_二胺， (lS，3S)-N-[(4-氯-1-甲基-1Η-11 比唾-3-基）甲基]-Ν’-(6-曱氧 基-4-曱基啥琳-2 -基）環戊烧-1，3 -二胺； (lS，3S)-N-(6-曱氧基-4-曱基喹啉-2-基）-：^’-(1，2,3-噻二唑 -4-基曱基）環戊烷-1，3-二胺； (lS，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基啥琳-2-基）-Ν，-[(5·σ比淀-2-基 -2-噻吩基）曱基]環戊烷-1,3-二胺； (lS，3S)-N-({ 1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基）甲基]-1Η-口引哚-3-基} 甲基）-Ν’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷_ι，3_二胺； (lS，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-Ν’-({5-Π_甲基 -5-(三氟甲基）-1Η-η比唑-3-基]-2-噻吩基}曱基）環戊烷- ΐ，3-二胺； 98301.doc -31 - 200533656 (lS，3S)-N-(2,2’_二噻吩-5-基甲基）-N’-(6-甲氧基-4-甲基 啥琳-2-基）環戍烧-1，3 -二胺， N4，N4-二甲基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基）胺基]環己基}喹啉 -2，4-二胺； N4，N4-二甲基-N2-[3-({[2-(苯基磺醯基）-1，3-噻唑-5-基]甲 基}胺基）-環己基]啥琳-2,4 -二胺； N2-(3-{[(2,4-二曱氧基嘧啶-5_基）曱基]胺基}環己 基）-N4，N4-二甲基喹啉-2,4-二胺； 3-(6-曱氧基-4-曱基喹啉-2-基）-N-曱基-N-(3-噻吩基甲 基）-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-胺； 6-甲氧基-4_ 曱基-：^-[((111，28)-2-{[(1-甲基-111-吲哚-3-基） 曱基]胺基}環戊基）曱基]喹啉-2-胺； (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2_基）_N，-[(1-曱基-1H·吼咯 幷[2,3-b]吼啶-3-基）曱基]環戊烷-1，3-二胺； (lS，3S)-3-[({3-[(7-曱氧基-4-甲基喹啉-2-基）胺基]環戊基} 胺基）曱基]-1-甲基-1H-吲哚-6-碳腈； (lS，3S)-N-(6-氟-4-曱基喹啉-2-基）-N’-[(l-甲基-1H-吲哚 -2-基）甲基]環戊烷-1，3-二胺； (18,3 8)-1(6-氟-4-甲基喹啉-2_基）-：^-({1-[3-(三氟甲基） 吡啶-2-基]-1Η-吲哚-3_基}甲基）環戊烷-1，3-二胺； (18,3 8)->1-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）《^’-[(1_甲基-111-吲唑 -3-基）甲基]環戊烷-1，3-二胺； (lS，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-Nf-({l-[4-(三氟 甲基）苯基]-1Η-吡咯-3-基}甲基）環戊烷-1，3-二胺； 98301.doc -32- 200533656 3-[({(18,3 3)-3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）胺基]環戊基} 胺基）曱基]-1-甲基- 碳赌； (18,38)-1^-{[5-二氟甲氧基_111-吲哚-3_基]曱基}-^-(7-曱 氧基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺； (lS，2S，4R，6S)_N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2_ 基）-Nf-(3-噻 吩基甲基）二環[2.2.1]庚烷-2,6-二胺； (lR，2S，4S，6S)-N-(6-曱氧基-4-曱基喹啉-2-基）-N’-(3_ 噻 吩基甲基）二環[2.2.1]庚烷-2,6-二胺； (lS，2S，4R，6S)-N-(7_ 甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）_N’-[(1_ 甲 基-1H_吲哚-3_基）曱基]二環[2·2·1]庚烷-2,6-二胺； 6-曱氧基 _4-甲基-N-[(lS，2R)-2-({[(l-甲基-1H-吲哚-3-基） 甲基]胺基}甲基）環戊基]喹啉-2-胺； (lS，3S)-N-(7-甲氧基-4-曱基喹啉_2_基）-N’-[(l-甲基-1H-啦咯幷[3,2_h]喹啉_3_基）甲基]環戊烷-1,3-二胺； (18,3 8)1-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）->1，_[(1-甲基-111_吡咯 幷[2,3-c]。比啶-3-基）甲基]環戊烷-1，3_二胺； (1S，3S)-N_(7-曱氧基 _4·甲基喹啉-2-基）-N，-[(l_ 甲基-1 H- 咬洛幷[3,2-bp比啶基）甲基]環戊烷d，、二胺； (lS，3S)-N-(6-氟_4_甲基喹啉-2_基>N，_(咪唑幷[u-ap比 啶-3-基甲基）環戊燒β1，3_二胺； (lS，3S)-N-{[5-(苄氧基 -甲基-1H-吲哚-3-基]甲 基卜N -(7-曱氧基-4-曱基喹啉-2-基）環戊烷-i，3-二胺； (lS，3S)-N-(7-曱氧基_4-曱基喹啉 •2-基）-N’-[3-(三氟曱氧 基）苄基]環己烷_1，3_二胺； 98301.doc -33- 200533656 (1S，3S)-N-(2，1，3-苯幷噻二唑 臬 田暴T基）-Ν，-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環己烷-1,3-二胺； (1S，3S)-N-[(1，3-二甲基-1H_吡唑 主4·基）甲基-（7-甲氧 基-4-甲基喹啉基）環己烷二胺；及 (is，3S)-N_(24 _4_甲氧基节基）_N,_(7_甲氧基_"基喧 啉基）環己烷-1，3-二胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 製備方法 可如下文概述根據任何下列方法製備本發明之化人物。 然而’本發明不限於該等方法’該等化合物亦可如先前技 術中對結構相關化合物所描述來製備。 式1之化合物可藉由式II之化合物
(其中 Ri、R2、R3、 4 Η 如 、11及111如前定義）與式ΠΙ之醛或 酮在還原烷基化條件下反應來製備
R—L^O ::中'如刖疋#，且L2代表在化合物Π與III反應後經還原 行到L的基團。例如，式11之化合物及III之化合物可在〇°C 至⑽。C範圍内（較佳5(rc至15(rc範圍内）之溫度下—起反 應，視情況在惰性溶劑存在下(例如甲醇、二氯甲燒或乙 98301.doc -34 - 200533656 酸）’於還原劑存在下（例如氰基硼氫化鈉或視情況聚合物承 載氰基棚氫化物）。 式II之化合物可藉由式以之化合物
(其中^…^及茁如前定義且又為鹵基丨尤其氣或溴碘式 V之化合物反應來製備
反應在0°C至25 0°c範圍内（較佳5〇°c至150°C範圍内）之溫度 下進行，於吡啶中或視情況在惰性溶劑存在下（例如甲苯或 一噁烷），於催化交又偶合系統存在下（例如pd(〇Ac)2及 參 2-(一 第二丁基膦）聯苯或BINAp)，且視情況在鹼存在下（例 如 NaC^Bu或 Cs2C03) 〇 式II及V之特定化合物是新穎的且作為有用中間體的本 發明之進一步態樣被提出。 式V之化合物（其中L1代表雙環）例如：
了自（例如）X(T·，Poll，Tetrahedron Letters，1989，30，41 98301.doc -35- 200533656 5595-5598)或 XI(G.L·，Grunewald ; J.Org.Chem. 1978，43， 15，3074-3076)開始使用如庫爾提斯重排（Curtius rearangement)及棚氫化之標準技術以使魏酸及稀烴轉化為 胺來製備。
HO
0H 式V之化合物（其中L1代表環戊基甲基或四氫呋喃基-甲 基），例如：
可如（例如）Bioorg.Med_Chem.Lett· 13，1265-68(2003)中概 述及其中引用之文獻來製備，或者替代性地，藉由標準轉 化作用（例如將酸還原為醇接著藉由以疊氮化物取代相應 磺酸酯將其轉化為胺然後還原）將化合物XII轉化為二胺來 製備。 λ 〇
98301.doc -36- 200533656 視情況式v中-或兩個氮可在與切之化合物反應前加 以保護’且然後使獲得的式„之化合物在與式m之化合物 反應前去保護。熟習此項技術者已知胺保護基團，例如 t-Boc、Cbz或酞醯亞胺基。 可使用習知技術使本發明之化合物自其反應混合物分 熟習此項技術者應瞭解，為了以替代性及（在一些場合下） 更便利方式獲得本發明之化合物，可以不同順序執行上文 提及之各個處理步驟，及/或可在總途徑之不同階段執行該 等各個反應（即可基於與上文中特定反應相關之彼等不同 的中間體來執行化學轉化作用）。 措辭"惰性溶劑”指不與起始物質、試劑、中間體或產物 以不利影響所需產物產量之方式反應的溶劑。 醫藥製劑 通常以包含作為游離酸或醫藥學上可接受之有機或無機 鹼加成鹽之活性成份的醫藥製劑形式以醫藥學上可接為之 劑型經由口服、非經腸、靜脈内、肌肉内、皮下或以2它 可注射方式、口腔、直腸、陰道、經皮及/或鼻部途徑及% 或經由吸入來投藥本發明之化合物。視病症及待治療之串 者及投藥途徑，該等組合物可於不同劑量投藥。 治療性治療人類過程中本發明之化合物的合適日劑量為 約 0.001-10 mg/kg體重，較佳 0 01-1 mg/kg體重。 口服調配物尤其較佳為錠劑或膠囊，其可藉由熟習此項 技術者已知的方法調配以提供〇·5 mg至500 mg範圍 、 同P5之活 98301.doc 200533656 I*生化云物劑里，例如 1 mg、3 mg、5 mg、1 〇 mg、25 mg、 5〇 mg、100 mg及 250 mg。 根據本發明之一進一步態樣，亦提供了 一種醫藥調配 物，其包括任何與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載 劑混合的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物。 本發明之化合物亦可與其它有用於治療與肥胖、精神病 症、神經病症及疼痛相關之病症的治療劑組合。 藥理特性
式（I)之化合物對於治療肥胖、精神病症（諸如精神性病 症、焦慮、焦慮憂蠻症、憂鬱、認知病症、記憶病症、精 神分裂症、癲癇症及相關症狀），及神經病症（諸如癡呆、多 發性硬化、雷諾氏徵候群（Raynaud，s syndr〇m^、帕金森氏 症、亨丁頓氏舞蹈病及阿茲海默氏症）係有助益的。該等化 合物亦潛在對於治療免疫、心血管、生殖及内分泌病症， 及與呼吸及腸胃系統有關之疾病有助益的。該等化合物亦 可用作停止抽於、治療菸鹼依賴及/或治療菸鹼斷瘾症狀、 降低於驗需要之試劑及抗吸㈣彳。該等化合物亦可消除通 常伴隨停A吸菸而來之重量增加。言亥等化合物亦可用作治 療或預防腹瀉的試劑。 該等化合物亦可用作降低對上瘾物質之需要/復發的試 劑，該等上瘾物質係包括（但*限於）精神運動活化劑，諸如 終驗、酒精、可卡因（⑽aine)、安非他明（咖細_應）、 鸦片劑（咖⑷、苯幷二氮呼及巴比妥酸鹽。該等化合物亦 可用作治療藥物上瘾及/或藥物濫用之試劑。 98301.doc -38- 200533656 本發明之化合物亦可用於預防或逆轉藥物引發之重量增 加，例如精神安定藥（精神抑制藥）治療所引起之重量增加。 本發明之化合物亦可用於預防或逆轉與停止吸菸相關之重 量增加。 因此，需要提供一種化合物及治療方法，其會在降低對 μ用物質的需求方面起作用，且不會加劇濫用物質所引起 的父感神經響應率，且其具有有利的藥物動力學效應。 , 忒等化合物亦可用作治療疼痛症狀之試劑，包括（但不限 於）μ〖生及陵性疼痛感受性、發炎性及神經性疼痛及偏頭 痛。 在本發明之另一態樣中提供了於任何先前申請專利範圍 中所提出用作藥劑的式〗之化合物。 在本發明之另一態樣中提供了式〗之化合物在製備用於 治療或預防肥胖、精神病症（諸如精神性病症、焦慮、焦慮 憂t症、憂營、雙極性病症、ADHD、認知病症、記憶病症、 • 精神分裂症、癲癇症及相關症狀）、神經病症（諸如癡呆、多 么性硬化、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈病及阿茲海默氏症） 及疼痛相關疾病（包括，但不限於急性及慢性疼痛感受性、 發炎性及神經性疼痛及偏頭痛）之藥劑中的用途，其包含將 藥理學上有效劑量的式〗之化合物投予需要其之患者。 - 在本發明之一仍進一步態樣中提供了治療肥胖、精神病 . 症（諸如精神性病症、焦慮、焦慮憂鬱症、憂鬱、雙極性病 症、ADHD、認知病症、記憶病症、精神分裂症、癲痛症及 相關症狀），及神經病症（諸如癡呆、多發性硬化、帕金森氏 98301.doc -39- 200533656 症、亨丁頓氏舞蹈病及阿茲海默氏症）及疼痛相關疾病（包 括’但不限於急性及慢性疼痛感受性、發炎性及神經性疼 痛及偏頭痛）之方法，包含將藥理學上有效劑量的式〗之化合 物投予需要其之患者。 本發明之化合物尤其適於治療肥胖。 在本發明之另一態樣中提供了治療肥胖、11型糖尿病、新 陳代謝徵候群之方法，及預防Π型糖尿病之方法，包含將藥 理學上有效劑量的式I之化合物投予需要其之患者。 > 組合治療 本發明之化合物可與另一有用於治療與動脈粥樣硬化症 形成及進展相關之病症（諸如高血壓、高血脂、血脂異常、 糖尿病及肥胖）的治療劑組合。例如，本發明之化合物可用 於與影響生熱作用、脂解作用、脂肪吸收、過飽或胃腸蠕 動增加之化合物組合。本發明之化合物可與另一降低 LDL:HDL比例的治療劑或引起LDL-膽固醇循環水平降低 φ 的試劑組合。在患有糖尿病之患者中，本發明之化合物亦 可與用於治療與微血管病變相關之併發症的治療劑組合。 本發明之化合物可用來與其它用於治療新陳代謝徵候群 或2型糖尿病及其關聯併發症之療法組合，該等療法包括雙 胍藥物、胰島素（合成胰島素類似物）及口服抗高血糖藥（該 • 等分為膳食葡萄糖調節劑及α-葡糖苷酶抑制劑）。 • 在本發明之另一態樣中，式I之化合物（或其醫藥學上可接 又之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或前藥）可與ppAR調節 ^ ~合投藥。PPAR調節劑包括（但不限於）PPAR α及/或γ促 98301.doc 200533656 效劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該等鹽之溶 劑合物或前藥。在此項技術中已熟知合適ppAR α及/或γ促 效劑、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該等鹽之溶劑 合物或前藥。 此外’本發明之組合可用來與磺醯基脲協同作用。本發 明亦包括與膽固醇減少劑組合的本發明之化合物。本申請 案中所指膽固醇減少劑包括（但不限於）HMG_c〇A還原酶 _ (3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶a還原酶）之抑制劑。該 HMG-CoA還原酶抑制劑適當為抑制素。 在本申凊案中，術語”膽固醇減少劑，，亦包括11]^[(}_(：：〇八還 原酶抑制劑之活性或無活性的修飾形式，諸如酯、前藥及 代謝物。 本1明亦包括與回腸膽汁酸傳送系統之抑制劑（IBAT抑 制d )組口的本發明之化合物。本發明亦包括與膽汁酸結合 樹脂組合的本發明之化合物。 • 根據本發明之一額外進一步態樣提供了組合治療，其包 含向需要該治療性治療之溫血動物（諸如人）投藥有效劑量 的式！之化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、㈣ 之溶劑合物或前藥），顏十杳、、？M齡 、、 永J况連同醫樂學上可接受之稀釋劑 或載劑，以及同時、逵蟢式g粗机姑 ^逑、，只或早獨投樂一或多種下列試劑， ^ 其選自： . CETP(膽固醇酯轉移蛋白質）抑制劑； 膽固醇吸收拮抗劑； MTP(微粒體轉移蛋白質）抑制劑； 98301.doc -41 - 200533656 菸酸衍生物，包括慢釋放及組合產物； 植物留醇化合物； 普羅布可（probucol); 抗肥胖化合物’例如奥利司他（01*1丨討31)斤？ 129,748)及西 布曲明（sibutramine)(GB 2，184，122及 US 4,929,629); 抗尚血壓化合物，例如血管收縮素轉化酶（ace)抑制劑、 血管收縮素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α腎上腺素阻 斷劑、β腎上腺素阻斷劑、混合α/β腎上腺素阻斷劑、腎上 腺素興奮劑、鈣通道阻斷劑、ATd阻斷劑、促尿食鹽排泄 藥、利尿劑或血管擴張劑； CB 1拮抗劑或反向促效劑，例如利莫那班⑴； 另一黑色素濃縮激素（mch)拮抗劑； PDK抑制劑；或 核X體調節劑，例如LXR、FXR、RXR及R〇Ra ; SSRI ； 血清素拮抗劑； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物 或岫藥，視情況連同醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 2而在本發明之一額外特徵中，提供了治療需要該治療 之Μ血動物（諸如人）中2型糖屎病及其關聯併發症的方法， r括向忒動物投藥有效劑量的式k化合物(或其醫藥學上 可接文之鹽、溶劑合物'該鹽之溶劑合物或前藥），同時、 f續或單獨投藥有效劑量之來自本組合部分中描述之其它 、匕口物之一的化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 98301.doc -42- 200533656 物、該鹽之溶劑合物或前藥）。 囚而在本發明 縻冩要該治療 之溫血動物（諸如人）中高血脂症狀 — 万忐包括向該動物投 樂有效劑量的式【之化合物（或其醫藥學㈣ 合物、該鹽之溶劑合物或前藥)’同時、連續或單獨投藥； 效劑量之來自本組合部分中描述之其它類化合物之一的化 合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合
物或前藥）。 根據本發明之一進一步態樣提供了一種醫藥組合物，其 包含式I之化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該 鹽之溶劑合物或前藥）及來自本組合部分中描述之其它類 化合物之一的化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、該鹽之溶劑合物或前藥），以及醫藥學上可接受之稀釋 劑或載劑。 根據本發明之一進一步態樣提供了一種套組，其包含式工 之化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽之溶 劑合物或前藥）及來自本組合部分中描述之其它類化合物 之一的化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽 之’谷劑合物或前藥）。 根據本發明之一進一步態樣提供了一種套組，其包含： a) 第一單位劑型中之式I之化合物（或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或前藥）； b) 第二單位劑型中的來自本組合部分中描述之其它類化 合物之一的化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 98301.doc -43- 200533656 之/谷劑合物或前藥）；及 c)含有該第_劑型及該第二劑型之容器構件。 根據本發明之_進_步態樣提供了 —種套組，其包含· J第一4:劑型中之式1之化合物(或其醫藥學上可接受 ^ ，合背1 &物、該鹽之溶劑合物或前藥），連同醫藥學上 可接受之稀釋劑或載劑； /、予 入b)第二單位劑型中的來自本組合部分中描述之其它類化 合物之一的化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 該鹽之溶劑合物或前藥）；及 c)含有該第一劑型及該第二劑型之容器構件。 根據本發明之另一特徵提供了式I之化合物（或其醫藥學 上可接文之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或前藥）及本組 口邛分中描述之其它化合物之一（或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或前藥）在製造用於治療溫 血動物（諸如人）中新陳代謝徵候群或2型糖尿病及其關聯併 發症之藥劑中的用途。 根據本發明之另一特徵提供了式化合物（或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或前藥）及本組 合部分中描述之其它化合物之一（或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或前藥）在製造用於治療溫 血動物（諸如人）中高企脂症狀之藥劑中的用途。 根據本發明之一進一步態樣提供了 一種組合治療，其包 含向需要該治療性治療之溫血動物（諸如人）投藥有效劑量 的式I之化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽 98301.doc -44- 200533656 之溶劑合物或前藥），視情況連同醫藥學上可接受之稀釋劑 或載劑，且同時、連續或單獨投藥有效劑量之來自本組合 部分中描述之其它化合物之一（或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或前藥），視情況連同醫藥 學上可接受之稀釋劑或載劑。 實例 現以下列不可解釋為限制本發明之實例來更加詳細地描
述本發明。 縮寫詞 aq. 含水 Ac 乙醯基 BINAP ^卜2,2’_雙（二苯基-膦）-1，Γ-二萘基 Bu 丁基 DCM 二氯甲烷 DMF Ν，Ν-二甲基甲醯胺 ELS 蒸發光散射 Et 乙基 HEK 人類胚胎腎臟 HPLC 向效液相層析 LC 液相層析 大孔聚合物結合三乙醯氧基硼氫化 MP-BH(OAc)3 物（購自 Argonaut) MS 質譜分析 P0I-BH3CN 氰基侧氫化（聚苯乙稀基甲基）三甲基 98301.doc -45- 200533656
Pol-CHO tdd TFA THF TLC Tris
銨（裝載4.1-4.3 111111〇13113€〜§) 4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯（裝載-2.66 mmol CHO/g) 雙雙峰之三重峰 三氟乙酸 四氫呋喃 薄層層析 參羥基甲基胺基甲烷 第三 rt. 室溫 sat. 飽和
br bs bt d dd ddd dt m 寬 寬單峰 寬三峰 雙峰 雙峰之雙峰 f峰之雙f峰 三锋之雙峰 多峰 q tt td 四峰 單峰 三峰 三峰之三峰 雙峰之三峰 98301.doc -46- 200533656 bd 寬雙峰 通常實驗程序
急驟柱層析法使用MERCK正相矽膠60 Α(40_63 μιη)、 Isolute⑧預填充FLASH Si柱，或裝備FLASH 12+Μ或急驟 25+Μ 或 40+Μ 二氧化石夕濾、筒之 Biotage Horizon Pioneer⑧ HPFC系統。在裝備空氣作用輔助電喷霧界面之Waters Micromass ZQ單四極柱（LC-MS)上記錄質譜。在具有UV偵 測的 Waters Prep LC 2000(裝備 Kromasil 10 μιη C8 250 mm><20 mm柱），或在半製備 HPLC、Shimadzu LC-8A、 Shimadzu SPD-10A UV-vis.偵測器（裝備 Waters Symmetry® 100 mmx 19 mm C18 5 μιη柱）上執行純化。 使用Waters Fraction Lynx系統（裝備UV、ELS及MS债測及 Ace C8 5μ 10 cm><21，2 id柱）進行自動HPLC純化。流動相 為 A : 95%CH3CN及 B ·· 5%CH3CN+95%0.1 M NH4OAc，且 梯度自100%8至100%八於10分鐘内25 1111^/111111流速下。
iH NMR 及 13C NMR 光譜於 298 K 在 Varian Unity Plus 400 mHz或 Varian Inova 500 MHz或 Varian Unity Plus 600 MHz 或Bruker Avance 300 MHz上獲得。化學位移以ppm給出， 溶劑殘餘峰為内標：CDC13 δΗ 7.26，77.2 ; MeOH-d4 δΗ 3·31，5C49.0 ; DMSO-d6 δΗ 2.50 ; 39.5 ppm 〇 使用來自 Personal Chemistry，Uppsala，Sweden之 Smith Creator單波節加熱來執行微波加熱。
分析對掌性HPLC使用 Chiralcel OJ(25〇x4.6 mm i.d.)柱以 EtOH:Et3N100··0·l作為流動相進行，流速為lmL/min且UV 98301.doc -47- 200533656 偵測於254或350 nm。 起始物質之名稱或參考序號（CAS序號），可購得或藉由公 開方法製備。 環己烷-1,3-二胺，3385-21-5 ; 2,4-二氯喹啉，7〇3·61-7 ; (-)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚_5-烯-3-酮，79200-56-9; 1_ 甲基，引 嗓-3-甲盤，19012_03_4 ; 2_氯-6-甲氧基-4甲基啥琳， 6340-55-2 ; 4-氟苯胺，371-40-4 ; 3-噻吩曱醛，498-62-4 ; 5381-20-4 ; rac-2,2’-雙（二苯基膦二萘基（BINAP)， 98327-87-8 ; 2-氣喹啉-4_羧酸，5467-57-2 ; 2,6-二氯嗤琳， 151703-14-9 ; 2-氯-6-敦-4-甲基噎琳，18529-12-9 ; 2,2，-二 噻吩_5_甲醛，3779-27-9 ; 2,6-二氣-4-甲基喹啉， 90723-71-0; 1-甲基_5-(三氟曱基）-1Η-吡唑-3-基]-2_噻吩-2-甲駿，175202-93-4 ; (2_ 氣-1，3-噻唑·5_基）甲基-1H-吲哚-3-曱醛，439095-43-9 ; 1，2,3-噻二唑-4-甲醛，27643-15-8 ; 4-氣_1_甲基-1Η-吡唑-3-曱醛，175204-81-6 ;喹啉·3-甲醛， 13669_42-6 ; 1_ 甲基吡咯-2-甲醛，406695-47-4 ; 5-吡啶-2-基噻吩-2-甲醛，132706-12-8 ; 2-(苯基磺醯基:Μ，3-噻唑-5-甲醛，477886-95-6 ; 2,4·二甲氧基嘧啶-5-曱醛， 52606-02-7 ； 5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲醛 13270-12-8。 2-溴丙烷，75-26-3 ;氣二氟曱烷，75-45-6 ;乙醯乙酸乙 酉旨’ 141-97-9 ; 3-氟苯胺，372-19-0 ;鄰·甲氧基苯胺， 90-04-0 ; 2·氯_7_甲氧基-4-甲基喹啉，97892-67-6 ;間-甲氧 基笨胺，536-90-3 ; 1-甲基-1Η-吲唆-3-魏酸，186129-25-9 ; 1Η·-比咯幷[2,3吨]咄啶，271-63_5; ^甲基引哚-2-甲酸， 98301.doc -48- 200533656 19012-03-4 ; 4-胺基苯幷三氟化物，455-14-1 ; 2,5_二甲氧 基_3_四氫呋喃甲醛，50634_〇5_4 ; 6-氣·5-氟_111_吲哚， 122509-72-2 ; 1H)引哚-5-碳腈，15861-24-2 ; 1H』引哚-6- 碳腈，15861-36-6 ; 1H_吲哚 _5_醇，1953-54-4 ; 5-氟-1H-吲哚-3-甲醛，2338-71-8; 5-氯-lEl·。引哚-3-甲醛，827-01-0 ; 5-溴-1H-吲哚-3-甲醛，877-〇3_2 ;二甲基胺甲醯氣， 79-44-7 ; D(+)-蘋果酸，97-67-6 ;環戊二烯基，542-92-7 ; (lS，2S)-2·[(第三丁氧基羰基）胺基]環戊烷羧酸， 143679-80-5 ; 1H·吡咯幷[2,3_c]吡啶，271-29-4 ;咪唑幷 [l，2-a]吡啶，274-76-0 ;(苄氧基）_1H-吲哚，1215-59-4。 中間體製備 [(lS，3S)-3_胺基環戍基]胺基甲酸第三丁醋 a) (lR，3S)-3-【（第三丁氧基羰基）胺基]環戊基甲磺酸酯 根據WO981 1103自㈠_2_氮雜雙環[2.2.1]庚_5_烯-3-酮製 備（>95%ee)。 b) [(lS，3S)-3-疊氮基環戊基】胺基甲酸第三丁酯 在氮氣氛下將NaN3(16.6 g ，0.25 mmol)加入 (lR，3S)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]環戊基甲磺酸酯（20 g， 粗產物，〜〇·〇5 mol)於DMF(250 mL)中之攪拌溶液。於50°C 加熱該混合物18小時（隔夜）。使混合物達到室溫，倒入 H2〇(200 mL)中，以 EtOAc(2x400 mL)、200 mLEt20 萃取並 濃縮。藉由急驟層析法[280 g矽膠，6x22 cm柱，以EtOAc/ 庚烷（2:3 1:1)作溶離劑]純化殘餘物獲得呈淡黃色油之標 題化合物（16.5 g，以DMF污染），將其帶入下一步驟而不進 98301.doc -49- 200533656 一步純化。 !H NMR (300.1 MHz, CDC13) δ 4 5? 1TT, , „ ” (bs，1H)，4.G0-4.H) (m, 2H), 1.98-2.22 (m, 3H), 1.62-1.78 (m，2H) 1 42 1 52 (m 1H)，1.44(s，9 H)。 5 c)[(lS，3S)-3_胺基環戊基】胺基甲酸第三丁西旨 將含有[(IS，3S)-3_胺基環戊基]胺基甲酸第三丁醋（16 5 g，粗產物〜0.05 mol)及 1.7 g Pd-C(l〇% 膏狀）KMe〇H(3〇〇 mL)中之混合物的燒瓶暴路於正壓氫氣（球形觀）過週末。過 濾出觸媒且濃縮該混合物以獲得呈厚無色黏性油之標題化 合物（9.5 g)。 lU NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) ^ 6.74 (bd，1H)， 3.86-3.92 (m，1H)，3.28(五重峰，1H)，1.73-1.98 (m, 2H)， 1.43-1.59 (m，2H)，1.22-1.41 (m，1H)，1.36(s，9 H)， 1·07-1·20 (m，1H) 〇 13C NMR (DMSO-d6) δ 155.0，77.2，50.8，50.0，42.6, 34.2, 3 1.2, 28.3。 LC-MS[M+H]+ 201 (lS，3S)-N-(6-曱氧基_4_甲基喹啉_2-基）環戊烷-1，3-二胺 a){(lS，3S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉_2_基）胺基]環戊基}胺 基甲酸第三丁酯 在氮下於1〇〇 °C攪拌2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉（0.690 g，3.33 mmol)、[(lS，3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸第三丁酯 (1.00 g 5 5.0 mmol) - NaOtBu(4.66 mmol 5 0.45 g)"
Pd(OAc)2(〇·075 g，〇·33 mmol)及 ΒΙΝΑΡ(0·207 g，0·33 mmol) 98301.doc -50- 200533656 於甲苯（30 mL)中之混合物直至LC-MS指示起始物質已耗 盡。將反應混合物冷卻至室溫，倒入Et2〇(300 mL)中並以 鹽水洗滌。然後將有機層分離，在Na2S04上乾燥並蒸發至 乾燥。以DCM:MeOH(95:5)溶離之Si〇2柱上純化殘餘物以得 到0.618 g(50%)標題化合物。 b)(lS，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷-1,3-二胺 於室溫攪拌CHC13(7 mL)中之{(18,3 8)-3-[(6_甲氧基-4-曱 基喹啉-2-基）胺基]環戊基}胺基曱酸第三丁酯（0.550 g，1.48 mmol)及TFA(3 mL)6小時。LC指示起始物質已耗盡。然後 蒸發該混合物至乾燥。以2 N NaOH溶液將pH值設定為1 〇 且然後以EtOAc萃取。然後將有機層分離，在MgS〇4乾燥並 濃縮，以得到0.400 g(99%)標題化合物。 'H NMR (300.1 MHz? CDC13) d 7.57 (d，1H)，7· 1 6麵7.20 (dd 1H)，7.04 (d，1H)，6.51(s，1H)，5.24 (br，1H)，4.44 (m， 1H)，3.86 (s，3H)，3·50 (m，1H)，2.73 (br，2H)，2·51 (s5 3H)， 2.26 (m，2H)，2_06 (m，1H)，1.85 (m，1H)，1.41 (m，2H)。 LC-MS[M+H]+ 272 2-氯-N，N-二甲基喹啉-4-胺 根據文獻知序自2,4_ 一氯喧琳製備·· τ· Watanabe等人； Synthesis 1980，第 39-41 頁。 !H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) 5 8.01 (d5 1H)5 7.98 (d5 1H)，7.62 (dd，1H)，7.43 (dd，1H)，6.70 (s，1H)，3·〇5 (s，6H)。 LC-MS[M+H]+ 207 2-氣_N，N-二甲基喹啉-6-胺 98301.doc -51- 200533656 a)l-甲基-6_琐基啥琳-2(1H)-嗣 藉由修改 Η· von Balli及 D. Schelz，Helv. Chim· Acta，第 53卷（1970)第1903-1912頁中描述之程序製備，使用i5 m HN〇3及室溫作反應溫度來代替其所寫明的。ipj NMR (300.1 MHz，DMSO-d0) δ與以下文獻所描述的彼等一致·· N.
Nishiwaki 等人 Tetrahedron，第 58 卷（2002)第 473-478 頁。 1>)2-氣_6-確基啥淋 根據 H· von Balli 及 D. Schelz，Helv. Chim. Acta，第 53 卷 (197〇)第1903-1912頁描述之程序製備。 c) 2-氣啥琳-6-胺 將 SnCl2.2H20(42 g，0.19 mol)加入 2-氯-6-硝基喹啉（8.1 g，39 mmol)於EtOH(250 mL)中之攪拌溶液。使該混合物回 流〇·5小時，冷至室溫，濃縮並溶解於DCM(200 mL)，加入 NaOH(150 mL，水溶液，5 Μ)，過濾並以H2O(150 mL)接著 以Et2O(100 mL)漂洗。有機相以NaHCO3(100 mL，水溶液， 飽和）洗滌並濃縮，獲得呈橘黃色-黃色固體物質之標題化合 物（4.9 g，70%)，其用於下一步驟而不進一步純化. lU NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d，1Η)，7.62 (d， 1H)，7.30 (d，1H)，7.19 (dd，1H)，6.83 (d，1H)，5.73 (s，2H)。 LC-MS[M+H]+ 179 d) 2-氣-N，N-二甲基喹啉_6-胺 在氮氣氛下將Mel(2.8 g，20 mmol)加入2-氣啥琳胺（4.7 g，25 mmol)及 K2C03(3.6 g，26 mmol)於 DMF(30〇 mL)中之 攪拌溶液。於70 °C加熱該混合物0·5 h且然後加入額外 98301.doc -52- 200533656
Mel(0.9 g，6 mmol)，且然後授拌5小時。使混合物達到室 溫並倒入H20(200 mL)中且以DCM(2x200 mL)萃取並濃 縮。藉由急驟層析法[120 g矽膠，6x9 cm柱，以EtOAc/庚烷 (2:3今3:2)然後以DCM:MeOH(95:5 + l%Et3N)作溶離劑]純化 殘餘物獲得呈黃色固體物質之單-及二-N-甲基化化合物之 混合物（0.9 g)。使分離之未反應2-氯喹啉-6-胺（2.8 g)以上述 相同方式再次反應（1.7 g + 0_7 g Mel，2.3 g K2C03，175 mL DMF)以得到額外1.7 g產物混合物。將組合之幾批物質藉由 急驟層析法（Si02，庚烷：EtOAc)純化以得到0.91 g標題化合 物。 lU NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 8· 1 5 (d，1Η)，7·75 (d， 1Η)，7·48 (dd，1 Η)，7·38 (d，1Η)，6.99 (d，1Η)，3·04 (s，3Η)， 3.02 (s，3H)。 LC-MS[M+H]+ 207 反-環己烷-1，3-二基雙胺基甲酸二苄酯 將D-酒石酸（15.77 g，105 mmol)加入環己烷-1，3-二胺（12 g，105 mmol，順/反〜2.6:1)於H2O(80 mL)中之授拌溶液。 將所得混合物加熱至〜60°C並緩慢加入MeOH(800 mL)。使 該混合物達到室溫並放置3天。過濾出沉澱且將濾液濃縮並 重新溶解於1 M NaOH(40 mL)。於0°C向攪拌之混合物加入 氯甲酸苄酯（9.56 g，56 mmol)及 1 M NaOH(40 mL)。5 分鐘 後，加入1，4-二噁烷（40 mL)且於室溫攪拌該混合物額外18 小時。將該混合物以H20稀釋且以CH2C12萃取。有機層以 MgS〇4 乾燥，過濾並濃縮。在 Biotage Horizon 40+M Si〇2 98301.doc -53- 200533656 柱上純化得到5.61 g(14%)呈白色固體之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 7.36-7.26 (m5 5H), 5·06 (bs，2H)，3.77 (b，2H)，1·73]·42 (m，8H)。 LC-MS[M+H]+383.4 (+)二苄基-反-環己烷-1，3_二基雙胺基曱酸酯 藉由製備對掌性層析法分離二苄基_反_環己烷4，3_二基 雙胺基甲自文知之對映異構體。將其7·27 g溶解於Et〇H(5 6 mg/mL)，在 Chiralcel 〇J(25〇x20 mm i.d·)上重複 2 mL(112 mg)注射樣品，以EtOH:Et3N 100/0.1 溶離（12 mL/min)得到 3.75 g標題化合物 ’ 99.3%ee，[a]2〇D+2 7(c 126，Me〇H)及 2.45 g(·)二苄基-反-環己烷二基雙胺基甲酸酯，83〇/_。 (18,38)-環己烧-1，3-二胺二鹽酸鹽 Η:氣氛下攪拌EtOH(5mL)中（+)二苄基-反-環己烷_1，3_二 基雙胺基甲酸酯（0.24 mmol，0.090g)及活性炭（0.010 g)載 10Q/〇 Pd。1小時後，通過矽藻土過濾該混合物並濃縮以得到 44 mg標題化合物（100%)。自MeOH/EhO重結晶產物且藉由 X射線晶體學測定絕對構型。 2-氱_6-敗-4-甲氧基啥琳 a)2,4-二氣-6-氟-喹啉 向 4_敗苯胺（8.5 g，76.5 mmol)及丙二酸（8.0 g，76.9 mmol) 之混合物加入P0C13( 1 60 g，1 ·〇4 mol)，且緩慢將該混合物 加熱至100°C且然後保持於該溫度下1 8小時。將反應混合物 冷卻至室溫且倒入冰-水（1 ·〇 L)中。過濾褐色衆液且藉由急 驟層析法[350 g Si02，6x24 cm柱，以DCM溶離]純化固體 98301.doc -54 - 200533656 褐色/橘黃色物質，獲得3.37 g(20%)呈灰白色之固體標題化 合物。 b)2-氣-6-氟-4-甲氧基-喧琳 氮氣氛下於室溫向Me〇H(50 mL)中之2,4·二氣-6-氟-喹啉 (3.3 g，15 mmol)加入Na〇Me(2.5 g，40 mmol)。回流下加 熱該漿液2小時，將其冷卻至室溫並濃縮。殘餘物藉由急驟 層析法純化[60 g Si02，4χ 12 cm柱，以DCM溶離]，獲得2.17 g(69°/。）呈白色固體物質之標題化合物。 'H NMR (300.1 MHz, CDC13) 5 7.89 (dd? 1H), 7.68 (dd? 1H)，7.43 (ddd，1H)，6.71 (s，1H)，4_02 (s，3H)。 LC-MS[M+H]+212 氣-7-甲氧基-4-甲基喹啉 a) N-(3-甲氧基-苯基）-3-氧代-丁醯胺 藉由文獻中對製備N-芳基-3 -氧代丁醯胺描述之程序製 備：Frohberg，P. ; Drutkowski，H. ; Wagner，C. Eur. J· 〇rg. Chem· 2002，1654-1663，以間-甲氧基苯胺作芳基組份。 lR NMR (CDC13) δ 9·07 (br s，1Η), 7.17-7.30 (m，2Η)， 7.03 (d，1H)，6.67 (dd，1H)，3.80 (s，3H)，2.58 (s，2H)，2.33 (s，3H)。MS (ESI)208.2 (M+H+)。 b) 2-經基-7_甲氧基-4-甲基喧淋 於〇C將N-(3-甲氧基-苯基）-3-氧代-丁驢胺（103 g，0.497 mol)分部分加入110 mL硫酸（濃）。將該混合物加熱至i〇〇°c 且然後保持在該溫度1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫且 倒入冰-水（400 mL)中。將如此獲得之固體產物過濾且然後 98301.doc -55- 200533656 懸浮於水（200 mL)中，並以145 mL NH4OH(25%水溶液）中 和。將粗產物過濾出並懸浮於CH2Cl2:EtOH(3:l，300 mL)。 過濾懸浮液且蒸發濾液以得到呈固體之標題化合物。使其 在EtOH中重結晶兩次以得到27 g(29%)呈白色固體之標題 化合物。1H NMR (CDC13) δ 12.5 (br s，1H)，7.56 (d，1H)， 6.87 (d，1H)，6.82 (dd，1H)，6·44 (s，1H)，3.90 (s，3H)，2.46 (s，3H)。MS (ESI)190.1 (M+H+)。 c)2-氣-7-甲氧基-4-甲基啥琳 於〇°C將2-羥基甲氧基_4_甲基喹啉（27·3 g，144 mm〇1) 加入POC13(220 g，1.44 mol)接著加熱至11〇。〇歷經〇·5小
時。使混合物冷卻至室溫，倒入冰-水（1·2 L)中並攪拌隔夜。 以二氣甲烧萃取並濃縮得到白色固體。自EtOH及數滴水重 結晶付到12.3 g(41%)呈白色針狀之標題化合物。1h NMR (CDC13) (5 7.82 (d，1H)，7.36 (d，1H)，7·20 (dd，1H)，7·11 (s，1H)，3.93 (s，3H)，2.64 (s，3H)。13C NMR (CDC13) δ 161.1，150.8, 149.4, 147.4, 124.8, 121.8, 120·2, 119.2, 107.3, 55.5，18.5。MS (ESI)208.1 (M+H+) 〇 2-氣-7-敗-4-甲基啥淋 a)N_(3-氟-苯基）-3-氧代-丁醯胺 藉由文獻中對製備N-芳基-3-氧代丁醯胺描述之程序製 備：Frohberg，P. ; Drutkowski，H· ·，Wagner，C· Eur· j. 0rg·
Chem. 2002，1654-1663’以3 -氟笨胺作為芳基組份。ihnmr (CDC13) 5 9·26 (br s，1H)，7·51 (m，1H)，7 14_7 32 (m，
2H)，6.81 (ddd，1H)，3·59 (s，2H)，2.33 (s，3H)。MS 98301.doc -56- 200533656 (ESI)196.1 (M+H+)。 b) 7-襄-4-甲基啥琳-2-醇 將N-(3-氟-苯基）-3-氧代-丁醯胺（112 g，57 mm〇1)分部分 加入10 mL硫酸。將混合物加熱至95°C且然後保持在此溫 度15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰-水（4〇 mL) 中。使所得漿液懸浮於水（200 mL)中並以約20 mL NH4〇H(25o/0水溶液）中和。將粗產物過濾出並懸浮於 CH2Cl2:EtOH(l: 1，250 mL)。過濾懸浮液並濃縮濾液至其體 積的約2/3。重結晶該濾液得到2.1 g(22%)呈白色固體之標 題化合物。1H NMR (CDC13) δ 12.3 (br s，1H)，7.66 (dd， 1H)，7.13 (dd，1H)，6·97 (ddd，1H)，6.54 (s，1H)，2·50 (s， 3H)。MS (ESI)178.1 (M+H+) 〇 c) 2-氣-7-氟-4-甲基喹啉 於室溫將7-氟-4-曱基喹啉-2-醇（2·1 g，12 mmol)加入 P0C13(25 g，160 mol)，接著加熱至回流。於該溫度1〇分鐘 後將混合物冷卻至室溫，倒入冰-水（150 mL)中並於周圍溫 度攪拌隔夜。以二氯甲烷萃取並濃縮有機相得到白色固 體。自EtOH及數滴水重結晶得到1 ·4 g(60%)呈白色固體之 標題化合物。4 NMR (CDC13) (5 7.95 (dd，1H)，7.63 (dd， 1H)，7.34 (ddd，1H)，7·20 (s，1H)，2.67 (s，3H)。13C NMR (CDCls) δ 163.6 (d，J=251 Hz)，152.0，149.0 (d，J=13 Hz)，147.9，126.1 (d，J=10 Hz)，124.2, 122.1 (d，J=2 Hz)， 117.0 (d，J= 25 Hz)，113.2 (d，J= 21 Hz)，18.8〇MS (ESI)196.1 (M+H+)。 98301.doc 57- 200533656 氣二氟甲氧基_4_甲基喹啉 使2-氣-4-甲基喹啉_7_醇及溴-扣甲基喹啉醇（212 g，約10 mmol)及κ〇Η( 1.6 g，30 mmol)之混合物溶解於2-丙醇。在2小時（溫度保持在低於40°C )期間用5至30分鐘的時 間在劇烈攪拌下將氣二氟甲烷（Fre〇n 22)鼓泡通入該反 應。將反應混合物倒入H2〇(75 mL)中並以CH2C12(100及50 mL)萃取。將組合之有機相以Na0H(i.5 Μ，水溶液）洗滌並 濃縮。通過矽膠過濾殘餘物，以Me〇H溶離，接著濃縮並在 EtOH中重結晶殘餘物得到呈2_溴-7-二氟甲氧基_4_甲基_ 喹琳之〜2:1混合物的標題化合物，總計丨·83 g(約7〇%產率）。 lH NMR (CDC13) (5 7.97 (d, 1H)5 7.68 (m, 1H)? 7.36 (m? 1H)，7.23 (s，1H)，6.68 (t，1H，OCHF2)，2.68 (s，3H)。 MS (ESI)244.1 (M+H+)。 2-氣異丙氧基-4-甲基啥琳 a ) 2 -氣· 4 -甲基-啥琳-7 -醇 於回流溫度在HBr(130 mL，48%水溶液）中擾拌2-氯-7-曱 氧基-4-曱基喹啉（12.1 g，58 mmol)2天且然後使其在冰浴上 冷卻。向該混合物加入H2O(40mL)且然後小心以NaOH(270 mL，5 Μ，水溶液）使該混合物呈鹼性並過濾。濾液以hci(5〇 mL，10%水溶液）及AcOH(10 mL)中和。將固體物質過濾， 自MeOH重結晶且乾燥以得到呈2-溴-4-甲基-喹啉-7-醇之 〜2:1混合物之標題化合物，總計8.7 g(約70·80°/。產率）。 !H NMR (DMSO-d6) 5 7.94 (d, 1H)5 7.15-7.24 (m5 2H)? 7.14 (s，1H)，2.61 (s5 3H)。MS (ESI)194.1 (M+H+)。 98301.doc -58- 200533656 b)2 -氣-7-異丙氧基-4-曱基喧琳 於80°C加熱2 -氯-4 -曱基喧琳-7-醇及2-溴-4 -甲基噎琳- Τι 醇（2·〇 g，約10 mmol，來自上文）之混合物與dmF(3 5 mL) 中之 2-溴丙烷（1.95 mL，21 mmol)及 CS2C〇3(5.0 g，15 mmol)15小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入h2〇(5〇 mL) 中’以CH2C12(2x75 mL)萃取並濃縮。藉由急驟層析法[4〇 g 矽膠，4x7 cm柱，以EtOAc/庚烷（1:4)溶離]純化殘餘物獲得 呈2-溴-7-異丙氧基-4-甲基-喹啉〜2:1混合物之標題化合 > 物’總計2.1 g(約80 %產率），呈油狀。藉由加入數滴Et2〇 接著在真空下蒸發將該油固化。 lR NMR (CDCI3) δ 7.82 (d5 1H)5 7.34 (m5 1H), 7.17 (m, 1H), 7.08 (s，1H)，4.71 (m，1H)，2.63 (s，3H)，1.41 (d，6H)。 MS (ESI)236.2 (M+H+)。 2-氣-7-甲基磺醯氧基-4-甲基喹啉 向2-氣-4-甲基喹啉-7-醇及2-溴_4_甲基喹啉_7_醇（185 φ g，約9 mmo1)於CH2C12(50 mL)中之混合物加入三乙胺（1〇 g，10 mmol)及甲磺醯氯（1.1 g，9.5 mm〇1)。使該混合物達 到室溫且保持在該溫度2小時。將反應混合物倒入 NaHC〇3(5 0 mL，水溶液，飽和）並分離該等相。水相以CH2Ci2 萃取且濃縮組合之有機相。藉由急驟層析法[30 g矽膠，以 t CH2Cl2/MeOH(98:2)溶離]純化殘餘物獲得呈2_溴曱基石备 ‘ 驢氧基-心甲基啥琳之〜2:1混合物的標題化合物，總計2.16 g(約85 %產率），呈白色固體。 iHNMMCDCU) 5 8.04(d，lH)，79l(d，iH)，7.57(dd， 98301.doc -59 - 200533656 1H)，7·30 (s，1H)，3.23 (s，3H)，2.71 (s，3H)。 MS (ESI)272.1 (M+H+) 〇 2_氣-8-曱氧基_4_甲基喹啉 a) N-(2-甲氧基-苯基）_3_氧代-丁醯胺 於l〇〇°C將鄰-甲氧基苯胺（30 g，0·24 m〇1)加入乙醯乙酸 乙醋（160 g，1·22 mol)並於氮氣氛下16(rc回流加熱該混合 物。19小時後使該混合物冷卻且將乙酸乙酯（5〇〇 mL)加入 該混合物，並以10%HC1水溶液（150 mL)洗滌該溶液兩次。 有機層在NajCU上乾燥並蒸發。使所得黃色殘餘物自价2〇 重結晶，得到10.53 g(50.7 mmol)標題化合物。 H NMR (CDC13) 5 8.02 (d，1H)，7.63 (dd，1H)， 6.90-7.09 (m，3H)，3.88 (s，3H)，3.66 (s，3H)，2·26 (s，3H)。 MS (ESI)208.1 (M+H+) 〇 b) 8-曱氧基-4-甲基-1H-啥琳-2-酮 於〇 C將N-(2-甲氧基-苯基）-3-氧代_丁醯胺（24·4 g，〇 i2 mol)逐部分加入硫酸（30·5 g，〇·31 m〇1)。於在氮氣氛下％ °C攪拌該混合物。將混合物冷卻至室溫，其後將其固化。 將冰冷水加入該固體且以25。/。氨水將該水溶液製成鹼性並 以乙酸乙酯萃取。將有機層分離並在上乾燥。藉由 急驟層析法[以CH2Cl2/MeOH(95:5)溶離]純化殘餘物得到6 g(31.7 mmol)呈黃色固體之標題化合物。 H NMR (DMSO-d6) 5 10.58 (br s，1H)，7.26-7.29 (m 1H)，7·13-7·16 (m，2H)，6.42 (d，1H)，3-89 (s，3H)，2.41 (s 3H)。MS (ESI)190.1 (M+H+)。 ’ 98301.doc -60- 200533656 甲氧基-4-甲基啥琳 使8-甲氧基-4-甲基_1H啥琳·2·酮g，31·7議叫溶解於 P〇Cl3(3GmL)且於在氮氣氛下U()t攪拌該混合物。使混合 物冷部至至溫，倒至冰上並以CH2C12萃取。分離有機層並 SNa2S〇4上乾燥。蒸發溶劑後藉由急驟層析法（以CH2C12溶 離）純化殘餘物以得到4·73 g呈固體之標題化合物。 H NMR (CDC13) S 7.42-7.47 (m5 2H)5 7.23 (s5 1H)5 7·〇1·7·10 (m，1H)，4.03 (s，3H)，2.62 (s，3H)。13C NMR (CDC13)S 155.1，149.7，147.7，139.5, 128.2, 126.9，123.3, 115.5, 108.7，56.1，19.1。 MS (ESI)208.1 (M+H+)。 (lS，3S)-N-(7_甲氧基_4_甲基喹啉基）環戊烷二胺 a)(1S，3S)-第三丁基{3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）胺基】 環戊基}胺基甲酸酯 在裝備磁性攪拌棒之微波管中將2-氣-7-甲氧基·4-甲基 口奎琳（0.455 g，2.19 mmol)、（1S，3S)·第三丁基（3_胺基環戊 基）fe 基曱酸酯（0.605 g，3.02 mmol)、乙酸把（54 mg，0.24 mmol)、ΒΙΝΑΡ(〇· 151 g，0.243 mmol)及碳酸铯（1.97 g，6.04 mmol)加入7 mL二噁烷。將該管封口並用氬沖洗且攪拌該 混合物並於70°C加熱4小時。將該混合物通過以二噁烷洗滌 之矽藻土過濾。蒸發濾液且殘餘物在水和EtOAc之間分溶。 水層以EtOAc萃取且組合之有機層以水洗滌，在Na2s〇4i 乾燥，過濾並蒸發。粗產物在300x50 mm Kromasil C8柱 100Al0μ上純化且以CH3CN:0·lMNH4OAcl0:9(M00:0梯 98301.doc -61 - 200533656 殘餘物藉由 組合之有機 產量：0.422 度溶離。組合有關部分並蒸發有機溶劑。 NaOH(水溶液）製成鹼性並以EtOAc萃取三次（ 層以水洗條’在Na〗S〇4上乾燥，過濾、並蒸發。 g(52%) 〇 ^NMRCSOOMHz^DCh) 5 7.63 (d? 1H)? 7.05 (d, 1H) 6·87 (dd，1H)，6.32 (s，1H)，4.65-4.50 (m，2H)，4.43 (m ih) 4.13 (m，1H)，3.90 (s，3H)，2.51 (s，3H)，2.31 (m，1H)，2 2i’
(m, 1H)’ 2.00 (m, 1H), 1·95 (m, 1H)，1.60-1.45 (m，11H，其 中 1·45 (s，9H))。 b)(lS，3S)-N-(7-甲氧基-4-曱基喹啉基）環戊烷q，3·二胺 使（1S，3S)-第三丁基{3-[(7-甲氧基_4_曱基喹啉_2•基）胺 基]環戊基}胺基甲酸酯（0.327 g，0.880 mmol ;自上述步驟 a)>谷解於12 mL DCM並加入3 mL TFA。使該混合物反應3〇 分鐘且然後蒸發。將殘餘物倒入水中，藉由NaOH(水溶液） 將其製成驗性並以EtOAc萃取三次。組合之有機層以水洗 務，在Na2S04上乾燥，過濾並蒸發。產量：0.23 g(96%)。 'H NMR (500 MHz, CDCIb) 5 7·63 (d，1H)，7·03 (d，1H)， 6.85 (dd，1H)，6·37 (s，1H)，4.81 (bs，1H)，4·41 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3.56 (m，1H)，2.51 (s，3H)，2.34 (m，1H)，2.08 (m， 1H)，1.90-1.80 (m，2H)，1.72 (bs，2H)，1.51 (m，1H)，1.40 (m， 1H)。 1-曱基_1H-吲唑-3·甲醛 a)(l-甲基-1H-吲唑-3-基）甲醇 使1-甲基-1H_叫丨唑-3-羧酸（〇·50〇 g，2.84 mmol)溶解於乾 98301.doc -62- 200533656 燥THF並加入Et3N(0.435 mL，3·12 mmol)。攪拌該混合物 並冷卻至-18 °C且逐滴加入氣甲酸異丁酯（0.426 g，3.12 mmol)。30分鐘後過渡該漿液且使濾、液再次冷卻至-18°C。 加入硼氫化鈉（0.322 g，8.51 mmol)另加數滴水。當氣泡消 沉時加入8 mL水，移除冷卻浴且攪拌該反應混合物1小時。 蒸發THF且殘餘物以數毫升水稀釋並以EtOAc萃取三次。組 合之有機層以水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾並蒸發。在 預填充Si02柱（Isolute，20 g)上以DCM:MeOH95:5溶離來層 析粗產物。產量：0.320 g(70%)。 NMR (500 MHz? CDC13) δ 7.80 (d，1Η)，7.39 (m， 1H)，7.32 (d，1H)，7.15 (t，1H)，5.01 (bd，2H)，3·96 (s，3H)， 2.82 (bs，1H)。 b)l-甲基-1H·吲唑-3-甲醛 使（1-曱基-1H-吲唑_3-基）甲醇（0.320 g，1.97 mmo卜自上 述步驟a)溶解於25 mL DCM且加入Dess-Martin過蛾化物 (Periodinane)(0.920 g，2.17 mmol)。授拌該混合物 30分鐘， 其後加入150 mL乙醚且藉由加入50 mL 2 M NaOH並攪拌10 分鐘來水解懸浮液。醚層以1 M NaOH及水洗滌，在Na2S04 上乾燥，過濾並蒸發。在預填充Si02柱（Isolute，10 g)以 DCM:MeOH 98:2溶離來層析粗產物。產量：0.271 g(86%)。 !H NMR (300 MHz5 CDC13) (5 10.21 (s，1H)，8.29 (m5 1H)，7.50-7.43 (m，2H)，7.36 (m，1H)，4.18 (s，3H)。 1·[4_(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-甲醛 向2,5-二甲氧基-3-四氫吱口南甲酸（8.0 g，49.9 mmol)於乙 98301.doc -63 - 200533656 酸（120 mL)中之溶液加入4-胺基苯幷三氟化物（8·〇5 g，49.9 mmol)且在氮氣氛下回流加熱該混合物直至HPLC指示起始 物質已耗盡。濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於EtOAc(500 mL)並以2 M NaOH(水溶液）（100 mL)及鹽水洗滌。將有機相 乾燥（Na2S〇4)且然後蒸發至乾燥。在Si〇2上以DCM及最終 DCM:MeOH(98:2)溶離來純化殘餘物以得到8.56 g(72%)標 題化合物（94%純淨，HPLC純度）。 ^NMR (CDC13) 5 9.87 (s，1H)，7·76 (m，2H)，7·72 (m， 1Η)，7·55 (m，2Η)，7·14 (m，1Η)，6·84 (m，1Η)。 13C NMR (CDCI3) (5 185.5, 142.2, 129.4 (q，J=33 Hz)， 129.0, 127.4(q，J=4 Hz)，126.8, 123,8(q，J=272 Hz)，122.1， 121.1，110.5。 MS (ESI)240(M+1H+)。 3_曱醯基-1_曱基-1H-吲哚-5-碳腈 使 引哚-5-碳腈（5.9 mmo卜 1008 mg)溶解於 25 mL THF 且使該溶液在N2氣氛下冷卻至〇°C。分部分小心加入氫化鈉 (10.4 mmol，250 mg)並加入蛾甲烷（9.6 mmol，1368 mg)。 於〇°C攪拌該混合物1小時。加入更多硪甲烷（4.8 mmo卜684 mg)並繼續攪拌45分鐘。將該混合物倒至冰上且以EtOAc萃 取所得漿液。有機層在Na2S04上乾燥，過濾並蒸發。這樣 得到1 · 0 g (9 2 %)標題產物。 'H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9·94 (s，1Η)，8.55 (s， 1H)，8.26 (s，1H), 7.71 (d，1H)，7.65 (d，1H)，3.98 (s，3H)。 5 -氣-1-甲基-1Η-β弓丨鳴·3 -甲搭 98301.doc -64- 200533656
使5-氟-1H-吲哚-3 -甲醛（6.1 mmo卜990 mg)溶解於15 mL THF且在N2氣氛下將溶液冷卻至〇它。分部分小心加入氫化 納（8.3 mmol，200 mg)並加入碘甲烷（8el mmol，1150 mg)。 於〇°C攪拌該混合物1小時。加入更多碘甲烷（81 mm〇l，1150 mg)並繼續攪拌50分鐘。將該混合物倒至冰上且以Et〇Ac萃 取所得漿液。有機層在Na2S04上乾燥，過濾並蒸發。這樣 得到960 mg(89 %)標題產物。 lH NMR (400 MHz? CDC1S) δ 9.96 (s，1Η)，8.27-8.22 (m， 1H)，7.66 (s，1H)，7.11-7.02 (m，2H)，3.84 (s，3H)。 5-溴-1_甲基-1H-吲哚-3-甲醛
使 5-溴 _1H-吲哚·3 -曱醛（4·8 mmol，1076 mg)溶解於 15 mL THF且在N2氣氛下將溶液冷卻至〇°c。分部分小心加入氫化 鈉（11.7 mmo卜280 mg)並加入碘甲烷（u mmo卜1150 mg)。 於〇°C攪拌該混合物1小時。加入更多碘甲烷（8.1 mmol，1150 mg)並繼續擾拌50分鐘。將該混合物倒至冰上且所得漿液以 EtOAc萃取。有機層在NaJCU上乾燥，過濾並蒸發。這樣 得到1037 mg(91 %)標題產物。 !H NMR (400 MHz? MeOH-d4) δ 9.82 (s? 1H)? 8 > 29 (m5 1H)，8.06 (s，1H)，7.43 (m，2H)，3.89 (s，3H)。 5_氣-3 -甲酿基-N，N-二甲基-1H-，蜂-1-叛醯胺 在氮氣氛下室溫將THF(40 mL)中之5-氣-1Η-σ弓卜朵-3-甲駿 (1.5 § ’ 8.3 5 mm ο 1)逐滴加入 N aH(0 · 2 4 g，10 · 〇 inm ο 1)於 THF(10 mL)中之溶液。1〇分鐘後將二甲基胺甲醯氣（1·26 g，11 ·7 mmol)逐滴加入該混合物且於室溫攪拌該混合物直 98301.doc -65· 200533656 至HPLC指示起始物質已耗盡。將水加入該混合物，藉由蒸 發移除THF且以CHeh萃取水層。將組合之有機層蒸發至 乾無。措由急驟層析法以CH2Cl2( 100%)至CH2CI · MeOH(99:l)溶離來純化殘餘物得到油狀殘餘物。使該殘餘 物溶解於並以飽和NasCO3水溶液洗滌且蒸發以得到 1.74 g(6·9 mmol，83%產率）標題化合物。 lU NMR (MeOD-d4) 5 9.95 (s? 1H)5 8.33 (s? 1H)5 8.14
(d，1H)，7.57 (d，1H)，7.32 (dd，1H)，3·1〇 (s，6H)。％ NMR (MeOD-d4) δ 187.4, 154.3, 140.2, 136.1, 130.7 » 127 3 126.5, 122.2, 120.8, 115.8, 38.6 ° MS (ESI)251.1 (M+H+)。 5 -氣-1·(甲基項酿基）-1Η-ϋ弓丨蜂-3 -甲搭 在氮氣氛下室溫將丁HF(50 mL)中之5-氣-1Η-吲哚-3 -甲駿 (1.5 g，8.35 mmol)逐滴加入分散於礦物油中NaH(024 g， 10·0 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。10分鐘後將甲石黃醯氣 (1.34 g，11.7 mmol)逐滴加入該混合物且於室溫攪拌該混合 物直至HPLC指示起始物質已耗盡。將水加入該混合物且藉 由蒸發移除THF。以CHeh萃取水層且將有機層蒸發至乾 燥。以EkO洗滌所得微紅殘餘物以得到〇·5〇 g呈固體之標題 化合物。 巾 NMR (DMSO-d6) δ 10.09 (s，1H)，8.70 (s5 1H)，8.16 (d，1Η)，7.93 (d，1Η)，7.55 (dd，1Η)，3·71 (s，3Η)。13C NMR (DMSO-d6) (5 186.8，139.6，133.2，129.5，126·9，125.9， 120.8, 119.7, 115·0，41·7。 98301.doc -66- 200533656 實例 實例1 N，N-二甲基-2_[(3-{[(5-ff比唆基-2-嘆吩基）甲基]胺基}環 己基）胺基]喹啉-4-羧醯胺 a ) 2 -氣喧琳-4 -擬基氣 將2-氯喹琳-4-羧酸（〇·5 g，2.4 mmol)置於5 mL DCM中製 成漿狀。加入草醯氯（0·41 mL，4.8 mmol)且藉由加入兩滴 DMF開始該反應。於室溫攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑 以得到褐色固體（0.575 g)，其被使用而不進一步純化。 b)2-氣-N，N_二甲基喹淋-4-叛醯胺 將2-氣喹啉-4-羰基氯（4.4 g，19.5 mmol)加入二甲胺鹽酸 鹽（1·6 g，19.5 mmol)於 Et3N(5.4 mL)及 DCM(46 mL)中之冰 冷溶液。移除冰浴且於室溫攪拌該反應混合物2.5小時，且 然後以15 0 mL DCM稀釋。以水及鹽水洗滌後，使該溶液在 NadO4上乾燥，過濾並蒸發。急驟層析法（Si〇2，EtOAc)得 到微褐色固體化合物（4.2 g，91%)。 NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.02 (d5 1H), 7.70-7.77 (m，2H)，7·57 (m，1H)，7·30 (s，1H)，3·22 (s，3H)，2·82 (s， 3H)。 LC-MS[M+H]+ 234.9, 236.8 〇2_[(3-胺基環己基）胺基】_N，N_二甲基喹啉_4_羧醯胺 使 2-氣-N，N-二曱基喹啉_4_羧醯胺（〇·42 g，ι·79 mm〇1)& 裒己烧-1，3-一胺（〇.82 g，7·2 mm〇l)溶解於u比咬（4 mL)且在 微波烘相中於175°C加熱該溶液2〇分鐘。移除溶劑且使用急 98301.doc -67- 200533656 驟層析法（Si02，5:1 EtOAc:MeOH，含l%Et3N)純化殘餘物 以得到呈立體異構體混合物之標題化合物（171 mg，31%>。 4 NMR (400 MHz，MeOH-d4 ;非對映異構體混合物）δ 7.63 (d，1Η)，7.52 (m，1Η)，7.41 (m，1Η)，7.20 (m，1Η)，6.72 (5，1；«，次要），6.62(8，1扎主要），4.43(111，111，次要），4.〇3 (m，1H，主要），3.191 (s，3H，次要），3.187 (s，3H，主要）， 3.09 (m，1H，次要），2.86 (s，3H)，2·85 (m，1H，主要）， 2·27-2·34 (m，1H)，1·40·2·15 (m，7H)。 LC-MS[M+H]+ 313.1 d)N，N-二甲基-2-[(3-{[(5_咕啶_2_基-2-噻吩基）甲基】胺基} 環己基）胺基】喹啉-4-羧醯胺
將 Pol-BH3CN(146 mg，約 0.60 mmol)懸浮（膨脹）於 〇·6 mL DCM。使2-[(3-胺基環己基）胺基]-N，N-二甲基喹啉-4-羧醯 胺（42 mg，0.13 mmol)溶解於 1·2 mL DCM:MeOH 1:1 且與 5-σ 比咬-2-基嗟吩-2-曱酸（20 mg，0.11 mmol)於 0.6 mL DCM 中之溶液混合。 將組合之溶液加入聚合物結合還原劑並加入0.06 HO Ac。在微波烘箱中於l〇〇°c加熱該混合物1〇分鐘。將溶 液冷卻，過濾，蒸發並再次溶解於DCM(1 mL)。加入醛Wang 樹脂（0.10 g，裝載2·66 mmol/g)且於室溫攪拌該混合物24 小時。過濾出聚合物並以DCM:MeOH 1:1洗滌。將組合之溶 液施加至以10 mL MeOH洗滌之1 g Isolute SCX-2離子交 換柱。以7 mL於MeOH中之l〇%Et3N溶離得到粗標題產物， 其進一步藉由急驟層析法（Si〇2，DCM:MeOH 9:1)純化以得 98301.doc -68- 200533656 到呈立體異構體混合物之標題化合物（36 mg，55%)。 b NMR (400 MHz，MeOH-d4 ;非對映異構體混合物）5 8.43 (m，1H，主要），8.40 (m，1H，次要），7.3 8.7.80 (m，6H)， 7.14-7.23 (m，2H+1H，次要），7·01 (d，1H，主要），6.90 (s， 1氏次要），6.62(8，111，主要），4.43(111，111，次要），4.00(8, 2H，及 m，1H，主要），3·17 (s，3H，主要），3.16 (s，3H，次 要），2.97 (m，1Η，次要），2.83 (s，3Η，主要），2.81 (s，3Η， 次要），2.76 (m，1H，主要），2.40 (m，1H)，1.40-2.10 (m，7H)。 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4，主要異構體）占 169.6, 156·2, 152.7, 149.0, 148.4, 145.6, 143.7, 143·2, 137.3, 130.0, 127.0, 125.8, 125.1，124.2, 122.3, 122.0, 119.1，119.0, 110.2, 54.4, 45.6, 44.6, 38.9, 37.9, 33.7, 32.5, 31.7, 22·9 〇 LC-MS[M+H]+486.2, 487.2 實例2 (18,38)-]\_(6_氣-4-甲基喹啉-2-基）-]^’-[(1-曱基-111-吲哚-3-基）甲基】環己烷-1，3-二胺 a){(lS，3S)-3-[苄氧基羰基-(6-氣-4-曱基喹啉-2-基）胺基]環 己基}胺基甲酸苄酯 在氮下將（1S，3S)-二苄基-環己烷-1，3-二基雙胺基曱酸酯 (406 mg，1.00 mmol)、2,6-二氣-4-甲基喹啉（270 mg，1·27 mmol)、乙酸把（11)(23 mg，0.10 mmol)、BINAP(800 mg， 1.28 mmol)、Cs2C〇3(830 mg，2.55 mmol)及 3.5 mL 曱苯密 封於一小管中。於70°C加熱該混合物48小時。加入DCM且 以水（3x5 0 mL)洗滌該混合物。使有機相在Na2S04上乾燥並 98301.doc -69- 200533656 蒸發。殘餘物在預填充Si〇2柱（is〇iute，50 g)上以 DCM:EtOAc 10:2溶離來純化以得到53〇 mg(8〇%)標題化合 物。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.92 (m5 2Η), 7.61 (dd9 1H)? 7.38-7.21 (m5 10H)? 7.11 (s, 1H)? 5.18 (bd5 2H)? 5.11 (bd，2H)，4.41 (m，1H)，4·05 (m，1H)，2.63 (s，3H)，2.13-1.35 (m，8H)。 b) (lS，3S)_N_(6_氣-4-甲基啥啉-2·基）環己烷·1，3-二胺 於室溫及1 atm下以乙醇（30 mL)中之10 0/〇Pd-C 50 %水 (160 mg)氫化{(lS，3S)-3-[苄氧基羰基-(6-氯-4-甲基喹啉-2- 基）胺基]%己基}胺基甲酸节酉旨（53〇111§，0.85 11111[1〇1)6小時。 通過hyflo過濾出觸媒。由於仍有3〇 %起始物質遺留，所以 以新鮮觸媒（80 mg)重新開始氫化。3小時後所有起始物質已 耗盡。通過hyflo過濾出觸媒並蒸發溶劑。在預填充8丨〇2柱 (Isolute，20 g)上以 DCM:MeOH(含 1 % NH4OH 水溶液）10:1 溶離來純化殘餘物以得到160 mg(59 %)標題化合物。 ]H NMR (500 MHz5 CDC13) δ 7.69 (d? 1H)? 7.57 (d? 1H)? 7.43 (dd，1H)，6.51 (s5 1H)，4.30 (m，1H)，3.13 (m，1H)，2.52 (s，3H)，1.92-1.55 (m，6H)，1·36-1·25 (m，2H)。 c) (lS，3S)_N-(6•氣 _4-曱基喹啉-2-基）-N，-[(l_ 曱基-1H_吲哚 -3-基）甲基】環己燒-1，3-二胺 使 P〇1-BH3CN(5 06 mg，2.67 mmol)懸浮於 1.2 mL DCM。 加入溶解於 3 mL MeOH^DCM 1:2之（lS，3S)-N-(6-氣-4-甲基 喧琳-2-基）¾ 己烧 _1，3 -二胺（160 mg，〇·55 mmol)、溶解於 1.2 98301.doc -70- 200533656 mLMeOH:DCM 1··1 之 1-甲基吲哚-3-曱醛（70 mg，0.44 及〇·16 mL HOAc。於微波烘箱中1〇〇。〇加熱該混合物1〇分 鐘。將反應混合物冷卻，過濾並將溶劑蒸發。殘餘物首先 在預填充 Si02 柱（Isolute，20 g)上以 DCM:MeOH(含 1 % NH4OH水溶液）10:1溶離來純化。該化合物在HPLC(C8柱250 x20，梯度 0·1 M NH4OAc，5% CH3CN至 100 %CH3CN)上進 一步純化。凍乾純淨溶離份後獲得87 mg(36%)標題化合物。 lU NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.72 (d, 1Η), 7.59-7.54 (m，2H)，7·42 (dd，1H)，7·27 (d，1H)，7.17 (s，1H)，7·14 (t， 1H)，6.96 (t，1H)，6.64 (s，1H)，4.43 (m，1H)，4.34 (s，2H)， 3.58 (s，3H)，3.37 (m，1H)，2·56 (bd，1H)，2·45 (s，3H)，2·12 (bd，1H)，1.85-1.54 (m，6H)。 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) ^ 156.5，145.7，144.5, 137.2，130.8，129，5，127.2，127.1，126，8，124，5，122.8, 122.1，119.8，118.0，113.8，109.5，103.7，51.9，45·5，38.8, 32.2, 31.8, 29.5, 28.7, 19.3, 17.5。 LC-MS[M+H]+433.2 實例3及4 (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）-Nf-(3-噻吩基甲基）環己 烷-1，3-二胺 及 (lR，3R)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）_Nf-(3-噻吩基曱基）環己 烷-1,3-二胺 類似對實例2描述之方法自反-環己烷-1，3-二基雙胺基甲 98301.doc •71 · 200533656 酸二节醋（〜2〇% ee)起始製備標題化合物（435 mg)，其呈對 映異構體富集混合物（〜2〇%㈣，且在chiralcd 〇j柱上 (250x20 mm i.d·)使用 Me〇H:Et3N 1〇〇:〇1作溶離劑來分離 該等對映異構體。蒸發收集之含純對映異構體的溶離份， 移除浴劑且使各殘餘物再次溶解於CH3CN/H2〇並凍乾。起 始物質中對映異構體比率保持於產物中。因此，主要對映 異構體之絕對構型假定為（1 S，3S)。 (1S，3S)-N_(6-襄-4-甲基喹啉-2_基）-N，_(3_嗟吩基甲基）環己 烷-1，3-二胺 主要對映異構體（158 mg，99.2 %ee) lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.60 (dd5 1H), 7.36 (dd 1H)，7.23-7.29 (m，2H)，7.10 (m，1H)，7.05 (m，1H)，6.51 (s， 1H)，4.63 (m，1H)，4.31 (m，1H)，3.85 (s，2H)，2·94 (m，1H) 2.50 (s，3H)，1.4CM.95 (m，9H)。 13C NMR (101 MHz，CDC13) 5 159.3，156.9，155 9, 145.2, 144.6, 142.0, 128.5, 127.8, 125.9, 124.0, 121.6, ΐι8·7 1 18.5, 1 12.2, 107.9, 107.7, 52.1，46.4, 46.2, 37.6, 32.1，3 19 20·1，19·1。 LC-MS[M+H]+ 370.2 [a]D=-130.7o(c 1，MeOH) (lR，3R)-N-(6-氟-4-甲基喹啉_2-基）-N’_(3-噻吩基甲基）環己 烷-1，3-二胺次要對映異構體（1〇1 mg，98.4 %ee) LC-MS[M+H]+ 370.2 [a]D= +125.60(c 1，MeOH) 98301.doc -72- 200533656 實例5 (lS,3S)-N-(6-氟-4-甲氧基啥琳-2-基）-Nf-(3-嘆吩基甲基）環 己烧-1，3 -二胺 自（1S，3S)-環己烷-i，3-二基雙胺基甲酸二苄酯（先前描述） 及1氣-6-氟-4-甲氧基喹啉（先前描述）開始，藉由類似實例2 描述之方法製備標題化合物（56 mg)。 lU NMR (400 MHz? MeOH-d4) 5 7.45-7.55 (m? 2H) 7.19-7.7.28 (m，2H)，7·09 (m，1H)，7.03 (m，1H)，6.23 (s，1H)， 4.35 (m，1H)，3.94 (s，3H)，3.78 (s，2H)，2.86 (m，1H)，2 〇5 (m，1H)，1.55-1.85 (m，6H)，1.36 (m，1H)。 13C NMR (101 MHz, MeOH-d4) δ 162.1, 158.9, 158.1, 156.6, 145.5, 140.5, 127.7, 126.5, 125.4, 122.0, 118.4, 118.2, 117·9, 105.7, 105.5, 90.9, 55.0, 5 1.1，45.7, 44.9, 35.9, 31.2, 30.9, 19·7。 LC-MS[M+H]+ 386.2 實例6 (1S，3S)-N_(6_氟·4-甲基喹啉_2-基）_]^，-[(1_甲基·1H-吲哚冬 基）甲基]環戊烧-1，3-二胺 a){(lS，3S)-3-[(6j_4-甲基喹啉_2_基）胺基]環戊基}胺基甲 酸第三丁酯 於80°C加熱並攪拌2-氣-6-氟-4-甲基喹啉（0.54 g，2.76 mmol)，[(lS，3S)-3-胺基環戊基]胺基曱酸第三丁酯（〇·69 g， 3.45 mmol)、Cs2C03(2.〇2 g，6.21 mmol)、乙酸把（11)(43 mg， 0.193 mmol)及 ΒΙΝΑΡ(〇·ΐ2 g，（M93 mmol)於二噁烷（10 mL) 98301.doc -73- 200533656 中之混合物5小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過石夕藻土 插塞過濾且以EtOAc及MeOH洗滌該插塞。濃縮組合之渡液 且藉由急驟層析法純化殘餘物並以庚烷：EtOAc 1:1溶離。產 量 * 434 mg(44%) lU NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (dd，1H)，7·39 (dd 1H)，7.25 (m，1H)，6.60 (s，1H)，4.44 (m，1H)，4·〇3 (m，1H)， 2.44 (d，J=0.8 Hz，3H)，1.80-2.30 (m，4H)，1.45-1.55 (m，2H) 1.43 (s，9H)。 LC-MS[M+H]+ 360.3 b) (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喧琳_2-基）環戊烧-1，3-二胺 使{(lS，3S)-3-[(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）胺基]環戊基}胺基 甲酸第三丁酯（0.434 g，1.21 mmol)溶解於DCM(4.6 mL)。 加入TFA(2 _3 ml)且於室溫授掉該混合物4小時。以2 μ NaOH(水溶液）調節該溶液之pH值至約1〇且以EtOAc萃取該 水溶液。使組合之有機相在NajO4上乾燥，過濾並蒸發。 所得產物（0·39 g)用於隨後步驟而不進一步純化。 LC-MS[M+H]+ 260.2 c) (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）_N，-[(1-甲基-1H-吲嘴 -3-基）甲基】環戊烷-1,3-二胺 自（lS，3S)-N-(6-氟-4-曱基喹啉_2_基）環戊烷]，3_二胺及 1-曱基-1H-吲哚-3-甲醛藉由類似實例丨（步驟幻描述之方法 製備標題化合物（3 87 mg)。 H NMR (400 MHz? Me〇H-d4) ^ 7.55-7.60 (m? 2H)5 7.36 (dd，1H)，7.27 (d，1H)，7.23 (m，1H)，7.13 (m，1H)，7.07 98301.doc -74- 200533656 (s，1H)，7.01 (m，1H)，6.58 (s，1H)，4.46 (m，1H)，3.88 (s， 2H)，3.70 (s，3H)，3.35 (m，1H)，2.42 (d，J = 0.8 Hz，3H)， 2.05-2.30 (m，2H)，1.85-1.98 (m，2H)，1.43-1.58 (m，2H)。 13C NMR (101 MHz, MeOH-d4) δ 159.1，156.8，144.8, 144.1，137.3, 127.8, 127.2, 127.1，123.9, 121.4, 118.8, 118.3, 117.7，117.5，113.5，112.1，109.1，1〇7·6，107.4, 56.9, 51.0, 42.2, 39.5, 3 1.7, 3 1.5, 3 1.0, 17.5。 LC-MS[M+H]+403.2 實例7 N-(6-氣喹啉-2-基）-N’-(3-噻吩基曱基）環己烷-1，3-二胺 a) N-(6-氣喹啉-2-基）環己烷-1，3·二胺 使2,6-二氯喹啉（198 mg，1.0 mmol)及環己烷_1，3_二胺 (45 7 mg，4.0 111111〇1)在ϋ比唆（10 mL)中回流48小時。蒸發溶 劑並在預填充SiOji(Isolute，10 g)上以 DCM:MeOH(含 1 % NH4OH水溶液）10:1溶離來純化殘餘物以得到1〇〇 mg(3 6.3 %)標題化合物。 NMR (500 MHz? MeOH-d4) δ 7.72-7.67 (m，1H)， 7.55-7.50 (m，2H)，7.41-7.38 (m，1H)，6_80 (d，1H，次要異 構體），6.71 (d，1H，主要異構體），4·38 (bs，1H，次要異構 體），3.98(111，111，主要異構體），3_04(111，111，次要異構體）， 2·79 (m，1H，主要異構體），2.25-1.01 (m，8H)。 b) N-(6-氣喹啉-2-基）噻吩基甲基）環己烷_l，3-二胺 使 Pol-BH3CN，（190 mg，1.0 mmol)懸浮於 〇.6 mL DCM。 加入溶解於1.2 mL MeOH:DCM 3:1之N-(6-氣喧琳-2_基）環 98301.doc -75· 200533656 己烧-1，3-二胺（55 mg，0.2 mmol)、溶解於 0.6 mL MeOH:DCM 1:1 之嗟吩-3-甲酸（22 mg，0.2 mmol)及 0.06 mL HOAc。於 微波烘箱中100°C加熱該混合物10分鐘。使反應混合物冷 卻，過渡並蒸發。在預填充Si02柱（Isolute，5 g)以 DCM:MeOH(含1 % NH4OH水溶液）10:0.5溶離來純化殘餘物 以得到20 mg(26 %)呈立體異構體混合物之標題化合物。 ]H NMR (500 MHz5 MeOH-d4) δ 7.75-7.70 (m，1Η)， 7.58-7.52 (m，2H)，7_43-7·38 (m，1H)，7.37-7.35 (m，1H，主 要異構體），7.29-7.27 (m，1H，次要異構體），7.27-7.25 (m， 111，主要異構體），7.14(111，1氏次要異構體），7.11((1(1，111， 主要異構體），7.05 (dd，1H，次要異構體），6·8 (d, 1H，次要 異構體）6.72 (d，1H，主要異構體），4·4 (m，1H，次要異構 體），3.98 (m，1H，主要異構體）3·83 (s，2H，主要異構 體）3.81 (s，2H，次要異構體），2.89 (m，1H，次要異構體）， 2·69 (m，1H，主要異構體），2.41 _ 1.06 (m，8H)。 13C NMR (125.6 MHz5 MeOH-d4) δ 1 57.1，146.5, 140.3, 136.0, 129.4, 127.7, 126.7, 126.5, 126.2, 125.6, 124.1，122.2, 114.4, 54·8, 44·9, 38·9, 32·6, 31.6, 22.9, 19.7。 實例8 Ν-(6-氣喹啉-2-基）-Ν’-[(1-甲基_1Η-啦咯-2-基）甲基】環己烷 _1，3_ 二胺 使 P〇1-BH3CN(190 mg，1 ·0 mmol)懸浮於 0.6 mL DCM。加 入溶解於1·2 mL MeOH_.DCM 3··1之N-(6-氯喹啉-2-基）環己 烧-1，3-二胺（55 mg，0.2 mmol，來自實例7步驟a)、溶解於 98301.doc -76- 200533656 0.6 mL MeOH:DCM 1:1 之 1-甲基吡咯-2-甲醛（22 mg，0.2 mmol)及0·06 mL HOAc。於微波烘箱中l〇〇°c加熱該混合物 1 〇分鐘。使反應混合物冷卻，過濾並蒸發。在預填充Si〇2 柱（Isolute，5 g)上以DCM:MeOH 10··2溶離來純化殘餘物以 得到30 mg(36 %)呈立體異構體混合物之標題化合物。 lU NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.8-7.73 (m? 1Η)? 7.62-7.52 (m，2Η)，7.47-7.39 (m，1Η)，6.87-6.3 (m，2Η)，6.28 (m，1H，主要異構體），6·16 (m，1H，次要異構體），6.〇6 (t， 1H，主要異構體），5·97 (t，1H，次要異構體），4.4Mm，1H， 次要異構體），4.19(%211，主要異構體），4.16(8,211，次要 異構體），4.07(111，111，主要異構體），3.67〇,311，主要異構 體），3.61 (s，3H，次要異構體），3.42-3.18 (m，1H), 2.70-1.23 (m，8H)。 13C NMR (75 MHz，MeOH-d4) δ 156.8, 146.3, 136.1, 129.5, 126.9, 126.6, 126.5, 126-2, 124.1，123.5, 114.3, 1112 107.4, 55.4, 52.9, 39.6, 36.2, 32.9, 31.8, 29.1，22.8。 LC-MS[M+H] + 369.0 實例9 N-(6-氣喹啉-2-基(喹啉-3-基甲基）環己烷二胺 使 Pol-BH3CN，（1 mmol，190 mg)懸浮於 0.6 mL DCM。 加入溶解於1.2 mL MeOH:DCM3:l之Ν·(6-氯啥琳_2_基）環 己烷-1，3-二胺（〇_2 mmol，55 mg，如實例7步驟a中描述製 備）、溶解於0.6 mL MeOH:DCM 1:1之喹琳甲駿（〇 9 mmol，31 mg)及0.06 mL HOAc。於微波烘箱中i〇(rc加熱 98301.doc -77- 200533656 該混合物1 〇分鐘。使反應混合物冷卻，過濾、並蒸發。在預 填充Si02柱（Isolute，5 g)上以DCM:MeOH 20:3溶離來純化 殘餘物以得到27 mg(32 %)呈立體異構體混合物之標題化合 物。 'H NMR (300 MHz? MeOH-d4) 5 8·9 (m，1H，主要異構 體）8.87 (m，1H，次要異構體），8·38 (m，1H，主要異構體）， 8·26 (m，1H，次要異構體），8.08-7.90 (m，2H)，7·82_7.5 0 (m， 511)，7.42((1，111，主要異構體），7.39((1，111，次要異構體）， 6.78-6.70 (m，1H)，4·44 (m，1H，次要異構體），4·2ΐ (s，2H， 主要異構體），4.19(3,211，次要異構體），4.〇4(111，1^1，主要 異構體），3.16 (m，1H，次要異構體），3.02 (m，1H，主要異 構體），2.64-1.16 (m，8H)。 l3C NMR (75 MHz, MeOH-d4) δ 156.8, 151.1, 146.9, 146.3, 137.1，136.0, 130.2, 130.0, 129.5, 128.1，128.0, 127.8, 127.3，126.5，126.4，126·2，124.1，114.3, 55.8, 37.8, 32.3, 30.6, 22.9, 22_4, 19.7。 LC-MS[M+H]+417.00 實例10 N6，N6-二甲基-N2-{3-[(3_噻吩基甲基）胺基]環己基}喹啉 2,6_ 二胺 a)N2-(3-胺基環己基）·Ν6，Ν6-二甲基喹啉-2,6-二胺 在氮下將2_氣-Ν，Ν-二曱基喹啉-6-胺（100 mg，0.48 mmol)、環己烧-1.3-二胺（163 mg，1.43 mmol)、乙酸 I巴（Π)(9 mg，0.04 mmol)、BINAP(18 mg，〇.〇6 mmol)及 2.5 mL 甲 98301.doc •78- 200533656 苯密封於微波小管中。於微波烘箱中1 50°c加熱該混合物20 分鐘。使反應混合物冷卻，過濾且將溶劑蒸發。在預填充
Si02柱（Isolute，10 g)上以 DCM:MeOH(含 1 % NH4OH 水溶 液）10:2溶離來純化殘餘物以得到45 mg(33%)呈立體異構體 混合物之標題化合物。 lU NMR (500 MHz, MeOH-d4) 5 7.69 (d5 1H)? 7.52 (d, 1H)，7.22 (dd，1H)，6.85 (d，1H)，6.64 (d，1H)，4.03 (m，1H， 次要異構體），3.89 (m，1H，主要異構體），3.04 (m，1H，次 要異構體），2.90 (s，6H)，2·78 (m，1H，主要異構體）， 2.27-0.98 (m，8H)。 b)N6，N6_二甲基-N2-{3_[(3_噻吩基甲基）胺基】環己基}喹啉 -2,6_ 二胺 使 P〇1-BH3CN(190 mg，1.0 mmol)懸浮於 〇·6 mL DCM。加 入溶解於1·2 mL MeOH:DCM 3:1之N2-(3_胺基環己 基）-N，N -一甲基啥琳-2,6-二胺（40 mg，0.14 mmol)、溶解 於 0·6 mL MeOH/DCM 1:1 之噻吩-3-甲醛（20 mg，0.17 mm〇i) 及0.06 mL HOAc。於微波烘箱中1〇〇。〇加熱該混合物ι〇分 鐘。使反應混合物冷卻’過渡並將溶劑蒸發。殘餘物首先 在預填充 SiCMi (Isolute，5 g)上以 DCMiMeOH(含 1 〇/〇 NH4〇H水溶液）10:1溶離來純化，得到粗產物，其藉由自動 HPLC進一步純化以得到30 g(54 %)標題化合物。 1HNMR(300 MHz,MeOH-d4) (5 7.89 (d5 1H)? 7.83-7.11 (m，5H)，6·91 (d，1H)，6.81 (d，1H)，4.24 (s，2H)，3.95 (m， 1H)，3.23 (m，1H)，2.96 (s，6H)，2.65-1.24 (m，8H)。 98301.doc -79- 200533656 LC-MS[M+H]+381.16 實例11 (1S，3S)_N_[4(4 -氣-1-甲基-1Η -0比嗤-3 -基）甲基】_N’-(6甲氧 基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺
使 P〇1-BH3CN(190 mg，1 mmol)懸浮於 0.6 mL DCM。加 入溶解於 1·2 mL MeOH:DCM 3:1 之（lS，3S)-N-(6-曱氧基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺（50 mg，0.18 mmol)、溶解 於 0.6 mL MeOH^DCM 1:1 之 4-氣-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛 (27 mg，0· 1 8 mmol)及 0.06 mL HOAc。於微波烘箱中 100°C 加熱該混合物10分鐘。使反應混合物冷卻，過濾並將溶劑 蒸發。藉由自動HPLC純化殘餘物以得到24.6 mg(33 %)標題 化合物。
lU NMR (400 MHz5 MeOH-d4) δ 7·71 (s，1Η)，7.60 (d， 1H)，7.22 (dd，1H)，7·18 (d，1H)，6·71 (s，1H)，4.48 (m，1H)， 4.05 (s，2H)3.88 (s，3H)，3.86 (s，3H)，3.69 (m，1H)，2.55 (s， 3H)，2·38-2·26 (m，2H)，2·21_2·05 (m，2H)，1.78-1.63 (m， 2H)。 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) δ 156.9，155，6， 148.00，143.2, 140.3，131.1，125，3，124.8，121.7，113.6, 110.1，105.5, 58.2, 56，1，52.4, 41.9, 39.8, 38.3，32.3，30.1， 19.2。 LC-MS[M+H]+400.4 實例12 (lS，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-N’-(l，2,3_噻二唑 98301.doc -80- 200533656 3〇·3, 19.1，15.4, 5.4。 LC-MS[M+H]+445.5 實例14 (lS，3S)_N_({l-[(2_氣^3-噻唑_5_基）甲基】」Η-吲哚^基} 甲基）-Ν’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉_2_基）環戊烷q，、二胺 使用對實例11製備描述之程序來製備標題化合物（31 mg)。 !H NMR (400 MHz, MeOH-d4) (5 7.74 (d, 1H), 7.59 (d 1H), 7.55 (d, 2H)S 7.51 (d, 1H), 7.30-7.14 (m, 4H), 6.68 (s! 1H), 5.59 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) 3.81 (m，1H)，2.54 (s，3H)，2.43-2.u (m，4H)，19〇1加’ 2H)。 ’ 13c NMR (1()1 MHz，MeOH_d4W 156 8, 155 8, 153 〇, 147.6, U0.9, 140.8, 139.4, 137·5, 13〇 5, 128 8, i25 8, 124.0, 121.8, 121.6, 119.7, 113.7, lU.o, 1〇7 6, 1〇5 3, 57 9, 56.0, 52.2, 43.1，41.9, 37.5, 32.1，29.4, 19」。 ， LC-MS[M+H] + 532.5 實例15 (1S，3S)-N-(6m-4-甲基㈣·2_ 基）_n，_({mi 甲基 _5·(三氟甲基）-1ΗΚ3·基】-2_嘆吩基}甲基）環戊m 二胺 9 使用對實例U製備描述之程序來製備標題化合物⑴ mg)。 ]H NMR (400 MHz, MeOH-d4) ^ ^ ,, 4’ 0 7.56 (d，1H)，7.23 (d5 98301.doc -82- 200533656 1Η)，7·17 (dd，1H)，7.15-7.10 (m，2H)，6.70 (s，1H)，6.64 (s， 1H)，4.45 (m，1H)，4.08 (s，2H)，3.97 (s，3H)，3.86 (s，3H)， 3.46 (m，1H)，2.50 (s，3H)，2.34-2.13 (m，2H)，2.05-1.91 (m， 2H)，1.65-1.52 (m，2H)。 LC-MS[M+H] + 516.5 實例16 (lS，3S)-N-(2,2’_二噻吩-5-基甲基）-N’-(6_甲氧基-4-甲基喹 琳-2_基）環戍烧-1，3-二胺 使 P〇1-BH3CN(190 mg，1.0 mmol)懸浮於 〇·6 mL DCM。加 入溶解於 1.2 mL MeOH:DCM 3:1 之（lS，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺（50 mg，0.18 mmol)、溶解 於0.6 1111^1^6〇11:〇〇]^11:1之2,2’-二嗟吩_5_甲駿（3 6 111§，0.18 mmol)及0·06 mL HOAc。於微波烘箱中l〇〇°c加熱該混合物 1 〇分鐘。將反應混合物冷卻，過濾並將溶劑蒸發。在預填 充Si02柱（Isolute，5 g)上以DCM:MeOH 10··1溶離來純化殘 餘物以得到39 mg(44 %)標題化合物。 NMR (400 MHz? MeOH-d4) δ 7.60 (d5 1Η)5 7.33 (dd 1Η)，7·22 (dd，1Η)，7·18 (dd，1Η)，7·16 (d，1Η)，7.11-7.07 (m， 2H)，7_02 (dd，1H)，6.70 (s，1H)，4.47 (m，1H)，4·22 (s，2H) 3.87 (s，3H)，3.66 (m，1H)，2.53 (s，3H)，2.34-2.24 (m，2H)， 2.20-2.04 (m，2H)，1.76-1.66 (m，2H); LC - MS[M+H]+450.14 實例17 N，N4-二曱基-N2-{3-[(3-嗔吩基甲基）胺基]環己基}啥琳 98301.doc -83 - 200533656 -2,4-二胺 a) N2-(3_胺基環己基）_n4，N4-二甲基喹啉-2,4-二胺 在>^2氣氛下使2-氯_N，N-二甲基喹啉-4-胺（0.102 g，0.494 mmol)、環己烧-1,3-二胺（0.141 g，1·23 mmol)、NaC^B u(0.017 g，〇·73 mmol)、Pd(OAc)2(〇.〇〇8 g，0·034 mmol)及 2-(二第 三丁基膦）二苯基（0.017 g，〇·〇57 mmol)於甲苯（1 mL)中之 混合物經受微波加熱單波節140°C 1 〇分鐘。將反應混合物冷 卻至室溫，以含l%Et3N之EtOAc:MeOH 5:1稀釋並裴載於短 (〜2 cm)Si02柱。以含 l%Et3N 之 EtOAc:MeOH 5:1 溶離得到 92 mg(65%)呈非對映異構體混合物（〜5:1)之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.81 (dd5 1Η)5 7.55 (bd, 1H)，7.40 (ddd，1H)，7·11 (ddd，1H)，6.26 (s，1H，次要異構 體），6.15(%111，主要異構體），4.33(111，1氏次要異構體）， 3.94(tt，lH，主要異構體），3.06(m，1H，次要異構體），2.90 (8,6扎次要異構體），2.88(8,611，主要異構體），2.81(«，111， 主要異構體），2·26 (m，1H，主要異構體），2·08_1·00 (m， 7H)。 LC-MS[M+H]+ 285.3 b) N4，N4-二曱基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基）胺基]環己基}喹啉 _2,4_ 二胺 將 DCM:MeOH 1:1(1.2 mL)中之 N2-(3-胺基環己 基）-N4，N4-二甲基喹啉-2,4-二胺（0.036 g，0.13 mmol)、 DCM(0.6 mL)中之 σ塞吩-3-甲駿（0.11 mmol，0.012 g)及 HOAc(0.060 mL)加入 Pol-BH3CN(0.15 g，0.6 mmo卜於 〇·6 98301.doc -84- 200533656 mL DCM中預膨脹）。使所得混合物經受微波加熱單波節丨〇〇 ' C 10分鐘。將樹脂過濾出並以部分（1_2 mL)DCM及MeOH洗 - 務’並濃縮濾液。使殘餘物溶解於DCM(1 mL)，加入 • P〇l-CHO((M g，〇·3 mmol)，並於室溫攪拌該漿液16小時。 將樹脂過濾出並以部分（各丨_2 mL)DCM及MeOH洗滌。將該 濾液裝載於1 g Isolute SCX-2離子交換柱（以MeOH(10 mL) 洗滌），並以含10%Et3N之MeOH溶離該產物以得到0.034 g(93%)呈非對映異構體混合物（〜5:1)之標題化合物。 籲 !H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.84-7.80 (m，1Η)， 7.55 (bd，1H)，7.43-7.38 (m，1H)，7.34 (dd，1H，主要異構 體），7.26-7.02 (m，3H)，6.24 (s，1H，次要異構體），6.15 (s， 1H，主要異構體），4.33 (m，1H，次要異構體），3.94(tt，主 要異構體），3.80(8,211，主要異構體），3.78(8,211，次要異 構體），2.90(8,6氏次要異構體），2.88(%611，主要異構體）， 2.86(111，111，次要異構體），2.68(1:1，111，主要異構體），2.36 (m，lH，主要異構體），2.08_1.04(m，7H)。 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4，主要異構體）（5 159.8, 159.0, 150·4, 141·6, 130.0, 128.9, 126.7, 126·2, 125·3, 123.3, 121.6，120.5，99·5，55.9, 49.5, 46.1 44.2, 40.4，34.1，32.8, 24.1〇 LC-MS[M+H]+ 381.3 : 實例18 Ν4，Ν4_二甲基_Ν2_[3_({[2-(苯基磺醯基）-1，3_噻唑-5_基]曱基} 胺基）環己基]喹啉-2,4-二胺 98301.doc -85- 200533656 將 DCM:MeOH 1:1(0.6 mL)中之 N2-(3-胺基環己 基）-N4，N4-二甲基喹啉-2,4-二胺（0.013 g，0.046 mmo 卜參 見先前）、DCM(0.3 mL)中之2_(苯基磺醯基）-1，3_噻唑-5-甲 醛（0.008 g，0.03 mmol)及 h〇Ac(0.030 mL)加入 P〇1-BH3CN(0.15 g，0.6 mmol，於 〇·3 mL DCM 中預膨脹）。 使所得混合物經受微波加熱單波節1 〇〇°C 1 〇分鐘。將樹脂過 濾出並以部分（1-2 mL)DCM及MeOH洗滌，且濃縮濾液。將 殘餘物溶解於DCM(1 mL)，加入P〇1-CHO(100 mg)，並於室 溫擾拌該漿液16小時。將樹脂過濾出並以部分（各1_2 mL)DCM及MeOH洗滌。將該濾液裝載於1 g Is〇iute SCX-2 離子交換柱（以MeOH(l〇 mL)洗條），並以含i〇%Et3N之 MeOH>谷離該產物以得到〇.〇 1 〇 g(61 %)呈非對映異構體混合 物（〜5:1)之標題化合物。 NMR (400 MHz? MeOH-d4) δ 8.06-7.08 (m，10Η)， 6.21 (s, 1H，次要異構體），6.14 (s，1H，主要異構體），4.31 (m，1H，次要異構體），4·〇7 (s，2H，主要異構體），4·〇5 (s， 2反次要異構體），3.91^，111，主要異構體），2.90(8,611)， 2.87(m，lH，次要異構體），2.66(tt，1H，主要異構體），2·33 (m，1Η)，2.04-1.01 (m，7Η)。 LC-MS[M+H]+ 522.2 實例19 N -(3-{[(2,4-二甲氧基嘧淀基）曱基]胺基）環己 基）-N4，N4-二曱基喹啉-2,4_二胺 將 DCM:MeOH 1:1(1.2 mL)中之 n2-(3-胺基環己 98301.doc -86 - 200533656 基）-N，N4-二甲基喹啉-2,4-二胺（〇_〇38 g，〇·ΐ3 mmo卜參見 先前）、DCM(0.6 mL)中之2,4-二甲氧基嘧啶_5-甲醛（〇 〇19 g，0.11 mmol)及 HOAc(0.060 mL)加入 P〇i-BH3cN(〇 15 g， 0.6mmol，在〇.6mLDCM中預膨脹）。使所得混合物經受微 波加熱單波節loo°c ίο分鐘。將樹脂過濾出並以部分 mL)DCM及MeOH洗滌，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於 DCM( 1 mL)，加入 P〇1-CHO(0· 1 g，〇·3 mmol)，且於室溫授 拌δ亥漿液16小時。將樹脂過濾出並以部分（各1 _2 mL)DCM 及MeOH洗務。將渡液裝載於1 g is〇iute scX-2離子交換柱 上（以MeOH(10 mL)洗滌），並以含i〇%Et3N之MeOH溶離該 產物以得到0.041 g(83%)呈非對映異構體混合物（〜5:之標 題化合物。 lU NMR (400 MHz5 MeOH-d4) δ 8· 1 6 (s，1Η，主要異構 體），8.11(8，1艮次要異構體），7.81((1(1，111，次要異構體）， 7.80 (dd，1H，主要異構體），7.56-7.52 (m，1H)，7.40 (ddd， 1H)，7·14-7·08 (m5 1H)，6·23 (s，1H，次要異構體），6.15 (s， 1H，主要異構體），4.3 3 (m，1H，次要異構體），4.00-3.91 (m， 7H)，3·68 (s，2H，主要異構體），3.65 (d，2H，次要異構體）， 2.90 (s，6H，次要異構體），2.88 (s，6H，主要異構體），2.85 (m，1H，次要異構體），2.63(tt，1H，主要異構體，2.35 (m， 1H，主要異構體），2.06-1.02 (m，7H)。 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4，主要異構體）6 171.1， 166.1，159.8, 159.0, 158.9, 150.4, 130.0, 126.3, 125.3, 121.6, 120.5，113.9, 99·5, 56.2, 55.3, 54.7, 49.5, 44.2, 42.8, 40.6, 98301.doc -87- 200533656 34.1，32.9, 24.1 〇 LC-MS[M+H]+ 437.3 實例20 3-(6-甲氧基-4·曱基唾琳_2_基）-N_曱基_n_(3-嗓吩基甲 基）-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-胺 a)3-(6-甲氧基-4-甲基啥琳-2-基）甲基-3-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷-8-胺 於微波烘箱中135°C加熱乾燥曱苯（4.5 mL)中之2-氣-6-甲 氧基-4-甲基喧琳（0.60 g，2.89 mmol)、3-氮雜雙環[3 2 1] 辛-8-基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（0.50 g，2·〇7 mmol，來自 WO0147893)、Na〇tBu(0.32 g，3.3 mmol)、乙酸鈀（II)(46 mg，0·20 mmol)及 BINAP(111 mg，0.37 mmol)15 分鐘。使 反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土插塞過渡且以 EtOAc:MeOH 1:1(500 mL)洗滌該插塞。濃縮組合之遽液且 藉由急驟層析法（Si〇2，EtOAc:正庚院1:2)純化殘餘物以得 到中間體（Boc保護）衍生物（130 mg)，使其溶解於1〇 mL以 HC1(氣體）飽和之EtO Ac。於室溫攪拌1小時後，蒸發溶劑並 使殘餘物溶解於水。以EtOAc洗務後，使用2 M NaOH(水溶 液）將pH值調節為約10。以EtOAc萃取水相。有機相以鹽水 洗滌，以NaeCU乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物（76 mg，12%)。 lU NMR (400 MHz? CDC13) 5 7.63 (d5 1H)? 7.18 (dd5 1H)，7.05 (d，1H)，6.78 (s，1H)，3.87 (m，2H)，3·86 (s，3H)， 3.57 (br s，-2H)，3.33 (d，2H)，2.85 (m，1H)，2·52 (s，3H)， 98301.doc -88- 200533656 2.48 (s，3H)，2.31(s br，2H)，1.6-1.8 (m，4H)。 LC-MS[M+H]+ 312.3, 313.3 b)3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉_2_基）-N-甲基-N-(3-噻吩基甲 基）-3-氮雜雙環[3.2.1】辛烷-8-胺 使 Pol-BH3CN(45 mg，約 〇·24 mmol)懸浮（膨脹）於 0.3 mL DCM。將3-(6-曱氧基-4_甲基喹啉-2-基）-N-甲基-3-氮雜雙環 [3·2·1]辛烧-8-胺（42 mg，0.134 mmol，自步驟 a)及嗟吩-3-曱醛（18 mg，0.16 mmol)溶解於4·5 mL MeOH:HOAc 10:1。 將該溶液加入聚合物結合還原劑中且於微波烘箱中丨2〇。〇 加熱該混合物10分鐘。使溶液冷卻，過濾，蒸發並重新溶 解於DCM:MeOH(l mL)且裝載於以MeOH(10 mL)洗滌之1 g Isolute SCX-2離子交換柱上。以7 mL於MeOH中之10%Et3N 溶離得到粗標題產物，其進一步藉由急驟層析法（Si〇2， 〇01\4^6〇1195:5)純化以得到標題化合物（32 111§，5 9%)。 lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7·67 (d，1Η)，7.20-7.26 (m，2Η)，7·08_7.10 (m，2Η)，7·02 (dd，1Η)，6.84 (s，1Η)，3·90 (s，3H)，3·89 (m，2H)，3·66 (s，2H)，3.52 (dd，2H)，2.57 (s， 3H)，2.44 (br s，〜2H)，2.36 (m，1H)，2.20 (s，3H)，1.74-1.83 (m，4H)。 I3C NMR (101 MHz，CDC13) 5 158.0，154.7，143.8, 143.5，140.1，128.67，128.70，125.4，123.6，122.4，120.2, 110.2, 103·4, 66.7, 55.8, 54.9, 46.6, 40.7, 36·3, 26·9, 19.7。 LC-MS[M+H]+408.3 實例21 98301.doc -89- 200533656 6-甲氧基-4-甲基 _N-[((lR，2S)-2-{[(l-甲基-1H_吲哚-3-基） 甲基]胺基}環戊基）甲基】喹啉-2_胺 a) [(lS，2R)_2_(胺基甲基）環戊基]胺基曱酸第三丁酯 將EtOH(5 mL)中之[(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環戊基]胺基 甲酸第三丁醋（0.070g，0.291 mmol)及活性炭（12 mg)載 10%Pd完全除氣體，且然後在H2氣氛下攪拌隔夜。通過矽 藻土過濾混合物並濃縮以得到0.062 g(99%)標題化合物。 lU NMR (400 MHz? MeOH-d4) 5 3.55-3.49 (m， 1H)，
2.72 (dd，J=12.6, 5.7 Hz，1H)，2.54 (dd，J=12.6, 7.3 Hz，1H)， 1.99-1.25 (m，16H) ; 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) δ 158.2, 79·8, 56·4, 50.07, 45.8, 33.6, 29.5, 28.8, 23.2。 b) ((lS，2R)-2-{[(6-曱氧基-4-曱基喹啉-2-基）胺基]甲基}環 戊基）胺基曱酸第三丁酯
將N2氣氛下2-氣-6-甲氧基-4-甲基喹啉（0.056 g，0.27 mmol)、[(lS，2R)-2_(胺基甲基）環戊基]胺基甲酸第三丁酯 (0.059 g，0.28 mmol)、Cs2C03(0.220 g，0.674 mmol)、 Pd(OAc)2(0.005 g，0.02 mmol)及 ΒΙΝΑΡ(0·013 g，0.020 mmol) 於二噁烷（1 mL)中之混合物於80°C攪拌21小時。將反應混 合物冷卻至室溫，以EtOAc/MeOH5:l稀釋，通過二氧化矽 短插塞過濾並濃縮。在5 g Isolute急驟Si柱上以逐步梯度 CH2CI24庚烧—庚烧/EtOAc 3 :1 — 2:1 — 1:1溶離而純化以得 到0.035 g(34°/〇)標題化合物。 lH NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.55 (d，J=8.9 Hz，1H)， 7.14 (dd，J=8.9, 2.8 Hz，1H)，7·11 (d，J=2.8 Hz，1H)，6.60 (s， 98301.doc -90- 200533656 1Η)，3·84 (s，3H)，3.64-3.58 (m，1H)，3,44 (br，1H)，3.31 (dd， J=13.1，7.1 Hz，1H)，2.48 (s，3H)，2.08-1.33 (m，16H); LC-MS[M+H]+ 386.2。 c)6-甲氧基-4-甲基-N-[((lR，2S)-2-{[(l-甲基 _ih-吲哚-3·基） 甲基]胺基}環戊基）甲基]喹啉-2-胺 使（（18,211)-2-{[(6_甲氧基-4-甲基啥琳_2-基）胺基]甲基} 環戊基）-胺基甲酸第三丁酯（0.035 g，〇·〇91 mm〇l)溶解於 CH2C12(4 mL)並加入TFA(1 mL)。2小時後，加入曱苯（〜25 mL)並濃縮該混合物。將殘餘物及1-甲基吲哚甲醛（〇〇21 g，〇_13 mmol)溶解於 MeOH(l mL)。25小時後，加入NEt3 且使該混合物反應額外2天。加入第二部分之曱基σ弓卜朵_3_ 甲醛（0.035 g，0.22 mmol)並在額外一天後，加入 NaBH4(0.〇25 g，0.66 mmol)且攪拌所得混合物15分鐘。加 入1 MHC1並攪拌該混合物額外10分鐘。加入i MNaOH(l〇 mL)並以2x 15 mL EtOAc萃取該混合物。組合之有機層以 MgSCU乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2並以1 M HC1萃取。將1 μ NaOH加入水層直至pH值為14，接著以 EtOAc萃取。有機層以MgSCU乾燥，過濾並濃縮以得到〇·〇丄8 g(46%)標題化合物。 !H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.46 (d，J = 7.9 Ηζ，1Η)， 7.42 (d，J=9.i Hz，1H)，7.26 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.14-7.09 (m， 2H)，7.05 ’ （dd，J=9· 1，2.8 Hz，1H)，6.97-6.93 (m，2H)，6.45 (s，1H)，3.96 (d，J=13.5 Hz，1H)，3.84 (d，卜13·5 Hz，1H)， 3.84 (s，3H)，3.64 (s，3H)，3.43-3.37 (m，2H)，3.02 (ddd， 98301.doc -91 - 200533656 J = 7.0, 7.0, 7.0 Ηζ，1Η)，2·43 (s，3H)，2·19-1·37 (m，7H) ; 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) δ 157.6，156.1，145.3，144.0, 138.5, 129·0, 128.7, 127.7, 125.2, 122.6, 120.7, 120.0, 119.4, 114.1，112.7, 1 10.2, 104.9, 63.9, 56·0, 46·4, 45.9, 43，4, 33·〇, 32.7, 30.5, 24.1，18·9 ; LC-MS[M+H]+ 429.2。 實例22 (lS，3S)-N-(6_氟-4-甲基喹啉-2_基）_Ν’-[(1·甲基-1Η_吡咯幷 [2,3_b]吡啶-3-基）甲基]環戊烷-1，3-二胺 a) l-甲基-1Η·吡咯幷[2,3-b]吡啶 將 ΙΗΚ：略幷[2,3-b]4b 咬（1 ·00 g，8.46 mmol)溶解於 1〇 mL DMF並在冰浴上冷卻。加入NaH(0.203 g，8·47 mmol)並在 30分鐘後加入曱基蛾（0.527 mL，8.47 mmol)。於室溫搜摔 反應混合物隔夜且然後將其倒入1〇〇 mL水中，以EtOAc萃 取三次。組合之有機層以水洗滌，在Na2S〇4上乾燥，過渡 並蒸發，且獲得潔淨產物。產量：0.950 g(85%)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.34 (dd，1H)，7.90 (dd， 1H)，7.18 (d，1H)，7.05 (dd，1H)，6.45 (d，1H)，3.90 (s，3H)。 b) l-甲基-1H_吡咯幷[2,3-b]吡啶-3-甲醛 於〇 C授拌下將P0C13(1.2 g，7·9 mmol)逐滴加入i〇 DMF中。擾拌l〇分鐘後加入ι_甲基]Η-α比略幷[2,3_b]n比咬 (0.95 g，7·2 mmol)於5 mL DMF中之溶液歷經i分鐘。於〇 °C攪拌反應混合物1小時且進一步於6〇°C攪拌3〇分鐘。將其 倒入水中，將其以NaHC〇3(水溶液）製成驗性並以Et〇Ac萃 取3次。組合之有機層以水洗滌，在Ν^δ〇4上乾燥，過濾並 98301.doc -92- 200533656 蒸發。粗產物（0.85 g，74%)足夠純淨以用於以下隨後步驟。 NMR (300 MHz5 CDC13) 5 9.97 (s，1H)，8.55 (m，1H)， 8.44 (m，1H)，7·84 (s，1H)，7·27 (m，1H)，3.97 (s，3H)。 c)(lS，3S)-N-(6-氟 _4-甲基喹啉-2_ 基）_Nf-[(l-甲基-1H-吡咯 幷[2,3_b]吡啶-3-基）甲基]環戊烷-1，3_二胺 將（lS，3S)-N-(6 -氟_4_甲基唾琳-2 -基）環戊烧- i，3 -二胺（76 mg，0.29 mmol ;參見實例6b)及1-甲基_1H_吡咯幷[2,3-6] °比唆-3-曱駿（47 mg，29 mmol;自上述步驟b)溶解於2 mL甲 醇並使其反應隔夜。加入硼氫化鈉（50 mg，1.3 mmol)並攪 拌該反應混合物1 5分鐘，其後加入5 mL 2 M HC1並在額外5 分鐘後藉由加入2 M NaOH將該混合物製成鹼性。以EtOAc 萃取混合物三次且組合之有機層以水洗滌，在Na2S04上乾 燥，過濾並蒸發。粗產物在預填充Si02柱（Isolute，5 g)上 以DCM:MeOH:Et3N 100:5:1溶離來層析（自二噁烧凍乾後） 得到78 mg(65%)標題化合物。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8·30 (m，1H)，7.93 (m， 1H)，7·60 (dd，1H)，7.32 (dd，1H)，7.24 (m，1H)，7.07，（s， 1H)，7·01 (dd，1H)，6.48 (s，1H)，4.93 (m，1H)，4.42 (m5 1H)， 3.89 (s，2H)，3.81 (s，3H)，3.37 (m，1H)，2.45 (s，3H)， 2.35-2.20 (m，2H)，2.15-1.95 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.50 (m， 1H)。 13C NMR (101 MHz，CDC13)額外訊號歸於 C-F偶合 δ 159.9, 157.5, 156.9, 148·9, 145·6, 145.3, 143.8, 129.0, 128.9, 128·0, 127·9， 124.7, 124.6, 120.7, 119.4, 119.1， 116.0, 113.0, 112.7, 98301.doc -93- 200533656 1〇8·5, 108.3, 58·3, 52.6, 44·2, 41.6, 33.3, 32.7, 31.9, 19.7。 LC-MS[M+H]+ 404.2 實例23 (lS，2S)-3-[({3_[(7-甲氧基_4_甲基喹啉_2_基）胺基】環戊基} 胺基）甲基】-1-甲基-1Η-吲哚-6-碳腈 甲酿基_1Η-吲哚-6-碳腈
攪拌下將 POCl3(0.593 g ’ 3.87 mmol)逐滴加入 5 mL DMF。攪拌1〇分鐘後分部分加入m•吲哚_6_碳腈（〇·5〇〇各， 3 ·52 mmol)。攪拌該反應混合物於周圍溫度1小時且進一步 於40 C攪拌1小時。然後將其倒入冰水中，以Na〇H(水溶液） 製成驗性。之後將其加熱至l〇〇°c經i分鐘並再次以冰冷卻 且以EtOAc萃取3次。組合之有機層以水洗滌，在^^28〇4上 乾燥，過濾並蒸發。自水-乙醇重結晶粗產物以得到〇.379 g(63%)所需產物。 lU NMR (500 MHz, MeOH>d4) δ 9·98 (s，1Η)，8·33 (s， 1Η)，8.31 (d，1Η)，7·89 (m，1Η)，7·52 (m，1Η)。 b)3-甲醯基-1-曱基-1H-吲哚-6-碳腈 使3 -曱醯基_ ΙΗ-吲°朵-6-碳腈（0.379 g，2.22 mmol ;自上 述步驟a)溶解於5 mL DMF且加入NaH(80 mg ’ 3.3 mmol)。 攪拌該混合物5分鐘，其後加入曱基碘（0.21 mL，3.3 mmol)。使該混合物反應30分鐘且然後倒入100 mL水。使產 物結晶並將其過濾出，以水洗滌並乾燥。產量：0.367 g(890/〇) 〇 !H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9·92 (s，1H)，8.31 (d， 98301.doc -94- 200533656 1H)，8.29 (s，1H)，8.02 (s，1Η)，7·56 (dd，1Η)，3·97 (s，3H) 〇 c)(lS，3S)-3_[({3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）胺基】環戊基} 胺基）甲基；1-1-甲基-1H-吲哚_6_碳腈 使（lS，3S)-N-(7-甲氧基-4-曱基喹啉-2-基）環戊烷-l，3-二 胺（77 mg，0.28 mmol)及3-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-6-碳腈 (52 mg，0.2 8 mmol)溶解於2 mL甲醇並使其反應兩天。加 入硼氫化鈉（54 mg，1.4 mmol)且攪拌該反應混合物30分 鐘，其後加入5 mL 2 M HC1並在額外10分鐘後藉由加入2 Μ N a Ο Η將該混合物製成驗性。以EtOAc卒取混合物四次且組 合之有機層以水洗滌，在NaJO4上乾燥，過遽並蒸發。在 預填充 Si02 柱（Isolute，5 g)上以 DCM:MeOH:Et3N 100:5:1 溶離來層析粗產物（自二噁烧凍乾後）得到97 mg(77%)標題 化合物。 !HNMR (400 MHz, CDCls) (5 7·67 (d，1H)，7·59 (d，1H)， 7.55 (m，1H)，7·28 (dd，1H)，7·14 (s，1H)，7·02 (d，1H)，6.83 (dd，1H)，6.34 (s，1H)，4.79 (bd，1H)，4.41 (m，1H)，3·89 (s， 2H)，3_85 (s，3H)，3·70 (s，3H)，3·35 (m，1H)，2.47 (s，3H)， 2.30 (m，1H)，2.08 (m，1H)，1.99 (m，1H)，1.82 (m，1H)， 1.55-1.45 (m，2H)。 13C NMR (101 MHz，CDC13) 5 161 ·〇，157.4，150· 1， 145.2，136·1，131.2, 130.7，125.0, 122.0，121.0，120.1，118-6, 115.1，114.4，113.6，108.7，106.0，104.2，57.8，55.5，51.9, 43.2, 41.1，33.1，32.7, 32.1，19.卜 LC-MS[M+H]+440.2 98301.doc -95- 200533656 實例24 (18,38)-]\-(6-氟_4_ 甲基喹啉-2-基）-N，-【（l-甲基-1H-吲哚-2-基）甲基】環戊烷-1，3_二胺 將 Pol-BH3CN(289 mg，1.53 mmol)懸浮（膨脹）於 0.8 mL DCM 15分鐘。向其加入溶解於1.6 mL DCM:MeOH 1··1之 (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺（69 mg，0·27 mmol ;來自實例 6b)，溶解於 0·8 mL DCM 之1-甲基-1Η-σ 弓卜朵-2 -甲酸（39 mg，0.24 mmol)及 80 μΐ HO Ac。於 微波烘箱中100°C加熱該混合物10分鐘。將溶液冷卻，過 濾，蒸發並溶解於甲苯，蒸發，重新溶解於曱苯並蒸發。 將殘餘物溶解於1.3 mL DCM並加入醛Wang樹脂（197 mg， 0.93 mmol)，且於室溫攪拌該混合物隔夜。過濾出聚合物且 將濾液施加於以10 mL MeOH洗滌之1 g Isolute SCX-2離子 交換柱。以10 mL於MeOH中之10%Et3N溶離得到粗標題產 物，其在預填充Si02 柱（Isolute，2 g)上以 DCM:MeOH:Et3N 100:5:1溶離來進一步純化。進一步純化在2〇X250 mm Kromasil C8 柱進行並以 CH3CN:0.1 M NH4OAc 10:90-100:0 之梯度溶離。將相關溶離份組合且蒸發有機溶劑。使產物 自水凍乾。產量：44 mg(41%)。 NMR (400 MHz5 MeOH-d4) δ 7.57 (dd，1Η)，7.45 (d， 1H)，7.36 (dd，1H)，7·27 (d，1H)，7.22 (dd，1H)，7.10 (t，1H)， 6.98 (t，1H)，6.58 (s，1H)，6.39 (s，1H)，4.47 (m，1H)，3·92 (s， 2H)，3·68 (s，3H)，3.41 (m，1H)，2.40 (s，3H)，2·25 (m，1H)， 2.13 (m，1H)，2.02-1.86 (m，2H)，1.61-1.45 (m，2H)。 98301.doc -96- 200533656 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) δ 159.16, 156.72, 144.64，144.23，138.04，137.04，127.81，127.16，127.07, 123.97, 123.88，121.17，119.95，119.13，117.79，117.55, 1 13.53, 108.90, 107.68, 107.46, 100.94, 57.45, 50·86, 43.18, 39.12, 3 1.55, 30.66, 28.71，17·51。 LC-MS[M+H]+ 403.2 實例25 (lS，3S)-N-(6_ 氟-4-甲基喹啉-2_基）_]\，-({1-[3-(三氟甲基）口比 啶-2-基]-1H-吲哚-3-基}甲基）環戊烷-1，3-二胺 使 Pol-BH3CN(252 mg，1.33 mmol)懸浮（膨脹）於 0.8 mL DCM 15分鐘。向其加入溶解於1.6 mL DCM:MeOH 1:1之 (1S，3S)-N_(6_氟_4_甲基喹啉-2·基）環戊烷-1，3-二胺（60 mg’ 0.23 mmol;來自實例 6b)、溶解於 0.8 mL DCM之 1-[3-(三 氟甲基）吡啶-2-基]_1H-吲哚-3-曱醛（60 mg，0·21 mmol)及80 μΐ HOAc。於微波烘箱中i〇〇°C加熱該混合物10分鐘。將溶 液冷卻，過濾，蒸發並溶解於甲苯，蒸發，重新溶解於甲 笨幷蒸發。將殘餘物溶解於1.3 mL DCM並加入醛Wang樹脂 (171 mg，0.81 mmol)，且於室溫攪拌該混合物隔夜。過濾 出聚合物且將濾液施加於以10 mL MeOH洗滌之1 g Is〇iute SCX-2離子交換柱。以！ 〇 mL於Me〇H中之！ 〇%玢川溶離得到 粗標題產物，其在2〇x250 mmKromasilC8柱上進一步純化 並以 ch3cn:〇.i M Nh4〇Ac 10:90-100:0 之梯度溶離。將相 關溶離份組合並蒸發。使殘餘物自水凍乾且獲得產物為部 刀乙酸鹽（約0.7當量HOAc)。產量：61 mg(4 1 %)。 98301.doc -97- 200533656 lH NMR (400 MHz5 MeOH-d4) δ 8.80 (dd，1H)，8·39 (dd， 1H)，7.77 (m，1H)，7.70 (m，1H)，7.61-7.55 (m，2H)，7.39 (dd， 1H)，7.28-7.13 (m，4H)，6·60 (s，1H)，4.54 (m, 1H)，4·31 (s， 2H)，3.70 (m，1H)，2.44 (d，3H)，2.36-2.04 (m，4H)，1.89 (s， 2·1Η)，1·82-1·59 (m，2H)。
13C NMR (101 MHz, MeOH-d4) δ 180.16，160·39, 158.02，157.74, 154.03, 150.08，145.75，145.42，139.47, 138.99，130·41，128.76，128.46，128.38，125.36，125.22, 125.13，124.55，124.11，122.75，122.42，119.72，118.97, 1 18.73, 1 14.82, 1 12.50, 1 1 1.55, 108.88, 108.66, 57.95, 5 1.92, 42.07, 38·41，32.37, 30.16, 24·24, 18.67 〇 LC-MS[M+H]+ 534.2 實例26 (18,38)_]\-(6_氟-4-甲基喹啉-2_基）-]\’_[(1-甲基_111-吲唑-3-基）甲基]環戊烷-1，3-二胺 將 P〇1-BH3CN(260 mg，1·38 mmol)懸浮（膨脹）於 0.8 mL DCM 15分鐘。向其加入溶解於1.6 mL DCM:MeOH 1:1之 (lS，3S)-N-(6-氟·4_甲基喹啉_2·基）環戊烷-1，3-二胺（62 mg，0.24 mmol ;來自實例6b)、溶解於0.8 mL DCM之1-甲 基-1Η-σ引唾-3-曱盤（34 mg，0.22 mmol)及 80 μΙΗΟΑ。。於微 波烘箱中100°C加熱該混合物10分鐘。將溶液冷卻，過濾， 蒸發並溶解於甲苯，蒸發，重新溶解於甲苯並蒸發。將殘 餘物溶解於1.3 mL DCM並加入醛Wang樹脂（177 mg，0.84 mmol) ’且於室溫攪拌該混合物隔夜。過濾出聚合物且將濾 98301.doc -98- 200533656 液施加於以10 mL MeOH洗滌之1 g Isolute SCX-2離子交換 柱。以10 mL於MeOH中之10°/〇Et3N溶離得到粗標題產物， 其在預填充 Si02 柱（Isolute，5 g)上以 DCM:MeOH:Et3N 100:5:1溶離來進一步純化。進一步純化在Bi〇tage Horizon 二氧化石夕柱以EtOAc.MeOH 95:5->0:1〇〇溶離進行。產量： 41 mg(420/〇) ° ^NMR (400 MHz5 MeOH-d4) (5 7.78 (d，1H)，7.56 (dd， 1H)，7.42 (d，1H)，7.39-7.31 (m，2H)，7.22 (m，1H)，7.10 (m， 1H)，6.57 (s，1H)，4.64 (m，1H)，4.07 (s，2H)，3.96 (s，3H)， 3.35 (m5 1H)，2.41 (s，3H)，2.24 (m，ih)，2.10 (m，1H)， 1.98-1.85 (m，2H)，1·58_1·44 (m，2H) 〇 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) 5 159· 12，156.76, 144.76，144.13，142.70，141.11，127.23，127.15，126.63, 123.93，123.85，122.39，120.31，120.26，117.73，117·48, 113.49，109.07，107.61，107.38，57.24，50.93, 43.32，39.53, 34.17, 31.63, 31.00, 17.51。 LC-MS[M+H]+ 404.3 實例27 (lS，3S)-N-(7_ 曱氧基_4-甲基喹啉·2_*)_ν，-({1-[4-(三氟甲 基）苯基]-1Η-。比咯-3-基}甲基）環戊烷_ι，3_二胺 使（lS，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉_2-基）環戊烷-l，3-二 胺（100 mg，0.37 mmol)及 1-[4-(三氟甲基）苯基]_1Η_吡咯-3_ 曱醛（88 mg，0.37 mmol)溶解於1〇 mL DCM且加入
NaBH(OAC)3(195 mg，0·92 mmol)。於室溫授拌該混合物 2〇 98301.doc -99- 200533656 小時。以飽和NH4C1中止該反應，加入30 mL DCM且以水 洗滌該混合物。將有機相分離且蒸發溶劑。在預填充Si〇柱 (Isolute，5 g)上以 DCM/MeOH(含 1 %NH4OH水溶液）1〇:1 溶 離來純化該化合物以得到30 mg( 16 %)標題化合物。 lH NMR (400 MHz? MeOH-d4) 5 7·68-7·55 (m，5H)， 7.25-7.21 (m，2Η)，7.04 (d，1Η)，6.81 (dd，1Η)，6.43 (s，1Η)， 6.37 (m，1H)，4.46 (m，1H)，3.84 (s，3H)，3_69 (s，2H)，3.37 (m，1H)，2.44 (s，3H)，2·30-2·09 (m，2H)，1.93 (m，2H)，
1·61-1·45 (m，2H) 〇 C NMR (101 MHz, MeOH-d4) β 161.08，157.69, 149.58，144.93，143.33，126.78，126.75，126.71，125.78, 124.67，124.45，123·08，119.15，119,u，11817，1176〇, 112.52，111.86，109.95，105.24, 56·76, 54.47, 50.99, 44.09, 39·27, 31·66, 30.73, 17.56 ° LC-MS[M+H]+ 495.09 實例28
基）胺基】環戊基} 製備標題化合物（40 3-[({(lS，3S)-3-[(7-曱氧基 _4_ 曱基啥琳 胺基）甲基]-1-曱基-1 Η-«弓丨鳴-5-碳腈· 使用對實例27製備描述之程序來 mg，30 %) 〇 lU NMR (400 MHz, MeOH-d4) Λ 〇 ,, 4J ό 8·〇5 (s，1H)，7.59 (d， 1H)，7·41 (d，1H)，7.37 (dd，1H) 7 ”， 、，叫，/.27 (s，m)，7 〇2 (d，1H)， 6.79 (dd5 1H)? 6.41 (S) 1H) 4 44 (m 1r h (m，W)，3.89 (s，2H)，3.83 (s? 3H), 3.75 (s? 3H), 3.34 (m, 1H^ o V rt)，2.42 (s，3H)，2·29-2·07 98301.doc • 100 - 200533656 (m，2H)，1.98-1.84 (m，2H)，1.58-1.45 (m，2H)。 13C NMR (101 MHz， MeOH-d4) 5 161.04， 157.66, 149.54，144.91，138.83，130.66，127.48，124.65，124.43, 124.14，120.66，118.15，113.50，112.50，110.39，109.94, 105.20，101.44，57.10，54.49，51.01，41.79，39.43，31.81， 31.71，30.88, 17.58 ° LC-MS[M+H]+440.1 實例29 (lS，3S)-N-{[5-二氟甲氧基_1H-吲哚-3·基】甲基}-N，-(7-甲氣 基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺 a) 5-{[第三丁基（二甲基）曱矽烷基]氧基卜1H-吲哚 使 1H-吲哚-5-醇（1.5 g，11.3 mmol)溶解於DMF(5mL)。加 入咪唑（1.9 g，28.2 mmol)及第三丁基二曱基氣矽烷（2.〇 g， 13.5 mmol)。於室溫攪拌1·5小時後，加入20 mL水。以 EtOAc(2x20 mL)萃取該溶液且使組合之有機相以水洗滌， 在NadO4上乾燥，過濾並蒸發。所得油（3 ·〇 g，含一些DMF) 用於隨後步驟而不進一步純化。 LC-MS[M-H]'246.05 b) 5-{[第三丁基（二曱基）甲矽烷基】氧基卜i甲基-1Η-吲哚 使5-{[第三丁基（二曱基）曱矽烷基]氧基}_1Η-吲哚（18 g’ 7.5 mmol)溶解於乾燥THF(35 mL)且將該燒瓶置於冰浴 中。逐滴加入NaH(283 mg，11.2 mmol)直至氣體析出（gas evolution)停止。逐滴加入Mel(2.11 g，14.9 mmol)。攪拌該 混合物另外1.5小時且然後將其倒至碎冰上。以Et〇Ac(3x25 98301.doc -101 - 200533656 mL)萃取該漿液且使組合之有機相在Na2S〇4上乾燥，過濾， 辰縮且在Isolute 10 g急驟si預填充柱上以Et〇Ac/MeOH 9:1 溶離來純化以得到I·42 g(73%)標題化合物。 4 NMR (400 MHz，CDC13)占 7.16 (d，1H)，7.08 (d，1H)， 7·01 (d，1H)，6·81 (dd，1H)，6.38 (dd，1H)，3·75 (s，3H)，1.04 (s，9H)，0.22 (s, 6H)。 c) l-甲基-1H·吲哚-5_醇 使5-([第二丁基（二曱基）曱矽烷基]氧基）甲基_1H_吲哚 (1.42g，5.44 mm〇l)溶解於乾燥THF(3〇 mL)且加入四正丁基 氟化知：，二水合物（1.56g，6.00 mmol)。於室溫擾拌2小時 後’將該溶液濃縮，重新溶解於小部分CH3CN且通過Si〇2 插塞過渡。將溶離物濃縮且在Is〇lute g急驟μ預填充柱 上以EtOAc/MeOH 1:1溶離來純化以得到〇·66 g(83%)呈固 體之標題化合物。 巾 NMR (400 MHz，MeOD) 5 7.14 (d，1H)，7.01 (d，1H)， 6·91 (d5 1H)，6·71 (dd，1H)，6·22 (dd，1H)，3·69 (s，3H)。 d) 5-( 一款*甲氧基）-1-甲基- in·®弓丨嘴 使1_甲基-1H_吲哚-5-醇（0.40g，2·72 mmol)溶解於裝備乾 冰冷凝器之三頸燒瓶中的異pr〇H(l〇 mL)及30%KOH水溶 液（10 mL)。將該燒瓶置於7(TC油浴中且將CHClF2(，，Freon 22”）鼓泡通入該溶液45分鐘（於允許？1^〇11溫和回流的速 度）。挽拌額外3 0分鐘後移除油浴。該溶液達到室溫（2小時） 後，加入水（100 mL)。以Et2〇及EtOAc萃取該溶液且以2 M NaOH水溶液及水洗滌組合之有機相。將所得有機相在 98301.doc •102- 200533656
NajO4上乾燥，過濾，濃縮且在Is〇lute 1〇 g急驟y預填充 柱上以EtOAc/MeOH 3:1溶離來純化以得到246 mg(46%)標 題化合物。 iH NMR (400 MHz，MeOD) 5 7.28 (m? 2H), 7.15 (d 1H), 6.95 (dd，1H)，6.64 (t，JH，F=76 Hz，1H)，6·39 (dd，1H)， 3·67 (s，3H) 〇 e)^"(一氟甲氧基）_1-甲基-1Η_ϋ弓丨味-3 -甲搭 在惰性氣氛下將磷醯氯（0·21 g，1·37 mmol)逐滴加入 DMF(2.87 g，37 mmol)。逐滴加入溶解於dmF(0.8 mL)之 5·(二氟甲氧基）_1_甲基-1H-吲嗓（246 mg，1 ·25 mmol)且於 3 5 C攪拌所得混合物3 5分鐘。將反應混合物倒至碎冰上。 藉由逐滴加入NaOH(240 mg)KH20(125 mL)中之溶液將所 得溶液製成驗性。煮沸該溶液1分鐘且然後使其冷卻並以 EtOAc萃取。將組合之有機相在Na2S04上乾燥，過濾並濃 縮以得到262 mg(93%)呈紅色固體之標題化合物，其用於隨 後步驟而不進一步純化。 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 9.92 (s，1H)，8.04 (d，1H)， 7.68 (s，1H)，7.30 (d，1H)，7_13 (dd，1H)，6_55 (t5 JH，F = 74 Hz， 1H)，3.77 (s，3H) 〇 e)(lS，3S)-N-{[5-二氟甲氧基_1H_吲哚-3-基]甲基卜Nf-(7_甲 氧基-4_甲基啥琳_2_基）環戊烧-i，3-二胺 使用實例26製備中描述之方法，獲得標題化合物（39 mg，39%)呈無色固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7·63 (d，1H)，7·40 (d，1H)， 98301.doc -103- 200533656 7.22 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 6·86 (dd，1Η)，6·50 (t，Jh，f = 75 Hz • 1H)，6.38 (s，1H)，4.83 (bs，1H)，4.40 (m，1H)，3.90 (s, 2H) • 3.88 (s，3H)，3.73 (s，2H)，3.40 (m，1H)，2.51 (s，3H)，2.32 • (m，1H)，2.10 (m，1H)，2.02 (m，1H)，1.86 (m，1H)，1·59-1·47 (m5 2H)。 LC-MS[M+H]+481.3 實例30 (18,28,411，68)-]>^(6-甲氧基_4-甲基嗤淋-2-基）-]^匕(3-嘆吩 # 基甲基）二環[2·2·1]庚烷-2,6-二胺
a) (3R)-3-經基_1•曱基口比洛唆-2,5-二酮 向溶解於熱乙醇（25 mL)中之D(+)-蘋果酸（14.89 g，in mmol)緩慢加入 THF(56 mL，112 mmol)中之2 Μ 二甲胺。 φ 將所得混合物濃縮，懸浮於鄰二曱苯幷使用Dean-Stark頭加 熱回流直至水析出停止（〜3小時）。將混合物濃縮，溶解於乙 酸乙S旨，通過二氧化矽插塞過濾並濃縮。自Et〇Ac/己烷結 晶得到8.94 g(62%)標題化合物。 lH NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4·57 (dd，J=8.4, 4.3 Ηζ， ； 1Η)，3·04 (dd，J=18.〇, 8.4 Ηζ，1Η)，2.95 (s，3Η)，2·49 (dd， 卜18.0, 4·2 Ηζ，1Η) 〇 b) (3R)-l-甲基_2,5·二氧吡咯啶基丙烯酸酯 於〇°C氬氣氛下向（3R)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2,5-二酮 98301.doc -104- 200533656 (20.35 g， CH2C12(250 158 mm〇1)及三乙胺（33 mL，237 mmol)於乾燥 mL)中之攪拌溶液逐滴加入丙烯醯氯（i6爪乙， 197 mmol)。攪拌所得混合物於〇t2小時且於室溫i小時。 加入水（20mL)且攪拌該混合物額外15分鐘，相繼&iMHci 及NaHC〇3水溶液（飽和）洗滌。有機層經MgS〇4乾燥，過濾 並濃縮。藉由急驟層析法在二氧化矽上（梯度庚烷/Et〇Ac 3:1 + 1:1)純化殘餘物。自Et〇Ac/己烷結晶殘餘物得到ΐ7·44 g(60%)標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.5 1 (dd? J=17.35 1.2 Hz, 1H)，6·17 (dd，J=17.3, 1〇·5 Hz，1H)，5.96 (dd，J=l〇.5, u Hz 1H)，5_52 (dd，8.7, 4.6 Hz，1H)，3.21 (dd，J= 18.3, 8.7 Hz， 1H)，3·06 (s，3H)，2.71 (dd，J= 18.3，4·6 Hz，1H) ; 13c NMR (101 MHz，CDC13) 5 173.6，173.4，165.1，133.5，127.0, 67.8, 36.0, 25.3 〇 c)(3R)_l-曱基-2,5-二氧吡咯啶-3-基（1S，2S，4S)-二環[2·2·1] 庚-5-稀-2-叛酸醋 於-35°C氬氣氛下向（3R)-i-甲基-2,5-二氧吡咯啶-3-基丙 烯酸酯（17.33 g，94.6 mmol)於 CH2C12/己烷 4:1(200 mL)中 之攪拌溶液加入己烷（1〇 mL)中之1 M TiCU。30分鐘後當該 混合物達到-25°C，加入新蒸餾環戊二烯（8.20g，124mmol) 且攪拌該混合物額外1小時3 0分鐘，其後該混合物達到-1 〇 °C。藉由加入精細粉末化Na2CO3xl0 H2O(10 g)中止反應。 溫至室溫後將該混合物過濾並濃縮。自EtOAc/己烧重結晶 得到19.54 g(83%)標題化合物。 98301.doc -105- 200533656 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.23 (dd，J= 5.6, 3.0 Hz， 1H)，5.93 (dd，J=5.6, 2.8 Hz，1H)，5.34 (dd，J=8.7, 4.6 Hz， 1H)，3.24 (bs，1H)，3.13,（dd，J=18.3, 8.7 Hz，1H)，3.08-3.04 (m，1H)，3.05 (s，3H)，2·94 (bs，1H)，2.60 (dd，J= 18.3, 4.6 Hz, 1H)，1.94 (ddd，J= 11.8, 9·3, 3.7 Hz，1H)，1.48-1.42 (m， 2H)5 1.30 (d3 J= 8.3 Hz? 1H) 0 d)(lS，2S，4S)-二環[2.2.1]庚-S-烯-2-羧酸 向（3R)-1-甲基-2,5 -二氧吡咯啶-3-基（is，2S，4S)-二環 [2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯（5.50 g，22.1 mmol)於 THF(70 mL) 中之攪拌溶液加入 LiOH(2.35 g，98.1 mmol)於 H20(55 mL) 中之溶液。63小時後，濃縮該混合物直至〜5〇 mL剩餘。使 該水溶液以濃HC1酸化且以2x75 mL正戊烷/CH2C12 98:2萃 取。組合之有機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮以得到3.01 g(99%)標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.20 (dd, J= 5.6, 3.0 Hz, 1H)，5.99 (dd，J=5.6, 2·8 Hz，1H)，3.23 (bs，1H)，2.99,（dt， J = 9.3, 4.0 Hz，1H)，2.91 (bs，1H)，1.91 (ddd，J= 11.8, 9.4, 3.6 Hz，1H)，1.46-1.37 (m，2H)，1·28 (d，J = 8.3 Hz，1H); 13C NMR (101 MHz，CDC13) 5 181.0, 138.1，132.6, 49.9, 45.9, 43.4, 42.8, 29.3 〇 6)(38,3311，58,68,638)_6-碘六氫-211-3,5_曱橋環戊[1)]呋喃 -2-洞 向（18,28,48)-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸（3』0§，21.7 mmol)及 Na2CO3xl0H2O(34.9 g，122 mmol)於 H2O(200 mL) 98301.doc -106- 200533656 中之授拌溶液經15分鐘逐滴加入ι2(8·84 g，34.8 mmol)及 KI(17.38 g，104.7 mmol)於H20(1〇〇 mL)中之溶液。攪拌所 得混合物 30 分鐘。加入 CH2C12(100 mL)及 1 M Na2S2〇3(l〇〇 mL)並授拌該混合物直至褐色消失。分離該等相且使有機層 以Na2C〇3水溶液（飽和）洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮 以得到4.44 g(77%)標題化合物。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 5·05 (d，5.0 Hz，1H)， 3.83 (d，J=2.6 Hz，1H)，3.14(tdd，J= 4.8，1.4, 2·6 Hz，1H)， 2.65 (d，J= l.o Hz，1H), 2.50 (dd，J= 11.3, 4.6 Hz，1H)，2·30 (dd，J= 11.5，1.8 Hz，1H)，2.01 (ddd，J= 13.5，11.3, 4.0 Hz， 1H)，1·81_1·75 (m，2H) ; 13C NMR (101 MHz，CDC13)8 179.5, 89.1，47.0, 46.8, 37.7, 37.6, 34.7, 30.3。 f)(lR，2S，4S)-6-氧二環[2·2·1]庚烷-2_羧酸 將 ΚΟΗ(4·35 g，56.1 mmol)於MeOH(7.5 mL)及 H2O(30 mL) 中之溶液加入（3 8,3&11，5 8,68,638)-6-碘六氫-211-3,5_甲橋環 戊[b]吱喃-2-酮（6.60 g，25.0 mmol)。攪拌所得混合物4天， 以濃HC1酸化並以4x30 mL EtOAc萃取。組合之有機層以鹽 水（15 mL)洗務，以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮以得到4.04 g(藉 由1H NMR之純度為70%，73%產率）標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 2·98 (br，1H)，2.89 (d， J = 4.2 Hz，1H)，2.68 (bs，1H)，2.11-2.02 (m，2H)，1.98 (dd， J=16.7，3.6 Hz，1H)，1.86-1.78 (m，2H)，1.69 (bd，J=l〇.7 Hz， 1H) 〇 运）（1心28,48,68)-6_{苄基[(苄氧基）羰基]胺基}二環[2丄1】庚 98301.doc -107- 200533656 烷-2-羧酸 使（lR，2S，4S)-6·氧二環[2·2_1]庚烷-2-羧酸（4.00 g，154 mmol)及 > 基胺（3.00 g，28.0 mmol)溶解於 Me OH( 1 00 mL)。 22小時後，將該混合物濃縮及溶解於ch2C12(150 mL)。加 入三乙醯氧基硼氫化鈉（9.6 g，45.3 mmol)並攪拌所得混合 物23小時。加入第二部分之三乙醯氧基硼氫化鈉（3·丨g，14·6 mmol)，且額外2小時後濃縮該混合物。加入1 m NaOH(l00 mL)並攪拌所得混合物1小時，以濃HC1中和且使其體積降 為〜100 mL。加入二噁烷（i〇〇mL)，Na2CO3xl0H2O(40.0 g， 140 mmol)及N-(苄氧基羰氧基）琥珀醯亞胺（9.7 g，38.9 mmol)，且攪拌所得混合物3天。加入第二部分之N-(苄氧基 羰氧基）琥珀醯亞胺（2.0 g，8.0 mmol)且攪拌該混合物隔 夜。加入H20(500 mL)，接著以濃HC1酸化並以2x100 mL EtOAc萃取。組合之有機層以鹽水（25 mL)洗滌，以MgS04 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析法（庚烷/EtOAc 3:1)純化 得到2·2 g不純產物。使該不純產物溶解於EtOAc(10 mL) 並裝載於15 g Isolute NH2-離子交換柱（以EtOAc(5 0 mL)、 MeOH(50 mL)洗滌），並以 MeOH/HOAc 10:1(50 mL)溶離。 產物溶離份以甲苯稀釋’濃縮且自EtOAc/己烧結晶以得到 1.41 g(20%)標題化合物。 !H NMR (400 MHz5 MeOH-d4) δ 7.31-7.09 (m，1〇Η)， 5·12 (d，J=12.6 Ηζ，1Η)，5.08 (d，J=12.6 Ηζ，1Η)，4.69 (d， J=17.3 Hz，1H)，4.49 (d，J=17.3 Hz，1H)，4.14 (dd，J = 7.6，5.3 Hz，1H)，2.73 (ddd，J=11.3, 5.5, 4.4 Hz，1H)，2.59 (bd，3.6 98301.doc -108- 200533656
Hz，1H)，2.25 (bs，1Η)，1·85 (ddd，J=12.9, 8.3, 2.2 Hz，1H)， 1.70-1.50 (m，4H)，1.36 (d，1〇·ι Hz，1H) ; 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) 6 176.2，157.3，139.4，136·9，128.3, 128.2，127·8，127.6，126.6，126.0，67.1，55.7，46.8，45.2, 44.3, 39.9, 38.2, 36.5, 30.2 ; LC-MS[M-H]· 378.1。 1〇[(111，28,48,68)-6_胺基二環[2.2.1】庚-2-基]苄基胺基甲酸 节S旨 使（1化，28,48,63)-6-{苄基[(苄氧基）羰基]胺基}二環[2丄1] 庚烧_2_羧酸（1.39 g，3.66 mmol)溶解於CH2C12/甲苯及濃 縮。使所得糖漿及NEt3(0.66 mL，4.74 mmol)溶解於乾燥丙 酮（6 mL)。於〇°C向該攪拌混合物加入氣甲酸乙酯。30分鐘 後加入溶解於H20 (2 mL)之疊氮化納（0.351 g，5.40 mmol)。 於〇°C攪拌所得混合物2小時，接著加入h20(100 mL)並以 3x25 mL曱苯萃取。組合之有機層以MgS04乾燥，過濾且 以曱苯（25 mL)洗滌濾餅。攪拌濾液並加熱至i〇0°c歷經30 分鐘，濃縮且溶解於THF(100 mL)。加入1 M HC1(10 mL) 且留置該混合物3天。加入H20(1〇〇 mL)並以1 M NaOH(10 mL)中和該混合物。藉由在旋轉式汽化器上減少體積至〜1〇〇 mL 來移除 THF。加入 1 M NaOH(10 mL)且以 2x50 mL EtOAc萃取該混合物。向組合之有機層加入Me〇H(3 mL)且 以0.02 MNaOH(50 mL)洗滌所得溶液。加入無水（abs)EtOH (5 0 mL)後，將有機層濃縮且在Is〇lute 10 g急驟Si預填充柱 上以含l%NEt3之EtOAc/MeOH 5:1溶離來純化，以得到0.931 g標題化合物（73%)。 98301.doc -109- 200533656
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32-7· 14 (m，10H)，5· 1 6 (s，2H)，4.68-4.64 (m，2H)，4.55 (d，J=16.7 Hz，1H)，3.20 (ddd，J= 10.2, 5.0, 5.0 Hz，1H)，2.14 (bs，1H)，2.06 (d，J=3.0 Hz，1H)，1.92-1.80 (m，2H)，1.63-1.57 (m，1H)，1·48 (d，J= 9.9 Hz，1H)，1.31-1.20 (m，3H)，0.55 (ddd，J= 12.6, 5·1，2.6 Hz，1H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 157.0, 139.7, 136.9，128.5，128.4，127.9，126.7，126.2，67.2，52.4，51.7, 47.8, 47.3, 39·9, 37.7, 37.3, 36.9 ; LC-MS[M+H]+ 351.2 〇 1)节基{(11^，28,48,68)-6-[(6-甲氧基-4-甲基唉琳_2-基）胺基] 二環[2.2.1]庚-2-基}胺基甲酸苄酯 在N2氣氛下於90°C攪拌2-氣-6_甲氧基-4-甲基喹啉（0.050 g，0·24 mmol)、[(111，28,48,68)-6-胺基二環[2.2.1]庚-2-基] 苄基胺基曱酸苄酯（〇·〇67 g，0.19 mmol)、Cs2CO3(0.153 g， 0·47 mmol)、Pd(OAc)2(0.005 g，0.022 mmol)及 ΒΙΝΑΡ(0·015 g，0.024 mmol)於甲苯（1 ·5 mL)中之混合物40小時。使反應 混合物冷卻室溫，以EtOAc/MeOH 10:1稀釋，通過二氧化 秒短插塞過渡並濃縮。在5 g Isolute急驟Si柱上以 庚烷+庚烷/EtOAc 3:l">l:l+EtOAc之逐步梯度溶離來純 化得到0.049 g(49%)標題化合物。 lK NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (d，J=9.1 Ηζ，1Η)， 7·26_6·99 (m，12H)，6.34 (bs，1H)，5.10 (d，卜 12·4 Hz，1H)， 5.02 (d，J=12.4 Hz，1H)，4.76 (bs，1H)，4.64 (d，J=16.9 Hz， 1H)，4.52-4.45 (m，2H)，4.07 (bs5 1H)，3.90 (s，3H)，2.79 (d， J= 3·4 Hz，1H)，2.46 (s，3H)，2.29-2.17 (m，2H)，2.0-1.82 (m， 98301.doc -110- 200533656 1H)，1.69-1.62 (m，1H)，1.57 (d，J= 10.2 Hz，1H)，1.47 (d, ^ 10.2 Hz, 1H)? 0.83-0.87 (m, 1H) ； 13C NMR (101 MHz, CDC13) - 5 157.1，155.6，154.9，143.7，143.6，139.4，137.0，128.6, 128.5, 128.0, 126.7, 126.3, 124.3, 120.0, 112.2, 103.7, 67.3, 55.8，53.1，52.8, 47.7, 45.1，40.7, 37.1，37.0, 36.5，19.1 ; LC-MS[M+H]+ 522.2。 】）（18,28,411，68)-]^-(6-曱氧基-4-甲基啥琳-2-基）二環[2.2.1] 庚烷-2,6-二胺 _ 將 EtOH(5 mL)中之苄基{(lR，2S，4S，6S)-6-[(6-甲氧基 i 甲基喹啉-2-基）胺基]二環[2.2.1]庚-2-基}胺基甲酸苄酉旨 (0.025 g，0.048 mmol)及活性碳（20 mg)載 10%Pd 完全除氣 體’且然後在H2氣氛下攪:拌。40小時後，使混合物通過石夕 藻土過濾並濃縮以得到0.012 g(84%)標題化合物。 lH NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.56 (d，J= 9· 1 Hz，1H)， 7.18-7.14 (m，2H)，6.67 (s，1H)，4·26 (ddd，J= 11.3, 4.5, 4.5 Hz，1H)，3.87 (s，3H)，3·33 (m，1H)，2.65 (d，J=3.6 Hz，1H) 2.51 (s，3H)，2.31 (bs，1H)，2.18-2.10 (m5 1H)，1.91 (ddd，J= 12.8, 8.0, 2·0 Hz，1H)，1.68 (d，J= 10.2 Hz，1H)，1.49 (d， J=10.2 Hz，1H)，1.33-1.27 (m，1H)，0.93 (ddd，J= 12.7, 4.7, 2·9 Hz，1H) ; LC-MS[M+H]+ 298.2。 1〇(18,28,411，68)-〜（6-甲氧基-4-曱基啥琳-2-基）-]^’-(3-嗟 : 吩基曱基）二環[2·2·1]庚烷-2,6-二胺 將 π塞吩 _3 -甲醛（0·005 g，0.040 mmol)於 MeOH(0.3 mL)中 之溶液加入0.9 mL CH2C12中之（18,28,4化，68)-义（7_曱氧基 98301.doc -Ill - 200533656 4 甲基圭琳 2-基）一環[2·2·ΐ]庚 二胺（〇〇12g，〇·〇40 mm〇1)及 P〇1_BH3CN(0_110 g)。加入 H〇Ac(〇〇3 叫且使所 知漿液經文微波單波節加熱1〇(rc 1〇分鐘。lc/ms指示 (lS，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基|甲基啥琳-2_基）二環[2 21]庚 烷_2,6_二胺之〜50%轉化為產物。加入第二部分之於 MeOH(0.15 mL)中之噻吩 i 甲醛（〇 〇〇2 mg，〇〇2〇 匪〇1)以 及P〇1-BH3CN(0.05 0 g)且使所得漿液經受微波單波節加熱 100°C額外10分鐘。將樹脂過濾出且以部分（1_2 mL)cH2Cl2 及MeOH洗滌。將濾液濃縮並藉由C8_HpLC(〇1 M乙酸銨缓 衝液：5%CH3CN+l〇〇%CH3CN)純化以得到（凍乾後）〇〇〇6 g(33%)呈乙酸鹽之標題化合物。 lU NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.64 (d，J=9.5 Ηζ，1Η)， 7.28 (dd，J=4.9，2·9 Hz，1H)，7.25-7.21 (m，2H)，7·13 (d，J= 1.8 Hz，1H)，6.96 (dd5 J= 5.0, 1.2 Hz，1H)，6.65 (s，1H)，4.30 (ddd，J=ll.l，4.6, 4·6 Hz，1H)，4.09 (d，J=13.7 Hz，1H)，4.03 (d，J=13.7 Hz，1H)，3.89 (s，3H)，3.40 (dd，J=7.9, 4.1 Hz，1H)， 3.19 (d，J=3.6 Hz，1H)，2.57 (s，3H)，2·43 (bs，1H)，2.22-2.14 (m，1H)，2.00-1.94 (m，1H)，1.93(乙酸鹽），1.78 (d，11.1 Hz，1H)，1.66-1.60 (m，2H)，1.04 (ddd，J= 12.9, 4.8, 2.8 Hz， 1H) ; LC-MS[M+H]+ 394.2。 實例31 (1尺，28,48,68)-〜(6-甲氧基-4-甲基啥琳-2-基）_]^’-(3_嗟吩 基曱基）二環[2·2·1]庚虎-2,6-二胺 98301.doc -112- 200533656
a) (2S，6S)-二環[2·2·1]庚烷-2,6-二基雙胺基甲酸二苄酯 將 EtOH(10 mL)中之[(111，28,48,68)-6-胺基二環[2.2.1]庚 -2-基]节基胺基甲酸节g旨（〇·〇56 g，0.16 mmol)及活性石炭（25 mg)載10%Pd完全除氣體，且然後在H2氣氛下攪拌。18小時 後，使該混合物通過矽藻土過濾，且以20 mL EtOH漂洗濾 餅。向該遽液加入氣甲酸节g旨（0.091 mL，0.64 mmol)及Ν，Ν· 二異丙基乙基胺（0.111 mL，0·64 mmol)。1小時後，將混合 物濃縮，溶解於EtOAc(25 mL)，相繼以1 MHC1及H20洗滌， 以MgSCU乾燥，過濾並濃縮。在2 g Isolute急驟Si柱上以 CH2C12今庚烷今庚烷/Et0 Ac 3: b i: 1之逐步梯度溶離來純 化得到0.039 g(62%)標題化合物。 'H NMR (400 MHz? CDC13) (5 7.37-7.27 (m，10H)， 5.16-5.00 (m，5H)，4·80-4·70 (br，1H)，4.00-3.75 (br，2H)， 2.42 (bs，1H)，2.26 (bs，1H)，2.11-2.01 (m，1H)，1·92·1·84 (m， 1H)，1.43-1.23 (m，3H)，0.72 (bd，J=ll.7 Hz，1H) ; 13C NMR (101 MHz，CDC13) 5 156.5，155.8，136.7，128.8，128.7, 128.4, 66.9, 51.1，47.8, 47.0, 41.7, 36.6, 36.4, 35.6, 32·1。 b) (lR，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-曱基啥琳-2-基）二環[2·2·1] 庚規-2,6_二胺 在Κ氣氛下於70°c攪拌2_氯甲氧基_4_曱基喹啉（〇.23 g ’ 0·11 mmol)、（2S，6S)-二環[2.2.1]庚烷-2,6-二基雙胺基甲 酸二节醋（0·039 g，0.099 mmol)、Cs2C03(〇.090 g，0.28 98301.doc -113- 200533656 mmol)、Pd(OAc)2(〇.〇〇3 g，0.013 mmol)及 ΒΙΝΑΡ(0·009 g， 0.014 mmol)於甲苯（1 mL)中之混合物40小時。使反應混合 物冷卻室溫，以EtOAc/MeOH 10:1稀釋，通過二氧化矽短 插塞過濾並濃縮。在2 g Isolute急驟Si柱上以CH2C12 +庚烧 今庚烷/EtOAc 3:1-1:1之逐步梯度溶離來純化得到〇·〇29 g(藉由 W-NMR之純度為〜60%){(111，28,48,68)-6-[(6-甲氧 基-4-甲基喧淋-2-基）胺基]二環[2 ·2·1]庚-2,6 -二基}雙胺基 甲酸二苄酯以及未反應之（2S，6S)-二環[2.2.1]庚烷-2,6-二 基雙胺基甲酸二苄酯。將EtOH(5 mL)中之產物混合物及活 性碳（14 mg)載10%Pd完全除氣體，且然後在h2氣氛下攪 拌。1小時後，使該混合物通過矽藻土過濾並濃縮。在0.5 g Isolute急驟Si柱上以含l%NEt3之EtOAc/MeOH溶離來純化 得到0·009 g(31%)標題化合物。 !H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 7.62 (d，J = 8.9 Hz，1H)， 7-20-7.15 (m，2H)，6.63 (s，1H)，4.24 (dd，J=8.1 Hz，1H)， 3·87 (s，3H)，3.58 (ddd，J= 11.1，4.4, 4·4 Hz，1H)，2·59 (d， J=4.0 Hz，1H)，2·51 (s，3H)，2·40 (bs，1H)，2.16-2.02 (m，2H)， 1.76 (d，J=l〇.8 Hz，1H)，1.61-1.54 (m，1H)，1.47 (d，J=10.8 Hz，1H)，1.10 (ddd，J=13.3, 3.6, 3.6 Hz，1H) ; LC-MS[M+H] + 298.2 〇 〇(1只，28,48,68)項-(6-甲氧基_4_甲基喹啉-2_基）-]\，-(3-噻吩 基甲基）二環[2.2.1]庚烷-2,6-二胺 將°塞吩-3-甲駿（0.003 g，0.030 mmol)於 MeOH(0.3 mL)中 之溶液加入 0.9 mL CH2C12 中之（111，28,48,68)-^[-(6-甲氧基 98301.doc -114- 200533656 4-甲基喹啉-2-基）二環[2.2.1]庚烷-2,6-二胺（0.009 g，0.030 mmol)及 P〇1-BH3CN(0.120 g)。加入 HOAc(0.03 mL)且使所 得漿液經受微波單波節加熱100°c 10分鐘。將樹脂過濾出並 以部分（1-2 mL)CH2Cl2及MeOH洗滌。將濾液濃縮並藉由 C8-HPLC(0.1 Μ 乙酸銨緩衝液：5%CH3CN今 100%CH3CN) 純化以得到（凍乾後）0.008 g(58%)呈乙酸鹽之標題化合物。
lU NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.66 (d，J=2.0 Ηζ，1Η)， 7.56 (dd，J=4.9, 2·9 Hz，1H)，7.42 (d，J=9.1 Hz，1H)，7.33 (dd， J=4.9, 1.1 Hz，1H)，7.17 (d，J= 2.8 Hz，1H)，7.07 (dd，J=9.1， 2·8 Hz，1H)，6.65 (s，1H)，5.10 (d，J= 13·3 Hz，1H)，4.59 (d， J= 13.3 Hz，1H)，4.26 (dd，J=8.2, 2·9 Hz，1H)，3.86 (s，3H)， 3.54 (ddd，J = 11.0, 4·3, 4.3 Hz，1H)，2.80 (d，J = 3.6 Hz，1H)， 2·52 (s，3H)，2.41 (bs，1H)，2.14-2.04 (m，2H)，1.93(乙酸鹽）， 1.74 (d5 10·7 Hz，1H)，1.62-1.56 (m，1H)，1.42 (d，J=10.7
Hz，1H)，1·14 (ddd，J=13.3, 3.6，3.6 Hz，1H) ; LC-MS [M+H] + 394.2。
實例32 (18,28,411，68)-〜(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-]^-[(1-甲基 -1H-吲哚-3-基）甲基】二環[2·2·1]庚烷-2,6-二胺
a)苄基{(1R，2S，4S，6S)_6_[(7_甲氧基-4·甲基喹啉-2_基）胺基】 二環[2.2.1]庚-2-基}胺基甲酸苄酯 98301.doc -115 - 200533656 在N2氣氛下使2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉（0.220 g，1.06 111111〇1)、[(1尺，23,48,68)-6-胺基二環[2.2.1]庚-2-基]苄基胺基 甲酸苄酯（0.270 g，0.770 mmol)、NaCyBuCO.Ul g，1.26 mmol)、Pd(OAc)2(0.011 g，0.049 mmol)及 ΒΙΝΑΡ(0.029 g， 0.046 mmol)於甲苯（2.5 mL)中之混合物經受微波單波節加 熱140°C 1 5分鐘。使反應混合物冷卻室溫，以EtOAc/MeOH 1 0:1稀釋，通過二氧化石夕短插塞過濾、並濃縮。在1 〇 g Iso lute 急驟8丨柱上以（：112(：12">庚烷《>庚烷/£1〇入。3:1 + 1:1之逐步 梯度溶離來純化得到〇·277 g(69°/。）標題化合物。 lH NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.63 (d，J=8_9 Ηζ，1Η)， 7.27-7.00 (m，10H)，6.99 (d，J=2.4 Hz，1H)，6·89 (dd，J=9.0, 2.5 Hz, 1H)，6.20 (br，1H)，5.11 (d，J=12.5 Hz，1H)，5.03 (d， J=12.5 Hz，1H)，4.91 (br，1H)，4.66 (d，J=16.7 Hz，1H)， 4.53-4.45 (m，2H)，4.12-4.04 (m，1H)，3.88 (s，3H)，2.82 (d， J=3.0 Hz，1H)，2.44 (s5 3H)，2.31-2.16 (m，2H)，1·99_1·89 (m， 1H)，1.71-1.64 (m，1H)，1.58 (d，J=10.2 Hz，1H)，1·48 (d， J=10.2 Hz，1H)，0.82 (bd，J=13 Hz，1H); 13C NMR (101 MHz， CDC13) (5 160.8, 157.4, 157.1，150.1，144.7, 139.5, 137·0, 128.6, 128.5, 128.0, 126.7, 126.2, 124.8, 118.7, 113.7, 109.6, 106.5，67.3，55.5，53.2，52·7, 47·7, 45.1，40.8，37.1，37.0, 36.5, 18.9。 b)(lS，2S，4R，6S)_N-(7_ 甲氧基_4_ 甲基喹啉基）二環[2·2 庚烷-2,6-二胺 將EtOH(25 mL)中之苄基{(1r，2S，4S，6S)-6k7_ 曱氧基 _心 98301.doc -116- 200533656 曱基喹啉-2-基）胺基]二環[2.2· 1]庚-2_基}胺基甲酸苄酯 (0.204 g，0.391 mmol)及活性碳（1〇〇 mg)載 i〇%Pd完全除氣 體，且然後在H2氣氛下攪拌。64小時後，使該混合物通過 矽藻土過濾並濃縮。在5 g Isolute急驟Si柱上以含l%NEt3 之EtOAc/MeOH溶離來純化得到0.074 g(64%)標題化合物。 lU NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7·65 (d，J=8.9 Ηζ，1Η)， 7·〇6 (d，J=2.6 Ηζ，1Η)，6·83 (dd，J=8.9, 2.6 Ηζ，1Η)，6.50 (s， 1H)，4.26 (ddd，J=ll.l，4.6, 4.6 Hz，1H)，3.86 (s，3H)，3.25 (dd，J=7.8, 3·7 Hz，1H)，2.58 (d，J=3.4 Hz，1H)，2.47 (s，3H)， 2.29 (bs，1H)，2.16-2.08 (m，1H)，1·89 (dd，J= 12.7, 8.0, 2.2 Hz，1H)，1.67 (bd，J= 10.3 Hz，1H)，1·45 (bd，J=10.3 Hz，1H)， 1.25 (ddd，J= 12·8, 7·3, 3·7 Hz，1H)，0.91 (ddd，J= 12.7, 4.7, 2·9 Hz，1H) ; LC-MS[M+H]+ 298.3。 c)(lS，2S，4R，6S)-N_(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2_基）-N，_[(l-甲 基-1H-吲哚-3-基）曱基]二環[2·2·1】庚烷-2,6-二胺 使（lS，2S，4R，6S)_N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2_基）二環 [2.2.1]庚烧-2,6-二胺（0.074 8，0_249 111111〇1)及1-甲基叫卜朵_3_ 曱醛（0.040 g，0.249 mmol)溶解於 MeOH(l ML)。16小時後， 加入P〇1-BH3CN(0.150 g)且攪拌所得漿液2天。將樹脂過渡 出並以部分（1-2 mL)CH2Cl2及MeOH洗滌。將濾液濃縮並在 5 g Isolute急驟Si柱上以含l%NEt3之EtOAc/MeOH溶離來純 化以得到0.071 g(64%)標題化合物。 NMR (400 MHz, MeOH-d4) (5 7·68 (d，J=9· 1 Hz，1H)， 7.39 (d，J= 8.1 Hz, 1H)，7.20 (d，J=8.3 Hz，1H)，7·1〇-7·05 (m， 98301.doc -117- 200533656 2H)，6.91-6.84 (m，2H)，6.64 (s，1H)，6.43 (s，1H)，4.22 (ddd， J= 11.1，4.5, 4·5 Hz，1H)，3.87 (s，3H)，3.82 (d，J=13.7, Hz， 1H)，3.69 (d，J=13.7 Hz，1H)，3.47 (s，3H)，3·15 (dd，J=7.4, 4.4 Hz，1H)，2.97 (d，J=3.4 Hz，1H)，2.91 (d，J=l.〇 Hz，3H)， 2.26 (bs，1H)，2.16-2.07 (m，1H)，1·78 (ddd，J= 12.4, 8.0, 2·1 Hz，1H)，1_67 (d，J= 1〇·3 Hz，1H)，1·44 (d，J= 1〇·3 Hz, 1H)， 1.31 (ddd，J=12.7，7.2，3·9 Hz，1H)，0.91 (ddd，J=12.7，4.8, 2.8 Hz，1H); 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) δ 161.2, 158.2, 149.7, 144.7, 137.3, 127.8, 127.5, 124.7, 121.2, 118.7, 118.2，118·1，112.6，111.6，110.2，108.9，105·4, 54.5, 51.3, 48.2，43·7，41.4，40·0，36·6，35.9，34·7，31.3，17.6 ； LC-MS[M+H]+ 441.3。 實例33 6_ 甲氧基 _4-曱基-N-[(lS，2R)-2-({[(l-甲基-1Η_ 吲哚 _3-基） 甲基】胺基}甲基）環戊基]喹啉-2-胺 a) [(1S，2S)-2-(經基甲基）環戊基]胺基甲酸第三丁酯 於0°C在乂下向THF(5mL)中之（1S，2S)_2_[(第三丁氧基羰 基）胺基]環戊烧鲮酸（0.995 g，4.34 mmol)相繼加入三乙胺 (0.67 mL，4.8 mmol)及氯甲酸乙酯（0·46 mL，4.8 mmol)。 於〇 C撥拌所得混合物3 〇分鐘。使溫度達到室溫，過濾出沉 殿物並於0 C將濾液逐滴加入η2〇中之NaBH4(0.247 g， 6·54 mmol)。攪拌所得混合物於〇。〇 3〇分鐘及於室溫2小時。 藉由加入2 M HC1使該反應混合物酸化至pH值1並以3x5 mL Et〇Ac萃取。組合之有機層以NaHC03水溶液（飽和）洗滌， 98301.doc 200533656 以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮以得到〇·6〇7 g(65%)標題化合 物。 lU NMR (400 MHz3 MeOH-d4) δ 3.61-3.50 (m，2Η)， 3.44 (dd，卜 10.8, 6·5 Ηζ，1Η)，1·95·1·33 (m，16Η)。 b) {(lS，2S)_2-[(第三丁氧基羰基）胺基】環戊基}曱基甲磺酸酯 於〇°C向[(lS，2S)-2-(羥基甲基）環戊基]胺基甲酸第三丁 酯（0.591 g，2.74 mmol)於CH2C12(10 mL)中之攪拌溶液相繼 加入 NEt3(0.76 mL，5.5 mmol)及甲磺醯氣（0.32 mL，4.1 mmol)。使所得混合物達到室溫並攪拌1 6小時。加入1 M HC1(10 mL)，分離該等相並以CH2Cl2(10mL)萃取水層。組 合之有機層以MgSCU乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於 MeOH並於-78°C結晶以得到0.611 g(76%)標題化合物。 lU NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 4.28 (dd，J= 9.8, 5·1
Hz, 1H)，4.16 (dd，J=9.8, 6.7 Hz，1H)，3.67 (ddd，J=7.9, 7.9, 7.9 Hz，1H)，3.07 (s，3H)，2.13-1.40 (m，16H) ; 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4)8 156.9, 78.8, 72.0, 53.9, 45.6, 35.9, 32.4, 27.7, 27.2, 22.0 〇 c) [(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環戊基】胺基甲酸第三丁酯 加熱{(1S，2S)_2_[(第三丁氧基羰基）胺基]環戊基}甲基甲 磺酸酯（0.420 g，1.43 mmol)及NaN3(0.249 g，3.83 mmol) 於DMF(2 mL)中之攪拌混合物至160°C歷經15分鐘。使混合 物冷卻室溫，加入H2〇(25 mL)及EtOAc(15 mL)。分離該等 相並以EtOAc(15 mL)萃取水層。組合之有機層以MgS04乾 燥，過濾並濃縮以得到0.309 g(90%)標題化合物。 98301.doc -119- 200533656 NMR (400 MHz? MeOH-d4) δ 6.66 (br? 1H)， 3·65_3·57 (m，1H)，3.45 (dd，J=12.3, 4·8 Hz，1H)，3.29 (d， J=12.3, 6.8 Hz，1H)，2.02-1.88 (m，3H)，1.77-1.59 (m，2H)， 1.52-1.37 (m，11H) ; 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) 5 157.0, 78.7, 55.0, 54.2, 45.9, 32.3, 28.2, 27.6, 21.9。 d)N-[(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環戊基卜6-甲氧基-4_曱基喹 淋_2_胺
在1^2氣氛下使2_氯-6·甲氧基-4-甲基喹啉（0.040 g，0.193 mmol)、[(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環戊基]胺基甲酸第三丁酉旨 (0.040 g ^ 0.166 mmol) > NaOtBu(0.029 g ^ 0.302 mmol) ^ Pd(OAc)2(0.002 g，0.008 mmol)及 ΒΙΝΑΡ(0·005 g，0·008 mmol)於甲苯（1 mL)中之混合物經受微波單波節加熱140°C 20分鐘。使反應混合物冷卻室溫，以EtOAc/MeOH 10:1稀 釋，通過二氧化矽短插塞過濾並濃縮。在5 g Isolute急驟Si 柱上以CH2Cl2->庚烷+庚烷/EtOAc 3:1之逐步梯度溶離來 純化得到0_033 g含有〜30% N-[(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環戊 基>6-甲氧基·4-甲基喹啉-2-胺之[(lS，2R)-2_(疊氮基甲基） 環戊基](-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）胺基甲酸第三丁酯。 使產物溶解於CH2C12(4 mL)並加入TFA(1 mL)。2小時後， 加入1 M NaOH(20 mL)及CH2C12(20 mL)。分離該等相，且 有機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮。在5 g Isolute急驟Si柱 上以庚烷/EtOAc溶離來純化得到0.011 g(21%)標題化合物。 lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.59 (d，J=9.1 Hz，1H)， 7.20 (dd，J=9.1，2·8 Hz，1H)，7.08 (d，J=2.8 Hz, 1H)，6.50 (s， 98301.doc -120- 200533656 1H)，4.45 (d，J=7.7 Hz，1H)，4.16-4.09 (m，1H)，3.89 (s，3H)， 3.61 (dd，J=12.3, 4·9 Hz，1H)，3.39 (d，J=12.3, 7.2 Hz，1H)， 2.53 (s，3H)，2.25-2.17 (m5 1H)，2.06-1.94 (m，2H), 1.79-1.71 (m，2H)，1.5 5-1.45 (m，2H); LC-MS [M+H]+ 312.3。 e) N-[(lS，2R)-2_(胺基甲基）環戊基】甲氧基_4_甲基喹啉 -2-胺 使EtOH(3 mL)中之N-(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環戊基；|_6_ 甲氧基甲基噎琳-2-胺（0.011 g，〇·〇35 mmol)及活性碳（7 mg)載10%Pd完全除氣體，且然後在Η2氣氛下攪拌隔夜。使 該混合物通過矽藻土過濾並濃縮以得到0.010 g(99°/〇)標題 化合物。 NMR (400 MHz5 MeOH-d4) δ 7·49 (d，J=9.5 Ηζ，1Η)， 7.18-7.14 (m，2Η)，6·61 (s，1Η)，4.11 (ddd，J= 6·7, 6·7, 6.7 Hz，1H)，3.87 (s，3H)，2.85 (dd，J=12.7, 7.2 Hz，1H)，2·74 (dd， J=12.7，5·4 Hz，1H)，2.50 (s，3H)，2.18-2.09 (m，1H)， 2.03-1.89 (m，2H)，1.85-1.58 (m，3H)，1.46-1.37 (m，1H); LC-MS[M+H]+ 286.2。 f) 6_ 甲氧基-4_ 甲基_N-[(15，2Η)·2-({[(1_ 甲基-1H_吲哚-3_基） 甲基]胺基}甲基）環戊基]喹啉-2_胺 使N-[(lS，2R)-2-(胺基曱基）環戊基]-6_曱氧基—4-甲基啥 琳-2-胺（0.010 g，0.035 mmol)及 1-甲基吲 ΰ朵-3-甲駿（〇.〇2s g，0.157 mmol)溶解於 MeOH(l ML)。3 天後，加入 NaBH4(〇.〇l〇 g，0.264 mmol)並攪拌所得混合物15分鐘。加 入1 M HC1(2 mL)並擅;摔混合物額外1 〇分鐘。加入1 jyj 98301.doc -121 - 200533656
NaOH(5 mL)及H20，並以2x15 mL EtOAc萃取該混合物。組 合之有機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮。藉由C8_HPLC(0.1 Μ乙酸銨緩衝液，4〇%CH3CN，等度，接著梯度+ 100%CH3CN) 純化殘餘物以得到0.006 g(40%)標題化合物。 !H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.46 (d，J=7.8 Ηζ，1Η)， 7·25 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7·19 (d，J=9.1 Hz，1H)，7.12 (ddd， J=7.5, 7.5, 0.8 Hz，1H)，7.09 (d，J=2.8 Hz，1H)5 6.95-6.89 (m， 2H)，6.82 (s，1H)，6.53 (s，1H)，4.15 (ddd，J=6.7, 6.7, 6.7 Hz， 1H)，4.00 (d，J= 13·4 Hz，1H)，3.95 (d，J=13.4 Hz，1H)，3.87 (s，3H)，3.59 (s，3H)，2_90 (dd，J= 11.9, 9.1 Hz，1H)，2.80 (dd， 4.9 Hz，1H)，2.46 (s，3H)，2.16-2.01 (m，3H)， 1.85-1.5 8 (m，3H)，1.42-1.31 (m，1H); LC-MS[M+H]+ 429.2。 實例34 (1S，3S)_N-(7_ 曱氧基-4_甲基喹啉-2_基）-]^，-[(1_甲基_111^比 洛幷[3,2_h]喹啉-3_基）甲基】環戊烷-l，3_二胺 a)lH-吡咯幷[3,2_h]喹啉-3-曱醛 於授拌下將p〇ci3(1.00 g，6.5 mmol)逐滴加入10 mL DMF。攪拌ι〇分鐘後加入吡咯幷[3,2 h]喹啉（1〇〇 g，5·9 mmol)。攪拌反應混合物於室溫2小時並進一步於7〇〇c 1小時 及於90°C 2小時。將其倒入水中，以Na〇H(水溶液）將其製成 驗性’且加熱回流該混合物1分鐘。冷卻後使其以^⑴^萃 取3次。組合之有機層以水洗滌，在Na2S〇4上乾燥，過濾並 療發。粗產物在矽膠上以DCM/MeOH 95/5進行急驟層析以 得到〇·61 g(52%)所需化合物。 98301.doc -122- 200533656 'H NMR (300 ΜΗζ? CDC13) 5 10.18 (s，1Η)，8·91 (dd， 1H)，8·48 (d，1H)，8.34 (dd，1H)，7.97 (s，1H)，7.69 (d，1H)， 7.52 (dd，1H)。 b)l-甲基-1H-吡咯幷[3,2_h]喹啉_3-甲醛
使1Η-σ比略幷[3,2-h]啥琳-3-甲盤（0.61 g，3.1 mmol ;自上 述步驟a)溶解於10 mL DMF並加入NaH(112 mg，4.7 mmol)。攪拌該混合物5分鐘，其後加入曱基碘（0.19 mL， 3.1 mmol)。使該混合物反應30分鐘且然後將其倒入200 mL 水中。使產物結晶並將其過濾出，以水洗滌並乾燥。產量： 0.56 g(86%) 〇 !H NMR (300 MHz? CDC13) δ 10.11 (s，1H)，8.89 (dd， 1H)，8.44 (d，1H)，8.25 (dd，1H)，7·76 (s，1H)，7.63 (d，1H)， 7.42 (dd，1H)，4.60 (s，3H) 〇 e)(lS，3S)-N-(7-曱氧基-4-甲基喹啉 _2-基）-N，-[(l-甲基-1H-呢咯幷[3,2_h]喹啉-3_基）甲基]環戊烷_1，3_二胺 使（1S，3S)-N_(7-甲氧基_4_甲基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二 胺（85 mg，0.31 mmol)及 1-曱基 _1H_ 吡咯幷[3,2-h]喹啉-3-甲醛（66 mg，0.31 mmol ;自以上步驟b)溶解於2 mL曱醇 並使其反應隔夜。加入领氫化鈉（59 mg，1 ·6 mmol)並攪拌 反應混合物3 0分鐘，其後加入5 mL 2 M HC1且在額外10分 鐘後藉由加入2 M NaOH將該混合物製成驗性。以Et〇 Ac萃 取該混合物四次且組合之有機層以水洗滌，在Na2S〇4上乾 燥，過濾並蒸發。
在預填充 Si02 柱（Isolute，5 g)上以 DCM:MeOH:Et3N 98301.doc -123- 200533656 1 00:5:1溶離來層析粗產物以（自二噁烷凍乾後）得到92 . mg(63%)標題化合物。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.85 (dd，1Η)，8.18 (dd 1H)，7.81 (d，1H)，7·65 (d，1H)，7.42 (d，1H)，7.33 (dd5 iH)， 7.09 (d，1H)，6.90 (dd，1H)，6.40 (s，1H)，4.83 (m，1H)，4·51 (s，3H)，4·46 (m，1H)，4.04 (s，2H)，3.91 (s，3H)，3.47 (m， 1H)，2.52 (bd，3H)，2.37 (m，1H)，2.20-2.05 (m，2H)，1.89 (m， 1H)，1.65-1.50 (m，2H)。 • 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 16 1 ·0, 157.3, 150.0, l47 6 145.3, 140.4, 136.1，130.1，128.5, 126.9, 125·7, 125.0, i19 9 119.4， 118.9， 118.6， 114.9， 113.7， 108.5， 105.9, 57.8, 55.6, 52.2, 43.5, 41.3, 37.9, 32.9, 32.2, 19.3。 LC-MS[M+H]+466.2 實例35 (lS，3S)-N-(6_氟-4-甲基喹啉-2_基）-Ν·[(1-甲基-1H^比咯幷 [2,3-c]吡啶-3-基）甲基]環戊烷-1，3_二胺 ® a)l-甲基-1H-吡咯幷[2,3-c]吡啶 使1H-吡咯幷[2,3-c]吡啶（0.500 g，4.23 mmol)溶解於乾燥 THF並在冰浴上冷卻。加入氫化鈉（152 mg，6.35 mmol)並 擾拌反應5分鐘。加入甲基鐵（0·39 mL，6.3 mmol)並繼續授 拌3 0分鐘。將該混合物倒入水中並以乙醚萃取三次。組合 ‘ 之醚層以水洗滌，在NhSCU上乾燥並蒸發。產物同樣使用 於以下步驟。產量：180 mg(32%)。 ^NMROOOMHz^CDCls) δ 8.76 (s5 lH)5 8.24 (d5 1Η)? 98301.doc -124- 200533656 7·50 (m，1Η)，7·16 (d，1H)，6.48 (m，1H)，3.89 (s，3H)。 b) l-甲基-1H-吡咯幷[2,3-c】吡啶-3-甲醛 使1-甲基-111-°比11各幷[2,3'-(：]17比淀（0.18〇£，1.36 111111〇1)及 六亞甲基四胺（0·38 g，2.7 mmol)溶解於5 mL TFA並攪拌下 加熱至80°C歷經4小時。蒸發TFA並使殘餘物在水及Et〇Ac 之間分溶。藉由加入2 M NaOH將混合物製成鹼性。以Et0Ac 萃取水層兩次，且組合之有機層以水洗滌，在^^28〇4上乾 燥並蒸發。在二氧化矽上以DCM/MeOH 95/5使粗產物急驟 層析。產量：99 mg(45%)。 'H NMR (300 MHz5 CDC13) δ 1〇·〇2 (s，1Η)，8.81 (bd， 1H)，8.47 (d，1H)，8.12 (m，1H), 7·78 (s，1H)，3.97 (s，3H)。 c) (lS，3S)_N-(6-氟-4-甲基啥琳-2-基）-Ν’-[(1·甲基-1H-W比哈 幷[2,3-c]扯啶_3_基）甲基]環戊烷-1，3-二胺 使（lS，3S)-N-(6-氟-4-曱基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺（75 mg，0.29 mmol)及 1-甲基-1H-吡咯幷[2,3-c]°比啶-3 -曱醛（44 mg，0.28 mmol)溶解於5 mL DCM並攪拌反應四天。蒸發溶 劑並使殘餘物溶解於10 mL甲醇且加入硼氫化鈉（1〇〇 mg，2·6 mmol)。攪拌反應30分鐘，其後蒸發溶劑。使殘餘 物在水及EtOAc之間分溶。以EtOAc萃取水層兩次，且組合 之有機層以水洗滌，在Na2S04上乾燥並蒸發。在2 g Isolute Si柱上以DCM/MeOH/TEA 100/5/1使粗產物層析。產量：68 mg(570/〇)。 !H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 8.72 (s，1H)，8·25 (d，1H)， 7.62 (dd，1H)，7.53 (m，1H)，7.35 (dd，1H)，7.26 (m，1H)， 98301.doc -125- 200533656 7.13 (s，1H)，6.52 (s，1H)，4.78 (bd，1H)，4.46 (m，1H)，3.92 (s，2H)，3.82 (s，3H)，3.39 (m，1H)，2.48 (s，3H)，2.32 (m， 1H)，2.15-2.00 (m，2H)，1.84 (m，1H)，1.60-1.45 (m，2H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 159.9，157.6，157.0, 145·9，145.22，145.18，139.2，135.0，133.6，133.0，131.7, 129·24，129.16, 124·8, 124.7, 119.4, 119.1，114.40, 114, 35, 1 12.7, 108.6, 108.3, 58.4, 52.6, 43.8, 41·7, 33.8, 33.4, 32.7, 19_8。 LC-MS[M+H]+404.2。 實例36 (lS，3S)-N-(7-甲氧基_4·甲基喹啉-2·基）-Nf_[(l-甲基-1H·吡 咯幷[3,2-b]吡啶-3-基）甲基]環戊烷-1，3·二胺 a) lH_吡咯幷[3,2-b]吡啶-3-甲醛 該化合物係根據以上實例35步驟b自1H-吡咯幷[3,2-b]吡 ^ (V. A. Azimov 5 L. N. Yakhontov ； Chem. Heterocycl.Compounds Engl. Transl· 1971，13, 1145)(110 mg，0.93 mmol)及六亞甲基四 胺（261 mg，1.86 mmol)於 4 mL TFA 中製備。產量：63 mg(46%) 〇粗產物不經純化而用於下一步驟。 lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.14 (s，1Η)，8·49 (m， 1H)，8·33 (s，1H)，7.94 (m，1H)，7.32 (m，1H)。 b) l-甲基-1H_吡咯幷[3,2-b]吡啶-3-甲醛 使ΙΗ-吼嘻幷[3,2-1)]0比唆-3-甲盤（63 mg，0.43 mmol)溶解 於2 mL DMF並加入氫化鈉（15 mg，〇·64 mmol)。授拌5分鐘 後加入甲基碘（61 mg，0.43 mmol)且攪拌該反應混合物h 98301.doc -126- 200533656 小時。將該混合物倒入水中並以Et0Ac萃取三次。組合之有 機層以水洗滌，在Na2S04上乾燥及蒸發。在i g Is〇iute Si 柱上以〇〇]\4/]\46〇1195/5使粗產物層析。產量：3〇11^(43%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.24 (s，1H)，8.60 (bd5 1H)，7.89 (s，1H)，7.66 (d，1H)，7.22 (m，1H)，3.86 (s，3H)。 c)(lS，3S)_N-(7-甲氧基-4-甲基喧琳 _2_基）_N，-[(1_ 甲基-1H_ 啦咯幷[3,2-b]吡啶-3-基）甲基】環戊烷二胺 使（lS，3S)-N-(7-甲氧基_4_甲基喹啉_2_基）環戊烷]，3_二 胺（51 mg，0.19 mmol)及 1-甲基 _1H_ 吡咯幷[3,2_b]吡啶·3、 甲酸（30 mg，0_ 19 mmol)溶解於2 mL曱醇且使其反應隔夜。 加入硼氫化鈉（35 mg，0·94 mmol)並攪拌該混合物30分鐘。 藉由加入2 M HC1停止反應，且攪拌5分鐘後該混合物以2m NaOH製成驗性並將其倒入水中。水層以Et〇Ac萃取三次且 組合之有機層以水洗滌，在NhSO4上乾燥及蒸發。粗產物 在 300 x 50 mm Kromasil C8 柱 100A 10 μ上層析並以 CH3CN:(M M NH4OAc 20:80-1〇〇:〇之梯度溶離。組合相關 溶離份並蒸發有機溶劑。殘餘物藉由Na〇H(水溶液）製成鹼 性並以EtOAc萃取三次。組合之有機層以水洗滌，在N^s山 上乾燥’過濾並蒸發。產量：46 mg(59%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.43 (m，1H)，7.61 (d 1H)，7.55 (m，1H)，7.20 (s，1H)，7·1〇 (dd，1H)，7.01 (d，iH) 6·84 (dd，1H)，6.38 (s，1H)，4.83 (bd，1H)，4.37 (m，1H)，4·04 (s，2H)，3.87 (s，3H)，3.74 (s, 3H)，3·43 (m，1H)，2.50 (s， 2.45-2.25 (m? 2H)? 2.20-1.95 (m? 2H)5 1.86 (m? 1H) 98301.doc -127- 200533656 1-65-1.45 (m，2H)。 13C NMR (100 MHz5 CDC13) 5 161.0，157.4，150.0, 145.6, 145.4, 142.7, 131.0, 130.3, 124.9, 118.5, 1 16.6, 116.5, 1 14.3, 1 13.6, 108.3, 105.8, 5 7.5, 55.5, 52.2, 42.7, 41.1，33.0, 32.8, 31.9, 19.卜 LC-MS[M+H]+416.2。 實例37 (18,38)-〜（6-氣_4-甲基啥琳_2·基(味啥幷[l，2-a]0比唆 -3-基甲基）環戊烷-1,3-二胺 a) 咪唑幷[l，2-a]«比啶-3-甲醛 使咪唑幷[l，2-a]吡啶（0.500 g，4.23 mmol)溶解於1 mL DMF且逐滴加入鱗醯氣（0_71 g ’ 4.6 mmol)，並攪拌該混合 物且使其經LC_MS檢查。1小時後將該混合物倒入水中並以 1 M NaOH製成鹼性。以EtOAc萃取該混合物三次且組合之 有機層以水洗滌，在NajCU上乾燥，過濾並蒸發。粗產物 在矽膠上以DCM:MeOH 99:1-96:4急驟層析。產量：83 mg(13〇/〇)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.95 (s，1H)，9.50 (m，1H)， 8.32 (s，1H)，7.80 (m，1H)，7.56 (m, iH)，7.13 (m，1H)。 b) (lS，3S)_N_(6-氟-4_ 曱基喹啉-2-基）_n，_(咪唑幷[l，2-a]«比 啶-3-基甲基）環戊烷-1，3-二胺 使（1S，3S)-N_(6-氟-4-曱基喹啉_2•基）環戊烷4,3-二胺（76 mg，0.29 mmol)及咪唑幷[l，2-a]吨啶 _3-甲醛（43 mg，〇 29 mmol)溶解於2 mLDCM且使其反應4小時。加入三乙醯氧基 98301.doc -128- 200533656 侧氫化鈉（112 mg，〇·53 mmol)並攪拌該混合物隔夜。根據 LC-MS發現很多亞胺剩餘。加入刪氫化納（5〇 mg，1 ·3 mmol) 並繼續授拌30分鐘。以2 M HC1酸化該混合物且5分鐘後將 該混合物倒入水中，以2 M NaOH將其製成鹼性。以EtOAc 萃取該混合物三次且組合之有機層以水洗滌，在Na2S04上 乾燥’過濾並蒸發。粗產物在2 g Isolute Si柱上以 DCM/MeOH/TEA 100/5/1層析。產量：91 mg(77°/〇)。 lU NMR (400 MHz5 CDC13) 5 8·29 (m，1H)，7.60 (dd， 1H)，7·56 (m，1H)，7.46 (s5 1H)，7.31 (dd5 1H)，7.23 (m，1H)， 7·13 (m，1H)，6.77 (m，1H)，6.46 (s，1H)，4.85 (bd，1H)，4.44 (m，1H)，4.03 (s，2H)，3.29 (m5 1H)，2.44 (bd，3H)，2.27 (m5 1H)，2.10-1.95 (m，2H)，1.77 (m，1H)，1.55- 1.35 (m，2H)。 13C NMR (100 MHz，CDC13) 5 159.9，157.5，156.9, 147·0，145.7，145.12，145.08，133.1，129.2，129.1，125.7, 124.9, 124.8, 124.7, 123.3, 119.3, 119.1，118.5, 113.0, 112.8, 108.6, 108.4, 58.6, 52.3, 43.0, 41.5, 33.1，32.7, 19·7。 LC-MS[M+H]+390.2。 實例38 (1S，3S)_N_{[5_(苄氧基）-1-甲基_1H_吲哚-3_基]曱基}-N，_(7-曱氧基-4-曱基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺 a)5-(苄氧基）-1Η-吲哚-3-甲醛 攪拌下將磷醯氣U.5 g’ 9.9 mmol)逐滴加入在冰浴上冷卻 之1 5 mL DMF。移除該冷卻浴且使該混合物反應1 5分鐘。 加入（苄氧基）-1Η-吲哚（CAS 序號 1215-59_4)(2·00 g，8.96 98301.doc -129- 200533656 mmol)且加熱該混合物至5〇_6(rc歷經15小時。然後將其倒 入冰水並以2 M NaOH製成鹼性。使混合物回流2分鐘且冷 卻後過濾以得到粉末，其以水洗滌並乾燥。產量：188 g(84%) 〇 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.88 (s5 1H)，8.20 (s， 1H)，7.68 (d，1H)，7.50-7.25 (m，6H)，6.96 (dd，1H)，5.11 (s， 2H)，4.02 (s，1H)。 b) 5-(苄氧基）-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛 將5-(苄氧基）-1Η·吲哚-3-曱醛（0.50 g，2.0 mmol)懸浮於5 mL DMF並擾拌。加入氫化納（72 mg，3·0 mmol)且當氣體析 出減緩5分鐘後加入甲基蛾（〇 42 g，3.0 mmol)且使其反應30 分鐘。將該混合物倒入水中並以氯仿萃取4次。組合之有機 層以水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾並蒸發。粗產物是純 的。產量：0.50 g(95%)。 ln NMR (500 MHz5 CDCIs) 5 9.94 (s, 1H)，7.92 (bd， 1H)，7.60 (s，1H)，7.52-7.48 (m，2H)，7.43-7.38 (m，2H)，7.33 (m，1H)，7.24 (d，1H)，7.06 (dd，1H)，5.16 (s，2H)，3.83 (s， 3H) 〇 c) (lS，3S)-N-{[5-(苄氧基）-1•曱基-1H_ 吲哚-3-基]甲 S}-N’-(7-甲氧基-4-曱基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺 使（lS，3S)-N-(7-曱氧基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷-l，3-二 胺（75 mg，0.28 mmol)及5-(苄氧基）-1-甲基-1H-吲哚-3_甲醛 (73 mg，〇·28 mmol)溶解於2 mL曱醇並授拌40小時。加入 侧氫化鈉（52 mg，1.38 mmol)並繼續授拌30分鐘。混合物以 98301.doc -130- 200533656 2 Μ H C1 &c化且5分鐘後將該混合物倒入水中，以2 μ n a Ο Η 製成鹼性。以EtOAc萃取該混合物三次且組合之有機層以水 洗務，在NadO4上乾燥，過濾並蒸發。粗產物在5㊂Is〇iute Si 柱上以 DCM/MeOH/TEA 1 〇〇/5/1 層析。產量：j j 〇 mg(75%) ° 'H NMR (500 MHz? CDC13) δ 7.64 (d, 1H)? 7.50-7.45 (m，2H)，7.40-7.35 (m，2H)，7.32 (m，1H)，7.22-7.18 (m，2H)， 7.07 (m，1H)，7.02-6·98 (m，2H)，6.89 (m，1H)，6.40 (s，1H) 5.14 (s，2H)，4.80 (bd5 1H)，4.44， （m5 1H)，3.92 (s，2H)， 3.90 (s，3H)，3.71 (s，3H)，3·43 (m，1H)，2.52 (s，3H)，2.34 (m，1H)，2.11 (m，1H)，2.05 (m，1H)，1.86 (m，1H)，16(M 5〇 (m，2H) 〇 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 1 60.75 Ι57β1? 152 9 149.7, 145.0, 137.6, 132.6, 128.3, 127.9, 127.6, 127.4, 124.6, 118.2, 113.3, 112.7, 112.4, 109·9, 108.1，105.6, 102.5, 70.9, 57.1，55.2, 5 1.7, 43.1，40.7, 32.6, 32.4, 31.6, 18·8。 LC-MS[M+H] + 521.3。 實例39至42藉由類似彼等上文中描述之方法合成。 起始物質之名稱/參考序號（CAS序號）’構得或藉由公開 方法製備。 2，1，3-苯幷噻二唑-4-甲醛，5170-68-3 ; 3-(三氟甲氧基） 苯甲酸，52771-21-8; 2·’;臭_5_甲氧基本甲搭’ 7507-86-0; 1，3-二甲基-1Η-°比嗅 _4_ 甲醛 ’ 25016-12-0 ; 3，4-二氣苯曱路， 6287-38-3 ° 98301.doc -131 - 200533656 中間體製備 (1S，3S)_N_(7-甲氧基_4_甲基喹啉-2-基）環己烷二胺 a){(lS，3S)-3-[苄氧基羰基-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基） 胺基】環己基}胺基甲酸苄酯 在％氣氛下於70°C攪拌（1S，3S)-二苄基_環己烷-1，3-二基 雙胺基甲酸酯（0.106 g，0.28 mmol)、2-氯_7-甲氧基-4-甲基 喧琳（0.057 g，0.27 mmol)、Pd(OAc)2(0.006 g，0.03 mmol)、 ΒΙΝΑΡ(0·017 g，0.03 mmol)、Cs2C〇3(0.267 g，0.82 mmol) 於甲笨（1 mL)中之混合物24小時。使反應混合物冷卻至室 溫，以EtOAc/MeOH 10:1稀釋，通過二氧化矽短插塞過濾 並濃縮。在Biotage Horizon二氧化石夕濾筒上（梯度庚烧、 10%EtOAc今 100%EtOAc)純化殘餘物以得到 0.126 g(66%) 標題化合物。 lR NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7·87 (d，J二 9· 1 Ηζ，1Η)， 7.31-7.15 (m， 12Η)，6·97 (s， 1Η)，5.09-5.01 (m，4Η)， 4·49_4·39 (m，1H)，3·90 (bs，1H)，3.85 (s，3H)，2.56 (s，3H)， 2.14 (bd，13.3 Hz，1H)，1.99 (bd，J= 11·5 Hz，1H)， 1.75-1.20 (m，6H); 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) (5 162.5, 158.1，156.5, 153.5, 149.8, 148.5, 138.4, 137.7, 129.4, 129.0, 128.9，128.8, 128.7, 1262, 123.5, 122.1，120.6, 108.1，683, 67.2，56.0，55.6，48.7，36.4，32.2，30.2，21.4，18.7 ； LC-MS[M+H]+ 554.2。 b)(lS，3S)-N-(7-甲氧基_4_曱基喹啉-2-基）環己烷-i，3-二胺 在Η2氣氛下攪拌乙醇（5 mL)中之{(lS，3S)-3-[苄氧基魏基 98301.doc -132- 200533656 -(7-甲氧基-4-曱基喹啉-2-基）胺基]環己基}胺基曱酸苄酯 (0.126 g，0.18 mmol)及活性碳（0.〇2〇 §)載1〇 %pd。*小時 後，將混合物通過矽藻土過濾並濃縮。在Is〇lute2g急驟以 柱上以EtOAc/MeOH 5:1 (1 %NEt3)溶離來純化殘餘物以得到 0.047g(90%)標題化合物。 1HNMR(400 MHz?MeOH-d4) 5 7.61 (d? 9.1 Hz? 1H), 7.04 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.80 (dd，J = 9.1，2·6 Hz，1H)，6.49 (d， J= 0.8 Hz，1H)，434-4.28 (m，1H)，3.85 (s，3H)，3.09-3.02 (m， 1H)，2.45 (d，J= 0·8 Hz，3H), 1.96-1.88 (m，1H)，1·80·1·55 (m，6H)，136-1.26 (m，1H) ; 13C NMR (101 MHz，MeOH-d4) 5 162.2，158.6，150.8，146.1，125.8，119.4，113.7，111.3, 106.4, 55.7, 47.1，46.6, 40.4, 35.1，32_0, 20.7，18.7。 實例39-42之標題化合物自（iS，3S)-N-(7-甲氧基-4_甲基喹 啉-2_基）環己烷-1，3_二胺以合適醛進行還原胺化烷基化作 用製備； 攪拌（lS，3S)-N-(7-甲氧基-4_甲基喹啉-2-基）環己烷-1，3-二胺（0.16 mmol)、該醛（0.16 mmol)及 Pol-BH3CN(0.100 g) 於 MeOH/CH2Cl2 3:1(1.5 mL)(含 HOAc(0.03 mL))中的混合 物3天。將樹脂過濾出並以部分（1-2 mL)MeOH洗滌。將濾 液濃縮並藉由C8-HPLC(0.1 Μ乙酸銨缓衝液·· 50/〇CH3CN->100%CH3CN)純化。使含產物之溶離份濃縮，溶 解於EtOAc，以1 M NaOH洗滌，以MgS04乾燥，過濾並濃 縮以得到39-56%產率之標題化合物。 實例39 98301.doc -133 - 200533656 (lS，3S)-N-(7-曱氧基_4_甲基喹啉-2-基）-N’-[3-(三氟甲氧基） 苄基]環己烷-1，3-二胺 NMR (500 400MHz, CDC13 MeOH-d4) δ 7.61 (d, J= 8.9 Hz，1H)，7.26-7.22 (m，3H)，7.08-7.04 (m，1H)，7·01 (d， J= 2.4 Hz，1H)，6.80 (dd，J= 8.9, 2.4 Hz，1H)，6.45 (s，1H)， 4.35-4.28 (m，1H)，3.81 (s，3H)，3.80 (d，J= 13.7 Hz，1H)， 3.76 (d，13.7 Hz，1H)，2.89-2.81 (m，1H)，2_44 (s，3H)， 2.1-1.93 (m，1H)，1.80-1.55 (m，6H)，1.44-134 (m，1H)。 13C NMR (100 MHz，CDC13)。 LC-MS[M+H]+ 460.1 實例40 (1S，3S)-N_(2，1，3-苯幷噻二唑·4-基甲基）-N’-(7-甲氧基-4-甲 基喹啉-2_基）環己烷-1,3-二胺 lH NMR (500 400MHz, CDC13 MeOH-d4) δ 7.76 (d5 J= 8·5 Hz，1H)，7.60 (d5 9_1 Hz，1H)，7.40-7.33 (m，2H)，6.96 (d，J=2.2 Hz，1H)，6.79 (dd，J= 9.0, 2.3 Hz，1H)，6.35 (s，1H)， 4.32-4.26 (m，1H)，4.22 (s，2H)，3.81 (s，3H)，2.84-2.76 (m， 1H)，2·42 (s，3H)，2.12-2.04 (m，1H)，1.82-1.54 (m，6H)， 1.45-1.35 (m，1H)。 13C NMR (100 101 MHz，CDC13 MeOH-d4) 6 162.2, 158.4, 156.3, 155.4, 150.7, 146.0, 133.8, 130.6, 129.2, 125.8, 121.0, 119.4，113.7，111.2，106.4，55.7，52.3，47.9，46.7, 36.9, 32.6, 32.1，20.8, 18.8 ° LC-MS[M+H]+ 434.1 98301.doc -134- 200533656 實例41 (18,38)-〜[(1，3_二甲基-111_吡唑-4_基）甲基】-]\，-(76-甲氧 基-4-甲基哇琳-2·基）環己烧-1，3-二胺 lH NMR (500 400 MHz, CDC13 MeOH-d4) δ 7.62 (d， 9·1 Hz，1H)，7.28 (s, 1H)，7.01 (d5 J= 2·4 Hz，1H)，6.80(dd，J = 8.9, 2.4 Hz，1H)，6.48 (s，1H)，4.35-4.28 (m，1H)，3.83 (s， 3H)，3·63 (s，3H)，3.57 (s，2H)，2.90-2.84 (m，1H)，2.45 (s， 3H)，2.11 (s，3H)，2.10-2.02 (m，1H)，1.84-1.56 (m，6H)， 1.42-1.32 (m，1H)。 13C NMR (100 101 MHz，CDC13 MeOH-d4) δ 162.3, 158.6, 150.8, 148·1，146.1，132·2, 125·8, 119.4, 118.1，113.7, 111.3，106.4，55.7, 52.3, 46.7, 40.3, 38.3, 37.1，32.4, 32·2, 20.9, 18.8, 11.3 〇 LC-MS[M+H]+ 394.2 實例42 (1S，3S)_N_(2-溴-4-甲氧基苄基）_Ν’-(7-甲氧基-4_甲基喹啉 -2-基）環己烧-1，3 -二胺 lU NMR (500 400 MHz, CDC13 MeOH-d4) δ 7.61 (d，J= 8.9 Hz，1H)，7.32 (d，J= 8.9 Hz，1H)，7.00 (d，J= 2.4 Hz5 1H)， 6.97 (d，J= 3.1 Hz，1H)，6.79 (dd，J= 9.1，2·4 Hz，1H)，6.65 (dd，J= 8.7，3.0 Hz，1H)，6.45 (s，1H)，4.35-4.28 (m，1H)， 3·82 (s，3H)，3.82 (d，J= 13.9 Hz，1H)，3.78(A，J=13.9 Hz， 1H)，3.63 (s，3H)，2.92-2.84 (m，1H)，2.44 (s，3H)，2.02-1.92 (m，1H)，1.82-1.55 (m，6H)，1.47-1.35 (m，1H)。 98301.doc -135- 200533656 13C NMR (100 101 MHz，CDC13 MeOH-d4) δ 162.2, 160·7, 158.5, 150.7, 146·1，142.0, 134.3, 125.8, 119.4, 117.1, 115.6，115.0，113.7，111·2，106.4，55.8，55·7, 52.8，51.6, 46.7, 37.6, 32.5, 32.4, 20.9, 18.8。 LC-MS[M+H]+ 484.1 藥理特性 MCH1受體放射性配位子結合 檢定在自表達人類黑色素濃縮激素受體UMCHlr)之 CHO-K1細胞製備的膜上執行。檢定在96孔板格式中以200 μΐ每孔之最終反應體積執行。各孔含有以結合緩衝液（50 mM Tris，3 mM MgCl2,〇.〇5 %牛血清蛋白（BSA))稀釋之6 pg 膜蛋白並加入放射性配位子125I-MCH(IM344 Amersham)以 得到每孔10 000 cpm(每分鐘計數）。各孔含有2 μΐ合適濃度 之在DMSO中製備的競爭性拮抗劑且將各孔置於30°C下靜 置60分鐘。非特異結合係測定為使用1 μΜ MCH(黑色素濃 縮激素，H-1482 Bachem)培育後其餘之彼結合。使用 Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)藉由將該 反應轉移至GF/A過濾器來終止反應。以檢定緩衝液洗滌過 濾器。使用 al450 Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)確定 保留在過濾器上之放射性配位子數量。 自所有測定值減去非特異結合。最大結合係沒有任何競 爭者存在時減去非特異結合之測定值所測定之彼結合。化 合物在各濃度之結合根據下式繪圖 y=A+((B-A)/l+((c/x)AD))) 98301.doc -136- 200533656 且估計了 ic50，其中 A為曲線之底部平穩段，即最終最小y值 B為曲線之頂部平穩段，即最終最大y值 C為曲線中部之X值。這代表A+B = 100時的EC50對數值 D為斜率因子，X為最初已知的X值，y為最初已知的y值。 這裏例示之化合物在上述人類MCHr結合檢定中具有小 於2 μΜ之1C5〇值。較佳化合物具有小於1 μΜ之活性，例如 大於0.001且小於1 μΜ之活性。例如，下列IC5Q獲自實例5 之化合物，〇·〇26 μΜ;實例16之化合物，〇·〇94 μΜ;實例 20之化合物，0.56 μΜ ;實例32之化合物，〇·〇44 μΜ及實例 35之化合物，0·83 μΜ。 檢定亦在自穩定表達大鼠黑色素濃縮激素受體l(MCHlr) 之HEK293細胞製備的膜上執行（Lembo等人Nature Cell Biol 1 267-271)。檢定在96孔板格式中以200 μΐ每孔之最終 反應體積執行。各孔含有以結合緩衝液（50 mM Tris，3 mM MgCl2，〇·〇5 %牛血清蛋白（BSA))稀釋之5 pg膜蛋白並加入 放射性配位子125I-MCH(IM344 Amersham)以得到每孔 10 000 cpm(每分鐘計數）。各孔含有2 μΐ合適濃度之在 DMSO中製備的競爭性拮抗劑且將各孔置於室溫靜置60分 鐘。非特異結合係測定為使用1 μΜ MCH(黑色素濃縮激 素，H_1482 Bachem)培育後其餘之彼結合。使用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)藉由將該反應轉移 至GF/A過濾器來終止反應。以檢定緩衝液洗滌過濾器。使 用 al450 Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)確定保留在過 98301.doc -137- 200533656
遽器上之放射性配位子數量。例如，下列IC 5 Q獲自實例6之 化合物，0.079 μΜ。 本發明之化合物與先前技術中已知的化合物相比，具有 效價更咼、更有選擇性、活體内更有功效、更小毒性、更 長效作用、產生更少副作用、更易吸收、更少代謝之優勢， 及/或具有更好的藥物動力學概況，或具有其它優於彼等化 合物的有用之藥理學或物理化學特性。 98301.doc 138-

Claims (1)

  1. 200533656 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物
    R代表視情況經一或多個氟取代之Ci 4烷氧基、視情況 經一或多個氟取代之Cw烷基、鹵基、氰基、基團〇s〇2Ci 4 烷基（其中該烷基視情況經一或多個氟原子取代）、基團 NRaRb(其中Ra&Rb獨立地代表Η或Cw烷基，或Ra及…與 其附接之氮原子一起代表飽和3至7員雜環，該環視情況 包括Ο原子’形成如嗎啉環）、基團C〇NRCRd(其中^及Rd 獨立地代表H*C1·4烷基，或…及…與其附接之氮原子一 起代表飽和3至7員雜環）， η代表〇、1、2或3 ; 立地代表Η或(^_4烷基， 代表飽和3至7員雜環， R2代表視情況經一或多個氟取代之Cw烷基、視情況經 一或多個氟取代之Cw烷氧基、基團NRaRb(其中^^及…獨 或Ra& Rb與其附接之氮原子一起 該環視情況包括〇，形成如嗎啉 環）、基團CONRcRd(其中RC&Rci獨立地代表Η*。"烷美 或R及R與其附接之氮原子一起代表飽和3至7員雜環j m代表〇或1 ; < R3代表Η或Cw烷基； 98301.doc 200533656 弋表（H2)pC3_10環烧基（CHdq基團，其中p及q獨立地 k自及且其中5亥環烧基可為單環或雙環且可視情況 橋接，橋接之限制條件為分別承載R3及R4之兩個氮不連 接相同的碳原子，且其中該等碳原子之-可被0置換，或 者替代地，基團_Ν(Κ3)-υ-或基團ΙΛΝ(Κ4)一起代表含2至 9㈣原子及分別承載R3或R4之氮的飽和雙環雜環； R代表Η或視情況經一或多個下列基團取代之烷 基·齓或視情況經—或多個氟取代之烷氧基；
    L2代表伸烷基鏈（CH2)s，其中s代表丨、2或3，其中該伸 烧基鏈視情況經—或多個下列基團取代：I或Cl.4烧基’· 或者L2亦可代表稠合至R5之5-6員碳環，
    R5代表苯基或萘基或選自T列基團之雜環基：嗟吩 基、咬喝基、。tt咬基、対基、喹琳基、十朵基、苯幷 咬喃基、苯幷[响吩基、㈣基、苯幷❹基、嗟唾基、 噻二唾基、喷咬基、Π比哇基、嗯嗤基、味哇幷[l，2-a]吼咬 基、5Η·吡咯幷[2,3_b]吡嗪基、1H-吡咯幷[3,2-c]吡啶基、 1H“叫幷[2,3_中w基、m•各幷μ帅㈣基、瓜 °弓卜坐基、1H4略幷[3,2姻淋基、lH_料幷[3,2帅比咬 ，，笨幷塞一唑基、2,1，3_苯幷噁二唑基、喹唑啉基 ，三唾基，其中各^視情況經—或多個下列基團取代： 鼠基、齒基、視情況經一或多個氟取代之烧基、視情 況經一或多個氟取代之Cl.4燒氧基，或經基團8(〇成取代 ^其中a為〇、丨或2且^為視情況經下列基團取代之苯基： 亂土鹵基、視情況經一或多個氟取代之烷基或視情 98301.doc 200533656
    氟取代之Ci·4烷氧基），或經基團 (其中z及w獨立地為〇或liRZ代表苯基 口比17定基、嗟。坐某、吡4# 個氟取代之C】-4烷氧基）； 以及其光學異構體及外消旋體，以及 基、吡唑基之雜環基，其 基團取代··氰基、鹵基、 I-4烷基或視情況經一或多 受之鹽； 以及其醫藥學上可接 一或多個氟取代之(^·4烷氧基或視 其限制條件為若 R1代表視情況經一 情況經一或多個氟取代之C14烷基；且 η代表0或1 ;且 R2代表視情況經一或多個氟取代之Ci4烷基或視情 況經一或多個氟取代之Cl_4烷氧基；且 m代表〇或1 ;且 R3代表Η或Ci_4烧基；且 L1代表環己基’其中分別承載…及R4之兩個氮係經由 該環己基的1，3或1，4位連接該環己基，或者。代表環戊 基，其中分別承載R3及R4之兩個氮係經由該環戊基的 1，3位連接該環戊基；且 L2代表伸烷基鏈（CH2)S，其中s代表i、2或3，其中該 伸烷基鏈係視情況經一或多個下列基團取代：烷 基；且 R5代表芳基，其中芳基意謂苯基或萘基，其各視情 98301.doc 200533656 況經—或多個下列基團取代：鹵基、Ci4烷基或 或者 m . R代表雜環基，其中該術語雜環基意謂噻吩基、呋 南基比σ疋基、17比咯基、喹啉基、吲哚基、苯幷呋喃 基或苯幷[b]噻吩基，其各視情況經一或多個下列基團 取代·· i基或Cl.4烷基； 或者代表稠合至R之<^5-6環烷基，R5為苯基或選自噻 %基、17夫喃基或°比π各基之雜芳基； Φ 那麼R不代表^或Cl_4烷基；且不包括1，4-酐-2,3,5-三脫 氧基3-[[(3,4-二氯苯基）甲基]胺基]_5_[(4_乙氧基々哇啉 基）胺基]_D-赤-戊糖醇。 2. 2請求項丨之化合物，其中Ll代表單m_(CH2)pC56(cH2)q_ 衣烷基其中p及q獨立地為〇或1，其中在分別承載“及 R4的兩個氮之間存在3個碳原子，其中該㈣基之碳原子 之-可被〇置換’或者基團·n(r3)_l1_或基團l1_n(r4)一起 代表含4至6個碳原子及分別承載R、R4之氮的飽和雜 • 環。 3·如請求項1或2之下式化合物
    IA 98301.doc 200533656 其中 R代表氣、氣、甲氧基或基團NRaRb(其中Ra及Rb獨立 地代表Η或Cw烷基）； n代表〇、1或2，且若㈣，則該取代基係附接於6或7位； R2代表視情況經—或多個氣取代的Ci.4烧基或Cl.4烧氧 基、基團NRaRb(其中Ra；5 b、甲R及尺獨立地代表H或CN4烷基，或 RJ及Rb與其附接之氮原子一起代表飽和3至7員雜環，該 環視情況包括〇,形成如嗎啉環）、基團c〇NRCRd(i*Rc
    及^獨立地代表絲，或R。及與其附接:氮原 子一起代表飽和3至7員雜環）； m代表〇或1 ; R3代表Η ; Α代表CH2且t為0或1 ; R4代表Η ; L2代表 CH2、C(Ch3)^CF2 ;且 R5代表芳基或選自下列基團之雜環基：噻吩基、呋喃 基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯幷呋喃基、 苯幷[b]噻吩基、咪唑基、苯幷咪唑基、噻唑基、噻二唑 基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、咪唑幷⑴二“吡啶、5h_ °比口各幷[2,3处比嗔、1H-料幷[3,2外比咬、1Η+各幷 U，3-小比咬、1Η.各幷[2,3仲比咬、m令坐，其各視情 況經一或多個下列基團取代：氰基、_基、視情況經一 或多個氟取代之〇1_4烷基、視情況經—或多個氟取代之 C!-4烷氧基，或經基團s(〇)aRy取代（其中a為〇、^戈^且… 98301.doc 200533656 為視情況經下列基團取代之苯基：氰基、函基、視情況 經-或多個氟取代之Cl.4烷基或視情況經一或多個氟取 代之Cm烷氧基），或經基團〇2((^2)^取代（其中2及从獨 立地為0或丨且Μ代表苯基或選自噻吩基、吡啶基、噻唑 基、吡唑基之雜環基，盆φ 衣丞具甲各R視情況經一或多個下列 基團取代：氰基、函基、視情況經_或多個氣取代之CM 烷基、視情況經-或多個氟取代之&烧氧基），以及其 光學異構體及外消旋體’以及其醫藥學上可接受之鹽。 4.如前述請求項中任一項之式Ιβ化合物
    其中 R1代表Η、甲氧基、—甲|
    2 Τ軋土一甲基胺基、氣或氟； R代表Η、視情況經一啖容 ^ ^ ^ 次夕個鼠取代的Cm烷基或Cl-4 烷乳基、基團NRaRb(其中Ra b A b 及R獨立地代表H或Cw烷 基，或Ra及Rb與其附接之氮 ί# , ^ ^^ 原子一起代表飽和3至7員雜 玉衣，該ί辰視情況包括〇，來屮 tRc d V成如嗎啉環）、基團CONRCRd(其 rR及R獨立地代表η或Cl &盆1 ^ ^ ± 烷基，或RlRd與其附接之 虱原子一起代表飽和3至7員雜環）； R3代表H; A代表CH2it為〇或i ; 98301.doc -6- 200533656 R4代表Η ; L2代表 CH2、C(CH3)2 或 CF2 ;且 R5代表2-噻吩基、3-噻吩基、吲哚-3-基、2_吡咯基、5-嘴咬基、4-噻二唑基、吡唑基或喹啉-2-基，其各視情況 經一或多個下列基團取代：氰基、函基、視情況經一或 多個氟取代之Cw烷基、視情況經一或多個氟取代之Cl_4 烧氧基’且另外若R5為2-噻吩基，那麼其視情況額外經吡 。定基、2-嗟吩基或3-吡唑基取代，其各視情況經函基或視 情況經一或多個氟取代之Cl-4烷基取代，且若R5為吲哚_3· 基’那麼其視情況額外經1_(噻唑_5-基）甲基（視情況經鹵 基取代）取代。 5_如前述請求項中任一項之式IC化合物
    其中 R1代表Η、甲氧基、二曱基胺基、氣或氟； R代表Η、視情況經一或多個氟取代的4烷基或ci 4 烷氧基、基團NRaRb(其中Ra及Rb獨立地代表H或Cm烷 土或R及R與其附接之氮原子一起代表飽和3至7員雜 袠Λ裹視h况包括〇，形成如嗎琳環）、基團c〇NRcRd(其 中^及^獨立地代表HSCw烷基，或Re及Rd與其附接之 98301.doc 200533656 氮原子一起代表飽和3至7員雜環）； R3代表Η ; Α代表CH2且t為0或1 ; R4代表Η ; L2代表 CH2、（：((^3)2或〇?2 ;且 R5代表2-噻吩基、3-噻吩基、吲哚-3-基、2-吡洛基、5_ 嘧啶基、4-噻二唑基、吡唑基、1H-吡咯幷[3,2-b]咄啶基 或喹琳-2-基，其各視情況經一或多個下列基團取代：氰 基、i基、視情況經一或多個氟取代之Cl_4烷基、視情況 經一或多個氟取代之Cw烷氧基，且另外若…為2_噻吩 基’則其視情況額外經吼咬基、2-嗟吩基或3 - α比嗤基取 代’其各視情況經鹵基或視情況經一或多個氟取代之c i _4 烧基取代，且若R5為叫丨哚-3-基，則其視情況額外經ι_(噻 嗤-5-基）甲基（視情況經鹵基取代）取代。 6.如請求項1至5中任一項之化合物，其中p為〇，q為〇且Li 為1，3-環己基。 7·如前述請求項中任一項之化合物，其中該等兩個氮原子 在該環烷基環上係呈反位取向。 8·如請求項7之化合物，其中該等氮原子所附接之環烷基碳 原子的絕對構型為S，S。 9.如前述請求項中任一項之化合物，其中 R5代表下列基團之一： 1H-吡咯幷[3,2-c]吡啶基； 1H_吡咯幷[2,3-b]吼啶基； 98301.doc 200533656 1H-吲唑基； 1-咪唑幷[l，2-a]吼啶基； 511-¾咯幷[2,3_b]吼嗪基 1H-吡咯幷[3,2_b]吡啶基 1H“比咯幷[3,2_h]喹啉基 2，1，3 -苯幷a塞二σ坐基；及 2，1，3-苯幷。惡二嗤基； 其中該等雜環各視情況經-或多個下列基團取代： 氰基4基、視情況經-或多個氟取代之Ci 4烧基、視 情況經一或多個1取代$ Γ ^ 、 代之Cl-4烷氧基，或經基團S(〇)aRy “戈（'、中a為〇、1或2且Ry為視情況經下列基團取代之 -土氛I鹵基、視情況經—或多個氟取代之4烷 基或視情況經—或多個氧取代之C丨.4烧氧基），或經基 +圈〇Z(CH2)wRZ取代（其中Z及W獨立地為〇或i且RZ代表 本基或選自嗟吩基、0比唆基、噻唾基、吼唾基之雜環 基’其中各Rz視情況經一或多個下列基團取代：氰基、 :基、視情況經一或多個氟取代之C,-4烷基或視情況經 一或多個氟取代之C1-4烷氧基）。 1〇.t前述請求項中任一項之化合物，其中L1代表㈣Pc3.10 :烧基（CH2)q基團’其中卩及q獨立地選自〇及卜且其中該 基可為早環或雙環且可視情況橋接，橋接之限制條 件為刀別承載尺3及R4之兩個氮不連接相同的碳原子，且 其中該等碳原子之一可被〇置換，或者替代地，基團 -N(R )-L 或基團l1_n(r4) 一起代表含2至9個碳原子及分 98301.doc 200533656 別承載R3或R4之氮的飽和雙環雜環；其限制條件為L1不為 1，4-壤己基或1，3 -環戊基。 11 · 一或多種下列化合物： N，N-二甲基-2-[(3-([(5-吡啶-2-基-2-噻吩基）甲基]胺基} 環己基）胺基]-啥琳-4-緩醢胺； (lS，3S)_N-(6-氯-4-甲基喹啉 _2·基）-Ν’_[(1-甲基-1H·, ϋ朵-3-基）曱基]環己烧-1，3 -二胺； (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉_2_基）_ν，_(3_噻吩基甲基） 環己烷-1，3-二胺； (1R，3R)-N_氟-4-甲基喹啉_2_基）况_(3_噻吩基曱基）環 己炫-1，3 -二胺； (lS，3S)_N-(6-氟-4-甲氧基喹啉_2_基）-n，-(3-噻吩基甲 基）移·己烧^ -1，3 -二胺； (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹琳 _2-基）-N，-[(l-甲基-lH-η 引 哚-3-基）甲基]環戊烷-i，3-二胺； N-(6-氣喹琳-2-基）K3-嚷吩基甲基）環己烷-1，3-二 胺； N-(6-氣喹啉-2-基）_N，-[(i-甲基-1H·咣咯_2_基）甲基]環 己烧-1，3 -二胺； N-(6-氣喧琳-2-基）_Nf-(喹琳-3-基甲基）環己烷- i，3-二 胺； NW-工甲基·Ν’-{3-[(3-嗟吩基甲基）胺基]環己基}啥 琳-2，6 -二胺； (lS，3S)-N-[(4-氣-1-甲基生-3_基）甲基]况_(6_甲 98301.doc -10- 200533656 氧基-4-甲基喧淋-2-基）環戊烧-1，3 -二胺； (lS，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-Ν\1，2,3-噻二 唑-4-基甲基）環戊烷-1，3-二胺； (lS，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）_N’-[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基）甲基]環戊烷-1，3-二胺； (18,3 8)->1-({1-[(2-氣-1，3-噻唑-5_基）甲基卜1^吲哚-3-基}甲基）-Ν’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷·1，3-二 胺； (lS，3S)-N-(6-甲氧基-4-曱基喹啉-2-基）-Ν^({5-[1-甲基 -5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基）環戊烷 _ 1，3 -二胺， (lS，3S)-N-(2,2’_ 二噻吩-5-基甲基）-N’-(6-曱氧基-4-甲 基喹啉-2-基）環戊烷-1，3-二胺； N4，N4-二曱基-Ν2·{3-[(3-噻吩基甲基）胺基]環己基}喹 琳-2，4-二胺； Ν4，Ν4-二甲基-Ν2-[3-({[2-(苯基磺醯基）-1，3-噻唑-5-基] 曱基}胺基）-環己基]喹啉-2,4-二胺； Ν2-(3-{[(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基）甲基]胺基}環己 基）-Ν4，Ν4-二甲基啥琳-2,4-二胺； 3-(6 -甲氧基-4-曱基啥琳-2-基）-Ν-曱基-Ν-(3-嗟吩基甲 基）-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-胺； 6-甲氧基-4-甲基-N-[((lR，2S)-2-{[(l-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]胺基}環戊基）甲基]喹啉-2-胺； (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）-N’-[(l -曱基-1H-吡 98301.doc • 11 - 200533656 略幷[2,3-b]吨啶-3-基）甲基]環戊烷4,3·二胺； (lS，3S)_3-[({3-[(7_甲氧基_4_甲基喧啉-2-基）胺基]環戊 基}胺基）甲基]_1-甲基_1H-吲哚_6_碳腈； (lS，3S)-N-(6_ 氟-4-甲基喹啉-2-基）-Ν，-[(1·甲基-1H-吲 °朵-2-基）甲基]環戊烷q，％二胺； (1S，3S)-N-(6_1_4_T 基喹啉-2-基）-Ν，_({1-[3-(三氟甲 基）"比唆_2_基]_1H-吲哚-3_基}甲基）環戊烷-1，3_二胺； (1S，3S)-N_(6-氟-4-甲基喹琳-2-基）-N，-[(l -甲基-1H-吲 吐-3-基）甲基]環戊烷el，3_二胺； (lS，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-1^-({1-[4-(三 氟曱基）苯基]-1H-吡嘻_3-基}甲基）環戊烧-1，3-二胺； 3-[({(lS，3S)-3_[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）胺基]環戊 基}胺基）曱基]-1-甲基-1H_吲哚-5-碳腈； (lS，3S)-N-{[5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3_基]甲基}^7-曱氧基-4-曱基喹啉_2_基）環戊烷-i，3-二胺； (lS，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-N，-(3〆塞 吩基甲基）二環[2·2·1]庚烧-2,6-二胺； (lR，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-N’-(3-嚙 吩基甲基）二環[2.2.1]庚烷-2,6-二胺； (18,28,411，68)-]^(7-甲氧基-4-曱基喹啉-2-基）卞’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]二環[2.2.1]庚烷-2,6-二胺； 6-甲氧基-4-曱基_N_[(lS，2R)-2-({[(l -甲基_1Η-吲哚小 基）甲基]胺基}甲基）環戊基]啥琳-2-胺； (lS，3S)-N-(7_甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-N，-[(l -甲基 98301.doc -12- 200533656 -111-吡咯幷[3,2-11]喹啉-3-基）甲基]環戊烷_1，3_二胺； (lS，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹琳-2_基）-Ν’·[(1-甲基]Ή 吼 嘻幷[2,3-c]%t淀-3-基）甲基]環戊烧- i，3-二胺，· (lS，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-Ν，_[(1-甲基 _lH-t各幷[3,2-b]吡啶-3_基）甲基]環戊烷·ΐ53_二胺； (lS，3S)_N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基）-Ν，-(咪唑幷以2_a] 吼啶-3-基甲基）環戊烷二胺； (lS，3S)-N-{[5-(苄氧基）-1-甲基-1H-吲哚_3_基]甲 基}-^-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環戊烷-153_二胺； (lS，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹琳-2-基）-N，-[3-(三氣甲 氧基）苄基]環己烷-1,3-二胺； (1S，3S)-N-(2，1，3-苯幷噻二唑-4-基甲基）·ν，-(7-甲氧美 -4_曱基喹琳-2-基）環己烧-1,3-二胺； (1S，3S)-N-[(1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-基）甲基]_ν，_(7_ 甲 乳基-4-曱基噎琳_2_基）環己烧-1，3 -二胺；及 (lS，3S)_N-(2-溴-4-甲氧基苄基）-N，_(7-甲氧基_4_甲基 喹啉-2-基）環己烷-i，3-二胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 12·如前述請求項中任一項之式！之化合物，其係用作藥劑。 13. —種醫藥調配物，其包含如請求項1至I!中任一項之式夏 之化合物及醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 14· 一種如請求項1至11中任一項之式][之化合物的用途，其係 用於製備供治療或預防肥胖相關疾病的藥劑。 15. —種治療肥胖、精神病症、焦慮、焦慮憂鬱症、憂鬱、 98301.doc -13 - 200533656 雙極性病症、ADHD、認知病症、記憶病症、精神分裂症、 癲癇症及相關疾病，以及神經病症及疼痛相關病症之方 法，其包含將藥理學上有效量的如請求項任一項 之化合物投予需要其之患者。 16. 如請求項^中任_項之化合物，其用於治療肥胖。 17. -種製備式I之化合物的方法’其包含使式η之化合物
    II (其中R、R、R '…、。、认瓜如前定義谈式⑴之化 合物在還原烷基化條件下反應來製備
    其中R5如前定義， 原得到L2的基團。 18. —種式Π之中間體 111 且L2’代表在化合物II與ΙΠ反應後經還
    其中 R1、R2、R3、R4、Ll、 19· 一種式v之化合物，其選自 n&m係如請求項1所定義般 下列之一或多個： 98301.doc -14- 200533656 (1S，3S)-二节基環己院-U-二基雙胺基甲酸酯；及 • (1S，3S)-環己烷-1，3·二胺二鹽酸鹽。 r 2〇· 一種治療肥胖、Π型糖尿病、新陳代謝徵候群及預防„型 糖尿病之方法，其包含將藥理學上有效量的如請求項工至 11中任一項之化合物投予需要其之患者。
    C 98301.doc 15- 200533656 七、指定代表圖·· (一)本案指定代表圖為：（無） _ (二)本代表圖之元件符號簡單說明: Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    98301.doc
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