TW200533666A - Chemical compounds - Google Patents

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TW200533666A
TW200533666A TW093109096A TW93109096A TW200533666A TW 200533666 A TW200533666 A TW 200533666A TW 093109096 A TW093109096 A TW 093109096A TW 93109096 A TW93109096 A TW 93109096A TW 200533666 A TW200533666 A TW 200533666A
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alkoxy
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TW093109096A
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Daniel Robert Carcanague
Michael Barry Gravestock
Sheila Irene Hauck
Thomas Peter Weber
Neil James Hales
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Astrazeneca Ab
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Description

200533666 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、本發明係、關於抗生素化合物，且特別是含有經取代之号唾 疋，及/或力巧唆琳每《抗生素化合物。本發明進—步關於 其製備方法’可用於其製備之中間物，其作為治療劑之用 途’及含有彼等之醫藥組合物。 【先前技術】 國際微生物學團體持續表達嚴重關切，抗生素抗藥性之發 展可料目前可取得抗細菌劑將無法用以抵抗之菌種。一 般而nil病原可被分_無論是革祕性或革蘭陰性 病原。具有抵抗革蘭陽性與革蘭陰性病原兩者之有效活性 《抗生素化合物，—般被認為具有廣效活性。本發明化合 物被，為會有效抵抗革蘭陽性與某些革蘭陰性病原兩者。 革蘭陽性病原，例如葡荖站4 匍求囷屬、知球菌屬、鏈球菌屬及 刀枝杯囷’是特別重要的’因為抗藥性菌種之發展—旦 ㈣立，即難以治療且亦難以自醫院環境根除。此種菌種 《：'4二甲氧基苯青黴素抗藥性葡萄球菌屬(MRSA)、二 y乳基本青黴素抗藥性凝聚酶陰性葡萄球菌屬、青 檄素抗藥性肺炎鏈球菌及多重抗藥性屎腸球菌。 治療此種抗藥性革慈陪&、 一 旱闌除性揭原《主要臨床上有岁文抗生素， 係為萬^黴素。萬古黴素為糖肽，且係與各種毒性有關聯 *包括母腎性。再者’且最重要的是’亦正顯現對於萬古 黴素及其他糖肽之抗細茴 杬、、、田囷劑抗樂性。此抗藥性正以稿 率增加，使得此等藥為丨力、Λ ^ 宁木d在治療革闌陽性病原上越來越不有 92171 200533666 效。目前亦有針對一些藥劑之漸增抗藥性顯現，譬如用於 治療上呼吸道感染之yS-内酿胺類、喳啉酮類及大環内醋類 ，亦因某些革蘭陰性菌種造成，包括流感嗜血菌與黏膜莫 拉氏菌。 某些含有嘮唑啶酮環之抗細菌化合物已被描述於此項技藝 中（例如 Walter A. Gregory 等人，在 J· Med· Chem· 199〇, 33, 2569_2578 與 1989, 32 (8)，1673-81 中；Chimg-Ho Park 等人，在 j· Med· Chem 1992, ％， 1156-1165中）。對已知抗細菌劑之細菌抗藥性可例如以下述 万式發展，（i)細菌中活性結合位置之開發，使得先前活性 藥效基團較不有效或多餘，及/或⑼以化學方式使特定藥 效基團失活之方式之開發，及/或（iii)排出途徑之開發。因 此，對於發現具有有利藥理學作用形態之新穎抗細菌劑， 特別是含有新穎更有效藥效基團之化合物，仍存有現行之 需要。 吾人已發現一種含有兩個經取代之噚唑啶酮及/或異4嗤 啉環之雙芳基抗生素化合物，其具有有用之活性，抵抗革 蘭陽性病原，包括MRSA與MRCNS，且特別是抵抗對萬古黴 素及/或林尼内酯Oinezolid)顯示抗藥性之各種菌種，及抵抗 對胺基糖苷類與臨床上使用之广内醯胺兩者具抗藥性之屎 腸球菌種’以及苛求性革蘭陰性菌種，譬如流感嗜血菌、 黏膜莫拉氏菌、黴漿菌屬及衣原體屬菌種。本發明化合物 έ有兩個能夠充作藥效基團之基團。此兩個基團可獨立在 樂效基團結合位置處結合，其中該位置可為類似或不同， 其中類似或不同位置可在單一生物體内同時或非同時地被 92171 200533666 佔據，或其中不同結合模式對類似或不同位置之相對重要 性，可在不同種屬之兩種生物體之間改變。或者，此等基 團之-可在藥效基團結合位置處結合，同時另一個基團實 現作用機制中之不同角色。 【發明内容】 或其藥學上可接受之鹽 因此，本發明係提供式（I)化合物 或活體内可水解酯，
其中，在（I)中
(I) c為聯芳基c’-cn
以致基團C係以下文
200533666
選 ii)
其中A與B係镯立 Ο 〇 N 〇 與 其中A係如（j)中 - 係如①中所示，广、、坚由3_位置連接至基團。之環C’，且 仉咖取代；且農1與5位置處，獨立被一或多個取代基 八中B係如①中所示，經 團C之環C，，，ji杨4八、山 且、较土巷 ru D u μ R ()中所示，在5位置處，獨立被取代基 2 1取代；R2b與R6b係獨立選自H、F、cl、〇Me、Me
、Et及CF3，以及另外為撕； ^’與^’係獨立選自Η、OMe、Me、段及巩； 2人Rga係獨儿選自H、Br ; F、〇、〇驗、$尬；*、段及 CF,； ¥與，係獨立選自η、0Me、SMe; Me、段及邙3 ; R3a 與 R5a 係獨立選自 Η、（l-4c)烷基、Br、F、Cl、OH、（1_4C) 燒氧基、-S(0)n(l-4C)燒基（其中n = 0、i或2)、胺基、（MC)烷 羰基胺基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(MC)烷基、-CONH2及 -CONH(l-4C)燒基； 92171 -11 - 200533666 R3a’、R5a’係獨立選自Η、（MC)垸基、0H、（1_4C)燒氧基、 (1 4C>k硫基、胺基、（MC)垸襞基胺基—、硝基、氰基、-⑶〇 、-CO(l-4C)燒基、_c〇NH2 及（〇NH(MC)烷基； 其中R3a、R5a、R3a’、R5a，之一，與環a位置4之取代基 及環A與C’一起採用，可形成5_7員環； 其中任何（1-4C)燒基可視情況被F、〇H、（MC)烷氧基、_s(〇l(1_4C) 烷基（其中n = 〇、1或2)或氰基取代； ’ 其中當環C’為吡啶環時（意即，當基團c為基團η、j、】、κ 、Ν或〇時），環氮可視情況被氧化成Ν_氧化物；
Ri a係獨立選自下文Ri al至心a5 :
Ri al · AR1，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1，CY2 ;
Ri a2 ·氰基、羧基、（MC)烷氧羰基、[其中w為 O或S，RV與RW係獨立為H或（1_4C)烷基，且其中Ry與Rw和 其所連接之醯胺或硫醯胺氮一起採用，可形成5_7員環，視 情況被另一個選自N、Ο、S(0)n之雜原子替代經如此形成環 之1個碳原子；其中當該環為六氫吡畊環時，該環可視情況 在其他氮上被選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、（1-4C)烷醯基、 -COO(l-4C)燒基、-S(0)n(l-4C)烷基（其中 n = 1 或 2)、-COOAR1、 -CS(1_4C>虎基）及-C(=S)0(1-4C)烷基之基團取代；其中任何（MC) 烷基' (1-4C)烷醯基及（3-6C)環烷基取代基，本身可被氰基、 經基或自基取代，其條件是此種取代基不會在鄰近六氫峨 畊環之氮原子之碳上]、乙晞基、2-(l-4C)烷基乙烯基、2-氰 基乙~基、2-氣基-2-((l-4C)fe基）乙晞基、2-硝基乙烯基、2-硝 基-2-((l-4C)烷基）乙烯基、2·((Μ〇烷胺基羰基）乙晞基、2-((l-4C) 92171 -12- 200533666 烷氧羰基）乙晞基、2-(ARl)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙 晞基；
Ria3 : (1-10C)烷基 {視情況被一或多個基團取代（包括孿二取代），各獨立選自 羥基、（1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧 基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷羰基、磷醯基[-0-P(0)(0H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷醯基[-0-P(OH)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]及胺基；及/或視情 況被一個基團取代，取代基選自羧基、膦酸酯[膦酸基、 -P(0)(0H)2及其單與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦酸酯[-P(OH)2 及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵基、三氟甲基 、（1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷氧基 -(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷胺基、二（(1-4C)烷基）胺 基、（1-6C)烷醯胺基-、（1-4C)烷氧羰基胺基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C) 烷醯胺基-、-C(=W)NRvRw [其中W為Ο或S，Rv與Rw係獨立 為Η或（1-4C)烷基，且其中Rv與Rw和彼等所連接之醯胺或硫 醯胺氮一起採用，可形成5-7員環，視情況被另一個選自N 、0、S(0)n之雜原子替代經如此形成環之1個碳原子；其中 當該環為六氫峨p井環時，該環可視情況在其他氮上被基團 取代，取代基選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、（1-4C)烷醯基、 -COO(l-4C)烷基、-S(0)n(l-4C)烷基（其中 n=l 或 2)、-COOAR1、 -CS(MC)烷基及-C(=S)0(1-4C)烷基]、（=NORv)，其中 Rv 係如前 文定義，（1-4C)烷基 S(0)pNH-、（1-4C)烷基 S(0)p-((1-4C)烷基)N-、 氟基（1-4C)烷基 S(0)pNH-、氟基（1-4C)烷基 S(0)p((l-4C)烷基)N-、 92171 -13- 200533666 (1-4C)烷基8(0)(1-、〇丫1、€丫2、八111、^^、八1〇、八111-0-、入1^0-、AR3-0-、AR1-S(0)q -、AR2-S(0)q-、AR3-S(0)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH- (p為1或2，且q為0、1或2)，以及含AR2與AR3基 團之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變型，及另外為（1-6C)烷醯氧 基（1-4C)烷氧基、羧基（1-4C)烷氧基、卣基（1-4C)烷氧基、二鹵 基（1-4C)燒氧基、二函基（1-4C)坑氧基、嗎福淋基-乙氧基、（Nf_ 甲基）六氫吡畊基-乙氧基、2-，3-或4-吡啶基（1-6C)烷氧基、N-甲基（咪唑-2或3-基）(1-4C)烷氧基、咪唑小基（1-6C)烷氧基};其 中存在於心a3上之任何取代基中之任何（1-4C)烷基、（1-4C)烷 醯基及（3-6C)環烷基，本身可被一或兩個基團取代，取代基 選自氰基、羥基、鹵基、胺基、（1-4C)烷胺基及二（1-4C)烷胺 基，其條件是，此種取代基若存在時，不在鄰近雜原子之 碳上； 心&4: R14C(0)0(1-6C)烷基[其中 R14為 AR1、AR2、AR2a、AR2b 、（l_4C):fe胺基或（1_10C)燒基{視情況如關於d a3)之定義經取 代}，或者，R14為苄氧基-(1-4C)烷基、莕基甲基、（1_4〇烷氧 基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(MC)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)燒氧基、（MC)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷 氧基、（1-4C)燒氧基_(1-4C)抗氧基-(1-4C)燒氧基、（1-4C)、)完氧基-(1-4C)烷氧基、咪唑-1-基（1-6C)烷氧基_(1_4〇烷基、嗎福啉基-乙 氧基（1-4C)烷基、（NL甲基）六氫吡啩基-乙氧基（1-4C)烷基、2-，3-或4-吡啶基（1-6C)烷氧基（1-4C)烷基、2-，3-或4-吡啶基（1-6C)烷胺 基（l-4C)fe基、2-，3-或4-p比咬基（1-6C)燒基磺酿基（1-4C)燒基或N- 92171 -14- 200533666 甲基(咪唑-2或3-基）(1-4C)烷氧基（1-4C)燒基]; 1^5: F、C1、羥基、銃基、（1_4C)燒基 8(〇)1>(1) = 〇、^戈幻、 0S02(1-4C)燒基、_nr12Ri3、_0(1_4C)^ 醯基、_〇Ria3; m為0、1或2 ; 其中均在環A之4或5位置處之兩個取代基Ria，一起採用可 形成5至7員螺環； 其中在環A之4與5位置處之兩個取代基Ria’，一起採用可形 成5至7貝稠合環； 其條件是，若队a)m為環A之5位置處之單一取代基Ri a，則 Ri a不為-CH2X，其中X係選自Rib ; ¥係獨立選自羥基、_〇si(三仆6C)烷基）（其中3個（1_6c)烷基 係獨立選自所有可能之（1_6Q烷基）、-NR5C(=W)R4、_〇c(K))R4，
其中W為〇或S ; 、"ί巾件疋’右基團C為基團Η或基團I，且若取代基與R6b 之一為H，而另一個為F，及若所有取代 R5a，R3a'R5a’於各存在處均為Η，則不為-NHCH))Me; R4係選自氫、胺基、（l_8C)烷基、-NHR12、—N(R12)(r13)、_〇Ri2 或-SRU、（2-4C)烯基、-(1-8C)燒基芳基、單、二_，三-及全ι基 d_8C)境基、_(CH2)p(3-6C)環烷基及 _(CH2)p(3_6c)環烯基，其中 p 為0、1或2，及另外為（2-6C)烷基（被1、2或3個獨立選自甲 基、氯基、溴基、氟基、甲氧基、甲硫基、疊氮基及氰基 92171 -15- 200533666 之取代基取代），及甲基（被1、2或3個獨立選自甲基、氯基 、溴基、氟基、甲氧基、甲硫基、羥基、芊氧基、乙块基 、（1-4C)烷氧羰基、疊氮基及氰基之取代基取代）； R5係選自氫、（3-6C)環烷基、苯基氧基羰基、第三-丁氧羰基 、苐基氧基羰基、苄氧羰基、（1_6C)烷基（視情況被氰基或 (1-4C)烷氧羰基取代）、-C02R8、-C(=0)R8、-C(=0)SR8、-C(=S)R8 、PCOXORpXORi 〇)及-S02Rn，其中 r8、r9、& 〇 及 Rl 丨均如下 文定義； HET-1 係選自 BET-1A 與 HET_1B，其中： HET-1A為C-連結之5-員雜芳基環，含有2至4個獨立選自n、 Ο及S之雜原子；該環係視情況在c原子上被酮基或硫酮基 取代；及/或該環係視情況在任何可採用之C原子上被一或 兩個選自如後文定義之RT取代基及/或在可採用之氮原子 上（其條件是該環不會因而被四級化）被（1_4〇烷基取代； HET-1B為C-連結之6-員雜芳基環，含有2或3個氮雜原子，該 環係視情況在C原子上被酮基或硫酮基取代；及/或該環係 視情況在任何可採用之〇原子上被一、二或三個選自如後文 足義之RT取代基，及/或在可採用之氮原子上（其條件是該 環不會因而被四級化）被（1_4C)烷基取代； HET-2係選自HET-2A與HET-2B，其中 HET-2A為連結之5_員完全或部份不飽和雜環，含有無論是 (1) 1至3個另外之氮雜原子，或⑻另一個選自〇與§之雜原子 半L著、用之另一個氮雜原子；該環係視情況在C原子上 ，惟鄰近結合N原子之C原子除外，被酮基或硫酮基取代； 92171 200533666 及/或該環係視情況在任何可採用之c原子上，惟鄰近結合 N原子之C原子除外，被選自如後文定義之RT取代基，及/ 或在可採用之氮原子上，惟鄰近結合N原子之N原子除外 (其條件是該環不會因而被四級化）被（1-4C)烷基取代； HET-2B為N-連結之6-員二-氫-雜芳基環，含有總計至高三個 氮雜原子（包括結合雜原子），該環係在適當C原子上，惟鄰 近結合N原子之C原子除外，被酮基或硫酮基取代，及/或 該環係視情況在任何可採用之C原子上，惟鄰近結合n原子 之C原子除外，被一或兩個獨立選自如後文定義之RT取代 基，及/或在可採用之氮原子上，惟鄰近結合N原子之^^原 子除外（其條件是該環不會因而被四級化）被（P4C)烷基取代； RT係選自以下組群之取代基： (RTal) 氫、鹵素、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯氧基、（2_4C)烯基 、（2-4C)块基、（3-6C)環烷基、（3_6C)環晞基、（1_4C)烷硫基、胺 基、$氮基、氰基及硝基，以及另外為（1-4C)烷氧羰基；或 (RTa2) (1-4C)烷胺基、二-(1-4C)烷胺基及(2-4C)晞基胺基； 或RT係選自以下組群 (RTbl) (Mc)烷基，其係視情況被一個選自羥基、烷 氧基、（l-4C)fe硫基、氰基及疊氮基之取代基取代；或 (RTb2) (1-4C)烷基，其係視情況被一個選自（2·4〇埽氧基、 (3-6C)環燒基及（3_6C)環烯基之取代基取代； 或RT係選自以下組群 _ 完全飽和4_員單環狀環，含有1或2個獨立選自〇 、MS(視情況經氧化）之雜原子，且經由環氮或碳原子連 92171 -17- 200533666 結； 且其中，在（RTal)或（RTa2)、（RTbl)或（RTb2)或（RTc)中含有烷基 、烯基、炔基、環烷基或環烯基部份基團之RT取代基之每 一存在處，各此種部份基團係視情況在可採用之竣原子上 ，被一、二、三或更多個獨立選自F、Cl、Br、OH及CN之 取代基取代； R6 為氰基、-CORi 2、-COORi 2、-CONHRi 2、-CONCRi 2 )(Rl 3)、-S02 K 2 、_so2nhr12、-S02N(R12)(R13)或 N02，其中 R12 與 r13 均如下 文定義； R7為氫、胺基、（1-8C)烷基、-NHR12、·Ν(Κ12)(Κ13)、_0Ri2或·SRi2 、（2-4C)烯基、-(1-8C)烷基芳基、單-，二-，三-及全-_基（1_8C) 燒基、-(CH2)p(3-6C)環燒基或-(CH2)p(3-6C)環烯基，其中p為〇 、1 或 2 ; 化8為氫、（3-6C)環燒基、苯基、字基、（1-5C)燒酸基、（i_6C)燒 基（視情況被取代基取代，取代基獨立選自（1_5C)燒氧羰基、 羥基、氰基、至高3個鹵原子及-NRuR!〆其中心5與Ri6係獨 立選自氫、苯基（視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵素、（MC)燒基及被一、二、三或更多個鹵原子取代之（i_4C) 烷基）及（1-4C)烷基（視情況被一、二、三或更多個自原子取 代），或對於任何N^sXR^)基團，&5與心6可另外和彼等所 連接之氮原子一起採用，以形成四氫吡咯基、六氫峨淀基 或嗎福琳基環）； 尺9與Ri 〇係獨立選自氫與（1-4C)烷基；
Ri 1為（MC)烷基或苯基； 92171 -18- 200533666 R! 2與R! 3係獨立選自氫、苯基（情況被一或多個取代基取代 ，取代基選自鹵素、（1-4C)燒基及被一、二、三或更多個鹵 原子取代之（1-4C)烷基）及（1-4C)烷基（視情況被一、二、三或 更多個鹵原子取代），或對於任何N(R12)(R13)基團，r12與r13 可另外和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成四氫p比哈 基、六氫吡啶基或嗎福啉基環，該環可視情況被選自Gwc) 烷基、（3-6C)環烷基、（1_4C)院醯基、-COO(l-4C)垸基、S(0)n(l-4C) 烷基（其中 n = 1 或 2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基及-C(=S)0(1-4C) 烷基之基團取代； AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基； AR2為視情況經取代之5_或6_員完全不飽和（意即具有最高 不飽和度）單環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選自〇、N 及S之雜原子（但不含有任何0-0、Ο-S或S-S鍵結），且經由 環碳原子或環氮原子（若該環不會因而被四級化）連結； AR2a為AR2之部份氫化變型（意即AR2系統保有一些但非完 全之不飽和度），經由環碳原子連結，或若該環不會因而被 四級化，則經由環氮原子連結； AR2b為AR2之完全氫化變型（意即AR2系統未具有不飽和度） ’經由環碳原子連結或經由環氮原子連結； AR3為視情況經取代之8-、9_或1〇-員完全不飽和（意即具有 最高不飽和度）雙環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選自〇 、N及S之雜原子（但不含有任何0-0、Ο-S或S-S鍵結），且經 由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳原子連結； AR3a為AR3之邵份氫化變型（意即AR3系統保有一些但非完 92171 -19- 200533666 全之不飽和度），經由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳 原子連結，或若該環不會因而被四級化，則經環氮原子連 結； AR3b為AR3之完全氫化變型（意即AR3系統未具有不飽和度） ，經由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳原子連結或環 氮原子連結； AR4為視情況經取代之13-或14-員完全不飽和（意即具有最高 不飽和度）三環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選自Ο、N 及S之雜原子（但不含有任何0-0、Ο-S或S-S键結），且經由 包含三環狀系統之任何環中之環碳原子連結； AR4a為AR4之部份氫化變型（意即AR4系統保有一些但非完 全之不飽和度），經由包含三環狀系統之任何環中之環複原 子連結，或若該環不會因而被四級化，則經由環氮原子連 結； CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環； CY2為視情況經取代之環戊烯基或環己晞基環； 其中；在 AR1，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1 及 CY2上之選用取代基，係為（在可採用之碳原子上）至高三個 取代基，獨立選自（1-4C)烷基{視情況被取代基取代，取代基 獨立選自羥基、三氟甲基、（1-4C)烷基S(0)q-(q為0、1或2)、（1-4C) 烷氧基、（1-4C)烷氧羰基、氰基、硝基、（1-4C)烷醯胺基、 -CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羥基、鹵基、硝基、氰基 、硫醇、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷醯氧基、二甲胺基亞甲基胺 基羰基、二(N-(1-4C)烷基）胺基甲基亞胺基、羧基、（1-4C)烷氧 92171 -20- 200533666 羰基、（1-4C)烷醯基、（1-4C)烷基S02胺基、（2-4C)烯基{視情況 被羧基或（1-4C)烷氧羰基取代}、（2-4C)炔基、（1-4C)烷醯胺基 、酮基（=0)、硫酮基（=S)、（1-4C)烷醯胺基{(1-4C)烷醯基係視 情況被羥基取代}、（1-4C)烷基S(0)q- (q為0、1或2) {(1-4C)烷基 係視情況被一或多個獨立選自氰基、羥基及（1-4C)烷氧基之 基團取代}、-CONRvRw或-NRvRw [其中Rv為氫或（1-4C)烷基； Rw為氫或（1-4C)烷基]; 而在 AR1，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1 及 CY2 (在可採用之碳原子上）上，以及在烷基（除非另有指明）上之 其他選用取代基，係為至高三個取代基，獨立選自三氟甲 氧基、苯甲醯胺基、苯甲醯基、苯基{視情沉被至高三個取 代基取代，取代基獨立選自函基、（1-4C)烷氧基或氰基}、呋 喃、p比哈、p比峻、咪嗤、三嗤、痛淀、塔p井、17比淀、異吟 峻、吟唆、異p塞嗤、π塞嗅、p塞吩、喪亞胺基（1-4C)燒基、（1-4C) 烷氧基亞胺基（1_4C)烷基、_基（1-4C)烷基、（1-4C)烷磺醯胺基 、-S02NRvRw [其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基] ;及 在 AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4 及 AR4a 上之選用取代基 ，係為（在可採用之氮原子上，其中此種取代不會造成四級 化作用）（1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基{其中（1-4C)烷基與（1-4C)烷醯 基係視情況被（較佳為一個）取代基取代’取代基獨立選自 氰基、羥基、硝基、三氟甲基、（14C)烷基S(0)q_ (q為〇、1或 2)、（1-4C)燒氧基、（1-4C)燒氧窥基、（1-4C)燒醯胺基、-CONRvRw 或-NRvRw [其中Rv為氫或（MC)烷基；Rw為氫或（MC)烷基]} 92171 -21 - 200533666 、（2-4C)烯基、（2_4C)块基、（MC)垸氧羰基或酮基（以形成n_氧 化物）。 在本專利說明書中，HET-1A與BET_1B為完全不飽和環系統。 在本專利說明書中，HET-2A可為完全或部份不飽和雜環， 其條件是在環中有某種不飽和程度。 含有2至4個獨立選自N、〇及S之雜原子（未具有〇_〇、〇_s 或S-S鍵結）之5_員雜芳基環實例，係為吡唑、咪唑、1，2,3_三 唑、1，2,4_三唑、嘮唑、異哼唑、嘧唑、噚二唑、12本 "亏二唑、1，2,5-噚二唑、；ι，3,4-哼二唑、異嘍唑、丨，2,5_嘍二唑 、I2,4-嘍二唑及1，2,3-嘧二唑。 含有至高三個氮雜原子之6-員雜芳基環系統，其實例為喊 咬、塔_、P比畊、丨又孓三畊、丨52,4-三畊及1，3,5_三畊。 N-連結之5-員完全或部份不飽和雜環，含有無論是（丨）1至3 個另外之氮雜原子，或⑼另一個選自〇與S之雜原子，伴隨 著選用之另一個氮雜原子，該環實例包括例如吡唑、味嗤 、I2,3·三唑（較佳為1，2,3-三唑小基）、1，2,4-三唑（較佳為丨24· 二唆_1_基）、四唑（較佳為四唑_2_基）及呋咕。 含有總計至高三個氮雜原子（包括結合雜原子）之N_連辞之 6_員二-氫-雜芳基環之實例，包括嘧啶、塔畊、吨啡、m 二畊、1，2,4-三畊、1，3,5-三畊及峨淀之二氫變型。 在HET-1與HET-2中之經鹵素取代烷基取代基之特定督例， 係為單氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基及三氟甲基。 RS為卣素取代之烷基之特定實例為三氟甲基。 在本專利說明書中，”烷基”一詞包括直鏈與分枝狀結構。 92171 -22- 200533666 例如，（1-4C)烷基包括丙基與異丙基。但是，對個別烷基譬 如”丙基”之指稱係僅專指直鏈變型，而對個別分枝鏈烷基 之扣稱譬如”兴丙基”係僅專指分枝鏈變型。類似慣例係適 用於其他基團，例如_基（1-4〇烷基，包括丨_溴基乙基與2_溴 基乙基。 在本專利說明書中，”缔基"與"環晞基"兩術語係包括所 有位置與幾何異構物。 ’ 在本專利說明書中，”芳基”一詞為未經取代之碳環狀芳族 基團，特定是苯基、1-與2-莕基。 在本專利說明書中，在述及環可經由印2碳原子連結之情 況下應明瞭的疋，该％係經由c==c雙鍵中之碳原子之一連 結。 為避免疑惑，HET1或HET2中碳原子係被酮基或硫酮基取 代之指稱，係意謂CH2個別被C=0或〇S置換。 在本專利說明書内，複合術語係用以描述包含超過一個官 能基之基團，譬如（1_4C)烷氧基_(1_4C)烷氧基_(1_4C)烷基。此 種術語係根據熟諳此藝者所明瞭關於各成份部份之意義作 解釋。例如，（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基_(1-4C)烷基係包括甲 氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基丙基及丙氧基乙氧基甲基。 應明瞭的是，在基團被定義以致係視情況被一個以上之取 代基取代之情況下，則取代係致使形成化學上安定之化合 物。例如，三氟甲基可被允許，但三羥甲基則否。此慣例 係適用於選用取代基被定義之任何情況下。 下文為在本專利說明書中所引用之某些取代基與基團之特 92171 -23- 200533666 定與適當意義。此等意義可於適當情況下，與前文或後文 所揭示之任何定義與具體實施例一起使用。為避免疑惑， 每一個所敘述之物種係代表本發明之一個特定且獨立方面。 (1-4C)烷基與（1-5C)烷基之實例，包括甲基、乙基、丙基、 異丙基及第三-丁基；（1-6C)烷基之實例，包括甲基、乙基、 丙基、異丙基、第三-丁基、戊基及己基；（1_10C)烷基之實 例’包括甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、己基、庚基 、辛基及壬基；（1-4C)烷醯胺基-(1-4C)烷基之實例，包括甲醯 胺基甲基、乙醯胺基甲基及乙醯胺基乙基；羥基（L4C)烷基 與羥基（1_6C)烷基之實例，包括羥甲基、μ羥乙基、2-羥乙基 及3-务丙基；幾基（2-4C)燒基之實例，包括1-魏乙基、2-經乙 基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥基異丙基及2-羥基異丙基； 二羥基（1-4C)烷基之實例，包括ι，2-二羥基乙基、ι，2-二羥基 丙基、2,3-二羥基丙基及ι，3-二羥基丙基；三羥基（1_4〇烷基 之實例，包括1，2,3-三羥丙基；（1_4〇烷氧羰基之實例，包括 甲氧羰基、乙氧羰基及丙氧羰基；（1_5〇烷氧羰基之實例， 包括曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及戊氧羰基；2-((1-4C) 燒氧羰基）乙烯基之實例，包括2-(甲氧羰基）乙晞基與2-(乙氧 黢基）乙烯基；2·氰基_2-((l_4C)烷基）乙缔基之實例，包括2-氰 基-2-甲基乙烯基與2-氰基-2-乙基乙烯基；2·硝基-2-((l-4C)烷基） 乙烯基之實例，包括2-硝基-2-甲基乙烯基與2-硝基-2-乙基乙 烯基；2-((l-4C)垸胺基羰基）乙烯基之實例，包括2-(甲胺基羧 基）乙烯基與2-(乙胺基羰基）乙缔基；（2_4C)婦基之實例，包括 烯丙基與乙晞基；（2_4C)炔基之實例，包括乙炔基與2-丙炔 92171 -24- 200533666 基；（1-4C)烷醯基之實例，包括甲醯基、乙醯基及丙醯基；（1-4C) 烷氧基之實例，包括甲氧基、乙氧基及丙氧基；（1-6C)烷氧 基與（1-10C)烷氧基之實例，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及 戊氧基；（1-4C)烷硫基之實例，包括甲硫基與乙硫基；（1-4C) 烷胺基之實例，包括甲胺基、乙胺基及丙胺基；二-((1-4C)烷 基）胺基之實例，包括二甲胺基、N·乙基甲胺基、二乙胺 基、N-甲基-N-丙基胺基及二丙基胺基；南基之實例’包括 氟基、氯基及溴基；（1-4C)烷基磺醯基之實例，包括甲磺醯 基與乙基磺醯基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基與（1-6C)烷氧基-(1_6C)烷氧基之實例，包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基 、2-乙氧基乙氧基及3-甲氧基丙氧基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷 氧基-(1-4C)烷氧基之實例，包括2-(甲氧基甲氧基）乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基；3-(2-甲氧基乙氧基）丙氧基及2-(2-乙氧 基乙氧基）乙氧基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基之實例，包括甲氧基乙 氧基乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基之實例，包括甲氧基 乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基之實例，包括甲氧基乙氧基乙氧基乙氧 基；（1-4C)烷基S(0)2胺基之實例，包括甲磺醯基胺基與乙磺 醯胺基；（1-4C)烷醯胺基與（1-6C)烷醯胺基之實例，包括甲醯 胺基、乙醯胺基及丙醯基胺基；（1_4C)烷氧羰基胺基之實例 ，包括甲氧羰基胺基與乙氧羰基胺基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C) 烷醯胺基之實例，包括N-甲基乙醯胺基、N-乙基乙醯胺基 92171 -25 - 200533666 及N-甲基丙醯胺基；⑴4〇烷基S(0)pNH-之實例，其中p為1 或2，包括甲基亞磺醯胺基、甲磺醯基胺基、乙基亞磺醯基 胺基及乙磺醯胺基；（1-4C)烷基S(0)p((l_4C)烷基）N-之實例， 其中p為1或2，包括甲基亞磺醯基甲胺基、甲磺醯基甲胺基 、2-(乙基亞磺醯基）乙胺基及2-(乙基磺醯基）乙胺基；氟基（i_4C) 燒基S(0)pNH-之實例，其中p為1或2，包括三氟甲基亞磺醯 基胺基與三氟甲基磺醯基胺基；氟基（1_4〇烷基S(0)p((l-4C)烷 基)NH-之實例，其中卩為丨或2，包括三氟甲基亞磺醯基甲胺 基與三氟甲基磺醯基甲胺基；（1_4〇烷氧基(羧基)磷醯基之實 例，包括甲氧基（經基）磷醯基與乙氧基（獲基）磷醯基；二_(1_4〇 烷氧基磷醯基之實例，包括二-甲氧基磷醯基、二-乙氧基 磷醯基及乙氧基（甲氧基）磷醯基；（1-4C)烷基S(0)q-之實例， 其中q為0、1或2，包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、 乙基亞磺醯基、甲磺醯基及乙基磺醯基；苯基S(〇)q與莕基 S(〇)q-之實例，其中q為0、1或2，係個別為苯硫基、苯亞 磺醯基、苯磺醯基，與莕基硫基、莕基亞磺醯基及莕基磺 醒基；苄氧基-(1-4C)烷基之實例，包括苄氧基甲基與苄氧基 乙基；（3-4C)次烷基鏈之實例為三亞甲基或四亞甲基；羥基-(2-6C)烷氧基之實例，包括2·羥乙氧基與3-羥基丙氧基；（1-6C) 烷氧基-(1-6C)燒基與（1-4C)燒氧基(1-4C)燒基之實例，包括甲氧 基甲基、乙氧基甲基及丙氧基乙基；二（1-4C)烷氧基（1-4C)烷 基之實例，包括二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、二甲氧 基乙基、1，2-二乙氧基乙基、2,3-二甲氧基丙基及ι，3-二甲氧 基丙基；（1-4C)烷氧基-幾基（1-4C)烷基之實例，包括3_甲氧基_ 92171 -26- 200533666 2-¾丙基、3-羥基-2-甲氧基丙基、3-乙氧基-2-羥丙基及2-甲氧 基-2-^乙基；鹵甲氧基（ΐ-4〇烷基之實例，包括氯基甲氧基 甲基、氣基甲氧基乙基、氯基甲氧基丙基、氯基甲氧基丁 基、氟基甲氧基甲基、氟基甲氧基乙基、氟基甲氧基丙基 及氟基甲氧基丁基；二氟甲氧基（1_4〇烷基之實例，包括二 氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基及二氟甲氧基丙基；二鹵 甲氧基（1_4C)烷基之實例，包括二氟甲氧基（MC)烷基；三氟 甲氧基（1-4C)烷基之實例，包括三氟甲氧基甲基、三氟甲氧 基乙基及三氟甲氧基丙基；三南基甲氧基（1-4〇烷基之實例 ’包括三氟甲氧基（1-4C)烷基；_甲氧基之實例，包括氯基 甲氧基、氯基甲氧基丙基及氟基甲氧基甲基；二函甲氧基 之實例，包括二氟甲氧基；三自基甲氧基之實例，包括三 氟甲氧基；（1-4C)烷胺基-(2-6C)燒氧基之實例，包括2-甲胺基 乙氧基與2-乙胺基乙氧基；二-(1-4C)烷胺基-(2_6C)烷氧基之實 例’包括2-二甲胺基乙氧基與2-二乙胺基乙氧基；-(1-8C)烷 基芳基之實例，包括苄基與苯乙基；（1-4C)烷基胺甲醯基之 實例，包括甲基胺甲醯基與乙基胺甲醯基；二（(1-4C)烷基）胺 甲醯基之實例，包括二（甲基）胺甲醯基與二（乙基）胺甲醯基 ;羥亞胺基（1-4C)烷基之實例，包括羥亞胺基甲基、2_滴亞 胺基）乙基及1-(羥亞胺基）乙基；（1-4C)烷氧基亞胺基-(1-4C)烷 基之實例，包括甲氧亞胺基甲基、乙氧基亞胺基甲基、1-( 甲氧亞胺基）乙基及2-(甲氧亞胺基）乙基；鹵基之實例，包括 氟基、氯基及溴基；鹵基（1-4C)烷基之實例，包括鹵甲基、1_ 鹵基乙基、2-鹵基乙基及3-鹵基丙基；二鹵基（1-4C)烷基之實 92171 -27- 200533666 例，包括二氟甲基與二氯甲基；三鹵基（1-4C)烷基之實例， 包括三氟甲基；硝基（1-4C)烷基之實例，包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基及3-硝基丙基；胺基（1-4C)烷基之實例 ’包括胺基甲基、1-胺基乙基、2-胺基乙基及3-胺基丙基； 氰基（1-4C)烷基之實例，包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基 乙基及3-氰基丙基；（1-4C)烷磺醯胺基之實例，包括甲烷磺 酉蠢胺基與乙續酸胺基；（1-4C)燒胺基續酿基之實例，包括甲 胺基磺醯基與乙胺基磺醯基；且二-(1_4C)烷胺基磺醯基之實 例，包括二甲胺基磺醯基、二乙胺基磺醯基及N-甲基-N-乙 胺基磺醯基；（1-4C)烷磺醯氧基之實例，包括甲磺醯基氧基 、乙基磺醯氧基及丙基磺醯氧基；（1-4C)烷醯氧基之實例， 包括乙驗氧基、丙Si基氧基；（1-6C)燒醯氧基之實例，包括 乙醯氧基、丙醯基氧基及第三-丁醯氧基；（1-6C)烷醯氧基（1-4C)烷氧基之實例，包括乙醯氧基甲氧基、丙醯基氧基乙氧 基及第三-丁基羰基氧基甲氧基；羧基（1-4C)烷氧基之實例， 包括羧基甲氧基、羧基乙氧基及羧基丙氧基；（1-4C)烷胺基 羰基之實例，包括甲胺基羰基與乙胺基羰基；二（(1-4C)烷基） 胺基羰基之實例，包括二甲胺基羰基與二乙胺基羰基；（3-8C) 環烷基之實例，包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基；（4-7C) 環烷基之實例，包括環丁基、環戊基及環己基；（3-6C)環烯 基之實例，包括環丙烯基、環丁晞基、環戊烯基及環己烯 基；二(N-(1-4C)烷基）胺基甲基亞胺基之實例，包括二甲胺基 甲基亞胺基與二乙胺基甲基亞胺基；（1-4C)烷基-S(0)q-羥基（1-4C)烷基之實例，其中q為0、1或2，包括3-(甲硫基）-2-羥丙基 92171 -28- 200533666 、2-(甲硫基）-3-經丙基、3-(甲基亞績Si基）-2-幾丙基及3-(甲許 酸基）-2-羥丙基；氰基_(經基）(1_4C)烷基之實例，包括氰基冬 #至丙基、3-氰基-2-幾丙基。嗎福淋基_乙氧基（ι_4〇燒基與（N，-甲基）六氫吡畊基·乙氧基（1-4C)烷基之實例，係藉由以下所示：
X為Ο或N。 2-，3-或4_吡啶基（1_6C)烷氧基（1-4C)烷基之實例，係藉由以 下所示
2-，3-或4-吡啶基（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基之實例，均如上文關 於2-，3-或4-吡啶基（1-6C)烷氧基（1-4C)烷基所示，但其中m = 1 至4。2-，3-或4-吡啶基（1-6C)烷胺基（1-4C)烷基之實例，係類似 上文烷氧基化合物，以NH替代Ο ;同樣地，2·，3-或4-毗啶基 (1-6C)烷基磺醯基（1-4C)烷基之實例，係如上文所示之化合物 ，以S〇2替代0。 N·甲基（咪唑-2或3-基）(1-4C)烷氧基（1-4C)烷基之實例，係藉 由以下所示
92171 -29- 200533666 咪唆-1-基（1-6C)燒氧基（1-4C)燒基之實例係藉由以下所示 (CH2)m、 〇一(砂 爪=1至6,11=1至4 5-與6-員環縮醛及其甲基與苯基衍生物之實例，係為 >二 氧伍圜斗基、2_甲基#二氧伍園_4·基、2,2_二甲基#二氧: 園-4-基、2,2.二甲基]，3_二氧陸圜_4_基、玖二甲基二氧陸 圜-5-基、二氧陸圜_2_基、2_苯基々·二氧伍圜斗基及啊 基苯基H，3-二氧伍圜-4-基。 關於AR2之特定意義’包括例如，對於含有一個雜原子之 AR2 ’為嗅喃”塞吩；對於含有—至四個㈣子之逝 ，為吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡喷、嗒呼、似幻Μ 三^四峻；對於含有一個N與—個〇原子之緩，為崎峻
Li及十井；對於含有—個㈣—㈣原子之趣，為 嗜峻與異❹；對於含有兩個^^原子與_個§原子之趣， 為 1，2,4-與 1，3,4-遠二 口坐。 勘之特定實例，包括例如二氫㈣(尤其是a二氫棒 基）與四氫吡啶（尤其是丨，2,5,6_四氫吡啶斗基）。 細之特定實例，包括例如四氫吱喃、四心咯、嗎福 吣較佳為嗎福琳基）、硫代嗎福琳（較佳為硫代嗎福啦基）、 穴氯㈣（較佳為六氫㈣基）、二氯咪峻與六氯峨淀、U-Γ ^伍8 I基、U·二氧陸圜·4·基、13_二氧陸圜-5-基及M_二 乳…基。進一步特定實例為如前文定義之…·員環縮 92171 -30- 200533666 酸。 關於AR3〈特定意義，包括例如雙環狀苯并稠合系統，含 有5:或6:貝雜芳基環，含有一個氮原子及視情況選用之μ 個达自乳、硫及氮之其他雜原子。此種環系統之特殊會例 ’包括例如心、苯并吱喃、苯并遠吩、苯并咪唆、苯并 嚜唑、奉并異噻唑、苯并嘮唑、苯并異呤唑、喹啉、喹哼 啉、喳唑啉、呔畊及4啉。 ， 规〈其他特定實例，包括5/5·、5/6及6/6雙環狀環手统， 在兩個環中均本右％^ 于…尤 例如嘌呤與萘淀。 AR3之進一步特定實例，包括雙環狀雜芳基環系統，具有 至少-個橋頭氮，及選用之另外卜3個選自氧、硫及氮之雜 原子此種j衣系統之特殊實例，包括例如3如比♦并[1如]吡 哈、吡咯并[2，1姻唑、1H_咪唑并吡咯、咪唑并[咖 味嗤、1田H，取峨㈣吟峻、m+坐并d，5. < ”比咯 并[1，2七]異.坐、味唆并[5}聰嗤、味峻并[2^贼口圭、个井 米唑并[l，2_a]p比呢、咪唑并⑴吨比啶、吡唑并[丨»比啶、 吨略并[l，2-b>合啡、峨咯并[丨»密啶、吡咯并^，2姊比畊、吡 。并[l，2-a]嘧贫、吡咬并-三唑、螺-三唑[丨，5_幻吡啶、咪 坐并[1，2〇’咬、咪唑并[丨，^]吡畊、咪唑并[丨，^]嘧啶、咪唑 并[l>a]吡喷、咪唑并[丨，^]嘧啶、咪唑并⑴从]•嗒。井螺_三唑 并[4,3-a]嘧啶、咪唑并[5，1-b]噚唑及咪唑并[2，丨七]噚唑。此種環 系統之其他特殊實例，包括例如[丨H]_峨咯并[2，l_c]嘮畊、[犯]_ \唑并[3,4-a]吡啶、[6H]-峨咯并[2，i_c]噚畊及吡啶并噚 92171 -31 - 200533666 畊。5/5-雙環狀環系統之其他特殊實例，為咪唑并噚唑或咪 唑并嘧唑，特別是咪唑并[5，：Ub]噻唑、咪唑并[2山b>塞唑、咪 唑并[5，l-b]噚唑或咪唑并[2，1七]嘮唑。 AR3a與AR3b之特定實例，包括例如二氫啕哚、 六氫吡啶并[2，lc][l，4]嘮畊各基、：^^义以七六氫咪唑并队刘吡 咬-7-基、1，5,8抑-四氫咩唑并[3,4a]吡啶_7_基、i，5,6,7,8,8a·六氫噚 唑并[3,4a]吡啶-7_基、（7aS)[3H，5H]-l，7a-二氫吡咯并[ι，2φ号唑各 基、（7aS)[5H]-l，2,3,7a-四氫吡咯并[i，2c]咪唑-6_基、（7aR)[3H，5H]-l，7a- 二氫吡咯并[l，2c]噚唑-6-基、[3H，5H]_吡咯并[ι，2甘号唑-6_基、 [5耶2,3-二氫吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]4咯并[1，2姊塞唑_6_ 基、[3H，5H]-l，7a-二氬吡咯并[i，2-c]噻唑-6-基、[5H]-p比咯并[i，2_c] 咪唾-6-基、[lH]-3,4,8,8a-四氫 p比洛并[2，1寸号畊-7-基、[3H]-l，5,8,8a-四氫嘮唑并-[3,4-a]吡啶-7_基、|；3H]-5,8-二氫呤唑并[3,4_]吡啶-7-基及5,8-二氫咪唑并-[l，5-a]吡啶-7-基。 關於AR4之特定意義，包括例如峨p各并[a]p奎淋、2,3·^比洛并 異喹啉、吡咯并[a]異喹啉、1H-吡咯并[l，2-a]苯并咪唑、9H-咪 唆并[l，2-a]4丨嗓、5H-咪峻并[2，l-a]異吲嗓、1H-咪也并[3,4-a]啕 %、咪唆并[l，2-a>奎琳、咪嗤并[2，l-a]異p奎琳、咪嗤并[i，5_a]p奎 啉及咪唑并[5，1-]異喹啉。 所使用之命名法係為例如在”雜環族化合物”（具有橋頭氮 之系統），W.L.Mosby( Interscience 出版公司，New York)，1961,部份 1 與2中所發現者。 在選用取代基被列示之情況下，此種取代較佳係不為孿二 取代’除非另有述及。若別處未述及，則關於特定基團之 92171 -32- 200533666 適當選用取代基，係為如關於本文類似基團所述者。 在Ar2b譬如1，3-二氧伍圜斗基、ι，3-二氧陸圜斗基、1，3-二氧 陸圜-5-基或1，4-二氧陸圜1基上之較佳選用取代基，係被獨 互選自（1-4C)燒基（包括孿二取代）、（ι_4〇燒氧基、（ι·4〇燒硫 基、乙醯胺基、（1-4C)烷醯基、氰基、三氟甲基及苯基之取 代基單或二取代。 在CY1與CY2上之較佳選用取代基，係被獨立選自（1_4Q烷
基（包括孿二取代）、羥基、（1-4C)烷氧基、（i_4c)烷硫基、乙 醯胺基、（1-4C)烷醯基、氰基及三氟甲基之取代基單_或二取 代0 適當藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，譬如甲烷磺
反丁婦二酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒 酸鹽及（非較佳）氫溴酸鹽。亦合適者為與磷酸與硫酸所 成《鹽。於另一万面，適當鹽為鹼鹽，譬如鹼金屬鹽， 如鈉’鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂，有機胺鹽，例如三乙 、嗎福4、N_f基六氫錢、N乙基六氫錢、普魯卡 、二爷胺、N，N-二节基乙胺、參倾乙基)胺、n_甲基士葡 糖胺及胺基酸’譬如離胺酸。可以有一個 陰離子，依帶電荷官能美乏離子. 仃^基<數目’及該陽離子或陰離子. 如鍵而足。較佳藥學上可接受之鹽為鈉鹽。 擇=為幫助此鹽於製備期間之單離，故較不可溶於所2 擇洛劑中之鹽可為較佳的，無論是否為藥學上可接受。 本發明化合物可以前體藥物形式 身與曲i八如 ，、你在人類或動4 身-中转，而得本發明之 观則肢樂物可用以改| 92171 -33. 200533666 或改善母體化合物之物理及/或藥物動力學作用形態，且可 在母體化合物含有可被衍化以形成前體藥物之適當基團或 取代基時形成。前體藥物之實例，包括本發明化合物或其 藥學上可接受鹽之活體内可水解酯類。 各種前體藥物形式係為此項技藝中已知的，關於實例，可 參閱： a) 前體藥物之設計，由H. Bundgaard編著（Elsevier，1985)，及酶學 方法，第42_卷，第309-396頁，由K. Widdei·等人編著（大學出版社， 1985)； b) 藥物設計與發展之教科書，由Krogsgaard-Larsen與H. Bundgaard 編著，第5章，’’前體藥物之設計與應用”，由H. Bundgaard編著， 第 113-191 頁（1991); c) H· Bundgaard，已發展之藥物傳輸回顧，S，1-38 (1992); d) H. Bundgaani 等人，醫藥科學期刊，22, 285 (1988);及 e) Ν· Kakeya 等人，Chem Pharm Bull，12, 692 (1984)。 關於吡啶或三唑衍生物之適當前體藥物，包括醯氧基甲基 吡錠或三銼鹽，例如齒化物；關於前體藥物之實例，譬如：
(參考·· T. Yamazaki等人，第42屆國際抗微生物劑與化學療法 科學會議，San Diego, 2002 ;摘要 F820)。 羥基之適當前體藥物為式RCOOC(R，Rf)OCO-之縮醛-碳酸酯 92171 -34- 200533666 類之醯基酯類，其中R為（1-4C)烷基，且尺為（1-4C)烷基或Η。 進一步適當前體藥物為碳酸酯與胺基甲酸酯類RCOO-與 RNHCOO-。 含有羧基或羥基之本發明化合物或其藥學上可接受鹽之活 體内可水解酯，係為例如藥學上可接受之酯，其係在人類 或動物身體中水解，以產生母體醇。 羧基之適當藥學上可接受之酯類，包括（1-6C)烷氧基甲基 酯類，例如甲氧基甲基，（1-6C)烷醯氧基甲基酯類，例如三 甲基乙醯基氧基甲基，酞基酯類，（3-8C)環烷氧基羰基氧基 (1-6C)烷基酯類，例如1-環己羰基氧基乙基；1，3·二氧伍圜-2-酮基甲基酯類，例如5-甲基-1，3-二氧伍圜-2-基甲基；及（1-6C) 烷氧羰基氧基乙基酯類，例如1-甲氧羰基氧基乙基，且可在 本發明化合物中之任何羧基處形成。 含有一或多個羥基之本發明化合物或其藥學上可接受鹽之 活體内可水解酯，包括無機酯類，譬如磷酸酯（包括胺基磷 酸環狀酯類）與α-醯氧基烷基醚類，及由於酯分解以獲得母 羥基之活體内水解作用所造成之相關化合物。α-醯氧基烷 基醚類之實例，包括乙醯氧基甲氧基與2,2-二甲基丙醯氧基 甲氧基。對羥基而言，可形成活體内可水解酯之基團，其 選擇包括（1-10C)烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯 甲醯基與苯乙醯基、（1-10C)烷氧羰基（以獲得烷基碳酸酯類） 、二^-40烷基胺甲醯基及Ν-(二-(1-4C)烷胺基乙基）-N-(l-4C)烷 基胺甲醯基（以獲得胺基甲酸酯類）、二-(1-4C)烷胺基乙醯基 、羧基（2-5C)烷羰基及羧基乙醯基。在苯乙醯基與苯甲醯基 92171 -35- 200533666 上之環取代基實例，包括氯基甲基或胺基甲基、（1-4C)烷胺 基甲基與二-((1-4C)烷基）胺基甲基及嗎福啉基或六氫吡畊基 ，其係從環氮原子經由亞甲基連結基團連結至苯甲醯基環 之3-或4-位置。其他令人感興趣之活體内可水解酯，包括例 如RAC(0)0(1-6C)烷基-CO-(其中RA為例如視情況經取代之苄氧 基-(1-4C)烷基，或視情況經取代之苯基；在此種酯類中，於 苯基上之適當取代基，包括例如4-(l-4C)六氫吡畊基-(1-4C)烷 基、六氫吡畊基-(1-4C)烷基及嗎福啉基-(1-4C)烷基。 式（I)化合物之適當活體内可水解酯係如下述。例如，1，2-二醇可經環化，以形成式（PD1)環狀酯或式（PD2)焦磷酸酯， 且1，3-二醇可經環化，以形成式（PD3)環狀酯：
HO
(PD1) (PD2) (PD3) 式（I)化合物之酯類，其中在（PD1)、（PD2)及（PD3)中之HO-官 能基係藉由（1-4C)烷基、苯基或苄基保護，其係為製備此種 前體藥物之有用中間物。 其他活體内可水解酯類，包括胺基磷酸酯類，以及本發明 之化合物，其中任何自由態羥基係獨立形成式（PD4)之磷醯 基(npd為1)或亞磷感基(npd為0)酯：
(〇)npd II
HO (PD4) 92171 -36 - 200533666 為避免疑惑，膦酸基為-P(0)(0H)2 ; (MC)烷氧基（經基）-磷醯 基為-0-P(0)(0H)2之單-(1-4C)烷氧基衍生物；且二-(1-4C)烷氧基 磷醯基為-0-P(0)(0H)2之二-(1-4C)烷氧基衍生物。 製備此種酯類之有用中間物，包括含有一或多個式（PD4) 之化合物，其中（PD1)中之任一個或兩個-oh基，係獨立藉由 (1-4C)燒基（此種化合物本身亦為令人感興趣之化合物）、苯 基或苯基-(1-4C)烷基（此種苯基係視情況被2個獨立選自士 4C)垸基、硝基、鹵基及（1_4〇規氧基之基團取代）保護。 因此，含有譬如（PD1)、（PD2)、（PD3)及（PD4)基團之前體藥 物，可經由使含有適當羥基之本發明化合物與經適當保護 之磷酸化劑（例如含有氯基或二烷胺基脫離基）反應，接著 氧化（若必要）及去除保護而製成。 其他適當前體藥物，包括膦酸基氧基甲基醚類及其鹽，例 如R-OH之前體藥物，譬如：
〇 Na 〇 Na 當本發明化合物含有多個自由態羥基時，未被轉化成前體
矽烷基）， 石、k 土），且稍後被去除保護。酵素方法亦可用以選擇性地 使醇官能基磷醯基化或脫磷醯基化。
92171 -37- 200533666 化合物之活體内可水解酯前體藥物含有兩個（PD4)基團，則 有四個HO-P-官能基存在於整個分子中，其每一個可形成適 當鹽（意即整個分子可形成例如單-、二·、三-或四·鈉鹽）。 本發明化合物在噚唑啶酮或異嘮唑啉環B之c-5位置處具 有對掌中心。於m>〇之情況下，在環八之〇4及/或c_5位置 處可以有另外之對掌中心。醫藥活性非對映異構物係具有 式（la):
da) 其中環B之對掌中心係以所示之取向固定（一般為㈤組態， 依¥、C及B之性質而定），且環B係充作藥效基團；且其 中在環A處對掌中^之取代型式與取向 是否亦獨立結合至藥效基團結合位置。 了… 例如，當環A為異呤唑啉環， 土体蜋，且銥B為防唑啶酮時，本
明化合物在呤唑啶酮環之r s 又C-5位置處，及異呤唑啉環之c_4 /或C_5位置處具有對掌中 、 ^ 旱肀u，依η乏值而疋（且其條件是 右η為2 ’則異吟吐琳環τ 4 、 界衣不會被相同取代基成對地二取代) 於疋’醫樂活性非對映里接仏 陕井構物係具有式（Ib)(在基團C係以 表7f之情況下表示）：
92171 -38- 200533666 且較佳非對映異構物係具有式（lc):
本發明包括上文所描繪之純非對映異構物（lc)或非對映異 構物之混合物，其中異吟唑啉環上之取代基（在結構（lc)中 之C-5’）係為差向立體異構物之混合物。 在Ri b為N·連結之-i，2,3-三唑之情況下，以（Ic)表示之純非對 映異構物於噚唑啶酮環上具有（5R)組態。在Rib為_nh(c=〇)R4 <情況下’以（Ic)表示之純非對映異構物於嘮唑啶酮環上具 有（5S)組態。上文所描繪之非對映異構物（ic) 一般在異哼唑 林％上具有（5’s)組態，惟某些化合物（依心a之性質而定）於 異％峡啉環上具有（5，R)組態。 在Rib為N-連結之_i，2,3_三唑之情況下，以（⑹表示之非對映 /、構物此合物，係於本文中被描述為（5R，5,幻與（5r，5，r)非對映 異構物之混合物。在Rlb為__((：=〇)114之情況下，以（Ic)表示 之非對映異構物混合物，係於本文中被描述為（5s，5，s)與（5s，5，r) 非對映異構物之混合物。 目錢料錢酮對掌中心上之差向立體異構物之混合物， 則將需要較大量（依非對映異構物之比例而定），以達成與 相同重量之醫藥活性對掌異構物之相同作用。 再者本發明之一些化合物可具有其他對掌中心，例如在 處在兴b唑啉環上之取代基係於c_4,處之情況下，類 92171 200533666 似慣例係適用於上文關於c_5,處之取代基所述者。例如、 有取代基在C-4’與〇5’兩處之可能性，且此種取代基本身^ 含有對掌中心之可能性。應明瞭的是，本發明“蓋所J 此種具有抗細菌活性之光學與非對映異構物及消旋:入物 :此項技藝中習知如何製備光學活性形式（例如經由外二旋 形式^解析’猎再結晶技術、藉由對掌性合成、藉酵素解 析藉生物轉化或藉層析分離），及如何測定抗細 按後文所述。 、本發明之一些化合物可比本發明之其他化合物具有較有利 < ΜΑ0作用形悲’其可由於異吟心林環上取代基之立體化 學及/或立體整體性而發生。其係藉下述實例說明，其中 MA〇 =録異十㈣環上取代基〜之立體化學組態而定 等只例係祝明其(5，S)差向立體異構物具有較高之幻值 (較低功效）。
200533666 # =近似值 本發明係關於本發明化合物之所有具有抗細菌活性之互變 異構形式。 、、亦應明瞭的是，某些本發明化合物可以已溶劑化合以及未 办剡化口形式存在’例如水合形式。應明瞭的是，本發明 係涵蓋所有此種具有抗細菌活性之溶劑化合形式。 亦應明瞭的疋，某些本發明化合物可顯示多晶型現象，且 本發明係涵蓋所有此種具有抗細菌活性之形式。 如則又所述，吾人已發現一範圍之化合物具有抵抗寬廣範 圍^蘭陽性病原之氣好活性，包括已知對最常用抗生素具 抗藥性之生物體，体陳益彳4、# 伴1^耆抵抗可求性革蘭陰性病原之活性 ，譬如流感嗜血菌、黏膜莫拉氏菌、黴漿菌及衣原體屬菌 種。下列化合物具有較佳藥學及/或物理及/或 性質。 &本喪明<-項具體實施例中，係提供式①化合物，於替 代具體實施例中，係提供式（1)化合物之藥學上可接受鹽， 於進-步替代具體實施例中，係提供式①化合物之活體内 可水解酿，且於進—步替代具體實施例中，係提供式①化 合物<活體内可水解酯之藥學上可接受鹽。 於万面式（I)化合物之活體内可水解酿為鱗酸基如 被式（PD4)所定義者，其中npd為D。 式（I)化口物或其樂學上可接受之鹽或活體内可水解醋，其 中C係選自基團D至0中之任-個，表示本發明之個別與獨 JL方面。 92171 -41 - 200533666 本發明之特佳化合物包括本發明之化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酿，其中取代基A,B，c，RT，Ria,Rib, ^从^以如如如及^’以及上文所提及之其他 耳代基均具有則又所揭示之意義或任何下述意義（其可於 週當情況下與前文或後文所揭示之任何定義及具體實施例 一起使用）： 於-項具體實施例中，係提供如本文式（1)中定義之化合物 樂學上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係 以基團D表示。 於另一項具體實施例中
物，或其藥學上可接受之二=本又式(1)中定義之化合 係以基_表示。 I或活-内可水解醋’其中基團C 物於另戈:項二體實施例中，係提供如本文式(I)中定義之化合 物，或其樂學上可接受之鹽
係以基圏?表示。 成活-内可水解醋’其中基圈C
物於==體實施例中，係提供如本文式①中定義之化合 係以基_表示。 “内可水解酿’其中基團C 於另7具財施財，_供如本 物’或其藥學上可接 我d
係以基團Η表示。 ^舌⑭内可水解醋，其中基團C 於另一項具體實施例中，、 物，或其藥學上可接 今：…Χ式(Ι)中定義之化合
係以基團!表示。 -或活體内可水解醋，其中基團C 92171 -42. 200533666 於另一項具體實施例中 物，或其藥學上可接受之 係以基團j表示。 ’係提供如本文式ω巾定義之化合 鹽或活體内可水解s旨，其中基團c 於另一項具體實施例中，伤 Τ係如供如本文式（I)中定羞之仆/ 物，或其藥學上可接受之麟卞疋我乏化口 係以基團K表示。 听曰/、肀基團（ 於另一項具體實施例中，得浐， 舲m 係才疋供如本又式（I)中定義之化合 物，或其樂學上可接受夕 口
皿或活粗内可水解酯，並中
係以基團L表示。 听曰/、T基團C 於另一項具體實施例中、 . 係&供如本又式（I)中定義之化人 物，或其藥學上可接受令 口 皿或活m内可水解酯，並中某
係以基團Μ表示。 ^ 〃中基團C 於另一項具體實施例中，#
物，或其藥學上可接受之二=本又式(1)中定義之化合 係以基團N表示。 或活體内可水義，其中基團C 於另一項具體實施例中
係&供如本又式（I)中定義之化合 物’或其藥學上可接受 又鹽或活體内可水解酯，其中基團C 係以基團0表示。 闯 於另一項具體實施例中 ，、 T 係才疋供式（I)化合物或其藥學上可 接雙之鹽或活體内可k 董、 、内了水解酉曰，其中基團c係以選自如前文定 我〈基團D、e、hw之基團表示。 於進-步具體實施例中，係提供式⑴化合物或其藥學上可 Μ又〈皿或活體内可水解酯’其中基團c係以選自如前文定 我义基團D與Ε之基團表示。 92171 -43- 200533666 於進一步具體實施例中，係 接受之鹽或活體内可水解酯， 義之基團D與Η之基團表示。 者疋供式（I)化合物或其藥學上可 其中基图C係以選自如前文定 於最特定方面，基紅係以基圓Η表示 糸方面，Α與Β均為11号唑啶g同環。 於另一方面 呤唑啉環。 A或B任一個為啰唑啶酮環，而另 一個為異 於步方面，均為異噚唑啉環。 於最特定方面，A為異啰 主林J衣而B為啰唑啶酮環。 於取特定方面，R2b與R 2 /、係獨 乂選自 H、F、α、Cf3、 、SMe、Me 及 Et。 於-方面，R2b與u係獨立選自h、f、ci Me 及 Et。
於另—方面，hb與!14係獨立為H*F。 於一方面，R2b，與R6b，均為H。 於最特定方面，^a，與R6a，均為Η。 於最特定方面，與R5a均為Η。 於最特定方面，R3a，、Rsa，均為Η。 於一方面，Ria係選自Rial至Ria4。
當m=1時，於-方面，係選自Rial; S另一方面 :、“Ria2;於進一步方面’ Ria係選自Ria3，而於進 万面’ Ri a係選自Ri a4。 當m = 2時 Rial 至 Ria4 於一方面，兩個基團Ria係獨立選自相同基團 於進一步方面，當m = 2時，各Ria係獨立選 92171 -44· 200533666 不同基團Ri al至心a4。 m可合宜地為丨或2。於一項且、 '、，、爲她例中，m較佳為1。 万1 一項具體實施例中，m較佳為2。 罢於万面’當以2時，兩個取代基均連接至環A之位 4，且接合在一起，以形成5-7員螺環。 万、万面’當心2時，兩個取代基Ria均連接至環八之位 置5 ’且接合在-起，以形成5-7員螺環。 、万、另方面，當m為2時，一個取代基& a係連接至環a之 f置％另一個係連接至環A之位置5，以致與A 一起採用 ，其係形成5-7員稠合環。 於特疋万面，當m42時，兩個取代基係彼此相同，較 佳係選自Ria3，且係連接至環A之相同位置（4或5)，以致環 A未具有對掌中心。適當情況是，兩個^均為幾甲基。 於特定方面，係提供如前文定義之式（Ib)化合物，其中： a) m為1，且心a為c_4，上之取代基（於一項具體實施例中， ”咢坐林環具有（4’S)組態；於另一項中，異号峻琳環具有（4，r) 組態）；或 ' b) m為1，且Ria為c_5，上之取代基（於一項具體實施例中， 八咢上林j晨具有（π)組態，於另一項中，異吟峻琳環具有（5,R) 組態”或 c) m為2，且兩個取代基Ria均為c_4,上之取代基；或 d) m為2，且兩個取代基Ria均為c_5，上之取代基；或 e) m為2，一個取代基係於C-4,上，而另一個係於c_5，上 ;於一项具體實施例中，兩個取代基R4係為相同；於另— 92171 -45- 200533666 項中，取代基Ri a並不相同； f)當m為2，且一個Ria為C-4’上之取代基，而另一個a為 C-5’上之取代基時，於一方面，異噚唑啉環具有（5’S)組態。 當心a選自R! al時，其特定意義為AR1與AR2，更特別是AR2。 當心a選自& a2時，其特定意義為氰基與-C(=W)NRvRw [其 中W為Ο或S，Rv與Rw係獨立為Η或（1-4C)烷基，且其中Rv與 Rw和彼等所連接之醯胺或硫醯胺氮一起採用，可形成5-7員 環，視情況具有另一個選自N、Ο、S(0)n之雜原子，替代經 如此形成環之1個碳原子；其中當該環為六氫吡畊環時，該 環可視情況在其他氮上被基團取代，取代基選自（1-4C)烷基 (視情況在未鄰近氮之碳上經取代）、（3-6C)環烷基、（1-4C)烷 醯基、-COO(l-4C)烷基、-S(0)n(l-4C)烷基（其中 η = 1 或 2)、-COOAR1 、-CS(1-4C)烷基及-C(=S)0(1-4C)烷基；其中任何（1-4C)烷基、（1-4C) 烷醯基及（3-6C)環烷基係視情況被氰基、羥基或鹵基取代]。 當Ria選自Ria2時，其更特定意義為氰基、甲醯基、-COO(l-4C) 烷基、-C(=0)NH2、-(〇0)六氫吡畊及-(〇0)嗎福啉。 當R! a選自& a3時，其特定意義為（1-10C)烷基{視情況被一 或多個基團取代（包括孿二取代），取代基各獨立選自羥基 、（1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷羰基、磷醯基[-0-P(0)(0H)2，及 其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷醯基[-OP(OH)2，及其 單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]及胺基；及/或視情況被一個 基團取代，取代基選自羧基、氰基、ll基、三氟甲基、（1-4C) 烷氧羰基、（MC)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C) 92171 -46- 200533666 烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷胺基、二（(1-4C)烷基）胺基、（1-6C) 烷醯胺基-、（1-4C)烷氧羰基胺基-、N-(1_4C)烷基-N-(1-6C)烷醯 胺基-、-C(=W)NRvRw [其中W為Ο，Rv與Rw係獨立為Η或（1-4C) 燒基，且其中Rv與Rw和彼等所連接之酸胺氮一起採用，可 形成嗎福淋、四氫吡咯、六氫吡啶或六氫吡畊環；其中當 該環為六氫吡畊環時，該環可視情況在其他氮上被選自（1-4C) 烷基與（1-4C)烷醯基之基團取代]、（1-4C)烷基S(0)q- (q為0、1 或 2)、AR2、AR2-0-、AR2-NH-，以及含有 AR2 基團之 AR2a、 AR2b變型};其中存在於& a3上之任何取代基中之任何（1-4C) 烷基與（1-4C)醯基，本身可被一或兩個基團取代，取代基獨 立選自氰基、羥基、齒基、胺基、（1-4C)烷胺基及二（1-4C)烷 胺基，其條件是，此種取代基若存在時，不在鄰近雜原子 之破上； 當Ri a選自& a3時，其更特定意義為（1-10C)烷基{視情況被 一或多個基團取代（包括孿二取代），取代基各獨立選自羥 基、（1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷醯基[-0-P(0)(0H)2及其單-與二-(1-4C) 烷氧基衍生物]、亞磷醯基[-〇-P(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧 基衍生物]、羧基、胺基、（1-4C)烷胺基、二（1-4C)烷胺基、 (1-4C)S烷基（0)q(較佳為其中q = 2)、AR2及AR2b}。當Rp選自 Ria3時，其更特定意義為如前述經取代之（1-6C)烷基。當Rp 選自R! a3時，其又更特定意義為如前述經取代之（1-4C)烷基。 於一方面，R04:為 R14C(0)0(1-6C)烷基[其中 R14為 AR1、AR2 、AR2a、AR2b、（1-4C)烷胺基、苄氧基-(1-4C)烷基或（1-10C)烷 92171 -47- 200533666 基{視情況如關於(Ri a3)所定義經取代}]。 當Ria選自Rp4時，其特定意義為R14C(〇)0(1-6C)烷基-，其 中R14係選自AR1、AR2、AR2a、AR2b及（1-10C)烷基（視情況 被一或多個獨立選自OH與二（1-4C)烷胺基之取代基取代）。R14 之更特定意義為AR2a、AR2b及被經基取代之（1-6C)燒基。R14 之更特定意義為AR2a、AR2b及被經基取代之（1-4C)燒基。 當a選自時，其特定意義為氟基、氯基及輕基。 於最特定方面，& a係選自（1-4C)烷基（視情況在可採用之 碳原子上，被一、二、三或更多個獨立選自F、C1及Br之取 代基取代）、羥基（2-4C)烷基、二羥基（1-4C)烷基、三羥基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、三氟甲氧基（1-4C)烷基、二氟 甲氧基（1-4C)烷基、鹵甲氧基（1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基-(羥基）(1-4C)烷基、（1-4C)烷基-S(0)q-羥基 (1-4C)烷基（其中q為0、1或2)、氰基_(羥基）(1-4C)烷基、嗎福 啉基-乙氧基（1-4C)烷基、（Ν’-甲基）六氫吡畊基-乙氧基（1-4C)烷 基、2-，3-或4-吡啶基（1-6C)烷氧基（1-4C)烷基、Ν-甲基（咪唑-2或 3-基）(1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、咪唑-1-基（1-6C)烷氧基（1-4C)烷基 及5-與6-員環縮醛（視情況被一或兩個獨立選自甲基與苯基 之取代基取代（其中苯基本身視情況被一或兩個選自甲基、 甲氧基、氯基及溴基之取代基取代））。 於一替代最特定方面，& a係選自（1-4C)烷基、羥基（2-4C)烷 基、二羥基（1-4C)烷基、三羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C) 烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基-(羥基）(1-4C)烷 基、（1-4C)烷基-S(0)q-羥基（1-4C)烷基（其中q為0、1或2)、氰基 92171 -48- 200533666 -懷基）(1-4C)烷基、嗎福啉基-乙氧基（1-4C)烷基、（N，-甲基）六氣 叶匕p井基-乙氧基（1-4C)燒基、2-，3-或4- ρ比淀基（1-6C)垸氧基甲基 、N-甲基（咪唑-2或3_基）(1-6C)烷氧基甲基、咪唑小基（1_6C)燒 基、5-與6-員環縮酸（視情況被一或兩個獨立選自甲基與苯 基之取代基取代（其中丰基本身視情況被一或兩個選自甲基 、甲氧基、氯基及溴基之取代基取代））。 la之進一步特定意義為（MC)烷基S(0)q-，其中q為〇、i或 2，且其中（1-4C)烷基係視情況被羥基取代。 當Ri a係選自2-，3-或4-吡啶基（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、N-甲 基（咪唑-2或3-基）(1-4C)烷氧基（1-4C)烷基及咪唑-1-基（1-6C)烷氧 基（1-4C)烷基時，其較佳係選自2-，3-或4-吡啶基（1-4C)烷氧基 甲基、N-甲基（咪唑-2或3-基）(1-4C)烷氧基甲基及咪唑-1-基（1-6C) 烷氧基甲基。 後文關於選自（1-4C)烷基之& a之指稱，係包括（1-4C)烷基， 其視情況在可採用之碳原子上，被一、二、三或更多個獨 立選自F、C1及Br之取代基取代。於一項具體實施例中，此 種（1-4C)烷基係視情況被一、二或三個獨立選自f、C1及Br之 取代基取代。於另一項具體實施例中，此種（1-4C)烷基係視 情況被一、二或三個獨立選自F與C1之取代基取代，以致& a 係選自例如氯基甲基、氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、 鼠乙基及氟基乙基。 當m為1時： 於一方面，心a係選自（1-4C)烷基羥基（2-4C)烷基、二羥基（1-4C)烷基及三羥基（1_4〇烷基；於另一方面，& a係選自（1_4C) 92171 -49- 200533666 烷氧基（1-4C)燒基、二[(14C)燒氧基](1-4C)燒基、3-二氧伍圜-4-基、2-甲基-1，3-二氧伍圜冰基、2,2-二甲基]，3-二氧伍圜冰基、 2,2-二甲基-1，3_二氧陸圜冰基、2,2-二甲基-1，3-二氧陸圜-5-基及 1，3-二氧陸圜-2-基； 於進一步方面，R! a係選自鹵甲氧基（1_4〇烷基與2-，3-或4-吡啶基（1-4C)烷氧基甲基； 於進一步方面，& a係選自三氟甲氧基（1_4〇烷基、二氟甲 氧基（1-4C)烷基及氟基甲氧基（i_4C)烷基； 於進一步方面’ a係選自嗎福啉基_乙氧基（μ4〇烷基、（N，-甲基）六氫吡畊基-乙氧基（1-4C)烷基、2-，3-或4-吡啶基（1-4C)烷 氧基（1-4C)燒基、N_甲基（咪唑_2或3·基）(1-4C)烷氧基（1-4C)烷基 及咪唑小基（1-6C)燒氧基（1_4〇烷基。 當m為1時，R! a係適當地選自羥基（2_4C)烷基與二羥基（1-4C) 烷基。Ri a更適當係選自羥乙基與丨，2_二羥基乙基。較佳情 況是，當m為1時，心a為1，2-二羥基乙基。 當m為2時： 於一方面’各R! a係獨立選自（1_4C)燒基、羥基（MC)烷基、 二經基（l-4C)fe基及三經基（1_4〇燒基； 於另一方面，各Rp係獨立選自（1_4C)烷氧基（1_4C)烷基與二 [(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基； 於進一步方面，至少一個R! a係選自鹵甲氧基（1_4C)烷基與 2-，3-或4-吡啶基（1-4C)烷氧基甲基； 於進一步方面，至少一個Ria係選自三氟甲氧基（1_4C)烷基 、二氟甲氧基（l-4C)fe基與氟基甲氧基（H)垸基； 92171 -50- 200533666 於進一步方面，一個Ri a係選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基 、二羥基（1-4C)烷基及三羥基（1-4C)烷基；而另一個R! a係選自 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基與二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷基； 於進一步方面，一個R! a係選自（14C)燒基、經基（1-4C)嫁基 、二經基（1-4C)燒基及三#圼基（MC)燒基；而另一個a係選自 鹵甲氧基（1-4C)烷基與2-，3-或4-吡啶基（1-4C)烷氧基甲基。 當m為2時，較佳為兩個Ri a均為羥甲基或羥乙基。於另一 方面，當m為2時，較佳情況是，一個Ri a為羥甲基，而另 一個為甲氧基甲基。 在前文或後文定義之Rib之所有具體實施例、方面及較佳 意義中，任何（1-4C)烷基可視情況如前文定義經取代。在關 於R^b之定義中，（1-4C)烷基之特定取代基，係為一或兩個鹵 素基團，特別是孿二取代（其條件是，此種取代不會在連接 至氧之碳原子上），與氰基。經二齒基取代基團之實例’係 為-NHCOCF2H 與-NHCSCC12H。 當Rib為-N(R5)HET-1時，R5較佳為氫。 於一項具體實施例中，R^b係選自經基、-NHCO(MC)燒基 、-NHCO(3-6C)環烷基、_NHCS(1-4C)燒基、-NHCOO(l-4C)烷基、 -NH(C=S)0(1-4C)烷基、-OCO(l-4C)烷基、-N(R5)_HET-1 及 HET-2 ° 於另一項具體實施例中，Rib係選自-NHCO(l-4C)烷基、 -NHCO(3-6C)環烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-N(R5)-HET-1 及 HET-2 ° RA 更佳係選自-NHCO(l-4C)烷基、-NHCS(1-4C)烷基、_n(R5> HET-1 及 HET-2 〇 於一方面，Rib 係選自 OH、-NR5C(=W)R4 及-0C(=0)R4，特別 92171 -51- 200533666 是 OH、-NHCOMe 及-NHCOOMe。 於進一步方面，i^b係選自_N(R5)-HET-1與HET-2，特別是 HET-1為異嘮唑基、1，2,5-嘧二唑基或異嘧唑基，而HET-2為1，2,3-三峻-1-基（視情況經取代）或四峻-2-基。 於最特定方面，R4係選自前文所予之意義。 於一方面，R4係選自氫、胺基、（1-8C)烷基、_NHR12、-N(R12)(R13) 、-01112或-81112、（2-4C)烯基、_(1-8C)烷基芳基、單-，二-，三-及 全鹵基（1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)環烷基及-(CH2)p(3-6C)環烯基， 其中p為0、1或2 ; 於一項具體實施例中，Rlb係選自羥基、-NHC(=W)R4、 -occ=o)r4，且 r5
N、， 其中W、R5及心均如前文定義，R4係選自氫、胺基、（1-4C) 烷基、-NH(1-4C)烷基、-N(二-(1-4C)烷基）、-0(1-4C)烷基、-S(1-4C) 烷基、（2-4C)晞基、-(CH2)p(3-6C)環烷基及-(CH2)p(3-6C)環晞基， 其中P為〇、1或2 ;且R7係選自氫、（l-8C)fe基、-ORi 2、-SR! 2 、胺基、NHR12、N(R12)(R13)、（1-8C)烷基芳基及單-，二-，三-及全i基（1-8C)烷基。 於另一項具體實施例中，RA係選自羥基、-NHC(=W)R4、 -oc(=o)r4 92171 -52- 200533666
其中W、R4、R5、R0及&均如則文定羲，尤其是其中心為 (1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、環烷基（特別是環丙基）或鹵烷基 (特別是二氯甲基）。 於另一項具體貫施例中’ Ri b係選自經基、_nhc(=w)R4、 R5
Ip -oc(=o)r4 及 r6， 其中W、R4、R5、R6ar7均如前文定義，尤其是其中〜為(1 4C)烷基或（1-4C)烷氧基。
Rs之特定意義（其可按適當方式與前文或後文所揭示之任 何疋義與具體實施例一起使用）為氫、第三_ 丁氧羰基及字 氧羰基。更特定言之，R5為氫。 於一方面，尺^與!^3係獨立選自氫、烷基及芳基，或對於 任何Nd^XU基團，汉^與心3可另外和彼等所連接之氮原 子一起採用，以形成視情況如前述經取代之四氫吡咯基、 六氫吡啶基或嗎福啉基。於一方面，Ri5與R“係獨立選自負 、苯基及（1-4C)烷基。 於最特足方面，2與心3係獨立選自氫與甲基。 於-項具體實施例中，娜i與咖2為未經取代。當經取 代時，較佳取代基係選自_基（特別是氯基）、（MC)燒基， 尤其是甲基、單·與二__甲基（其中自基較佳為氟基、氯 92171 -53- 200533666 或溴基）、三氟甲基及氰基甲基。 較佳HET-1與HET-2為5-員環，意即HET-1為HET-1A，而HET-2 為HET-2A，特別是HET-1A為異呤唑基、丨，2,5〇塞二唑基或異 噻唑基，而HET-2A為1，2,3·三唑小基或四唑_2_基。 於一方面’ HET-2A為1，2,3-三唑小基，較佳係被画基（特別 是氯基）、甲基、二氟甲基、氟基甲基、氯基甲基、氰基甲 基或三氟甲基取代。 f 於一項具體實施例中 HET_2A係選自下文結構（Za)至（Zf):
(Zc)
其中1!與乂係獨立為〇或1，而RT係如前文或後文定義之任何
具體實施例或方面中之定義。 於一項具體實施例中，HET-2A係選自三唑（尤其是 三唑+基（Zd))、1，2斗三唑（尤其是丨，2,4三唑小基（Zc))及四唑， (較佳為四唑-2-基（Zf))，且其中11與¥係獨立為，而灯係 如前文或後文定義之任何具體實施例或方面中之定義。 於另一項具體實施例中，HET_2A係選自丨，2,3_三峻小基㈣ 與四唾·2-基（Zf)，且其中讀¥係獨立為“戈丨，而虹係如前 文或後文定義之任何具體實施例或方面中之定義。 於另一項具體實施例中，猶_2A為似三m(zd)，且 92171 -54- 200533666 其中U與V係獨立為〇或i，而RT係如前文或後文定義之任何 具骨豆男施例或方面中之定義。 於一項具體實施例中，HET_2B為嘧啶、嗒畊、吡畊、丨，2,3_ 井二p井、1，3,5-二呼及p比淀之二氫變型，且其中rt 係如前文或後文定義之任何具體實施例或方面中之定義。 於另一項具體實施例中，HET-2B係選自嘧啶酮、嗒畊酮、 吡井酮、1，2,3-三畊酮、ι，2,4-三畊酮、ι，3,5-三畊酮及吡啶酮 ，且其中RT係如前文或後文定義之任何具體實施例或方面 中之定義。 於另一項具體實施例中，HET-2B係選自硫基嘧啶酮、硫基 塔呼嗣、硫基吡畊酮、硫基-U，3-三畊酮、硫基-i，2,4-三畊酮 、硫基-1，3,5-三畊酮及硫基吡啶酮，且其中RT係如前文或後 文定義之任何具體實施例或方面中之定義。 於最特定方面，Rib為-NH(C=W)R4或（Zd)。 於一方面，Rib 為-NH(C=0)R4。 於另一方面，R^b為（Zd)。 當W為〇時，心適當地選自曱基、乙基、二氯甲基及環丙 基。 當W為s時，R4適當地選自（1-4C)烷基（視情況被1、2或3個 獨立選自甲基、氯基、溴基、氟基及甲氧基之取代基取代） 、-叫1112)(反13)及_〇化12。當W為S時，R4更適當地選自-NH2、 -NHMe、-〇Me、_SMe 及甲基。 於一方面，（RTal)係選自氫、鹵素、（MC)烷氧基、（2_4C)烯 氧基、（2-4C)稀基、（2-4C)決基、（3_6C)環燒基、（3-6C)環烯基、（1-4C) 92171 -55- 200533666 烷硫基、胺基、疊氮基、氰基及硝基。 於一方面，RT較佳係選自以下取代基團： (RTal) 氫、鹵素、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯氧基、（2-4C)晞基 、（2-4C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烯基、（1-4C)烷硫基、胺 基、疊氮基、氰基及硝基；或 (RTa2) (1-4C)烷胺基、二-(1-4C)烷胺基及（2-4C)烯基胺基； (RTbl) (1-4C)烷基，其係視情況被一個選自羥基、（MC)烷 氧基、（1-4C)烷硫基、氰基及疊氮基之取代基取代；或 (RTb2) (1-4C)烷基，其係視情況被一個選自（2-4C)晞氧基、 (3-6C)環烷基及（3-6C)環烯基之取代基取代； 且其中，在（RTal)或（RTa2)、或（RTbl)或（RTb2)中，於含有烷基 、烯基、炔基、環烷基或環晞基部份基團之RT取代基之每 一存在處，各此種部份基團係視情況在可採用之碳原子上 ，被一、二、三或更多個獨立選自F、Cl、Br、OH及CN之 取代基取代。 於另一方面，RT較佳係選自以下取代基團： (RTal) 氫、鹵素、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯氧基、（2_4C)烯基 、（2-4C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烯基、（1-4C)烷硫基、胺 基、疊氮基、氰基及硝基；或 (RTbl) (1-4C)烷基，其係視情況被一個選自羥基、（MC)烷 氧基、（1-4C)烷硫基、氰基及疊氮基之取代基取代； 且其中，在（RTal)或（RTbl)中，於含有烷基、烯基、炔基、環 烷基或環晞基部份基團之RT取代基之每一存在處，各此種 部份基團係視情況在可採用之碳原子上，被一、二、三或 92171 -56- 200533666 更多個獨互選自F、Cl、Br及CN之取代基取代。 於進一步方面，RT最佳為 ⑻氫；或 (b)鹵素，特別是氟、氯或溴；或 ⑷氰基；或 (d) (1-4C)燒基，特別是甲基；或 (e) 單取代（MC)燒基，特別是氟基甲基、氯基甲基、溴基甲 基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥曱基；或 (f) 二取代（1-4C)燒基，例如二氟甲基，或三取代（1-4C)烷基， 例如三氟甲基。 於最特定方面，RT係選自氫、鹵素、氰基、（MC)燒基、 氰基（1-4C)燒基、自基（1-4C)烷基、二鹵基（1-4C)燒基、三函基（1_4C) 燒基、胺基、（1-4C)烷胺基、二-(1-4C)烷胺基、（1-4C)烷硫基、 (MC)烷氧基、1-4C)燒氧基（1-4C)烷基、（2-4C)烯氧基、（2-4C)晞 基、（2-4C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烯基及（1-4C)烷氧羰基 ;且其中，在含有烷基、烯基、炔基、環烷基或環烯基部 份基團之RT取代基之每一存在處，各此種部份基團係視情 況在可採用之碳原子上，被一、二、三或更多個獨立選自F 、Cl、Br、OH及CN之取代基取代。 於此最特定方面之一項具體實施例中，RT係選自氫、鹵 素、氰基、（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、二鹵基（MC)烷基及(2-4C) 炔基；RT係適當地選自氫、氯基、溴基、氟基、甲基、氟 基甲基、氯基甲基、溴基甲基、二氟甲基與二氯甲基、乙 炔基及丙炔基；RT係更適當地選自氫、氯基、溴基、甲基 92171 -57- 200533666 及氟基甲基。 於一項具體實施例中，係提供式（I)化合物或其藥學上可接 受《鹽，其中各基團 F^a，hb及I^a’，係選自關於如前文所述基團之最特定方面。 於一項具體實施例中，係提供式（1)化合物，或其藥學上可 接受（鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、e及 Η中 <任一個表示；與R0b係獨立為Η或F; A與B均為噚 唑哫酮，m = 〇 ;且Rib係選自〇H、_NHC〇Me、環丙基 、-NH(C=S)OMe 及-NHGOOMe。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團d、e及 H中之任一個表示；化斤與係獨立為只或卩；八與乜均為咩 唑哫酮；m = 〇 ;且Rlb係選自π%)七E1MA與het_2a，特別 是HET-1A為異十坐基、塞二峻基或異隹。坐基，而het_2a 為1，2,3-三唑-1-基（視情況經取代）或四唑_2_基。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、Ε及 Η中之任一個表示；R2b與R0b係獨立為Η或F; Α與Β均為異 噚唑啉；m = 〇 ;且RA係選自〇H、_NHC〇Me、_NHC〇環丙基 、-NH(C=s)OMe 及-NHCOOMe。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團D、E及 Η中之任一個表示；I^b與R0b係獨立為η或F; A與B均為異 吟吐淋；m = 0 ;且RA係選自-N(R5)-HET-1A與HET-2A，特別 92171 -58- 200533666 是HET-1A為異吟峻基、⑵”塞二峻基或異遠唾I，而ηετ·2α 為1，2,3-三嗤-1-基（視情況經取代）或四峻_2_基。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團d、Ε及 Η中之任一個表示；hb與R0b係獨立為11或]?;無論是a或者 B為％唑哫酮，而另一個為異噚唑啉；m = 〇;且^^係選自 、-NHCOMe、-NHCO環丙基、_NH(c=s)〇Me 及视c〇〇Me。
於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、e及 Η中之任一個表不；與係獨立gH*F;無論是a或者 B為号上淀酮，而另一個為異p号唆琳；㈤=〇丨且心b係選自 -N(R5 )-ΗΕΤ-1 A 與 HET_2A，特別是 HET-1A 為異噚唑基、ι，2,5-遠 一坐基或并隹凌基’而het_2A為丨，2,3_三吐小基（視情況經取 代）或四唑-2-基。
於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接文4鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、E及 Η中《任一個表示；j^b與係獨立為η或f; a與b均為吟 唑哫酮，m==1 ; Ria係選自Rial ;且RJ係選自OH、-NHCOMe 、-NHCO環丙基、姻(c=s)〇Me 及 _NHC〇〇Me。 於一項具體實施例中，係提供式（I)化合物，或其藥學上可 接文之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團D、E及 Η中之任一個表示；R2t)與R6t)係獨立為η或F; A與B均為噚 唆咬嗣，m=" 1 ; Ria係選自Rial ;且RA係選自-N(R5)-HET-1A 與HET-2A ’特別是het_1a為異嘮唑基、丨，2,5_嘧二唑基或異 92171 -59- 200533666 嘧唑基，而HET-2A為1，2,3-三唑-μ基（視情況經取代）或四唑冬 基。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、e及 Η中s任一個表示；與Rj係獨立為]^或1?; A與b均為異 彷唑啉，1 ; Rl a係選自心al ;且Kb係選自〇H、_nhc〇尬 、-NHCO環丙基、·顺⑴喝。·及_NHC〇〇Me。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、e及 Η中I任一個表示；ra與Rj係獨立為H或F ; a與b均為異 气唑啉，1 ; Rl a係選自& al ;且Rib係選自·n(R5)_het_ia 與HET-2A，特別是HET_1A為異十坐基、塞：峻基或異 遠坐基而HET-2A為1，2,3-三吐-1-基（視情況經取代）或四咬_2_ 基。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、e及 Η中4任一個表示；與係獨立為11或1?;無論是A或者 B為可峻呢酉同’而另一個為異崎唑啉；m= i ; I &係選自& ^ :且 Rl b 係選自 0H、-NHCOMe、-NHCO環丙基、_NH(OS)OMe 及-NHCOOMe 〇 於一項具體實施例中，係提供式（I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、e及 Η中I任一個表示；與係獨立為11或]?;無論是a或者 B為可唑叹酮，而另一個為異崎唑啉；m= i &狂係選自心u 92171 200533666 :且Rib係選自-N(R5>HET-1A與HET-2A，特別是het_ia為異 1唑基、1，2,5-噻二唑基或異噻唑基，而ΗΕΤ·2Α為丨，2,3_三唑小 基（視情況經取代）或四唑I基。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、Ε及 Η中之任一個表示；與j^b係獨立為11或卩；八與6均為噚
唑哫酮，m=1 ; Ria係選自Ria2 ;且Kb係選自OH、-NHCOMe 、-NHCO環丙基、及 _NHC〇〇Me。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團D、ε及 Η中之任一個表示；汉，與係獨立為H或f ; A與B均為哼 坐哫酮，m 1，Ria係選自Ria2 ;且R^b係選自-N(R5)-HET_1A 與HET-2A ’特別是Het_1a為異嘮唑基、#噻二唑基或異 4吐基’而HET-2A為l，2,3-三唆]_基（視情況經取代）或四〇
於項具體貫施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接又之I或活髌内可水解酯，其中基團c係以基團dE及 Η中之任個表不，與R^b係獨立為H或F ; Α與Β均為異 5咬琳’ m- 1，Ria係選自¥ ;且μ係選自〇h、_顺⑺· KHCOJ衣丙基 '姻(c=：s)〇驗及丽⑺ο—。 於一項具體實施例中，係提供式（I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團D、£及 Η中之任一個表+ · 衣 ，R2b與hb係獨立為Η或F ; A與B均為異 口号口坐淋；m = 1 ;只9你、ee & ^
Ki a 係堤自 Ri a2 ;且 & b 係選自 _N(R5 )-HET-lA 92171 -61- 200533666 與HET-2A，特別是·1Α為異十坐I、⑶”塞二咬基或異 塞坐基而ΉΕΤ·2Α為1，2,3-三唑+基（視情況經取代）或四唑 基。 於’、/、把只訑例中，係提供式（I)化合物，或其藥學上可 接又之I或活内可水解酯，其中基團c係以基團D、Ε及 財义任—個表示；以與…係獨立為Η或F;無論是mb 為了坐疋酮而另一個為異吟唑啉；m=丨；Rl a係選自心a2 ，且& b係選自0H、姻c〇Me、_丽⑺環丙基、丽(㈣⑽ 及-NHCOOMe 〇 於一項具體實施例中，係提供式(I)化合物，或其藥學上可 接叉之鹽或活體内可水解g旨，其中基團C係以基團D、E及
Ht^任—個表不；R2b與R6b係獨立為Η或F;無論是mb 為可坐呢酉同而另一個為n林；i 4 ^自^^ ，且R^b係遠自_N(R5)_HET1A與贿_2A，特別是爾认為異 5唑基、1，2,5”塞二唑基或異嘍唑基，而服_2a為⑶-三唑小 基（視情況經取代）或四唑_2•基。 於一項具體實施例中，係提供式（I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團D、e及 Η中之任個表不；R2b與w係獨立為h或f ; a與b均為吟 唆呢酮’ m—1，Ria係選自Ria3 ·，且〇係選自㈤、-丽⑺尬 、-NHCO環丙基、姻(c=s)〇Me及丽⑽撕。 於一項具體實施例中，係提供式(I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團D、£及 Η中心任個表不，R2b與w係獨立為h或f ; a與b均為口号 92171 ' 62 - 200533666 土 呢 W1 ; 係選自 Ria3 ;且 Rib 係選自-N(r5)-HET-1A 與HET-2A ’特別是het_1a為異噚唑基、丨，2,5_嘧二唑基或異 口塞峻基’而HET-2A為1，2,3-三唑+基（視情況經取代）或四唑-2- 基。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、E及 H中之任一個表示；R2b與hb係獨立為Η或F ; A與B均為異 、峻淋，1 ; Ria係選自;且¥係選自〇H、_NHC〇Me 、-NHCO環丙基、及 _NHC〇〇Me。 於一項具體貫施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接文之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團〇、E及 Η中之任一個表示；與j^b係獨立為η或ρ ; a與B均為異 5唑啉，1 ;心a係選自& a3 ;且ra係選自_N(R5)_HET_1A 與HET-2A ’特別是HET_1a為異嘮唑基、嘧二唑基或異 噻唑基’而HET-2A為1又3-三唑小基（視情況經取代）或四唑-2- 基。 於一項具體貫施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團〇、E及 Η中《任一個表示；與R6b係獨立為η或f;無論是a或b 為4唑哫酮，而另一個為異噚唑啉；m=丨；& a係選自& a3 ，且 R〗b 係選自 OH、_NHC〇Me、_NHC(^ 丙基、_NH(c=s)〇Me 及-NHCOOMe。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接文之鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、E及 92171 -63- 200533666 ;hb與R0b係獨立gH4F;無論是八或6
基（視情況經取代）或四唑-2-基。 於一項具體實施例中，係提侣 接受之鹽或活體内可水解酉旨， 係提供式（I)化合物，或其藥學上可 Μ旨’其中基團C係以基團〇、e及 Η中之任一個表示； 為呤唑啶酮，而冥， 中之4個表示，R2^與心1)係獨立為η或ρ ; a與Β均為吟 峻咬嗣mRlb係選自0H、_NHC〇Me、_nhc〇環丙基 、_NH(OS)〇Me&_NHc〇〇Me。 於一項具體實施例中，係提供式（I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團D、£及 Η中之任一個表示；與係獨立為η或f;八與3均為噚 唑哫酮，m = 2 ;且Rlb係選自_N(R5)_HE1MA與HET_2A，特別 是HET-1A為異啰唑基、ns嘍二唑基或異嘧唑基，而het_2a 為1，2,3-二唑_1-基（視情況經取代）或四唑·2_基。 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 接焚（鹽或活體内可水解酯，其中基團c係以基團D、Ε及 Η中之任一個表示；j^b與p^b係獨立為Η或F ; a與Β均為異 口亏唑啉；m = 2 ;且ra係選自〇H、_NHC〇Me、-NHC〇環丙基 、-NH(C=S)OMe 及-NHCOOMe 〇 於一項具體實施例中，係提供式（I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團D、E及 H中之任一個表示；Kb與R0b係獨立為Η或F; A與B均為異 92171 -64- 200533666 仿唑啉，m = 2 ;且Rib係選自_N(R5)_HET_1A與het_2a，特別 是刪A為異唠唑基、塞二唑基或異嘧唑基，而HET-2A 為1，2,3-三唑基（視情況經取代）或四唑冬基。
於一項具體實施例中，係提供式（I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團⑽以基團D、£及 Η中（任一個表示；^與U係獨立為η或f;無論是a或b 為可唑哫酮，而另一個為異呤唑啉；m = 2丨且Rib係選自 、-NHCOMe、_NHCO環丙基、·NH(c=s)〇Me 及 _NHC〇〇Me。 於一項具體實施例中，係提供式(I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團〇係以基團〇、肢 Η中之任個表不，j^b與j^b係獨立為h或f ;無論是a或B 為可唑哫酮，而另一個為異啰唑啉；扭=2 ;且R!b係選自 -N(R5)-HET_1A 與 HET.2A，特別是 ΗΕΤ·1Α 為 4 基、12 5_ 違 二唑基或異嘧唑基，而贿_2Α41，2,3_三唑小基(視情況經取 代）或四也-2-基。
在所有上文定義中，較佳化合物均如式㈣中所示。 於-項具體貫施例巾，係提供式⑽化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酉旨·· 其中 92171
R2 b與心b係獨立選自氫與氟； -65- 200533666 RT係選自氫、自素、（Κ)垸基、齒基（1-4C)燒基、二齒基（1-4C) 烷基及（2-4C)炔基； 一 Ri a係選自（MC)燒基、幾基（2_4c)燒基、二幾基（卜4c)燒基及 三羥基（1-4C)烷基。 於本發明乏進一步方面，係提供式（Μ)化合物，或其藥學 上可接雙之鹽或活體内可水解酯，其中 R2 b與Rg b係獨立選自氯與氣； ’ RT係璲自氫、！i素、（MC)燒基、函基（MC)烷基、二_基⑴扣) 烷基及（2_4C)炔基；
Rl a係選自（MC)垸基、二羥基（MC)烷基及三羥基（1_4C)烷基。 於本發明 < 進一步方面，係提供式（Μ)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 與R^b係獨立選自氳與氟； RT係選自氫、氯基、漠基、氟基、甲基、氣基甲基、氯 基甲基、溴基甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔 基； a係選自（MC)烷氧基（1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷 基（1 4C)k氧基-起基（i_4C)燒基、3_二氧伍圜冬基、2-甲基_1，3_ 一氧伍圜斗基、2,2-二甲基_1，3_二氧伍圜·4_基、2,2·二甲基心，3- 一氧陸圜斗基、2,2-二甲基-1，3_二氧陸圜_5_基及丨，3_二氧陸圜冬 基。 方；本％明之進一步方面，係提供式（Ιφ化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 與hb係獨立選自氫與氟； 92171 -66- 200533666 RT係選自氫、氯基、溴基、氟基、甲基、氟基甲基、氯 基甲基、溴基甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙決基及丙块 基；
Ri a係選自鹵甲氧基（1-4C)烷基與2_，3-或4_吡啶基（Μ〇烷氧 基甲基。
於本發明之進一步方面，係提供式（Id)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 ’ hb與hb係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、氯基、溴基、甲基及氟基甲基；
Ria係選自羥乙基與丨，^二羥基乙基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ie)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，
其中 W為〇 ; hb與hb係獨立選自氫與氟； 心&係峻自（1_4C)烷基、羥基（2-4C)烷基、二羥基（1-4C)烷基及 三羥基（1_4〇烷基； ~係選自甲基、乙基、二氯曱基及環丙基。 於本發明> $ , 义進一步万面，係提供式（Ie)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 92171 -67- 200533666 W為ο; hb與hb係獨立選自氫與氟；
Ria係選自（1_4C)烷基、二羥基（1-4C)烷基及三羥基（1_4C)烷基； R4係达自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ie)化合物，或其藥學 上可接文之鹽或活體内可水解酯，其中 W 為 〇; ’、 hb與hb係獨立選自氫與氟；
Ri a係述自鹵甲氧基（1_4C)烷基與2_，>或4_吡啶基（1_4C)烷氧 基甲基； I係選自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基。 於本發明之進一步方面，係提供式⑼化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，
其中 hb與R6b係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、函素、（mc)烷基、_基（MC)烷基、二_基（1—4C) 烷基及（2-4C)炔基；
Ri a係選自（1-4C)燒基、羥基(2-4C)烷基、二羥基（1-4C)燒基及 三羥基（1-4C)烷基。 於本發明之進一步方面，係提供式（If)化合物，或其藥學 92171 -68- 200533666 上可接叉〈鹽或活體内可水解酯，直中 係獨立選自氫與氟；〃 RT 4手自广 ^ 氧、自素、（Mc)燒基、函基（1-4C)垸基、二鹵基（1-4C) 烷基及（2-4C)玦基； R! a係選自（1 厂、&甘 V元基、二羥基（1-4C)烷基及三羥基（1-4C)烷基。 於本發明之淮—牟. ^ 、 步万面，係提供式（H)化合物，或其藥學 上可接文 < 鹽或活體内可水解酯，其中’ ¥與Kb係獨立選自氫與氟；’、 RT係選自氫、奢 ， L 氟基、溴基、氟基、〒基、氟基甲基、氯 基甲基、漠基甲t 产 甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙決基及丙炔 基； 1 &係選自（1_4C)烷氧基（1_4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷 土 （1 4C)k氧基經基（1-4C)燒基、3_二氧伍圜_4_基、2-甲基-1，3_ *—氧伍固-4-其、1 q 土 2,2-二甲基-1，3·二氧伍圜冬基、2,2-二甲基-1，3_ 二氧陸圜《4-基、9 〇 -前*，， —甲基二氧陸圜-5-基及1，3-二氧陸圜-2_ 基。 日月 、彳、 、Λ K進一步方面，係提供式（If)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 R2b與係獨立選自氫與氟； RT係璉自氫、氯基、溴基、氟基、甲基、氟基甲基、氯 基甲基、溴基甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙炔基及丙炔 基； 心a係選自_甲氧基（MC)烷基與2_，>或4_吡啶基（MC)烷氧 基甲基。 92171 -69- 200533666 於本發明之# , 一 <進一步万面，係提供式（If)化合物，或其藥學 上可接文又鹽或活體内可水解酯，其中 R2b與係獨立選自氫與氟； 虹係選自氫、氯基、溴基、甲基及氟基甲基；
Ria係選自羥乙基與1，2-二羥基乙基。 1本I明 < 進一步方面，係提供式（Ig)化合物， 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯，
lb與I^b係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、鹵素、（1-4C)烷基、鹵基（MC)烷基、二鹵基（1-4C) 燒基及（2-4C)炔基；
Ri a係選自（1-4C)燒基、羥基(2_4q燒基、二羥基（MC)燒基及 三羥基（1-4C)烷基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ig)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 與係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、鹵素、（1-4C)燒基、鹵基（1-4C)烷基、二鹵基（1_4C) 烷基及（2-4C)炔基；
Ria係選自（1-4C)烷基、二羥基（i_4C)烷基及三羥基（1-4C)烷基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ig)化合物，或其藥學 92171 -70- 200533666 上可接文之鹽或活體内可水解酯，其中 R2b與心b係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、氯基、溴基、氟基、甲基、氟基甲基、氯 基甲基、漠基甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔 基；
Ri a係選自（丨_4〇燒氧基（i_4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基](1-4C)烷 基、（1_4(：败氧基·經基（1-4C)燒基、3-二氧伍圜冰基、2-甲基-1，3-二氧伍圜_4-基、2,2-二甲基-以二氧伍圜斗基、2,2_二甲基4,3- 二氧陸圜-4-基、2,2_二甲基_1，3_二氧陸圜-5-基及1，3-二氧陸圜冬 基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ig)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 與hb係獨立選自氫與氟； RT係選自氣、氯基、溴基、氟基、甲基、氟基甲基、氯 基甲基、溴基甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔 基；
Ri a係選自鹵甲氧基（L4C)烷基與2_，3_或4_吡啶基（i_4C)烷氧 基曱基。 於本發明之進一步方面，係提供式化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 RA與Reb係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、氯基、溴基、甲基及氟基甲基；
Ri a係選自羥乙基與丨，孓二羥基乙基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ih)化合物，或其藥學 92171 -71 - 200533666 上可接文之鹽或活體内可水解酯，
hb與I^b係獨立選自氫與氟； 心a係選自（MC)烷基、羥基（2-4C)烷基、二羥基（1-4C)烷基及 二餐基（1-4C)燒基·， R4係選自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ih)化合物，或其藥學 上可接文之鹽或活體内可水解酯，其中 W為0 ; lb與R^b係獨立選自氫與氟；
Rl a係選自（Mc)燒基、二羥基（1_4C)烷基及三羥基（1-4C)燒基； I係選自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ih)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 W為〇 ;
Rzb與I^b係獨立選自氫與氟；
Ri a係選自鹵甲氧基（μ4〇烷基與2-，3-或4-吡啶基（1-4C)烷氧 基甲基； 厌4係選自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基。 92171 -72- 200533666 於本發明之進一步方面，係 ^ 係棱供式00化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中
R2b與R6b係獨立選自氳與氟； RT係選自氫、鹵素、（MC)垸基、南基（mc败基、二函基⑴4c) 烷基及（2-4C)炔基； 各〜a係獨立選自（1_4〇燒基、幾基(MC)燒基、二經基(MC) 烷基及三羥基（1_4C)烷基。 万;本•明之進一步方面’係提供式㈤化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 與Reb係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、氯基、溴基、氟基、甲基、氟基甲基、氯 基甲基/臭基甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔 基； 各Ri a係獨立選自（1_4C)烷氧基（1-4Q烷基、二[(Mc)烷氧基] (MC)燒基及（1—4C)燒氧基幾基（ι_4〇烷基。 於本發明之進一步方面，係提供式⑼化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 RA與R6b係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、氯基、溴基、氟基、甲基、氟基甲基、氯 基甲基、溴基甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔 92171 •73- 200533666 基； 一個心a係選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、二羥基（1-4C)烷 基及三羥基（1-4C)烷基；而 第二個心a係選自（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、二[(1-4C)烷氧基] (1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基-經基（1-4C)烷基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ij)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 與hb係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、氯基、溴基、氟基、甲基、氟基甲基、氯 基甲基、溴基甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔 基； 一個Ri a係選自（1-4C)烷基、經基（1-4C)燒基、二經基（ι_4〇烷 基及三羥基（1-4C)烷基；而 第二個Rl a係選自鹵甲氧基（1-4C)烷基與2-，3-或4_吡啶基 (1-4C)烷氧基甲基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Ij)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 lb與係獨立選自氫與氟； RT係選自氫、氯基、溴基、甲基及氟基甲基； 兩個Ri a均為羥甲基或羥乙基。 於本發明之進—步方面，係提供式(Ij)化合物，或其藥學 上可接雙之鹽或活體内可水解酯，其中 與R0b係獨立選自氫與氟；
Rib係選自氫、氯基、溴基、甲基及氟基曱基； 92171 200533666 一個Ria為羥甲基，而另一個為甲氧基甲基。 於本發明之進一步方面’係提供式（Im)化合物，或藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其中
W為〇 ; R2b與hb係獨立選自氫與氟； R4係選自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基； 各Ri a係獨立選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、二羥基（1_4C) 烷基及三羥基（1-4C)烷基。
於本發明之進一步方面，係提供式（lm)化合物，或藥學上 可接受之鹽或活體内可水解醋，其中 W為〇 ; lb與hb係獨立選自氫與氟； &係選自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基； 各Ri a係獨立選自（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、二[(MC)烷氧基] (1-4C)燒基及（MC)燒氧基省基（MC)院基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Im)化合物，或藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 W為〇 ; 與hb係獨立選自氫與氟； 92171 -75- 200533666 &係選自曱基、乙基、二氯甲基及環丙基； 一個& a係選自（ι·4〇烷基、羥基（1-4C)烷基、二羥基（MC)烷 基及三羥基（1_4C)烷基；而 第二個Ri a係選自（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、二[(κ)烷氧基] (1-4C)燒基及（1-4C)燒氧基-經基（Μ〇燒基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Im)化合物，或藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 W為0 ; RA與i^b係獨立選自氫與氟； R4係選自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基； 一個& a係選自（1-4C)烷基、羥基（1_4〇烷基、二羥基（1-4C)烷 基及三羥基（1-4C)烷基·，而 第二個Ri a係選自鹵甲氧基（1-4C)烷基與2-，3-或4-吡啶基 (1-4C)烷氧基甲基。 於本發明之進一步方面，係提供式化合物，或藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 W為〇 ; 與Rgb係獨立選自氫與氟； &係選自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基； 兩個R! a均為羥甲基或羥乙基。 於本發明之進一步方面，係提供式（Im)化合物，或藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其中 W為〇 ; hb與hb係獨立選自氫與氟； 92171 -76- 200533666 r4係選自甲基、乙基、二氯甲基及環丙基； 一個Ka為羥甲基，而另一個為甲氧基甲基。 本發明之特定化合物包括實例中所述之各個別化合物，尤 其是實例2、4及5。 方法段落：
於進一步方面，本發明係提供製備本發明化合物或其藥學 上可接受鹽或活體内可水解酯之方法。應明瞭的是，在某 些下述方法期間，某些取代基可能需要保護，以防止其不 想要之反應。熟練化學師將明瞭何時需要此種保護，且如 何可將此種保護基放置在適當位置上，及稍後移除。 關於保護基之實例，可參閱關於此主題之許多一般教科書 之一，例如，由Theodora Green所著之”有機合成之保護基”（出 版社：JohnWiley&Sons)。保護基可藉如在文獻中所述或熟練 化學師已知可適當移除討論中之保護基之任何合宜方法移
除，此種方法係經選擇，以達成保護基之移除，而伴隨著 最少干擾分子中別處之基團。 因此，若反應物包括譬如胺基、羧基或羥基之基團，則 般可能期望在一些本文中所提及之反應中保護該基團。 對胺基或烷胺基之適當保護基為例如醯基，例如烷醯基 %'如乙驗基，氧羰基，例如，甲氧後基、乙氧魏基或 一-丁虱羰基，芳基甲氧羰基，例如芊氧羰基，或芳醯基 例如苯甲醯基。對±述保護基之去除保護條件，必須隨 保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基或 氧羰基或芳醯基，可例如經由以適當豸，譬如鹼金屬! 92171 -77- 200533666 化物:例如風氧化鍾或鈉，進行水解而被移除。或者，驢 基5如第一·丁氧羰基，可例如經由以適當酸譬如鹽酸、 硫酸或鱗酸或三氣酷酸處理而被移除， 譬如爷氧羰基，可例如於觸媒譬心/碳上，藉由氫=用 ，或經由以路易士酸例如參（三氟醋酸）硼處理而被移除。 對、.及胺基之適當替代保護基，係為例如酉太驢基，其可、梦 由以垸基胺例如二甲胺基丙胺或以肼處理而被移除/、α ’子#1 土之適田保遵基為例如醞基，例如燒醯基，譬如乙醯 基，芳醯基，例如苯〒醯基，或芳基甲基，例如^基。上 又保護基 < 去除保護條件必須隨著保護基之選擇而改變。 因此，例如，醱基，譬如燒酸基或芳酿基，可例如經由以 週當驗譬如驗金屬氫氧化物例如氫氧化麵或納之水解作用 而被移除。或[芳基甲基，譬如爷基，可例如於觸媒链 如鈀/碳上，藉由氬化作用而被移除。 β 對竣基（通當保護基為例如醋化基圏，例如甲基或乙基， 其可例如經由以驗譬如氫氧化納之水解作用而被移除二或 :如第-丁基’其可例如以酸，例如有機酸譬如三氣醋酸處 ，而被移除，或例如爷基，其可例如於觸媒譬如#e /碳上， 精由風化作用而被移除。樹脂亦可作為保護基使用。 t等保護基可於合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝 上習知之習用技術移除。 本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酿 ’可Μ知可應用於製備化學上相關化合物之任何方法製 成。此種方法，當用以製備本發明化合物或其藥學上可接 92171 -78- 200533666 受之鹽或活體内可水解酿時，係被提供作為本發明之另一 特徵，並藉由下述代表性實例說明。必要之起始物質可藉 由有機化學之標準程序獲得（參閱，例如高等有機化學（_
InterscienceUenyMarc,，4 H〇uben-Weyi, Method, der 〇rga„1Scta 一。此種起始物質之製備係描述於隨文所附之非限制 性貫例中。或者，必要起始物質可藉由有機化學師之-般 技術範圍内所說明之類似程序製備。關於必要起始物質咬 相關化合物製備之資訊(其可經修改以形成必要起始物質） 、亦可万、木二專利申凊案公報中發現’其有關聯方法段落 之内谷係據此併於本文供參考；例如w〇 ⑶奶；W〇 9854⑹ ;W〇99·64416，· W〇99__7;則〇_2觸；恥⑴·彻2。 熟練有機化學師將能夠利用與修改上述參考資料内所包含 與論及之資訊，及其中所伴隨之實例，以及本文之實例， 以獲得必要起始物質與產物。例如，熟練化學師能夠應用 本文中關於式（I)化合物其中有兩個中心苯基存在（意即當基 團C為基團D時）之陳述内容，以製備其中基團c係由如前文 疋義之基團£至〇中之任一個所表示之化合物。同樣地，於 下m方法中’熟練化學師將能夠按需要應用此陳述 内谷，以製備其中例如兩個環八與8為異呤唑啉之化合物， 及其中％ A與B(一為異喝唑啉’而另一個為呤唑啶酮之化 合物。 因此，本發明亦提供本發明化合物與其藥學上可接受之鹽 及活體内可水解酯可藉由方法⑻至（k)製成；及接著若必要 ，則： 92171 -79- 200533666 i) 移除任何保護基； ii) 形成前體藥物（例如活體内可水解酯）；及/或 iii) 形成藥學上可接受之鹽； 其中該方法⑻至㈨如下（其中變數均如上文定義，除非另有 述及）： a)利用標準化學方法，藉&改變本發明之另一種化合物中 之取代基，或於其中引進取代基（參閱，例如综合有機官能 基轉換作用（Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn & Rees，或高等有機 化學（Wiley-Interscience)，jerry March 或 H〇uben Weyl，驗副邱細 Organischen Chemie));例如： 醯基胺基可被轉化成硫醯基胺基； 酸基胺基或硫Si基胺基可被轉化成$ — _基胺基或硫醯 基胺基；雜環基，例如四唑基或嘧唑基，或雜環基胺基（視 情況在胺基氮原子上經取代或保護），經過氮連結之雜環基 (視情況在鄰近連結氮原子之碳以外之碳上經取代），例如 視情況經4-取代之1，2,3-三唑小基；或甲脒基；醯基胺基之此 種轉化係無論是直接或經過一或多種衍生物譬如胺基之中 介而發生’酸氧基可被轉化成經基或成為可得自經基之基 團（無論是直接或經過羥基之中介）； 坑基ii化物’譬如燒基溴化物或烷基碘化物，可被轉化成 烷基氟化物或腈； 烷基磺酸酯，譬如烷基甲烷磺酸酯，可被轉化成烷基氟化 物或腈； 硫基’譬如甲硫基，可被轉化成甲烷亞磺醯基或甲烷磺 92171 -80 - 200533666 醯基； 芳基硫基，譬如苯硫基，可被轉化成苯亞磺醯基或苯磺醯 基； 甲脒基或胍基可被轉化成一範圍之2-取代1，3-二氮唑與1,3-二 畊； 胺基可被轉化成例如醯基胺基或硫醯基胺基，例如乙醯胺 (視情況經取代）’ fe基-或二纪基-胺基，及自此成為另一範 圍之N-fe基-胺衍生物，績醯基胺基、亞續醯基胺基、甲腺 基、胍基、芳胺基、雜芳基胺基、N-連結之雜環族，例如視 情況經4·取代之1，2,3_三唑小基； 芳基-或雜芳基肩化物基團，譬如芳基-或雜芳基氯化物或 溴化物或碘化物，可藉由過渡金屬所媒介之偶合而被轉化 ，尤其是Pd(0)所媒介之偶合，成為一範圍之芳基_、雜芳基 、烯基、炔基、醯基、烷硫基或烷基-或二烷基-胺基取代之 芳基或雜芳基； 芳基-或雜芳基-磺酸酯基團，譬如芳基_或雜芳基，三氟甲烷 磺酸酯，可藉由過渡金屬所媒介之偶合而被轉化，尤其*pd(〇) 所媒介之偶合，成為一範圍之芳基_、雜芳基、烯基、炔基 、醯基、烷硫基或烷基-或二烷基_胺基取代之芳基或雜芳基； 芳基-或雜芳基-齒化物基團，譬如芳基_或雜芳基氯化物或 溴化物或碘化物，可藉由過渡金屬所媒介之偶合被轉化， 尤其是Pd⑼所媒介之偶合，成為—範圍之三燒基錫、二燒 基#工基硼k化物、三燒氧基石夕燒基、經取代之芳基或雜 万基，可作為合成本發明化合物之中間物使用； 92171 200533666 疊氮基可例如被轉化成1，2,3_三唑基或胺，及自此藉由此項技 藝中所習知之方法，成為任何範圍之常用胺衍生物，譬如 酸基胺基，例如乙酸胺基； 羧酸基可被轉化成三氟甲基、羥甲基、烷氧羰基、胺基幾 基（視情況在氮上經取代）、甲醯基或醯基； 氰基可被轉化成四唑或醯亞胺酸酯、脒、脒腙、N-羥基脉月宗 、酸胺、硫醯胺、酯或酸，及自此藉由此項技藝中所習知 之方法，成為任何範圍之衍生自此種腈衍生物之雜環； 羥基可例如被轉化成烷氧基、氰基、疊氮基、烷硫基、酮 基與亞胺基、氟基、溴基、氯基、硪基、燒基-或芳基_ 磺醯氧基，例如三氟甲烷續酸酯、甲烷續酸酯或甲苯績醯 基磺酸酯、矽烷基氧基；醯基胺基或硫醯基胺基，例如乙 醯胺（視情況在醯胺基-氮原子上經取代或保護）；醯氧基， 例如乙醯氧基；膦叛基氧基、雜環基胺基（視情況在胺基氮 原子上經取代或保護），例如異噚唑-3-基胺基或1，2,5_嘍二唑-3-基胺基；經過氮連結之雜環基（視情況在鄰近連結氮環原 子之碳原子以外之碳上經取代），例如視情況經4-取代之1，2,3-三岐-1-基；或甲脒基，例如1-(N_氰基亞胺基）乙胺基；幾基 之此種轉化係直接（例如藉由醯化作用或Mitsunobu反應）或經 過一或多種衍生物（例如甲烷磺酸酯或疊氮化物）之中介而 發生； 矽烷基氧基可被轉化成羥基，或成為可得自羥基之基團（無 論是直接或經過經基之中介）； 酮基可被轉化成經基、硫代羧基、幾亞胺基或二氟基團； 92171 -82- 200533666 硝基可被轉化成胺基，及自 、兵μ以及自此精由此项技藝中所習知之方 法，成為任何軛圍之常用胺 乙酿胺基; 基胺基，例如 视情況經取代之芳族或雜芳 雜廿、……丄 錢衣C可被轉化成另-種芳族或 ί万糾C，精由引進新穎取代基如至W或R2a，或或 ㈣現存取代基(R2a至^或^，或W之再官能基化； “基胺基(視情況在胺基氮原子上經取代或保護)可被轉 _化成另種雜環基胺基（视情況在胺基氮原予上經取代或保 遵）’猎由再m化，例如藉由胺基氮原子之保護或去除 保護，藉由引進新環取代基，或藉由現存環取代基之再官 能基化； 、、二過氮連結之雜環基（視情況在鄰近連結氮環原子之碳原子 以外之碳上經取代）可被轉化成另一種經過氮連結之雜環基 (視h /兄在鄰近連結氮環原子之碳原子以外之碳上經取代） ’藉由引進新環取代基或藉由現存環取代基之再官能基化 ’例如藉由修改4-取代1，2,3-三唑小基之4-取代基； 例如’自幾基轉化成視情況經取代之三唑基團之方法所引 出之實例，係藉由以下圖式說明： 92171 -83- 200533666
(ϋ)
(脫離基Y ==例如 甲烷磺酸根、甲 苯磺酸根等）
場產生之氧化膦） RT
(R,a)i
自極溫和條件下進行之區域選擇性方法範圍所引出之實例 ，係進一步藉由方法①、（g)及⑻說明； b)經由式（Ila)化合物分子（其中χ為可用於鈀偶合之脫離基 例如二羥基硼烷化物、三甲基錫、碘基及）與式（nb)化合 ^刀子（其中X’為可用於鈀偶合之脫離基，例如二羥基硼烷 A"U xt ^ 、二甲基錫、蛾基及溴基）之反應，其中χ與χ，係經選 擇’以致使芳基-芳基、雜芳基_芳基或雜芳基_雜芳基鍵結置 換方基-Χ(或雜芳基_χ)與芳基_χ，（或雜芳基_χ，）鍵結。此種 万法目前係為習知，參閱例如JK StiUe，Agew以飢胤侃娜， 92171 -84- 200533666 1986, 25, 509-524 ; N_ Miyaura 與 Suzuki，1995, 95, 2457-2483, D. Baranano, G. Mann 及 J.F· Hartwig，CWre咐 Og. C7^m·, 1997, /，287-305, S.P· Stanforth，reraA汉/rwz，54 1998, 263_303 及 P.R. Parry，C. Wang，A.S. Batsanov，M_R_ Bryce 及 B· Tarbit，/· (9rg· 2002, (57, 7541-7543 ;
(Ha) (Hb) 脫離基X與X’可經選擇為相同，並導致對稱式（I)分子或不同 ，及經選擇以導致對稱或不對稱式（I)分子； 例如
92171 -85- 200533666
同樣地，此化學可應用於兩種不同式（II)分子，例如，其中 環A與環B不相同者，其中X係適當地經選擇，以使得能夠 進行不對稱偶合，以致使芳基-芳基、雜芳基_芳基或雜芳基-雜芳基键結置換芳基-X (或雜芳基-X)與芳基-X’（或雜芳基-X’) 键結； 例如 92171 86- 200533666
再者，此化學亦可應用於兩種不同式（II)分子，例如，其中 環C’與環Cff不相同者，其中X與X’係適當地經選擇，以使得 能夠進行不對稱偶合，以致使芳基-芳基、雜芳基-芳基或雜 92171 -87- 200533666 芳基-雜芳基键結置換兩種不同芳基-χ(或雜芳基-χ)與芳基-X’（或雜芳基-X’）键結； 例如
92171 88- 200533666
92171 -89- 200533666
作為方法⑼之試劑或作為製備方法⑻試劑之中間物所％ 團X與X’之引進與互變之方法係為此項技藝中所習知；基 c)經由式（Ilia)化合物與式贝Ib)化合物之反應：
其中X與X’為可置換之取代基-譬如氯化物、溴化物 之芳基異十坐4與芳基$㈣酮，可藉由標準:要 備，例如，藉由類似方法段落（c)與⑻中所陳述之方法， 、碘化 物、三氟曱基磺醯氧基、三甲基錫烷基、三烷氧基矽烷基 92171 -90- 200533666 或二殘基硼烷殘基；且其中取代基义與又，係經選擇，以成為 此項技藝中已知適合作為互補受質之取代基之互補對，以 供藉由過渡金屬譬如鈀（〇)催化之偶合反應用； d)經由（雜）聯芳基衍生物（IVa)或（lyb)胺基甲酸酯與經適當取 =之環氧乙燒（其中〇、i或2個RiaLRia，"’係為如關於&所定 義之取代基，而其餘為氫）之反應，以形成呤唑啶酮環，在 未發展之芳基位置處；
^N^Rib NHC〇2R -►(R1a)m
(IVb) 關於此方法之變型，其中胺基甲酸酯係被異氰酸酯或被胺 置換，或/及其中環氧乙烷係被相當試劑X_C(R1 a，)(R1 a")c(R1 a，，,) (视N)況經保護）(Ri a””）或X_CH2CH(0-視情況經保護）CH2Rib 換其中x為可置換基團，亦為此項技藝中所習知； 例如 92171 -91- 200533666
R】b
e)經由（雜）聯芳基衍生物（Va)或（Vb)之反應，以形成異哼唑 啉環，在未發展之芳基位置處； 92171 92- 200533666
關於此方法之變型，其中反應性中間物（腈氧化物Va"或Vjy，) 係藉由肋（Va)或（W)之氧化作用以外之方式獲得，係為此項 技藝中所習知；
例如，於經適當取代之晞丙基衍生物存在下，經適當取代 之聯苯基羧醛肟之氧化作用，係獲得所需要結構之異崎唑 p林， 92171 -93- 200533666
2-異吟唑啉之對掌選擇性合成，經由腈氧化物之不對稱環加 成至烯烴，已利用對掌性輔助劑達成；例如，各 田醇為婦内 醇時，環B處所要之立體化學可在作為對掌性輔助劑之(r，r)_ /酉石酸一異丙酯（或（SS)-酒石酸二異丙酯，依所要之立體化 學而定）存在下進行之反應中獲得（Yutaka瓜啡等人❽側L批奶， 1993, 1847-1850)。其他對掌性輔助劑亦可與其他烯烴一起採 用（參閱，例如 Takahiko Akayama 等人，Tet. Letters，1992, 33, 5763-5766 92171 -94- 200533666 •’及 Jeffrey Stack 等人，Tetrahedron，1993, 49, 995-1008，及其中之參 考資料）；
(f) 對於HET作為視情況經取代之1，2,3-三唑，式（I)化合物可 經由疊氮化物（其中，例如在（II)中之Y為疊氮化物）藉環加 成至乙炔，或至乙炔當量物而製成，該當量物譬如視情況 經取代之環己-1，4-二晞類，或視情況經取代之乙晞類，帶有 可脫除之取代基，譬如芳基磺醯基； (g) 對於HET作為4-取代之1，2,3-三唑，式（I)化合物可經由使胺 基甲基呤唑啶酮與1，1_ _基酮磺醯基腙類反應而製成 (Sakai, Kunihazu ； Hida? Nobuko ； Kondo5 Kiyosi ； Bull Chem. Soc. Jpn.f 59? 1986, 179-183 ； Sakai, Kunikazu ； Tsunemoto, Daiei ; Kobori, Takeo ; Kondo, Kiyoshi ; Hido, Noboko EP 103840 A2 19840328);例如 92171 -95- 200533666 RT,
(Ria)m- (h)對於HET作為4-取代之1，2,3-三唑，式（I)化合物亦可經由使 疊氮基甲基噚唑啶酮與末端炔類，使用Cu(I)催化作用，在 例如醇性水溶液中，於環境溫度下反應而製成，獲得4-取代 之 1，2,3-三峻（v.V.Rostovtsev，L.G_ Green，V.V· Fokin 及 Κ·Β· Sharpless， ▲gew. C/zem. /ηί·及/., 2002, 47, 2596-2599);例如
例如CuS04.5H20, 0.1-3 莫耳％ 抗壞血酸鈉，0.5-15莫耳％ 厂
-► (R丨 a)m—( A
N3 (t-BuOH 或 EtOH)及 / 或 H2 O 室溫， Ξ—RT ①對於HET作為4-鹵化1，2,3-三嗤，式（I)化合物亦可經由使疊 氮基甲基嘮唑啶酮與_基乙烯基磺醯基氯化物，在與1〇〇 C間之μ度下，無論是不含溶劑或在惰性稀釋劑譬如氯苯、 氯仿或二氧陸圜中反應而製成；例如 〇、、々〇
作為NHC〇CH3，式①化合物可藉由先前技藝 ^之$用方去製成’參閱’例如Upjohn專利中請案w〇 9? ;或例如按下文所示。
92171 -96- 200533666 。任何保護基之移除，藥學上可接受鹽之形成及/或活體内 可·Κ解酉曰之开）成，係在一般有機化學師之技術範圍内，使 用標準技術進行。再者，關於此等步驟之細節，例如活體 内可水解1旨前體藥物之製備，已被提供射·]如上文關於: 種酯類之段落中。 、當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由進行上 l私序《，使用光學活性起始物質(例如藉由適當反應步 驟之不對稱誘發而形成），或使用標準程序藉由化合物或中 間物n疋形式之解析，或藉非對映異構物（當已製成時） 《層析分離獲得。酵素技術亦可用於光學活性化合物及/或 中間物之製備。 同樣地，當需要本發明化合物之純區域異構物時，其可藉
由進彳亍上述程岸士 — . L 一’使用、、.屯區域異構物作為起始物質， :使用標準程序，藉由區域異構物或中間物之混合物之解 析而獲得。 肝 根據本發明之g , 一 1 一員特欲，係提供本發明之化合物，或立 樂學上可接受之醆—、 Λ /、 奸療人_，供使用於藉由療法 / 口療人類或動物身體之方法中。 :據明之另1特徵’係提供—種在需要治 :人類中’產生抗細菌作用之方法，*包括對該 、、舌心：1:量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或 居m内可水解酯。 摊本發明亦提供本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽或活 月-了水解醋，作為藥劑使用；及本發明化合物或其藥學 92171 -97- 200533666 上可接受之鹽或活體内可水解，於藥劑製造 樂劑係在溫血動物譬如人類中，、 t，琢 ’ 用々產生抗細菌作用。 為使用本發明化合物，並； ^ /、活體内可水解酯或藥學上可接受 <鹽，包括活體内可水解 仏、a 艾木學上可接受鹽（於本段落之 後又中，係關於”本發明化八 ^ 括預防）處理哺乳動物，包括 ·、（匕 ^ 匕栝人頬，特別是用於治療感染， ，、通吊係根據標準醫藥實務被調配成醫藥組合物。 人因广於另一方面，本發明係提供-種醫藥組合物，其包 3發明化合物’其活體内可水解醋或藥學上可接受之骑 ’包括活體内可水解酯之藥與、 萬 > 予上可接受之鹽，與藥學上可 接受之稀釋劑或載劑。 本發明組合物可笔3高人α τf 、口 ^下又形式，供口服使用（例如作 ^ 1疋劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液 ，可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑），供局部使用(例如作 j乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液），作成眼 樂2投I藉吸人投藥（例如作成細分粉末或液體氣溶膠） 、藉人入技木（例如作成細分粉末）或供非經腸投藥（例如作 成'囷水性或油性溶液供靜脈内、皮下、舌下、肌内或肌 内服樂，或作成栓劑供直腸服藥）。 除了本發明化合物以外，本發明之醫藥組合物亦可含有 (夕意即經過共同調配）或共同投予（同時、相繼或個別地）〜或 夕種已知樂物’選自其他臨床上可使用之抗細菌劑“列如仏 内L胺類、大環内酯類、喹啉酮類或胺基糖苷類）及/或其 才几傳木J (例如抗真菌劑三唑或兩性黴素）。此等可包括 92171 -98 - 200533666 羧苄青黴素類（carbapenems)，例如美若苄青黴素（mer〇penem)或 衣米芊青黴素（imipenem)，以擴張治療有效性。本發明化合 物亦可與殺細菌/增加滲透性蛋白質（Βρι)產物或射流泵送抑 ㈣共調配或共同投藥’以改善抵抗革蘭陰性細菌之活性 ，及對於抗微生物劑之細菌抗藥性。本發明化合物亦可與 、准生素，例如維生素B，譬如維生素B2、維生素恥、維生 素B12，及葉酸，共同調配或共同投藥。本發明化合物亦可
Μ %氧化酹（C0X)抑制劑，特別是抑制劑一起調配或 共同投藥。 1本發明之一方面，本發明之化合物係與具抵抗革蘭陽性 細菌活性之抗細菌劑共同調配。 万、本發明 < 另一万面’本發明之化合物係與具抵抗革蘭陰 性細菌活性之抗細菌劑共同調配。 万、本1又明〈另—方面，本發明之化合物係與具抵抗革蘭陽 性細菌活性之抗細菌劑共同投藥。 於本發^明 > 里 、
另一万面，本發明之化合物係與具抵抗革蘭 陘細菌活性之抗細菌劑共同投藥。 供片劑配方用乏痛a 、§术予上可接受之賦形劑，包括例如惰 性稀釋劑，馨々 口 礼糖、故酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化與 本毛月之、、且口物可藉由此項技藝中所習知之習用程序， 人自用w木賦形劑獲得。因此，欲供口服使用之組合物 "有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。欲以 内方式服木足醫藥組合物可有利地含有（例如為提高安 11)通田奴細囷制、抗氧化劑或還原劑或適當多價螯合劑 92171 -99- 200533666 崩解劑’譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉；潤 滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對·羥 基苯甲酸乙酯或丙酯，及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片劑 配方可為未經塗覆或經塗覆，無論是為修改其崩解作用， 及活性成份在胃腸道中之隨後吸收，或為改良其安定性及/ 或外觀，在任一情況中使用習用塗覆劑及此項技藝中所習 知之程序。 供口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中係將活性 成份與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土，或作成軟明膠膠囊，其中係將活性成份與水或油譬如 花生油、液態石蠟或橄欖油混合。 含水懸浮液一般含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨毫 一或多種懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素思堯 丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基-四氫吡咯酮、西普毫 樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，譬如卵磷脂，或氧化^ 與脂肪酸類之縮合產物（例如聚氧次乙基硬脂酸酯），戈户 氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯^轉 醇，或裱氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之 縮合產物，譬如聚氧化乙晞單油酸花楸醇酯，或環= 與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，号 環氧乙燒與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合邊 物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙燒與〃 自脂肪酸類與己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例★亨 乙締單油酸花楸聚糖酯。含水懸浮液亦可本一夕 °，一或夕種1¾ 92171 -100- 200533666 腐劑（譬如對胃羥基苯甲酸乙酯或丙酯）、抗氧化劑（譬如抗壞 血酸）、著色劑、矯味劑及/或增甜劑（譬如蔗糖、糖精或天 冬醯苯丙胺酸甲酯）。 油性懸浮液可經由使活性成份懸浮在植物油（譬如花生油 、橄欖油、芝麻油或椰子油）中或在礦油（譬如液態石蠟）中 調配而成。油性懸浮液亦可含有增稠劑，譬如蜂犧、硬石 蠟或鯨蠟醇。可添加增甜劑，譬如上文所陳述者，及矯味 劑’以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化 劑，譬如抗壞血酸，而被保存。 適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆粒 ，通常含有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑及一 或多種防腐劑。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為已於 上文提及者。其他賦形劑，譬如增甜、矯味及著色劑，亦 可存在。 本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液形式。油相 可為植物油，譬如橄欖油或花生油，或礦油，例如液態石 %，或任何此等之混合物。適當乳化劑可為例如天然生成 之膠質，譬如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然生成之磷脂， 譬如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之酯類 或部份酯類（例如單油酸花楸聚糖酯），及該部份酯類與環 虱乙烷之縮合產物，譬如聚氧化乙晞單油酸花楸聚糖酯。 乳化液亦可含有增甜、矯味及防腐劑。 糖聚與触劑可以增甜劑調配，譬如甘油、丙二醇、花楸醇 、天冬醯苯丙胺酸甲酯或錄，且亦可含有和潤劑、防腐 92171 -101 - 200533666 劑、矯味及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式，其 可根據已知程序，使用一或多種已於上文提及之適當分散 或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注 射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶 劑中，例如在1，3- 丁二醇中之溶液。溶解度增強劑，例如環 糊精，可以使用。 供藉由吸入投藥用之組合物，可呈習用加壓氣溶膠形式， 經安排以分配活性成份，無論是作成含有細分固體或液滴 之氣溶膠。可使用習用氣溶膠推進劑，譬如揮發性氟化烴 類或烴類，且氣溶膠裝置可合宜地經安排以分配經計量之 活性成份量。 關於配方之進一步資訊，讀者可參閱综合醫藥化學第5卷 中之25·2章（Corwin Hansch ;編委會主席），Pergamon出版社1990。 與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份之量， 將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲 供口服投予人類之配方一般係含有例如50毫克至5克活性劑 ，經摻配適當且合宜量之賦形劑，其可改變，從全部組合 物之約5至約98重量％。劑量單位形式通常含有約200毫克 至約2克活性成份。關於投藥途徑與劑量服用法之進一步訊 息，讀者可參閱综合醫藥化學第5卷，第25.3章（Corwin Hansch ; 編委會主席），Pergamon出版社1990。 本發明之適當醫藥組合物為適合以單位劑型口服投藥者， 例如片劑或膠囊，其含有1毫克與1克間之本發明化合物， 92171 -102 - 200533666 之片劑或膠囊係含 特別是在100毫克至 較佳為100毫克與1克間之化合物。尤佳 有50毫克與800毫克間之本發明化合物， 500毫克之範圍内。 t -万面’本發明之醫藥組合物為適合靜脈内、皮下或 肌内：射者’例如含有0_1%w/v與· w/v(在i毫克/毫升與 500广克/¾升之間)間之本發明化合物之注射液。 古每位病患可接受例如每日靜脈内、皮下或肌内劑量為05 /广斤至20毫克/公斤之本發明化合物，組合物係每天 :予1至4次。於另-項具體實施例中，係投予曰服劑量為5 笔克/公斤至20毫克/公斤之本發明化合物。靜脈内、皮下 =肌内劑量可藉由大域注射給予。或者，靜脈内劑量可 精由連續灌注給予，歷經—段時間。或者，每位病患可接 受每日口服劑*，其可大約相當於每曰非經腸劑量，組合 物係每天投予1至4次。 f上述之其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製造 /中本文中所述本發明化合物之替代與較佳具體實施 例亦適用。 、 本1明之樂學上可接党化合物，為具有於活體外抵抗標準 革蘭陽性生物體之良好活性範圍之有用抗細菌劑，其係用 以篩檢抵抗病原菌之活性。值得注意的是，本發明之藥學 上可接受之化合物，係顯示抵抗腸球菌屬、肺炎球菌屬， 及一甲氧基苯青Μ素抗藥性菌種金黃色葡萄球菌與凝聚酶 陰性葡萄球菌屬，以及嗜血桿菌屬與莫拉氏菌屬菌種之活 92171 -103- 200533666 可在標準試驗系統中測 性。特定化合物之抗菌譜與功效 定。 本發明化合物之（抗細菌）性質，亦可於活體内在習 中証貫與評估，例如使用標準技術，冑由化合 二哺 乳動物之口服及/或靜脈内投藥。 凰哺 下列結果係在標準活體外試驗系統上獲得。活性係以最低 抑制濃度(MIQ為觀點作描述，其係藉由瓊脂-稀 吏 用咖U/點之接種物大小測得。典型上，化合物在鳴至况
微克/毫升之範圍内係為活性的。 。葡萄球菌屬係在瓊脂上，使用1q4cfu/點之接種物，及W °C之培養溫度’測試24小時_為表現二甲氧基苯青黴素抗藥 性之標準試驗條件。 鍵球菌屬與腸ϊ求菌屬係在補充5%去纖維蛋白馬血之壤脂 上，104CFU/點之接種物，及3rc之培養溫度，於观二氧化 反之氣壓下，測喊48小時-血液係為供一些待測生物體之生 長所品。苛求性革蘭陰性生物體係在補充二乙酸嗎啡與NAD 之Mueller-Hinton培養基中，以需氣方式在37〇c下生長24小時 ’及使用5xl04CFU/井之接種物進行測試。 例如，下列結果係對實例2化合物獲得： 92171 -104- 200533666 生物體 金黃色葡萄球菌： MIC (微克 MSQS 0.5
MRQR 0.5 0.13 4 0.5 1 0.25 酮敏感性 酮抗藥性 肺炎鏈球菌 流感嗜血菌 黏膜莫拉氏菌 林尼内酯（linezolid)抗藥性肺炎鏈球# 尿腸球菌 j MSQS =二甲氧基苯青黴素敏感性與喹啉 MRQR=二甲氧基苯青黴素抗藥性與喹啉 於後文所述之某些中間物及/或參考實例，係在本發明之 範圍内’且亦可具有可使用之活性，及被提供作為本發明 之另一項特徵。 現在藉由下述實例說明本發明，但不受其所限，其中 另有述及，否則：- … ①蒸發係藉迴轉式蒸發在真空中進行，而處理程序係在藉 過濾移除殘留固體後進行； ⑼操作係於環境溫度下進行，其典型上係在18_26。〇之範圍 内，而未排除更氣，除非另有述及，或除非熟諳人員以其 他方式在惰性大氣下工作； (111)除非另有述及，否則係使用管柱層析（藉急騾式程序）以 純化化合物，且係於Merck Kieselgel矽膠（品號9385)上進行； (iv) 所予之產率僅為說明，未必是可達到之最大值； (v) 本無明取終產物之結構’係一般性地藉由nmr與質譜技 術確認[質子磁共振光譜一般係在DMSO-d6中測定，除非另有 述及，使用VananGemini2000光譜儀，在場強度為3〇〇MHz下 92171 -105- 200533666 操作，或Brnker AM250光譜儀，在場強度為250 MHz下操作； 化學位移係以距作為内標準之四甲基矽烷低磁場之每百萬 份之份數作報告尺度），而吸收峰多重性顯示為：s，單 學；d，二重學；AB或dd，二重♦之二重學；dt，三重峰之 二重學；dm，多重峰之二重_;t，三重學，！!！，多重峰；br ，寬廣；快速原子撞擊（FAB)質譜數據一般係使用平台光譜 儀（由Micromass提供）獲得，以電喷霧操作，並於適當情況下 ，收集正離子數據或陰離子數據];旋光度係於589毫微米及 20°C下，對甲醇中之0.1M溶液，使用Perkin Elmer旋光計341進 行測定； (vi) 各中間物係被純化至後續階段所需要之標準，並以足夠 細節表現其特徵，以確認所指定之結構係為正確的；純度 係藉HPLC、TLC或NMR評估，而其身分係藉紅外線光譜學（IR) 、質量光譜學或NMR光譜學按適當方式測定； (vii) 其中可使用下列縮寫：- DMF為N，N-二甲基甲醯胺；DMA為N，N-二甲基乙醯胺；TLC 為薄層層析法；HPLC為高壓液相層析法；MPLC為中壓液相 層析法；DMSO為二甲亞颯；CDC13為氘化氯仿；MS為質量 光譜學；ESP為電喷霧；EI為電子碰撞；CI為化學電離作用 ;APCI為大氣壓化學電離作用；EtOAc為醋酸乙酯；MeOH為 甲醇；磷醯基為（Η0)2-Ρ(0)-0_ ;亞磷醯基為（ΗΟ)2-Ρ·Ό-;漂白 劑為"Clorox” 6.15%次氯酸鈉；EDAC為1_[>(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺；THF為四氫呋喃；TFA為三氟醋酸；RT為 室溫；cf.=比較 92171 -106- 200533666 (viii) 溫度係以°C引用。 (ix) MP碳酸@旨樹脂為固相樹脂’供使用於酸清除，可得自 Argonaut 技術，化學結構為 PS-CH2 N(CH2 CH3 )3 + (C03 2 - )〇. 5 【實施方式】 實例1 : (5R)-344M55_雙（{丨第三·丁基（二甲基W烷基1氣基}甲基 )_4,5_二氫異哼唑-3-基氟基_1,Γ-聯苯_4_基}_5-(lH-l,2,3-三唑-1-基甲基）-1,3-4唑啶-2-酮
使（5R)-3_(3-氟基-4-碘苯基）-5-(1Η_1，2,3-三唑-1-基甲基）-1，3_哼唑 啶酮（388毫克，1·00 mM)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)(37毫 克，0_040 mM，0.04當量）及三-2-呋喃基膦（18毫克，0.078 mM ，0_08當量）之混合物脫氣，然後保持在氬氣下。添加無水N_ 甲基四氫吡咯酮（4毫升），獲得溶液，以5,5-雙（{[第三-丁基 (二甲基）石夕烷基]氧基}甲基）-3-[4-(三甲基錫烷基）苯基]_4,5_二氫 異噚唑（718毫克，1.20 mM)處理，並使反應混合物再一次脫 氣。將反應混合物於90°C下加熱約64小時，接著使其冷卻。 使已冷卻之反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。 使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，並於真空下濃縮，獲得粗產物 ，使其在矽膠上藉層析純化[以10%己烷：醋酸乙酯溶離]， 而得標題化合物（376毫克）。 (ESP) ： 696,697(M，M+10^C35H5()FN5O5Si2 92171 -107- 200533666 NMRfDMSO^X : 0.03 (s，6H); 0.05 (s，6H); 0.83 (s，18H); 3_22 (s，2H) ;3.67-3.75 (m，4H); 3.95 (dd, 1H); 4.28 (t，1H); 4.85 (d，2H); 5.18 (m，1H) ；7.38 (dd5 1H) ； 7.52-7.77 (m3 7H) ； 8.18 (s, 1H). 關於此化合物之中間物係按下述製成： 雙（{「第三_丁基（二曱基）矽烷某1氣基}甲基三甲基錫 烷基）苯基1-4,5-二氪異噚唑
使3-(4-溴苯基）-5,5-雙（{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}甲基 K5-二氫異呤唑（2.80克，5.44 mM)、氯化雙（三苯膦）鈀（11)(190 毫克，0·27 mM)及1，4-二氧陸圜（20毫升）之混合物脫氣，然後 保持在氬氣下。將混合物以六甲基二錫（2.00克，6.10 mM)處 理，並將反應混合物於90°C下加熱約20小時。使反應混合物 吸附於矽膠上，並以10%醋酸乙酯：己烷溶離，而得標題化 合物（1.60克）。 MS (ESP) ： 598, 600 (M，M+2)對 C2 6 H4 9 N03 Si2 Sn NMRXDMSQrd^X 5 : 0.05 (s，6H); 0.07 (s，6H); 0.28 (s，18H); 0.86 (s，18H) ;3.19 (s，2H); 3.68-3.74 (m，4H); 7.55-7.61 (m，4H). 3-(4-溴笨基V5,5-雙（丨[第三_丁某（二甲基诚烷基1氧基丨甲基V4,5_ 二氫異嘮唑 92171 •108· 200533666
將二乙胺（2.00毫升，14.26 mM)，然後是N，N-二甲胺基ϊτ比淀 (290毫克，2.38 mM)，接著是氯化第三-丁基二甲基矽烷在二 氯甲燒中之溶液（1.0 Μ，1.31毫升，1.31 mM)，添加至3_(4_溴 苯基）-5,5-雙（經甲基）-4,5-二氫異巧峻（1.70克，5.94mM)與二氯 甲燒（20毫升）之混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌約％ 小時。將反應物以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空下 濃縮。使粗製物質於矽膠上藉層析純化[以25%醋酸乙酯： 己烷溶離]，而得標題化合物（3.5克）。 MS (APCI) ： 514, 516 (M，M+1)對 c2 3 H4 〇 BrN03 Si2 NMR_〇AX ： 0.07 (s? 6H) ； 0.09 (s, 6H) ； 0.88 (s? 18H) ； 3.22 (s? 2H) ;3.75 (d，4H) ; 7.48-7.73 (m，4H). H4-溴苯基）-5,5-擊Γ與甲基二氫異啐岫
將2-亞甲基l，3-丙二醇（2·〇〇克，22.70 mM)在二氯甲烷（2〇毫升） 中之落液，於o°c下，以二乙鋅在己烷中之溶液（10 M，25 〇〇 毫升，25.00mM)，然後慢慢以氯化4_溴_队羥基苯羧醯亞胺在 一氯甲烷中之溶液（20毫升）處理。使反應混合物溫熱至室溫 ，並保持在室溫下約5小時。將混合物倒入飽和氯化銨水溶 92171 -109- 200533666 液中’並以二氯甲烷萃取（兩次）。使合併之有機相脫水乾 燥（MgSOJ，並於真空下濃縮，而得標題化合物（21克），使 用之而無需進一步純化。 MS (APCI) : 286, 288 (M，M+2)對 Q 丨氏 2 BrN03 NMR (DMSO-d^X δ · 3.28 (s? 2H) , 3.49 (d, 4H) ； 5.02 (t, 2H) ； 7.59-7 67 (m，4H)· 醋敗（511)-3-(3-氣苯基）-1，3-崎口坐喊-2-酉同-5_基甲酉旨
使（5R)-3-(3-氟苯基）-5-¾甲基]，3-噚唑啶_2_酮（40克，0.189M ，參閱1^〇1111界094-13649)，藉由攪拌，在氮氣下，懸浮於無 水二氯甲烷（400毫升）中。於3〇分鐘内，添加三乙胺（21克， 0·208 M)與4-二甲胺基吡啶（0·6克，4·9 mM)，接著逐滴添加醋 酸纤（20.3克，0.199 M)，並在環境溫度下持續攪拌18小時。 添加飽和碳酸氫鈉水溶液（25〇毫升），將有機相分離，以2% 磷酸二氫鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及蒸發，而 得所要之產物（49·6克），為油狀物。 MS,„(ESP) ： 254 (MH+)對 Cl 2 Hl 2 fn〇4 (CDCl^X 5 : 2.02 (s5 3H) ； 3.84 (dd5 1H) ； 4.16 (t, 1H) ； 4.25 (dd5 1H) ，4.32 (dd，1H) ; 4.95 (m，1H) ; 6.95 (td，1H) ; 7.32 (d，1H) ; 7.43 (t，1H) ;7.51(d，lH). 産-酸(5Κ)·3_(3_氟某d邊苯基VL3-嘮唑啶-2-酮-5-基甲酯
200533666 使醋酸（5R)-3-(3-氟苯基）-1,3-噚唑啶-2-酮-5-基甲酯（15.2克，60 mM)，在氮氣下，溶於氯仿（100毫升）與乙腈（1〇〇毫升）之混 合物中，並添加三氟醋酸銀（16.96克，77 mM)。於30分鐘内 ，將碘（18_07克，71 mM)分次添加至經激烈攪拌之溶液中， 並在環境溫度下持續攪拌18小時。當反應尚未完成時，添 加另外一份三氟醋酸銀（2.64克，12 mM)，並持續攪拌is小時 。於過滤後’將混合物添加至硫代硫酸鋼溶液（3%，2〇〇毫 升）與二氯甲烷（200毫升）中，並將有機相分離，以硫代硫酸 鈉（200毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）、鹽水（2〇〇毫 升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及蒸發。使粗產物懸 浮於異己烷（100毫升）中，並添加足量乙醚，以使褐色不純 物溶解，同時攪拌1小時。過濾獲得所要之產物（24·3克）， 為乳黃色固體。 MS..(ESP) ： 380 (MH+)對 Ci 2 Hi! FIN04 NMRXDMSO-d^X g ： 2.03 (s5 3H)； 3.82 (dd5 1H)； 4.15 (t5 1H)； 4.24 (dd? 1H) ;4.30 (dd，lH) ; 4.94 (m，1H) ; 7.19 (dd，1H) ; 7.55 (dd，1H) ; 7.84 (t，1H)· (gR)-3-(3-氟基-4-琪笨基輕甲基_i，3_吟嗤途_2-酮
將錯酸（5R)-3-(3-氟基冰碘苯基）-l，3-噚唑啶·2-酮-5-基甲酯（30 克，79 mM)，以後酸卸（16,4克，0.119 mM)，在甲醇（800毫升） 與一氯甲烷（240耄升）之混合物中，於環境溫度下處理％分 鐘，然後立即藉由添加醋酸（10毫升）與水（5〇〇毫升）中和。過 92171 -111 - 200533666 滤沉澱物，以水洗滌，並溶於二氯甲烷（1.2升）中，將溶液 以飽和碳酸氫鈉洗滌，及脫水乾燥（硫酸鎂）。過濾與蒸發 ，獲得所要之產物（23克）。 MS (ESP) ： 338 (MH+)對 q 〇Η9ΠΝ03 NMR(DMSQ-d£X(5 : 3·53 (m，1H); 3.67 (m，1H); 3.82 (dd，1H); 4.07 (t，1H) ;4.70 (m，1H) ; 5.20 (t，1H) ; 7.21 (dd，1H) ; 7.57 (dd，1H) ; 7.81 (t，1H). (gR)-5-疊氮基甲某氟基-4-碘苯基M.3-噚唑啶-2-酮
於乾燥氮大氣下，將氯化甲烷磺醯（17.9毫升）逐滴添加至 (5R)-3-(3-氟基-4_破苯基）-5-禮甲基-1，3-4嗤淀-2-嗣（55.8克）與三 乙胺（46.1晕升）在典水一氣甲fe (800當升）中之經揽摔溶液内 ’並藉冰浴保持低於室溫下。於3小時期間，使經攪拌之反 應混合物溫熱至室溫，然後相繼以水及鹽水洗滌，接著脫 水乾丨呆(Na；2 SO*)。於減壓下移除溶劑，而得中間物甲燒績酸 酯’為黃色固體（68克），使用之而無需進一步純化。 將中間物甲烷磺酸酯（68克）與疊氮化鈉（32·3克）之混合物在 DMF (800毫升）中之經攪拌溶液，於75t下加熱過夜。使混合 物冷卻至室溫，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合 併之萃液相繼以水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥⑼七s〇4)。於 減壓下移除溶劑，獲得黃色油，使其在矽膠上藉管柱層析 純化[以醋酸乙酯：己烷（1 : 1)溶離]，而得產物疊氮化物， 為灰白色固體（49克）。可使產物藉由以醋酸乙酯/己燒研製 92171 -112- 200533666 而進一步純化。 1H-NMR (DMSO-d6) δ ： 3.57-3.64 (dd? 1H)； 3.70-3.77 (dd? 1H)； 3.81-3.87 (dd，1H); 4.06 (t，1H); 4.78-4.84 (m，1H); 7.05-7.09 (ddd，1H); 7·45 (dd，1H) ；7.68-7.74 (dd? 1H). (5R)-3-(3-氟基-4-破笨基ν5-ΠΗ-1,2,3·三唑-1-基甲基Vl,3_崎唑啶-2-酮
將（5R)-5-疊氮基甲基氟基_4_碘苯基）_1，3-嘮唑啶-2-酮（30 克）與雙環并[2·2·1]庚二缔（3〇毫升）之混合物在二氧陸圜（3〇〇 笔升）中之經攪拌溶液，於回流下加熱過夜。使混合物冷卻 至室溫’然後於減壓下蒸發至乾涸，獲得褐色固體。使褐 色固體於矽膠上藉管柱層析純化[以梯度液98 : 2至95 : 5甲 醇·氯仿溶離]，而得產物三唆，為淡黃色固體（2〇克）。可 使產物藉由以二氯甲烷/己烷（1 : 1}研製而進一步純化，獲 得灰白色固體。 ^-NMRCDMSO-d,)^ ： 3.86-3.92 (dd,lH)； 4.23 (t,lH)； 4.83 (d5 2H) ’ 5.11-5.19 (m，1H) ; 7.12-7.16 (dd，1H) ; 7.47-7.51 (dd，1H) ; 7.76 (s，1Η) ;7·79-7·85 (dd，1H) ; 8·16 (s，1H)· 基）-4,5_ 二氤異畸吨-3_ 基 1-2-氟基· 唑-1-基甲基 V1.3_啐吨诠 _2•酮
將氣化四丁基銨（TBAF)在THF中之溶液（1〇M，162毫升 92171 200533666 1.62福）添加至（讯)各{4’-[5,5-雙（{[第三_丁基（二甲基）石夕烷基]氧 基}甲基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基]-2-氟基_1，1’·聯苯冰基}_5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）-l，3-嘮唑啶-2-酮（376毫克，〇·54 mM)在THF (4毫 升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後 添加水。以醋酸乙酯萃取混合物，並使有機相脫水乾燥（MgS〇4) ，及在真空下濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化[以5%甲 醇：醋酸乙酯溶離]，而得標題化合物（116毫克）。 MS (ESP) ： 468 (M+1)對 C2 3 H2 2 FN5 05 NMR (DMSO-d^X 5 : 3.27 (s，2H); 3.51(d，4H); 3.97 (dd，1H) ; 4·30 (t，1H) ;4.87 (d，2H); 5.03 (t5 2H); 5.19 (m，1H); 7.39 (dd，1H); 7.53-7.78 (m，7H) ;8.19(s，lH). t例3 : (5R)_3_丨4▼丨5,5_雙（{丨第三-丁墓（二甲基)玲烷某1氧基}甲基 M，5-二氫異噚唑_3_基卜2-氟基_1，1，_聯笨_4_基丨-5_丨(4_甲基-1H-1，2> 三唑_1_基）甲基卜1，3-呤唑啶-2-酮
標題化合物係製自5,5-雙（{[第三·丁基（二甲基）石夕烷基]氧基} 甲基）各[4-(三曱基錫烷基）苯基]-4,5-二氫異吟唑（900毫克，1.50 πιΜ)與（5R)-3-(3-氣基-4-蛾苯基）-5-[(4-甲基-1H-1，2,3-三吐-1-基）甲 基]-1，3-噚唑啶-2-酮（402毫克，1.00 mM)，使用基本上如關於實 例1所述之相同程序，（200毫克）。 MS (ESP)： 710, 711 (M，M+1)對 C3 6H5 2 FN5 05 Si2 92171 -114- 200533666 NMR,.(DMS〇-d^X 5 ： 0.03 (s5 6H) ； 〇.〇5 (s5 6H) ； 0.83 (18H) ； 2.22 (s? 3H) ；3.22 (s? 2H) ； 3.67-3.75 (m? 4H) ； 3.93 (dd? 1H) ； 4.27 (t? 1H) ； 4.75 (d3 2H) ；5.13 (m? 1H) ； 7.39 (dd5 1H) ； 7.53-7.75 (m5 6H) ； 7.87 (s? 1H). 關於此化合物之中間物係按下述製成： (5R)_3-(3-氟苯基）-5-「(4_甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基）甲基1-1，3』号唑啶- 2-酮
將N，N-二異丙基乙胺（3.20毫升，18.35 mM)與（5S)-5_(胺基甲基 )-3-(3-氟苯基）-1，3-噚唑啶-2-酮（0.77 克，3.57 mM，參閱 Dong Pharmaceuticals WO 0194342)在無水甲醇（25毫升）中之經攪拌溶 液，於〇°C下，以Nf-[2,2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲苯颯基醯肼（1.28 克，4.58 mM)處理。使反應混合物溫熱，並於室溫下攪拌過 夜。然後，於真空下濃縮反應混合物，獲得粗產物，使其 在矽膠上藉層析純化[以2%甲醇：二氯甲烷溶離]，而得標 題化合物（0_71克）。 MS (ESP) ： 277 (M+1)對 q 33 FN4 02 NMR (DMSO-d^X 5 ： 2.24 (s5 3H) ； 3.90 (dd5 1H) ； 4.25 (t5 1H) ； 4.77 (d? 2H) ；5.13 (m? 1H) ； 6.99(m? 1H) ； 7.28 (d5 1H) ； 7.42-7.48 (m? 2H) ； 7.89 (s? 1H). (5R)-3-(3-氣基-4-蛾笨基甲基·1Η-1,2,3-三唆-1-基）甲基 1-1,3· 口咢口坐口定-2-酉同
於1.5小時内，將碘（0.55克，2.17 mM)添加至三氟醋酸銀（0.52 92171 -115- 200533666 克，2.35 mM)與（5R)-3-(3-氟苯基）-5_[(4-甲基-1H_1，2,3-三唑 _1_基）f 基]-1，3-呤唑啶-2-酮（0.50克，1·81 mM)在二氯甲烷（15毫升）中之 溶液之混合物内。將反應混合物攪拌過夜，然後藉由過遽 ，使已沉殿之固體自反應混合物單離。將濾液以另外一份 三氟醋酸銀（0.38克，1.72 mM)與碘（0.27克，1.06 mM)處理，並 於再24小時後，再過爐。使保留之固體過濾，以甲醇萃取 ，並於真空下濃縮甲醇萃液，而得標題化合物（0.31克）。 MS (ESP) ： 403 (M+1)對 q 3 Η! 2 FIN4 02 NMR (DM$〇-d^X 5 : 2·24 (s，3H) ; 3.89 (dd，1H); 4.23 (t，1H) ; 4.76 (d，2H) ；5.12 (m? 1H) ； 7.17 (dd? 1H) ； 7.51 (dd5 1H) ； 7.84 (t5 1H) ； 7.88 (s5 1H). 實例4: (5抝-3-丨4，-5,5-雙（獲甲基）-4,5-二氳異噚唑-3-某1-2_氟基_1.1，-聯苯-4_基}·5-丨(4-甲基_1H_1，2,3-三唑-1-基）甲基卜13_崎唑啶·2_酮
標題化合物係得自（5R)-3-{4’-[5,5-雙（{[第三·丁基（二甲基）碎烷 基]氧基}甲基）-4,5-二氫異噚唑-3-基]-2-氟基-1，Γ-聯苯冬基}-5-[(4-甲基-1Η·1，2,3-三唑小基）甲基]_1，3-呤唑啶冬酮（200毫克，0.28 mM) ，使用基本上如關於實例1所述之相同程序，（49毫克）。 MS (ESP) ： 482 (M+1)對 C2 4 H2 4 FN5 05 NMR(DMSO-d^X 5 : 2.23 (s，3H) ; 3.26-3.33 (2H，與 Η2 Ο 吸收峰重疊） ;3.51 (d，4Η); 3.94 (dd，1Η); 4.28 (t，1Η); 4.78 (d，2Η); 5.04(t，2Η); 5.14 (m，1H) ; 7.40 (dd，1H) ; 7.54-7.77 (m，6H) ; 7.89 (s，1H). 92171 -116- 200533666 實例5 : N_[((5SV3_{4’_丨5,5-雙（羥甲基V4.5•二氤異畤唑各基 笨-4_基丨_2_酮基-1,3_嘮唑啶-5_基）甲基ΐ乙醯脍
標題化合物係得自（5S)-3-{4’-[5,5-雙（{[第三-丁基（二甲基）石夕燒 基]氧基}甲基）-4,5-二氫異噚唑_3·基]-2-氟基-1，1·-聯苯-4-基卜5-乙 酉篮胺基甲基）-1,3-0号咬違-2-酮，使用基本上如實例2之相同程 序，（93毫克）。 MS (ESP) ： 440, 441 (M，M+1)對 C2 3 H2 5 N3 06 MMR (DM$〇-d6,X 5 ： 1.84 (s53H)； 3.26 (s? 2H) ； 3.44 (t52H)； 3.51 (d54H) ；3.80 (dd5 1H) ； 4.18 (t5 1H) ； 4.75 (m5 1H) ； 5.03 (t? 2H) ； 7.64-7.80 (m5 8H) ；8.28 (t? 1H). 關於此化合物之起始物質係製自（5S)各(3-氟基-4-碘苯基）_5_( 乙醯胺基甲基）-1，3-嘮唑啶-2-酮與3-(4-溴苯基）-5,5-雙（{[第三-丁 基（二甲基）石夕：fe基]氧基}甲基）-4,5-二氫異崎η坐，使用基本上 如關於實例1所述之相同程序。 實例6 :丨3-(2’氟基_4’_{(5RV5-丨(4-甲基_1Η_1,2,3_三唑小基）甲基1_2_ 鋼基_1，3-^亏峻淀-3-基聯苯_4_基）_4,5_二氮異号吐-5-基1乙脖
標題化合物係得自（5R)-3-[3-^基-4-(三甲基錫虎基）苯基]-5-[(4_甲基-1H_1，2,3-三吐-1-基）甲基]-1，3』号吨淀·2-酮（0.98克，2.23 mM) 與[3-(4-溴苯基）-4,5-二氫異4咬_5-基]乙腈（0.40克，1.51 mM)， 92171 -117- 200533666 使用基本上如關於貫例1所述之相同程序，（3〇毫克）。 MS (ESP) ： 461 (M+1)對 C2 4 H2 丨 FN6 〇3 NMR (DMSO-d^X $ · 2·22 (s，3H) ; 2·97 (dd，2H) ; 3.22-3.27 (m 與 H2 Ο 重 ®，1H)，3.68 (dd，1H); 3_93 (dd，1H);《27 (t，1H); 4J7 (d，2H); 5.03 (m，1H)，5.13 (m，1H) ; 7.39 (dd，1H) ; 7.53-7.79 (m，6H) ; 7.87 (s，1H)· 關於此化合物之中間物係按下述製成：
Jjr(4-溴苯基>4,5-二氫異呤唑·5_基甲烷碏酸酯
使[3-(4-溴苯基）-4,5-二氫異嘮唑_5·基]-甲醇（84_30克，0.33M) (AstraZeneca WO 01/40222 A1)在無水二氯甲烷（5〇〇毫升）中之溶液 保持在0°C下，並以三乙胺（64.10毫升，〇·46 M)，然後以逐滴 氯化甲烷磺醯（30.65毫升，0·40 M)處理。將反應混合物於 下攪拌2小時，接著以碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）處理。分離 液相，並以一氯甲燒（2 X 200耄升）萃取水相。將有機相合併 ，脫水乾燥（硫酸鈉），並於真空中濃縮，而得標題化合物（11〇 克）’其係足夠純以供進一步利用。 NMRiDMSO-d^X 5 ： 3.08 (s? 3H)； 3.27 (dd? 1H)； 3.47 (dd, 1H)； 4.37 (m5 2H) ;5.02 (m，lH); 7.53 (m，4H). IH4-溴苯基V4,5-二氤異哼唑-5-某1Λ賠
將[3-(4->臭苯基）-4,5-二氫異号唆-5-基]甲基甲燒確酸酿（〇·5〇克 ，1.50 mM)、氰化鈉（〇·ΐ5克，3.00 mM)及Ν，Ν-二甲基甲醯胺之 92171 -118- 200533666 混合物於75°C下加熱約16小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀 釋，並以水洗滌。使有機相脫水乾燥（MgS04)，並於真空下 濃縮，而得標題化合物（0.40克），其係足夠純供進一步利用。 MS (ESP) ： 265, 267 (M，M+2)對 q i H9 BrN2 Ο NMR (DMSO-d£l(? ： 2.94-2.97 (m5 2H) ； 3.21 (dd5 1H) ； 3.63 (dd5 1H)； 5.00 (m, 1H) ； 7.60-7.68 (m, 4H). (5R)_3_「3-氟基-4_(三甲基錫烷基）苯基l_5-「(4•甲& -1H-L2.3-三唑小 基）甲基1-1,3』咢口坐口定-2-酉同
使（5R)-3-(3-氟基冰碘苯基）-5-[(4_甲基-1H-1，2,3_三唑小基）甲基]-1，3-崎唑啶-2-酮（5.12克，12.70 mM)與氯化雙（三苯基膦）免（11)(0.45 克，0.05 mM)之混合物脫氣，並保持在氬氣下。將反應混合 物以二氧陸圜（50毫升），然後以六甲基二錫（5.00克，15.30mM) 處理，並使反應物再一次脫氣，及保持在氬氣下。將反應 混合物於90°C下加熱20小時。使冷卻之反應混合物吸附於矽 膠上，並藉急騾式層析純化[以梯度液50%己烷：醋酸乙酯 至100%醋酸乙酯溶離]，而得標題化合物（3.91克）。 MS (ESP) ： 440 (MH+)對 Q 6 H2 i FN4 02 Sn MMR(DMSO-d£X 5 : 0,09 (t，9H); 2.00 (s，3H); 3.65 (dd，1H); 4.00 (t，lH) ;4.53 (d，2H); 4.88 (m，lH); 7.03 (dd，lH); 7.11 (dd，lH); 7.18 (dd，lH) ；7.64 (s?lH). 免例 7 : (5R)_3-[4’_(4.5-二氫異噚唑 _3-甚 華某聯笨-4-基 1-5- [(4-甲基·1Η-1，2,3-三嗤-1-基）甲基]_1，3_崎岭淀_2_嗣 92171 -119- 200533666
標題化合物係製自（5R)-3-(3-氟基-4-碘苯基）-5-[(4-甲基·1Η-1，2,3-三唑-1-基）甲基]-1，3-噚唑啶-2-酮（603毫克，1.50mM)與3-[4-(三甲 基鍚烷基）苯基]-4,5-二氫異嘮唑（558毫克，1.80 mM)，使用基 本上如用於實例1之相同程序，（394毫克）。 MS (ESP) ： 422 (M+1)對 C2 2 H2 OFN5 03 NMR (DMSO-d^X 5 ： 2.22 (s? 3H) ； 3.41 (t? 2H) ； 3.92 (dd5 1H) ； 4.27 (t5 1H) ;4.40 (t，2H); 4.77 (d，2H); 5.13 (m，1H) ; 7.39 (dd，1H); 7.53-7.81 (m，6H) ;7.88 (s，1H). 關於此化合物之中間物係按下述製成： 3-『4-(三甲某錫烷基）笨基1-4,5-二氫異碍吨
將3-(4-溴苯基）-4,5·二氫異嘮唑（1.40克，6.19mM)在1，4·二氧 陸圜（30 毫升）(F.L. Scott; A.F. Hagarty，R.J. MacConaill， 1972, 73, 1213)中之溶液，以氯化雙（三苯膦）鈀（11)(217毫克， 0.31mM)處理，並使溶液脫氣，及保持在氬氣下。以六甲基 二鍚（3.00克，9.16 mM)處理混合物，並將反應混合物於90°C 下加熱約20小時。使反應混合物吸附於矽膠上，並藉層析 純化[以梯度液5%至10%醋酸乙酯：己烷溶離]，而得標題 化合物（1.70克）。 MS(APCI) : 310, 312 (M，M+2)對 q 21^ 7N0Sn NMR fDMSO-d£) δ : 0.27 (s，9H); 3.29-3.38 (m，2H 與 H2 O 重疊）；4.36 92171 -120- 200533666 (t，2H) ; 7.54-7.63 (m，4H). 實例8 : (5RV3_【4’-(4,5-二fc異呤唑_3-基K2_氣基-1，Γ_聯苯-4_基l-5_ (1H-1，2,3-三唑-1-基甲基）-1,3-噚唑啶-2-酮
標題化合物係製自（5R)-3-(3-氟基斗碘苯基）-5-(1Η-1，2,3-三唑小 基甲基）-1，3-嘮唑啶-2-酮（582毫克，1.50 mM)與3_[4-(三甲基錫烷 基）苯基]-4,5-二氫異噚唑（558毫克，1.80 mM)，使用基本上如 用於實例1之相同程序，（176毫克）。 MS (APCI) ： 408 (M+1)對 C2 i 仏 8 FN5 03 NMR (DMSO-d^X (5 ： 3.41 (t? 2H) ； 3.95 (dd? 1H) ； 4.29 (t5 1H) ； 4.40 (t5 2H) ;4.86 (d，2H); 5.18 (m，1H); 7.38 (dd，1H); 7.52-7.78 (m，7H); 8.18 (s，1H)· t例 9 : (5R)_3_{4’_丨5,5_雙（#1 甲基 V4,5-二氫異呤唑-3-基卜2,2，_二氣-苯_4_基卜5-(1Η_1，2,3-三唑小某甲基）·ι，3_崎唑啶酮
使（5R)-3-{4’-[5,5·雙（{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}甲基> 4,5-二氫異4唑各基]-2,2’_二氟]，1’·聯苯冰基}_5-(1H-1，2,3_三唑_ι· 基甲基）-1，3-嘮唑啶-2-酮（0.691克，0.968 mM)溶於四氫呋喃（5毫 升）中，並添加氟化四丁基銨在四氫呋喃中之丨N溶液（〇·2毫 升）。將反應物於室溫下攪拌十五分鐘。添加水，造成白色 沉澱物，將其過濾。使固體溶於丙酮中，並添加己烷，造 成沉澱物。收集所要之產物，為灰白色固體（〇.185克）。 92171 -121- 200533666 MS (ESP) ： 486 (MH+)對 C2 3 H2 i F2 N5 〇5 300 MHz NMR (DMSO-d^X δ : 3.51 (s，2H) ; 3·52 (s，2H) ; 3·97 (dd，1H) ;4.31 (t，1H) ; 4.87 (d，2H) ; 5.05 (t，2H) ; 5·15·5·23 (m，1H) ; 7.41 (dd，1H) ;7.49-7.62 (m，5H) ; 7_78 (s，1H) ; 8.20 (s，1H). 關於上述之中間物係按下述製成： 雙（{「第三-丁 K二曱某烷基[氣基！甲基）-4,5_二 氫異沒...味二3-基]_2,2’·二氟_U’_聯苯冰甚卜5-(1Η-1,2,3·三唑-1-基甲 基Μ,3-噚唑啶-2-酮
將3-(4-溴基-3-氟苯基）-5,5-雙（{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧 基}甲基）-4,5-二氫異噚唑（0.694 克，2.17mM)、（5R)-3-[3-氟基-4· (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基 甲基）-1，3-噚唑啶酮（參閱實例13，0.561克，1.45 mM)、碳酸 鉀（0·6Μ克，4.64 mM)及肆（三苯膦）把⑼价湖克，0.145 mM)合 併，並使燒瓶脫氣。添加N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）與水（0.5 毫升），並將反應物加熱至80°C，歷經四小時。使混合物濃 縮，然後使用50-75%醋酸乙酯/己烷層析。收集有關聯之溶 離份’並濃縮’而得所要之產物，為淡黃色固體（〇·691克）。 MS (ESP) ： 714 (MH+)對 C3 5 H4 9 F2 N5 05 Si2 300 MHz NMR.(DMSO-d£), δ ： 0.00 (s56H)； 0.02 (s56H)； 0.78(s?18H) ;3.13-3.37 (被水吸收峰隱藏，3H) ; 3.68 (bs，3H) ; 3.92 (m，1H); 4.26(t，lH); 4.81 (d，2H); 5.13 (m，lH); 7.41-7.64 (m，6H); 7.90(s，lH) 92171 -122- 200533666 ；8.15 (s?lH).
某V4,5-二氫異噚唑
將3-(4-溴基-3-氟苯基）-5,5-雙（幾甲基）-4,5·二氫異呤唑（0.50克 ，1.56 mM)在二氯甲烷（5毫升）中攪拌。添加4_(二甲胺基风 啶（0.039克，0.312mM)與三乙胺（0_380克，3_74mM)。逐滴添加 氯化第三-丁基二甲基矽烷在二氯甲烷中之1 N溶液（0.512克 ，3.44mM)，並將反應物攪拌過夜。將黃色溶液以水稀釋， 並使用二氯甲烷萃取。使有機層脫水乾燥（硫酸鎂），過濾 ，及濃縮。將淡黃色油使用50%醋酸乙酯/己烷層析。收集 所要之溶離份，並濃縮，而得標題化合物，為白色固體（0.694 克）。 MS (ESP) ： (MH+)對 C2 3 H3 9 BrFN03 Si2 避 MHz NMR.__SO-d^L 5 ： 0.02 (s? 6H) ； 0.04 (s5 6H) ； 0.81 (s, 18H) ;3.18 (s，2H) ; 3.69 (d，4H) ; 7.44 (dd，1H) ; 7.62 (dd，1H) ; 7.77 (t，1H). 3-(4-溴基氟苯基V5糸擊（羥甲基V4,5-二氫異噚唑
將2-亞甲基-1，3-丙二醇（2·20克，25.0 mM)在二氯甲烷（20毫升） 92171 -123- 200533666 中攪拌，並冷卻至(TC。添加二乙鋅在己燒中之⑶溶液（34〇 克27.5 mM)接著疋氯化4_漢基_3_氣_N_輕基苯幾酿亞胺（㈣ 克，25倾)纟二氯甲垸(4〇毫升)中之溶液。使反應物溫熱 至室溫，並於四小時後完成。將溶液以氯化銨稀釋，並使 用二氯甲烷萃取。使有機層脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及 :辰縮，而得所要之產物，為黃色固體（屯72克）。 MSjESP) ： 305 (MH+)對 C! i i BrFN03 ΙΟΑΜΗζ NMRjOMSQ^a 5 ： 3.29 (s52H)； 3.55 (s52H)； 3.57 (S?2H)； 5.10 (t，2H) ; 7.52 (d，1H) ; 7·68 (d，1H) ; 7.86 (UH)· 4-溴基-3_氟基茉甲醛肟
使4-溴基-3-氟基苯甲醛（4.06克，20mM)溶於甲醇（3〇毫升）與 水（30耄升）中。添加經胺鹽酸鹽（2.65克，25 mM)，接著是水（3〇 毫升）中之碳酸鈉（0.834克，12 mM)。將反應物於室溫下攪拌 過夜。使用醋酸乙酯萃取白色漿液，獲得黃色溶液。使有 機層脫水乾燥（硫酸鎂），過滤，及濃縮，而得所要之產物 ，為黃色固體（4.36克）。
MS (ESP)上220 (MH+)對 C7 H5 BrFNO rDMSO-d£l δ ·· 7.38 (s，1H) ; 7.55 (d，1H) ; 7·74 (t，1H); 8.15 (s，lH); 11.52 (S，1H). 氣化4_溴基氟經基笨複酸亞騰
N-0 92171 -124- 200533666 使4-溴基·3-氟基苯甲醛肟（4·36克，2〇福）溶於dmf (16毫升） 中。使氯化氫氣體起泡進入反應物中，歷經數分鐘，將n，n_ 氯基琥珀醯亞胺（2·93克，22mM)分次添加至反應混合物中。 將混合物揽拌過夜。將黃色溶液以水稀釋，並使用醋酸乙 酯萃取。將有機層以水洗滌數次，脫水乾燥（硫酸鎂），過 濾’及濃縮’而得所要之產物，為淡黃色固體（4 96克）。 3Q0 MHzNMR (ΏΜ^ΩζάβΧ δ : 7·54 (d，1Η) ; 7.68 (d，1Η) ; 7.81 (t，1Η); 7.93 (s，1H). 實例 !0 · 雙（巍甲基二氫異 等唑 _3_基]_2,2，·二 氟_1ι£·—聯苯冬基丨4_(氟基甲某）-lH_l，2,3•三唑小基1甲基丨_1，3· 崎岭症-2-嗣
使用基本上如上文實例9之相同程序，但以（5R)各{4’-[5,5-雙 ({[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}甲基）4,5-二氫異哼唑-3-基]-2,2f-二氟-1，Γ·聯苯冬基}-5-{[4-(氟基甲基）-1Η-1，2,3-三唑小基]甲基 }-1，3-哼唑啶-2-酮（0.523克，0.7 mM)開始，獲得標題化合物， 為淡褐色固體（0.170克）。 MS (ESP)： 518 (MH+)對 C24H22F3N505 3D.0 MHz NMR (DMSO-d^X δ ： 3.56 (s5 4H) ； 3.99-4.04 (m5 1H) ； 4.36 (t? 1H) ·’ 4·94 (d，2H); 5.10-5.24 (m，3H); 5.44 (s，1H); 5.60 (s，1H); 7.45-7.66 (m，6H) ;8.44(d，lH). 關於上述之中間物係按下述製成： 92171 -125- 200533666 (^)-3-{4’-「5,5-雙（{「第三-丁某（二甲基）矽烷基]氣基}甲基）_4,5_二 A吳$峻_3_某>2,2’-二氟-L1，-聯茉-4-基}_5-{「4彳氣基甲基HH-1，2,3-三唑_1_基1甲某丨-i,3』号唑啶-2_酮
使用基本上如關於實例1中間物之相同程序，但以（5R)-5-{[4-( 氟基甲基）-1Η_1，2,3-三唑小基]甲基}_3·[3-氟基冰(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-1，3-噚唑啶-2-酮（0.661克，1.55mM) 開始，獲得標題化合物，為淡黃色固體（0.523克）。 MS (ESP) ： _+)對 C3 6 H5 〇 F3 N5 05 Si2 3Ω〇.ΜΗζ NMR (DMSO-d^X δ : 〇_〇4 (s，6H) ; 0.05 (s，6H) ; 0_83 (s，18H) ;3·22 (s，1H) ; 3.71 (bs，3H) ; 3.93 (s，2H) ; 3.96 (m，1H) ; 4.31 (m，1H) ;4.87 (d，2H); 5.18 (m，lH); 5.38 (s，lH); 5.54 (s，lH); 7.46 (d，lH); 7.51-7.64 (m，5H); 8.38 (d，lH). 實例11 : N-{『(5SV3-(4-丨6_丨5_(氣基甲基）_4·5-二氫異噚唑-3-基Mb啶-3-基}-3-氣苯基）-2-嗣基-l，3-p亏也淀_5_基】甲基}乙酿胺
使N-{[(5S)_3-(4-{6-[5-(羥甲基）-4,5-二氫異呤唑各基]说啶各基}-3-氟苯基）-2-酮基-1，3-崎唑啶-5-基]甲基}乙醯胺（實例60， W〇 20031022824)(320 毫克，0.75 mM)與三苯膦（293 毫克，1_12 mM) 92171 -126- 200533666 懸浮於10毫升乙腈中。添加四氯化碳（0·7毫升，7.27 ^)，並 將混合物於65°C下加熱30分鐘，獲得透明溶液。使混合物冷 卻至室溫，並直接接受層析（矽膠；以二氯甲烷中之甲醇 溶離），而得標題化合物，為灰白色固體（186毫克）。
MS (電噴霧）：447 (M+1)對 C2 丄 H2 〇 C1N4 〇4 F _.H：NMR_(300 MHz,PMSO-d^X δ · 1.83 (s? 3H)； 3.41 (m3 3H)； 3.63 (dd5 1H) ，3.86 (m，3H)，4.18 (t，1H) ; 4.76 (m，1H) ; 5·07 (m，1H) ; 7.47 (bd，1H) ，7.65 (dd，1H)，7.72 (d，1H)，8.00 (d，1H) ; 8.07 (d，1H) ; 8.26 (t，1H); 8.83 (brs，1H)· 實例12 · N_丨丨(5S)-3-(3-氟基_4_丨6_丨5_(嗎福啦-4-基甲基）_4,5_二氳異 兮岭_3_基p比卷：_3-基}苯基）-2-網基_1，3_崎也淀-5_基1甲基}乙酿胺
〇 使N-{[(5S)-3-(4_{6-[5_(氯基甲基）-4,5-二氫異嘮唑各基]批啶各基 }-3-氟苯基）-2-酮基_1，3峻淀-5-基]甲基}乙酸胺（實例u)(150毫 克，0.34 mM)、嗎福4 (0.3毫升，3.43 mM)及琪化四丁基銨（5 毫克，0.014 mM)溶於無水DMSO (1毫升）中，並在95°C下加熱 1天。使混合物冷卻至室溫，然後以乙腈（5毫升）與乙醚（5毫 升）稀釋。收集沉澱物，以乙醚沖洗，並於真空中乾燥，而 得標題化合物（125毫克）。 MS (電噴霧）：498 (M+1)對 C2 5 H2 8 N5 05 F i迎MR (300 MHz，DMSO^d^X g : 1_83 (s，3H); 2.55 (m，2H); 3.23 (m，2H) ;3.38-3.60 (m，8H); 3.78 (dd，1H); 4.18 (t，1H); 4.77 (m，1H); 4.94 (m，1H) 92171 -127- 200533666 ;7·47 (dd，1H) ; 7.65 (dd，1H) ; 7.72 (d，1H) ; 7.99 (d，1H) ; 8.06 (dd，1H) ；8.26 (t5 1H) ； 8.82 (brs5 1H). 參考實例13 : (5R)-3_(3-氟基與甲基）-4,5-二氫異噚唑-3-基】_1-氧化吡啶_3_基丨笨基）_5-(111_1，2,3-三唑-1-基甲基）-1,3-嘮唑啶 -2-艱I :
將[3-(5-溴基-1-氧化p比淀-2-基）-4,5-二氫異崎也-5-基]甲醇（150 毫克，0·55 毫莫耳）、（5R)-3_[3-氟基 _4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三也小基甲基）-1，3-。号峻淀-2-酮 (320毫克，0·82毫莫耳）、碳酸鉀（3〇〇毫克，2.17毫莫耳）及肆（ 三苯基膦基）飽⑼(63毫克，0.05毫莫耳）合併，並懸浮於THF (5 毫升）與水（0.5毫升）中。將混合物於75°C下加熱3小時，然後 以醋酸乙酯及水稀釋。於濾器上收集固體，以醋酸乙酯， 接著以水沖洗，並在真空中乾燥，獲得純產物，為黃褐色 固體，115毫克。 MS (電嘖霧）：455 _)對C2】氏9 FN6 05 LH-NMR (300 MHz, DMSO-rl^X g : 3.39-3.66 (m，4H); 3.95 (dd，1H); 4.29 (t， 1H) ; 4.77 (m，1H) ; 4.86 (d，2H) ; 5·02 (t，1H) ; 5.18 (m，1H) ; 7.41 (dd，1H) ;7.55-7.62 (m，2H); 7.68-7.83 (m，3H); 8.18 (s，lH); 8.53(s，lH). 關於上述化合物之中間物係按下述製成： 「3-(5-溴基-1-氧化吡啶_2_基V4,5-二氤異碍唑-5-基1甲醇 92171 -128- 200533666
使[3-(5_溴基吡啶-2-基>4,5-二氫異噚唑-5_基]甲醇（α5克，1·94 毫莫耳）溶於二氯甲燒（10毫升）中，並添加3_氯過苯甲酸（潮 濕，70% : 〇·77克，4.05毫莫耳）。使混合物溫熱至40。(：，歷 經1小時，然後添加另一份3_氯過苯甲酸（潮濕，7〇% : 〇·77 克’ 4.05耄莫耳）’接著於4〇它下持續加熱3小時。使溶液濃 縮’並藉層析純化（矽膠；以二氯甲烷中之25至75%乙腈溶 離）’而得標題化合物，為白色固體，373毫克。 噴霧_lj_274 (M+1)對 C9 H9 BrN2 03 iH-NMR (300 MHz, DMSO-d£X g : 3.45-3.65(m，4H); 4_75 (m，1H); 5.05 (t， 1H) ; 7.65 (m，2H) ; 8.70 (s，1H). 溴—比咬-2-基）-4,5-二氳·異吟。坐基甲酿 Η〇^Κ>ΒΓ 將5-溴^比啶-2-叛甲醛肟（60克，298_5毫莫耳）與烯丙醇（49.7 毫升）添加至四氫呋喃（200毫升）中，然後添加漂白劑（2〇16毫 升）。將反應物擾拌四小時，接著以四氫峡喃（2 X 2〇〇毫升）萃 取。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中濃縮 ，而得所要之產物（38.8克）。 1ILNMR (300 MHz^DMSQrd^X g ： 3.2 (dd? 1H)； 3.41 (dd5 1H)； 3.55 (m? 2H) ;4.8 (m，1H) ; 5·02 (d，1H) ; 7.84 (d，1H) ; 8.16 (d，1H) ; 8.8 (s，1H). 5-溴-峨啶-2-#甲醛的 92171 -129- 200533666
將5-溴-吡啶-2-羧甲醛（CAS # 31181-90-5，60克，322毫莫耳） 添加至甲醇（700毫升）中，然後添加水（7〇〇毫升），接著添加 羥胺鹽酸鹽（28克，403毫莫耳）。然後添加水（200毫升）中之 碳酸鈉（20.5克，193.2毫莫耳），並將反應物攪拌30分鐘。接 著添加水（500毫升），並使沉澱物過濾，及以水（2 X 300毫升） 洗滌，而得所要之產物（60克）。 liJ-NMR (300 MHz，： 7.75 (d? 1H) ； 8.09 (t? 2H)? 8.72 (s3 1H) ;11.84 (s，lH). (^)·3_「3-氟基-4-(4A5,5-四甲某_1,3,2-二氣硼伍圜-2-基）笨某~|-5-(_1玲~"1，2,3-二1?坐-1-基甲基）_1，3-0号。坐淀-2-酉同
使（5R)-3-(3-氟基冬碘苯基）-5411-:1,2,3-三唑-1-基甲基）-l，3-吟唑 淀-2-酮（2克，5·15毫莫耳）（參閱實例丨）、雙（品吶可基）二硼2.62 克（10_3毫莫耳）、醋酸鉀2.5克（25.5毫莫耳）及1，Γ-[雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（11)二氯甲烷錯合物〇 38克（0 52毫莫 耳）’懸浮於DMSO 15毫升中。將混合物於80°C下加熱40分鐘 ’獲得透明黑色溶液。然後，添加醋酸乙酯（150毫升），並 使混合物經過矽藻土過濾，以飽和Naci (2 X 100毫升）洗務， 以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉層析純化（矽膠， 己中之40至1〇〇%醋酸乙酯，接著為醋酸乙酯中之1-5%乙 92171 -130- 200533666 腈），而得產物，為結晶性黃褐色固體，1·97克（98% ) ° 1 H-NMR GOO MHz Λ ·· 1·28 (s，12Η)，3.91 (dd，1Η); 4.23 (t，1Η) ;4.83 (d，2H) ; 5·14 (m，1H) ; 7.27 (dd，1H) ; 7·37 (dd，1H) ; 7.62 (t，1H) ;7.75 (s，lH); 8.16 (s，lH)· 實例14 : (5R)-3-(3_氟基-4-丨6-丨5-(3-羥基-IJl·二氣化四氫_^|^基 )-4,5-二氫異嘮唑-3-基〗吡啶-3-基}笨基V5_(1H_1,2,3-三毛士基甲基 )-1，3』亏嗤淀-2-嗣
使四氫嘧吩-3-酮（3.125克，30.5毫莫耳）溶於THF (15毫升）中 ，並冷卻至0°C。添加乙烯基溴化鎂（1M THF溶液，32.1毫升 ，32.1毫莫耳），並將溶液於〇°c下攪拌1.5小時。將混合物以 酷酸乙酯稀釋’以水’然後以飽和鹽水洗務，以硫酸鈉脫 水乾燥’及蒸發，而產生3-乙晞基四氫嘧吩-3-醇，為暗橘色 油（3.18克）。將氯化5-溴羥基吡啶-2-羧醯亞胺（ι·51克，6.42 毫莫耳）與3-乙婦基四氫噻吩-3-醇（2_50克，19.3毫莫耳）在醋 酸乙酯（25毫升）中合併，並冷卻至〇。〇。於1〇分鐘内，逐滴 添加三乙胺（0.982毫升，7·06毫莫耳）在醋酸乙酯（7毫升）中之 溶液。將混合物於0°C下攪拌3小時，接著以5〇毫升醋酸乙酯 稀釋。過濾此懸浮液，將固體以醋酸乙酯沖洗，並使濾液 濃縮，產生痕稠油，使其藉急驟式層析純化（矽膠，己烷中 之15至50%酷酸乙酯）。蒸發適當溶離份，獲得3_[H5_潰^叶匕 92171 -131- 200533666 口定-2-基）-4,5-一氫異4吐-5-基]四氫遽吩-3-醇，為濃稠透明油 (438毫克）。使此物質在下一步驟中氧化，而無需進一步特 徵鑒定。 使3-[3-(5-溴基吡啶-2-基）-4,5-二氫異噚唑-5-基]四氫嘧吩-3-醇 (438毫克，1.33毫莫耳）溶於乙腈（9毫升）中；添加水（6毫升） 與過氧單硫酸鉀（Oxone，3·06克，4.98毫莫耳），並將混合物 在室溫下攪拌4小時。將溶液以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌， 並以硫酸鈉脫水乾燥。蒸發產生粗製3-[3-(5-溴基吡啶-2-基>4,5- 二氫異噚唑-5-基]四氫嘍吩各醇1，1-二氧化物，為黃褐色固體 (310毫克）。 1H-NMR (300 MHz.DMSOD^X 5 ppm 2.24-2.62 (m5 2H) ； 2.69-2.94 (m5 2H) ；2.99-3.19 (m? 2H)； 3.35-3.56 (m? 2H)； 4.66-4.92 (m5 1H)； 5.51 & 5.50 (2 x d? 1H) ; 7.84 (dd，1H) ; 8.12 (dd，1H) ; 8.79 (d，1H) ; 11.95 (bs，1H). 使3-[3-(5-溴基p比淀-2-基）-4,5-二氫異g嗤-5-基]四氫p塞吩各醇 U-二氧化物（310毫克，〇·858毫莫耳）、（讯)^^氟基冰(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）_ 1，3-呤唑啶-2-酮（參閱實例13) (366毫克，〇·944毫莫耳）、碳酸 鉀(711毫克，5.15毫莫耳）及肆（三苯基膦基）鈀⑼(99毫克，〇.〇85 毫莫耳），懸浮於DMF (7毫升）與水（0·5毫升）中。將混合物於 85 C下加熱2.5小時，以水稀釋，並以酷酸乙酯萃取三次。使 有機相以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急騾式管柱層析純 化（矽膠，二氯甲烷中之〇·5至5%甲醇），產生粗製物質，使 其進一步藉逆相預備HPLC之純化（α8/乙腈/水/ 〇·1%三氟 醋酸蒸發適當溶離份，獲得（5R>3分氟基冰(6办(3邊基_u_ 92171 -132- 200533666 一氧化四氮-3-隹吩基）-4,5-二氣異4 η坐-3-基]p比淀-3-基}苯基）-5-(1H-1，2,3-三唑-1-基甲基）-1，3-崎唑啶-2-酮，為灰白色固體（25毫 克）。
MS (電喷霧）：543 (M+1)對 C2 4 H2 3 FN6 06 S 1 H-NMR Γ400 MHz. DMSO-d£) (5 ： 2.15 (m52H)； 3.13-3.29 (m5 4H) ； 3.43-3.57 (m5 2H) ； 3.96 (dd5 1H) ； 4.30 (t, 1H) ； 4.82 (m? 1H) ； 4.86 (d? 2H) ； 5.18 (m，1H); 7.42 (dd，1H); 7.59 (dd，1H); 7.69 (t，1H); 7_76 (s5 1H); 7.99 (d，1H) ;8_07(d，lH); 8.18 (s，lH); 8.83 (s，lH)· 变例15 : (5RV3-(3-氣基-4-{6_丨5-(1-羥基_1-甲基乙基V4,5-二氤異畤 唑-3-基ΐ吡啶-3-墓}茉某)_5-(1Η-1，2,3_三唑_1_基甲基)-1，3_噚唑啶-2-酮
將氯化5-溴-N-#I基峨淀-2-叛SS亞胺（1.0克，4.26毫莫耳）與2-甲基-3-丁缔-2-醇（4.5毫升，43毫莫耳）在醋酸乙酯（1〇毫升）中 合併’並冷卻至〇。〇。於10分鐘内，逐滴添加三乙胺（0 J1毫 升’ 5.1毫莫耳）在醋酸乙酯（4毫升）中之溶液。使混合物慢 慢來至室溫，歷經4小時，然後以醋酸乙酯稀釋至50毫升。 過濾此懸浮液，將固體以醋酸乙酯沖洗，並使濾液濃縮， 產生濃網油，使其與己燒一起音振，過濾，及在真空下乾 燥，而仔粗製2-[3-(5->臭基p比淀-2-基）-4,5-二氮異ρ号也-5-基]丙-2_ 醇’為灰色固體，1,1克。將此物質使用於下述步驟中，無 需進一步純化。 使2-[3-(5-溴基p比η定-2-基)-4,5-二氫異4吐-5-基]丙_2-醇（2〇〇毫克 92171 - 133- 200533666
’ 〇·7〇 毫莫耳）、（5R)-3-[3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三嗅-1-基甲基）-l，3-p号峻淀-2-酮（參閱實 例13)(300毫克，0.77毫莫耳）、碳酸钾（600毫克，4.34毫莫耳） 及肆（三苯基膦基）鈀（0)(85毫克，0.074毫莫耳）懸浮於DMF (4 毫升）與水（〇·4毫升）中。將混合物於80°C下加熱1.5小時，然 後以水稀釋。於濾器上收集固體，溶於甲醇中，吸附在矽 膠上，並藉急驟式層析純化（石夕膠，1-10%甲醇/二氯甲垸） ，而產生固體，其以醚研製，獲得（5R)-3-(3-氟基-4-{6-[5-(l-羥 基-1-甲基乙泰）-4,5-一鼠異p号峻-3-基]p比淀-3-基}苯基）·5-(1Η-1，2,3-三峻-1-基甲基）-1，3-号吐淀-2-酮，為白色固體（116毫克）。溶點 197〇C M_S (電喷霧）：467 (M+1)對 C2 3 H2 3 FN6 04 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d^X δ ： 1.11 (s?3H)； 1.12 (s? 3H) ； 3.40 (d52H) ;3.97 (dd，1H); 4.30 (t，1H) ; 4.53 (t，1H); 4.64 (s，1H); 4.86 (d，2H); 5.18 (m，1H); 7.42 (dd，1H); 7·58 (dd，1H); 7.69 (t，1H); 7.76 (s，1H); 7.98 (d，1H) ;8.05 (d，lH); 8.18 (s，lH); 8.81 (s，lH). 16 : (5R)-3_(4-{6_〖4,5_雙（經甲基 V4,5-二氫異噚唑 _3-基 h比啶-3-基}-3_乱苯基）-5-(111_1，2,3_三嗅_1_基甲基）_1，3_4吨淀-2-嗣
將3-(5-溴基-2-吡啶基）-4,5-雙（羥甲基）-4,5-二氫異呤唑（0.346克 ’ 1·21 mM)、（5R)-3-[3·氟基·4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜·2· 基）苯基]-5-(1Η_1，2,3-三唑-1-基甲基）-l，3-哼唑啶-2-酮（參閱實例13) 92171 -134- 200533666 (0_291 克，〇·75 mM)及碳酸鉀（0.337 克，2.4 mM)，在 n，N-二甲基 甲醯胺（5毫升）中攪拌。添加肆（三苯基膦基）鈀⑼(〇 〇87克， 0.075 mM)，接著是水（0.5毫升）。將反應物加熱至8〇〇c，歷經 兩小時。將水添加至混合物中，而造成沉澱物，使其過遽 。使用醋酸乙酯萃取濾液。使有機層脫水乾燥（硫酸鎂）， 過濾，及濃縮。將黃色油以二甲亞颯（丨.5毫升）稀釋，並使 用Gilson HPLC純化。收集有關聯之溶離份，並凍乾，而得所 要之產物，為黃色固體（0.101克）。 MS (ESP) ： 469 (MH+)對 C2 2 H2! FN6 05 30Ω MHz NMR (DMSO-d^X 5 ·· 3.74 (s，3H) ; 3.3.45-3.58 (被水吸收學 隱藏，2H)，3·97 (m，1H)，4.28 (t，1H) ; 4.66 (m，1H) ; 4·85 (d，2H) ; 5.16 (m，1H) ’ 7.39 (d，1H)，7_56 (d，1H) ; 7.67 (t，1H) ; 7.76 (s，1H) ; 7.95-8.05 (m，2H) ; 8.16 (s，1H) ; 8.78 (s，1H). 關於上述之中間物係按下述製成： 溴基-2—比口定）-4,5-雙（蕤甲基二氫異4峡
使氯化5_溴-N-羥基吡啶_2_羧醯亞胺（〇.50〇克，2·12 _)溶於 四氫吱喃（5 φ升）中，並在下攪拌。添加2_丁晞_1，4-二醇 (0.748克，8.49 mM)，接著逐滴添加四氫吱喃（5毫升）中之三 乙胺（0.236克，2.33 mM)。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜 。將黃色混合物以水稀釋，並使用醋酸乙酯萃取。將有機 層以水洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮，而得所 要之產物’為黃色固體（〇·346克）。 92171 -135- 200533666 MS (ESP) ： 288 (MH+)對 q ！ BrN2 03 300—MHz NMR iDMSO—cy_ (? : 3.57 (t，2H); 3.79-3.98 (m，3H); 4.68 (m，1H) ；4.83 (t5lH)； 5.03 (t5lH)； 7.85 (d? 1H) ； 8.10(dd5lH)； 8.76 (ds? 1H). 實例17 : (5R)-3-(4_{6-丨5-(2,2-二乙氳基乙基）-4,5_二氤異嘮唑-3-墓1 冲匕淀_3-基}-3-氣苯基）_5_(1H_1，2,3-三峻_1_基甲基)-1·3_吟嗤淀_2嗣
將5->臭基-2-[5-(2,2-二乙氧基乙基）-4,5-二氫異吟吐-3-基]ρ比淀 (0.70 克，2.13 mM)、（5R)-3-[3-氟基-4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三嗅-1_基甲基）-1，3-崎咬途-2-酮（參閱 實例 13)(0_550 克，1.42mM)及碳酸鉀（0.636 克，4_54mM)合併， 並在N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中攪拌。添加肆（三苯基膦基） ί巴⑼(0.162克，0.142 mM)，接著是水（1毫升）。將反應物加熱至 80°C，歷經六小時，然後以水稀釋，並使用酷酸乙酯萃取。 使有機層脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮。將黃色油使 用醋酸乙酯層析，濃縮，並以水洗滌數次。使有機層脫水 乾燥（硫鎂）’過濾，及濃縮。使黃色固體溶於二氯甲燒 中，並在預備之TLC板上純化，使用80%醋酸乙酯/己烷。 將有關聯之譜帶切割，以醋酸乙酯洗滌，過漉，及濃縮， 而得所要之產物，為白色固體（0.085克）。 MS (ESP) ： 525 _+)對 C2 6 H2 9 FN6 05 300 MHz NMR (DMSQzd^X 5 ： 0.96-1.22 (m? 6H) ； 1.78-2.00 (m5 2H) ； 3.39-3.72 (m? 6H) ； 3.96 (m? 1H) ； 4.30 (t, 1H) ； 4.65 (t? 1H) ； 4.70-4.94 (m? 3H) ;5.10-5.25 (m，lH); 7.42(d，lH); 7.59(4 1H); 7.69 (t，lH); 7.77 (s，lH) 92171 -136- 200533666 ;7.90-8.10 (m，2H) ; 8· 18 (s，1H) ; 8·82 (s，1H). 關於上述化合物之中間物係按下述製成： L臭基_2-[5-(2,2-二乙氧基乙基）-4,5-二氫異喝唆_3_某比峰
將氯化5->臭-N-經基峨淀_2_叛Sf亞胺（0.540克，2.30 mM)在四 氫吱喃（10耄升）中攪拌。添加3-丁烯酸-二乙基縮酸（l oo克， 6.93 mM) ’接著是次氯酸鈉（15毫升），並揽拌過夜。使用酷 酸乙酯萃取水層。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂） ，過濾，及濃縮。將黃色油使用15%醋酸乙酯/己烷層析。 收集有關如之 >谷離份’而得所要之產物’為黃色油（0,704克）。 MS (ESP) ： 344 (MH+)對 q 4 Η! 9 BrN2 03 3_QQ MHz NMR (DMSO-d^X g ： 1.04-1.20 (m? 6H) ； 1.86-1.95 (m5 2H) ； 3.17 (dd，1H) ; 3.35-3.65 (m，5H) ; 4.63 (t，1H) ; 4.74-4.82 (m，1H) ; 7·86 (d，1H) ;8.12 (dd，lH); 8.78 (ds，lH)· 實例18 : (51»(3_氟基·4-{6-丨5,5_雙（經甲基V4,5-二氫異噚唑-3_基1 吡啶_3_基丨苯基）_5_丨丨4_(氟基甲基MH_1，2,3-三唑-1-基1甲基丨-1，3-吟 唑啶-2-酮
將3-(5-溴基-2-吡啶基）-5,5 (4H，)-異哼唑二甲醇（400毫克，1.39 毫莫耳）、（5R)_5-{[4-(氟基曱基）-1Η-1，2,3-三唑小基]曱基}各[3-氟 基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-1，3-吟峻淀-2-酮 92171 -137- 200533666 (參閱實例13)(703毫克，1_67毫莫耳）、碳酸鉀（768毫克，556 愛莫耳）及肆（三苯基膦基）鈀（0)(80毫克，〇.〇7毫莫耳）合併， 並懸浮於DMF (8毫升）與水（1毫升）中。將混合物於8(rc下加 熱2小時，然後倒入冷水（20毫升）中。收集所形成之固體， 以水沖洗，並以二氯甲烷（5毫升）洗滌，使固體進一步藉管 柱層析純化，以二氯甲烷中之8%甲醇溶離，而得標題化合 物，為白色固體（275毫克）。 ’ MS. (ESP)： 50L15 (M+1)對 C23H22F2N6〇5 : 3.34(m，與溶劑吸收峰重疊，2H); 3.51(d，4H); 3.95 (dd，lH); 4.29 (t，lH); 4.88 (d，2H); 5.02 (t，2H); 5·18 (m，1H)，5.50 (d，br，2H) ; 7.41 (dd，1H) ; 7.58 (dd，1H) ; 7.69 (t，1H) ; 8.0 (重疊 m，Μ) ; 8·41 (s，br5 1H) ; 8.85 (s，br，1H) ppm. 關於上文實例之中間物係按下述製成： 溴基-2-吡啶某）-5·5 (4H,V異吟岫二甲醇
使2-[5,5-雙（{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基丨甲基）·4,5-二氫 異噚唑-3-基]-5-溴基吡啶（1〇·2克，19·8毫莫耳）溶於無水四氫 呋喃（30毫升）中，冷卻至〇。〇，將氟化四丁基銨(494毫升，494 毛莫耳）逐滴添加至溶液中。使反應混合物溫熱至室溫，同 時攪拌九十分鐘。將醋酸乙酯（100毫升）與水（50毫升）添加至 混合物中，並分離兩液層，將有機相再—次以鹽水洗務， 以换水硫酸銕脫水乾燥，於真空下濃縮，及藉管柱層析純 化，以醋酸乙酉旨中之尾己烷溶離，而得標題化合物，為白 92171 200533666 色固體（4.49克）。 MS (ESP)： 288 (M+1)對 q i BrN2 03 1H7.NMR (300Μζ)χΡΜ80^^χ 5 : 3.26 (s，2H) ; 3.50 (q，4H) ; 5.03 (m，2H) ;7·83 (d，1H) ; 8.10 (d5 1H) ; 8.77 (s，1H). 继)-5-{「4-(氟基甲基V1H-1,2,3-三唑小某1甲基}·3-「3-氟基-4-(4A5.5-玛甲基4,3,2-二氧硼伍圜-2-某）茉某1-1,3-崎唑啶-2-酮
使（5R)各(3-氟基-4-碘苯基）-5-{[4-(氣基甲基）-1Η-1，2,3-三唑小基] 甲基}-1，3-咩唑啶-2-酮（參閱實例1)(4.0克，9.5毫莫耳）、雙（品 吶可基）二硼（6.0克，23.75毫莫耳）、醋酸鉀（3.24克，33.25毫 莫耳）及1，1’-[雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（11)二氯甲 烷複合物（0.695克，0.95毫莫耳），懸浮於DMSO (25毫升）中。 將混合物於80°C下加熱90分鐘，獲得透明黑色溶液。於冷卻 至室溫後，然後添加醋酸乙酯（250毫升），並使混合物經過 石夕藻土過漉，以飽和NaCl (2 X 100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，及濃縮至乾涸。使暗殘留物溶於二氯甲烷（3〇毫升）中 ’接著緩慢添加己燒（100毫升），過濾所形成之沉殿物，並 以己烷中之5%二氯甲烷洗滌，及收集所要之產物（2.73克）， 將其直接以中間物使用，無需進一步純化。 兔MjgJ N(丨(5SV3-(3_氟基-4_丨6_丨5,5·擊（輕甲基V4,5•二氣異吟4 _3_ _3-基}笨基V2-酮基_1，3_噚唑啶冬基〗甲基}乙醯眩
92171 -139- 200533666 將3-(5-溴基-2-吡啶基）-5,5 (4H，)-異噚唑二甲醇（3〇〇毫克，工〇45 毫莫耳）、N-({(5S)-3-[3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍圜冬 基）苯基]-2-酮基-1，3-嘮唑啶-5_基}甲基）乙醯胺（參閱實例⑼(434 毫克，1.15毫莫耳）、碳酸鉀（577毫克，418毫莫耳）及肆（三 苯基膦基）鈀（0)(60毫克，〇.05毫莫耳）合併，並懸浮於〇乂？（8 毫升）與水（1毫升）中。將混合物於8(rc下加熱2小時，然後 倒入冷水（80毫升）中。收集所形成之固體，以水沖洗，並以 二氯甲烷（5毫升）洗滌，使固體進一步藉管柱層析純化，以 二氯甲烷中之8%甲醇溶離，而得標題化合物，為白色固體 (140毫克）。 MS (ESP)： 459.13 (M+1)對 C22h23FN4〇6 HNMR (3Q,0Mz) (DM$〇-d^X (5 ' 1.82 (s3 3H) ； 3.30 (m? 2H) ； 3.40 (m? 2H) ，3.53 (m，4H)，3.80 (dd，1H) ; 4.19 (t，1H) ; 4_78 (m，1H) ; 5.02 (m，2H) ’ 7.45 (dd，1H)，7.70 (m，2H); 8_0 (重疊 m，2H); 8.21 (m，1H); 8.85 (s，1H) ppm. 關於上述之中間物係按下述製備： 3-(5->臭基-2-1?比淀基）-5,5(411)_異？号啼-甲醇
使2_[5,5_雙（{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基丨甲基）4,5_二氩 異噚唑-3-基]-5-溴基吡啶（1〇·2克，19.8毫莫耳）溶於無水四氫 呋喃（30毫升）中，冷卻至〇°C，將氟化四丁基銨(49·4毫升，49·4 毫莫耳）逐滴添加至溶液中。使反應混合物溫熱至室溫，同 92171 -140- 200533666 時攪拌九十分鐘。將醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（5〇毫升）添加至 混合物中’並分離兩液層，將有機相再一次以鹽水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，於真空下濃縮，並藉管柱層析純 化，以醋酸乙酯中之50%己烷溶離，而得標題化合物，為白 色固體（4.49克）。 MS (ESP) ： 288 (M+l)f^C10HnBrN2 03 iHrNMR (3Q_〇Mz) (DMSO-d^X 5 ： 3.26 (s5 2H) ； 3.50 (q, 4H) ； 5.03 (m, 2H) ;7.83 (d，1H) ; 8·10 (d，1H) ; 8·77 (s，1H). M{(5S)-3-「3·氟基-4_(4,4,5.么四甲基_i,3,2·二氫硼伍圜_2·基）笨基1- 2-酮基-1，3-嘮唑啶-5-基}甲某）乙_脸
使N-{[(5S)-3-(3-氟基-4-琪苯基）_2_g同基_1，3』号唑啶_5_基]甲基}乙 醯胺（1.0克，2.65毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（1·68克，6·6毫 莫耳）、醋酸鉀（0.9克，9.27毫莫耳）及ijL[雙（二苯基膦基）二 環戊二烯鐵]二氯免（Π)二氯甲烷錯合物（〇·194克，0.265毫莫耳） ，懸浮於DMSO (10毫升）中。將混合物於8〇r下加熱9〇分鐘 ，獲得透明黑色溶液。於冷卻至室溫後，添加醋酸乙酯（15〇 毫升），並使混合物經過矽藻土過濾，以飽和鹽水（2 χ 1〇〇毫 升）洗滌，以硫酸納脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使暗色殘留 物溶於二氯甲烷（5 «升）中，接著緩慢添加己烷（2〇毫升）， 過濾所形成之沉澱物，並以己烷中之5%二氯甲烷洗滌，及 收集所要之產物（0·99克），將其直接以中間物使用，無需進 92171 -141 - 200533666 一步純化。 堂例20 : (5R)_3-(3·氟基-4-{5-丨K2-淼Λ篡V4,5-二氫異噚唑_3·基] 吡啶_3_某}苯基）-5-(1Η_1，2·3•三崦_1_某甲基）_1,3_噚唑啶-2_酮
使用基本上如關於實例16之相同程序，但以2-[3-(5-溴基外匕 啶-2-基）-4,5-二氫異呤唑-5-基]乙醇（0.305克，1.10 mM)開始，獲 得標題化合物，為灰白色固體（0.075克）。 MS (ESP) ： 452 (MH+)對 C2 2 H2 工 FN6 04 遞 MHz NTVFR (DMSO-diX ^ : 2.98 (t，2H) ; 3·27_3·40 (2H，被水吸收 峰隱藏）；3·73_3_77 (m5 2H); 3.96-3.99 (m，1H); 4.30 (t，1H); 4.86 (d，2H) ;4.93 (t，1H) ; 5.18-5.21 (m，1H) ; 6.86 (s，1H) ; 7.43 (d，1H) ; 7·68 (d，1H) ;7.72(t，lH); 7.77(s，lH); 8.07-8.16 (m，2H); 8.18 (s，lH); 8.88 (s，lH)_ 關於上述化合物之中間物係按下述製成： 溴基吡啶-2-基V4,5-二新,異哼吨-5_基1乙醢
B
OH 將氯化5-溴-N-羥基吡啶-2-羧醯亞胺（1O〇克，4·25 在四氫 啥喃（20晕升）中攪拌。添加3-丁缔小醇（〇 764克，ι〇·6 ^)， 接著是次氯酸鈉（30毫升），並攪拌過夜。使用醋酸乙酿萃取 水層。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾， 及濃縮。將黃色油使用_%醋酸乙i§/己燒層析。使有關 聯之溶離份濃縮成褐色油，將其使用預備之瓜板純化，使 用50%醋酸乙酯/己烷 而#所要之產物，為黃色固體（0.352 92171 142- 200533666 克）。 MS (ESP) ： 272 (MH+)對 q i BrN2 02 300 MHz NMR (DMSO-d£l δ : 2.96 (t，2H) ; 3_26-3·40 (2H，被水吸收學 隱藏）；3.74 (q，2H) ; 4·92 (t，1H) ; 6·81 (s，1H) ; 7·95 (d，1H) ; 8.20 (d5 1H) ;8.83 (s，1H). 實例 21 ·· 3-(5_丨2-氟基 _4-丨(5RV2-酮基 _5_(1Η_1,2·3_三崦木其 崎唑啶-3-基〗苯基}吡啶-2-基)-4,5-二氫異噚唑-5-羧酸第
使3-(5-溪基ρ比淀-2_基）-4,5-二氫異号η坐-5-叛酸第三-丁酯（1 37 克，4·20 毫莫耳）、（5R)-3-[3-氟基冰(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧· 伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑小基甲基）-1，3_嘮唑啶_2__ (1% 克，5.04毫莫耳）（參閱實例13)、碳酸鉀（3.5克，25.4毫莫耳） 及肆（三苯基膦基）鈀⑼(440毫克，0.38毫莫耳），懸浮於dmf(2〇 毫升）與水（2毫升）中。將混合物於80°C下加熱45分鐘，以水 稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和氯化鈉洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急驟式層析純化（矽膠，〇 5_ 5% MeOH/CE^Cl2)，而產生固體，其以醚研製，獲得氟 基-4_[(5R)-2·酮基-:5-(11^1，2,3-三唑-1-基甲基）4,34唑啶_3_基体基} 峨淀-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-5-羧酸第三_丁酯，為灰白色固體（12 克）。熔點 165-168°C MS(電噴霧）：509 (M+1)對 C2 5 H2 5 FN6 〇5 iHzNMR (400 MHz，DMSQ^X(5 : 1.44 (s5 9H)； 3.59 (dd? 1H)； 3.80 (dd5 1H) 92171 -143- 200533666 ;3.96 (dd，1H) ; 4.30 (t，1H) ; 4·86 (d，2H) ; 5.19 (m，2H) ; 7·42 (dd，1H) ;7.59 (dd，1H) ; 7.69 (t，1H) ; 7.77 (s，1H) ; 8.01 (d，1H) ; 8.08 (d，1H); 8.18(s，lH); 8.83(s，lH)· 關於貫例21之中間物係按下述製成： 將氯化5-溴-N-經基p比淀-2-叛酿亞胺（ί ο克，4.26毫莫耳）與 丙烯酸第三-丁酯（3毫升，20.5毫莫耳）在醋酸乙酯（1〇毫升） 中合併，並冷卻至〇°C。於10分鐘内，逐滴添加三乙胺（〇.71 毫升，5.1毫莫耳）在醋酸乙酯（2毫升）中之溶液。將混合物 於0 C下攪拌45分鐘，過滤此懸浮液，將固體以醋酸乙酉旨沖 洗，並使滤液濃縮，產生粗製3-(5-溴基吡啶-2-基）-4>二氫異 嘮唑-5-羧酸第三-丁酯，為濃稠黃色油，137克。使用此物質 而無需進一步純化。 复姓m 3_(5乂2_氟基_4_丨(讯)_2_酮基丄三唑·1_基甲基 啶_3_基〗苯基Ρ比啶_2_基)_4,5_二翁,異崎唑-5-羧酸
使3_(5-{2-氟基-4_[(5R)-2_酮基-5侦-152,3-三唑-1-基甲基）]，3^号 唑哫-3-基]苯基}吡啶-2-基>4,5-二氫異噚唑_5_羧酸第三叮酯 (實例21)(0.2克，〇·39毫莫耳）溶於三氟醋酸（3毫升）中，並在 室溫下攪拌1小時。蒸發溶液， 獲得殘留物，其以甲醇：乙 醚t1 : 5混合物研製。使所形成之固體物質於真空中乾燥 ’產生標題化合物，為灰白色固體（16〇毫克）。溶點.随 453 (M+1)對 c2iHi7FN605 92171 200533666 1H-NMR (；400 MHz. DMSO-d^ 5 ·· 3.63 (dd，1H); 3.79 (dd，1H); 3.96 (dd， 1H); 4.30 (t，1H); 4.86 (d，2H); 5.18 (m，1H); 5.24 (dd，1H) ; 7.42 (dd，1H) ;7.59 (dd5 1H) ; 7.70 (t，1H) ; 7.76 (s，1H) ; 8.01 (d，1H) ; 8.08 (d，1H); 8.18 (s，lH); 8.84 (s，lH). 實例 23 : 3_(5_{2_氟某 _4_丨(5RV2-酮基 _5_(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基 Vl,3· 嘮唑啶_3_基]茉某}吡啶-2_基）-N，N-二甲基-4,5-二氫異噚唑-5_羧 醯胺
將 3-(5-{2-氟基-4-[(5R)-2_酮基·5-(1Η·1，2,3_三唑-1·基甲基）-1，3-崎 峻啶-3-基]苯基}Ρ比啶-2-基>4,5-二氫異嘮唑-5-羧酸（實例22)(110 毫克，0.24毫莫耳）、五氟基酚（9〇毫克，〇·49毫莫耳）、4-(二 甲胺基Η啶（3毫克，0.025毫莫耳）及DMF (1毫升）合併，獲得 透明溶液。添加1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（90毫克，0·47毫莫耳），將溶液於室溫下攪拌15小時，並 以醋酸乙酯稀釋。將混合物以水及飽和氯化鈉洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及瘵發，而得五氟苯基酯，為濃稠油（丨5〇毫 克）。將五氟苯基酯與二甲胺（2Μ THF溶液，1.25毫升，2.5毫 莫耳）、二氧陸圜（1毫升）及DMF (0.5毫升）合併。使混合物溫 熱至60。(：，歷經5小時，於室溫下攪拌3天，蒸發，再溶解於 甲醇中，並吸附在矽膠上。藉急騾式層析純化（矽膠，〇_5_5 %MeOH/CH2C12)，獲得固體，將其以醚研製，並於真空中乾 爍，而得標題化合物，為灰白色固體（55毫克）。熔點18〇_19〇 92171 -145- 200533666 °c MS (電噴霧）：480 (M+l)對 C2 3 H2 2 FN7 04 1 H_NMR _ 讀7 5 : 2.89 (s，3H); 3.12 (s，3H); 3.60 (dd，1H) ;3.87 (dd，1H) ; 3.96 (dd，1H) ; 4.30 (t，1H) ; 4.86 (d，2H) ; 5_18 (m，1H) ;5.66 (dd，1H) ; 7.42 (dd，1H) ; 7.59 (dd，1H) ; 7.70 (t，1H) ; 7.77 (s，1H) ;7.99 (d，1H) ; 8.07 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.84 (s，1H). 實例 24 : 3_(5-{2_ 氟某 _4-丨(5R)-2_酮基-5_(1H_1,2,3_三唑 _1·基甲墓 V13· 噚唑啶-3-基1茉甚}毗啶-2-基甲基·4,5-二氤異噚唑_5_羧醯胺
知 3-(5-{2-氣基-4_[(5R)-2-i同基-5-(1Η-1，2,3-三嗤-1-基甲基）-1，3-吟 口坐淀-3-基]苯基}峨啶_2_基>4,5-二氫異嘮唑-5-羧酸（實例22)(250 晕克’ 0.55晕莫耳）、五氟基盼（2〇〇毫克，1〇9毫莫耳）、4-(二 甲胺基 >比啶（12毫克，〇·ι〇毫莫耳）及DMF (2毫升）合併，獲得 透明溶液。添加1-[3-(二甲胺基）丙基]_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（200毫克，1.04毫莫耳），將溶液於室溫下攪拌3小時，並 以醋酸乙酯稀釋。將混合物以水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾 燥，並蒸發，而得五氟苯基酯，為濃稠油。將五氟苯基酯 與甲胺（2M，THF溶液，3毫升，6毫莫耳）與二氧陸園（3毫升） 合併。使混合物在密封容器中溫熱至6(rc，歷、經L5小時，蒸 I再岭解於甲酉予中，並吸附在石夕膠上。藉急驟式層析純 化（矽膠，0.5-5%甲醇/二氯甲烷），獲得固體，其以醚研製 ，並於真€中㈣，而得標題化合物，為淡黃色固體（⑷毫 92171 -146- 200533666
克）。熔點 185-195°C MS (電喷露）：466 (M+1)對 C2 2 H2 〇 FN7 04 lHrNMRi400 MHz. DMSO-d^ 6 ： 2.63 (d3H)； 3.61 (dd? 1H)； 3.73 (dd? 1H) ;3.96 (dd，1H) ; 4.30 (t，1H) ; 4.86 (d，2H) ; 5.15 (dd，1H) ; 5.18 (m，1H) ；7.42 (dd5 1H) ； 7.59 (dd? 1H) ； 7.69 (t? 1H) ； 7.76 (s? 1H) ； 8.00 (d? 1H) ;8.08 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.22 (m，1H) ; 8·84 (s，1H). 兔例25 : (5R)_3_丨3_氟基-4_丨6_(5_丨丨(2_羥乙基）續醯基〗甲基M,5-二 A異呤唑各基）吡啶-3_基1苯基丨-5-(1Η_1，2,3_三唑-1-基甲基VI ,3^夸 唑啶-2-酮
使2-({|>(5-溴基吡啶-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-5-基]甲基}磺醯基） 乙醇（309毫克，〇·88毫莫耳）、（5R)-3_[3_氟基冬(4,4,5,5_四甲基]，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）-l，3-嘮唑啶-2-酮（參閱實例13)(377毫克，0·97毫莫耳）、碳酸鉀(731毫克，5.297 毫莫耳）及肆（三苯基膦基）鈀（0)(102毫克，0.088毫莫耳），懸 浮於DMF (5毫升）與水（〇·5毫升）中。將混合物於85°C下加熱1 小時，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取三次。使有機相以硫 酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急驟式管柱層析純化（珍膠，二 氯甲烷中之0.5至5%甲醇），標題化合物，為灰白色固體（84 毫克）··熔點：210。〇。
1 (M+1)對 C2 3 H2 3 FN6 06 S ： 3.34-3.49 (m? 3H) ； 3.56(dd?lH)； 3.67- 92171 -147- 200533666 3.79 (m，2H); 3.81 (q，2H); 3·96 (dd，1H); 4.30 (t，1H); 4.86 (d，2H); 5·16 (t，2H), 5.19 (m，1H), 7·42 (dd，1H); 7·59 (dd，1H); 7.70 (t，1H); 7·77 (s，1H) ;8.01 (d，1H) ; 8.08 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.84 (s5 1H). 關於實例25之中間物係按下述製成： 使臭基p比淀-2"基）_4,5_二氫異崎峻基]甲醇（5克，19.46 耄莫耳）溶於二氯甲燒（100毫升）中。添加三苯膦（7 66克，29·2 毫莫耳）與四氯化碳（9.36毫升，97.28毫莫耳）\並將混合物於 室溫下攪拌2小時。添加另外一份三苯膦（L5克，5J3毫莫耳） 與四氯化故（2·5耄升，30耄莫耳），並再持續攪拌2小時。使 溶液濃縮，並藉急驟式層析純化（石夕膠，7 : 3己燒：二氣甲 燒）’接著自具有己烷之二氯甲烷溶液沉澱，而產生5_溴基_ 2-[5-(氣基甲基）-4,5-二氫異呤唑各基]吡啶，為白色固體（2 〇5克） 。此物質係受氧化三苯膦污染，並使用於下一步驟無需進 一步純化。 將5-溴基-2-[5-(氯基甲基）_4,5-二氫異嘮唑各基]吡啶（5〇〇毫克 ，1.82毫莫耳）、2-黢基乙醇（157毫克，199毫莫耳）、碳酸鉀 (502 φ克，3.64毫莫耳）及DMF (20毫升）合併，並溫熱至5〇〇c ，歷經2·5小時。添加另一份2_巯基乙醇（78毫克，〇·99毫莫 耳），並使混合物於50°C下溫熱18小時以上，然後在室溫下 攪拌72小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及蒸發。藉管柱層析純化（矽膠，己烷中之ι〇 至100%醋酸乙酯），產生2_({[3_(5_溴基吡啶_2_基）_4,5_二氫異呤 嗤-5-基]甲基}硫基）乙醇，為濃稠黃色油。使此物質（3⑻毫克 ，0.943耄莫耳）溶於乙腈（5毫升）中；添加水（4毫升）與過氧 92171 -148- 200533666 單硫酸钾（Oxone，759毫克，1.226毫莫耳），並將混合物於室 溫下攪拌4小時。將溶液以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，並以 硫酸鈉脫水乾燥。蒸發產生粗製2-({[3-(5-溴基吡啶-2-基）-4,5-二 氫異4峻-5-基]甲基}續醯基）乙醇，為濃稠油（309毫克）。 iHzNMR (300 MHzv,DMSQ-d^X 5 ： 3.21-3.42 (m5 4H) ； 3.54(dd?lH)； 3.61-3.74 (m52H)； 3.80 (q?2H)； 5.19 (m52H)； 7.87 (d5 1H)； 8.14(dd?lH)； 8.80 (d，1H). 實例26 : (5R)_3-丨3_氟基-4-(6_{5-丨經基（苯基）甲基】_45_二氫異崎4 _ 3-基}峨淀_3_基）苯基】_5-(1Η_1，2,3-三峻_1·基甲基νι，3_崎处淀_2·酮 C異構物Α)與實例27:異構物Β
使[3-(5-溴基ρ比咬-2-基）-4,5-二氫異4嗤-5-基](苯基）甲醇異構 物 A (107 愛克 ’ 0.32 毫莫耳）、（5R)-3-[3-氟基 _4-(4,4,5,5-四甲基]3 2_ 二氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(111-1，2,3-三唑-1-基甲基）]，3』号峻淀_2_ 酮（參閱實例13)(137毫克，0.353毫莫耳）、碳酸鉀（266毫克，192 毫莫耳）及肆（三苯基膦基）鈀（0)(37毫克，〇·〇32毫莫耳）懸浮於 DMF (5毫升）與水（〇.5毫升）中。將混合物於85。〇下加熱2小時 ，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和氯化鈉 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急驟式層析純化（矽 膠，〇.5-5%MeOH/CH2Cl2)，而產生標題化合物之異構物a， 為淡黃色固體（87毫克）。熔點190°C Mg丄電噴15 (M+1)對 C2 7 H2 3 FN6 04 92171 -149- 200533666 ά ： 3.27 (dd? 1Η) ； 3.48 (dd5 1H) ； 3.96 (dd3 1H) ； 4.29 (t5 1H) ； 4.74-4.98 (m5 4H) ； 5.11-5.25 (m5 1H) ； 5.80 (d? 1H) ； 7.20- 7.49 (m，6H) ; 7.58 (d，1H) ; 7.68 (t，lH) ; 7.74-7.81 (m，1H) ; 7.97 (d，1H) ;8.04 (d，1H) ; 8.11-8.26 (m，1H) ; 8.73-8.85 (m，1H) 使[3-(5-溴基p比淀-2-基）-4,5-二氫異4峻-5-基](苯基）甲醇異構 物 B (130 毫克，0.39 毫莫耳）、（5R)-3_[3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）-1，3_啰唑啶-2-酮（參閱實例13)(167毫克，0.429毫莫耳）、碳酸鉀（322毫克，2.34 毫莫耳）及肆（三苯基膦基）鈀（0)(45毫克，0.039毫莫耳）懸浮於 DMF (5毫升）與水（〇·5毫升）中。將混合物於85°C下加熱1.5小 時’以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和氯化 鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急驟式層析純化 (矽膠，0·5_5% MeOH /二氯甲烷），而產生標題化合物之異構 物B，為灰白色固體（131毫克）。熔點i82°c MS (電噴露）:515(M+1)對 C27H23FN604 1HzNM£,(300 MHz, DMSO-d£X ： 3.22 (dd? 1H) ； 3.33 (dd? 1H)； 3.95 (dd5 1H) ； 4.29 (t3 1H) ； 4.69 (t5 1H) ； 4.86 (d? 2H) ； 4.92 (m5 1H) ； 5.18 (m5 1H) ；5.71 (d?lH)； 7.21-7.45 (m?6H)； 7.58 (d5 1H) ； 7.67 (t, 1H) ； 7.76 (s? 1H) ;7.93 (d，1H) ; 8·03 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.77 (s，1H) 中間物係按下述製成·· 使苯甲醛（1克，9·42毫莫耳）溶於THF (8毫升）中，並冷卻至 〇°C。添加乙婦基溴化鎂：（1M THF溶液，9.89毫升，9·89毫莫耳） ，並將溶液於0°C下攪拌1小時。將混合物以醚稀釋，以水， 然後以飽和NaCl洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，而產生 92171 -150- 200533666 1-苯基丙-2-埽-1-醇，為淡黃色油（116克）。 ΙΗ,ΝΜΚ (300 MHz^MS.O-d^X 6 : 5.05 (m，2H); 5·24 (dt，1H); 5.49 (d，1H) ;5.88-5.99 (m，lH); 7.19-7.36 (m，5H)· 將氯化5-溴-N-幾基p比淀-2-叛醯亞胺（189毫克，2.08毫莫耳） 與1-苯基丙-2-締-1-醇（558毫克，4.16毫莫耳）在醋酸乙酯（丨〇毫 升）中合併，並冷卻至0X：。於10分鐘内，逐滴添加三乙胺（〇4〇 毫升’ 2.29毫莫耳）在醋酸乙酯（4毫升）中之溶液。將混合物 於〇°C下攪拌1小時，然後以醋酸乙酯稀釋至4〇毫升。過漉此 懸浮液，將固體以醋酸乙酯沖洗，並使濾液濃縮，產生濃 稠油，使其藉急驟式層析純化（矽膠，5—50%醋酸乙酯/己烷） ，以使產物非對映異構物解析成2個外消旋混合物。並未測 得已解析之化合物之相對立體化學，此外消旋物係被稱為 異構物A (tic Rf= 0.4，矽膠，80 ·· 20己烷：醋酸乙酯）與異構 物B(tlcRf=0.25，矽膠，80 : 20己烷醋酸乙酯）。[3-(5-溴基吡 途-2_基>4,5-二氫異噚唑-5-基](苯基）甲醇之產量：異構物八（169 毫克），異構物B(174毫克）。 異構物 A: 1H-NMR (300 MHz. DMSO-D6^ 5 ppm 3.24 (dd，1H); 3.41 (dd， 1H)； 4.78 (t5 1H)； 4.87 (m5 1H)； 5.78 (d5 1H)； 7.23-7.43 (m5 5H)； 7.83 (d, 1H) ;8_10(dd，lH); 8/76(d，lH) 異構物 B: iii-NMR GOO MHz· DMSCVD6、A ppm 1H)； 3.29 (dd5 1H); 4.67 (t，1H); 4.92 (m，1H); 5.70 (d，1H); 7.22-7.43 (m，5H); 7.79 (d，1H) ;8.08 (dd，1H) ; 8.73 (d，1H) 實例28 · (5R)_3_(3_氣基-4-丨6-丨5-(1-經基環戊基）-4,5-二氣異17号峻-3_ 啶_3_基丨笨基V5_(1H-1,2,3-三唑_1_基甲基H，3_嘮唑啶-2-酮 92171 -151 - 200533666
使l-[3-(5-溪基说淀-2-基）-4,5-二氫異号唾-5-基]環戊醇（86毫克 ’ 0.276 宅莫耳）、（5R)-3-[3-氟基-4-(4,4,5,5_四甲基-i，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯基]-5-(111-1，2,3-三唑-1-基甲基）-1，3』号唑啶_2_酮（參閱實 例13)(118毫克，0.304毫莫耳）、碳酸鉀（229毫克，1.66毫莫耳） 及肆（二笨基膦基）免⑼(32毫克，0.028毫莫耳）懸浮於DMF (5 毫升）與水（0.5毫升）中。將混合物於85t下加熱ι·5小時，以 水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和氯化鈉洗滌 ，以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急騾式層析純化（矽膠，〇 5-5 % MeOH/C^Cl2)，而產生（5R)-3-(3-氟基 _4]6_〇(1邊基環戊基）_ 4,5-一 5L異’嗤-3-基㈣淀-3-基}苯基）-5_(1Η-1，2,3-三唆-1-基甲基）_ 1，3-噚唑啶-2-酮，為米黃色固體（82毫克）。熔點225°c _MS(電喷霧）：493 (M+1)對 C2 5 H2 5 FN6 04 iH^NMR (300 MHz, PMSQzd^X δ ： 1.49-1.78 (m? 8H) ； 3.37-3.46 (m? 2H) ;3.96 (dd，1H) ; 4.29 (t，1H) ; 4.53 (s，1H) ; 4.67 (t，2H) ; 4.86 (d，2H); 5·18 (m，1H) ; 7·42 (dd，1H) ; 7.58 (dd，1H) ; 7.68 (t，1H) ; 7.76 (s，1H); 7.98 (d，1H) ; 8·05 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.81 (s，1H). 中間物係按下述製成： 使環戊酮（3.16毫升，35.7毫莫耳）溶於thF (15毫升）中，並 冷卻至0°C。添加乙烯基溴化鎂（1M THF溶液，37.4毫升，37.4 Φ莫耳）’並將溶液於〇°C下搅拌1小時。將混合物以醋酸乙 酯稀釋，以水，然後以飽和NaCl洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 92171 -152- 200533666 並蒸發，而產生1-乙烯基環戊醇，為淡黃色油（3.:12克）。將 氯化5-溴-N-幾基吡啶-2-幾醯亞胺（16克，6.81毫莫耳）與μ乙 烯基環戊醇（1·53克’ 13.62毫莫耳）在醋酸乙酯（15毫升）中合 併’並冷卻至〇°C。於10分鐘内，逐滴添加三乙胺（ι·〇4毫升 ’ 7.49毫莫耳）在醋酸乙酯（5毫升）中之溶液。將混合物於〇°C 下攪拌1小時，然後以醋酸乙酯稀釋至4〇毫升。過濾此懸浮 液，將固體以醋酸乙酯沖洗，並使濾液濃縮，產生濃稠油 ’使其藉急騾式層析純化（矽膠，15-50%醋酸乙酯/己烷）。 悉發適當溶離份’產生1-[3-(5-溴基p比淀-2-基）-4,5-二氫異崎峻-5-基]環戊醇，為紅色油（858毫克）。 iHrNMR (300 MHzvDMSO^ ppm 1.40-1.75 (m? 6H) ； 1.85-2.17 (m5 2H) ;3.29-3.42 (m，2H); 4.51 (s，1H); 4.65 (t，1H); 7.82 (d，1H); 8.10 (dd，1H) ;8.76 (d，1H) 复例29 :醋酸1-丨3-(5-丨2-氟基-44(5RV2-酮基_5-(lH_l,2,3_三唑小某 ΐ基）_1，3_崎也淀-3-基〗笨基丨n比啶_2_基）-4,5·二氫異，f吨-5-基卜2· i基丙基2-莕基酯（異構物a)迤實例30 (異構物
使醋酸1-[3-(5_溴基吡啶_2_基）-4,5-二氫異呤唑-5-基]-2-甲基丙 基2-萘基酯（451毫克，〇·97毫莫耳）、（5R)_3-[3-氟基_4_(4,4,5,5-四 甲基_1，3,2_二氧硼伍圜_2_基）苯基]各三唑小基甲基）^ ’吐淀-2-酮（參閱實例丨3)(412毫克，1.062毫莫耳）、竣酸钾（8〇〇 毫克’ 5·79毫莫耳）及肆（三苯基膦基）鈀⑼(112毫克，〇 〇97毫 92171 -153- 200533666 莫耳）懸浮於DMF(5毫升）與水（〇·5毫升）中。將混合物於85。〇 下加熱1.5小時，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將有機相 以飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急騾 式層析純化（矽膠，〇.5-5% Me〇H/CH2C12)，而產生HAP氟 基_4-[(5R)-2-酮基-5-(1凡1，2,3-三唑小基甲基）ή唑啶各基]苯基} 吡哫-2-基）-4,5-二氫異呤唑_5_基]-2_甲基丙基2_萘基醋酸酯，為 淡黃色固體（575毫克）。使非對映異構物產物混合物之一部 份（100毫克），藉逆相預備之HPLC (Phenomenex4微米Synergi MAX-RP C12, 4·6 X 100毫米，同溶劑溶離45 : 55乙腈：水，〇1 %二氟醋酸’ 20耄升/分鐘）部份解析成2個共溶離異構混 合物，Α (第一個自管柱溶離出）與β (第二個溶離出）。 異構物混合物A :灰白色固體（2〇毫克）熔點i〇2°c : MS(t^t , #)： 649 (M+1)對 C3 6 η3 3 ·6 〇5 1ILNMR (300 MHz, DMSO-d,£X δ ： 0.87 (2 χ d5 6H)； 1.87 (m5 1H)； 3.19 (dd3 1H) ; 3.46 (dd，1H) ; 3.80 (s，2H) ; 3.97 (dd，1H) ; 4_31 (t，1H) ; 4.87 (d，1H) ；4.92-5.01 (m5 2H) ； 5.19 (m5 1H) ； 7.38 (m5 2H) ； 7.45 (dd? 1H) ； 7.58-7.74 (m，7H); 7.77 (s，1H); 7.85 (d，1H); 8.00 (d，1H); 8·19 (s，1H); 8.75 (s，1H) 異構物混合物B :灰白色固體（22毫克）熔點85°C : MS_(電喷霧）：649 (M+1)對 C36H33FN605 1 HrNMR (300 MHz, DMSO-d^X δ ： 0.87 & 0.92 (2 x d? 6H) ； 2.06 (m, 1H) ;3·02 (dd，1H) ; 3_51 (dd，1H) ; 3.81 (dd，2H) ; 3·98 (dd，1H) ; 4.31 (t，1H) ;4.87 (m，3H); 5.00 (m，lH); 5.19 (m，lH); 7.29 (dd，lH); 7.39 (m，2H) ;7.44 (dd，1H); 7·58_7·75 (m，6H); 7.77 (s，1H); 7.90 (d，1H); 8.00 (d，1H) ；8.19 (s51H)； 8.70 (s51H) 92171 -154- 200533666 中間物係按下述製成： 使異丁醛（2.0克，27.7毫莫耳）溶於THF (14毫升）中，並冷卻 至0°C。添加乙烯基溴化鎂（1M THF溶液，29.1毫升，29.1毫莫 耳），並將溶液於0°C下攪拌30分鐘。將混合物以乙醚稀釋， 以水，然後以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發 ，而產生4-甲基戊小烯各醇，為淡黃色油（2·9克），受乙醚污 染。將此物質使用於下一步騾，無需進一步純化。 將氯化5-溴羥基吡啶-2-羧醯亞胺（ι·64克，6.99毫莫耳）與4-甲基戊-1-烯各醇（1.40克，14.0毫莫耳）在醋酸乙酯（15毫升）中 合併，並冷卻至0°C。於10分鐘内，逐滴添加三乙胺（107毫 升，7.69毫莫耳）在醋酸乙酯（5毫升）中之溶液。將混合物於 〇°C下攪拌1小時，接著以醋酸乙酯稀釋至4〇毫升。過濾此懸 浮液，將固體以醋酸乙酯沖洗，並使濾液濃縮，產生橘色 油’使其藉急驟式層析純化（矽膠，15-80%醋酸乙酯/己烷） 。蒸發適當溶離份，產生1-{3-[5-(溴基甲基风啶-2-基]-4,5-二氫 異嘮唑-5-基}-2-甲基丙-1-醇，為白色固體（1〇3克）。 LH-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.91 (m5 6H) ； 1.64-1.85 (m5 1H)； 3.11-3.17 (ddd5 1H) ； 3.21-3.45 (m5 3H) ； 4.67-4.81 (m5 1H) ； 4.82 & 4.98 (2 x d，1H) ; 7.83 (dm，1H) ; 8.11 (ddd，1H) ; 8.76 (t，1H) 使l-{3-[5_(溴基甲基风啶-2-基]-4,5-二氫異吟唑_5-基}·2-甲基 丙-1-醇（614毫克，2·05毫莫耳）與2-萘乙酸（1.53克，8.21毫莫 耳）溶於DMF (10毫升）中，添加二異丙基碳化二亞胺（丨.28毫 升，8.21毫莫耳）與4-二甲胺基吡啶（5毫克，〇.〇4毫莫耳），並 將溶液在室溫下攪拌30分鐘。將混合物以水稀釋，並以醋 92171 -155- 200533666 fel乙酯萃取。將有機相以飽和氯化鋼洗滌，以硫酸納脫水 乾燥，蒸發，並藉急騾式層析純化（矽膠，15%醋酸乙酯/ 己烷），而產生醋酸1-0(5-溴基吡啶·2-基）·4,5-二氫異哼唑-5-基 ]-2-甲基丙基2-莕基酯，為灰白色固體（483毫克）。 iH-NMR (300 MHz, DMSO-d^X δ : 0·86 (m，6Η) ; 1·85 & 2·05 (2 χ m，1Η) ;2·89 & 3.09 (2 χ d，1Η) ; 3.39 (m5 1Η) ; 3.79 (dd，2Η) ; 4.80·5·01 (m，2Η) ;7.28 (d，1H) ; 7.40-7.46 (m，2H) ; 7.60-7.77 (m，5H) ; 8.00 (dd，1H); 8.60 (dd，1H) 免例31 : R)_3_(3-氣某-4·{6·丨5_(1_羥基-2-甲基丙基）-4,5-二氳異噚 皇_3_基】?比淀_3_基丨苯基）_5-(1Η_1，2,3_三唆小基甲基等峻淀-2-MUA验A)與實例32(異構物B、： F 〇
使醋酸 1-[3-(5_{2_氟基-4-[(5R)-2-酮基-5-(111-1，2,3-三唑-1-基甲基）_ 1，3_号峻淀_3_基]苯基}?比淀-2-基）-4,5-二氫異$峻-5-基]_2_甲基丙 基2-秦基酿（非對映異構物產物混合物a加上b，419毫克， 0.646毫莫耳）溶於甲醇（5〇毫升）與乙醇（25毫升）中。添加碳 酸鉀（534毫克，3·88毫莫耳）與水（4毫升），並將混合物於室 溫下攪拌18小時。將溶液以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取兩 次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急驟式層析 純化（矽膠，0.5-5% MeOH/CH2Cl2)，而產生（5R)各(3_氟基冰{卜 [5-屮羥基_2-甲基丙基）-4,5_二氫異噚唑各基]吡啶各基丨苯基）_5_ (1H-1，2,3_三唑小基甲基）-1，3^号唑啶_2_酮，為橘色固體（2〇〇毫克） 92171 -156- 200533666 lomenex 。使非對映異構物產物混合物藉 奶精硬相預備之HPLC (Phene_________ 4 微米 Synergi MAX-RP C12，4 ό X 1〇〇 黑 #
Xi〇0^未，梯度溶離30至50% 乙腈/水，0.1%三氟醋酸，2〇毫升/八扭、、 、 毛开/刀4里）邵份解析成2個共 洛離兴構混合物A (第一個自營枯、、交齡：山、 V 目$枉/合離出）與B(第二個溶離出）。 異構物混合物A:灰白色固體（3〇毫克）熔點212它： Μ^ί 電噴—.霧）：481 (Μ+1)對 C2 4 H2 5 FN6 〇4 1ΐίΝΜΕΙ10_〇ΜΗΖ，_邮：0.93(d?6H)；L82(m5lH)；3.15(m?lH) ;3.46 (m，2H) ; 3.96 (dd，1H) ; 4.29 (t，1H) ; 4.79 (m，1H) ; 4.86 (d，2H) ;5.18 (m，1H) ; 7_42 (dd，1H) ; 7.59 (dd，1H) ; 7.69 (t，1H) ; 7.77 (s，1H) ，7.98 (d，1H)，8.04 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.81 (s，1H) 異構物混合物B :灰白色固體（58毫克）熔點i55°c : MS(電喷霧）：481 _)對 C24H25FN604 1H-NMR (3QQ MHz, DMSO-d^X δ ： 0.91 (2 χ d? 6Η) ； 1.73 (m5 1Η) ； 3.42 (d, 2H); 3.96 (dd，1H) ; 4.29 (t，1H); 4·72 (ddd，1H); 4.86 (d，2H); 5·18 (m，1H) ;7.42 (dd，1H) ; 7.59 (dd，1H) ; 7.69 (t，1H) ; 7.76 (s，1H) ; 7.98 (d，1H) ;8.05 (d，lH); 8.18 (s，lH); 8.82 (s，lH). 實例33 : (5RV3-丨3-氟基-4_丨6_(5-丨丨(2-吡啶_4-基乙基）胺基1甲基丨-4,5· 二氤異畸唑_3_基）吡啶_3_墓1苯基丨-5-(1Η-1，2,3_三唑_1_基甲某Vl,3>
使{0(5-溴基吡啶-2-基）-4,5·二氫異崎峻-5-基]甲基}(2-峨淀-4-基乙基）胺（200毫克，〇·557毫莫耳）、（5R)各[3-敦基-4-(4,4,5,5-四 92171 -157- 200533666 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基3-嘮唑啶-2-酮（參閱實例13)(238毫克，〇·613毫莫耳）、碳酸_(461 毫克’ 3.34愛莫耳）及肆（三苯基騰基）免⑼(64毫克，〇_仍6毫莫 耳）’懸浮於DMF (5毫升）與水（0.5毫升）中。將混合物於85。〇 下加熱1.5小時，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取兩次。使有 機相以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急騾式層析（矽膠，〇.5_ 5% MeOH/CH2%)純化成（5R)_3_{3-氟基斗[6-(5_{[(2-吡啶斗基乙基） 胺基]甲基卜4,5_二氫異噚唑-3-基）吡啶-3_基]苯基}_5-(m-l，2,3-三
嗤小基甲基）-1，3-噚唑啶-2-酮，為灰白色固體（170毫克）。熔點 181°C
Mg,(電喷霧）：543 (M+1)對 C2 8 H2 7 FN8 03 LHzNMR (300 MHz, DMSO-d£X g ： 2.68-2.85 (m5 6H) ； 3.27 (dd5 1H) ； 3.47 (dd，1H)，3·96 (t，1H); 4.30 (t，1H); 4.82 (m，1H); 4.86 (d，2H); 5.18 (m，1H) ，7.23 (dd，2H) ; 7.42 (dd，1H) ; 7·59 (dd，1H) ; 7.69 (t5 1H) ; 7.77 (s，1H) ，7·98 (d，1H)，8·06 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.40 (dd，2H) ; 8·81 (s，1H) 中間物係按下述製成： 使[3-(5-溴基吡啶-2-基）_4,5-二氫異吟唑-5_基;I甲醇卩克，19·46 笔莫耳）落於二氯甲烷（1〇〇毫升）中。添加三苯膦（7·66克，29·2 毫莫耳）與四氯化碳（9.36毫升，97·28毫莫耳），並將混合物於 罜溫下攪拌2小時。添加另外一份三苯膦（1.5克，5.73毫莫耳） 與四氯化碳（2.5毫升，30毫莫耳），並再持續攪拌2小時。使 洛液;辰縮’並藉急驟式層析純化（矽膠，7 : 3己烷：二氯甲 k )，接著自具有己烷之二氯甲烷溶液沉澱，而產生孓溴基_ 2-[5_(氯基甲基）-4,5-二氫異啰唑各基风啶，為白色固體（2·〇5克） 92171 -158- 200533666 。此物質係受氧化三苯膦污染，並使用於下一步驟無需進 一步純化。 將5-溴基-2·[5-(氯基甲基）-4,5-二氫異4峻-3-基风淀（3〇〇毫克 ，1·〇9毫莫耳）、2-吡啶-4-基乙胺（ι·33克，10.9毫莫耳）及碘化 四丁基銨（〜5毫克，觸媒），在DMS〇 (丨毫升）中合併。使混合 物溫熱至90°C，歷經18小時，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取 。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，並藉急驟式層析純 化（矽膠，0.5_5% MeOH/CH2 Cl2)，而產生{[3-(5-溴基吡啶 _2_基）-4,5- 二氫異吟峻-5-基]甲基}(2·^比啶冰基乙基）胺，為油性固體（2〇7 毫克）。 1H-NMR (300_MHz, DMSO_T\X (5 ppm 2.80-2.90 (m5 6H) ； 3.25 (dd? 1H)； 3.53(dd，lH); 4.97 (m，lH); 7.27 (dd，2H); 7.85 (d，lH); 8.12 (dd，lH) ;8·45 (dd，2H) ; 8.78 (d，1H) 艾例34 ·· (5R)_3-(3-氟基-4_{6_丨5_(4_羥基小甲基六氳吡啶-4-基 ;氫異嘮唑-3-基Hb啶-3-基}茉甚）-5_(lH_l,2,3三唑-1-基甲篡VIA 呤唑啶-2-酮
使14-0(5-溴基吡啶-2-基）-4,5-二氫異呤唑-5-基]-1-甲基六氫吡 淀_4_醇（340毫克，1.00毫莫耳）、（5R)-3-〇氟基—4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-一氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三口坐小基甲基）_1，3』号峻 啶-2-酮（參閱實例13)(427毫克，1.10毫莫耳）、碳酸鉀（827毫克 92171 -159- 200533666 ’ 5.99毫莫耳）及肆（三苯基膦基）飽⑼(115毫克，〇 〇9〇毫莫耳） 懸浮於DMF (5毫升）與水（0.5毫升）中。將混合物於85°C下加熱 2·5小時，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取三次。使有機相以 硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉逆相預備之HPLC純化（C18 /乙 腈/水/ 0.1%三氟醋酸）。蒸發適當溶離份，產生（5扣各(3-氟 基-4-{6-[5-(4-羥基-μ甲基六氫吡啶_4_基）_4,5_二氫異噚唑各基 >比 淀-3-基}苯基）-5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）-1，3-嘮唑啶-2-酮，為橘 色固體（280毫克）。炼點73°C MSlt.i_SlL.522 (M+1)對 C26H2 8FN7 04 LH-NMR (300 MHzJ3M$〇-d^X δ : 1.60-1.90 (m，4H); 2.79 (d，2H); 3.10 (m， 2H) ; 3_33 (d，2H) ; 3.48 (d5 2H) ; 3.96 (dd5 1H) ; 4·30 (t，1H) ; 4.59 (t，1H) ;4.86 (d，2H) ; 5.19 (m，1H) ; 7.41 (dd，1H) ; 7.58 (dd，1H) ; 7·68 (t，1H) ;7.77 (s，1H); 7.99 (d，1H); 8.07 (d，1H); 8.19 (s，1H); 8.82 (s，1H); 9.49 (bs? 1H) 中間物係按下述製成： 使1-甲基_4-六氳吡啶酮（3·26毫升，26.5毫莫耳）溶於THF (15 *升）中，並冷卻至〇°C。添加乙烯基溴化鎂（1M THF溶液，27.8 毫升’ 27.8毫莫耳），並將溶液於〇它下攪拌15小時。將混合 物以酷酸乙酯稀釋，以水，然後以飽和NaC1洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，並蒸發，而產生μ甲基冬乙烯基六氫吡啶冰醇， 為淡黃色油（1.50克）。將氯化5_溴·n-經基吡啶_2_羧醯亞胺（83〇 毫克’ 3.53晕莫耳）與丨_甲基乙晞基六氫峨淀冰醇（1.5〇克， 1〇·6毫莫耳）在醋酸乙酯（2〇毫升）中合併，並冷卻至叱。於1〇 分鐘内’逐滴添加三乙胺（〇·54毫升，3 88毫莫耳）在醋酸乙 92171 -160- 200533666 酿（7毫升）中之溶液。將混合物於〇aC下攪拌1小時，接著在 室溫下18小時，然後以50毫升醋酸乙酯稀釋。過濾此懸浮 液’將固體以醋酸乙酯沖洗，並使濾液濃縮，產生濃稠油 ’使其藉逆相預備之HPLC純化（C18 /乙腈/水/ 0.1%三氟醋 酸）°蒸發適當溶離份，產生4-[3-(5-溴基吡啶-2-基）-4,5-二氫異 口亏也-5-基]小甲基六氫吡啶冬醇，為淡黃色固體（6〇9毫克）。 JI-NMR (300 MHzJDMSO"D6) δ ppm 1.57-1.88 (m? 4H)； 2.78 (d5 2H)； 3.08 (m，2H); 3.33 (s，3H); 3·42 (d，2H); 4·58 (t，1H) ; 5·16 (s5 1H); 7·85 (d，1H) ;8.13 (dd，1H) ; 8.79 (d，1H) ; 9·16 (bs，1H) t例35:降3-{3_氟I^丨6-(5-丨『(2_吡啶·4_基乙基）错醯基丨甲基M,5_ 1氳異崎唾-3-某Μ啶-3-基〗笨某丨_5_(1H_1,2,3_三唑-1-基甲基）-1,3-噚唑啶-2-酮
使5-溴基-2-(5-{[(2-峨啶斗基乙基）續醯基]甲基}-4,5·二氫異嘮 唑各基）峨啶（173 毫克，0.423 毫莫耳）、（5R)-3-[3-|l 基-4-(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]_5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基） 1，3-噚唑啶-2-酮（參閱實例ι3χ180毫克，〇·464毫莫耳）、碳酸鉀 (349毫克，2.53毫莫耳）及肆（三苯基膦基）免⑼(49毫克，〇 〇42 毫莫耳）’懸浮於DMF (5毫升）與水（〇·5毫升）中。將混合物於 85°C下加熱3小時，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取三次。使 有機相以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並藉急騾式管柱層析純 化（矽膠，二氯甲烷中之〇·5至5%甲醇），產生（5R)各卜氟基_ 92171 -161- 200533666 4-[6-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基）磺醯基]甲基}-4,5_二氫異哼唑各基）吡 啶各基]苯基卜5-(1Η-1，2,3-三唑小基甲基）-1，3-噚唑啶-2-酮，為灰 白色固體（55毫克）：熔點：195°C。
MS (電噴霧）：592 (M+1)對 C2 8 H2 6 FN7 05 S 1H-NMR (300 MHz, DM$0-d^X δ ： 3.08 (m52H)； 3.44 (dd5 1H)； 3.52-3.64 (m，3H); 3.69-3.85 (m，2H); 3.96 (dd，1H) ; 4·30 (t，1H); 4.86 (d，2H); 5.21 (m，2H); 7·35 (d，2H); 7.42 (dd，1H); 7.59 (dd，1H); 7.70 (t，1H); 7.77 (s，1H) ;8.02 (d，1H) ; 8.09 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8_50 (d，2H) ; 8·84 (s，1H)· 中間物係按下述製成： 使[3-(5•溴基p比淀-2_基）-4,5·二氫異π号峻-5-基]甲醇（5克，19.46 «莫耳）溶於二氯甲烷（100毫升）中。添加三苯膦（7·66克，29.2 毫莫耳）與四氯化碳（9.36毫升，97.28毫莫耳），並將混合物於 室溫下攪拌2小時。添加另外一份三苯膦（15克，5·73毫莫耳） 與四氯化碳（2.5毫升，30毫莫耳），並再持續攪拌2小時。使 落液濃縮’並藉急騾式層析純化（矽膠，7 : 3己烷：二氯甲 烷），接著自具有己烷之二氯甲烷溶液沉澱，而產生5_溴基_ 2-[5-(氣基甲基）-4,5-二氫異咩唑_3_基风啶，為白色固體（2·〇5克） 。此物質係受氧化三苯膦污染，並使用於下一步驟無需進 一步純化。 將5-溴基氯基甲基>4,5_二氫異噚唑各基]吡啶（5〇〇毫克 ，1.82毫莫耳）、2_吡啶斗基乙硫醇（759毫克，5·45毫莫耳）、 碳酸鉀（753毫克，5·45毫莫耳）及DMF(2〇毫升）合併，並溫熱 至50 C ,歷經1天。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌， 以硫酸鋼脫水乾燥，並蒸發。藉f柱層析純化（切，己燒 92171 -162- 200533666 中之10至50%醋酸乙酯），產生5-溴基-2-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基） 硫基]甲基}-4,5-二氫異呤唑各基风啶，為濃稠黃色油。使此 物質（200毫克，0.536毫莫耳）溶於乙腈（5毫升）中；添加水（4 毫升）與過氧單硫酸鉀（Oxone，529毫克，0.697毫莫耳），並 將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶液以醋酸乙酯稀釋，以 水洗滌’並以硫酸納脫水乾燥。蒸發產生粗製5-溴基-2-(5-{[(2-吡啶-4-基乙基）績醯基]甲基}_4，、5_二氫異呤唑-3-基：Kt啶，為濃 稠油（175毫克）。 iH:NMR (300—MHz，DMSO_cy_ g ： 3.08 (m? 2H) ； 3.38 (dd? 1H) ； 3.50-3.63(m，3H); 3.69 (dd，lH); 3.80 (dd，lH); 5.21 (m，lH); 7.38 (dd，2H) ;7.88 (d，1H) ; 8.14 (dd，1H) ; 8.52 (dd，2H) ; 8.80 (d，1H). 妻考實例36 : (5R)_3·丨4_丨6•丨4,5-二氳_5-(羥甲基）·3_異嘮唑基1_3•外h 在基卜3_氟苯基卜5_(1H-1，2,3-三吐-1_基甲基号沒淀-2-嗣
將[3-(5-溴-峨啶-2-基）-4,5-二氫·異噚唑-5-基]-甲醇（2克，7_75毫 莫耳X參閱實例13)、（5R)-3-[3_氟基斗(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 侧伍圜-2-基）苯基]-5_(1H_1，2,3-三唑小基甲基）-i，3-噚唑啶-2-酮（參 閱實例13)(2克，5.15毫莫耳）、碳酸鉀（2·3克，16.7毫莫耳）及 肆（三苯基膦基）飽（0)(0.6克，〇·52毫莫耳）合併，並懸浮於DMF (25毫升）與水（2.5毫升）中。將混合物於8〇°C下加熱2小時， 然後以水稀釋至100毫升，收集固體，以水沖洗，並再懸浮 於溫熱之DMSO (20毫升）中。二氯甲烷（1〇〇毫升）與醚（50毫升） 92171 -163· 200533666 以稀釋此懸浮液。收集固體，以醚及甲醇沖洗，並於真空 中乾燥，而得純產物，為淡黃色固體，975毫克。
Mg_i 電噴霧）：439 (M+1)對 C2 i 吒 9 FN6 04 1ΗιΗΜΚ/300 MHz 占：3.36-3.58 (m? 3H) ； 3.95 (dd5 1H) ； 4.29 (t，1H); 4.78 (m，1H); 4.86 (d，2H); 5.02 (t，1H); 5.18 (m，1H); 7.41 (dd，1H) ;7.58 (dd，1H) ; 7.69 (t，1H) ; 7.77 (s，1H) ; 7.98 (d，1H) ; 8.05 (dd，1H) ；8.18 (S?1H). 甲基甘胺酸丨3-(5_丨2_氟基-4-『(5RV2-酮某_5_aH-L21 ^峻-1-基甲基）_；[，3_崎峻淀_3_基1笨基丨?比淀_2_基_衫_二氫異g等崎 -5-基1甲酯
使（5R)-3-(3-氟基-4-{6_[5-(羥甲基）_4,5_二氫異嘮唑-3-基Η啶各 基}苯基）-5-(111]，2,3-三唑-1-基甲基）]，3』号唑啶_2_酮（250毫克，
0.57 *莫耳）（實例36)、Ν，Ν_二甲基甘胺酸（15〇毫克，丨·恥亳莫 耳）、1-[3-(二甲胺基）丙基]_3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（22〇毫克 ，莫耳）及4_二甲胺基吡啶（5毫克，0·04毫莫耳），在室 溫下懸浮於4毫升DMF中。將混合物攪拌過夜，然後濃縮。 使殘留物藉層析純化（矽膠；以二氯甲烷中之1至1〇%甲醇溶 離）：獲得稍微不純物質。使試樣溶於二氯甲烷中，以醇性 HC1溶液處理，並與酸沉殿。收集固體，以醚沖洗，並於真 工中乾煤’而產生標題化合物之鹽酸鹽，為吸濕性淡橘 固體（250毫克）。 & 92171 -164- 200533666 MS (電喷霧）：524 (M+1)對 C2 5 H2 6 FN7 05 1 H-NMR Γ300 MHz. DMSO-d^ Λ ： 2.83 (s? 6H) ； 3.34-3.42 (m? 2H) ； 3.58-3.68 (dd，1H) ; 4.22-4.46 (m，5H) ; 4.86 (d，2H) ; 5.06 (m，1H) ; 5.19 (m，1H) ;7.43 (d，1H) ; 7.58 (d，1H) ; 7.69 (t，1H) ; 7.77 (s，1H) ; 7.99-8.09 (dd，2H) ;8.19 (s，lH); 8.83 (s，lH). 實例38 :十五烷酸丨3_(5_丨2_氟基-4-丨(5R)_2-酮基-5_(1H_1，2,3_三唑-1-基甲基Vl,3_噚唑啶各基1苯墓P比啶_2_基V43-二氫異噚唑_5-基1 甲酯
將（5R)-3-(3•氟基-4-{6-[5-(羥甲基）-4,5-二氫異噚唑—3-基风啶-3-基}苯基）-5-(1Η-1，2,3-三唆-1-基甲基）-1，3·^号峻途-2-酮（實例36)(150 毫克，0.33毫莫耳）、十五烷酸（157毫克，0.51毫莫耳）、μ乙 基各(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（13ι毫克，〇 69毫莫 耳）及4-二甲胺基吡啶（14毫克，〇.〇8毫莫耳）添加至DMF (5毫 升）中，並將其在室溫下攪拌過夜。然後添加Et0Ac(5()毫升） ，並將有機層以水（2x20毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及 在真空中濃縮，而產生粗製殘留物。使殘留物藉管柱層析 純化，使用0-5% MeOH/二氯甲烷，產生產物，為白色固體（1〇〇 毫克）。 電噴霧）：663.24 (MH+)對 C3 6 H4 7 FN6 〇5 92171 -165- 200533666 iH-NMR (二氯甲烷δ : 0.67(t，3H) ; 1.09(s，21H) ; 1.43(m，3H) ;2.12 (t，2H) ; 3.16 (dd，1H) ; 3·41 (dd，1H) ; 3.81 (dd5 1H) ; 4.05 (m，3H) ;4.62 (t，2H) ; 4.80 (m，1H) ; 4.90 (m，1H) ; 7.08 (dd，1H) ; 7_34 (m，2H) ;7.54 (s，1H) ; 7.64 (s，1H) ; 7.73 (d，1H) ; 7.88 (d，1H) ; 8.59 (s，1H)· f例39 :碳酸丨3_(5_丨2_氣基_4_『(5R)_2·酮基_5_(1H_1,2,3-三唑_1·基甲 羞上1，3_嘮唑啶-3_某1茉基}吡啶_2_基）-4,5-二氤異噚唑-5_基1甲某 16,9，12-四氧十三-i_某酯
使四乙二醇單甲基醚（300毫克，2.27毫莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升）中，並冷卻至〇°C。添加光氣（在甲苯中之20% : 1·2毫 升’ 2.27毫莫耳），並使溶液慢慢回復至室溫過夜。於真空 中濃縮溶液，而得氯甲酸酿中間物，為透明油。使含有氯 甲酸酿之燒瓶在冰浴上冷卻，並相繼添加（5R)各(3-氟基_4_{6_ [5_(經甲基）-4,5-二氫異哼唑_3_基]峨啶-3-基}苯基）-5_(1压1，2,3_三 嗤-1-基甲基）-1，3-噚唑啶-2-酮（實例36)(200毫克，〇·46毫莫耳） 、DMF(5毫升）及吡啶（0·3毫升，3·7毫莫耳）。使混合物回復 至室溫，歷經10分鐘，然後攪拌2〇分鐘以上。添加醋酸乙 酯，接著以飽和NaCl洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，蒸 發’並藉層析純化（矽膠；以二氯甲烷中之1至1〇%甲醇溶離） 。匯集含有產物之溶離份，蒸發，溶於最少量之二氯甲烷 中’並與_沉殿。於濾器上收集固體，並以1 : 1 _ ••己燒 92171 -166- 200533666 沖洗。如此獲得之標題化合物為吸濕性白色固體，160毫克。 MS (電喷霧）：673 (M+1)對 C3! H3 7 FN6 〇丄 0 iH:NMR (300 MHz，DMSOAX (? ： 3.21 (s? 3H) ； 330-3.63 (m? 16H) ； 3.96 (dd，lH);4.17-4.34(m,5H);4.86(d，2H);5.04(m，lH);5.19(m，lH); 7.42 (dd，1H) ; 7_58 (dd，1H) ; 7_69 (t，1H) ; 7.76 (s5 1H) ; 7.99-8.08 (dd，2H) ;8.18 (s，lH); 8.82 (s，lH). f例40 :六氫吡啶·4_羧酸丨3-(5_丨2-氣基_4-丨(5R)-2_酮基_5_(1H_1,2,3-左峻_1_基甲基）_1，3_唠唑啶-3_基1笨基減啶-2-墓V45-二氫異噚 噠-5-基1甲酯
將（5R)_3-(3-氣基-4-{6-[5_(羥甲基）-4,5-二氫異嘮唑_3_基]峨啶_3_ 基}苯基）-5-(111-1，2,3_三唑-1-基甲基）-i，3-呤峻p定酮（實例36)(200 *克，0.46毫莫耳）、Boc-六氫吡啶-4-羧酸（157毫克，0.69毫莫 耳）、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（175毫克 ，〇_91 *莫耳）及4-二甲胺基吡啶（14毫克，〇11毫莫耳）添加 至DMF (5耄升）中。將反應物於室溫下攪拌2小時，接著添加 EtOAc (50毫升）。將有機層以蒸餾水（3 χ2〇毫升）洗滌，以 脫水乾呆，及在真空中濃縮，而產生粗製殘留物。將殘留 物藉管柱層析純化，使用〇_2% MeOH /二氯甲烷，而產生白 色粉末（150毫克）。將白色粉末（15〇毫克）添加至5〇% TFA /二 氯甲烷（10毫升）中，並將其攪拌30分鐘。於真空中濃縮反應 物，而產生產物，為白色粉末（15〇毫克）。 92171 -167- 200533666 MS (電噴露）：550.24 (MH+)對 C2 7 H2 8 FN7 05 iH-NMR rPMSO-H^ 5 ： 3.38 (m5 2H)； 3.77 (s, 2H)； 3.95 (m? 1H)； 4.29 (t5 1H) ;4_85 (d，2H) ; 5.20 (m，2H) ; 7.38 (d，1H) ; 7.56 (d，1H) ; 7.66 (t，1H); 7.75 (s，1H) ; 8.00 (m，2H) ; 8_18 (s，1H) ; 8.80 (s，1H). 實例41 :磷酸『3-(5_{2-氟基_4丨(5RV2-酮基_5-αΗ_1，2,3·三唑-1_基甲 基VI,3_嘮唑啶-3-基】苯基}吡啶-2-基）·4,5-二氳異噚唑-5-基〗甲酯 之二銨鹽
將[3-(5_{2_氟基-4-[(5R)_2-酮基-5-(1Η-1，2,3-三唑小基甲基）-1,3-嘮 峻淀-3-基]苯基比淀-2-基）-4,5_二氫異吟嗤-5-基]甲基鱗酸二-第 三-丁醋（235毫克，0.37毫莫耳）添加至二氧陸圜（1〇毫升）中， 接著添加二氧陸圜中之4N HC1 (3毫升），並將混合物攪拌45 分鐘。然後添加醚（50毫升），並藉過濾收集沉澱物。將沉澱 物添加至蒸餾水（5毫升）中，接著是NH40H (0.2毫升）。接著 使溶液經過45-微米濾器過濾，並凍乾，而產生產物（18〇毫克）。 MS(電噴霧）：519_08 (MH+)對 C2 i H2 〇 FN6 07 P iH-EMR (30Q MHz, DMSQzdeX δ ： 3.38 (m5 2H) ； 3.77 (s5 2H) ； 3.95 (m? 1H) ;4.29 (t，1H) ; 4·85 (d，2H) ; 5.20 (m，2H) ; 7.38 (d，1H) ; 7.56 (d5 1H); 7·66 (t，1H) ; 7·75 (s，1H) ; 8_00 (m，2H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.80 (s，1H). 關於上述之中間物係按下述製成： [3-(5-{2-氟基-4-IY5RV2-酮基-5-(1Η-1.2,3-三吨-1-基甲某）-1,3w咢口全 口定--基]苯基}口比口定-2-基)-4,5-二氫異口咢口全-5-基"I甲基磷酸二一第三-丁酉旨 92171 -168- 200533666
使[3-(5-溴基吡啶-2-基）-4,5-二氫異吟唑-5-基]甲醇（3.5克，13_6 毫莫耳）溶於THF (100毫升）中，並冷卻至0°C。然後添加N，N-二乙基磷醯胺酸二-第三-丁酯（4.43克，17·7毫莫耳），接著添 加四唑（1.24克，17.7毫莫耳）。將反應物攪拌30分鐘，然後 冷卻至-40°C。接著，使用添液漏斗，逐滴添加二氯甲烷（1〇〇 毫升）中之3-氯基過氧苯甲酸（5克，20.4毫莫耳）。然後，將 反應物放置在25°C水浴中，並將其攪拌30分鐘。接著使反應 物冷卻至0°C，以10%亞硫酸氫鈉溶液（50毫升）使反應淬滅， 並以醚（3 X 50毫升）萃取。收集有機層，以飽和碳酸氫鈉溶 液（2x30毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮， 而產生粗製殘留物。使殘留物藉管柱層析純化15% EtOAc / 己’元’而產生[3-(5->臭基p比咬-2-基）-4,5-二氮異4 η坐-5-基]甲基鱗 酸二-第三-丁酯，為透明油（2克）。將[3-(5-溴基吡啶冬基）_4,5_ 二氫異呤唑-5-基]甲基磷酸二-第三_丁酯（〇·8克，1 785毫莫耳） 、（5R)_3-[3-|l 基-4-(4,4,5,5_四甲基 _1，3,2_二氧伍圜 _2_基）苯基]_5_ (111-1，2,3-二口坐-1-基甲基）-1，3』号吐淀-2-酮（0.6克，1.54毫莫耳）、 石反fei钾（1.5克’ 10.7毫莫耳）及肆（三苯膦）免⑼(0.2克，毫 莫耳）添加至DMF (10毫升）與蒸餾水（1毫升）中，並加熱至％ °C，歷經45分鐘。使反應物經過矽藻土過濾，並以Et〇Ac(3x2〇 毫升）洗滌。然後，收集有機層，以蒸餾水（3 χ2〇毫升）洗滌 ，以NazSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層 92171 -169- 200533666 析純化0-5% MeOH/CH2 (¾，而產生產物，為白色固體（600毫克）。 1H-NMR (300 MHz, DMSQzd^X g ： 1.35 (s5 18H)； 3.35 (d? 1H)； 3.57 (m5 1H) ;3.76 (m5 3H) ; 4.29 (t，1H) ; 4.84 (d5 2H) ; 5.00 (m，1H) ; 5.21 (m，1H) ;7.39 (d，1H) ; 7.60 (d，1H) ; 7.70 (t，1H) ; 7.57 (s，1H) ; 8.02 (m，2H); 8.18 (s，lH); 8.82 (s，lH).
實例42 :三甲基醋酸丨3-(5-{2-氟基-44(5R)_2-酮某-S-(1H-1，2,3-三唑 士基甲基号吐淀-3-基1苯基比淀_2-基）_45_二氪異4也_5-基1甲酯 〇 使（5R)-3-(3-氟基-4·{6-[5-(羥甲基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基风啶-3-基}苯基）-5_(111-1，2,3-三唑-1-基甲基）-ΐ，3-崎唑啶_2_酮（實例36)(240 耄克’ 0.55耄莫耳）、三甲基醋酸（14〇毫克，ι·37毫莫耳）、 EDAC-HC1 (210毫克，L〇9毫莫耳）及4_二甲胺基吡啶（5毫克， 〇·〇4耄莫耳）溶於4毫升DMF中，並在室溫下攪拌5小時。添 加另外一份三甲基醋酸（14〇毫克，137毫莫耳）與EDAC-HC1 (21〇 愛克’ 1·09毫莫耳），並將混合物再攪摔1天。添加第三份三 甲基醋酸（140毫克，1·37毫莫耳）與EDAC-HC1 (210毫克，1.09 *莫耳），接著是吡啶（0.6毫升）。然後，使混合物溫熱至5〇 C ’歷經7小時，接著tlc顯示部份完成。添加醋酸乙酯，並 將/谷液以水’接著以飽和鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥 。瘵發’並藉層析純化（矽膠；以二氯甲烷中之1至3%甲醇 洛離），獲得物質，將其以1 : 1醚：己烷研製，而得標題化 92171 -170 - 200533666 合物，為白色結晶性固體（80毫克）。 MS (電噴霧）：523 (M+1)對 C2 6 H2 7 FN6 〇5 1H-NMR Γ300 MHz. DMSO-d^ δ ： 3.59 (dd, 1H) ； 3.96 (dd5 1H)； 4.14 (dd5 1H)； 4.23-4.43 (m3 2H)； 4.86 (d? 2H)； 5.02 (m? 1H)； 5.18 (m? 1H)； 7.42 (dd3 1H) ;7.59 (dd，1H); 7.69 (t，1H); 7.76 (s，1H); 7.98-8.07 (dd，2H); 8.18 (s，1H) ；8.82 (s? 1H). 實例43 : N,N·二乙基- 丙胺酸丨(5SV3-(5-丨2_氟基-4_丨(5RV2_酮基-5_ (1H_1，2,3-三唑小基甲基Vl，3-畤唑啶-3_基ΐ笨基}吡啶-2-基）·4,5·二 氫異吟峻_5_基〗甲醋
F
將（5R)-3-(3-氟基-4_{6-[(5S)-5-(羥甲基）-4,5-二氫異噚唑_3_基风 淀_3_基}苯基三唑小基甲基嘮唑啶·2_酮（實例36) (〇·25克’ 0.57毫莫耳）、n，N-二乙基-(3-丙胺酸鹽酸鹽（〇·24克，
1.43耄莫耳）、4-二甲胺基吡啶（0 〇2克，016毫莫耳）及μ[3-(二 甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇·25克，ι·3〇毫莫耳） ，在DMF (4耄升）中合併。將此懸浮液於室溫下攪拌一小時 。然後，將混合物以乙腈：醚（1 : 1}稀釋，並過濾。使固體 溶於最少量之甲醇中，並經由層析，直接接受純化（矽膠， 二氯甲烷中之5至20%甲醇）。蒸發含有產物之溶離份，並以 乙醚研製所形成之固體，產生標題化合物，為白色固體（70 毫克），熔點·· 167。〇。 组这度复}^566 (ΜΗ+ )對 c2 8 H3 2 FN7 05 92171 -171- 200533666 iH^.MR (300 MHz, DMSO-(i,£X 5 ： 1.13(bt?6H)； 2.82(bm52H)； 3.08 (bm, 2H); 3.60 (dd，lH); 3.96 (dd，lH); 4.15-4.35 (m，4H); 4.86 (d，2H); 5.02 (m，1H); 5.19 (m，1H); 7·42 (dd，1H); 7.58 (dd，1H); 7.68 (t，1H); 7·76 (s，1H) ;8.00 (d，1H) ; 8.07 (d，1H) ; 8·18 (s，1H) ; 8.83 (s，1H). 賁一例44 :甲基琥珀酸丨3_(5_丨2_氣某_4•丨(5RV2-酮基-5_(1H_1，2,3·三唑 士基甲基H，3-噚唑啶-3_基1茉甚}毗啶-2-基V4冬二氫異噚唑 基〗甲酯
使（5R)-3-(3-氟基-4-{6-[5-(羥甲基）_4,5_二氫異噚唑-3-基风啶_3· 基}苯基）_5-(1Η-1，2,3_三唑小基甲基）-1，3-嘮唑啶-2-酮（實例36)(120 毫克’ 0.27毫莫耳）溶於1〇毫升無水二甲基甲醯胺中，並添 加三乙胺（140微升，1毫莫耳）。慢慢添加4-氯基-4-酮基丁酸 甲酯（100微升，0.54毫莫耳），並將混合物於40°C下攪拌2小 時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以二氯甲垸（3 x 1〇〇 毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮至乾 涸，並藉預備之HPLC純化，使用之梯度液為含有〇·ι%三氟 醋酸之水中之35至70%乙腈，獲得27毫克（18% )非對映異構 物標題化合物，為三氟醋酸鹽。
MS (APCI) ： 553 (M+1)對 C2 6 H2 5 N6 07 F NMR (300 MHz,)(CDCl3,X 5 ： 2.67 (m?4H)； 3.42(dd,lH)； 3.62 (m54H) ;4_04 (t，1H) ; 4·31 (m，3H) ; 4·85 (d，2H) ; 5·14 (m5 2H) ; 7·49 (m，2H) ;7.82 (d，2H); 7.99(d，lH); 8.16(d，lH); 8.83 (s，lH);在芳族範圍 92171 -172- 200533666 中並未測得1H，可能係在溶劑吸收峰下方 KMR GOO MHzXDMSO-cy 占·· 2.57 (m，4H) ; 3.32 (dd，1H) ; 3.97 (m，1H) ;4.23 (m，3H); 4.86 (d，2H); 5.10 (m，1H); 5.14 (m，1Η)7·42 (d，1H); 7.58 (d，1H); 7.70 (t，1H); 7.78 (s，1H); 8.03 (m，2H); 8.20 (s，1H)，8.83 (s，1H)，5H (甲基-與亞甲基質子）在3.3ppm範圍並未測得，可能係在水 吸收♦下方 1Z..F-NMR.(3.,00 MHz) (DMSQ-d^X δ : -115.98 ppm ; -74.00 ppm (三氟(醋 酸鹽） 兔例 45:丨3_(5_{2_氟基-4-[(5R)_2_酮基 _5·(1Η-1,2,3_三唑 _1-基甲基 i峻啶-3-基〗苯基卜比啶-2_基）_4·5-二氳異噚唑-5·基1甲基琥珀酸 乙酯
使（5R)-3-(3•氟基_4_{6-[5-(羥甲基）_4,5_二氫異嘮唑-3_基]峨啶_3_ 基}苯基）_5_(lH_l，2,3d唑基甲基Ηχ唑啶_2-酮（實例36乂12〇 晕克’ 〇·27毫莫耳）溶於1〇毫升無水二甲基甲醯胺中，並添 加二乙胺（140微升’ 1毫莫耳）。慢慢添加4_氯基斗酮基丁酸 乙醋（115微升，〇·54毫莫耳），並將混合物於4(rc下攪拌2小 時。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷（3 X 毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮至乾 /固’並藉預備之HPLC純化，使用之梯度液為含有〇1%三氟 醋酸4水中< 35至7〇%乙腈，而得U毫克⑴％ )非對映異構 物標題化合物，含有5莫耳％三氟醋酸鹽。 92171 -173- 200533666
MS (APCI) ： 567 (M+l)對 C27H2 7N6 07F NMR (300 MHzUDMSO-cy 占：1.14 (t? 3H) ； 2.53 (m5 4H) ； 3.31 (dd? 1H) ;3.61 (dd，lH); 4.00 (m，3H); 4.13 (dd，lH); 4.25 (dd，2H)，4.86 (d，2H) ;4.99 (m，1H) ; 5_ 18 (m，1H) ; 7_45 (dd，1H) ; 7.57 (m，1H) ; 7.69 (t，1H) ；7.77 (s, 1H) ； 8.02 (d, 1H) ； 8.05 (d? 1H) ； 8.18 (s5 1H) ； 8.82 (s? 1H) ilF-NMR (300 MHz) (DMSO-cyi g _ 116.00 ； -73.37 (三氟醋酸鹽） f 例 46 :菸鹼酸丨(5S)-3_(5_丨2-氣墓 _4丨(5R)_2_酮基-5-(lH_l，2,3-三唑 _ k基甲基H，3-嘮唑啶-3_基ΐ笨墓⑽啶_2_基二氫異噚唑_5-基 甲酯
使（5R)-3-(3-氟基-4-{6-[5-(羥甲基）-4,5_二氫異崎唑-3-基Η啶-3-基}苯基）-5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）-ΐ，3-嘮唑啶酮（實例36)(120 耄克’ 0·27耄莫耳）懸浮於2毫升無水二甲基甲酸胺中，並添 加二乙胺（160微升，1.2毫莫耳）。添加氯化菸鹼醯鹽酸鹽（59 耄克’ 0.32耄莫耳）’並使混合物慢慢溫熱至4〇。〇。於1〇分鐘 内’落液變暗’並藉薄層層析法發現起始物質之消耗。於 真空中移除溶劑，並使產物藉預備之HPLC單離，使用梯度 液在含有0.1%二說醋酸醋之水中之5至95%乙腈。使合併之 HPLC溶離份濃縮，以飽和碳酸氫鈉溶液處理，以醋酸乙酯 萃取，及濃縮至乾涸，而得15毫克（11% )白色固體。
MS (APCI) ： 544 (M+1)對 c2 7 H2 2 N7 05 F NMR(30〇MHz〇(DMSQ^^ 5 : 3.45 (dd，IH) ·, 3·66 (dd，IH); 3.95 (dd，IH) 92171 -174- 200533666 ;4.29(t，lH); 4.46(dd，lH); 4.55 (dd，lH); 4.85(d，2H)，5.17 (m，2H); 7.42 (dd，1H); 7.57 (m，2H); 7.70 (t，1H); 7·77 (s，1H); 8.02 (t，1H); 8.08 (d，1H) ;8.18 (s5 1H) ; 8.23 (dd，1H) ; 8·78 (d，1H) ; 8.83 (s，1H) ; 9.01 (s，1H) L9,F-NMR (300 MHz) fDMSO-d^X (? ·· -115.98 ppm ;未發現三氟醋酸 鹽吸收峰 豈_创47 :三甲基醋酸氟基冬丨(5R)_2_酮某4_ηΗ_12υ 生二1_基甲基Η，3_吟峻淀·3_基丨苯基Hb C基）_4斤二異吟咬-5-基】甲氧基丨甲酯
使（5R)-3-(3-氟基-4_{6-[5-(羥甲基）-4,5-二氫異噚唑各基风啶-3-基}苯基）_5·(1Η-1，2,3_三咬小基甲基）-1，3』号处淀_2_酮（實例36)(12〇 毫克’ 0.27毫莫耳）溶於8毫升無水二甲基甲醯胺中，並在-2〇 °C下，添加2毫升無水二甲基甲醯胺中之氫化鈉（13.2毫克， 〇·34毫莫耳，以60%純度為基準）。慢慢添加三甲基醋酸氯基 甲酯（44微升，0.30毫莫耳），並使混合物至室溫，然後溫熱 至40°C，歷經1小時。接著以1毫升飽和碳酸氫鈉水溶液使混 合物淬滅，於真空中移除溶劑，並藉預備之HPLC純化，使 用之梯度液為含有〇·1%三氟醋酸之水中之55至75%乙腈，而 產生27晕克（20% )標題化合物，為黃色鹽，與三氟酷酸鹽呈 1 : 1比例0
MS (APCI) ： 553 (M+1)對 C27H29N606F NMRI300 MHz) (DMSQr^X δ · 1.17 (s5 9Η) ； 3.29 (dd5 1H) ； 3.54 (dd? 1H) 92171 -175- 200533666 ;3.77 (m，2H) ; 3·98 (m，2H) ; 4.31 (t，2H) ; 4.87 (m，2H)，5.29 (m，2H); 7·43 (dd，1H) ; 7.60 (dd，1H) ; 7.68 (t，1H) ; 7.71 (s，1H) ; 8.04 (dd，2H); 8.20 (s，1H) ; 8.83 (s，1H) l9 F-NMR (3Q0 MHz) (DMSO-d^X ·· -116.00 ppm ; -72.55 ppm (三氟醋 酸鹽） jf例你」硝基苯甲酸丨3-(5_丨2_氟基-4-丨(5RV2_酮基_5-(1迅1,2,3_三 嗤-1-基甲基）-1，3-噚唑啶-3-基ΐ茉基}吡啶-2-基）-43-二氫異哼唑-5-基1甲酯
使（5R)-3-(3-氟基-4-{6_[5-(羥甲基）-4,5-二氫異噚唑-3-基 >比啶·3_ 基}本基）-5-(1Η-1，2,3-二峻小基甲基）_ΐ，3_ρ号嗤淀·2_酮（實例36)(100 愛克’ 0.23毫莫耳）懸浮於2毫升無水二甲基甲酿胺中，並添 加三乙胺（80微升，〇·58毫莫耳）。添加氯化4-硝基苯甲醯（8〇 毫克，0.54毫莫耳），並將混合物於50°c下攪拌2小時。以甲 醇（1毫升）使反應、/平滅’於真芝中移除溶劑，並將產物藉預 備薄層層析單離，使用二氯甲烷中之10% (v/v)甲醇作為溶離 劑，而得40毫克（30% )標題化合物，為灰白色固體。
MS (APCI) ： 588 (M+1)對 C28H22N707F NMR (30j).MHz) (DMSO-d^), δ ·· 3·48 (dd，1Η); 3.70 (dd，1Η); 3.97 (dd 1Η) ;4.31 (t，lH); 4.49(dd，1H)，4.55 (dd，lH); 4.88 (d，2H); 5.20 (m，2H); 7.45 (dd，1H); 7.60 (dd，1H); 7.71 (t，1H); 7.79 (s，1H); 8.03 (d，1H); 8.07 (d，1H) ; 8.16 (s，1H) ; 8.19 (d，2H) ; 8.31 (d，2H) ; 8.85 (s，1H) 92171 -176- 200533666 兔例49 : 4-{【3_(5-{2_氟棊_4_丨(5RV2-酮基-5_(1H_1,2,3三唑_1_基甲毛 )iL3-崎峻啶-3_基]苯基啶_2_墓）_4,5_二氫異噚唑-5-基〗甲氧某上 4-酮基丁酸
〇 使（5R)-3_(3-氟基·4-{6_[5_(經甲基）-4,5-二氫異4吐-3-基]p比淀-3_ 基}苯基）-5-(1Η-1，2,3-三也小基甲基）_1，3』号u坐淀-2-酮（實例36)(212 毫克，0.48毫莫耳）懸浮於3毫升無水二甲基甲醯胺中。添加 無水吡啶（700微升，8.7毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（DMAP)(30 毫克，0.25毫莫耳）及琥珀酐（125毫克，1.25毫莫耳），並將溶 液於室溫下攪拌16小時。以甲醇（1毫升）使反應淬滅，於真 芝中移除落劑’並使產物在碎膠上藉層析純化，使用二氯 甲烷中之0至20%甲醇梯度液，接著為水溶液洗滌，及凍乾 ，以移除殘留二甲基甲醯胺，而產生120毫克（50% )標題化 合物，為灰白色鹽。
MS (APCI) ： 539 (M+1)對 C2 5 H2 3 N6 07 F NMRGOOMHzUDMSO-dJ ^ ： 2.42 (d? 2H) ； 3.30 (dd5 2H) ； 3.57 (t? 1H) ;3.96(dd，lH) 4.23 (m，2H); 4.86 (d，2H); 5.00(m，lH); 5.18 (m，lH); 7.43 (dd，1H); 7.58 (dd，1H); 7.69 (t，1H); 7.77 (s，1H); 8.02 (d，1H); 8.07 (d，1H) ; 8·18 (s，1H) ; 8·82 (s，1H) ; 2個亞甲基質子與溶劑吸收峰 重疊，2個亞甲基質子係被殘留HOD吸收峰加強。 1 9 F-NMR HOP MHz^ rPMSO-d^ ^ ： -115.94 92171 -177- 200533666 實例 50 : (5S)_3_{4,也_3-基〗-2,2，_二氟 凝·，苯基_4_基卜5_丨二唑·3_基胺基）甲某丨_1丄吟唑啶_2_酮
使[((5R)-3-{4-[5,5-雙（罗至甲基）-4,5-二氫異 4 ΤΤ坐-3_基]-2,2’-二氟聯 苯-4-基}-2-酮基_1，3_嘮唑啶-5-基）甲基]ι，2,5-碟二唑_3_基胺基甲 酸第三-丁酯（506.0毫克，〇·82毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升） 中，並冷卻至0°C。添加三氟醋酸（4毫升），並將反應將混合 物於0°C下攪拌3小時。使反應混合物於真空中濃縮。使殘留 物於醋酸乙酯（100毫升）與飽和碳酸氫鈉溶液（1〇〇毫升）之間 作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過遽，然後在 真空中濃縮。使所形成之油溶於二氯甲烷（2毫升）中，並使 其接受層析（Si〇2 20克bond elut管柱，0至10%甲醇/二氯甲垸） ’而產生251耄克（59%)(58)-3-{4’-[5,5-雙（經甲基）-4,5_二氫異崎。坐 •3-基]-2,2f-二氟聯苯-4-基}·5_[(1，2,5-隹二也-3-基胺基）甲基]_1，3』号 唆淀-2-酮，為白色固體。
MS (ESP+) ： (M+H)+ 518 · 12 對 C2 3 H2! F2 N5 05 S NMR (DMS0-d6,X ^ : 3.28 (s5 2H)? 3.53 (d, 4H)5 3.72 (m? 2H)5 3.91 (q5 1H)? 4.26 (t，1H) ; 4.98 (m，1H)，5.06 (t，2H) ; 7.47 至 7·68 (m，6H) ; 7.80 (t，1H)， 8.08 (s? 1H). 關於此化合物之中間物係按下述製成： 92171 -178- 200533666 )-4,5-二氫異噚唑 _3_基 1-2,2，·二氟聯茉 _4· 基卜)甲基π,2,5_4二唑_3_基胺基甲酸第 三-丁酯
使{[(5R)-3-(3-氟基冬碘苯基）-2-酮基_1，3_噚唑啶-5-基]甲基}1，2,5- 嘧二唑各基胺基甲酸第三-丁酯（542毫克，1〇4毫莫耳）（參閱 上述貫例3)、{3-[3_氟基_4-(三甲基錫烷基）苯基]_4,5_二氫異噚 峻-5,5-二基}二甲醇（485毫克，1.25毫莫耳）及碘化銅（1)(82毫克 ，0.42耄莫耳）溶於無水丨_甲基_2-四氫吡咯酮（1〇毫升）中，並 將反應混合物放置在氬大氣下。添加肆（三苯膦）麵⑼(12〇毫 克’ 〇·1晕莫耳）’並將反應混合物於9〇它下攪拌48小時。使 反應混合物冷卻至室溫，然後倒入水（1〇〇毫升）中。使產物 萃取於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中。將醋酸乙酯層分離，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，接著在真空中濃縮。然後，使粗產物 溶於二氯甲烷（2毫升）中，並使其接受層析（Si〇25〇克b〇ndelute 管柱，50至100%醋酸乙酯/己烷），而產生512毫克（8〇% )所 要之化合物，為黃色油。
MS-(ESP+) ： (M+H)+ 618.21 對 C28H29F2N507S 氟基冬(三甲基錫燒某）苯基I-4,5-二氤異0号峡-5,5-二某}二甲醇
HO
Br HO 92171 -179- 200533666 將2-亞甲基-1，3-丙二醇（2.20克，25.0 mM)在二氯甲烷（20毫升） 中揽拌，並冷卻至0 C。添加二乙鋅在己燒中之丨N溶液（3屬 克，27.5mM)，接著是氯化4-溴基各氟-乂藉基苯羧醯亞胺（6.30 克’ 25.0 mM)在二氯甲烷（40耄升）中之溶液。使反應物溫熱 至室溫’並於四小時後完成。將溶液以氯化銨稀釋，並使 用二氯甲fe萃取。使有機層脫水乾燥（硫酸鍰），過滤，及 濃縮，而得所要之產物，為黃色固體（4.72克）。 MS (ESP) ： 305 (MH+)對 q ！ BrFN03 M) MHz NMR (DM$〇-d6,X S : 3.29 (s，2H) ; 3.55 (s，2H) ; 3.57 (s，2H); 5.10 (t，2H) ; 7.52 (d，1H) ; 7.68 (d，1H) ; 7.86 (t，1H). f 例 51 : (5R)-3-丨4_(6-{(5S)_5_丨(1RM，2-二禮基乙基卜4,5-二氳異崎魂 二3-基丨?比啶-3-基）-3_氟苯基卜5_(1H-1,2,3三唑-1-基甲基Vl，3_崎唑淀 2-酮
使（5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4R)-2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基]-4,5-二 氫異嘮唑-3-基}吡啶各基）-3-氟苯基]_5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）-1，3-噚唑啶-2-酮（0.225克，0.44毫莫耳）溶於四氫呋喃（1〇毫升） 與1NHC1(10毫升，10毫莫耳）中，並在油浴中加熱至50。(：， 歷經90分鐘。使反應物冷卻至室溫，於真空中濃縮，並重 複添加乙腈作為共溶劑，以使存在之水量降至最低，留下 黃色固體。使粗產物溶於甲醇（30毫升）與二氯甲烷（10毫升） 之混合物中，然後添加MP-碳酸酯樹脂（1.5克，4.6毫莫耳）。 92171 -180- 200533666 將混合物放置在冰浴中，並於叱下揽拌—小時。遽出Mp_碳 酸醋樹脂，並使滤液於真空中濃縮。使所形成之粗產物吸 附❹膠（L5克）上，並藉管柱層析純化，使用 膠Ί*枉，在FlashMasterll系統上，使用二氯甲烷中之至5% 甲醇梯度液’以1〇毫升/分鐘之溶劑流率，獲得標題產物 (0.072克’ 34.8%產率），為白色固體。 MS (APCI) ： 469.2 (MH+)對 C2 2 H2 i FN6 05
MS (ESP) ： 469.09 (MH+)對 C2 2 H2 工 FN6 05 iHzNMRfSOOMzXDMSO^X 5 ： 3.40 (m, 4H) ； 3.65 (m5 lH)；3.96(dd5 1H) ;4.29 (t，1H) ; 4·68 (t，1H); 4.76 (m，1H); 4·86 (d，2H); 5.09 (d，1H); 5.18 (m? 1H)； 7.42 (dd5 1H)； 7.58 (dd? 1H)； 7.69 (t, 1H)； 7.77 (s5 1H)； 7.98 (d, 1H) ;8.04 (m，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.81 (s，1H)· 1LF-NMR (5Q〇Mz) (DMSO-cl^X δ : -115.96 (s，IF)
复例 52 · (5R)_3_〖4-(6-{(5R)-5-f(lR)_l，2_二輕基乙某卜4,5_二氪異 4 查_3_基丨吡啶-3_基）-3-氟苯基1_5_αΗ-1,2,3-三唑_l_甚甲基vu崎唑 淀-2_嗣
將5-溴基冬{(5R)-5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜冰基]-4,5-二氫 異呤唑各基}吡啶（340毫克，1.04毫莫耳）、（5R)-3-〇氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(lH-l，2,3-三唑-1-基 甲基）-1，3-嘮唑啶-2-酮（366毫克，0.94毫莫耳）、K2C03 (780毫克 ，5.65毫莫耳）及肆（三苯膦）免（0)(109毫克，0.094毫莫耳），添 92171 -181- 200533666 加土 DMF (8 4升）與条餘水（〇·8晕升）中。將反應物加熱至 ，歷經30分鐘，然後冷卻至室溫。然後添加醋酸乙酯卬毫 升），並使混合物經過45-微米濾器過濾。使濾液於真空中濃 縮，而產生粗製殘留物。使殘留物藉管柱層析純化，使用〇_ 4% MeOH/CI^Cl2，而產生白色粉末（180毫克）。將白色粉末（18〇 毫克）添加至THF (20毫升）中，接著添加1N HC1 (5毫升），並 將反應物攪拌4小時。然後添加三氟醋酸（2毫升），並將反 應物再攪拌30分鐘。接著，於真空中濃縮反應混合物，而 產生粗製殘留物。然後，使殘留物藉管柱層析純化，使用 0-2% MeOH/CH2 (¾，而產生產物，為白色固體（5〇毫克）。 MS (ESP)： 469.11 (MH+)對 C2 2 H2 i FN6 〇5 lUiNMR (50QMHz) (DMSO-d£X δ : 3.38 (dd，1H); 3·48 (m，4H); 3.95 (m，1H) ;4.29 (t，1H); 4.69 (t，1H); 4.79 (t5 1H); 4.86 (d，2H); 4.98 (d，1H); 5.18 (m，1H) ; 7.42 (d5 1H); 7.58 (d，lH) ; 7·69 (t，1H) ; 7.78 (s，1H); 7.98 (d，1H) ;8.06 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.81 (s，1H). 關於實例51與52之中間物係按下述製成： 5-溴基-2-丨54(4RV2,2-二甲基-1,3-二氣伍圜-4-基1-4,5-二氫異噚唑-3-^ I-3-Il &
將（4S)-252-二甲基乙坪基-1，3-—氧伍固（R.J. Crawford，S.B. Lutener,R.D. Cockcroft，Can. JChem. ; 54,3364 (1976))(2.08 克，16.2 毫 92171 -182- 200533666 莫耳），與氯化5-溴-N-羥基吡啶-2-羧醯亞胺（2.55克，10.8毫莫 耳）於氮大氣下合併。添加無水四氫吱喃（15毫升），並混合 十五分鐘，接著經由滴液漏斗，於室溫下，緩慢添加二異 丙基乙胺（3.8毫升，21.6毫莫耳）在無水四氫呋喃（15毫升）中 之溶液。將反應物於室溫下攪拌三小時，然後以醋酸乙酯（300 毫升）稀釋，以水（1 X 1⑻毫升）、鹽水（1 X 50毫升）洗滌，並以 無水硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除溶劑，產生粗產物混 合物，使其溶於二氯甲烷（10毫升）中，施加至預先經潤濕之 70_克Isolute矽膠管柱，並以20 : 80至50 : 50醋酸乙酯：己烷 梯度液溶離。回收純產物，為非對映異構物之混合物（其比 例為大約75 : 25，藉1HNMR與對掌性管柱分析得知，其中 主要產物為（+)-非對映異構物）。將兩種非對映異構物於矽膠 上分離，使用極缓慢梯度液10 ·· 90至20 ·· 80醋酸乙酯··己烷（Rf 在20: 80醋酸乙酯己烷中：主要= 0.44，較小=0.32)。藉1HNMR 與旋光分析非對映異構物。使用得自下列來源之資訊施行 立體化學指定：Gravestock，M.B·，Paton，R.M·，Todd，C.J·，Tetrahedron ·· Asymmetry，1995, 6, 11，第 2723-2730 頁；與 Christine J. Todd 之博士論 文，Edinburgh大學，1995,n腈氧化物-異吟η坐淋化學於2-Ulosonic 酸類似物合成上之應用π 5-溴基-2-丨(58)-54(41〇-2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基1-4,5-二氫異噚 口全-3-基j口比淀之分析·· MS (APCI) ： 327.0, 329·0 (MH+)對 q 3 巧 5 BrN2 03 MS (ESP) ： 327.20, 329.20 (MH+)對 q 3 氏 5 BrN2 03 旋光：（589 毫微米，20°C)「al = +113.6 (c-0.25，在甲醇中） 92171 -183- 200533666 1 _H_-NMR fSOOMzXCDCy 6 : 1.34 (s，3H); 1.42 (s，3H); 3.50 (s，1H); 3.52 (d，1H); 3.91 (m，1H); 4.14 (m，2H); 4.73 (m，1H); 7.83 (dd，1H); 7.88 (d，1H) ；8.65 (d,lH). 5_溴基-2-丨(5RV5-「(4RV2,2-二甲基-U-二氧伍圜-4-基1_4,5_二新,裒埒 峻-3-基jp比淀之分析·· MS (APCI) ： 327.0, 329·0 (MH+)對 q 3 氏 5 BrN2 03 MS (ESP) ： 327.20, 329.20 _+)對 q 3 氏 5 BrN2 03 旋光：（589 毫微米 5 20°C )[ a] = -146.4 (c=0.25，在甲醇中） ili,NMR (5〇〇Mz)(CDC1^X δ : 1·35 (s，3Η) ; 1.44 (s，3Η) ; 3.33 (dd，1Η); 3.51 (dd，1H) ; 3.86 (dd，1H) ; 4.09 (dd，1H) ; 4.30 (m，1H) ; 4.83 (m，1H); 7.84 (dd，1H) ; 7.90 (d，1H) ; 8.64 (d，1H). (5R)-3-「3-氟基-4_(4.4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苽某 1-5-【111-1，2,3-三唑-1-基甲某）-1，3-哼唑啶-2-酮
參閱實例13。 i^H4-(6-{(5S)-5-「(4RV2,2_二甲基-1,3-二氧伍圜冰某 V4,5_二新異 !1吐-3-基丨吡啶-3-某V3-氟苯基1-5-(1Η-1,2,3-三唑小某甲基νυ-口菩 峻淀-2-酮
使5-溴基-2-{(5SH(4R)-2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜斗基]-4,5_二氫 異呤唑-3-基}-3·氟基吡啶（0.468克，1.43毫莫耳）與（5R)-3-[3-說基 92171 -184- 200533666 -4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]_5-(1Η-1，2,3-三唑小 基甲基）-l，3-嘮唑啶-2-酮（0.505克，1_30毫莫耳）溶於無水N，N-二 甲基甲醯胺（10毫升）中。添加碳酸卸（0·90克，6.50毫莫耳）， 接著是水（1毫升），然後是肆（三苯膦）鈀⑼(〇15克，〇·ΐ3毫莫 耳）。將反應物加熱至85°C，歷經60分鐘。然後，使反應物 冷卻至室溫，以醋酸乙醋（15毫升）稀釋，於室溫下攪拌十分 鐘’並滤出所形成之沉澱物。使滤液於真空中濃縮，以移 除醋酸乙酯與N，N-二曱基甲醯胺。使所形成之濃稠黑色油溶 於二氯甲烷（15毫升）中，並藉管柱層析純化，使用5〇-克Is〇lute 碎膠官柱（以一氣甲燒預先潤濕），以二氯甲燒中之0-4%甲 醇溶離。回收標題產物（0.265克，40.0%產率），為白色固體。 MS (APCI) ： 509.2 (MH+)對 C2 5 H2 5 FN6 05 MS (ESP) ： 509.09 (MH+)對 C2 5 H2 5 FN6 05 iH-NMR (5〇〇Mz)(CDC11X δ : 1·35 (s，3Η) ; 1.43 (s，3Η) ; 3·56 (s，1Η); 3.58(d，lH); 3.92(dd，lH); 4.00(dd，lH); 4.17(m，3H); 4.75(m，lH); 4.82 (d，2H) ; 5.11 (m，1H) ; 7.22 (dd，1H) ; 7.43 (t5 1H) ; 7.46 (dd，1H); 7.77 (dd，2H) ; 7_86 (m，1H) ; 8.04 (d，1H) ; 8.74 (s，1H). ilF-NMR (3Q0Mz)(CDC11X g ·· -114.23 (s，IF) 氯化5-溴-N-經基吡啶-2-藉_砟賒
使5-溴基吡啶-2-羧甲醛肟（49.5克，246.3毫莫耳）溶於DMF (150 毫升）中，接著添加N-氯基琥珀醯亞胺（39.5克，295.5毫莫耳） 。然後，使HC1氣體在溶液中起泡20秒，以引發反應，接著 92171 -185- 200533666 將其攪拌1小時。將反應物倒入蒸餾水（1升）中，並藉真空 過濾收集沉澱物。將濾餅以蒸餾水（2 X 500毫升）洗滌，然後 在真空烘箱中，於6(rc(_3〇英吋Hg)下乾燥過夜，而產生產物 ，為白色粉末（55克）。 Ιϋ,ΝΜΚΟΟΟΜζΧ^ΠΟ^^ ： 7.73 (d,lH)； 8.09 (d, 1 Η) ； 8.73 (s, 1Η)； 12.74 (s，1H). 1兔\催淚瓦斯 t例 53 · (5R}^-(6-{(5S)-5_KlS)-l，2·二羥某 二氣 1 碭蝻 公}峨淀_3-ϋ_3_氟苯基〗_5-(1Η_1·2·34 基甲基νι·3_^地咗
使（5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(4S)-2,2-二甲基-l，3-二氧伍圜斗基 Κ5_二 氫異呤唑-3-基}吡啶-3-基）-3-氟苯基]_5-(1Η-1，2,3-三唑小基甲基）_ 1，3-噚唑啶-2-酮（0.31克，0.61毫莫耳）溶於四氫呋喃（6毫升）與 IN HC1 (6毫升，6毫莫耳）中，並加熱至5〇。〇，歷經三小時。 使反應物冷卻至皇丨m ’於真交中濃縮’並重複添加乙腈作 為共溶劑’以使存在之水量降至最低，留下黃色固體。使 粗產物溶於甲醇（10毫升）與二氯甲烷（10毫升）之混合物中， 並添加MP-碳酸目旨樹脂（2.1克’ 6.1毫莫耳）。將混合物於室溫 下揽拌一小時。濾出Mp-碳酸酯，並於真空中移除溶劑。回 收純產物(Ρ·24克，84.0%產率），為淡黃色固體。 MS fAPCI) ： 469.2 (MH+)對 C2 2 H2 i FN6 05 92171 -186 - 200533666 MS (ESP) ： 469.13 (MH+)對 C2 2 H2 i FN6 05 1H-NMR r500MzXDMSQ-d^ δ · 3.38 (m5 1H) ； 3.49 (m, 4H) ； 3.96 (dd? 1H) ;4.29 (t，1H); 4.69 (t，1H); 4.80 (m，1H); 4.86 (d，2H); 4·98 (d，1H); 5,18 (m，1H); 7.42 (dd5 1H); 7·59 (dd，1H); 7.68 (t，1H); 7.77 (s，1H); 7.97 (d，1H) ;8.04 (m，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.81 (s，1H). 19F-NMR nOOMzUDMSO-^ : -115.96 (s，IF) 實例 54 : (5RV3-丨4_(6-K5R)_5-丨(1S)-1，2_二羥基乙基 1_4·5-二氫異呤唑 -3-基比淀-3-基）·3·氟苯基卜5-(1Η-1，2,3-三吐-1-基甲基也淀 2-酮
將 5-溴基-2-{(5R)-5-[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基]-4,5-二氫 異4嗤-3-基}吡啶（464毫克，1.41毫莫耳）、（5R)_3_[3_氟基_4_ (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]_5·(ιη_1，2,3-三唑小基 甲基）-1，3-噚口坐嘴：_2_酮（500毫克，ι·29毫莫耳）、k2CO3(1067毫 克’ 7.73毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼(149毫克，〇128毫莫耳）， 添加至DMF (8耄升）與蒸餾水（〇·8毫升）中。將反應物加熱至85 C，歷經30分鐘，然後冷卻至室溫。接著添加醋酸乙酯％ 耄升），並經過45-微米濾器過濾混合物。於真空中濃縮濾液 ，而產生粗製殘留物。使殘留物藉管柱層析純化，使用〇_4 %MeOH/CH2a2 ’而產生白色粉末⑽毫克）。將白色粉末(331 毫克）添加至THF(20毫升）中，接著添加1NHa(2〇毫升），然 後於贼下加熱i小時。接著，於真空中㈣反應混合物， 92171 187- 200533666 而產生粗製殘留物。然後，使殘留物藉管柱層析純化，使 用0-2% MeOH/CH2Cl2，而產生產物，為白色固體（9ΐ·5毫克）。 MS (ESP) ： 469.15 (MH+)對 C2 2 H2 i FN6 05 iH-.NMR (5.Q0Mz)(DMSQ-d6.X δ : 3·41 (m，5H); 3.96 (m，1H); 4.29 (dd，1H) ;4.68 (t，1H) ; 4.77 (m，1H) ; 4.86 (d，2H) ; 5.10 (d，1H) ; 5.19 (m，1H); 7·42 (d，1H); 7.58 (d，1H); 7.69 (t，1H); 7.77 (s，1H); 7.98 (d，1H); 8_04 (d，1H) ;8.17 (s，lH); 8.82 (s，lH). 關於實例53與54之中間物係按下述製成： (511)-3-「4-(6-{(58)-5-「(48)-2,2-二甲基-1，3-二氣伍圜-4-基1-4,5_二氫1 g亏唆-3-基]^比淀-3-基）-3-氟苯基1-5-(1Η-1，2,3_三吐-1_基甲基 口坐淀-2-酉同
使 5·溴基-2-{(5S)-5-[(4S)-2,2^ 甲基-1，3_二氧伍圜 基]_4,5_二氫 異嘮唑_3-基}吡啶（0.453克，1.38毫莫耳）與（5R)-3-[3_氟基| (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基 甲基）-1，3-崎峻咬-2-酮（0.489克，1·26毫莫耳）溶於無水n，N-二甲 基甲醯胺（10毫升）中。添加碳酸鉀（0.87克，6.29毫莫耳），接 著是肆（三苯膦）飽⑼(0.145克’ 0.13毫莫耳），然後是水（1毫升） 。將反應物加熱至85°C，歷經50分鐘。接著，使反應物冷卻 至室溫，以醋酸乙酯（35毫升）稀釋，於室溫下攪拌十五分鐘 ，並濾出所形成之沉澱物。將濾液以醋酸乙酯（350毫升）稀 釋，並以水（100毫升），然後以鹽水（75毫升）洗滌，接著在真 92171 -188- 200533666 芝中濃縮。使所形成之粗產物吸附於矽膠（5克）上，並藉管 柱層析純化使用50-克Isolute矽膠管柱（以二氯甲烷預先潤濕） ’以二氯甲烷中之甲醇溶離。回收標題產物（〇·34克，531 %產率），為淡黃色固體；發現產物含有3-4莫耳％經氧化之 (5R)-3-[4-(6-{5_[(4S)-2,2-二甲基·1，3-二氧伍圜-4-基]異噚唑各基}吡 啶-3-基）-3-氟苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑小基甲基）-1，3-噚唑啶_2_酮副 產物，為不純物。 MS(APCI)： 509.2 (MH+)對 C2 5 H2 5 FN6 05 MS (ESP)： 509.12 (MH+)對 C2 5 H2 5 FN6 05 (511)各「4-(6-{(51〇-5-「(48)-2,2-二甲基-1.3-二氣伍圜-4-基1-4,5_二羡|晨 嘮峻-3-基}吡啶-3-基）_3_氣茉某1-5_αΗ-1.2,3-三唑小基甲某 唑啶-2-酮
藉由類似關於（5S)異構物所述之方法，製自5-溴基-2-{(5R)-5-[(4S)_2,2-二甲基-1，3_二氧伍圜-4-基]-4,5-二氫異。号唆_3_基比淀 5-溴基-2_{(5RV5_f(4SV2.2-二甲某-1,3·二氣伍圜-4_某 1_4,5二 i.墓咩 唑-3-基丨吡啶與5-溴某-2·彳i5SV5-『(4S)-2,2_二甲某-1,3_二氣伍圚-4-基1-4,5-二氮異5。坐-3-基丨?比症
將氯化5-溴-N-羥基吡啶-2-羧醯亞胺（5克，21.3毫莫耳）與 92171 -189- 200533666 (4R)-2,2-二甲基-4-乙烯基]，3-二氧伍圜（5 5克，42·55毫莫耳）添 加至THF (30毫升）中，然後冷卻至〇。〇。接著，於3〇分鐘内， 以添液漏斗逐滴添加THF (30毫升）中之三乙胺（3.3毫升）。將 反應物於〇°C下攪拌一小時。然後添加Et0Ac (4〇毫升），並過 濾沉殿物。於真空中濃縮濾液，而產生粗製固體（6.6克）。 使粗製固體藉管柱層析純化，使用〇_1〇% EtOAc /己烷，而產 生S，R異構物（2.5克）與S，S異構物（〇·6克），為白色固體。使用 得自下列來源之資訊施行立體化學指定：Gravestock，M.B.，Paton， R.M_，Todd，C.J·，Tetrahedron : Asymmetry，1995, 6, 11，第 2723-2730 頁； 與Christine J. Todd之博士論文，Edinburgh大學，1995,，，腈氧化物-異 噚唑啉化學於2-Ulosonic酸類似物合成上之應用”。 (5R)： 1 H-NMRJ：5〇〇Mz)(CDa1X δ : 1.37 (s，3Η); 1.45 (s，3Η); 3·53 (d, 2Η) ;3.93 (m，lH); 4.17(m，2H); 4.76 (m，lH); 7.83(m，2H); 8.67(s，lH). 旋光：（589毫微米，2〇°〇[〇:] = -118.4 0=2.5毫克/毫升，在甲醇 中） (5S)： 1H-NMR f500Mz)rCDCl1) δ : 1.35 (s，3H); 1.44 (s，3H); 3.32 (dd，1H) ;3.50 (dd，1H) ; 3.86 (dd，1H) ; 4_09 (dd，1H) ; 4.31 (m，1H) ; 4_83 (m，1H) ;7.83 (dd，1H) ; 7.90 (d，1H) ; 8.64 (d，1H)· 旋光：（589毫微米，20°C ) [ a] = +145.6 (c=2.5毫克/毫升，在曱 醇中） 實例55 ·· (5R)-3-(4_i6-丨5,5•擊（韃甲基V4,5_二氫異吟唑-3·基】吡啶·3-
92171 - 190- 200533666 使（5尺)-3-(4-{6-[5,5-雙（{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}甲基）_ 4,5-二氫異噚唑；基]吡啶各基卜3·氟苯基少三唑小基 甲基H，3-呤唑啶冬酮（0·21克，〇·3〇毫莫耳）在氮大氣下溶於無 水四氫呋喃（10毫升）中。逐滴添加氟化四丁基銨（〇·31毫升， 0.31毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌九十分鐘。添加醋 酸乙醋（40毫升）與水（10毫升），接著是鹽水（2〇毫升），並分 離兩液相。將醋酸乙酯層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥，及在真空中濃縮。發現粗產物含有四丁基銨鹽，使 其溶於甲醇與二氯甲烷之混合物中，吸附於矽膠（丨克）上， 並藉管柱層析純化，使用20-克Isolute矽膠管柱，在Flash Master II 系統上，使用二氯甲烷中之〇%至5%甲醇梯度液，以15毫升 /分鐘之溶劑流率。使所回收產物（0.102克）自四氫呋喃再結 晶，獲得標題產物（>98%純）(0.033克，23.6%產率）。 MS (APCI) ： 469.2 (MH+)對 C2 2 H2 i FN6 05 MS (ESP) ： 469.16 (MH+)對 C2 2 H2 i FN6 05 iH-NMR (3〇〇Mz) (DMS0-d6,X ^ : 3.31 (2H，隱藏在水吸收峰下）；3.51 (寬廣 s，4H); 3.96 (dd，1H); 4.29 (t，1H) ; 4.86 (d，2H); 5.02 (寬廣 s，2H) ;5.19 (m，1H) ; 7.41 (dd，1H) ; 7.58 (dd，lH) ; 7.69 (t，1H) ; 7·77 (s，1H) ;7.96 (d，1H) ; 8.04 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.81 (s，1H). 19 F-NMR nOOMzYDMSQ-d^ δ ： -115.96 (s5 IF) 關於實例55之中間物係按下述製成； (5R)-3-(4-丨6-「5.5-彆「第三-丁基（二甲某）矽烷基1氧基}甲某V4,5-二氫異噚唑-3-某1吡啶-3·•基丨-3-氯苯I V5-aH_l，2,3-三唑小某甲 基M,3-哼唑啶-2-酮 92171 -191- 200533666
使2-[5,5-雙⑴第三-丁基（二f基）石夕烷基]氧基}甲基）_4,5•二氫 兴可唑_3_基;1-5-溴基吡呢（〇·28克，〇·54毫莫耳）與（5R)各[3-氟基_ 4_(4,4,5,5_四甲基-丨，^二氧硼伍圜冬基）苯基三唑小 基甲基）-1，3-噚唑啶-2-酮（〇·32克，〇·8ΐ毫莫耳），溶於無水n，n_ 二甲基甲醯胺（10毫升）中。添加碳酸鉀（丨N溶液）(16毫升，163 耄莫耳），接著是水（1毫升），然後是肆（三苯膦）鈀⑼(〇 〇94克 ’ 0·08笔莫耳）。將反應物加熱至85°c，歷經90分鐘。接著， 使反應物冷卻至室溫，以醋酸乙酯（120毫升）稀釋，並以水 (2 X 50笔升）、鹽水（1 X 40毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥 ，及在真空中濃縮，留下N，N-二甲基甲醯胺溶液（〜3毫升）。 然後，將粗產物溶液以二氯甲烷（5毫升）稀釋，並藉管柱層 析純化，使用20-克Isolute矽膠管柱（以二氯甲烷預先潤濕）， 以二氯甲烷中之0-2%甲醇溶離。回收標題產物（0.205克，60.5 %產率），為白色固體。 MS (APCI) ： 697.2 (MH+)對 C3 4 H4 9 FN6 05 Si2 MS (ESP) ： 697.08 (MH+)對 C3 4 H4 9 FN6 05 Si2 IH-NMR (；300MzXDMSO-d^ δ : 0·03 (s，6H) ; 0.05 (s，6H) ; 0.83 (s，18H) ;3.28 (s，2H); 3.73 (m，4H); 3.96(dd，lH); 4.29 (t，lH); 4.86(d，2H); 5.18 (m，1H); 7.41 (dd，1H); 7.58 (m，2H); 7.69 (t，1H); 7.77 (d，1H); 8.04 (dt，1H) ; 8_18 (d，lH) ; 8.81 (寬廣 s，1H). 92171 -192- 200533666 —E"NMR (300Mz)fDMSQ-(1^ § : -115.97 (s IF) g-[V-雙（{「第三-丁基矽烷基]氣某丨甲基）_4,5_二氫異喑 嗤-3-基1-5-溴基口比设
將2,2,3,3,9,9，10，10_八甲基亞甲基《4,8-二氧-3,9-二石夕十一燒 (0.685克，1.94 *莫耳）與氯化5_溴羥基吡啶_2-羧醯亞胺(〇 3〇 克，1.3 ^:莫耳），於氮大氣下合併。添加無水四氫呋喃（8毫 升），接著於室溫下，經由注射器，緩慢添加二異丙基乙胺（〇 45 *升’ 2.6耄莫耳）。將反應物於室溫下攪拌過夜，然後以醋 酸乙酯（200毫升）稀釋，以水（丨χ 1〇〇毫升）、鹽水（丨χ乃毫升） 洗;條，並以操水硫故錢脫水乾燥。於真空中移除溶劑，產 生粗產物混合物。使產物溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，施加至 預先潤濕之50-克Isolute矽膠管柱，並以2〇 : 80醋酸乙酯：己 烷溶離。產物係以兩份溶離份溶離出，其中第一個包含過 里2,2,3,3,9,9，10，10-八甲基-6-亞甲基-4,8-二氧_3,9-二碎十一燒，且 發現第二個溶離份係為純的（〇·28克，42.6%產率）。 MS (APCI) ： 515.2, 517· 1 (MH+ )對 C2 2 H3 9 BrN2 03 Si2 IHtNMR (30.0Mz)(CDC13,X δ · 0.04 (s3 6Η) ； 〇.〇6 (s, 6Η) ； 0.85 (s5 18H)； 3.32 (s，2H) ; 3·73 (q，4H) ; 7.81 (m，1H) ; 7.87 (m，1H) ; 8.64 (m，1H). 茎，2,3,3,9,9，10，10_八甲基-6-亞甲基-4,8-二氣-3,9-二石夕十一、放
-193- 92171 200533666 使2-亞甲基-1，3-丙二醇（1_〇克，iu毫莫耳）在氮大氣下溶於 無水N，N-二甲基甲醯胺（15毫升）中。添加咪唑（193克，28.4 毫莫耳），將反應物於室溫下攪拌十分鐘，接著添加氯化第 三-丁基二甲基矽烷（3_76克，25·0毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌過夜，然後以醋酸乙酯（35〇毫升）稀釋，以水 (2x100毫升），接著以鹽水溶液（lxl〇〇毫升）洗滌，然後以無 水硫酸鎂脫水乾燥。將產物繼續進行至下一反應，無需進 一步純化。 1 HiMMR (3〇〇Mz)(CDC13_X δ ： 0.05 (s3 12H) ； 0.89 (s5 18H) ； 4.14 (t4H)； 5·06 (m，2H). 實姓S6 : 3·甲氧基丙酸（2RV2_[(SS)_3-(5_i2-氟基斗丨(5RV2_酮篡-S_ (1H-丄·2,3-三也小基甲基）-i，3_嘮唑啶_3_篡丨苯篡丨峨啶_2_基二 氫異嘮唑_5_基1-2•蕤乙酯
使（5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(lRH，2-二羥基乙基]4,5-二氫異嘮唑 _3_基} 吡啶-3-基>3-氟苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑小基甲基）-1,3-嘮唑啶_2_酮 (實例51，0.2克，0.43毫莫耳）溶於DMF (3毫升）中，並添加 外匕症（0.6毫升，7.4毫莫耳）。使溶液冷卻至〇°C，並添加已溶 於二氯甲烷（0·5毫升）中之3-甲氧基丙酸酐（〇·12克，〇·63毫莫 耳）。攪拌此溶液，並慢慢回復至室溫，歷經18小時，然後 使混合物再冷卻至〇°C。添加第二份3-甲氧基丙酸酐（0.25克 ’ 1.32晕莫耳），並攪拌溶液，且慢慢回復至室溫，歷經3小 92171 -194- 200533666 時。接著，將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，並以硫 酸鎂脫水乾燥。於過濾與蒸發後，使所得之殘留物經由層 析純化（矽膠，醋酸乙酯中之10至30%乙腈），使單醯基化之 產物與較低極性雙-醯基化物質分離，其亦以少量製成。蒸 發含有產物之溶離份，並以乙醚研製所形成之固體，產生 標題化合物，為白色固體（〇.〇78克），熔點：l3〇r。 MS ,(ESP)1_555 (MH+)對 C2 6 H2 7 FN6 07 iH-NMR (βΜΜΒζ, CDCl^X δ ： 2.64 (t52H)； 3.36 (s?3H)； 3.56 (dd5 1H) ，3.65-3.70 (m，3H); 3.99-4.07 (m，2H); 4.19-4.27 (m，2H); 4.39 (dd，lH) ，4.78-4.82 (m，3H); 5· 11 (m，1H); 7·23 (dd，1H); 7.42 (d，1H); 7·47 (dd5 1H) ，7.76 (s，1H) ; 7.79 (s，1H) ; 7.90 (bd，1H) ; 8.06 (bd，1H) ; 8·76 (s，1H). 57 ··菸驗酸（2R)-2_〖(5S)_3_(5_i2_ 氟基 _44f5RV2_酮基 _5-(1Η_1·2·3_ 三峻小棊甲基）_1，3-吟也啶_3-基1笨基丨u比症_2_基）_45_二氫異吟 唑_5_基〗-2-與乙酯
使（5R)-3-[4-(6-{(5S)-5-[(lR)-l，2-:羥基乙基]_4,5_二氫異呤唑各基} p比淀-3-基）-3-氟苯基]-5-(1Η_1，2,3-三峻-1-基甲基）_ι，3-ι^峻途-2-酮 (實例51，0.2克，0.43毫莫耳）與菸鹼酸(0.063克，〇·51毫莫耳） ，溶於DMF (2毫升）與吡啶（〇·2毫升，2.5毫莫耳）之混合物中 。使溶液冷卻至0°C，並添加二異丙基碳化二亞胺（0.27毫升 ，1·73毫莫耳）。將溶液於〇°c下攪拌8小時，然後以醋酸乙 酯稀釋，並以水洗滌。以THF :醋酸乙酯（1 : 1)萃取水層， 92171 -195- 200533666 並以硫酸鍰使匯集之有機層脫水乾燥。於過濾與蒸發後， 使所得之殘留物經由層析純化（矽膠，二氯甲烷中之丨至 甲醇），使單醞基化之產物與較低極性雙-醯基化物質分離， 其亦以少量製成。蒸發含有產物之溶離份，並以乙醚研製 所形成之固體，產生標題化合物，為灰白色固體（〇•⑻5克）， 熔點：210°C。 MSiESP) ： 574 (MH+)對 C2 8 H2 4 FN7 06
_H-NMR (5〇i),MHz, (5 : 3.53-3.55 (m3 2H) ； 3.94-3.99 (m? 2H) ；4.28-4.32 (m? 2H) ； 4.42 (dd? 1H) ； 4.85-4.90 (m5 3H) ； 5.18 (m5 1H) ； 5.68 (d，1H); 7.43 (dd，1H); 7.56-7.60 (m，2H); 7.69 (t，1H); 7·77 (s，1H); 7.99 (d5 1H)； 8.05 (bd5 1H)； 8.18 (s3 1H)； 8.33 (bd5 1H)； 8.82 (m? 2H)； 9.14 (bs5 1H).
兔十基甲基崎咬淀_3：Ai^基h比啶-2_甚二氤異咩岫 5-基卜2·轉乙基2_甲氡基乙酯
使（5R)-3-[4_(6-{(5S)_5-[(1R)_1，2c 羥基乙基]·4,5·二氫異崎唑各基} 吡呢_3_基）_3_氟苯基]-5-(111-1，2,3_三唑_1_基甲基）-1，3_。号唑啶-2_酮 (實例51，0.2克，0.43毫莫耳）溶於DMF (3毫升）中，並添加 吡哫（0.5耄升，6·2耄莫耳）。使溶液冷卻至〇它，並添加氯甲 酸2-甲氧基乙酯（0.07 φ升，〇·6毫莫耳）。將溶液於〇。〇下攪拌 1小時，然後添加第二份氯甲酸2-甲氧基乙酯（0·07毫升，〇.6 笔莫耳）。使反應於0 C下再進行45分鐘，接著藉由添加工毫
92171 -196- 200533666 升甲轉使反應淬滅。於攪拌5分鐘後，將混合物倒入水中， 並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫 水乾‘。於過濾與蒸發後，使所得之殘留物經由層析純化 (石夕膠，二氯甲烷中之1至10%甲醇），使單醯基化之產物與 較低極性雙-酸基化物質分離，其亦以少量製成。蒸發含有 產物之落離份，並以乙醚研製所形成之固體，產生標題化 合物，為灰白色固體（0_052克），熔點：125°C。 MSjESP) L571 (MH+)對 C26H27FN608 [MR (5QgMH^DMSO-cy· 5 ： 3.25 (s5 3H)； 3.46-3.53 (m? 4H)； 3.82 (m? 1H); 3.96 (dd，1H); 4.07 (dd，1H); 4.174.21 (m，3H); 4.30 (t，1H); 4.70-4.75 (m，1H); 4.86 (d，2H); 5.18 (m，1H); 5.61 (d，1H); 7.42 (dd，1H); 7.59 (dd，1H) ;7.69 (t，1H) ; 7·77 (s, 1H) ; 7.99 (d，1H) ; 8·06 (bd，1H) ; 8.18 (s，1H); 8_83 (s，1H)· 實例 59 :磷酸單-(lRH(5R)-2-(3-{(5S)_12_ 氟基 _4_(2_酮甚 芑 峻-1-基甲基-吟峻淀-3-基）-苯基W比淀-2_基卜43_二氣-異崎沒·5-基)-2-膦酸基氧基-乙基〗酿肆銨鹽
使磷酸二-第三-丁酯-(lR)-2-(二-第三-丁氧基-磷醯基氧基）-(5R)-2-(3-{(5S)-[2-氟基-4-(2-酮基-5-[1，2,3]三唑+基甲基』号唑啶各 基）-苯基]-吡啶-2-基}_4,5_二氫-異吟吐I基）_乙酯（〇·732克）溶於 甲醇（12毫升）中。於其中添加二氧陸圜中之4NHC1溶液（7毫 92171 -197- 200533666 升）’並將所形成之帶黃色溶液在室溫下授拌3小時。於真 空中移除溶齋I ’而得黃色泡沐物，然後使其溶於甲苯與二 氯甲烷中，並蒸發。將所形成之黃色泡沫物在甲醇與乙鍵 中研製’並過濾’而得黃色固體，中間物二膦酸（〇·333克）。 接著，使中間物溶於水（8毫升）與濃氫氧化銨溶液(4毫升）中 ’並/東乾’而得黃色固體（0.361克）。然後，將固體在甲醇中 研製，並過濾，而得淡黃色粉末（0.269克）。
Mp : 175-180°C(分解）
MS(APCI)： 629.12 (MH+)對 C2 2 H2 3 FN6 0!! P2 LH-NMR fp^QX δ ： 3.59 (m5 1Η) ； 3.69 (m5 1H) ； 4.06 (m? 3H) ； 4.31 (m? 2H) ;4.90 (m，1H) ; 4.93 (m，1H) ; 5.11 (m，1H) ; 5.22 (m，1H) ; 7.15 (d，1H) ;7·28 (d，1H); 7.53 (s，1H); 7.74 (s，1H); 7.90 (s，1H); 8.06 (m，2H); 8.68 (s，1H). 逢·酶二-第S-T...酯二第三-丁氣某磷醯基氯某v(5RV2- (3-{(5S)-「2-乱基-4-(2-8同基-5-[l，2,31三吨-1_基甲基号吐咬基V笨
基"k比咬-2-基二氫-異p号口：j -5-基V乙酿
使（5R)-3-[4_(6-{(5S)-5-[(1R)-1，2_j^ 輕基乙基]-4,5-二氫異 4 吐-3-基} 吡啶-3-基）-3-氟苯基]-5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）-l，3-噚唑啶-2-酮 (實例51，0.282克，0.60毫莫耳）溶於3.5毫升n，N-二甲基甲醯 胺中。於冷卻至0°C (外部冰水浴）後，經由注射器，添加二 92171 -198- 200533666 乙基醯胺基亞磷酸二•第三-丁酯（1·1毫升，3.7毫莫耳），接著 是11毫升1H-四唑在乙腈中之3重量％溶液（3.7毫莫耳）。於〇 °C下攪拌8分鐘後，移除冰水浴，並將反應物攪拌2小時。 然後，在添加間-氯過苯甲酸（〇_9〇6克，3.7毫莫耳）前，使反 應混合物冷卻至-78 C (外部乾冰-丙酮浴）。在以硫代硫酸鋼 溶液使反應淬滅之前，將反應物於_78°C下攪拌40分鐘。移 除乾冰-丙酮浴，並使反應混合物溫熱至室溫。將反應混合 物以醋酸乙酯及水稀釋，並分離液層。以醋酸乙酯將水相 萃取兩次，並將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 兩次，及以鹽水洗滌一次。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮，而得淡黃色油（0.912克）。使粗產物 於矽膠上藉急騾式層析純化，使用二氯甲烷中之5%甲醇至 二氯甲烷中之7.5%甲醇梯度液，而得標題產物（0·732克）。 MS(APCI)： 853.3 (MH+ )對 C3 8H5 5 FN6 i P2 iHzNMR(DMSO-d6,Xg : 1.23 (s，9H); 1.25 (s，9H); 1_29 (s，18H); 3.44 (d，1H) ;3.48 (s，1H) ; 3.62 (m，1H) ; 3.82 (m，1H) ; 3·98 (m，1H) ; 4·16 (m，1H) ;4.29 (m，1H) ; 4.72 (d，2H) ; 4.82 (m，1H) ; 5.04 (m，1H) ; 7.28 (dd，1H) ;7.45 (dd，1H) ; 7.56 (t，1H) ; 7.63 (d，1H) ; 7.86 (d，1H) ; 7.94 (m，1H) ;8.05 (d，lH) ; 8.69 (s，1H). 免刺60 ·· (5RV3-{3·氟基_4_丨6_((5SV5-{【(2_羥乙基）硫基Ί甲基}-4,5·二 i異呤唑_3-基）吡啶_3-基1苯基丨-5-(lH_l，2,3-三唑小基甲基吟 唑啶-2-酮
92171 -199- 200533666 使（5R)-3-(3-氟基-4-{6-[(5S)-5-(#i 甲基）-4,5-二氫異号嗤 _3_基]外匕 淀各基}苯基）-5-(1Η-1，2,3-三峻-1-基甲基）-1，3^号嗤淀_2_酮（0.3克 ，〇·68毫莫耳）溶於DMF (5毫升）中，並溫熱，然後使其冷卻 至室溫。添加三苯膦（0.27克，1.03毫莫耳）與四氯化碳（〇·6毫 升，6.21毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌45分鐘。將溶 液以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌兩次，接著以飽和氯化鈉洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。藉管柱層析純化（矽膠， 二氯甲烷中之1至10%甲醇），產生（5R)_3-(4_{6-[(5S)-5-(氯基甲 基）-4,5-二氫異噚唑-3·基风啶各基}各氟苯基>5-(1Η-1，2,3-三唑-1-基曱基）-1，3-嘮唑啶-2-酮（0·31克）。此物質係受氧化三苯膦污 染，並使用於下一步騾無需進一步純化。 將（5R)-3-(4-{6-[(5S)_5_(氯基甲基）-4,5_二氫異呤唑·3-基风啶_3· 基}_3-氟苯基）-5-(1Η-1，2,3-三峻小基甲基）-1，3^号峻淀_2-_ (300毫 克，<0.66毫莫耳）、2-巯基乙醇（〇.1毫升，143毫莫耳）、碳 酸_ (280 ^:克，2.03毫莫耳）、琪化四丁基銨（ι_2毫克，催化 量）及DMF (2毫升）合併，並溫熱至5〇。〇，歷經16小時。添加 另一份2-巯基乙醇（(U毫升，丨.43毫莫耳），並使混合物於5〇 C下再溫熱24小時。將混合物以乙腈稀釋，過濾，及蒸發。 藉管柱層析純化（矽膠，醋酸乙酯中之2至1〇%乙腈），獲得 固體’使其音振，並以3毫升1 : 1醋酸乙酯：醚研製。如此 獲得之（5R)-3-{3-氟基-4-[6-((5S)-5-{[(2-羥乙基）硫基]甲基}-4,5-二 氫異吟峻-3-基 >比啶-3-基]苯基卜5-(1Η-1，2,3_三唑-1-基甲基）-1，3-口号 口圭淀-2-酮為灰白色固體（154毫克广熔點：i62〇c。 Μ^1^!ϋυ_499 (M+1)對 C2 3 H2 3 FN6 04 S 92171 -200- 200533666 H-NMR (4QQ,MHz. DMSO-d6) δ : 2.66 (t，2H); 2.79-2.89 (m，2H); 3.31 (m， 3H); 3·55 (bt，2H); 3.58 (dd，1H); 3.96 (dd，1H); 4·30 (t，1H); 4.79 (bt，1H) ;4.86 (d，2H) ; 4·96 (m，1H) ; 5.19 (m，1H) ; 7.42 (dd，1H) ; 7.59 (dd，1H) ;7.69 (t，1H); 7.77 (s，1H); 7.99 (d，1H); 8.06 (d，1H); 8.18 (s，1H); 8.82 (s，1H)· 關於此實例之中間物係按下述製成： (5R)-3-(3-氟基-4-{6-[(5S)-5-(邊甲基）-4,5-二氫異 口号峻-3-基 >比淀-3_ 基}苯基）-5-(1Η-1，2,3-三嗤-1-基甲基崎唆淀-2-酮
將[(5S)-3-(5·溴基吡啶-2-基）_4,5-二氫異吟唑_5_基]甲醇（0.277克 ，1·〇8毫莫耳）、（5R)-3_[3-氟基冰(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2_基）苯基]-5-(1Η-1，2,3-三峻-1-基甲基）_i，3^号哇淀_2_酮（參閱實 例13，0.35克，0·9毫莫耳）、碳酸鉀（〇·622克，4·5毫莫耳）及 肆（三苯基膦基）免（0)(0.1克，〇·〇9毫莫耳）合併，並懸浮於DMF (7 毫升）與水（1毫升）中。將混合物於75°C下加熱2小時，然後 倒入冷水（30毫升）中。收集所形成之固體，以水沖洗，並以 二氯甲烷（2x 10毫升）洗滌，接著使固體溶於溫熱之三氟乙 醇（2毫升）中，及進一步藉管柱層析純化，以二氯甲烷中之8 %甲醇溶離，而得標題化合物，為白色固體（0.193克）。 MS (ESP) ： 439.22 (M+1)對 C2! 9FN6 04 NMRX300Mz) (DMSQrd^L δ ·· 3.36-3.58 (m，4H); 3·95 (dd，1H); 4.29 (t，1Η) ;4.78 (m，1H) ; 4.86 (d，2H) ; 5.02 (t，1H) ; 5.18 (m，1H) ; 7.41 (dd，1H) 92171 -201- 200533666 ，7·58 (dd，1H)，7·69 (t，1H) ; 7·77 (s，1H) ; 7·98 (d，1H) ; 8·05 (dd，1H) ;8_18(s，lH); 8.78(s，lH)_ L($S)-3-(5·溴l啦嘴>2·基）_4,5_二氫異喝—嗤_5_基i甲醇
使丁酸[(5S)-3-(5-溴基吡啶_2_基K5_二氫異噚唑净基]甲酯 (16.88克，0.051莫耳）溶於甲醇（11〇毫升）中。添加5〇%氫氧化 鈉水溶液（3.6 *升，0.068莫耳）。將此溶液於室溫下攪拌15 分鐘，添加1Μ HC1 (75毫升），接著在真空中濃縮至總體積〜1〇〇 毫升。添加水（〜50毫升），並收集白色沉澱物，及以水沖洗 。將漉液以酷酸乙酯萃取兩次，匯集有機層，以硫酸鈉脫 水乾燥，及蒸發。收集固體殘留物，並以1〇 : 1己烷：醋酸 乙酯沖洗，然後與最初之沉澱物合併，接著在真空中乾燥 ，而得標題化合物，為白色結晶性固體，12.3克（93% )。對 掌性HPLC分析顯示<0·5%㈠異構物存在。[a]D = +139(c = 〇〇1 克/毫升，在甲醇中）。 丁酸（5SV3-(5-溴某吡啶冬基V4,5-二氤異噚唑-5-篡1甲西皆
(+)異構物被指定為（5S)，以與Chem. Lett· 1993第1847頁之比較 為基礎。 使外消旋丁酸[3-(5-溴基p比淀-2-基）-4,5-二氫異π号吐-5-基]甲酉旨 (80克，0.244莫再）溶於丙酮（4升）中，並添加〇·1 Μ磷酸鉀緩 92171 -202- 200533666 _(PH〜7)(4升），及激烈攪拌，而得透明黃色溶液。添加^ 脂肪酶（1.45克，Sigma目錄編號L_9156)，並將混合物於環境 溫度下溫和攪拌42小時，將溶液分成3份等體積之〜2 6升， 且各以二氯甲烷（2幻升）萃取，使匯集之有機相以硫酸鈉脫 水乾燥，並蒸發。使未反應之丁酸[(5卟3_(5_溴基吡啶_2_基）_4,5_ 二氫異噚唑-5-基]甲酯經由急騾式管柱層析單離（9 ·· i己烷： 醋酸乙酯），為透明黃色油，36·4克（45.5% )。 ΧΑΙΜ5-溴基吡啶-2-基V4,5-二氫異哼唑-5-某1甲酿
將氯化5-溴-N邊基峨啶-2-叛醯亞胺（46克，195.7毫莫耳）添 加至EtOAc (200毫升）中，接著添加丁酸烯丙酯（145毫升，1020.4 毫莫耳）’並使溶液冷卻至0°C。然後，於1小時内，逐滴添 加EtOAc (100毫升）中之三乙胺（30毫升，215.8毫莫耳）。接著 將反應物於0°C下攪拌1小時，然後添加EtOAc (1升）。藉由真 空過滤移除沉澱物，並使濾液於真空中濃縮，而得產物（65 克）。 iiLNMR (DMSO-(y^ : 0·81 (t，3H); 1.43 (m，2H); 2.24 (t，2H); 3.21 (dd， 1H); 3.54 (dd，1H); 4.13 (dd，1H); 4_23 (dd，1H); 5·01 (m，1H); 7.85 (dd，1H) ;8.12 (dd，lH); 8.81 (d，lH). 氨化5-溴-N-羥基吡啶-2-#醯亞胺
使5-溴基吡啶-2-羧甲醛肟（49.5克，246.3毫莫耳）溶於DMF (150 92171 -203 - 200533666 笔升）中，接著添加N-氯基琥珀醯亞胺（39·5克，295·5毫莫耳） 然後，使HC1氣體在溶液中起泡20秒，以引發反應物，接 著攪拌1小時。將反應物倒入蒸餾水（1升）中，並藉真空過 濾收集沉澱物。將濾餅以蒸餾水（2χ5〇〇毫升）洗滌，然後在 真空烘箱中，於6(TC(-30英吋Hg)下乾燥過夜，而產生產物， 為白色粉末（55克）。 111通亂〇遍dzxcm如：7.73 (d，1H) ; 8.09 (d，1H) ; 8.73 (s，1H)，· 12-74 (s，1H). 色兔\催淚瓦斯 ·· (5R)_3_丨3_氟基^^讣七丨(三氟甲氳甚）甲基M 5二翁異 基）-3_吡淀基ΐ笔三兔ri：；iuL)嘮唑啶_2-酮
使5-溴基-2-{(5S)-5-[三氟甲氧基）甲基]_4,5·二氫異嘮唑—3_基}吡 啶（520毫克，1.6毫莫耳）、（5R)-3_[3_氟基冬(4,4,5,5_四甲基 二氧硼伍圜-2-基）苯基hgh-U}三唑小基）甲基]噚唑啶·2-酮 (620耄克’ 1.6耄莫耳）與碳酸納（678毫克，6.4毫莫耳）溶解/ 懸浮於Ν，Ν-二甲基甲醯胺/水（10毫升，1〇 :丨）中。使其脫氣 ，以氮沖洗，並添加肆（三苯基膦）免⑼(180毫克，〇·16毫莫耳） 。將其在70°C下加熱5小時，冷卻至室溫，並蒸發溶劑。於 矽膠上以二氯甲烷/ DMF (30 : 1至20 : 1)層析，獲得478毫克 產物（59% )，為無色固體，熔點185°C。 MS (ESP) 1^507·44 (MH+)對 C2 2 Η! 8 F4 N6 04 92171 -204- 200533666 LH-NMR (DMSO-d^X δ · 3.26-3.37 (m? 1H) ； 3.63 (dd? 1H) ； 3.96 (dd? 1H) ;4.21-4.36 (m，3H); 4.86 (d，2H); 5·07 (m，1H); 5·19 (m，1H); 7.42 (dd，1H) ;7.59 (dd，1H); 7.69 (dd，1H); 7.76 (brs，1H); 8.02 (dd，1H); 8.07 (m，1H) ;8.18 (brs，lH); 8.83 (s，lH). 關於實例61之中間物係按下述製成： ϋ基·_2_{(5S)-5_(三氟甲甲基〗_4·5-二氫異嘮唑_3-基 >比啶
使1，3-二溴基-5,5-二甲基乙内醯脲（165克，5.77毫莫耳）懸浮 於無水二氯甲烷（6毫升）中，並冷卻至-78。〇。添加HF/py (65_7〇 % ’ 4毫升），接著逐滴添加二硫代碳酸〇-[[(5S>3(5_溪基吡淀· 2_基）_4,5_二氫異嘮唑-5-基]甲基於甲酯（748毫克，粗製，〜194 毫莫耳’如下文獲得）在二氯甲燒（6毫升）中之溶液。使其溫 熱至0 C ’並攪拌45分鐘。將反應混合物以二氯甲燒稀釋， 以緩衝劑洗滌，其包括：0.5MNaHCO3與0.25MNa2SO3(以KOH 將緩衝劑pH值調整至pH 1〇)，並以硫酸鈉脫水乾燥。於矽膠 上以己乾/醋酸乙酯6 : 1層析，獲得產物，為無色固體52〇 毫克（82% )。 !H:NMR(DMSQz4_Xg : 3.25 (dd，1H); 3.58 (dd，1H); 4.21 (dd，1H); 4.30 (dd，1H) ; 5·05 (m5 1H) ; 7.86 (d，1H) ; 8.13 (dd，1H) ; 8.78 (d，1Η). 士碌代碳魔^[K5S)_3-(5-溴篡毗啶-2-基）_4,5-二氫異噚唑-S-甚1甲 基甲酯
92171 -205 - 200533666 使5-溴基-2-[(5S)-5-#I甲基-4,5·二氫異号吱各基风淀（鄕毫克 ，1_94毫莫耳）與nBu4丽SCU(66毫克，10莫耳％)溶於包含二 硫化碳（4毫升）與50%氫氧化鈉水溶液（4毫升）之2相系統中 。添加碘化甲烷（134微升，2.14毫莫耳），並將其在室溫下激 烈攪拌30分鐘。將其以二氯甲燒及水稀釋，將有機相以水 洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。粗製二硫代碳酸甲酯係與相 轉移觸媒（748毫克，定量）一起獲得，並使用於下一步驟無 需進一步純化。 MS (ESP) ： 347.25/349.25 (MH+)對 q 丨 i BrN2 02 S2 iH=NMR..(DMSO-d6,X δ : 2.46 (s，3H); 3.35 (dd，1H); 3.61 (dd，1H); 4·67 (dd，1H) ; 4.78 (dd，1H) ; 5.19 (m，1H) ; 7.86 (d，1H) ; 8.13 (dd，1H) ; 8.78 (d，1H). g基-2-丨(5S)_5·羥甲某-4,5-二氪異噚唑_3-基1毗啶
HO 參閱下文實例63中，中間物11自中間物8、9及10之製備 复匆_62:(5阳_3_丨3_氟基-4-丨(58)-5-丨(2,2,2-三氟乙氧基）甲基1_45_二 皇_^吟唑_3_基）_3_吡啶基〗笨基〗-5_(lH-l,2,3_三唑_1_基甲某 >夸岫 啶-2-酮
使5-溴基-2-{(5S)-5-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]-4,5-二氫異呤唑各 基}吡啶（230毫克，〇·68毫莫耳）、（5R)-3-[3-氟基冬(4,4,5,5-四甲 92171 -206- 200533666 基-1，3,2_一氧硼伍Η -2-基）苯基]_[(ih-1，2,3-三吐-1-基）甲基]崎峻 淀-2-嗣（263毫克，0.68毫美耳）、碳酸鋼（287毫克，2.7毫莫耳） 及肆（三苯基膦）鈀（0)(78毫克，〇·068毫莫耳），按關於實例1所 述反應。於矽膠上以二氯甲烷/ DMF (30 :丨）層析，獲得18〇 毫克產物（51% )，為無色固體，熔點i99°c。 MS1ESP) ： 521 ·47 (MH+)對 C2 3 H2 〇 F4 N6 04 lHzNMR(DMSO-d以：3.26^3.37 (m? 1H)； 3.55 (dd, 1H)； 3.70-3.84 (m5 2H) ;3.96 (dd，1H) ; 4.15 (dd，2H) ; 4.29 (dd，1H) ; 4.86 (d5 2H) ; 4.95 (m，1H) ；5.19 (m? 1H) ； 7.42 (dd? 1H) ； 7.59 (dd5 1H) ； 7.69 (dd5 1H) ； 7.76 (brs? 1H) ;8.01 (dd，1H) ; 8.05 (m，1H) ; 8.18 (brs，1H) ; 8.82 (brs，1H). 關於實例62之中間物係按下述製成：
使5-溴基-2-[(5S)-5-羥甲基_4,5_二氫異噚唑_3_基]吡啶（5〇〇毫克 ，1.94毫莫耳）與ι，ι_(偶氮二羰基）雙六氫吡啶（981毫克，3 毫莫耳）溶於苯（ίο毫升）中，添加參正叮基膦（96〇微升，389 毫莫耳），並將其在室溫下攪拌1〇分鐘。添加2,2,2_三氟乙醇 (1.42笔升，19.4 φ莫耳）。將其攪拌1〇分鐘，然後以苯⑼毫 升）稀釋’並授拌過夜。在真空下蒸發溶劑，並使殘留物溶 於甲苯(〜40笔升)中。將其過濾，並將濾液施加至矽膠管柱 以己烷/丙酮5 . 1溶離。使粗產物於矽膠上以己烷/醋酸 乙酿5: 1再層析’在高真空下乾燥後，獲得產物，為無色 92171 -207- 200533666 固體230毫克，35%。 1H-NMR rDMSO-d^ ^ ·· 3.20 (dd，1H) ; 3.49 (dd，1H) ; 3.70-3.81 (m，2H) ;4.12 (dd，2H) ; 4_94 (m，1H) ; 7·85 (d，1H) ; 8.12 (dd，1H) ; 8.78 (d，1H). 5_溴基-2-丨(5S)-5-羥甲基-4,5-二氫異噚唑_3-基〗吡啶
參閱下文63實例中，中間物11自中間物8、9及10之製備 童一例63 : (5R)-3-丨3-氟基-4_[(5S)-5_丨丨(2·甲氣基乙氫某）甲氣基】甲基 卜4,5_二氫異4峻各基)-3”比啶基〗笨基卜5_(1Η·1·2,3_三峻小基甲基） 吟吃淀-2-嗣
使（5R)-3-[3-氟基 _4-[((5S)-5-#f 甲基 _4,5_二氫異噚唑 _3_基）_3_峨啶 基]苯基]-5-(lH-l，2,3i唑-1_基甲基）$唑啶_2_酮（25〇毫克，〇·57 毫莫耳）溶解/懸浮於無水DMF (5毫升）中。添加二異丙基乙 胺（238微升，07毫莫耳），接著是2_甲氧基乙氧基氯化甲烷 ("MEMCI”，78微升，0_68毫莫耳），並將其在室溫下攬拌過夜 。添加更多之二異丙基乙胺（25〇微升，144毫莫耳 (100微升，0_88毫莫耳），並將其再攪拌6小時。然後，再一 次添加MEMCI(90微升，〇·79毫莫耳），並將其攪拌過夜。於 真空下蒸發溶劑。於矽膠上以丙酮/己烷3: i層析，並自二 氯甲烷/己烷沉澱，獲得產物，為灰白色固體，26ι毫克，^ %。 毛， 92171 -208 - 200533666 (5R)-3-丨3-氟基-4-丨((5S)-5_經甲基-4,5-二氫異崎唆_3•基V3-P比症基1 苯基】-5_(1Η·1，2,3_三峻-1_基甲基）崎峻淀_2-嗣
將[(5S)-3-(5_溴基外1：淀-2-基）-4,5-二氫異ρ号嗤-5-基]甲醇(中間物 11，0.277 克，1.08 毫莫耳）、（5R)_3-[3-氟基 _4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(1Η_1，2,3-三唑小基甲基）_ι，3-噚唑啶冬 酮（中間物7，0·35克，0.9毫莫耳）、碳酸鉀（〇·622克，4.5毫莫 耳）及肆（三苯基膦基）le⑼(0.1克，0.09毫莫耳）合併，並懸浮 於DMF (7毫升）與水（1毫升）中。將混合物於75°C下加熱2小時 ，然後倒入冷水（30毫升）中。收集所形成之固體，以水沖洗 ，並以二氯甲烷（2 X 10毫升）洗滌，接著使固體溶於溫熱之 三氟乙醇（2毫升）中，及進一步藉管柱層析純化，以二氯甲 烷中之8%甲醇溶離，而得標題化合物，為白色固體（〇·ΐ93克）。 MS (ESP) ： 439.22 (M+1)對 C2 i 9 FN6 04 NMR (300M2〇..(DMSQzd6,X δ · 3.36-3.58 (m5 4H)； 3.95 (dd, 1H)； 4.29 (t? 1H) ;4.78 (m，1H) ; 4.86 (d，2H) ; 5.02 (t，1H) ; 5.18 (m，1H) ; 7.41 (dd，1H) ;7.58 (dd，1H) ; 7.69 (t，1H) ; 7.77 (s，1H) ; 7.98 (d，1H) ; 8·05 (dd，1H) ；8.18 (s51H)； 8.78 (s51H). 中間物1 :醋酸（5RV3-(3-氟笨某V2_酮基-呤唑啶-5·基甲酯
使（5R)-3-(3-氟苯基）-5-羥甲基噚唑啶-2-酮（40克，0.189莫耳， 參閱Upjohn WO 94-13649)，在氮氣下，藉由攪拌，懸浮於無水 92171 -209- 200533666 二氯甲烷（400毫升）中。添加三乙胺（21克，〇·2〇8莫耳）與4-二 甲胺基吡啶（0.6克，4.9毫莫耳），接著於3〇分鐘内，逐滴添 加醋酸酐（20.3克，0.199莫耳），並在環境溫度下持續攪拌18 小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液（250毫升），將有機相分離 ，以2%磷酸二氫鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾、，及蒸 發，而得所要之產物（49.6克），為油狀物。 MS (ESP)： 254 (MH+)對 q 2 呒 2 FN〇 4 NMR (300 MHz)(CDCl1X δ : 2.02 (s，3H); 3.84 (dd，1H); 4·16 (t，1H); 4.25 (dd，1H); 4.32 (dd，1H); 4·95 (m，1H); 6·95 (td，1H); 7.32 (d，1H); 7.43 (t，1H) ;7.51 (d，1H). 土 W物2 ·_酵fei丄5尺)_-3-(3-氣基-4-破茉基）-2-嗣基^号坐淀·5·某甲西皆
使醋酸（5R)-3-(3-氟苯基）_2-g同基·号峻淀基甲酯（中間物1， 15.2克，60毫莫耳），在氮氣下，溶於氯仿（1〇〇毫升）與乙腈（1〇〇 笔升）之混合物中，並添加三氟醋酸銀（16 %克，77毫莫耳） 。於30分鐘内，將碘（18.07克，71毫莫耳）分次添加至經激烈 攪拌溶液中，並在環境溫度下持續攪拌18小時。當反應尚 未完成時，添加另外一份三氟醋酸銀（2_64克，12毫莫耳）， 並持續攪拌18小時。於過濾後，將混合物添加至硫代硫酸 鈉溶液（3%，200毫升）與二氯甲烷（2〇〇毫升）中，並將有機相 分離，以硫代硫酸鈉（200毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液(2〇〇毫 升）、鹽水（200毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及蒸 92171 -210- 200533666 ’並添加足量乙醚 過攄獲得所要之產 發。使粗產物懸浮於異己燒（100毫升）中， ，以溶解褐色不純物，同時攪拌1小時。^ 物（24.3克），為乳黃色固體。 MS (ESP)： 380 (MH+)對 C! 2 Η!丨 FIN04 NMKXmMHZ)，S〇-_ ： 2.03 (s,3H)； 3.82 (dd, 1H) ； 4.15 (UH) ；4.24(dd,lH)； 4.30(dd,lH)； 4.94 (m,lH)； 7.19(dd,lH)； 7.55 (dd, 1H) ;7.84(t，lH). 土_間物3 · (5R)-3-(3-氟基-4_琪笨某）-5-轉甲基崎峻哈_2_西同
於環境溫度下，將醋酸（5R)-3-(3-氟基斗碘苯基）_2_酮基巧唑 咬-5-基甲酯（中間物2 ’ 30克，79毫莫耳），以碳酸钾（16·4克 ，0.119毫莫耳）在甲醇（800毫升）與二氯甲烷（24〇毫升）之混合 物中，處理25分鐘。然後，立即藉由添加醋酸（1〇毫升）與水 (500毫升）中和。將沉澱物過濾，以水洗滌，並溶於二氯甲 燒（1·2升）中，將溶液以飽和碳酸氫鈉洗滌，及脫水乾燥（硫 酸鎂）。過濾與蒸發，獲得所要之產物（23克）。 MS (ESP) ： 338 (MH+)對 C10H9FINO3 HMR (300 MHz) (DMSO-d^X δ : 3.53 (m，1Η); 3.67 (m，1H); 3.82 (dd，1H) ;4.07 (t，1H) ; 4.70 (m，1H) ; 5.20 (t，1H) ; 7.21 (dd，1H) ; 7·57 (dd，1H) ；7.81 (t5 1H). 土間物4 ·甲虎確酸「(5R)-3-(3-氟基-4-蛾苯基）-2-嗣基-1，3』号吐淀 -5-基1甲酉旨 92171 -211- 200533666
(5R)_3-(3_氟基-4-破冬基）_5-後甲基）-ΐχ嗤淀_2_酉同（中間物 3，25.0克，74.2耄莫耳），於0C下，在二氯甲烷（25〇毫升）中 攪拌。添加三乙胺（10.5克’ 104毫莫耳），接著是氯化甲烷續 醯（11.2克，89.0毫莫耳），並將反應物攪掉過夜，慢慢溫熱至 室溫。將黃色溶液以礙酸氫鈉稀釋，並使用二氯甲燒（3χ25〇 毫升）萃取化合物。使有機層脫水乾燥（硫酸鎂），過滤，及 濃縮，而得所要之產物，為淡黃色固體（30.3克）。
MS (ESP) : 416 (ΜΗ+ )對 Q i ！ FIN05 S 1 H-NM.RX3QQ.MHz) (DMS〇-d^3.24 (s，3H) ; 3.82 (dd，1H) ; 4.17 (t，1H) ;4.43-4.52 (m，2H); 4.99-5.03 (m，1H); 7·21 (dd，1H); 7.55 (dd，1H); 7·83 (t5 1H). 中間物5 · (5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(3•氟基-4-破苯基νΐϋ峻咬-2-酮
使甲烷磺酸[(5R>3-(3_氟基-4-碘苯基）-2-酮基-1，3-嘮唑啶-5_基] 甲酯（中間物4，6.14克，14.7毫莫耳）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（50 毫升）中。添加疊氮化鈉（1.92克，29.6毫莫耳），並將反應物 於75 C下稅摔過夜。將黃色混合物倒入半飽和竣酸氫納中， 並使用醋酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌三次，脫水乾燥 (硫酸鎂），過濾，及濃縮，而得標題化合物，為黃色固體（4.72 克）。 92171 -212- 200533666 MS (ESP) ： 363 (MH+)對 Q 〇 H8 FIN4 02 LH-NMR Γ300 MHzUDMSQ^) ： 3.72-3.82 (m，3H);4.14(t，lH);4.89-4.94 (m，1H) ; 7.22 (dd，1H) ; 7.57 (dd，1H) ; 7·83 (t，1H). 中間物6 : (5RV3-(3-氟基-4-碘笨基V5-(1H-1，2,3-三唑小基甲某 号峻啶-2-酮
將（5R)-5-(疊氮基甲基）-3-(3-氟基-4-蛾苯基）-l，3-p号峡淀-2-酉同（中 間物5，30.3克，72.9毫莫耳）在1，4_二氧陸圜中攪拌。添加雙 環并[2.2.1]庚-2,5-二烯（40.3克，437毫莫耳），並將反應物於100 °C下加熱過夜。過濾所形成之褐色混合物，並獲得所要之產 物，為淡褐色固體（14.8克）。 MS (ESP) ： 389 (MH+ )對 Q 2 氏 〇 FIN4 02 lH-NMR(300MzUDMSQ^) : 3·90 (dd? 1H) ； 4.23 (t5 1H) ； 4.84 (d5 2H) ;5.11-5.18 (m，lH)，7.14 (dd，lH); 7.49 (dd，lH); 7.76 (s，lH); 7.82 (t，lH) ;8.17(s，lH). 中間物7 : (5R)-3-f3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧测伍圜-2-某、 笨基1-5-(1Η-1义3-三唑小基甲基）-1,3-噚唑啶-2-酮
使（5R)-3-(3-氟基-4-破苯基）-5-(1Η-1，2,3-三唆-1-基甲基号口坐 啶-2-酮（中間物6，2克，5.15毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼2.62 克（10.3毫莫耳）、醋酸鉀2.5克（25·5毫莫耳）及i，il[雙（二苯基膦 基）二環戊二晞鐵]二氯鈀（II)二氯甲烷錯合物0.38克（0.52毫莫 92171 -213- 200533666 耳），懸浮於DMS015毫升中。將混合物於8(rc下加熱4〇分鐘 ，獲得込明黑色溶液。然後添加醋酸乙酯（150毫升），並使 混合物經過矽藻土過濾，以飽和NaCl (2 X 1〇〇毫升）洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使暗殘留物藉層析純化（矽膠， 己烷中之40至1〇〇%醋酸乙酯，接著是醋酸乙酯中之丨_5%乙 腈）’而得產物，為結晶性黃褐色固體，197克（98% )(注意- 南度τ色之不純物溶離在產物譜帶之前頭，且延長獲得產 物所需要之溶離）。 NMB^MzXDMSQz4_：L 5 ·· 1.28 (s5 12H), 3.91 (dd，1H) ; 4.23 (t，1H); 4.83 (d?2H)； 5.14(m?lH)； 7.27(dd?lH)； 7.37 (dd? 1H) ； 7.62 (t5 1H)； 7.75 (s，lH); 8.16 (s，lH). 或者： 使（5R)_3-(3_氟基-4-碘苯基）-5-(lH-l，2,3-三唑小基甲基w，〉号吐 啶-2-酮（中間物6，5克，12_9毫莫耳）、二甲基丁二醇硼烷2 9 毫升（20毫莫耳）、三乙胺5.4毫升（39毫莫耳）及反式_二氯雙 (三苯膦）免（Π) 0.92克（1.3毫莫耳）溶於二氧陸圜70毫升中。將 混合物於l〇(TC下加熱90分鐘，獲得黑色溶液，使其濃縮， 溶於醋酸乙酯中，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸 發。使殘留物藉層析純化（矽膠，具有1%三乙胺之二氯甲燒 中之0至5%甲醇），而得產物，為淡褐色固體，3.1克。 中間物8 : f.化5-溴-N-羥基吡啶冬讀醯亞胺
使5-溴基吡啶-2-羧甲醛肪（49.5克，246.3毫莫耳）溶於DMF C150 92171 -214- 200533666 當升）中’接著添加N-氯基琥珀醯亞胺（39.5克，295.5毫莫耳） 。然後’使HC1氣體在溶液中起泡2〇秒以引發反應，接著將 其攪拌1小時。將反應物倒入蒸餾水（丨升）中，並藉真空過 濾收集沉澱物。將濾餅以蒸餾水x 5〇〇毫升）洗滌，然後在 真空烘箱中，於60°C (-30英吋Hg)下乾燥過夜，而產生產物， 為白色粉末（55克）。 iH:NMR (300M7)(CDC1iX g : 7·73 (d，m) ; 8.09 (d，1H) ; 8.73 (s，1H); 12.74 (s，1H)· m 催淚瓦斯 jL間物9 : 丁酸溴基吡啶-2-基）-4,5-二氲異崎唑-5-基1甲酯
將氯化5-溴-N-羧基吡啶-2-羧醯亞胺（中間物8，46克，195.7 毫莫耳）添加至EtOAc (200毫升）中，接著添加丁酸烯丙酯（145 毫升，1020.4毫莫耳），並使溶液冷卻至〇。〇。然後，於1小時 内，逐滴添加EtOAc (100毫升）中之三乙胺（3〇毫升，215.8毫莫 耳）。接著將反應物於0°C下攪拌1小時，然後添加EtOAc (1升） 。藉由真空過漉移除沉澱物，並於真空中濃縮濾液，而得 產物（65克）。 iilrNMR (DMSO-deX (5 : 〇·81 (t，3H); 1.43 (m，2H); 2.24 (t，2H); 3.21 (dd， 1H); 3·54 (dd，1H); 4.13 (dd，1H); 4·23 (dd，1H); 5.01 (m，1H); 7·85 (dd，1H) ;8.12 (dd，lH); 8.81 (d，lH). 92171 -215- 200533666 牛間物10 · 丁 fei (5S)_3-(5_>臭基ρ比淀基X5"二箭,異4吐-5-基1
⑴異構物係被指定為（5S)，以與Chem. Lett 1993第1847頁之 比較為基礎。 使外消旋丁酸[3-(5-溴基吡啶-2-基）-4,5-二氫異呤唑-5-基]甲酯 (中間物9，80克，0.244莫耳）溶於丙酮（4升）中，並添加〇.1 Μ 磷酸鉀緩衝劑（pH〜7)(4升），及激烈攪拌，獲得透明黃色溶液 。添加PS-脂肪酶（1.45克，Sigma目錄編號L-9156)，並將混合 物於環境溫度下溫和攪拌42小時。將溶液分成3份等體積之 〜2.6升，且各以二氯甲烷（2 X 1升）萃取，使匯集之有機相以 硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發。使未反應之丁酸[(5S>3-(5-溴基吡 啶-2-基）-4,5-二氫異4 η坐-5-基]甲酯經由急驟式管柱層析單離（9 :1己烷··醋酸乙酯），為透明黃色油36.4克（45.5% )。 土間物11 : [~(5S)-3-(5-溴基吡啶-2-基）-4,5-二氫異噚唑-5-其
使丁 [(5S)-3-(5->臭基咐;淀-2-基）-4,5-二氯異亏嗤-5-基]甲醋（中 間物10，16.88克，0.051莫耳）溶於甲醇（110毫升）中。添加5〇 %氫氧化鈉水溶液（3.6毫升，0.068莫耳）。將此溶液於室溫 下攪拌15分鐘，添加1MHC1 (75毫升），接著在真空中濃縮至 總體積〜100毫升。添加水（〜50毫升），並收集白色沉凝物， 及以水沖洗。以醋酸乙酯將濾液萃取兩次，將有機層匯集， 92171 -216- 200533666 以硯酸鈉脫水乾燥，及蒸發。收集固體殘留物，並以l〇 : 1 己烷：醋酸乙酯沖洗，然後與最初之沉澱物合併，接著在 真$中乾燥’而得標題化合物，為白色結晶性固體，12.3克（93 %)。對掌性HPLC分析顯示<0.5%(-)異構物存在。[a]D==:+139 (c = 0·01克/毫升，在甲醇中）。 复例64 : (5R)_3_(3_氟基_4_{6_『(ss)_5_(甲氧基甲基）_4·5_二氤異^嗤 土基Η淀_3_基}苯基三嗅小基甲基V1,3_崎咬哈
使（5R)-3-(3-氟基-4-{6-[(5S)-5-(輕甲基）_4,5_二氫異 g 唑 _3_基]p比 淀-3-基}苯基）-5-(111-1，2,3-三唑-1-基甲基）]，3_嘮唑啶_2-酮（參閱 實例63，0.20克，0.46毫莫耳）溶於DMF (3毫升）中，並溫熱 ，然後冷卻至〇°C。添加碘化甲烷（0·3毫升，4.8毫莫耳），接 著是氫化鈉（在礦油中之60%分散液，4〇毫克，1〇毫莫耳） ’並揽拌此懸浮液，且使其慢慢溫熱至室溫，歷經2小時， 然後再攪拌5小時。將混合物小心地以水稀釋，並以醋酸乙 酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥 ’蒸發’並經由層析純化（矽膠，二氯甲烷中之〇·5至5%甲 醇）。蒸發含有產物之溶離份，並以乙醚：二氯甲烷：甲醇 (〜5 : 5 : 1)研製所形成之固體，產生標題化合物，為米黃色 固體（100毫克，48%產率），熔點：161。〇。 MS ( t -t^jj_453 (MH+)#C22H21FN604 LH:NMR g : 3·25 (dd，1H); 3.30 (S，3H); 3·50 (m，3H) ’ 3.96 (dd，1H) ; 4.29 (t，1H) ; 4.86 (d，2H) ; 4.91 (m，1H) ; 5.18 (m，1H) 92171 -217- 200533666 ；7.42 (dd, 1H) , 7.59 (dd, 1H) ； 7.69 (t, 1H) ； 7.76 (s, 1H) ； 7.99 (d, 1H) ;8.05 (d，1H) ; 8_18 (s，1H) ; 8.81 (s，1H)· 關於實例64之替代製備： 使[(5S)-3-(5-溴基吡啶-2_基M，5_二氫異噚唑基]甲醇（關於實 例63之中間物11，2.1克，8.17毫莫耳）溶於THF (2〇毫升）中， 然後冷卻至o°c。添加碘化甲烷（1.5毫升，24毫莫耳），然後 是氫化鈉（在礦油中之60%分散液，〇.56克，14毫莫耳），並 攪拌此懸浮液，且使其慢慢溫熱至室溫，歷經18小時。將 混合物小心地以水及1MHC1稀釋，並以二氯甲烷萃取。將有 機層以飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，及經 由層析純化（矽膠，己烷中之丨至2〇%醋酸乙酯）。蒸發含有 產物之溶離份，並於真空中乾燥，產生[(5S>3_(5-溴基吡啶_2_ 基）-4,5-二氫異呤唑-5-基]甲醇，為蠟狀白色固體（183克）。 1Η^ΜΚ(400ΜΗζ^Μ5Ω^(? ： 3.18(dd5lH)； 3.28 (s? 3H) ； 3.42-3.52 (m，3H)，4.89 (m，1H) ; 7.84 (d，1H) ; 8·11 (dd，1H) ; 8.77 (d，1H)· 將[(5S)-3-(5->臭基I?比淀-2-基）-4,5-二氫異4峻基]甲醇（u克， 6.64 毫莫耳）、（5R)-3-[3-氟基-4_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 _2_ 基）苯基]-5-(111-1，2,3-三唑-1-基甲基）_1，3_噚唑啶-2-g同（關於實例 63之中間物7，2.71克，6.97毫莫耳）、碳酸鉀（2·9克，21毫莫 耳）及肆（二冬膦）飽（〇)(〇·5克，〇·43毫莫耳），在DMF (25毫升） 與蒸館水(4毫升）中合併，然後加熱至8(rc，歷經1小時。將 反應物倒入水中，並收集已沉澱之物質，及以水、醚及醚 :甲醇（1 : 1)沖洗。使所形成之糊劑溶於最少量之2,2,2_三氟 乙醇中，並經過矽膠墊（50克）過濾，以二氯甲烷中之5%甲 92171 -218- 200533666 醇沖洗。蒸發溶液，並進—步藉管柱層析純化（0.5-5%甲醇/ 二氯甲燒），而產生粗製殘留物，使其溶於二氯甲垸（15毫升） 中，接著以醋酸乙酯（100毫升）沉澱。使此懸浮液溫熱，並 骨振，然後收集所形成之固體，並以醋酸乙酯及乙醚沖洗 ，及在真空中，於70C下乾燥，而產生（5R)_3_(3_氟基_4_{6_[(5S)_5_( 甲氧基甲基）-4,5-一氫兴吟唾各基]峨淀各基}苯基三 唑小基甲基）-1，3-噚唑啶-2-酮，為灰白色固體（2.3克），熔點： 172〇C。 M_S(電喷霧）：453 (MH+)對 C2 2 H2 i FN6 04 LHiNMR (400 MHz, DMSQ-d6,X g ： 3.25 (dd? 1H)； 3.30 (s? 3H)； 3.50 (m? 3H) ;3.96 (dd，1H) ; 4.29 (t，1H) ; 4.86 (d，2H) ; 4.91 (m，1H) ; 5_18 (m，1H) ;7.42 (dd，1H) ; 7.59 (dd，1H) ; 7.69 (t，1H) ; 7.76 (s，1H) ; 7.99 (d，1H) ;8.05 (d，lH); 8.18(s，lH); 8.81 (s，lH)· 92171 219-

Claims (1)

  1. 200533666 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解 酯，
    其中C，與C，’係獨立為芳基或雜芳基環，以致基團C係以下 文基團D至Ο中之任一個表示： R3a R2a R b
    92171 200533666 其中基團d至〇係以所示之取向[(Α-σ)與（σ’-Β)]連接至環a 與B ; 其中A與B係獨立選自
    其中A係如（I)中所示，經由3-位置連接至基團C之環C’， 且係如（I)中所示，在4與5位置處，獨立被一或多個取代 | 基取代；而其中Β係如（I)中所示，經由3-位置連接 至基團C之環Cn，且係如（I)中所示，在5位置處，獨立被 取代基-CH2-I^b取代； R2b 與 R6b 係獨立選自 Η、F、Cl、OMe、SMe、Me、Et 及 CF3 ； R2bf 與 係獨立選自 H、OMe、Me、Et 及 CF3 ; R2a 與 R6a 係獨立選自 H、Br ; F、Cl、OMe、SMe ; Me、Et 及 CF3 ; φ R2a，與 R6a’ 係獨立選自 H、OMe、SMe ; Me、Et 及 CF3 ; R3a 與 R5a 係獨立選自 H、（1-4C)烷基、Bi*、F、a、OH、（1-4C) 烷氧基、-S(0)n(l-4C)烷基（其中n = 0、1或2)、胺基、（1-4C) 烷羰基胺基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(l-4C)烷基、-CONH2 及-CONH(l-4C)烷基； R3a’、R5af係獨立選自Η、（1-4C)烷基、OH、（1-4C)烷氧基 、（1-4C)烷硫基、胺基、（1-4C)烷羰基胺基-、硝基、氰基 、-CHO、-CO(l-4C)烷基、-CONH2&-CONH(l-4C)烷基； 92171 -2- 200533666 ” Ka、R3a,、R5a’之一，和環A位置4之取代基Ria 及銥A與C’ 一起採用，可形成5_7員環； 其中任何（K概基可視情況被F、〇H、（MC)垸氧基、 =(〇)n^4C)燒基（其中㈣、1或2)或氰基取代； 八中田％ C為吡啶環時（意即，當基團c為基團H、JJ 、K、N或0時），環氮可視情況被氧化成氧化物； Ria係獨立選自下文《^1至Ria5: 1 ARl, AR25 AR2a? AR2b? AR3? AR3a? AR3b? AR4, AR4a, CY1, CY2 ； &a2:氰基、羧基、（MC)烷氧羰基、_c(=w)NRvRw[其中貿 為〇或S，RV與^係獨立為H或（MC)烷基，且其中办與^ 和彼等所連接之醯胺或硫醯胺氮一起採用，可形成5-7員 環’視情況具有另一個選自N、〇、s(〇)n之雜原子，替 代經如此形成之環之丨個碳原子；其中當該環為六氫吡畊 環時’该環可視情沉在其他氮上被基團取代，取代基選 自〇4C)fe基、（3-6C)環烷基、（1-4C)燒醯基、-COO(l-4C)燒基 、-S(0)n(l-4C)烷基（其中 n = 1 或 2)、-COOAR1、-CS(l_4C)：i完基） 及-C(=S)0(MC)烷基；其中任何（1_4C)烷基、（1-4C)燒醯基及 (3-6C)環烷基取代基，本身可被氰基、羥基或鹵基取代， 其條件是，此種取代基不會在鄰近六氫吡畊環之氮原子 之碳上]、乙烯基、2-(l-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((l-4C)烷基）乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((l-4C) 烷基）乙烯基、2-((l-4C)烷胺基羰基）乙烯基、2-((l-4C)烷氧羰 基）乙烯基、2-(ARl)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯 200533666 基， Ria3 ·· (1-10C)烷基 {視情況被一或多個基團取代（包括孿二取代），各獨立選 自羥基、（1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷羰基、磷醯基 [-0-P(0)(0H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷醯基 [-0-P(0H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]及胺基；及/ 或視情況被一個基團取代，取代基選自羧基、膦酸鹽[膦 酸基、-P(0)(0H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦 酸酯[-P(OH)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵 基、三氟甲基、（1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰 基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、（1-6C)烷醯 氧基（1-4C)烷氧基、羧基（1-4C)烷氧基、函基（1-4C)烷氧基、 二鹵基（1-4C)烷氧基、三iS基（1-4C)烷氧基、嗎福啉基-乙氧 基、（Ν’-甲基氯p比喷基-乙氧i基、2-，3-或4- ρ比淀基（1-6C) 烷氧基、Ν-甲基（咪唑并-2或3-基）(1-4C)烷氧基、咪唑并-1-基（1-6C)烷氧基、（1-4C)烷胺基、二（(1-4C)烷基）胺基、（1-6C) 烷醯胺基-、（1-4C)烷氧羰基胺基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷 醯胺基-、-C(=W)NRvRw [其中W為Ο或S，Rv與Rw係獨立 為Η或（1-4C)燒基，且其中Rv與Rw和彼等所連接之自i胺或 硫醯胺氮一起採用，可形成5-7員環，視情況具有另一個 選自N、Ο、S(0)n之雜原子，替代經如此形成之環之1個 碳原子；其中當該環為六氫吡畊環時，該環可視情況在 其他氮上被基團取代，取代基選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷 92171 -4- 200533666 基、（1-4C)烷醯基、-COO(l-4C)烷基、-S(0)n(l-4C)烷基（其中 n = 1 或 2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基及-C(=S)0(1-4C)烷基]、（=NORv) ，其中Rv係如前文定義， (1-4C)燒基 S(0)pNH_、（1-4C)烷基 S(0)p-((1_4C)烷基）N-、氟基（1-4C) 烷基 S(0)pNH-、氟基（1-4C)烷基 S(0)p((l-4C)烷基）N-、（1_4C)烷 基8(〇\-、0丫1、0丫2、姐1、^12、入113、八111-0-、八112-0· 、AR3-0_、ARl-S(0)q_、AR2-S(0)q_、AR3-S(0)q-、ARl-NH-、AR2-NH-、AR3-NH- (p 為 1 或 2，且 q 為 0、1 或 2)，以及含 AR2與AR3基團之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變型};其中 存在於Ri a3上任何取代基之任何（1-4C)燒基、（1-4C)燒酸基 及（3-6C)環烷基，本身可被一或兩個基團取代，取代基選 自氰基、羥基、IS基、胺基、（1-4C)烷胺基及二（1-4C)烷胺 基，其條件是，此種取代基若存在時，不在鄰近雜原子 之碳上； R! a4: R14 C(0)0(1-6C)烷基[其中 R14 為 AR1、AR2、AR2a、AR2b 、（1-4C)烷胺基、芊氧基_(1-4C)烷基、莕基甲基、（1-4C)烷氧 基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1_4C)烷氧基-(1-4C)燒氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1_4C)烷 氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(MC)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基或（1-10C)烷基{視情況如關於（心a3)之 定義經取代]、味17坐并小基（l-6C):fe氧基（1-4C)燒基、嗎福p林 基·乙氧基（1-4C)烷基、（Nf-甲基）六氫吡畊基-乙氧基（1-4C)烷 基、2-，3-或4-吡啶基（1-6C)烷氧基（1-4C)烷基、2-，3-或4-吡 200533666 呢基（1-6C)烷胺基（μ4〇燒基、2-，3-或4-吡啶基（1-6C)烷基磺 酉盈基（1-4C)烷基、Ν_甲基（咪唑并_2或3-基）(l-4C)燒氧基（1-4C) 烷基； Ria5: F、C1、羥基、巯基、（1-4C)燒基S(O)p-(p = 0、1 或2) 、服12R13、_0S02(1-4C)统基、O(MC)烷醯基或-〇Ria3; m為〇、1或2 ; 其中均在環A之4或5位置處之兩個取代基& a，一起採用 可形成5至7員螺環； 其中在環A之4與5位置處之兩個取代基&a，一起採用可 形成5至7員稠合環； 其條件是，若（心a)m為環A之5位置處之單一取代基心a， 則Ria不為-CH2X，其中X係選自RA ; Rib係獨立選自羥基、_0Si(三_(1_6C)烷基）（其中3個（1_6C)烷 基係獨立選自所有可能之（1-6C)烷基）、-NR5C(=W)R4、 -〇C(=〇)R4，
    其中w為ο或s ; 其條件是，若基團C為基團Η或基團I，且若取代基R2b與 hb之一為Η，而另一個為F，及若所有取代基R2 a，Rga，R2 a，， 心屹；^3^\1134115《於各存在處均為11，則11113不為 -NHC(=〇)Me ； R4係選自氫、胺基、（1-8C)烷基、（2-6C)烷基（被1、2或3個 92171 -6- 200533666 獨立選自甲基、氯基、溴基、氟基、甲氧基、甲硫基、 疊氮基及氰基之取代基取代）、甲基（被1、2或3個獨立 選自甲基、氯基、溴基、氟基、甲氧基、甲硫基、羥基 、苄氧基、乙炔基、（1-4C)烷氧羰基、疊氮基及氰基之取 代基取代）、-NHR! 2、-N(Ri 2 )(Ri 3)、_〇Ri 2 或-SK 2、（2-4C)烯 基、-(1-8C)坑基芳基、早一 -，二-及全-1¾基（1-8C)燒基、 -(CH2)p(3-6C)環烷基及-(CH2)p(3-6C)環晞基，其中p為〇、1或 2 ； R5係選自氫' (3-6C)環烷基、苯基氧基羰基、第三·丁氧羰 基、苐基氧基羰基、芊氧羰基、（1-6C)烷基（視情況被氰基 或（l-4C)：fe 氧窥基取代）、、-C(=0)R8、-C(=〇)SR8、-C(=S)R8 、p(o)(or9)(or10)及-so2r"，其中r8、r9、r1〇及Ru均如 下文定義； HET-1 係選自 HET-1A 與 HET-1B，其中： HET-1A為C-連結之5-員雜芳基環，含有2至4個獨立選自N 、Ο及S之雜原子；該環係視情況在c原子上被嗣基或硫 酮基取代；及/或該環係視情況在任何可採用之c原子上 ，被一或兩個選自如後文定義之RT取代基，及/或在可 採用之氮原子上（其條件是該環不會因而被四級化）被 (1-4C)烷基取代； HET-1B為C-連結之6_員雜芳基環，含有2或3個氮雜原子， 該環係視情況在C原子上被酮基或硫酮基取代；及/或該 環係視情況在任何可採用之c原子上，被一、二或三個 送自如後文疋義之RT取代基，及/或在可採用之氮原子 92171 200533666 上（其條件是該環不會因而被四級化）被（1_4C)燒基取代； HET-2係選自HET-2A與HET-2B，其中 HET-2A為N-連結之5-員完全或部份不飽和雜環，含有無論 是（i) 1至3個另外之氮雜原子，或⑼另一個選自〇與s之 雜原子’伴隨著選用之另一個氮雜原子；該環係視情況 在C原子上’惟鄰近結合n原子之C原子除外，被酮基或 硫酮基取代；及/或該環係視情況在任何可採用之C原子 上’惟鄰近結合N原子之C原子除外，被選自如後文定義 之RT取代基，及/或在可採用之氮原子上，惟鄰近結合 N原子之N原子除外（其條件是該環不會因而被四級化）被 (1-4C)烷基取代； HET-2B為N-連結之6-員二-氫-雜芳基環，含有總計至高三 個氮雜原子（包括結合雜原子），該環係在適當C原子上， 惟鄰近結合N原子之C原子除外，被酮基或硫酮基取代， 及/或該環係視情況在任何可採用之C原子上，惟鄰近結 合N原子之C原子除外，被一或兩個獨立選自如後文定義 之RT取代基’及/或在可採用之氮原子上，惟鄰近結合 N原子之N原子除外（其條件是該環不會因而被四級化）被 (1-4C)烷基取代； RT係選自以下組群之取代基： (RTal) 氫、鹵素、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯氧基、（2_4〇晞 基、（2-4C)块基、（MC)烷氧羰基、（3-6C)環烷基、（3_6C)環晞 基、（1-4C)烷硫基、胺基、疊氮基、氰基及硝基；或 (RTa2) 04C)烷胺基、二_(MC)烷胺基及（2-4C)晞基胺基 92171 200533666 ;或RT係選自 (RTbl) (1_4C)、’兀基’其係視情況被一個if自羥基、(MC) 燒氧基、（1-4C)统硫基、氰基及疊氮基之取代基取代；或 (腿）G-4C)燒基，其係視情況被—個選自&颂氧基 、（3-6C)環fe基及（3-6C)環晞基之取代基取代； 或RT係選自 (RTC) 完全飽和‘員單環狀環，含有1或2個獨立選自 Ο、N及S (視^況經氧化）之雜原子，且經由環氮或碳原 子連結； 且其中，在（RTal)或（RTa2)、（RTbl)或（RTb2)或（rtc)中，於 含有烷基、烯基、炔基、環烷基或環晞基部份基團之灯 取代基之母一存在處，各此種部份基團係視情況在可採 用之碳原子上，被一、二、三或更多個獨立選自F、Ci、 Br、OH及CN之取代基取代； R6 為氰基、-COR12、_coor12、-CONHR12、-CON(R12)(R13) 、-so2r12、_so2nhr12、_so2n(r12)(r13)或no2，其中 r12與 Rl 3均如下文定義； R7為氫、胺基、（1-8C)燒基、-NHR12、-N(R12)(R13)、_〇r12 或_SR12、（2-4C)烯基、-(1-8C)烷基芳基、單二-，三-及全_ 鹵基（1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)環烷基或-(CH2)p(3-6C)環晞基 ，其中p為0、1或2; R8為氫、（3-6C)環烷基、苯基、芊基、（1-5C)烷醯基、（i_6C) 燒基（視情況被取代基取代，取代基獨立選自（1-5C)燒氧羰 基、羥基、氰基、至高3個鹵原子及-NR15R16 (其中R15與r16 92171 -9- 200533666 係獨互選自氫、苯基（視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自1¾素、（1-4C)烷基及被一、二、三或更多個齒原 子取代之（1-4C)烷基）及（1-4C)烷基（視情況被一、二、三或 更多個鹵原子取代），或對於任何N(R1S)(R16)基團，ri5與 Ri6可另外和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成四氫 外匕咯基、六氫P比淀基或嗎福琳基環）； 119與111()係獨立選自氫與G-4C)烷基； Ri 1為（1-4C)燒基或苯基； Ri2與Ri3係獨立選自氫、苯基（視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自卣素、（1-4C)烷基及被一、二、三或更 多個鹵原子取代之（1-4C)烷基）及（1-4C)烷基（視情況被一、 一、二或更多個鹵原子取代），或對於任何N(Rl 2)(u基 團，Ri2與汉〗3可另外和彼等所連接之氮原子一起採用， 以开> 成四氫峨哈基、六氫峨淀基或嗎福p林基環，該環可 視情況被選自（1-4C)燒基、（3-6C)環烷基、（1-4C)燒醯基、 -COO(l-4C)燒基、s(0)n(l-4C)燒基（其中 n = 1 或 2)、-COOAR1 、-CS(l_4〇烷基及_c(=S)0(l_4C)烷基之基團取代； AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之萘基； AR2為視情況經取代之5-或6_員完全不飽和（意即具有最 高不飽和度）單環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選自〇 、N及S之雜原子（但不含有任何0-0、Ο-S或S-S键結）， 且經由環碳原子或環氮原子（若該環不會因而被四級化） 連結； AR2a為AR2之邵份氫化變型（意即AR2系統保有一些但非 92171 -10- 200533666 完全之不飽和度），經由環碳原子連結，或若該環不會因 而被四級化，則經由環氮原子連結； AR2b為AR2之完全氫化變型（意即AR2系統未具有不飽和 度），經由環碳原子連結或經由環氮原子連結； AR3為視情況經取代之8-、9-或10-員完全不飽和（意即具 有最高不飽和度）雙環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選 自Ο、N及S之雜原子（但不含有任何0-0、Ο-S或S-S键結） ，且經由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳原子連結； AR3a為AR3之部份氫化變型（意即AR3系統保有一些但非 完全之不飽和度），經由包含雙環狀系統之任一個環中之 環碳原子連結，或若該環不會因而被四級化，則經由環 氮原子連結； AR3b為AR3之完全氫化變型（意即AR3系統未具有不飽和 度），經由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳原子連結 或環氮原子連結； AR4為視情況經取代之13-或14-員完全不飽和（意即具有 最高不飽和度）三環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選自 Ο、N及S之雜原子（但不含有任何0-0、Ο-S或S-S键結）， 且經由包含三環狀系統之任何環中之環碳原子連結； AR4a為AR4之部份氫化變型（意即AR4系統保有一些但非 完全之不飽和度），經由包含三環狀系統之任何環中之環 碳原子連結，或若該環不會因而被四級化，則經由環氮 原子連結； CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環； 92171 -11- 200533666 CY2為視情況經取代之環戊烯基或環己晞基環； 其中；在 AR1，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1 及CY2上之選用取代基，係為（在可採用之碳原子上）至高 三個取代基，獨立選自（1-4C)烷基{視情況被取代基取代 ，取代基獨立選自羥基、三氟甲基、（1-4C)烷基（0)q- (q為0 、1或2)、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧羰基、氰基、硝基、 (1-4C)烷醯胺基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羥基 、鹵基、硝基、氰基、硫醇、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷醯氧 基、二甲胺基亞甲基胺基羰基、二(N-(1-4C)烷基）胺基甲基 亞胺基、羧基、（1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷醯基、（1-4C)烷基 S02胺基、（2-4C)烯基{視情況被羧基或（1-4C)烷氧羰基取代} 、（2-4C)炔基、（1-4C)烷醯胺基、酮基（=0)、硫酮基（=S)、 (1-4C)烷醯胺基{(1-4C)烷醯基係視情況被羥基取代}、（1-4C) 烷基（O)q- (q為0、1或2) {(1-4C)烷基係視情況被一或多個獨 立選自氰基、羥基及（1-4C)烷氧基之基團取代}、-CONRvRw 或-NRvRw[其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基]; 而在 ARl，AR2，AR2a，AR2b，AR3，AR3a，AR3b，AR4，AR4a，CYl 及 CY2上（在可採用之緩原子上）以及在烷基上（除非另有指 明）之其他選用取代基，係為至高三個取代基，獨立選自 三氟甲氧基、苯甲醯胺基、苯甲醯基、苯基{視情況被至 高三個取代基取代，取代基獨立選自li基、（1-4C)規氧基 或氰基}、咬喃、4洛、峨吐、咪π坐、三吐、p密淀、塔啡 、吡啶、異吟处、崎唑、異遠也、隹唆、碟吩、輕亞胺 基（MC)烷基、（1-4C)烷氧基亞胺基（1-4C)烷基、i基（1-4C)烷 92171 -12- 200533666 基、（1-4C)烷磺醯胺基、-S02NRvRw [其中Rv為氫或（1-4C)烷 基；Rw為氫或（1-4C)烷基];且 在 AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4 及 AR4a 上之選用取 代基，係為（在可採用之氮原子上，其中此種取代不會造 成四級化作用）（1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基{其中（1-4C)烷基與 (1-4C)烷醯基係視情況被取代基（較佳為一個）取代，取代 基獨立選自氰基、羥基、硝基、三氟甲基、（1-4C)烷基（0)q- (q 為0、1或2)、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷醯胺 基、-CONRvRw或-NRvRw [其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw為 氫或（1-4C)烷基]}、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷氧羰基 或酮基（以形成N-氧化物）。 2.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，或其藥學上可接 受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C係以基團D、E、 Η及I中之任一個表示。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其中Ri a與係獨立選 自-NHCO(l-4C)烷基、-NHCO(l-4C)環烷基、-NHCS(1-4C)烷基 、-N(R5)-HET-1 及 HET-2。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其中HET-2A係選自下文 結構(Za)至（Zf): (Za) -(RT)u 、(RT)v N^N K 厂 RT (Zb) (Zc) 200533666
    (Zd) (Ze) (Zf) 其中u與V係獨立為〇或1。 5·根據申請專利範圍第4項之式（1)化合物，或其 心、 、予丄夺要 文之鹽或活體内可水解酯，其中RT係選自 (a) 氫； (b) 鹵素；
    ⑷氰基； (d) (MC)烷基； (e) 單取代（1-4C)烷基； (f) 二取代（1_4〇烷基與 三取代（1-4C)烷基。 6.根據申請專利範圍第員之式（1)化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解醋，其中八與8中至少一個為 吟唑啶酮。 、
    7·根據申請專利範圍第1成2項 > 々,了、>人^ 4 z員 < 式（I)化合物，或其藥學上 可接雙之鹽或活體内可火献匕 ^4. . Λ 、 ^ lJ水解酯，其中Α為異口号唑啉，而Β 為号峻淀酮。 8.根據申請專利範圍第1或2项之式（I)化合⑯，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酉旨，其中基團C係以基團Η表 7J? 〇 種根據申凊專利範圍第i或2項之式⑽化合物，或其藥 學上可接受之鹽或活體内可水解酯， 92171 -14- 200533666
    R山 同、乾圍弟1或2項之化合物之前體藥物。 U.根據中請專利範圍第1或2項之式(1)化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其係用於溫血動物中以 產生抗細菌作用。 12·根據中請專利範圍第1或2項之本發明化合物，或其藥學 切接受之鹽或活體内可水解醋，其係作為藥劑使用。 種根❹請專利範圍第liu項之本發明化合物或其藥 子土：接文〈鹽或活體内可水解酯於藥劑製造上之用途 ’孩藥劑係在溫血動物中料產生抗細菌作用。 14·—種醫藥組合物，立土 士々 /、已口根據申請專利範圍第1或2項之 本％明化合物，或並蘂聲卜一 戈，、木子上可接雙之鹽或活體内可水解 曰及樂子上可接受之稀釋劑或载劑。 5·根據申凊專利範圍第丨4項之醫 包含維生素。 合物，其中該組合物 16·根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中該維生幸 為維生素B。 I 17.:據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該組合物 匕含式⑴化合物與具抵抗革蘭陽性細菌活性之抗細菌劑 之組合。 18·根據中請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該組合物 92171 -15 - 200533666 匕έ式（I)化a物與具抵抗革蘭陰性細菌活性之抗細菌劑 之組合。 19. -種製備根據中請專利範圍第ι項之式(1)化合物或其藥學 上可接文鹽或活體内可水解酯之方法，此方法包括方法⑷ 至⑴之一：然後，若必要，則： i)移除任何保護基； 11)形成七體樂物（例如活體内可水解酯”及/或 iii)形成藥學上可接受之鹽；
    其中該方法⑻至①為： ⑻利用標準化學，修改或引進取代基於本發明之另一種 化合物中； ⑼使式（Ila)化合物之分子與式（nb)化合物之分子反應， 其中X與X為可用於鈀偶合中之脫離基，且係經選擇， 以致使芳基-芳基、雜芳基_芳基或雜芳基_雜芳基鍵結置
    換芳基-X (或雜芳基-X)與芳基_χ，（或雜芳基_χ，）鍵結； (Ria)m — R,b (lib)
    其中X與Xf為可置換取代基，且其中取代基χ與χ，係經i 擇成為此項技蟄中已知適合作為用於藉由過渡金屬催4 (Ha) (c)使式（Ilia)化合物與式贝职化合物反應： (R^m 92171 •16- 200533666 之偶合反應之互補受質之取代基之互補對； ⑹使（雜）聯芳基衍生物（Ilia)或（Illb)胺基甲酸S旨與經適杂 取代《環氧乙烷（其中Ri a，％ a，"，之0、1或2個係為如關於 Ri a足義之取代基，而其餘為氫）反應，以在未發展之芳 基位置處形成崎唆淀g同環；
    或藉由關於此方法之變型，其中胺基甲酸酯係被異氰酸 酉旨或被胺置換’或/及其中環氧乙烷係被相當試劑x_ C(Ri a’)％ ocd a”’)(〇-視情況經保護肌 a””）或 x_CH2 CH(〇_視 情況經保護）0¾ Rib置換，其中χ為可置換基團； ⑻使（雜）聯芳基衍生物（IVa)或（ivb)反應，以在未發展之 方基k置處形成異p号唆琳環； 0HC一一I
    (IVa)
    92171 -17- 200533666
    C卜CH〇 (IVb) 0N-〇H (R,a)m—( A
    (IVb1)
    丨· NBS/鹼 -- l. 或藉由關於此方法之變型，其中反應性中間物（腈氧化物 IVa或IVb”）並非藉由肟（IVa，）或（IW)之氧化作用獲得； 〇~N=C~i
    Rtb (R^m
    ◦三N—〇 (IVa") (IVb") (f) 對於HET作為視情況經取代之丨二^三唑，係經由疊氮 化物（其中例如（II)中之γ為疊氮化物），藉由環加成至乙 块’或至乙块相當物或帶有可脫除取代基之視情況經取 代乙烯； (g) 對於HET作為式（I) 4-取代之1又3-三唑化合物，係經由 使胺基甲基噚唑啶酮與U_二画基酮磺醯基腙類反應； (h) 對於HET作為式（I) 4-取代之1，2,3-三吐化合物，係經由 使疊氮基甲基嘮唑啶酮與末端炔類反應，使用Cu①催化 作用，獲得4-取代之1，2,3-三也； (j)對於HET作為式（I) 4-鹵化1，2,3-三唑化合物，係經由使 ®氣基甲基p号唆淀酮與鹵基乙缔基氯化磺驢類，在與 100°c間之溫度下，無論是不含溶劑或在惰性稀釋劑中反 應0 92171 -18- 200533666 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式
    92171
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