TW200804312A - Novel triazole derivatives as Ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors - Google Patents

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Jean Martinez
Aline Moulin
Jean-Alain Fehrentz
Damien Boeglin
Luc Demange
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Zentaris Gmbh
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Univ Montpellier I
Univ Montpellier Ii
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Description

200804312 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於充當生長激素促分泌素受體之格琳 (Ghrelin)類似物配體的新穎三唑衍生物。這些化合物用 於調節哺乳動物之生長激素血漿含量以及用於治療及/或 調節各種生理上及病理生理上病症，如生長延遲、肥胖 症、食物攝入、能量平衡、腫瘤細胞增生、傷口 /燒傷癒 合、新陳代謝失調症及炎症。 【先前技術】 格琳爲在Ser-3上具有獨特辛醯基改質之28胺基酸肽 (Kojima Μ 等人，Nature 1 999，402: 656-660 )係被鑑定 爲用於生長激素促分泌素受體型la(GHS-R la)(經G-蛋白質偶合之受體）之內源性配體（Howard AD等人， Science 1996，273: 974-977 )。格琳主要係於上腸道/胃內 產生，但是亦可在腸、胰臟、腎臟、免疫系統、胎盤、睪 九、垂體腺、肺及下視丘測得少量格琳（van der Lely AJ 等人，Endocrine Rev. 2004，25: 426-4 5 7 ； Cowley M 等人， Neuron 2003, 37: 649-661)。 在人類中，格琳經由與GHRH無關之路徑刺激生長激 素（GH )及與GHRH協力於刺激GH分泌（Arvat E等人， J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1169-1174 )。再 者，其亦刺激ACTH、泌乳素、皮質醇、醛固酮及腎上腺 素分泌（Arvat E 等人，J. Clin. Endocrinol· Metab. 2001， (2) (2)200804312 86: 1 169- 1 174 ; N a g ay a N 等人，A m · J . P h y s i ο 1 · R e g u 1.
Integr. Comp. Physiol. 2001，280: R 1 483 - 1 487 ; Takaya K 等人，J. Clin. Endocrinol. Met ab. 2000， 85: 4908- 4911) 〇 格琳被認爲參與新陳代謝調整及 energy expenditure，所以格琳之表現及從胃分泌至一般循環預期 會受到新陳代謝激素之影響。在肥胖的人上，血漿格琳含 量係降低的，由此知肥胖個體中增高的胰島素或痩體素含 量降低格琳分泌（Tschop M et al，糖尿病2001，50: 707-709 ) ° 咸信人類及動物中生長激素的釋出係爲了治療特徵在 於缺乏生長激素分泌之生理上或病理生理上病症以及治療 可藉由生長激素之同化作用之改善的病症。 開始時，GH之臨床上的應用僅限於治療缺乏GH之 兒童，但是重組生長激素（rhGH)之商業化使得很多顯示 GH之其他潛在臨床上的用途的硏究變成可行（Strobl JS 等人，Pharmacol. Rev. 1994，46: 1-34; T orosian Μ Η, J.
Pediatr. Endocrinol. 1993，6: 9 3- 97)。已顯示 rhGH 係 有希望用於治療燒傷、傷口、骨折之病患，近來更有希望 用於反轉糖皮質素、化療及aids之異化作用以及改善體 質（Rudman D 等人，N. Engl. J. Med. 1990，3 2 3: 1 -6 ;
Papadakis ΜΑ 等人，Ann. Intern. Med. 1 996，124: 708-716 ; We 11 e S 等人，J · C 1 i n · Endo cr iη o 1. M et ab . 1 9 9 6，8 1 : 3239-3243) ° 200804312 . (3) 在垂體內合成及儲存的GH係在二已知下視丘激素之 控制下釋放，該二已知下視丘激素爲：生長激素釋放激素 (GHRH )及抑制激素體抑素（SRIF )。在多數情況 下，GH缺乏係與下視丘缺陷有關，而與垂體中缺乏GH 無關。所以，在作爲rhGH之替代性治療上，缺乏GH病 患亦可用會使垂體釋放內源性GH的任何化合物加以治 療。此可用可刺激GH釋放之GHRH進行，亦可用生長激 素促分泌素（GHS )進行。 顯示很多合成之肽及非肽GHS，如GHRPs 1、2及 6、海沙瑞林（Hexarelin ) 、MK-0677、EP-0 1 572，明確 地結合至之後的孤生受體 “GHS受體其中之數個在格 琳及格琳/GHS受體之前就已被發現（進一步參見如下文 獻：“Camanni F 等人，Front Neuroendocrinol. 1998，19: 47-72”； “Casanueva FF 等人，Trends Endocrinol. Metab. 1999，10: 30-38” ； “van der Lely AJ 等人，Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457” for further references) 。GHS 亦顯示 有效的GH釋放作用及具有所述之格琳的相同活性。
GHS亦揭示於下列專利或專利申請案（未全部列 出）：US 6,07 1,926 ' US 6,329,342 ^ US 6,194,578 ' US
2001/0041673 、 US 6,25 1,902、US 2001/0020012 、 US 2002/0013320 、 US 2002/0002137 、 WO 95/14666 、 WO 96/1 5 148、WO 0 1/96300 ° 雖經格琳/GHS誘發之GH分泌係經由格琳/GHS受體 型la ( GHS-R la)之活化媒介，然而迄今並沒有證據顯 200804312 (4) 示格琳及GHS之至少一些其他作用亦經由GHS受體家族 之不同受體媒介或甚至經由在給定GHS受體上之不同結 合位址媒介。 GHS受體係集中於下視丘-垂體區，但亦顯示分布於 其他中心及周圍組織（Hattori N等人，J. Clin. Endocrinol. Metab· 200 1，86: 4284-429 1 ; Gnanapavan S 等人，J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2002，87: 2988-299 1 ; Muccioli G 等人， J. Endocrinol. 2000，157: 99- 106 ； Muccioli G 等人，Ann. Endocrinol. 2000，61: 27-31 ; Muccioli G 等人，Eur. J. Pharmacol. 2002，440: 235-254; Papotti M 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000，85: 3803-3807; Cassoni P 等人， J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001，86: 1738-1745 ; Guan XM 等人，Brain Res. Mol. Brain Res. 1997，48: 23-29; Bluet-Pajot MT 等人，Endocrine 200 1, 14: 1 -8 ; Korbonits M 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 1 998，83: 3624- 3 63 0 ) ° 已鑑定到兩種GHS 型1受體，GHS-R la及GHS-R 1 b，其在人類上推測係經由單一基因及替代性切片表現 (van der Lely AJ 等人，Endocrine Rev. 2004，25: 426- 4 5 7 ； Howard AD 等人，Science 1 996，273: 974-977 ;
Smith R G 等人，Endocr. Rev. 1997，1 8: 62 1 -645 ; Smith RG 等人，Endocrine 2001，14: 9-14 ; McKee KK 等人，Mol. Endocrinol. 19 9 7, 11: 415-423 ; Peters enn S, Minerva
Endocrinol. 2002 ; 27: 243-256 )。在哺乳類，已報導鑑 -8 - 200804312 (5) 定出一大部分的GHS-R la 的序列（Petersenn S, Minerva Endocrinol. 2002 i 27: 243 -256: 9 1,8%¾ 95,6% 之間）。 腸動素受體被發現爲GHS受體家族之一員，其具有 5 2 %相似性（Smith RG 等人，Endocrine 2001, 14: 9-14; McKee KK 等人，Genomics 1997，46: 426-434 )。胃腸之 腸動素受體 la及GHS-R la顯示高相似性（Smith RG等 人，Endocrine 2001，14: 9-14 ; Feighner SD 等人，Science 1999， 284: 2184-2188) ° 其他GHS受體家族成員爲神經調壓素受體、TRH受 體、GPR38 ( FM1) 、GPR39 ( FM2 )及 FM3 ( Smith RG 等人，Endocr. Rev. 1997，1 8: 62 1 -645; Smith RG 等人， Horm. Res. 1 999，51 ( Suppl. 3 ) : 1-8 ; Tan CP 等人，
Genomics 1 9 9 8, 52: 223 -229 ； Howard AD 等人，Science 1 996，273: 974-977 )。另外之GHS受體次型係存在於各 種之中心及周圍組織（van der Lely AJ等人，Endocrine Rev. 2004，25: 426-457 )。例如，已報導之心臟 GHS-R (Bodart V 等人，Circ. Res· 1999，85: 796-802)係預測具 有類似於CD36之序歹!]，CD36已知爲糖蛋白IV之多功能 受體（Bodart V 等人，Circ. Res· 2002，90: 844-849 )。 Cassoni 等人（J. Clin. Endocrinol. Metab. 200 1，86: 173 8-1745 )報導GHS-R次型存在於乳房瘤細胞，其可經結合 至與GHS-R型1不同之位址的腺體活化。另外，由這些 作者所收集到之數據支持如下假設：既使在周圍器官中 GHS-R存在不同結合位址，其可能係基於周圍器官之內分 200804312 (6) 泌或非內分泌，亦可能基於其正常或瘤本質的原因。 到處存在之GHS結合位址意味著，在無關於其強烈 生長激素促分泌素性質下，格琳以及合成GHS可用於數 種重要生理上及病理生理上病症。 所以，其中所包括之潛在臨床應用：
a)能量平衡及/或食物攝入之短期、中期及/或長期調 整（Tschop Μ 等人，Nature 2000，407: 908-9 13; As akawa A 等人，Gut 2003, 52: 947-952 ； US 2001/0020012; Kojima M 等人，Curr. Opin. Pharmacol. 2002，2: 665-668 ; Horvath TL 等人，
Curr. Pharm. D e s. 2003，9: 1383-1395; Wren AM 等 人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001，86: 5992- 5995 ) GHS-Rla之表現已被顯示係在下視丘室旁核之神經 元。這些神經元將輸出訊號送至主要下視丘迴路以 控制食物之攝入，如弓狀核神經產生調節劑 NPY。認爲經由格琳及/或GHS而刺激食物攝入係 經由在弓狀核神經中 NPY的增加媒介（Willesen MG 等人，Neuroendocrin. 1999，70: 306-3 1 6 ) ·單 一投服（腦血管或腹腔注射）抗-格琳IgG抑制瘦 的大鼠之攝取（Bagnasco M等人，Regu1· Pept· 2003，111: 161-167)。在五天期間每天兩次經由 腦血管注射抗-格琳 IgG降低體重（Murakami N 等人，J· Endocrinol· 2002，174: 283-288)。 -10- 200804312 (7) 進來硏究使用肽GHS-R la拮抗劑，[D-Lys-3]-GHRP-6，顯示在經節食誘發肥胖之小鼠中顯示食 物攝入降低且體重增加（Asakawa A等人，Gut, 2003，52: 947-952 )。肽化合物（其起先視爲生長 激素促分泌素）係可在不誘發生長激素分泌下’在 大鼠中刺激選擇性之食物攝入的事實建議：在下視 丘存在與GHS-Rla不同之GHS-R次型（Torsello A 等人，Neuroendocrin· 2000，72: 327-332 ;
Torsello A 等人，Eur. J. Pharmacol. 1998,360: 123-129) 〇 b )脂肪新生、多脂症及/或肥胖症及體重減輕之治 療(Tschop Μ 等人，Nature 2000，407: 908-913; Asakawa A 等人，Gut 2003，52: 947-952) 在可自由攝取食物之小鼠及大鼠長期投服格琳及/ 或GHS造成體重增加及降低脂肪的使用（Tschop Μ 等人，Nature 2000，407: 908-913)。再者，已報 導格琳及脫-辛醯基格琳會促進活體內脂肪新生 (Thompson NM 等人，Endocrinol. 2004，145: 234-242 )及在大鼠脂肪細胞內經由非-型GHS-R la而 抑制經異丙腎上腺素誘發之脂肪分解（Muccioli G 等人，Eur. J. Pharmacol. 2004, 49 8: 27-35 ) 〇 在 另一方面，亦有一報導說明GHS-Rla在大鼠脂肪 細胞中的表現會隨著年紀增加及在脂肪新生期間增 加（Choi K 等人，Endocrinol. 2003,144,754- -11 - 759 )。 200804312 (8) c)腫瘤細胞增生之治療 在下視丘-垂體軸上調節生長激素分泌之其他成員 的情況下，證據顯示格琳及GHS-受體在癌症上扮 演重要的自我分泌/旁分泌的角色（Jeffery PL等人， Cytokine Growth Factor Rev. 2003, 14: 113- 122 )。關於格琳的特定結合位址，肽-及非-肽 GHS存在於腫瘤組織，如前列腺癌細胞系PC3 (Jeffery PL 等人，J· Endocrinology 2002，172: R7-R11)、甲狀腺組織（Cassoni P等人，】· Endocrinol. 2000， 165: 139-146 )、肺癌細胞 CALU-1 ( Ghe C 等人，Endocrinol. 2002，143: 484-4 9 1)及乳癌（Cassoni P 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001，86: 1 73 8- 1 745 ) 〇 在乳癌之情況下，GHS特定結合位址被發現在腫 瘤組織，然而正常乳房實質組織並沒有發現此受 體。已報導合成GHS可抑制肺炎細胞CALU-1之 增生(Ghe C 等人，Endocrinol. 2002，143: 484- 491)及可抑制乳癌細胞系之增生（Cassoni P等人， J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001， 86: 1 73 8- 1745 ) ° 格琳及非醯基化格琳均結合至腫瘤組織。因爲非醯 基化格琳無法結合GHS-Rla，可能因爲GHS至腫 瘤組織之結合位址與GHS-R la不同。從這些數 -12- 200804312 (9) 據，可預測在腫瘤組織上之結合位址可辨識GHS -Rla之配體以及其他未鑑定出之化學結構。合成 GHS-Rla配體因此具有抑制表現GHS受體次型之 腫瘤細胞增生的潛力。 d)炎症/抗-發炎作用之治療 格琳促動劑生長激素-釋放肽-2 ( GHRP-2 )在具有 高代謝及惡病質之慢性關節炎顯示抗-發炎作用 (Granado Μ 等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005, 288: E486-492 )。這些數據建議 GHRP-2之抗發炎作用經由免疫勝任細胞表現之格 琳受體之活化媒介。 e )惡病質之治療 在惡病質之動物模式中（Roubenoff R等人， Arthritis Rheum. 1997， 40(3): 534-539 )顯示投月艮 重組生長激素之抗惡病質功效（ Ibanez de Caceres I 等人，J· Endocrin· 2000，165(3): 537-544)。此 發現與患有類風濕性關節炎之病患的數據一致 (Roubenoff R 等人，J Clin Invest. 1994，93(6): 2379-2386) ° f )胃切除術的治療（格琳替代療法） 胃激素格琳投服於進行過胃切除術或假手術之小鼠 (Dornonville de la Cour C 等人，Gut 2005, 54(7): 907-9 1 3 )。結果顯示格琳替代療法至少部分反轉 胃切除術誘發之體重及體脂肪的減少。 -13- 200804312 (10) g)術後（胃）腸閉塞之治療 評估在大鼠中格琳在胃腸道之功用。顯示格琳反轉 經延遲之胃排空及爲用於治療/反轉術後胃腸閉塞 之強烈促動劑（Trudel L等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002， 2 8 2(6): G948- G952 )。 h )糖尿病（糖尿病型I及型II )之治療 在缺乏瘦體素之小鼠中硏究排除格琳之效果（Sun 等人，Cell Metabolism 2006，3: 379-386)。結果 顯示排除格琳加強胰島素分泌以響應葡萄糖之挑 戰，此顯示抑制格琳或抵消其活性係治療糖尿病 (包括次型I及II )之一可行的方式（see also WO 03/05 1 389 ) ° 另外之應用領域包括加速重大手術病患之復原（如 US 6,1 94,578 );力口速燒傷病患之復原（如US 6，194,578)； 減弱在重大手術後蛋白質之異化反應（如US 6，194,578); 降低因爲急性或慢性疾病造成之惡病質及蛋白質損失（如 US 6，1 94,57 8 );治療接受醫療程序倂合抗抑鬱劑之病患 的中央神經系統失調症（如US 2002/00021 37 A1 );加速 骨折修復及軟骨生長（如US 6，194,578 );骨質疏鬆之治 療或預防；免疫系統之刺激；加速傷口癒合（如 US 6,1 94,578 );與Prader-Willi徵候群有關之生長延遲 的治療、Turner氏徵候群及肥胖症；子宮內生長延遲、骨 骼發育障礙、高皮質醇症及Cushing氏徵候群之治療；髖 -14- 200804312 (11) 臼發育不良（〇steoch〇ndrodysplasias) 、Noonan 氏徵候 群、神經分裂症、抑鬱症及阿滋海默氏症之治療；肺部機 能障礙及呼吸器依賴性（呼吸器依賴性）之治療；高胰島 素血症（包括胰島胚細胞病）之治療；用於誘導排卵之輔 助治療；與年紀有關之胸腺機能降低之預防；改善肌肉強 度及移動性（如US 6,1 94,578 );皮膚厚度之維持（如 US 6,194,578);睡眠品質之改善（如 US 6,071，926); 僅充血性心臟衰竭之預防（如US 6,329,342 ; US6，194,578) 及充血性心臟衰竭之預防倂合使用促皮質素釋放因子拮抗 劑（如US 200 1/004 1673 );新陳代謝之恆定或腎臟之恆 定（如在衰弱之老者上）（如US 6,194,578);改善血糖 之控制（如US 6,251，902 );系統性紅斑狼瘡及發炎性腸 道疾病之治療（如US 2002/001 33 20 );治療或預防與年 紀或肥胖症有關之虛弱（如US 6,1 94,578 );以及刺激成 骨細胞。 並沒有忽略動物，其之潛在性應用：如刺激食物攝入 (Wren AM 等人，糖尿病 2001，50: 2540-2547 )、刺激陪 伴動物之免疫系統及家畜中年紀有關之失調症的治療及促 進家畜之生長以及刺激羊隻之羊毛生長。 包含三唑部分之化合物基於其各種之生物活性，已被 廣泛地用於醫療化學上。下列專利家族係有關於雜環化合 物，該雜環化合物顯示用於不同醫療應用之某些生物作 用。三唑部分係隱含性或明白地包含在內。然後，這些專 利家族沒有任何一者提及GHS受體家族之格琳類似物配 -15- (12) (12)200804312 體，也沒有提及GH促分泌素性質等。 WO 2004/111015揭示糖皮質素受體之調節劑。 WO 2004/052280描述抗血管新生化合物作爲VEGF受體 之酪胺酸激酶活性之抑制劑及其用於癌症之用途。 WO 2004/096795亦揭示酪胺酸激酶抑制劑，較佳爲C-FMS抑制劑。WO 03/0 1 1 83 1及WO 03/011210均描述作爲 一氧化氮合成酶抑制劑之雜芳基雜烷基胺衍生物。 WO 02/0065 1係關於因子XA抑制劑用於血栓性栓塞失調 症之用途。WO 01/94318及WO 01/9 4317均描述經取代唑 系衍生物之化合物群組及其合成而用於高總量篩選之藥物 發現上。然而，其無法提供任何生物活性或任何醫療用 途，也無法找到確定之化合物。WO 00/7697 1及WO 00/76970 均申請絲胺酸蛋白酶抑制劑可用作抗血栓劑。WO 01/36395揭 示三唑衍生物作爲法尼基（f a r n e s y 1 )轉移酶抑制劑。 WO 96/3 3 176及US 5,703,092係關於作爲金屬蛋白酶及 TNF抑制劑之氧肟酸化合物。WO 93/09095描述2-雜環 乙胺衍生物及其於神經學及神經退化性失調症之用途。 WO 2004/103 270申請治療血栓之化合物，特別是因子xIa 抑制劑。WO 9 8/3 8 1 77、US 6,506,782、US 6,849,650 及 US 2003/0130 1 88均描述作爲β-類澱粉肽釋放之抑制劑之 雜環化合物或其合成以用於阿滋海默氏症。 文獻中亦已說明過雜環化合物可用作GHS。 例如，WO 00/54729揭示作爲GH促分泌素之雜環芳 基化合物，其可刺激GH之內在產生及/或釋放，且亦可包 -16- (13) (13)200804312 含三唑部分。另外，一種增加內源性GH含量或經由投服 如GHS以增加GH之內在產生或釋放的方法已被提出說 明。另外提供一種用於年長者以預防或治療骨質疏鬆（改 善骨密度及/或強度）、或治療肥胖症、或增加肌肉質量 及/或肌肉強度及功用或者藉由投服如GHS以反轉或預防 年長者之虛弱。 然而，雖然WO 00/54729申請活體中 GH之釋放， 然而 WO 00/54729並沒有實際證明此功效，其中可證明 GH內在產生及/或釋放的任何活體外及活體內數據均沒有 提供。 另外，WO 00/54729並沒有說明及顯示所請化合物在 任何生物標的之作用，即並沒有顯示/說明所請化合物 爲，例如一受體家族中一或多種特定受體之配體，其中配 體係可與受體結合及調節其活性。 再者，WO 00/54729並沒有說明及證實所請化合物之 抑制及/或拮抗活性。事實上，其所請化合物並沒有顯示 可降低內源性GH之含量及/或抑制或降低GH之內在產生 及/或釋放。也沒有說明及證實在任何所提及受體上有抑 制作用，更沒有證實該抑制作用係顯而易知的。 US 6,52 5,203 ' US 6,5 1 8,292 及 US 6,660,760 爲 WO 00/54729之專利家族的成員，然而，均沒有包括此處 所請標的之三唑部分。關於生物活性，上述用於 WO 00/54729 之說明亦適用於 US 6,525,203、 US 6,5 1 8,292 及 US 6,660,760。 -17- 200804312 (14) WO 2004/02 1 984說明雜環芳基化合物GH促分泌素， 其係用於刺激GH之內在產生或釋放。然而，所請化合物 係由二-至四環芳基環組成，並沒有包含三唑。 類似於WO 00/54729，WO 2004/021984亦申請活體內 GH之釋放，但是可證明GH內在產生及/或釋放的任何活 體外及活體內數據均沒有提供。關於生物活性，上述用於 WO 00/547 29之說明亦適用。 WO 97/23508申請作爲GHS之肽模擬劑本質之化合 物，該化合物在活體外係直接作用於垂體細胞以自其釋放 GH及顯示改良之性質，如改良對於蛋白水解之降解的抗 性及改良之生物可利用性。另外，所請化合物亦可於活體 內投服以增加GH之釋放。該化合物爲肽衍生物且並沒有 明確地包含三唑部分。 然而，再一次地且類似於上述WO 00/54729及 WO 2004/021984，WO 97/23508並沒有提供活體外或活體 內數據以證實所請功效，如在垂體細胞上直接作用、自垂 體釋放GH及改良之性質。另外，關於生物標的及抑制/拮 抗活性方面，如上述於WO 00/54729之事實亦適用。 US 6,1 27,3 9 1、US 5,977，178 及 US 6,555,570 爲 WO 97/23 508之專利家族的成員，因此述於WO 97/23 508 之事實亦適用。 【發明內容】 本發明之目的爲提供用於治療哺乳動物中（特別是人 -18- (15) 200804312 類）經由GHS受體媒介之生理上及/或病理生理 本發明另一基本目的在於提供用於上述治療之化 中該治療係可藉由調節GHS受體而達成。本發 的爲提供用於這些治療之GHS受體拮抗劑。本 目的爲提供用於這些治療之GHS受體促動劑。 令人驚課地藉由提供如下式（I )化合物可 明目的： 上病症。 合物，其 明另一目 發明另一 達成本發
其中： R1及R2彼此獨立地選自“氫原子、烷基、 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基 芳基垸基、雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、 基、芳基烷基磺醯基”，彼等在烷基、環院基、 基、方基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、_ 或雜環基烷基上選擇性經高至3個取代基取代， 基獨立地選自“鹵素、—F、-C1、—Br、q、—N3… -NR7R8、_0H、_N〇2、烷基、芳基、芳基烷基 基、-0-芳基、—〇-芳基烷基” ；R1及R2較佳七 基、芳基、雜芳基、芳基院基、雜芳基烷基”， 高至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自“歯 -F、-C1、—Br、小 _N3、—⑶、一nr· — 儲基、炔 院基、雜 芳基磺醯 環烷基烷 隹環基及/ 該等取代 -CN、 、-〇-烷 呑選自“烷 選擇性經 素、 、-N〇2、 -19- (16) (16)200804312 院基、芳基、芳基院基、-〇_院基、—〇—方基、-〇_方基院 基”； 基團R3及R4中之一爲氫原子，而另一基團係選自 “氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、雜環基、雜環基院基、-院基-芳基、-院基-◦-芳 基烷基、-烷基-〇-雜芳基、-烷基-〇-雜芳基烷基、-烷 基-0 -雜環基、院基雑環基院基、_院基-CO -芳基、-烷基-C0-芳基烷基、-烷基-CO-雜芳基、-烷基-C0-雜芳 基烷基、-烷基-C0-雜環基、-烷基-C0-雜環基烷基、-烷 基—c(0)0_芳基、—烷基一c(o)o-芳基烷基、-烷基-c(o)o-雜芳基、-烷基-c(o)o-雜芳基烷基、-烷基-C(0)0-雜環 基——烷基-c(o)o-雜環基烷基——烷基-co-nh2、-烷基-CO-OH、一院基—NH2、—院基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺醯 基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、烷基-S-烷基、烷基一 S-H”，彼等在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 環基及/或雜環基烷基上選擇性經高至3個取代基取代， 該等取代基獨立地選自“鹵素、-F、-C1、-Br、一I、 -N3、-CN、-NR7R8、-0H、—N〇2、烷基、芳基、芳基烷 基、-〇_院基、-〇 -方基、-〇_方基院基”；以及較佳係選 自“芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、-烷基-0-芳 基、-院基-〇 -芳基院基、-院基-〇 -雜方基、-院基-0 -雜 芳基烷基、-烷基-〇-雜環基、烷基-〇-雜環基烷基、-烷 基-C0-芳基、-烷基-C0-芳基烷基、-烷基—CO-雜芳 基、-院基-CO -雜芳基院基、-院基-CO -雜環基、院基一 -20- (17) (17)200804312 CO-雜環基院基、—烷基—c(0)0-芳基、—烷基—c(0)0-芳基 烷基、-烷基〜C(0)0-雜芳基、—烷基-c(0)0-雜芳基烷 基、-烷基-C(〇)〇 —雜環基、-烷基—c(〇)〇 —雜環基烷基、-烷基-CO-NH2、—烷基-CO —OH、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH)-NH2”，彼等在芳基、雜芳基、芳基院基、雜芳基 烷基、雜環基及/或雜環基烷基上選擇性經高至3個取代 基取代，該等取代基獨立地選自“鹵素、_F、—C1、-Br、 一1、一N3、—CN、—NR7R8、—〇H、_N〇2、烷基、芳基、芳 基烷基、-〇-烷基、-〇 —芳基、-〇 —芳基烷基，，； R5係選自“氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷 基、一CO一烷基、一CO —環烷基、一co —環烷基烷基、—c〇 —芳 基、-CO-芳基烷基、-C0_雜芳基、—c〇_雜芳基烷基、— CO-雜環基、-CO —雜環基院基、一CO —C*(R9R10)-NH2、 -CO-CH2-C*(R9R1〇)-NH2、- co-C*(R9R10)-CH2-NH2、 烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基，，，彼等選擇 性經筒至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自“鹵 素、_F、-C1、-Br、_1、-N3、-CN、—NR7R8、-OH、 -N〇2、烷基、芳基、芳基烷基、-〇 —烷基、—〇 —芳基、-〇一 芳基烷基”；以及R5較佳係選自“氫原子、—C〇 —院基、-CO-環院基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、—CO —芳基院基、— CO -雜芳基院基、—CO -雜環基、-〇〇 — (^*(1191110)-]^112、-C Ο-C H2-C * (R9 R 1 0) —Ν Η2、_C 〇_C * (R9 R 1 〇 )一c Η2-ΝΗ2 ”， 彼等選擇性經高至3個取代基取代，該等取代基獨立地選 -21 - (18) (18)200804312 自“鹵素、—F、-Cl、-Br、—I、—N3、-CN、-NR7R8、 -OH、-N〇2、烷基、芳基、芳基烷基、-〇—烷基、—〇—芳 基、-0-芳基院基”； R6係選自“氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基”， 以及較佳爲氫原子； R7及R8彼此獨立地選自“氫原子、烷基、環烷基、 環烷基烷基”，以及較佳爲氫原子； R9及R10彼此獨立地選自“氫原子、烷基 '天然α-胺 基酸側鏈、非天然α-胺基酸側鏈”，以及較佳係選自“氫原 子、烷基”； m爲〇、1或2，以及較佳爲0 ;以及 *係當對掌性時表示R或S構型之碳原子； 該化合物係用於製造用於治療或預防哺乳動物中經由 GHS受體媒介之生理上及/或病理生理上病症。 提供上述式（I )較佳具體例化合物，其中 R3係選自“-院基-CO -芳基、-院基-CO -芳基院基、-烷基-CO-雜芳基、-烷基-CO-雜芳基烷基、-烷基-CO-雜 環基、烷基-CO-雜環基烷基、-烷基-c(o)o-芳基、-烷 基—C(〇)〇-芳基烷基、-烷基—c(o)o-雜芳基、-烷基-c(o)o-雜芳基烷基、-烷基-c(o)o-雜環基、-烷基-c(o)o-雜環基烷基——烷基-CO_NH2、-烷基-CO-OH、-烷 基-NH-C(NH)-NH2、烷基-S-烷基、烷基-S-H”，以及較 佳係選自院基- CO-芳基院基、-院基-C(0)0-芳基院 基、一烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH” ； 22- (19) (19)200804312 該化合物係用於製造用於治療或預防哺乳動物中經由 GHS受體媒介之生理上及/或病理生理上病症。 提供上述式（I )另一較佳具體例化合物，其中 R4爲氫原子； R5係選自“氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、-CO-環 烷基、-CO-環烷基-烷基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO-雜芳基、-CO-雜芳基烷基、-CO-雜環基、-CO-雜環 基院基”； 惟若R5爲“-CO-雜芳基烷基”，則“雜芳基”不爲咪 唑；以及 惟若R5爲“-CO-雜環基”，且“雜環基”僅包含氮原子 爲雜原子，則“雜環基”包含至少兩個氮原子；以及 惟若R5爲“-CO-雜環基烷基”，且“雜環基”僅包含氮 原子爲雜原子，則在“雜環基”包含一或兩個氮原子的情況 下，沒有氮原子位於“雜環基”之位置1上，該“雜環基，，之 位置1係指“雜環基”上直接連接至羰基“-CO-”之原子； 其中，“院基、環垸基、環院基院基、芳基、雜芳 基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基 磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、-CO-環烷基、-CO-環院基院基、-CO-芳基、-CO-芳基院基、—CO -雜芳 基、-CO-雜芳基烷基、-CO-雜環基、及/或—CO —雜環基烷 基”係選擇性經高至3個取代基取代，該等取代基獨立地 -23- (20) (20)200804312 選自“鹵素、—F、—C1、一Br、-I、—N3、-CN、—NR7R8、_ OH、-N02、烷基、芳基、芳基烷基、烷基、-O-芳 基、-Ο-芳基烷基”； 惟若R5爲“-CO-環烷基”或“-CO-環烷基烷基，，，則 R5在“環烷基，’之位置1上不經NR7R8取代；在r5 = “一 CO-環烷基”之情況下，該“環烷基”之位置1係指“環烷基，， 上直接連接至羰基“-CO-”之C原子，在R5 = “ —CO-環烷基 烷基”的情況下，該“環烷基”之位置1係指“環烷基”上直 接連接至“烷基”之C原子；以及 惟若R5爲“-CO-芳基”或“-CO-芳基烷基”，且“芳基” 爲苯基/苯且僅經一個取代基取代，則此取代基不爲一 NR7R8 ； R6爲氫原子； R7及R8彼此獨立地選自“氫原子、烷基、環烷基、 環烷基烷基”，以及較佳爲氫原子；以及 m爲〇、1或2，及更佳爲0; ^ ft合物係用於製造用於治療或預防哺乳動物中經由 GHS受體媒介之生理上及/或病理生理上病症。 一方面，令人驚訝地藉由提供式（I)化合物可 達成本發明目的，在式（I)化合物中， R1係選自“氫、甲基、（2-甲氧基苯基）-甲基、（3-甲氧基苯基）-甲基、（心甲氧基苯基）-甲基、（3-甲氧 基苯基）-乙基、（4_甲氧基苯基）-乙基、苯基、苯基-甲 基、苯基·乙基、（4_乙基苯基）-甲基、（4-甲基苯基）- -24- (21) (21)200804312 甲基、（4 -裁本基）-甲基、（4 -漠本基）-甲基、（2,4 - _. 甲氧基苯基）-甲基、（3,5 - _*甲氧基苯基）-甲基、2,2 - 一. 苯基-乙基、萘-1-基-甲基、1//-吲哚-3-基-甲基、2- ( 1//-口引噪-3-基）-乙基、3- ( 1// -卩引哄-3-基）-丙基、4 -甲某-本 基、4-乙基-苯基、正己基、（3，4-二氯苯基）-甲基、（4-硝基-苯基）-甲基、（吡啶-2-基）-甲基、（吡啶-3-基）-甲基、（吡啶-4-基）-甲基、（噻吩-2-基）-甲基、（噻 吩-3-基）-甲基、（呋喃-2-基）-甲基、（呋喃-3-基）-甲 基”； R2係選自“甲基、li/-吲哚-3-基-甲基、2- ( 1//-吲哚-3 -基）-乙基、3- ( l/f-Π引D朵-3-基）-丙基、2 -本基-乙基、 3-苯基-丙基、4-苯基-丁基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧 基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、2-甲氧基-苯基乙基、 3 -甲氧基-苯基乙基、4 -甲氧基-苯基乙基”； R3係選自”氫原子、甲基、丙-2-基、2 -甲基-丙-1-基、丁 -2-基、丁 -1-基、-CH2 —SH、—（CH2)2-S-CH3、1//-吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、2-苯基-乙基、-CH2-0-CH2-苯基、—CH2-CO-CH2-苯基、-(CH2)2-CO-CH2-苯基、— ch2-c(o)o-苯基、-(ch2)2-c(o)o-苯基、羥基-甲基、1-羥基-乙-1 -基、-ch2-co-nh2、-(CH2)2-CO-NH2、 （ 1-羥 基-苯-4-基）-甲基、-CH2-CO-OH、-(CH2)2-CO-OH、-(CH2)4 —NH2、 （ 17/-咪唑-5-基）-甲基、-(CH2)3-NH — c(nh)-nh2、-(ch2)3—nh2、-(ch2)3-nh-co-nh2”，以及 較佳係選自“1//-吲哚-3-基-甲基、-CH2-CO-CH2-苯基、- -25- 200804312 (22) (CH2)2-CO-CH2-苯基、-ch2-c(o)o-苯基、-(CH2)2-c(o)o-苯基”； R4爲氫原子； R5係選自“氫原子、-CO-CH2-NH2 ( Gly殘基）、-CO-CH2-CH2-NH2 ( β-Ala 殘基）、-C Ο - C H C Η 3-N H 2 ( D-及/或L-a-Ala殘基）、-CO-(吡略院-2 -基）（D-及/或 L-Pro殘基）、2-胺基-2-羰基-丙烷（2-胺基-異丁酸/Aib 殘基）、4-羰基-li/-哌啶、3-羰基-If哌啶、R- ( 3-羰基-1开_哌啶）、S- ( 3-羰基-li/-哌啶）、2-羰基-1//-哌啶、R-(2-羰基-1//-哌啶）、S- ( 2-羰基-1//-哌啶）、1-胺基-2-羰基-苯、羰基-環己烷、2-乙醯基-吡啶、3-乙醯基-吡 啶、4-乙醯基-吡啶、2-丙醯基-吡啶、3-丙醯基-吡啶、4-丙醯基-吡啶、（R-1-胺基）-2-羰基-環己烷、（S-1-胺 基）-2-羰基-環己烷、2-羰基-1//-咪唑、2-羰基-吡啶、3-羰基-吡啶、4 -羰基-吡啶、2 -胺基-3 -羰基-吡啶、2 -羰基-吡嗪、2-羰基-4-羥基-17/-吡咯烷、4-羰基二氮雜 環己烷、甲基磺醯基、苯基磺醯基、1-羰基-1-胺基-2-苯 基乙烷、苯基甲基、1-羰基-4-疊氮基-苯、2-羰基-2,5-二 氣-1 Η -卩比咯、2 -鑛基-脈嗦、2 -鑛基-1 Η - D比略院、2 -胺基乙 烷、羰基-苯、2-羰基-吡嗪、3-羰基-吡嗪、4-羰基-氧雜環 己烷、4-甲基-苯基磺醯基、苯基甲基-磺醯基”； R6爲氫原子；以及 m爲0， 該化合物係用於製造用於治療或預防哺乳動物中經由 -26- (23) 200804312 GHS受體媒介之生理上及/或病理生理上病症。 提供上述式（I )之較佳具體例化合物，其中 R3 係選自，，-CH2-CO-CH2-苯基、_(CH2)2 — CO —CH2-苯 基、-CH2-CO-NH2、-（CH2)2-CO-NH2、-CH2-CO-OH、-(CH2)2 — CO —OH、-(CH2)3-NH —C(NH)—NH2、-CH2-SH、-(CH2)2-S-CH3，，； 該化合物係用於製造用於治療或預防哺乳動物中經由 GHS受體媒介之生理上及/或病理生理上病症。 提供上述式（I)之另一較佳具體例化合物，其中 R5係選自“氫原子、甲基磺醯基、苯基磺醯基、羰基-環己烷、（R-1-胺基）-2-羰基-環己烷、（S-1-胺基）-2-羰基-環己烷、2-羰基-吡啶、3-羰基-吡啶、4-羰基-吡啶、 2-乙醯基-吡啶、3-乙醯基-吡啶、4-乙醯基-吡啶、2-丙醯 基-吡啶、3-丙醯基-吡啶、4-丙醯基-吡啶、2-胺基-3-羰 基-吡啶、2-羰基-1//-咪唑、2-羰基-吡嗪、4-羰基 二氮雜環己烷”； 該化合物係用於製造用於治療或預防哺乳動物中經由 GHS受體媒介之生理上及/或病理生理上病症。 在另一方面，令人驚訝地藉由選自如下之化合物可達 成本發明目的： 化合物 1 ( i? ) -iV- ( 1· ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- 4- ( 2,4 -二甲氧基节基）-4/f- 1，2,4 -三卩坐-3-基）-2- ( 1 //- D 引 哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -27- (24) (24)200804312
化合物 2 ( i〇 -ΛΓ- ( 1- ( 5- ( 2- ( lii-吲哚-3-基）乙基）- 4-苯乙基-4/f-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2 -胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 3 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙基）- 4-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺，
化合物4 1-(5-苄基-4-(萘-1-基甲基）-4//- -28- (25) 200804312 1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2- 甲基丙醯胺，
化合物 5 ( i〇 -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）- 4-(萘-1-基甲基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3- 基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， ΝΗ〇
化合物 6 ( i? ) -#- ( 1 - ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）- 4- ( 3-甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3 -基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺，
-29 - (26) (26)200804312 化合物7 ( i? ) ( 1- ( 4- ( 3 -甲氧基苄基）-5-苄基- 4//- 1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2- 甲基丙醯胺，
化合物 8 ( i〇 -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）- 4-苄基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 9 ( -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙基）- 4-苄基- 4i7-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）- 2-胺基-2-甲基丙醯胺， -30- (27) (27)200804312
化合物 10 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙 基）-4-(3-甲氧基苄基）-4好-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 11 ( i〇 -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙 基）-4-(萘-1-基甲基）-4F-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲 除-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺》
-31 - (28) (28)200804312 化合物 12 ( ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//· 吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物13 (；〇 -#- (1-(4-(4 -甲氧基苄基）-5-苄 基-4f 1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2 -甲基丙醯胺，
化合物 14 ( i? ) -TV- ( 1- ( 5- ( 3- ( li/-吲哚-3-基）丙 基）-4-(4-溴苄基）-4好-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚- 3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -32- 200804312 (29)
化合物 15 ( Λ) ·ΛΓ- ( 1- ( 5- ( 2- ( IF-吲哚-3-基）乙 基）-4-己基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 16 ( i? ) -jV- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙 基）-4-己基-4//-1，2,4_ 三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
-33- 200804312 (30) 化合物 17 ( i? ) -#- ( 1- ( 4,5 -雙（2- ( li/-吲哚-3 - 基）乙基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 18 ( S ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li7-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物19 (i〇 (1-(4-(3-甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， -34- (31) 200804312
化合物20 (i〇 (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(li7-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺，
化合物 21 ( 7? ) -AT- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）-4- (3,5-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- (1开-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物22 (i〇 -V- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-(3- -35- (32) 200804312 苯基丙基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2 -胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 23 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1/f-吲哚-3·基）丙 基）_4-(4-甲氧基苄基）-4开-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//- 吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 24 ( i〇 -#- ( 1- ( 4- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丹-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -36- (33) (33)200804312
化合物 25 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1/7-吲哚-3-基）乙 基）-4- (2 -甲氧基）苄基）-4//-1,2,4 -三唑-3 -基）-2-(1 //- D引哄-3 -基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺’
化合物26 (i?) -TV- (1-(4-(2-甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺，
-37- 200804312 (34) 化合物 27 ( i? ) -#- ( 2- ( 1//-吲哚-3 -基）-1- ( 4- (萘-1-基甲基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 28 ( -iV- ( 1- ( 5- ( 2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙 基）-4-(3,4-二氯苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1好-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 29 ( /〇 -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）-4- ( 4-氟苄基）-4好-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( If吲哚- 3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -38- (35) 200804312
化合物 30 ( i? ) -AT- ( 1- ( 4- ( 4-氟苄基）-5-苄基-4J7- 1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2- 甲基丙醯胺，
化合物 31 ( i? ) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-477-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1好-吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， Η
-39- (36) (36)200804312 化合物 32 ( i〇 ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4- (2，4-二甲氧基苄基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-3-羧醯胺，
化合物 33 (i?) -y- (1-(4-(4-甲基苄基）-5-(3-苯 基丙基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//·吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 34 ( -ΛΓ- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1尺-吲哚-3-基）乙 基）_4-(4-甲基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/-吲 哄-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺， -40- (37) (37)200804312
化合物 36 ( i? ) -AT- ( 1- ( 5- ( 2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙 基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- (1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-2-羧醯胺，
化合物37 (i?) -TV- (1-(4-(4 -甲基苄基）-5-苯乙 基-4丹-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li^吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺，
化合物 38 ( i? ) -ΛΓ- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙 -41 - (38) (38)200804312 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1 7/- D引哄-3-基）乙基）-2-胺基苯酿胺，
化合物39 ( i? ) -TV- ( 1- ( 5 -苄基-4-(吡啶-2 -基甲 基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物40 ( 2S.AR ) -#-((及）-1- ( 4- ( 4-甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）-4 -經基啦略院-2 -殘釀胺》
-42- (39) (39)200804312 化合物41 (S) -#-( (i〇 -1-(4-(4-甲氧基苄基）- 5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙 基）哌啶-3-羧醯胺，
化合物42 (i〇 -f( (i?) -1-(4-(4-甲氧基苄基）- 5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）哌啶-3-羧醯胺，
化合物43 (i〇 (1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯乙 基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， -43- (40) 200804312
化合物44 (i?) -tv- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， Η
化合物 45 ( ) -iV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）_4-(4-甲氧基苄基）-4开-1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/- 吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， Η
-44- (41) (41)200804312 化合物46 (S) -#-( (i〇 -1-(4-(4-甲氧基苄基）- 5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙 基）吡咯烷-2-羧醯胺，
化合物47 (i〇 -#_( (i〇 -1-(4-(4-甲氧基苄基）- 5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）吡咯烷-2-羧醯胺，
化合物48 (S) (i?) -1-(4-(4 -甲氧基卞基）- 5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί-吲哚-3-基）乙 基）哌啶-2-羧醯胺， -45- (42) (42)200804312
化合物49 (i〇 -#-((；?) -1-(4-(4-甲氧基苄基）- 5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）哌啶-2-羧醯胺，
化合物50 (及）( 1- (4- (4 -甲氧基卞基）-5 -苯乙 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基乙醯胺，
化合物51 (i〇 (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 -46- (43) (43)200804312 基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- (吡啶-2-基）乙醯胺，
化合物52 (i?) -iv- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- (吡啶-4-基）乙醯胺，
化合物53 (7?) -AT- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）環己 烷羧醯胺， -47- (44) (44)200804312
化合物 54 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( If 吲哚-3-基）乙 基）-4-苄基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）吲哚-3-基）乙 基）哌啶-4-羧醯胺，
化合物 55 ( -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-苄基-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2-(1丑-吲哚-3-基）乙 基）哌啶-3-羧醯胺，
化合物56 (i〇 -#-(l-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 -48- (45) (45)200804312 基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-3-胺 基丙醯胺，
化合物57 (S) -#-( (i?) -1-(4-(4-甲氧基苄基）- 5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2 -胺基丙醯胺，
化合物58 (Λ) (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4好-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2- (吡啶-3-基）乙醯胺，
-49- (46) 200804312 化合物 59 ( R) -N- ( ( 基-4F-1，2,4-三唑-3-基）-2- (吡啶-3 -基）丙醯胺， 4- ( 4-甲氧基苄基）-5-苯乙 (1//-吲哚-3-基）乙基）-3-
化合物 60 ( R) -TV- ( 1-( 基）-4-苄基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(卩比卩定-2-基）乙釀胺 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙
5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 )-4//-1，2,4_ 三唑-3-基）-2- 吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物 61 ( R) -N- ( I-( 基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基 (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-( -50- 200804312
化合物 62 ( i? ) -N- (1-(4-( 2,4- —^甲氧基卞基）-5- 苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基） 哌H定-4-羧醯胺，
化合物 63 (i?) -#-( (i〇 -1-(4-(2,4-二甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4丹-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-2-羧醯胺， Ο
W (D) a -51 - (48) (48)200804312 化合物 64 ( i? ) -ΛΓ- ( 1- ( 4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2 -吡啶甲醯胺，
化合物65 (7?) -1(1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基） 異薛驗醯胺，
化合物66 (i〇 (1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί-吲哚-3-基）乙基） 吡嗪-2-羧醯胺， -52- (49) 200804312
化合物67 (7〇-#-1-(4-(2,4-二甲氧基苄基）-5-苯 乙基- 4/ί·1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）哌 嗪-2-羧醯胺，
化合物 68 (S) -#-((/?) -1-(4-(2,4-二甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）吡咯烷-2-羧醯胺，
ό °、 化合物 69 (及）(1-(5- (2-(17/-D引口朵-3-基）乙 -53- (50) (50)200804312 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4好-1，2,4-三唑-3-基）-2-(l/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺，
化合物 70 ( S ) -TV- ( ( i? ) -1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺，
化合物 71 (；〇-#-( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）吡嗪-2-羧醯胺，
-54- (51) (51)200804312 化合物 72 ( i? ) -TV-1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）哌嗪-2-羧醯胺，
化合物 73 ( ) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 17/-吲哚-3-基）乙 基）-4- (2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺，
化合物 74 (i?) -1-(5- (2-(1/^-D引哄-3-基）乙基）- 4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲 哚-3-基）乙胺， -55- (52) 200804312
化合物75 (i〇 -1(1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 477-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）- 2-胺基乙醯胺，
化合物76 (i〇 -1(1-( 4- (4-甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1好-吲哚-3-基）乙基）吡嗪-2-羧醯胺，
化合物77 (i〇 (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 -56- 200804312 (53) 基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）異菸 鹼醯胺，
化合物78 (7?) 1-(4-(4 -甲氧基苄基）-5-苯乙 基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丹-吲哚-3-基）乙基）哌嗪-2-羧醯胺，
化合物79 (Λ) -#·(1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3·基）乙基）-2-吡 啶甲醯胺，
-57- (54) (54)200804312 化合物 80 (7?)-#-(1-(5-(2-(1//-11引哄-3-基）乙 基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//- 吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺，
化合物 81 ( -#-1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3 -基）乙 基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）哌嗪-2-羧醯胺，
化合物82 (i〇 (1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯乙 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- (吡啶-2-基）乙醯胺， -58- (55) 200804312
化合物83 (i〇 (1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯乙 基-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺，
化合物84 (i〇 -TV-1-(4-(4 -乙基苄基）-5-苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌嗪-2- 羧醯胺，
Hr/~^m
化合物85 (i〇 -TV- (1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯乙 -59- (56) 200804312 基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3 ·基）乙基）吡嗪- 2-羧醯胺， /=\
化合物 86 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）_4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/-吲哚-3-基）乙基）-2-順式-胺基環己烷羧醯胺，
化合物 87 ( S ) -#- ( ( i? ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4- (4-甲氧基苄基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-ΙΟ吲哚 -3-基） 乙基） 哌啶 -3-羧 醯胺，
-60- (57) 200804312 (1//-吲哚- 3-唑-3 -基）-2- 化合物 88 ( R) -N- ( ( R) -1-(5-(2- 基）乙基）_4-(4-甲氧基卞基）-4//-1，2,4-二 (1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-2-羧醯胺，
化合物 89 ( 5 ) -AT- ( ( R) -1-(5-(2- 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三 (Ι/f-吲哚-3 ·基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， (1//-吲哚-3-唑-3-基）-2-
化合物 90 ( R) ( ( R) -1-(5-(2- 基）乙基）-4- ( 4-甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三 (1/ί-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， (17/-吲哚- 3-口坐-3 -基）-2 _ -61 - (58) 200804312
化合物 91 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）_4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1开- 吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺，
化合物 92 ( i〇 -ΛΓ- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-(4-溴苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3 -基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙酿胺，
化合物93 (i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 -62- (59) (59)200804312 基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2-苯基乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 94 ( i? ) -#- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）-1- ( 5-苯乙 基-4-(噻吩-2-基甲基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）乙基）哌 啶-4 -羧醯胺，
化合物 95 ( i? ) -#- ( 1- ( 4- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺，
-63- (60) (60)200804312 化合物 96 ( i? ) ·#- ( 1- ( 5- ( ( li/·吲哚-3 -基）甲 基）-4 -甲基- 4//-1，2，4 -二嗤-3-基）-2-(1_ίΓ-[Ι 引哄-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 97 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-甲基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2 -胺基-2-甲基丙酿胺》
化合物98 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( ( 1丹-吲哚-3-基）甲 基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺， -64 - (61) (61)200804312
化合物 99 ( i〇 ( 1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3 -基）甲 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- (1 吲哚-3 -基）乙基）-2 -胺基-2 -甲基丙醯胺，
化合物 1〇〇 (/?) -TV- (1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5-甲基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(177-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
-65- (62) (62)200804312 化合物 101 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( ( li/-吲哚-3-基）甲 基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1开-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 102 (i〇 (1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5- 苄基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 103 ( Λ ) -TV- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4丹-1，2,4-三唑-3-基）-2· (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -66- (63) (63)200804312
化合物104 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( ( 1开-吲哚-3 -基）甲 基）-4-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 105 (7?) -#-(1·(5-苄基-4-苯乙基-4/ί-l，2,4- 三唑-3-基）-2-(l//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 醯胺，
-67- (64) (64)200804312 化合物106 (及）-#-(1-(5_苄基-4-(2,2-二苯基乙 基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 107 ( 7? ) -# ( 1- ( 5- ( 2- ( 1丹-吲哚-3-基）乙 基）-4- ( 2,2-二苯基乙基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 108 (Λ) -#· (1-(4-(3，5-二甲氧基苄基）-5- 苄基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺， -68- (65) (65)200804312
化合物 109 (i?) -#-(l-(4,5-二苄基-4丑-1，2,4-三唑- 3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2 -甲基丙醯 胺，
化合物 110 (及）-#-(1-(5-苄基-4-己基-47/-1,2,4-三 唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺，
化合物 111 ( Λ ) -TV- ( 1- ( 4- ( 2- ( 1//-吲哚-3_基）乙 基）-5-苄基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-( li/-吲哚-3-基）乙 -69 - 200804312 (66) 基）-胺基-2-甲基丙酸胺》
化合物 112 (S) (1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5- 苄基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 113 ( i? ) -TV- ( 1- ( 4- ( 3,5·二甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 114 ( i? ) -#- ( 1- ( 4- ( 4-溴苄基）-5-苄基- 4//- -70- (67) (67)200804312 1，2,4-二卩坐-3-基）-2-(177-口引哄-3-基）乙基）-2-胺基-2- 甲基丙醯胺，
化合物115 ( i? ) -TV- ( 1- ( 4- ( 2-甲氧基苄基）-5-苄 基- 4//-1,2，4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺，
化合物 116 (S) (1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1,2，4·三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）- 2 -胺基-2-甲基丙醯胺，
-71 - (68) (68)200804312 化合物 117 (i?) (1-(4，5-二苯乙基-4//-1,2,4-三 唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺，
化合物 118 (i〇 -#-(l-(4-(3,4-二氯苄基）-5-苄基-4i/-l，2,4 -二 D坐-3-基）引哄-3-基）乙基）-2-胺基- 2 -甲基丙醯胺，
化合物 119 ( i? ) -1- ( 5- ( 2_ ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- 4-(2,4-二甲氧基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲 哚-3-基）乙胺， -72- (69) (69)200804312
化合物120 (/?)-#- (1-(4-(4 -甲氧基苄基）-5-苄 基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-苯基乙基）-2-胺基-2-甲基丙 醯胺，
化合物121 (及）-#-(1-(4-(4-氣卞基）-5-苯乙基- 4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 122 (i〇 -V- (1-(4-(3，4-二氯苄基）-5-苯乙 -73- (70) (70)200804312 基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）·2· ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺，
化合物124 (i〇 (1-(4-(4 -甲基苄基）-5-苄基- 47/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(l//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物125 (幻-AT- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-(3-苯基丙基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( lif-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
-74- (71) 200804312 化合物126 (s) -AT- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苄 基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺，
化合物128 #- ( ( i? ) -1- ( 4- ( 4-硝基苄基）-5-苯乙 基-47/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， NH〇
化合物129 (S) (1-(4- (4-甲氧基苄基）-5-苯乙 基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， -75- (72) (72)200804312
化合物130 (i?) (1-(4-(4-甲氧基苯乙基）-5-苯 乙基- 4//-l,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 131 ( i? ) -TV- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）-1- ( 5-苯乙 基-4 -(嚷吩-2 -基甲基）-4i/-l，2,4 -二D坐-3 -基）乙基）-2 _ 胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 132 ( -TV- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）-1- ( 5-苯乙 基-4-(吡啶-2-基甲基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）乙基）-2- -76- (73) (73)200804312 胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 133 ( i? ) -#- ( 2- ( 1/7-吲哚-3-基）-1- ( 5-苯乙 基-4-(吡啶-2-基甲基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）乙基）哌 啶-3-羧醯胺，
化合物 134 (S) -#-( (Λ) -1-(4-(4-乙基苄基）-5- 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( lii-吲哚-3-基）乙基） 吡咯烷-2-羧醯胺，
-77- (74) (74)200804312 化合物135 #-( (i?) -1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯乙 基- 477-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基乙醯胺，
化合物 136 #- ( ( 7? ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/- 口引哄-3-基）乙基）-2-(卩比卩疋-4-基）乙釀胺’
化合物 137 ( 2i〇 -#- ( ( -1- ( 4- ( 4-乙基苄基）- 5-苯乙基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）哌啶-2 -羧醯胺， 78- (75) (75)200804312
化合物138 #- ( (7〇 -1- (4- (4 -乙基苄基）-5-苯乙 基 _4//-1，2，4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-吡 D定甲醯胺，
化合物139 #- ( (7?) -1- (4- (4 -乙基苄基）-5-苯乙 基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基吡啶-3-羧醯胺，
化合物 140 (2S) -#-( (i?) -1-(4-(4-乙基苄基）- -79- 200804312 (76) 5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/·吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基丙醯胺，
化合物141 #- ( (i?) -1- (4- (4 -乙基苄基）-5 -苯乙 基-4F-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）異菸 鹼醯胺，
化合物 1 4 2 N- ( ( i? ) - 2 - ( 1 吲哚-3 -基）-1 - ( 5 ·苯乙 基-4-苯基-4i/-l,2,4-三唑-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺，
-80- (77) (77)200804312 化合物 143 (2*S) -N-( (i?) -2-(li/-D 引口朵-3 -基）-1- (5-苯乙基_4_苯基三唑-3-基）乙基）吡咯烷d-羧醯胺，
化合物 144 #- ( ( i〇 -2- ( li/-吲哚-3-基）-1- ( 5-苯乙 基-4-苯基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺，
化合物 1 4 5 iV- ( ( Λ ) - 2 - ( 1 吲哚-3 基）-1 - ( 5 -苯乙 基-4-苯基-4//-1，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基） 乙醯胺，
-81 - 200804312 (78) 化合物 1 4 6 #- ( ( 7? ) - 2 - ( 1 吲哚-3 -基）-1 - ( 5 -苯乙 基-4-苯基- 47/-1，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺，
化合物 1 4 7 #- ( ( 7? ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 -基）乙 基）-4- ( 4-乙基苯基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲 哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺，
化合物 1 4 8 #- ( ( Λ ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 -基）乙 基）-4- (4-乙基苯基）-477-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲 哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺， -82- 200804312 (79)
化合物 1 4 9 TV- ( ( i? ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 i/-吲哚-3 -基）乙 基）-4-(4-乙基苯基）-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲 哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺，
化合物 150 ( 25) -TV- ( ( Λ ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚- 3- 基）乙基）-4- (4·乙基苯基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-ΙΟ 77-吲哚 -3-基） 乙基） 吡咯烷 -2-羧 醯胺，
83- (80) (80)200804312 化合物 152 (7?) -1-( 5- (2- (1//-D引 D朵-3-基）乙 基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//- 吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺，
化合物153 #-( (i〇 -1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4好-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3_基）乙基）-2-反 式-胺基環己烷羧醯胺，
化合物154 TV- ( (i〇 -1- (4- (4-乙基苄基）-5-苯乙 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1开-吲哚-3-基）乙基）-2- (吡啶-3-基）乙醯胺， -84- (81) (81)200804312
化合物 155 (3S) -TV- ( (7?) -1-(4-(4-乙基苄基）- 5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）哌啶-3-羧醯胺，
化合物156 #- ( (i?) -1- (4- (4 -乙基苄基）-5 -苯乙 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基苯醯胺，
化合物 1 5 7 ( ( i? ) - 1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 -基）乙 -85- 200804312 (82) 基）-4-苯基- 4/7-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-吡啶甲醯胺，
化合物 1 5 8 ( ( 7? ) - 1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 -基）乙 基）-4-苯基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）哌啶-4-羧醯胺，
化合物 1 5 9 #- ( ( Λ ) - 2 - ( 1 7/-吲哚-3 -基）-1 - ( 4 - (2,4_二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4开-1，2,4-三唑-3-基）乙 基）-2-吡啶甲醯胺， -86- 200804312 (83)
化合物 1 6 0 TV- ( ( i? ) - 2 - ( 1 i/- D引哚· 3 -基）-1 - ( 4 - (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）乙 基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺，
化合物 161 TV- ( ( i? ) -2- ( 1//-吲哚-3_ 基）-1- ( 4- (2,4-二甲氧基苯基）_5_苯乙基_4丑-1，2,4-三唑-3_基）乙 基）吡嗪-2-羧醯胺，
-87- (84) 200804312 (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）乙 基）-2-胺基乙醯胺，
化合物 1 6 3 #- ( ( i? ) - 2 - ( 1 吲哚-3 -基）-1 - ( 4 - (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）乙 基）哌啶-4-羧醯胺，
化合物164 #- ( ( i?)-卜（5-苄基-4-((吡啶-2-基） 甲基）-4/ί-1，2,4-三唑-3·基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺，
-88- (85) 200804312 化合物 165 iV- ( ( 7〇 -1- ( 5-苄基-4-((吡啶-2-基） 甲基）-4if-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1好-吲哚-3-基）乙基）-2 -胺基-乙酿胺’ NH〇
化合物166 #- ( ( i〇 -1- ( 5-苄基-4-((吡啶-2-基） 甲基）-4i/-l,2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基） 哌啶-4 -羧醯胺，
化合物 167 #- ( ( 7? ) -1- ( 5-苄基-4-((吡啶-4-基） 甲基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）- 2-胺基-2-甲基丙醯胺，
-89 - (86) 200804312 化合物168 #-( (i?) -1-(5-(4 -甲氧基苄基）-4 -苯乙 基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺，
〇 化合物 169 TV- ( ( ；〇 -1- ( 5-苄基-4-((吡啶-4-基） 甲基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）吲哚-3-基）乙基）-2 -吡啶甲醯胺，
化合物 170 #- ( ( i? ) -1- ( 5-苄基-4-((吡啶-4-基） 甲基）-4好-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1丹-吲哚-3-基）乙基） 2-胺基-乙醯胺， -90 - (87) (87)200804312
化合物171 (i〇 -苄基-3_(2_胺基異丁醯胺基）_3_ (5-(2-(1开-吲哚-3-基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4 -三哩-3-基）-propanoate，
化合物172 #- ( ( -1- ( 5-苄基-4-((吡啶-3-基） 甲基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 173 AT- ( (i〇 -1- (4-苄基 _5_ 苯乙基-4 好-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1 7/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 -91 - (88) (88)200804312 醯胺，
化合物 174 #- ( ( i? ) -2- ( li/-吲哚-3-基）-1- ( 4-甲 基-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺，
化合物 1 7 5 iV- ( ( -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 -基）乙 基）-4-苯基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物176 Ν - ( (7?) -1-(4- (4 -甲氧基卞基）-5 -本乙 基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）苯醯 -92- 200804312 (89) 胺，
化合物177 (i〇 -1- (4- (2,4-二甲氧基苄基）-5-苯乙 基_47/-1，2，4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）-N-苯基甲磺 醯胺，
化合物178 (i?) -1-( 4- (2,4-二甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）-N-甲苯磺醯 基乙胺，
化合物 179 #-( (i?) -1-(4-(2,4-二甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）- -93- (90) (90)200804312 2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 180 #-1-( (i〇 -1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）- 5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）·2· ( 1丑-吲哚-3-基）乙 基）乙烷-1，2-二胺，
化合物181 #-( (Λ) -1-(4-((呋喃-2-基）甲基）- 5-苯乙基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
-94- (91) 200804312 化合物182 #-( (i?) -1-(4-((呋喃-2-基）甲基）- 5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί·吲哚-3-基）乙 基）-2-吡啶甲醯胺，
化合物183 #-( (i?) -1-(4-((呋喃-2-基）甲基）- 5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/f-吲哚-3-基）乙 基）哌啶-4-羧醯胺， Η
化合物184 Ν讎（(i?) -1-(4-(4 -甲氧基苄基）-5•苯乙 基-4//-1，2,4·三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-四 氫-2//-吡喃-4-羧醯胺， -95- (92) (92)200804312
化合物 1 8 5 iV- ( ( i〇 -1 - ( 5 - ( ( 1 f 吲哚-3 -基）甲 基）-4-(3_甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺，
化合物 186 (2S) -7V-( (Λ) -1-(4-(4-甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4F-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-3-苯基丙醯胺，
化合物 1 8 7 ( Λ ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 -基）乙基）- -96- (93) 200804312 4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲 哚-3-基）-N-甲苯磺醯基乙胺，
化合物 188 #-( (i〇 -1-(4-(2,4-二甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- 4-疊氮基苯醯胺， n3
化合物189 #-苄基-(7?)-1-(4-(2,4-二甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- (177-吲哚-3-基） 乙胺， -97- (94) 200804312
化合物 190 ( 25) -N- ( ( -1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚- 3_ 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）·4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2,5-二氫-1//-吡咯-2-羧醯胺，
爲了避免無法肯定，若上述化合物之化學名稱及化學 結構不一致，則係以化學結構來定義該化合物。 在較佳具體例中，這些化合物係用於製造用於哺乳動 物中治療或預防經GHS受體媒介之生理上及/或病理生理 上病症的藥劑。 在另一較佳具體例中，在此處所述之所有三唑化合 物，即上述式（I )及不同R基團所涵蓋之總括及明確地 於下文稱爲本發明化合物，可用於製造用於哺乳動物中治 療或預防經GHS受體媒介之生理上及/或病理生理上病症 的藥劑，及其中該治療係藉由調節GHS受體而達成。 -98 - (95) (95)200804312 在另一較佳具體例中’所有本發明化合物爲GHS受 體之拮抗劑。 更佳 地 ，GHS受體 之拮抗劑爲 ，選自 如下之 化合物： 化合 物 卜 3、12 、13、 14、 18、 20 ' 22 、23、 33 36 ' 37、 38 、4 1 、4 6、 47、 48、 49 ' 50、51 、52、 53 57 - 58 ' 59 ' 60 、61、 63 ' 64 ' 65 ' 66 〜68 、69、 70 71、 72 > 73 -7 4 、75、 76 - 77 > 19、 80 ' 82 、85、 86 87 ' 88 - 89 ' 90 、91、 93 ' 101、 102 、109、 114、 116 119 、134 135 ' 136 ' 137、 138 ' 139 、140、 145、 146 147 > 148 150 ' 152 > 153 ' 154 ' 156 、157、 159 ' 160 161 ' 164 171、 174、 176、 178 ' 179 、182、 184 ' 186 188及/或化合物190。 在另一較佳具體例中，所有本發明化合物GHS受體 之促動劑。 更佳地，GHS受體之促動劑係選自如下之化合物： 化合物 2、4、5、6、7、8、9、10、11、15、16、 17 、 19 、 21、24 ' 25 ' 26 ' 27 、 28 ' 29 ' 30 、31 > 32 ' 34 ' 39 ' 40 - 4 2 、43' 44' 45' 54 ' 55 ' 56 -62 、67、 78 、 81 、 83 ' 84 、87 、 92 ' 94 ' 99 ' 103 ' 104 ' 105 - 106 > 107 ' 108 ' 110 、 111 、 115 、117 、118、 121、 122 ' 124 ' 130 、131、 142 ' 155 ' 158 ' 163 、173、 175、 180 ' 181、183、185 及 / 或化合物 187。 除非於說明或申請專利範圍中另外說明，用於解釋上 述式（I )化合物之名稱係具有如下意義： -99- 200804312 (96) 名稱經取代”爲所指基團具有一或多個取代基。其中 基團具有複數個取代基及各種取代基之選取係被界定的， 則個別取代基之選取係彼此無關地且不需要相同。名稱 未經取代”爲所指基團沒有取代基。名稱“選擇性經取代，， 爲所指基團係未經取代或經一或多個取代基取代。名稱 “經咼至3個取代基取代，，爲所指基團經一個或兩個或三個 取代基取代。 在本發明目的上，名稱“烷基，，包括具有C1-C12碳原 子之無環飽和烴基，其可爲直鏈或分枝的。名稱“烷基，，較 佳代表1至8碳原子（更佳1至6碳原子）之烷基鏈。適 當院基之例子爲甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁 基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、第三-戊 基、2-或3-甲基-戊基、正己基、異己基、正-庚基、正-辛 基、正-壬基、正-癸基、正-十一烷基、正-十二烷基。 名稱“環烷基，，代表飽和或部分飽和非芳族環狀烴基， 包含1至3環，包括單環烷基、雙環烷基及三環烷基，及 包含共3至20碳原子形成所有環，較佳3至10，最佳 (C3-C8 )-環烷基。適當環烷基之例子爲環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環己烯 基、環戊烯基、環辛二烯基。 名稱“環烷基烷基”係指環烷基係經由烷基連接，其中 該烷基及環烷基具有此處所界定之意義，較佳爲（C3-C8)-環烷基-(C1-C4) ·烷基。其之例子爲環丙基甲基、 環己基甲基、環戊基乙基、環己烯基乙基。 -100 - (97) (97)200804312 在本發明發明目的上，名稱“烯基，，包括具有c 2 - C 1 2 碳原子之無環未飽和或部分飽和烴基，其可爲直鏈或分枝 的’且包含一或多個雙鍵。名稱“烯基，，較佳代表2至8 (特別佳2至6 )碳原子之烯鏈。例子爲乙烯基、丙烯 基、丁烯基、戊烯基、己烯基及辛二烯基等。 名稱“炔基”係指具有C2-C 12碳原子之無環未飽和或 部分飽和烴基，其可爲直鏈或分枝的，且包含一或多個三 鍵。名稱“炔基”較佳代表2至8 (特別佳2至6 )碳原子 之炔鏈。例子爲丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。 名稱“芳基”係指具有3至14 (較佳5至14)碳原子 之芳族烴基，其亦可稠合至另外的飽和、（部分）未飽和 或芳族環狀系統。“芳基”之例子尤其是苯基、雙苯基、 萘基及蒽基，以及茚滿基、茚基或1，2,3,4-四氫萘基。 名稱“雜芳基”係指包括至少1及亦可2、3、4或5雜 原子（較佳氮、氧及/或硫之5-、6-或7-員環狀芳基，其 中雜原子可相同或不同。氮原子之數目較佳在〇與3之 間，氧及硫原子爲〇及1。名稱“雜芳基”異包括其中芳族 環爲雙-或多環系統中之一部分的系統，如芳族環經由雜 芳基之任何所欲及可能之環成員稠合至此處所定義之芳 基、環烷基、雜芳基或雜環基。“雜芳基”之例子包含吡 咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁 唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲 哄基、奎啉基、及異奎啉基。 名稱“芳基烷基”及“雜芳基烷基“係指經由烷基連接 -101 - (98) (98)200804312 之芳基或雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基具有此處所 定義之意義。較佳“芳基烷基，，爲苯基-(Cl-C4)-烷基，較 佳爲苄基或苯基乙基。較佳“雜芳基烷基“爲吲哚基-(C i - C 4 )-烷基，較佳爲i 吲哚_ 3 _基-甲基或2 ( 1好_吲 哚-3-基）-乙基。 名稱“雜環基”係指可全爲碳原子之3至1 4 (較佳5或 6至14)環原子之單環-或多環系統。然而，環系統亦可 包括1、2、3、4或5雜原子，特別是氮、氧及/或硫。環 系統可爲飽和、單-或多未飽和的，但不爲芳族基。在由 至少兩個環組成之環狀系統之情況下，該環可爲稠合或 螺-或以其他方式連結。“雜環基”可在造成穩定結構之任 何碳原子或雜原子上連結。例子包括吡咯烷基、硫雜吡咯 烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜哌嗪基、氧雜哌啶基及噁二 唑基。 名稱“雜環基烷基”係指經由烷基連結之雜環基，其中 該烷基及雜環基具有此處所定義之意義。 名稱“烷基磺醯基”、“芳基磺醯基”及“芳基烷基磺醯 基”係指經由-S02-基團連結之烷基、芳基或芳基烷基，其 中該烷基、芳基及芳基烷基具有此處所定義之意義。例子 爲甲基磺醯基及苯基磺醯基。 名稱“鹵素”、“鹵素原子”或“鹵素取代基”（Hal-)係 指一個，若適當則爲多個氟（F )、溴（Br )、氯（Cl ) 或碘（I )原子。“二鹵素”、“三鹵素”及“全鹵素”係分別指 二、三及四取代基中各取代基獨立地選自氟、氯、溴及 -102- 200804312 (99) 碘。“鹵素”較佳爲氟、氯或溴原子。 在本發明之目的上，名稱“天然α -胺基酸側鏈”係指已 知20種組成蛋白質（proteinogenic)之α-胺基酸的所有 側鏈以及天然發生（即在任何生物系統）α-胺基酸的側 鏈’例如硒半胱胺酸、吡咯賴胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸、高 半胱胺酸、甲基精胺酸、乙醯基賴胺酸、γ-羧基麩胺 酸、5-羥基賴胺酸、3-甲基組胺酸及/或三甲基賴胺 酸。在此方面，“側鏈”係指連接至α-碳原子之殘基，如 Ala側鏈之情況下爲甲基或Phe側鏈之情況下爲苄基。 在本發明目的上，名稱“非天然α-胺基酸側鏈”係指不 爲組成蛋白質（proteinogenic)也不是天然發生（即在任 何生物系統）之已知α-胺基酸的所有側鏈。例子爲己胺 酸、環己基甘胺酸、2-萘基丙胺酸、經取代α-胺基酸（如 經鹵素取代Tyr或Phe)以及經保護α-胺基酸側鏈，其中 保護基（如 Fmoc、Boc、Ζ、CBZ、Aloe、三苯甲基、乙 醯基及/或苄基）係直接連接/反應成一官能性（如胺 基、羥基及/或羧基殘基）。在此關係上，“側鏈”係指 “天然α-胺基酸側鏈”。 上述具有官能性（如胺基、羥基及/或羧基殘基）之 基團R1至R10之具體例，如烷基-CO-ΝΗ2、-烷基-CO-ΟΗ 、-烷基-ΝΗ2 、-烷基-ΝΗ - C(NH)-NH2，-CO-C*(R9R10)-NH2 、 -CO-CH2-C*(R9R10)-NH2 、 -CO- C*(R9R10)-CH2-NH2及/或2-胺基-2-羰基-丙烷（2-胺基-異丁酸/Aib殘基），可被如上所述保護基所保護。此類保 -103- (100) (100)200804312 護基之實施具體例係在本發明之範疇及精神內。。 關於本發明化合物之所有立體異構物，混合物或纯的 或實質純的型式。本發明化合物可在包括R基團中之任一 者的任何碳原子上具有不對稱中心。所以，本發明化合物 可以如下型式存在：外消旋型式、纯對映異構物及/或非 對映異構物的型式或這些對映異構物及/或非對映異構物 之混合物的型式。混合物可以具有立體異構物之任何所欲 混合比例。所有這些不同立體化學型式及混合物係在本發 明範疇內。 所以’例如，具有一或多個對掌中心及以外消旋物或 非對映異構物混合物出現之本發明化合物係可以習知方法 加以分離成其光學纯異構物，及對映異構物或非對映異構 物。本發明化合物可以如下方式分離：在對掌或非對掌相 上進行管柱分離、從選擇性光學活性溶劑進行再結晶、使 用選擇性活性酸或鹼、或者藉由使用光學活性試劑（例 如，光學活性醇）進行衍生反應及隨後移除該基團。 本發明化合物可爲互變異構物。 本發明化合物可爲任何所欲前藥之型式，例如，酯 類、碳酸鹽類或磷酸鹽類，其中前藥係僅經由新陳代謝才 釋放出實質之生物活性型式。任何在活體內可轉變而提供 生物活性劑（即本發明化合物）爲在本發明範疇及精神內 之前藥。 在技藝中已知之各種前藥型式例如述於·· (i) The Practice of Medicinal Chemistry (Wermuth -104- (101) (101)200804312 CG 等人，Chapter 31, Academic Press 1996); (ii ) Design of Prodrugs (編輯者：Bundgaard H， Elsevier 1 9 8 5 );以及 (iii ) A Textbook of Drug Design and Development (Krogsgaard -Larson P and Bundgaard H，eds” Chapter 5: 113 - 191，Harwood Academic Publishers 1991)。 所述參考文獻倂入本文爲參考資料。 並知化學物質在體內轉變成可在適當時候誘發出所欲 生物作用之代謝物，其在一些情況下係在更佳之型式。 在活體內從本發明化合物藉由新陳代謝而轉變成之任 何生物活性化合物係在本發明範疇及精神內之代謝物。 本發明化合物在有足夠鹼基（如一級、二級或三級 胺）時可用無機及有機酸轉變成鹽類。本發明化合物之藥 學上可接受鹽類較佳係與如下之酸所形成者：鹽酸、氫溴 酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、碳 酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、乙二酸、丙二 酸、順丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、消旋酒石酸、羥基丁 二酸、茵波尼酸（embonic acid )、苯乙醇酸、反丁烯二 酸、乳酸、檸檬酸、牛磺膽酸、戊二酸、硬脂酸、谷胺 酸、或門冬胺酸。所形成鹽類，尤其是鹽酸鹽、氯化物、 氫溴酸鹽、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸 鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、 磺基乙酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、順 丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、羥基丁二酸鹽、茵波 -105- 200804312 (102) 尼酸鹽（embonates )、苯乙醇酸鹽、反丁儲二酸鹽、乳 酸鹽、檸檬酸鹽、戊二酸鹽、硬脂酸鹽、門冬胺酸鹽及谷 胺酸鹽。從本發明化合物所形成之鹽之化學計量可爲1 之整倍數或非整倍數。 本發明化合物在有足夠酸基（如羧基、磺酸、磷酸） 時可用無機及有機鹼轉變成生理上可接受之鹽類。適當無 機驗之例子爲：錢、氫氧化鈉、氫氧化紳、氫氧化銘，適 當有機鹼之例子爲：乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、伸乙 基二胺、第三-丁基胺、第三-辛基胺、脫氫松基胺 (dehydroabietylamine)、環己基胺、二苄基伸乙基-二胺 及賴胺酸。從本發明化合物所形成之鹽之化學計量可爲1 之整倍數或非整倍數。 本發明化合物可爲溶劑化物之型式，特別是水合物， 其可藉由自溶劑結晶或自水溶液結晶而製得。可將1、2、 3或任何數目之溶劑或水分子與本發明化合物結合而製得 溶劑化物及水合物。 已知化學物質形成可以不同狀態存在之固態，稱爲多 晶型型式或經改質者。多形物質之各種改質的物理性質可 有很大差異。本發明化合物可以各種多晶型型式存在，且 某些改質可爲亞穩的（metastable )。所有這些多晶型型 式的本發明化合物係屬於本發明。 三唑衍生物（本發明化合物）在此處爲GH S受體之 格琳類似物配體。所以，上述本發明化合物適合用於治療 或預防經由GHS受體媒介之生理上及/或病理生理上病症 -106- (103) (103)200804312 及/或受到這些受體之調節所影響及因而可加以預防、治 療及/或緩和之生理上及/或病理生理上病症。 在本發明目的上，名稱“治療”係包括預防性治療或緩 和。 在本發明目的上，名稱“格琳類似物配體”或“配體”係 指結合至一受體（該受體在本發明爲GHS受體）且在此 受體誘發活化、抑制及/或可想到的作用之任何化合物。 名稱“格琳類似物配體”或“配體”因此包括促動劑、拮抗 劑、部分促動劑/拮抗劑、反轉促動劑及其他可在該受體 引起類似於促動劑、拮抗劑、部分促動劑/拮抗劑或反轉 促動劑之作用之配體。 在本發明之目的上，名稱“GHS受體拮抗劑”或“GHS 受體之拮抗劑”係指結合至GHS受體但不引發該受體之適 當活化（如經G-蛋白質偶合之受體（GPCRs)活化之特徵 在於細胞內鈣增加）之本發明化合物。 本發明化合物在適當活化受體之能力的評估爲：比較 GHS-R la經所試驗化合物之活化度（細胞內鈣之增加） 與GHS-R la經1(Γ6Μ格琳（100% )及基準量（0% )之活 化度（細胞內鈣之增加）。此評估可由熟悉此項技藝人士 以其知識而輕易地進行。結果數據爲所試驗化合物之百分 値。 無法顯示如上所述方式評估之GHS-R la活化度（細 胞內鈣之增加）至少20%之任何本發明化合物係被認爲無 法誘發適當活化，因此爲GH S受體拮抗劑。較佳地這類 -107- (104) (104)200804312 化合物在格琳上不顯示拮抗效果（對抗/降低）及/或其他 經GHS刺激之細胞內鈣之增加，避免此類刺激或甚至作 爲反轉促動劑（反轉促動劑爲一配體，其結合至相同受體 結合位址以作爲促動劑或拮抗劑，但是會引起該受體之基 礎/本質活性之抑制，基本上爲具有相反固有活性之促動 劑）。此類化合物在GH分泌及/或在其他生理上或病理生 理上病症或作用上（如食物攝入或脂質合成）可進一步顯 示抑制活性。此類化合物之效用可被分離。因此，在抑制 其他生理作用時，並沒有影響到所有 GHS受體之GH分 泌。其甚至可刺激其他生理作用。 在本發明之目的上，名稱“GHS受體促動劑”或“GHS 受體之促動劑”係指結合至GHS受體且誘發該受體適當之 活化之本發明化合物，該適當活化係藉由紀錄細胞內鈣之 增加而加以評估，該細胞內鈣之增加係經G-蛋白質偶合 之受體之活化的特徵。 顯示上文所述方式評估之GHS-R la活化度（細胞內 鈣之增加）至少20%之本發明任何化合物被認爲可誘發適 當活化，因此可用作GHS受體促動劑。此類化合物可在 G Η分泌上模擬格琳及/或G H S之功用，例如食物攝入或脂 質合成。如同關於拮抗劑，促動劑化合物之功用係與GH 分泌功用分開。此類化合物甚至可拮抗（對抗/降低）格 琳及/或其他經GHS刺激之細胞內鈣之增加。 在本發明之目的上，名稱“GHS受體”或 “GHS-R”係 包括結合至少一種已知肽及/或非肽GHS及/或格琳之受 -108- (105) (105)200804312 體。名稱“GHS受體”或 “GHS-R”亦包括如此處所述在不 同組織及/或器官內之結合至少一種已知肽及/或非肽GHS 及/或格琳之GHS結合位址，其可能還未歸類爲GHS-R次 型。 一給定之已知肽及/或非肽GHS及/或格琳之結合可經 由熟悉此項技藝人士根據其專業知識加以證實，如藉由例 行實驗之適當結合分析。 此類GHS受體可經由格琳（格琳反應型）刺激/活化 或者無法經由格琳（格琳非反應型）刺激/活化-分別關 於醯化及非醯化格琳。此類受體之刺激/活化是可以（但 並非必須）誘發GH產生及/或GH分泌及/或增加GH血漿 含量。 較佳地，此類GHS受體係選自“GHS型1受體、0«^-R la、GHS-R lb、腸動素受體、腸動素受體la、神經調 壓素受體、TRH 受體、GPR38 ( FM1 ) 、GPR39 (FM2 ) 、FM3、GHS結合位址、GHS-R次型、心臟GHS- R、乳房 GHS-R”。 更佳地，此類GHS受體係選自 “GHS型1受體、 GHS-R la、GHS-R lb”，及更佳地爲 GHS-R la。 如此處所討論的，GHS受體（包括GHS結合位址及 GHS-R次型）已知集中於下視丘-垂體區域，但亦分布於 其他中央及周圍組織。另外，其亦被表現於各種腫瘤組 織，甚至被表現於生理正常狀態下不表現這些受體之器官 的腫瘤組織。 -109- (106) (106)200804312 在本發明之目的上，所有這些GHS受體（包括GHS 結合位址及GHS-R次型）表現之器官及/或組織係包括在 本發明之範疇內。在一給定器官及/或組織中GHS受體之 表現（包括GHS結合位址及GHS-R次型）可被熟悉此項 技藝人士根據其專業知識輕易地證實，例如藉由分子適當 生物分析，如例行實驗之免疫螢光或免疫沉積分析。 較佳地，此類GHS受體係位於選自如下之組織及/或 器官：“內分泌組織、外分泌組織、周圍組織、脂肪組 織、腦、下視丘、視丘、海馬、紋狀體、腦皮層、垂體、 中央神經系統、脊椎神經、腺體、腎上腺、甲狀腺、唾 腺、乳腺、神經元、腸（bowel )、腸（intestine )、胃、 心臟、肝臟、胰臟、腎臟、膽汁（bile )、膽汁 (gall )、膀胱、前列腺、脾臟、肌肉、骨骼上肌肉、主 動脈、動脈、靜脈、免疫細胞、白血球、淋巴細胞、T細 胞、B細胞、粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹狀細胞、 肥胖細胞、NK細胞、嗜中性細胞、嗜伊紅血球、嗜鹼細 胞、淋巴結、骨骼、骨髓、扁桃腺、胸腺、胎盤、睪九、 卵巢、子宮、肺、脂肪細胞、腫瘤/癌細胞、癌細胞 (carcinoma cell )、前列腺癌細胞、甲狀腺癌細胞、肺癌 細胞、乳癌細胞”。 如上所述，本發明化合物爲GHS受體之格琳類似物 配體，其可投服至各種哺乳動物，包括人類，以治療或預 防於該哺乳動物中之生理上及/或病理生理上病症。 在本發明目的上，所有哺乳動物係被涵蓋在內。較佳 -110- (107) (107)200804312 地，此類哺乳動物係選自“人類、家養動物（domestic animal)、牛、家畜（livestock)、寵物、母牛、羊、 豬、山羊、馬、矮種馬、驢、驢騾（hinny )、馬騾 (mule )、野兔、家兔（rabbit )、貓、狗、天竺鼠、倉 鼠、大鼠、小鼠”。更佳地，此類哺乳動物爲人類。 令人驚課地，爲GHS受體之非肽格琳類似物配體的 本發明化合物對於GHS受體係有強烈結合親和力。例 如，在結合至GHS-R la上，此類化合物較佳地呈現低於 1 000 nM之IC5G値。更佳地，在結合至GHS-R la上，此 類化合物呈現低於500 riM之IC5G値，甚或更佳地低於 3 00 nM之IC5G値，及最佳地低於100 nM之IC5Q値。 相較於其他效力較低之結合劑而言，本發明化合物基 於其與受體之令人驚訝的強烈結合，可有利的以較低劑量 投服，並仍舊可達到相等甚或更佳之所欲生物功效。另 外，此種劑量之降低可有利地使藥物副作用更低甚或無藥 物副作用。再者，不論所用之劑量，本發明化合物之高結 合特性係可使其本身不想要之副作用降低。 另外，本發明化合物之非肽本質對於胃腸道之酶所造 成之降解具有抗性。因此，可有利地經由口服路徑加以投 服。令人驚訴地，本發明化合物呈現改善之新陳代謝穩定 性及/或改善之生物可利用性。所以，有利之劑量降低係 可達成的，而劑量之降低則副作用較低或甚至無副作用。 本發明化合物可作爲GHS受體之拮抗劑或促動劑， 如此處之說明及定義般。 -111 - (108) (108)200804312 例如，本發明之GHS受體拮抗劑可用於抑制經由格 琳及/或其他GHS刺激之GHS受體，因此降低及/或阻斷 GH的產生及/或分泌及/或GH血漿含量。另外，此種 GHS受體拮抗劑亦可用於抑制或預防與GH產生及/或GH 分泌無關之格琳的生理上或病理生理上功效。 所以，本發明之GHS受體拮抗劑係適用於治療及/或 預防此處所揭示之生理上及病理生理上病症，特別是能量 平衡之短期、中期及/或長期調整，食物攝入之短期、中 期及/或長期調整（刺激及/或抑制），脂肪新生、多脂症 及/或肥胖症、體重增加及/或減少之治療及腫瘤細胞增生 之治療。 反觀本發明之GHS受體促動劑可用於，例如，GHS 受體之活化及GH產生及/或GH分泌之刺激/增加，因此 與生長激素本身、格琳及/或已知GHS具有類似功效或可 作爲生長激素、格琳及/或已知GHS。 所以，本發明GHS受體促動劑係適用於治療及/或預 防此處所揭示之各種生理上及病理生理上病症，特別是生 長延遲、惡病質、炎症、發炎作用、術後胃腸閉塞、術後 腸閉塞及/或胃切除術（格琳替代療法）。 在本發明之目的上，所有生理上及/或病理生理上病 症係包括已知受到GHS受體媒介之病症。 較佳地，這些生理上及/或病理生理上病症係選自“急 性疲勞徵候群及手術後之肌肉損失、脂肪新生、多脂症、 與年紀有關之胸腺機能的降低、年長者中與年紀有關之機 -112- (109) (109)200804312 能的降低（”arfd”）、同伴動物之老化失調症、阿滋海 默氏症、厭食症（如與惡病質或老化有關）：焦慮、血壓 (降低）、體重增加/減少、骨折修復（加速）、骨頭重 塑刺激、惡病質及慢性疾病（如癌症或aids )導致之蛋 白質損失、心臟機能障礙（如與心臟瓣膜疾病、心肌梗 塞、心臟肥大或充血性心臟衰竭有關者）、心肌症、軟骨 生長刺激、肺部機能障礙及呼吸器依賴性相關聯之異化失 調症、糖皮質素之異化副作用、老化之異化狀態、中央神 經系統失調症（倂合抗抑鬱劑）、慢性透析、慢性疲勞徵 候群（CFS )、認知機能改善（如在癡呆症、阿滋海默氏 症）、複雜骨折（如牽引骨生成術）、與移植有關之倂發 症、充血性心臟衰竭（單獨/倂合促皮質素釋放因子拮抗 劑）、Crohn氏症及潰瘍性結腸炎、Cushing氏徵候群、 癡呆症、抑鬱症、能量平衡之短期、中期及/或長期調 整、食物攝入之短期、中期及/或長期調整（刺激及/或抑 制）、衰弱（如在年長人類）、胃切除術（格琳替代療 法）、術後胃腸閉塞（gastric postoperative ileus)、血 糖控制之改善、在長者之生長激素釋放刺激、在有壓力病 患之生長激素替代法、家畜之生長促進、與Prader-Willi 徵候群及Turner氏徵候群有關之生長延遲、與Crohn氏 症有關之生長延遲、生長延遲、頭髮/指甲生長之維持、 髖部骨折、飢餓、高皮質醇症、高胰島素血症（包括胰島 胚細胞病）、低體溫症、具有降低之T4/T 8細胞比之個體 的免疫缺陷、對於疫苗之免疫反應改善、同伴動物之免疫 -113- (110) (110)200804312 系統刺激、免疫系統刺激、免疫抑制病患之免疫抑制、炎 症或發炎作用、發炎性腸道疾病、心臟之胰島素抗性、型 2糖尿病病患之胰島素抗性、包括NIDDM之胰島素抗 性、糖尿病、型I糖尿病、型II糖尿病、子宮內生長延 遲、腸激躁症、脂失養（如經HIV誘發者）、新陳代謝恆 定之維持、家畜中牛奶生產之增加、肌肉質量/強度增 加、肌肉移動性改善、肌肉強度改善、在年長人類中肌肉 強度/機能之維持、肌肉萎縮、肌肉骨骼之損傷（如在年 長者）、Noonan氏徵候群、肥胖症及與肥胖症有關之生 長延遲、造骨細胞刺激、髖臼發育不良 (osteochondrodysplasias)、骨質疏鬆、誘導排卵（輔助 治療）、包括生長激素缺乏之小孩的身材短小、術後腸閉 塞、在重大手術/外傷後之蛋白質異化反應衰減、蛋白質 激酶B活性之增強、心理社會之剝奪、肺部機能障礙及呼 吸器依賴性、肺機能之改善、搏動生長激素釋放之誘發、 燒傷病患之恢復（加速）及降低燒傷病患之住院、腎衰竭 或生長延遲造成之腎功能不全、虛弱長者之腎臟恆定之維 持、肌肉減少症、神經分裂症、感覺機能之維持（如聽 覺、視覺、嗅覺及味覺）、短腸症、與慢性疾病有關之身 材短小、骨骼發育異常、皮膚厚度之維持、睡眠失調症、 睡眠品質之改善、血小板過低、胸腺發展之刺激、牙齒修 復或生長、腫瘤細胞增生、心室機能不良或再灌注事件、 與AIDS有關之消耗、與慢性肝疾病有關之消耗、與慢性 阻塞性肺病（COPD )有關之消耗、與多發性硬化症或其 -114- (111) (111)200804312 他神經退化失調症有關之消耗 '骨折導致之消耗' 羊上之 羊毛生長的刺激、傷口之癒合（加速）、傷口癒合之延 遲，，。更佳地，這些生理上及/或病理生理上病症係選自”生 長延遲、惡病質、能量平衡之短期、中期及/或長期調 整；食物攝入之短期、中期及/或長期調整（刺激及/或抑 制）；脂肪新生、多脂症及/或肥胖症；體重增加及/或 減少；糖尿病、型I糖尿病、型II糖尿病、腫瘤細胞增 生；炎症、發炎作用、術後胃腸閉塞、術後腸閉塞及/或 胃切除術（格琳替代療法）”。 在本發明之另一方面上，本發明化合物可與至少一種 另外之藥理活性物質組合使用。 此另外之藥理活性物質可爲其他本發明化合物及/或 其他用於治療及/或預防上述生理上及/或病理生理上病症 之“適當治療藥劑”。該另外之藥理活性物質可爲GHS受體 拮抗劑及/或GHS受體促動劑，視組合用途之目的而定。 另外之藥理活性物質之選取及組合可由熟悉該項技藝人士 根據其專業知識輕易地進行及視組合用途之目的以及所要 應付之生理上及/或病理生理上病症而定。 在較佳之具體例中，本發明化合物係以藥劑的形式用 於治療及/或預防上述生理上及/或病理生理上病症，其中 該藥劑係包括至少一種另外之藥理活性物質。 在另一較佳具體例中，本發明化合物係以藥劑的形式 用於治療及/或預防上述生理上及/或病理生理上病症’其 中該藥劑係在該治療之前及/或期間及/或之後與至少一種 -115- 200804312 (112) 另外之藥理活性物質一起使用。 上述之“適當治療藥劑”包括：“GHS、抗糖尿病藥劑； 抗骨質疏鬆藥劑；抗肥胖藥劑；抗發炎藥劑；抗焦慮劑； 抗抑鬱劑；抗高血壓藥劑；抗血小板藥劑；抗血栓藥劑及 血栓溶解藥劑；強心配糖體（cardiac glycosides);膽固 醇/脂質降低藥劑；礦物性皮質素受體拮抗劑；磷酸二酯 酶抑制劑；蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；甲狀腺模擬劑（包 括甲狀腺受體拮抗劑）；同化劑；HIV或 AIDS治療藥 劑；阿滋海默氏症及其他認知失調症之治療藥劑；睡眠失 調症之治療藥劑；抗增生藥劑；抗腫瘤藥劑；抗潰瘍及胃 食道逆流症藥劑；黃體素受體促動劑（’’PRA”）；雌激 素；睾固酮；選擇性雌激素受體調節劑；選擇性雄性素受 體調節劑；副甲狀腺素；及/或雙膦酸酯（鹽）類”，以及 較佳地，“適當治療藥劑”係由這些藥劑中所選取。 與本發明化合物組合使用之適當GHS之例子包括述 於 USP 4,411，8 90、W0 89/07 1 1 0 及 W0 89/07 1 1 1 中之 GHRP-6、GHRP-1 ;及述於 W0 01/96300 中之 B-HT920 或 生長激素釋放因子及其類似物或生長激素及其類似物或體 介素（包括IGF-1及IGF-2)以及GHS。 與本發明化合物組合使用之適當抗糖尿病藥劑之例子 包括雙胍類（如metformin )、葡萄糖苷酶抑制劑（如阿 卡波糖（acarbose ))、胰島素（包括胰島素促分泌素或 胰島素敏化劑）、meglitinides (如 repaglinide)、磺驢 基脲（如 glimepiride、glyburide 及 glipizide)、雙胍/格 -116- (113) (113)200804312 列苯脲組合物（如 glucovance) 、thiozolidinediones (如 troglitazone、rosiglitazone 及 pio gli tazone ) 、PPAR_a 促 動劑、PPAR-γ促動劑、PPAR α/γ雙促動劑、SGLT2抑制 劑、如U S Ρ 6，5 4 8，5 2 9揭示之脂肪酸結合蛋白質之抑制劑 (aP2 )、類生糖素肽-1 ( GLP-1 )、及二肽基肽酶ιν (DP4 )抑制劑。 與本發明化合物組合使用之適當抗骨質疏鬆藥劑之例 子包括 alendronate、risedronate、raloxifene、抑鈴素、 非類固醇黃體素受體促動劑、RANK配體促動劑、鈣離子 感應受體拮抗劑、TRAP抑制劑、選擇性雌激素受體調節 劑（SERM)、雌激素及AP-1抑制劑。 與本發明化合物組合使用之適當抗肥胖藥劑之例子包 括內生性大麻素受體拮抗劑，例如CB 1受體拮抗劑，諸 如尼牟娜霸（rimonabant) ( 1H-吡唑-3-殘酸胺，5- (4-氯 苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-N-1-哌啶基-，單鹽酸 鹽；CAS Registry Number: 1 5 868 1 - 1 3 - 1 ； SR-1 4 1 7 1 6A ； USP 5,624,941) 、aP2 抑制劑（如 USP 6,548,529 中所揭 示）、ΡΡΑΙΙγ拮抗劑、卩？人115促動劑、及〇1*1丨31&1。 與本發明化合物組合使用之適當抗發炎藥劑之例子包 括 prednisone 、 dexamethasone 、 Enbrel 、環氧合酶抑制齊[J (即COX-1 及/或COX-2抑制劑，如NSAIDs、阿斯匹 靈、indomethacin、ibuprofen、piroxicam、Naproxen、 Celebrex、Vioxx) 、CTLA4-Ig 促動劑 /捨抗劑、CD40 配 體拮抗劑、整合素拮抗劑、α4 β 7整合素拮抗劑、細胞黏 -117- (114) (114)200804312 合抑制劑、干擾素 γ拮抗劑、ICAM-1、腫瘤壞死因子 (TNF )掊抗劑（例如inf 1 iXimab、ΟR 1 3 8 4 )、前列腺素 合成抑制劑、budesonide、clofazimine、CNI_1493、CD4 拮抗劑（例如priliximab)、經p38有絲分裂促進劑活化 之蛋白質激酶抑制劑、蛋白質酪胺酸激酶（PTK )抑制 劑、IKK抑制劑、及irritable bowel syndrome之治療藥劑 (例如，例如，zelmac及Maxi-K開啓劑（opener)，如 USP 6，1 84,23 1 中所揭示）。 與本發明化合物組合使用之適當抗焦慮藥劑之例子包 括 diazepam、lorazepam，buspirone、oxazepam、及經嗪帕 謀(hydroxyzine pamoate) ° 與本發明化合物組合使用之適當抗抑鬱藥劑之例子包 括 citalopram、fluoxetine、nefazodone、sertraline、及 paroxetine ° 與本發明化合物組合使用之適當抗高血壓藥劑之例子 包括β交感神經阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑（L-型及T-型；例如，diltiazem、verapamil、nifedipine、amlodipine 及 mybefradii)、利尿劑（例如，chlorothiazide、 hydrochlorothiazide、flumethiazide、hydroflumethiazide、 b endro f 1 umethi azide、methylchlorothiazide、 tri ch 1 oromethiazide、polythiazide、benzthiazide、 ethacryni c acid tricrynafen、chlorthalidone、 furosemide、musolimine、bumetanide、tr i am t r en en e、 amiloride ' spironolactone)、腎素抑制劑、ACE 抑制劑 -118- 200804312 (115) (例如，captopril、zofenopril、fosinopril、enalapril、 ceranopril、cil azopril、delapril、p entopril、quinapril、 ramipril、lisinopril) 、AT-1 受體洁抗劑（例如， losartan、irbesartan、valsartan) ，ET 受體拮抗劑（例 如，sitaxsentan、atrsentan 及揭示於 USP 5,612,359 及 6，043,265之化合物），雙ET/All拮抗劑（例如，揭示於 WO 0 0/0 1 3 89之化合物），中性內肽酶（NEP )抑制劑、 vasopepsidase抑制劑（雙NEP-ACE抑制劑）（例如， omapatrilat 及 gemopatrilat)、及硝酸鹽。 與本發明化合物組合使用之適當抗血小板藥劑之例子 包括 GPIIb/lIIa 阻斷劑（例如，abciximab，eptifibatide， tiro fib an ) 、 P2Y12 洁抗劑（例如，clopidogrel、 ticlopidine、CS-747 )、凝血脂素受體拮抗劑（例如， ifetroban )、阿斯匹靈、及包括或不包括阿斯匹靈之 PDE-III 抑制劑（例如，dipyridamole)。 與本發明化合物組合使用之適當強心配糖體之例子包 括 digitalis 及 ouabain0 與本發明化合物組合使用之適當膽固醇/脂質降低藥 劑之例子包括HMG-CoA還原酶抑制劑[例如，pravastatin lovastatin、atorvastatin、simvastatin、NK-104 (亦稱 itavastatin 或 nisvastatin 或 nisbastatin)及 ZD-4522 (亦 稱 rosuvastatin 或 atavastatin 或 visastatin)]、黨燃合成 酶抑制劑、纖維酸類（fibrates )、膽汁酸隔離劑、ACAT 抑制劑、MTP抑制劑、脂氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑 -119- 200804312 (116) 制劑、及膽固醇酯轉換蛋白質抑制劑（例如，CP-5294 1 4 ) 〇 與本發明化合物組合使用之適當礦物性皮質素受體拮 抗劑之例子包括spironolact one 及 eplerinone ° 與本發明化合物組合使用之適當磷酸二酯酶抑制劑之 例子包括：PDE III 抑制劑（如cilostazol)及PDE V抑 制劑（如 sildenafil )。 與本發明化合物組合使用之適當甲狀腺模擬劑之例子 包括：促甲狀腺素、多甲狀腺劑（polythyroid ) 、KB- 130015 、及 dronedarone 〇 與本發明化合物組合使用之適當同化劑之例子包括睪 固酮及S ARMs。 與本發明化合物組合使用之適當HIV或AIDS藥劑之 例子包括因滴娜米硫酸鹽（indinavir sulfate)、薩奎娜米 (saquinavir )、薩奎娜米甲磺酸鹽 （saquinavir mesylate ) 、 ampr enavir 、 ritonavir 、 lopinavir 、 ritonavir/lop inavir 組合物、lamivudine、zidovudine、 lamivudine/zidovudine 組合物、zalcitabine、didanosine、 stavudine、及眉琪朵醇乙酸鹽（megestrol acetate)。 與本發明化合物組合使用之阿滋海默氏症及認知失調 症之適當治療藥劑之例子包括 donepezil、tacrine、 revastigmine、5HT6、γ分泌酶抑制劑、β分泌酶抑制劑、 SK通道阻斷劑、Maxi-K阻斷劑、及KCNQs阻斷劑。 與本發明化合物組合使用之睡眠失調症之適當治療藥 -120- (117) 200804312 劑之例子包括褪黑激素類似物、褪黑激素受體拮抗劑、 ML1B促動劑、及GABA/NMDA受體拮抗劑。 與本發明化合物組合使用之適當抗增生藥劑之例子包 括環孢靈 A (cyclosporin A)、紫杉醇、FK 506、及 adri amycin 〇 與本發明化合物組合使用之適當抗腫瘤藥劑之例子包 括紫杉醇、adriamycin、epothilones、順鈾（cisplatin ) 及碳鉑（carboplatin)。 與本發明化合物組合使用之適當選擇性雌激素受體調 節劑之例子包括tamoxifen及Raloxifene。 與本發明化合物組合使用之適當選擇性雄性素受體調 節劑之例子包括下列文獻所揭示者：Edwards, P.等人， Bio. Med. Chem. Let., 9, 1 003 - 1 008 ( 1 999)及 Hamann，L. G ·等人，J · M ed · Chem ·，1 2，2 1 0 -2 1 2 ( 1 9 9 9 )。 與本發明化合物組合使用之適當雙膦酸酯（鹽）之例 子包括 MK-217 ( alendronate)。 上述其他藥劑當與本發明化合物組合使用時，可例如 根據 Physicians’ Desk Reference (PDR)中所示用量或者 由熟悉此項技藝人士決定。 在一較佳具體例中，本發明化合物係以藥劑型式用於 治療及/或預防上述生理上及/或病理生理上病症，其中該 藥劑包括爲另外之藥理活性物質之內生性大麻素受體拮 抗劑，較佳爲 CB1 受體拮抗劑，最佳爲尼牟娜霸 (rim 〇nab ant ) ( 1 Η -吡唑-3 -羧醯胺，5 - ( 4 -氯苯基）-1- -121 - (118) (118)200804312 (2,4-二氯苯基）-4-甲基-N-1-哌啶基-，單鹽酸鹽；CAS Registry Number: 1 5 86 8 1 - 1 3 - 1 ； SR-141716A ; USP 5,624,94 1 )及爲本發明化合物之GHS-R拮抗劑。 在另一較佳具體例中，本發明化合物係以藥劑型式用 於治療及/或預防上述生理上及/或病理生理上病症，其中 該藥劑係在該治療之前及/或治療期間及/或治療之後與至 少一種另外之藥理活性物質一起使用，其中該另外之藥理 活性物質爲內生性大麻素受體拮抗劑，較佳爲CB 1受體 洁抗劑，最佳爲尼牟娜霸（rimonabant) ( 1H -卩比-殘 醯胺，5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-^1-哌 D定基-，單鹽酸鹽；CAS Registry Number: 1 5 8 68 1 - 1 3 -1 ; SR-141716A; USP 5,624,941)及爲本發明化合物之 GHS-R拮抗劑。 本發明化合物可以已知方式投服。投服之路徑因此可 爲任何可有效將活化合物傳送至適當或所欲之作用位址的 路徑，例如口服或非口服，特別是局部、經皮、經肺、經 直腸、陰道、經鼻或非經腸或植入的方式。口服係較佳 的。 本發明化合物係轉變成可投服之型式，且在適當時， 係與藥學上可接受載劑或稀釋劑混合。適當賦形劑及載劑 述於’例如，Ullman’s Encyclopedia of Technical Chemistry，Vol. 4，（ 1 953)，1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 5 2 (1 963 )，918 et seq. ;H. v. Czetsch-
Lindenwald，“Hilfsstoffe fur Pharmazie and angrenzende -122- (119) (119)200804312
Gebiete，，；Pharm· I nd · 2，1 9 6 1，7 2 e t s e q ·; D r · Η · P . F i e d 1 er， ，，Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete‘‘， Cantor KG， Aulendorf in
Wiirttemberg, 1971 o 口服之藥劑型式可爲，例如，固體型式，如錠劑、膠 囊、明膠膠囊、塗覆錠劑、顆粒或粉末，但亦可爲可飮用 溶液之型式。本發明化合物用於口服時，可與已知習用之 生理上可忍受之賦形劑及載劑組合使用，該賦形劑及載 劑，例如，阿拉伯膠、澱粉、糖（如甘露糖醇）、甲基纖 維素、乳糖、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、環糊精、水 性或非水性載劑、稀釋劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防 腐劑及調味劑（如香精油）。本發明化合物亦可分散於微 顆粒，如奈米顆粒、組成物（c 〇 m ρ 〇 s i t i ο η )。 非口服可以，例如，藉由靜脈、皮下、肌肉注射無菌 水性或油性溶液、懸浮液或乳液進行，或者藉由植入或油 膏、乳霜或栓劑進行。適當時候亦可以持續釋放型式投 服。植入物亦可包括惰性物質，如生物可降解聚合物或合 成聚矽氧，例如聚矽氧橡膠。陰道投服可，例如，用陰道 環進行。子宮投服可，例如，藉由隔膜或其他適當子宮內 裝置進行。另外提供之經皮投服特別是經由適合此目的之 調配物及/或適當劑型，例如貼片，進行。 所用劑型可在一寬廣範圍內變化，端視所治療個體之 生理上及/或病理生理上病症之類型及/或嚴重性、投服模 式、年紀、性別、體重及敏感性而定。本發明化合物及/ -123- (120) (120)200804312 或另外之 藥理 .活性 物質之“ 藥理上 有效 量” 係 在 熟悉 該 項 技 藝人士之 能力 內可 決定的。 投服可在單一 劑 量 或多 次 分 開 劑量之方 式進 行。 適當 單位 劑量 爲病患體重每公斤， 例 如 1 病患 體 重 每 公斤計0. 001 mg至1 00 mg之活』 性成份， 即 至 少一 本 發 明 化合物， 及適 當時 候， 至少 一另外之藥 理: 活 性物質 〇 在另 —方 面， 本發明係關於- -藥學組 成 物 ，其 包 括 雜 學上活性 量之 至少 一選自如下化合物之三 唑 化 合物 : 化 合 物 1、2、 .3 ' 4 ' 5 、6 、7、 8 ' 9 、10、 11 12 ' 13 14 15、 16、 17、 18 ' 19 ' 20 、21、 22 > 23 24 ' 25 26 27、 28 ' 29 ' 30 ' 31 ' 32 、33、 34、 36 37 ' 38 39 40、 41、 42 ' 43 ' 44 、4 5 、4 6、 47 ' 48 49 > 50 51 52、 53 ' 54 ' 55 ' 56 ' 57 、58、 59 ' 60 61 ' 62 63 64、 65 ' 66、 67、 68 ' 69 、70、 71、 72 73 ' 7 4 75 7 6、 ΊΊ、 78、 79、 80 ' 81 、82、 83 ' 84 85 ' 86 87 88、 89 ' 90 ' 91 ' 92 -93 、94 、 95 ' 96 97 ' 98 99 100 、 101 、 102 、 103 、 104 、 105 ' 106 、 107 、 108 、 109 、 110 、 111 、 112 、 113 、 114 、 115 、 116 、 117 、 118 、 119 、 120 、 121 > 122 、 124 、 125 、 126 、 128 、 129 、 130 、 131 、 132 、 133 、 134 、 135 、 136 、 137 、 138 > 139 、 140 、 141 、 142 、 143 、 144 、 145 、 146 、 147 、 148 、 149 、 150 、 152 、 153 - 154 、 155 ' 156 、 157 ' 158 ' 159 、 160 、 161 、 162 ' 163 ' 164 、 165 、 166 ' 167 、 168 ' 169 、 170 、 171 、 172 、 173 、 174 、 175 、 176 、 177 、 178 、 179 、 180 、 181 、 182 、 -124- (121) (121)200804312 183、184、185、186、187、188、189 及 / 或化合物 190。 在另一方面，此藥學組成物可另外包括至少一藥學上 可接受載劑及/或賦形劑及/或可包括至少一另外之藥理上 活性物質。 在一較佳具體例中，此另外之藥理上活性物質爲內生 性大麻素受體拮抗劑，較佳CB 1受體拮抗劑，最佳爲尼 牟娜霸（1*丨111〇11&6&1^)[111-|]比嗤-3-殘醯胺，5-(4-氯苯 基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-11-哌啶基-，單鹽酸 鹽]。 關於本發明之藥學組成物，至少一種上述三唑化合物 之存在量爲藥理上有效量，較佳在單一劑量中，如上述之 單一劑量，且較佳儘可能以口服方式進行。另外，亦可參 考已經提及之本發明化合物之可能用途及投服方式而進 行。 一般合成流程圖 本發明化合物可根據如下一般合成流程圖，以及熟悉 該項技藝人士所知之相關公開文獻（如WO 00/54729及其 中所述參考文獻）所述製程而加以製備。 這些反應所示範性試劑及流程示於下文及實例。除非 另外說明，化合物中之各種取代基（基團）具有此處式 (Ϊ )所定義之意義。 醯胺鍵之形成（肽之偶合）係在先前技藝已知之標準 肽偶合製程進行的。最理想地，該反應係在如二氯甲烷 -125- 200804312 (122) (DCM)於室溫下使用六氟磷酸-苯並三唑-1-基-氧基三 (二甲基胺基）鱗（BOP ) ( Castro Β 等人，Tetrahedron
Lett· 1 975，1 4:1 2 1 9- 1 222 )及一鹼（例如 N-甲基-嗎啉或 二異丙基乙胺）而進行之。 所形成醯胺之硫醯化（thionation )係使用 Lawesson 試劑進行的（Pons JF 等人，Tetrahedron Lett. 2000，41: 4965-4968) ° 環化：將所製得硫醯胺置於Hitosuyanagi等人所述之 條件（Hitotsuyanagi Y.等人，J. Org. Chem. 2002，67: 3 266-3 27 1 )，該等條件係經由些微改變（5當量醯肼及 1 . 1當量乙酸汞（II )於乙腈中）。環化形成三唑一般在3 小時內達成。當無法購得醯肼時，可從其酸或甲酯前驅物 經由已知方法製得。 第三-丁氧基羰基（Boc)之去保護係在室溫下於酸性 介質中如通常所述般進行。 ρ-ν"^)^00Η R4 偶合 -_
V6 NH-R， 環化
去保護 -^
R2 R5加入 如
P:保護基 -126- (123) 200804312 當R5=-CO-烷基、-CO-環烷基、-CO-環烷基烷基—— CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO-雜芳基、-CO-雜芳基烷 基、—C0_雜環基、-CO-雜環基烷基、-CO-C*(R9R10)-NH2、-C0-CH2-C*(R9R1 0)_NH2、-CO-C*(R9R1 0)-CH2-NH2 ( R ):
(e.g. R -OH = N·經保護-aa，paa") 當R5 =烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、 芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基（R):
當 R5= 院基-S〇2-、芳基-S〇2-、方基院基-S〇2-(R =烷基、芳基、芳基烷基）：
本發明化合物，特別是化合物1至1 9 0，係從所畫化 127· (124) (124)200804312 學式使用 Chem Draw Ultra 8 軟體（CambridgeSoft Corporation, Cambridge, USA)命名 0 所有引述之參考資料及專利的內容倂入此處爲參考資 料。本發明藉由下列實例更詳細解釋，但並不受到實例之 限制。 【實施方式】 實例 I)本發明化合物之合成 實例1: (i? ) -#- ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1/f-吲哚-3-基）乙基）-4· ( 2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( lii-吲哚-3-基）乙基）-2_胺基-2-甲基丙醯胺（化合物1) 化合物1係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、（2,4-二甲氧基苯基）-甲胺、3- (1H-吲哚-3-基）丙烷醯肼及 Boc-2-胺基-2-甲基丙酸，根據該一般合成流程圖而製得， 經由HP LC純化後之總產率爲35%。 lU NMR ( 400 MHz, 3 00°K, DMSO-d6): δ 1·32 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.36 ( 3H，s，CH3 Aib)，2.93 (2H，m，CH'-CH，-D 引哚），2 · 9 7 ( 2 H，m，CH”CHL-口引哚）， 3.3 1 ( 1H，dd，J=14.5，J = 6.1，1H CH2 pTrp ) , 3.38 ( 1H， dd，J = 14.5，J = 9· 1，1H CH2 pTrp ) ，3.66 ( 3H，s，齋-
OCH3 )，3.72 ( 3H，s，對-O C H 3 )，4.93 ( 1H，d，J=1 6.93 1H CH2 露，教-二供赛基芡基），5.10 ( 1H，d，J=16.9，1H -128- (125) (125)200804312 cn2 鄰，對-二甲氧基苄基），5·2?> ( \H，m，Can Ίτν), 6·31 ( 1H，dd，J = 8.5，J=1.7，H5 露，激-二尹真基子基）， 6.45 ( 1H，d, J = 8.5，H6 |，势-二甲薦基菁基），6·59 ( 1H， d，J=1.75 H3 第，激-二 ψ 霜基芡基），6·88 ( lH，t，J = 7.5, H5 Trp )，6.94(lH，t，J = 7.5，H5 吲哚），7.04(lH，t，H6 Trp )，7.06 ( 1H，t，H6 吲哚），7 · 0 8 ( 1H，s，H 2 吲哚）， 7.11 ( 1H，s，H2 Trp )，7.18 ( 1H，d，J = 7.9，H4 Trp )，7.33 (3H，H4，H7 吲哚，H7 Trp)，8·05(2Η，s，NH2 Aib)， 8.95(lH，d，J = 7.9，NHTrp)，10.80(lH，s，NH 吲哚）， 10.82 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ 22.4 (CH2-£_H2 吲哚），23.2 (CH3 Aib )，23.3 ( CH3 Aib ) ， 25·4 ( QH2-CH2 D弓1 哚），28.7 ( Cp Trp ) ，41.3 (C.H2-齋，對-二炉真基詈基），45.3( Ca Trp)，55.2 (Μ -〇CH3 )，55.4( M-〇CHz )，56.3 ( Cq Aib )，98.6 鄰，對-二甲氧基苄基鄰，對-二甲氧基 詈基），109.5 ( C3 Trp )，111.3 ( C7 Trp，C7 吲哚）， 112.9(C3 吲哚），115.2(Ci露，影-二尹薦基T基）， 1 17.8 ( C4 吲哚），1 1 7·9 ( C4 Trp )，1 1 8.2 ( C5 Trp，C5 吲哚），120.9 ( C6 Trp，C6 吲哚），122.4 ( C2 吲哚）， 124.3 ( C2 Trp )，126.8 (C9 吲哚），126.9 (C9 Trp ), 127.5 (C6 藏，势-二尹翕基苦基），136.0 (C8 Trp)， 136.2(C8 吲哚），154.6 (2Cq 三唑），157.3 (C2 嚴， 對-二甲氧基苄基、，鄰，對-二甲氧基苄基、， -129- (126) (126)200804312 171.3 ( CO Aib )。 ESI-MS :實驗値：m/z 606.3 [M + H]+ / 計算値：604.3 g/mol 實例2: (i〇 -iV- (1-(5-苄基-4-(萘-1-基甲基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺 (化合物4) 化合物4係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、萘-1 -基-甲胺、2-苯基乙醯肼及Boc-2-胺基-2-甲基丙酸，根據 該一般合成流程圖而製得，經由HP LC純化後之總產率爲 42%。 lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.18 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.24 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 3.17 ( 1H? dd，J= 14 Hz 及 5 Hz, CH2 βΤτρ )，3.36 ( 1H? dd，J= 14 及 9 Hz，CH2 pTrp )，4 · 0 5 ( 2 H，m，C H 2 -苄基）， 4.90 ( 1H，m，CH ocTrp )，5.65 ( 1H，d，J= 18 Hz，萘 基），5·81(1Η，d，18 Hz，C1L2-萘基），6.12(1H，d， J0= 7 Hz，H2 萘基），6.38 ( 1H，t，7 Hz，H5 Trp)， 6.47 ( 1H，d，J〇= 8 Hz，H4 Trp)，6.85 ( 1H，t，J〇= 8 Hz， H6 Trp)，7.03 ( 1H，d, Jm= 2 Hz，H2 Trp)，7.05-7.12 (5H，m，CHar 苄基），7.1 5 ( 1H，d，J。： 8 Hz，H7 Trp )， 7.19(lH，d，J〇=8Hz，H3 萘基），7.58(2H，m，H6&H7 萘基），7.81 ( 1H，d，1。= 8 Hz，H4 萘基），7.89-8.01 -130- (127) (127)200804312 (5H，m，NH2Aib，H5&H8 萘基），8.92(lH，d，J=8Hz， NH 醯胺），10.73 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，300oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib ) ，23.6 ( CH3 Aib ) , 29.2 ( CH2 βΤΓρ)，30.5 ( £_H2-苄基），44.0 ( Q_H2-萘基），45.6 ( CH aTrp )，56.6 ( Cq Aib )，1 09.7 ( C3 Trp ) , 1 1 1 .7 ( C7 Trp) ， 117.9 ( C4 Trp) 5 118.4 ( C5 Trp) ? 121.1 ( C6 Trp)，122.1 (C2 萘基），122.8 (C8 萘基），124.9(C2 Trp)，125.7(C3 萘基），126.7(C6 萘基），126.9(C9 Trp) ，127.0 (C7 萘基），128.2 (C4 苄基），128.7- 129.1(C2，C3，C5 及 C6 苄基，C4 及 C5 萘基），129.9 (C9 萘基），131.5(1 萘基），133.5(0^。萘基）， 136.2(Ci 苄基），136.4(C8 Trp)，154.2(Cq 三唑）， 155.7 ( Cq 三唑），171.9(COAib)。 ESI-MS :實驗値：m/z 543.4 [M + H]+ / 計算値：542.2 g/mo 1 實例3: (-TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-4-(萘-1-基甲基）三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙 基）胺基甲基丙醯胺（化合物5) 化合物5係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、萘-1-基·甲胺、3- ( 1H-吲哚-3-基）丙烷醯肼及Boc-2-胺基- 2-甲基丙酸，根據該一般合成流程圖而製得，經由HP LC純 -131 - (128) 200804312 化後之總產率爲3 3 %。 lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6, 3 00°K): δ ( ppm) 1 ·25 ( 3Η，s，CH3 Aib )，1.28 ( 3Η， 2.93 (2H，m，CiL2-CH2-吲哚），3.01 (2H，m， 哚），3.30 ( 1H，dd，3J= 14.3 及 5.8 Hz，CH2 (1 H，dd，3J= 14·3 及 8.8 Hz，CH2 (3Trp ) ，f CH aTrp)，5.62 ( 1H，d，J= 18.0 Hz, CH2-; (1H，J= 18.0 Hz，CH2-萘基），3.36 ( 1H，d， H2 萘基），6.5 1 ( 1H，t，】。=7.4 Hz, H5 Trp ) d, J〇= 7.9 Hz, H4 Trp) , 6.76 ( 1H, t3 J〇= 7. 哚），6.92 ( 1H，t，J〇= 7.5 Hz，H6 Trp)，7.C 7.5 Hz，H6 吲哚），7.02 ( 1H，d，J= 2.0 Hz， 7.09 ( 1H，d, J= 2.0 Hz，H2 Trp)，7.13 ( 1H， H4 吲哚），7.26 ( 1H，7.9 Hz，H7 Trp )， J〇= 8.2 Hz, H3 蔡基），7.29(1H，d，H7 口弓 7·64(2，ιη，Η6 及 H7 萘基），7.88(lH，d，J。 萘基），7·93 ( 1H，d,7.9 Hz，H8 萘基） brs，NH2 Aib)，8·03 ( 1H，d，J0= 8·2 Hz，H5 (1H，d，J〇= 7·9 Hz，NH Trp) , 10.75 ( 1H， 哚），10.77 ( 1H, birs，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 100 MHz，DMSO-d6，3 00 oK): δ ( ppm ) 22.6 ( CH2-£_H2-吲哚），23.1 ( CH3 (CH3 Aib ) 5 2 5.3 ( £_H2-CH2-吲哚），28.8 ( 43.3 ( CH2-萘基），45.3 ( CH aTrp )，56.2 s，CH3 Aib )， CH2-CH_2-吲 βΤτρ ) 5 3.40 i.03 ( 1H, m5 萘基），5.76 J 〇 — 7.2 Hz, ，6.72 ( 1H， 5 Hz, H5 口引 丨（1H，t，J0 = H2吲哚）， d，J0= 7 · 9 Hz， 7.27 ( 1H，t， I 哚），7.58-=8.2 Hz, H4 ，7.98 ( 3H? 萘基），8.96 brs，NH 吲 Aib) ? 23.2 CH2 βΤτρ )， (Cq Aib )， -132- (129) (129)200804312 109.4 ( C3 Trp) ? 111.2 ( C7 吲哚及 C7 Trp)，112.9(C3 吲哚），117.5 ( C4 Trp)，117.8 ( C4 吲哚），118.0 ( C5 Trp )，1 18.1 ( C5 吲哚），120.7 ( C6 Trp )，120.8 ( C6 吲哚），12 1.6 ( C2萘基），122.5 ( C2吲哚及C8萘基）， 124.4(C2 Trp)，125.4(C3 萘基），126.3(C6 萘基）， 126.6 ( C9 吲哚，C9 Trp 及 C7 萘基），127.9 ( C4 萘基）， 128.6(C5 萘基），129.5(C9 萘基），131.4(^ 萘基）， 13 3.1 ( C1()萘基），135.9 ( C8 Trp )，136.1 ( C8 吲哚）， 154.7 ( 2 Cq 三唑），171.4(COAib)。 ESI-MS :實驗値·· m/z 596.4 [M + H]+ / 計算値：5 95.3 g/m o 1 實例4: (Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3·基）乙基）-4- ( 3-甲 氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）_2_胺基-2-甲基丙醯胺（化合物6) 化合物6係從8〇。-(0)-丁1^(1〇毫莫耳）、（3-甲 氧基苯基）-甲胺、3- ( 1H-吲哚·3-基）丙烷醯肼及Boc-2-胺基-2 -甲基丙酸，根據該一般合成流程圖而製得，經由 HPLC純化後之總產率爲25%。 lU NMR ( 400 MHz? DMSO-d6): δ ( ppm) 1.28 ( 3H，s，CH3 Aib) ，1·30 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.92 ( 2H，m，£iLz_-CH2-吲哚），2.98(2H，m，C H 9 - C H 2_- D 引 哚），3.33 ( 1H，dd，J=14.5，J= 6.2，1H CH2 βΤΓρ)，3.40 -133- (130) 200804312 (1H，dd，J=14.5，J= 8.8, 1H CH2 βΤτρ )，3.66 ( 3H，s， OCH3 )，5.09 ( 2H, m，CH2 屬-炉裒基苄基），5 · 2 2 ( 1 H， m，CaH Trp )，6 · 3 8 ( 1 H，d，J = 7 · 5，H6 屬-炉翁基苄基）， 6.59(1H，s，H2 獻-炉虞基苄基），6.86(lH，t，H5Trp)， 6.87(lH，d，H4 屬-甲赛基苄基），6.92(lH，t，J = 7.5，H5 吲哚），7.03 ( 1H，t，J = 7.9，H6 Trp )，7.05 ( 1H，t，H6 D引 哚），7.07 ( 1H，s，H2 吲哚），7.1 1 ( 1H，s，H2 Trp )， 7.18(lH，t，H5 鎅-尹虞基苄基），7.19(lH，d，H4Trp)， 7.3 1 ( 1H，H4 吲哚），7.32 ( 2H，H7 Trp, H7 吲哚）， 8.00 ( 2H，s，NH2 Aib )，8.96 ( 1H，d，J = 8.1, NH Trp )， 10.78 ( 1H， s， NH D引哚），1 0.8 0 ( 1 H， s, N H D弓 1 哚 Trp )。 13C NMR ( 400 MHz，DMSO-d6 ): 5(ppm).22.4(QH2-CH2.吲哚），23.1 (CH3 Aib )，23.3 (CH3 Aib )，25.4 ( CH2-C.H2 吲哚），28.7 (C βΤτρ )， 45.3 ( CH2 屬-供裒基苄基），45.4 ( Ca Trp )，55.0 (OCH3 )，56.3 ( Cq Aib )，109.5 ( C3 Trp )，111.3 ( C7
Trp，C7 吲哚），112.0 (C2 鎅-妒赛基苄基），113.0 (C4 鎅-妒禽基苄基，C3吲哚），117·8 ( C4 Trp, C6獻-炉离基 苄基），1 1 8.0 ( C4 吲哚），1 1 8·2 ( C5 吲哚），1 1 8.3 ( C5 Trp )，120.8 ( C6 吲哚），120.9(C6 Trp )，122.4 ( C2 吲哚），124.3 ( C2 Trp )，126.7 ( C9 吲哚），126.9 ( C9 Trp )，130.0 ( C5 鎅翕基苄基），136.0 ( C8 吲哚）， 136.1 (C8 Trp)，137.2 (Ci 腐-甲真基苄基），154.3 -134- (131) (131)200804312 (2Cq 三唑），159.6(C3 鎅-炉裒基苄基），171.4(CO Aib ) 〇 ESI-MS :實驗値：m/z 576.6 [M + H]+ / 計算値：5 75.3 g/mol 實例5: (i?) ( 1- ( 4- ( 3 -甲氧基苄基）-5-苄基-4//-l，2,4-三 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物7) 化合物7係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、（3-甲 氧基苯基）-甲胺、2-苯基乙醯肼及Boc-2-胺基-2-甲基丙 酸，根據該一般合成流程圖而製得，經由HPLC純化後之 總產率爲3 0 %。 lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm) 1.25 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.29 ( 3H，s，CH3 Aib)， 3.24 ( 1H，dd，J=14.3, J = 5.8，1H CH2 βΤτρ )，3.38 ( 1H， dd，J = 14.3，J = 9.1 , 1H CH2 βΤτρ ) ，3.6 1 ( 3H，s，間- OCH3 )，4.04 ( 2H，m，CH2 苄基），5 · 0 7 ( 1 H，d，J = 1 7 · 4， 1H CH2 屬-尹喜基苄基），5·13(1Η, d5 J= 17.4，1H CH2 屬-供裒基苄基），5·14(1Η，m，CaH Ti:p)，6·32(1Η，d， J = 7.8，H6間-甲氧基，基），6AQ ( Ui，m, U2間-甲氧基 苄基），6.82 ( 1H，t，H5 Trp )，6.83 ( 1H，d，J = 7.8，H4 屬-炉离基苄基），7·〇1 ( 1H，t，J = 8.2, H6 Trp) , 7.04 ( 1H， d，J = 8.2，H4 Trp ) ，7.06 ( 1H，d，J = 2.0, H2 Trp) ，7.12 -135- 200804312 (132) (2H，m，H2，H6 苄基），7·13 ( 1H，t，J = 7.9，H5 間-甲氧 基苄基），7·20 ( 1H，m，H4 苄基），7·24 ( 2H，m，H3，H5 苄基），7.29 ( 1H，d，J = 8.2，H7 Trp )，7.99 ( 2H，s，NH2 Aib )，8.92 ( 1H5 d，J = 8.2? NH Trp ) ， 1 0 · 7 7 ( 1 H，s，N H 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 400 MHz，DMSO-d6): δ ( ppm ) 23.0 ( CH3 Aib )，23.3 ( CH3 Aib )，28.6 ( Cp Trp )，30.1 ( CH2 苄基），45·2 ( C脉 Trp)，45.6 ( CK2-鎅-供裒基苄基），·54·9( )，56.2(Cq Aib)， 109.4 ( C3 Trp )，1 1 1 .2 ( C7 Trp )，1 1 1.7 ( C2 間-甲氧基 苄基），113.1 (C4 獻-供覉基苄基），117.9(C4 Trp，C6 鎅-炉真基苄基），1 1 8.2 ( C5 Trp )，120.8 ( C6 Trp )， 124.3 ( C2 Trp )，126.6 ( C4 苄基），126.8 ( C9 Trp )， 128.3 (C3，C5 苄基），128.4(C2，C6 苄基），129.9(C5 獻賓基苄基），135.9(Ci 苄基，C8 Trp)，137.0(^ 間-甲氧基飞基 )，153.5 (Cq 三唑），154.8 (Cq 三 唑），159.5(03鎅-甲裒基苄基），171.3((：0人汕）。 ESI-MS :實驗値·· m/z 52 3,3 [M + H]+ / 計算値：522.3 g/m ο 1 實例6: (i?) -Y- ( 1- ( 5- ( 2- ( 17/-D 引噪-3-基）乙基）-4 -卞某-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2_曱基丙醯胺（化合物8) -136- 200804312 (133) 化合物8係從Bo c- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、苯基甲 胺、3- ( 1 H-吲哚-3-基）丙烷醯肼及Boc-2-胺基-2-甲基丙 酸，根據該一般合成流程圖而製得，經由HPLC純化後之 總產率爲45%。 lH NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm) 1.29 ( 3H，s，CH3 Aib) ，1.30 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.88 ( 2H， m, ,CH?- CH 2 -卩引 哚），2· 97 (2H， m，CH 2-CH?- ‘ 1¾丨 哚）， 3 , .3 7 ( 2Η，m， ch2 βΤτρ ) ?: 5.11( 2H，s， ch2 苄 基）， 5· 2 1( 1H，m， CaH Trp)， 6· 86 ( 1 H，t，J = 7.4, h5 Trp )， 6.88 ( :2H， h2, h6 苄基）， 6 • 92 ( 1H，t，J =7 · 6， h5 吲哚） 7.03 (1H， t， J = 7. 6, H6 Trp) ，7.05 ( 2H， h6吲 哚 H 2吲 哚 ) ， 7.09 ( 1 H :，d5 J=1 .8， h2 Trp) ，7.17 (1H， d， J = 7.9, Η 4 Trp)，7 • 26 (2H，H3，H 5 苄基） ，7.27 (1H， h4 苄基） 5 7 .3 0 (1H， H, *吲 哚），7. 32 (2H， H7 Trp? H7 吲 哄）， 8.03 ( 2H5 bi rs, nh2 Aib )， 8. 95 ( 1： H5 d， J: = 8.1, NH Trp)， 1 0, .77 (1H， s5 NH 吲哚）， 10.81 ( 1H, s, NH 口引 哚
Trp )。 13C NMR ( 400 MHz，DMSO-d6): δ ( ppm ) · 22.4 ( CH2-C_H2 D引哚），23.1 ( CH3 Aib )， 23.3 ( CH3 Aib ) ， 25.4 ( £_H2-CH 闩 D引哚），28.7 ( Οβ Trp )，45.3 ( Ca Trp，£_H2-苄基），56.3 ( Cq Aib)，109.5 (C3 Trp )，111.3 ( C7 Trp，C7 吲哚），113.0 ( C3 吲 哚），117.8 ( C4 Trp)，118.0 ( C4 吲哚），118·2 ( C5 吲 哚），118.3 (C5 Trp)，120.9 (C6 Trp，C6 吲哚），122.4 -137- 200804312 (134) (C2 吲哚），124.3 ( C2 Trp )，125.9 ( C2，C6 节 126.7 ( C9 吲哚），126.9 (C9 Trp)，127.6 (C4 ^ 128.8 ( C3，C5 苄基），135.7 ( Ci 苄基），136· Trp ) 5 136.1 ( C8 吲哚），1 5 4 · 3 ( C q 三唑），1 5 4. 三唑），1 71.4 ( CO Aib )。 ESI-MS :實驗値：m/z 546.3 [M + H]+ / 計算値： g/m o 1 實例7: (i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙基）-4 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2 2_甲基丙醯胺（化合物9) 化合物9係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、： 胺、4- ( li/-吲哚-3-基）丁烷醯肼及Boc-2-胺基- 2-1 酸，根據該一般合成流程圖而製得，經由HP LC純/ 總產率爲3 8 %。 lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm) 1.29 ( 3H，s，CH3 Aib) ，1.31 ( 3H，s，CH3 基）， :基）， 〇 ( c8 5 ( Cq 545.3 苄基--胺基- P基甲 戸基丙 匕後之 Aib ), ，CH^ 哚）， ? 5.20 Trp)， 丨哚）， H6吲 1.90 (2H， m, CH 2 - C H ?- CH 2_吲哚） ? 2.61 (2H， m ch2- ch2- 吲哚 ) ,2.69 ( 2H， m， ch2 -CH ? - C H ? .吲 3 . 37 (2H， m, ch2 PTrp； )， 5.09 (2H，s， CH 2苄基） ( 1 H，m，丨 CaH Trp) , 6· 85 (3H， m ，h2, h6 苄基， h5 6. 94 (1H， t，J = 7. 5，H5 吲 哄）； 、Ί • 01 ( s, H2 D弓 7. 02 (1H， t, J = 7 .8, H6 Trp) ? 7. 05 ( 1H， t， J = 8, -138- (135) 200804312 哚），7.08 ( 1H，d，J = 2.0, H2 Trp ) , 7.14 ( 1H, d, H4 Trp )，7.25 ( 3H，m，H3，H4，H5 苄基），7.31 ( J = 8.0，H7 Trp )，7.32 ( 1H? d，J = 8.0，H7 吲哚） (lH，d，J = 7.8，H4 吲哚），8.03(2H，s，NH2Aib) (1H，d，J = 8.1，NH Trp )，1 0 · 7 3 ( 1H, s，N H D弓 1 0.80 ( 1H，d，J = 2.0，NH D引哚 Trp)。 l3C NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm ) 23.1 ( CH3 Aib ) ，23.3 ( CH3 Aib ) (QH2-CH2-CH2-吲哚），24.1 ( CH2-CH2-QH2-吲哚） (CH2-£_H2-CH2-吲哚），28.7(Cp Trp)，45.4(Ca 45.5 ( CH2 苄基），56.3 ( Cq Aib )，109.4 ( C3 111.3 ( C7 Trp, C7 吲哚），113.6 ( C3 吲哚），117 Trp )，1 1 8.0 ( C5 吲哚），1 1 8.2 ( C4 吲哚），1 1 8 Trp ) ，120.8 ( C6 吲哚，C6 Trp ) , 122.2 ( C2 D弓 124.3 ( C2 Trp )，125.9 ( C2? C6 苄基），126.8 ( C9 127.0 ( C9 吲哚），127.7(C4 苄基），128.7(C3, 基），135.5((^ 苄基），136.0(C8 Trp )，136.2( 哚），154.3(Cq 三唑），154.7(Cq 三唑），171· Aib ) o ESI-MS ··實驗値·· m/z 560.4 [M + H]+ / 計算値·· g/mol 實例8: (7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( li/-吲哚-3-基）丙基）-4- J = 8 · 0 , 1H，d， ，7.42 ? 8.95 丨哄）， ，23.8 ，27.2 Trp)， Trp ), • 8 ( C4 • 3 ( C5 I哚）， Trp)， C5苄 C8吲 4 ( CO 5 59.3 (3-甲 -139- (136) (136)200804312 氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( lif-吲哚-3-基）乙 基）_2-胺基_2_甲基丙醯胺（化合物1〇) 化合物1〇係從Boc-(D)-Trp(10毫莫耳）、（3、 甲氧基苯基）-甲胺、4- ( 1//-吲哚-3-基）丁烷醯肼及 Boc-2-胺基-2-甲基丙酸，根據該一般合成流程圖而製得， 經由HP LC純化後之總產率爲25%。 lH NMR ( 400 MHz? DMSO-d6): δ ( ppm ) 1.27 ( 3 H ? s，CH3 Aib)，1.30 ( 3 H 5 s，CH3
Aib)，1·92(2Η，m，CH”CHt_-CH”tl 引哚），2·62(2Η，m mi2_-CH2-CH2-吲哚），2.68 ( 2H，m，C H 9 - C H 9 C 0^1 吸） 3.24 ( 1H, dd，J = 14.5，J = 5.8，1H CH2 βΤΓρ)，3.39 ( iH dd，J=14.5，J = 9.0，1H CH2 βΤΓρ )，3.66 ( 3H，s，潑· 〇CH3 )，5.07 ( 2H，s，CH2 廇-甲赛基苄基），5 · 1 8 ( 1 H， m，CaH Trp)，6 · 3 5 ( 1 H，d，J = 7 · 5，H6 間-甲氧基气基、， 6.54 ( 1H，bs，H2 腐-尹裒基苄基），6·84 ( 1H，t，J = 7.5, H5 Trp)，6.87 ( 1H，dd，J = 8.0，J = 2.1，H4 屬-尹禽基节 基），6.94 ( 1H，t，J = 7.3，H5 吲哚），7.02 ( 1H，t，H6 Trp)，7.02(1H，s，H2 吲哚），7·05(1Η，t，J = 7.8， H6 吲哚），7.08 ( 1H，d，J = 2.1，H2 Trp)，7.13 ( 1H，d，J = 8.1， H4 Trp)，7.17(1H，t，J = 8.1，H5 間-甲氧基芩基），η (1Η，d，H 7 Trp) 5 7.32(1H，d，J = 8，H7 Π引噪），7.42 (1H，d，J = 7.6，H4 吲哚），7.98 ( 2H，s，NH2 Aib )，8.93 (1H，d，J = 8.2，NH Trp)，10.71 (1H，s，NH 吲哄）， 10.77 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 -140- (137) (137)200804312 13C NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm ) 23.1 ( CH3 Aib ) ，23.3 ( CH3 Aib ) ，23.9 (QH2-CH2-CH2-吲哚），24.3 ( CH2-CH2-QH2_吲哚），27.4 (CH2-d-CH2 D弓I 哚），28.8 ( CP Trp )，45.2 ( _Q_H2-間-炉赛基苄基），45.4 ( Ca Trp)，55·1 (蓆-OC//3)，56.3 (Cq Aib)，109.5 ( C3 Trp)，111·3 ( C7 Trp，C7 吲哚）， 111.8(C2 鎅裒基苄基），113.0(C4 獻-炉奢基苄 基），113.8(C3吲哚），117.8(C6獻-甲喜基苄基）， 1 1 7.9 ( C4 Trp )，118.1 ( C5 吲哚），1 1 8·2 ( C5 Trp，C4 吲哚），120.8 ( C6 Trp )，120.9 ( C6 吲哚），122.2 ( C2 吲哚），124.3 ( C2 Trp )，126.8 ( C9 Trp )，127.0 ( C9 吲 哚），130.0 ( C5 閩-妒賓基苄基），136.0 ( C8 Trp)， 136.2(C8 吲哚），137.4((^ 鎅-炉虞基苄基），154.3 (Cq 三唑），154.6(Cq 三唑），159.7(C3 獻-炉赛基 苄基），171.4 ( CO Aib )。 ESI-MS :實驗値：m/z 5 90.3 [M + H]+ / 計算値：5 8 9.3 g/mol 實例9 : (i? ) -TV- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙基）-4-(萘-1-基甲基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3·基）乙 基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺（化合物11) 化合物1 1係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、萘-1-基甲胺、4- ( 1//-吲哚-3-基）丁烷醯肼及Boc-2-胺基-2-甲 -141 - 200804312 (138) 基丙酸，根據該一般合成流程圖而製得，經由HP LC純化 後之總產率爲22%。 lU NMR ( 3 00 MHz5 DMSO-d6, 3 00 °K)： δ ( ppm) 1 ·20 ( 3Η，s，CH3 Aib ) ，1.25 ( 3Η，s，CH3 Aib )， 1.93 ( 2H，m，CH2-CH2-CiL2_ 吲哚），2.66 ( 4H，m，CHi-CH2-CiL2-卩弓I 哄），3.25 ( 1H? dd，14 Hz 及 5 Hz，CH2 βΤτρ ) ，3.40 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 9 Hz, CH2 pTrp ) , 4.95 (1H，m，CH aTrp )，5 · 66 ( 1H，d，J= l 8 Hz，CH2-萘基）， 5.81 ( 1H，d，J= 18 Hz，CH2-萘基），6.37 ( 1H，d，7 Hz，H2 萘基），6.43 ( 1H，t，7 Hz，H5 Trp)，6.59 (111，（1，1。=8112，114丁1^)，6.86(311，111，115及116 D 引哄， H6Trp)，6.95(lH，d，J=2Hz，H2 吲哚），7.00(lH，d， J〇= 8 Hz，H4 吲哚），7.06 ( 1H，d，J= 2 Hz, H2 Trp )， 7·20-7·33(4Η，m，H4 及 H7 吲哚，H7 Trp，H3 萘基）， 7·60(2Η，m，116及 H7 萘基），7.87(1H，d，八=8 Hz，H4 萘基），7.99 ( 5H，m，NH2 Aib，H5 及 H8 萘基），8.95 (1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.70 ( 1H, s, NH 吲哚）， 10.77 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib)，2 3.6 ( CH3 Aib ) ,24.1( ^H2-CH2-CH2-吲哚），24.5 ( CH2-CH2-£_H2-吲哚），27.6 ( CH2-QH2-CH2-吲哚），29.1 ( CH2 pTrp )，44.1 (以I2-萘基）， 45.7 ( CH aTrp )，56.7 ( Cq Aib )，10 9 · 7 ( C 3 Trp )， 1 1 1.7 ( C7 吲哚及 C7 Trp )，1 13.9 ( C3 吲哚），1 17.9 -142- (139) (139)200804312 (C4 Trp )，1 18.5 ( C4 吲哚，C5 Trp )，1 1 8.6 ( C5 吲 哚），121.1 ( C6 Trp)，12 1.2 ( C6 吲哚），122.1 ( C2 萘 基），122.7(C2 吲哚），122.9(C8 萘基），125.0(C2 Trp)，125.9 ( C3 萘基），126.8 ( C6 萘基），127.0 ( C9 吲哚），127.1 (C7 萘基），127.4 (C9 Trp)，128.5 (C4 萘基），129.2(C5 萘基），129.9(C9 萘基），131.6(^ 萘基），133.6((^。萘基），136.4(C8 Trp)，136.7(C8 吲哚），155.4(Cqs 三唑），171.9(COAib)。 ESI-MS :實驗値：m/z 610.3 [M + H]+ / 計算値：609.3 g/m o 1 實例10: (i〇 ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 4-甲 氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）胺基甲基丙釀胺（化合物I2) 化合物12係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、（4-甲氧基苯基）-甲胺、3- ( 1 Η-吲哚-3-基）丙烷醯肼及 Boc-2-胺基-2-甲基丙酸，根據該一般合成流程圖而製得， 經由HP LC純化後之總產率爲28%。 lU NMR ( 400 MHz5 DMSO-d6):
δ ( ppm) 1.30 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.33 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.9 1 ( 2H，m, C H C H 9 - D 引哚），2.97(2H，m，CHr-CHyD 引 哚），3.37 ( 2H，d，CH2 βΤιρ )，3.71 ( 3H，s，OCH3 )， 5·02(2Η，s，CH2 势裒基苄基），5.23(1H，m，CocH -143- (140) (140)200804312
Trp )，6.78 ( 4H，m，CHar 激-炉裒基苄基），6 · 8 7 ( 1 H，t， J = 7.5，H5 Trp )，6.93 ( 1H，t，J = 7.5，H5 吲哚），7.03 (1H，t，H6 Trp )，7.05 ( 1H，t，H6 吲哚），7.0 7 ( 1H，s， H2 吲哚），7.09(1H，s，H2 Trp)，7.21 (1H，d，J = 8，H4 Trp )，7.3 2 ( 3H，H4 吲哚，H7 Trp，H7 吲哚），8.02 ( 2H， s，NH2 Aib)，8·97 ( 1H，d，J = 8.1，NH Trp)，10.77 ( 1H， s，NH 吲哚），10.80 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 400 MHz?DMSO-d6): δ ( ppm ) · 22.4 ( CH2-CH2 吲哚），23.1 ( CH3 Aib )， 23.4 ( CH3 Aib ) ，25.5 ( £_H2-CH2 .吲哚），28.9 ( Cp Trp )，. 44.9 ( CH2 對-尹賓基苄基），45.3 ( Ca Trp )， 55.0( OCH3 )，56.3 ( Cq Aib )，109.5 ( C3 Trp )，111.3 (C7 Trp，C7 吲哚），113.0 ( C3 吲哚），114·1 ( C3，C5 教-尹賓基苄基），1 17.9 ( C4 Trp )，1 18.0 ( C4 吲哚）， 1 1 8.2 ( C5 吲哚），1 1 8.3 ( C5 Trp )，120.9 ( C6 吲哚，C6 Trp)，122.0(C2 吲哚），124.4(C2 Trp)，126.7(C9 吲哚），126.9 ( C9 Trp )，127.3 ( C2，C6 激-尹赛基苄 基），127.4((^ 势-尹裒基苄基），135.9(C8 Trp)， 136.1(C8 吲哚），154.2(Cq 三唑），154.5(Cq 三 唑），158·4 C4 對-炉翕基苄基），171.4 ( CO Aib )。 ESI-MS :實驗値：m/z 576.3 [M + H]+ / 計算値：5 75.3 g/mo 1 實例11: 144- (141) (141)200804312 (i? ) -ΛΓ- ( 1- ( 4- ( 4-甲氧基苄基）-5·苄基-4//-l，2,4-三 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物13 ) 化合物13係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、（4- 甲氧基苯基）-甲胺、2-苯基乙醯肼及Bo c· 2·胺基-2-甲基 丙酸，根據該一般合成流程圖而製得，經由HP LC純化後 之總產率爲37%。 lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.24 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.28 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 3.26 ( 1H，dd，3 J= 14 Hz 及 6 Hz，CH2 βΤτρ )，3·31 ( 1H， dd，3 J= 14 Hz 及 9 Hz，CH2 βΤιτρ )，3.6 7 ( 3 H，s，O C H 3 )， 3.99 ( 2H，s，CH2-苄基），4.99 ( 2H，s，CL-教-伊虞基苄 基），5· 12 ( 1H，m，CH αΤιτρ )，6 · 6 7 ( 4 Η，m，C H ar 對 _ 甲 覉基节基），6.80 ( 1H，t，J〇= 8 Hz，H5 Trp)，6·98 ( 1H，t， J0= 8 Hz，H6 Trp)，7.02-7.06 ( 4H，m，H2 及 H6 苄基，H2 及 H4 Trp)，7.12-7.25 ( 3H，m，H3，H4 及 H5 苄基）， 7·26 ( 1H，d，J〇= 8 Hz，H7 Trp )，8.01 ( 3H，brs，NH2 Aib)，8·92 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH Trp)，10.77 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib )，23.7 ( CH3 Aib )，29.1( CH2 βΤιτρ)，30.6 ( QH2-苄基），45.7 (以i2-對-尹翕基苄基）， 45.7 ( CH aTrp )，55.5( OCH3 )，56.7 ( Cq Aib )，109.8 (C3 Trp)，111.7 ( C7 Trp)，1 1 4 · 5 ( C 3 及 C 5 势-甲赛基 -145- 200804312 (142) 节基），118.3 (C4 Trp) ， 118.7 (C5 Trp) ， 121.3 (C6
Trp)，124.8 ( C2 Trp)，127.1 ( C2 及 C6 苄基），127.3 (C9 Trp)，127.6 (Ci 對-妒禽基苄基），127.8 (C2 及 C6 教-尹禽基苄基），128.8(C3, C4及C5對-炉萬基苄基）， 136.3 (Ci 苄基），136.4(C8 Trp)，153.8 (Cq 三唑）， 155.2(Cq 三唑），159.1(C4 對-尹薦基苄基），171·9 (CO Aib )。 ESI-MS :實驗値：m/z 524.1 [M + H]+ / 計算値：522.3 g/mo 1 實例12: (/? ) -#- ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-4 -己基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2_甲基丙醯胺（化合物15 ) 化合物1 5係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、己烷-1-胺、3- ( 1H-吲哚-3-基）丙烷醯肼及Boc-2-胺基-2-甲基 丙酸，根據該一般合成流程圖而製得，經由HPLC純化後 之總產率爲2 8 %。 lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm ) 0.77 ( 3H, t? J = 7.2 ( CH2 ) .-CH. )，1.01 ( 4H，m， 2CH2 )，1.11 ( 2H，m，CHr- C H 3 )，1.14( 1H, m, 1H N-CH2-CH2.)，1·33 ( 1H，m，1H N-CH2-CJHL2.)，1.40 ( 3H，s， CH3 Aib)，1.42 ( 3H，s，CH3 Aib )，3.05 ( 2H，m，CH^ CH2-吲哚），3·10 ( 2H，m，CH2-£H^-吲哚），3 .3 7 ( 1 H，d d， -146- (143) (143)200804312 J=14.2，J= 7.6，1H CH2 βΤτρ )，3.44 ( 1H? dd，J=14.2? J = 7.6, 1H CH2 βΤτρ )，3 .58 ( 1H，m，1H N-CH2 )，3·71 ( 1H， m，1H N-CH2 )，5.21 ( 1H, m，CaH Trp )，6.96 ( 1H, H5 Trp )，6.97 ( 1H，H5 吲哚），7.06 ( 2H，H6 Trp, H6 D引 哚），7.09 ( 1H，s，H2 Trp )，7.13 ( 1H，s，H2 吲哚）， 7.34 ( 2H，H7 Trp, H7 吲哚），7 · 4 8 ( 1H, d，H4 吲哚）， 7·50 ( 1H，H4 Trp)，8.14 ( 2H，s，NH2 Aib)，9.08 ( 1H，d， J = 7.8，NHTrp)，10.84(lH，s，NH 吲哚），10.88(lH，s， NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 400 MHz，DMSO-d6): δ (ppm). 13.7( CH2 ) s - C H . )，21.7( C H 9 - C H ; )，22.4 (CH^eiLi^ 吲哚），23.1 (CH3 Aib )，23.3 ( CH3 Aib )， 25.1 ( CH 乙-CH 円吲哚），25.5 ( C Η ” C Η ” C Η ” C Η 9) , 29.1 (Cp Trp )，29.3 ( N-CH7-CH7 )，30.4 ( CH.-CH9-CH9J， 42.6 ( N-CUH9 ) 5 4 5.6 ( Ca Trp )，56.3 ( Cq Aib )， 109.2 ( C3 Trp)，111.4-111.5 ( C7 Trp, C7 吲哚），112.8 (c3 吲哚），1 17.7 ( C4 Trp ) , 1 18.0 ( C5 吲哚），1 18·2 (C4 吲哚），1 18·4 ( C5 Trp )，120.9 ( C6 吲哚，C6 Trp ) ，122.6 ( C2 口引哚），124.3 ( C2 Trp ) , 126.8 ( C9
Trp ) ? 126.9 ( C9 吲哚），1 3 6 · 0 ( C 8 T rp )，1 3 6 · 2 ( C 8 吲哚），1 5 4 · 0 ( C q 三唑），1 5 4.1 ( C q 三唑）， 17 1.4 (CO Aib )。 ESI-MS :實驗値：m/z 540.3 [M + H]+ / 計算値：53 9.3 g/mo 1 -147- (144) (144)200804312 實例13: (S) ·#· ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί-吲哚-3-基）乙基）_2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物18) 化合物18係從Boc-(L)-Trp(l〇毫莫耳）、（2,4-二甲氧基苯基）-甲胺、3- ( 1H-吲哚-3-基）丙烷醯肼及 Boc-2-胺基-2-甲基丙酸，根據該一般合成流程圖而製得， 經由HP LC純化後之總產率爲30%。 NMR ( 3 00 MHz? DMSO-d6? 3 00°K): δ ( ppm) 1.27 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.31 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 2·89(2Η，m，Cii2CH2-吲哚），2.93 (2H，m，C H 2 C H2 - D^| 哄）5 3.2 7 ( 2H? m5 CH2 βΤτρ )，3.62 ( 3H，s，鄰-OCH3)， 3.68 ( 3H，s，W-〇CH3 )，4.89 ( 1H，d，3J= 17Hz, CH2-氣 對-二甲氧基苄基），5·06 c Ul, ά, \Ίηζ, CUr鄰，對-二 甲薦基贵基），5·18 ( 1H，m，CH aTrp)，6.27 ( 1H，dd， J〇= 8Hz 及 Jp= 2 Hz，H5 粼，對-二尹赛基责基），6.40 ( 1H， d，8Hz, H6 齋，激-二甲赛基菁基），6·56 ( 1H，d，Jp= 2Hz， H3 麗，對-二尹赛基爹基），6·83 (1H，t，7Hz，H5 Trp)，6.90(lH，t，J〇=7Hz，H5 吲哚），7.02(lH，t，H6 Trp )，7.04 ( 1H，t，H6 吲哚），7 · 0 7 ( 1H s，H 2 吲哚）， 7.08 ( 1 H，s，H2 Trp )，7 · 12 ( 1H，d，8 Hz，H4 Trp )， 7.29 ( 3H, H4 及 H7 吲哚，H7 Trp )，8.00 ( 3H，brs，NH2 Aib)，8.93 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.76 ( 1H，* s， -148- 200804312 (145) NH 吲哚），1 0.79 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz5 DMSO-d6, 3 00°K): δ ( ppm ) 22.9 (CH2QH2-吲哚），23.6 (CH3 Aib )，23.7 (CH3 Aib )，25.8 ( £_H2CH2-吲哚），29.2 ( CH2 βΤτρ )， 4 \ A ( QJL2-鄰，對-二甲氧基苄基），45.Ί ，55.7 (Μ -〇 CHZ )，55.9 ( M ^OCH3 )，56.7 ( Cq Aib )，99.0 i k鄰，對-二甲氧基苄基），\Q5.\ { Cs鄰，對-二甲氧基 詈基），109.9 ( C3 Trp )，111.8 ( C7 Trp，C7 吲哚）， 113.4(C3吲哚），115.6(Ci 麗，對-二供赛基T基）， 1 18·3 ( C4 吲哚），1 18.4 ( C4 Trp )，1 18.6 ( C5 Trp，C5 吲哚），121.3 ( C6 Trp，C6 吲哚），122.6 ( C2 吲哚）， 124.4 ( C2 Trp) ， 127.2 ( C9 吲哚），127.3 (C9 Trp)， 128.0(C6 嚴，影-二甲霜基责基），136.4(C8 Trp)， 136.6(C8 吲哚），155.0(2 Cq 三唑），157.7(C2 齋， 對-二甲氧基苄基、，\6Q.9{CA鄰，對-二甲氧基苄基、， 1 71.6 ( CO Aib )。 ESI-MS :實驗値：m/z 606.2 [M + H]+ / 計算値：605.3 g/m ο 1 實例14: (7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3-基）丙基）-4- ( 4-甲 氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）_2_胺基_2_甲基丙醯胺（化合物23 ) 化合物23係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、（4- -149- (146) (146)200804312 甲氧基苯基）-甲胺、4- ( 1//-吲哚-3-基）丁烷醯肼及 Boc-2-胺基-2-甲基丙酸，根據該一般合成流程圖而製得， 經由HP LC純化後之總產率爲25%。 lU NMR ( 3 00 MHz5 DMSO-d6? 3 00°K): δ ( ppm) 1·27 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.30 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 1.84 ( 2H， m， CH2CH_2CH2- Π引哚），2·58 ( 2H， m， CH2CH2CH2- 0¾ ) ， 2.65 ( 2H, m， C H2 CH2 Cgb ·卩弓[哄）， 3.34 ( 2H，d，3J= 7 Hz，CH2 pTrp )，3 · 6 7 ( 3 H，s，0 C H 3 )， 4.96 ( 2H，s，CH2-激賓基苄基），5.19 ( 1H，m，CH aTrp )，6·71 (4H，s，CH ar 势-伊覉基苄基），6·89(1Η， t, J〇 = 7 Hz5 H5 Trp) ? 6.92 ( 1H, t? J〇 = 7 Hz? H5 吲哚）， 7.02(1H，s，H2 吲哚），7.05(lH，s，H2Ti:p)，7.14(lH， d, J〇= 8 Hz, H4 Trp) ? 7.33 ( 3H, H4 吲哚，H7Ti:p，H7 吲 哚），8.02 ( 3H，brs，NH2 Aib)，7.90 ( 1H，d，8 Hz， NH 醯胺），10·73(1Η，s，NH 吲哚），10.79(1H，s，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.6 ( CH3 Aib ) ，23.8 ( CH3 Aib ) ，24.3 (CH2CH2CH2-吲哚），24.8 ( CH2C_H2CH2-吲哚），27.7 (£_H2CH2CH2-吲哚），29.1 ( CP Trp )，4 5.5 ( N-QH 2 -教-尹真基苄基），45.8 ( Ca Trp)，55.5 ( OCH3)，56.8 ( Cq Aib )，10 9.8 ( C3 Trp )，111.7 ( C7 Trp, C7 吲哚）， 114.0(C3吲哚），114.5(C3，C5 對-尹翕基苄基）， 1 18.3 ( C4 吲哚，C4 Trp )，1 18·5 ( C5 吲哚），118.8 ( C5 -150- (147) (147)200804312
Trp )，121.3 ( C6 吲哚，C6 Trp )，127.3 ( C9 吲哚）， 127·4 ( C9 Trp)，127.6 ( C!鈐-尹覉基苄基），127.9 ( C2, C6劳-尹裒基苄基，c2 Trp，C2吲哚），136.1 ( C8吲 哚），136.4(C8 Trp)，154.7(Cq 三唑），155.1(Cq 三唑），159.2(C4 势-供赛基苄基），171.9(COAib)。 ESI-MS :實驗値：m/z 590·0 [M + H]+ / 計算値：589.3 g/mo 1 實例1 5 : (i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 2-甲 氧基）卞基）-4//-l，2,4 -二哩-3 -基）-2- ( 1// -卩引卩朵-3-基） 乙基）-2 -胺基-2-甲基丙醯胺（化合物25) 化合物25係從Boc- ( D ) -Trp ( 10毫莫耳）、（2-甲氧基苯基）-甲胺、3- ( 1 Η-吲哚-3-基）丙烷醯肼及 Boc-2-胺基-2-甲基丙酸，根據該一般合成流程圖而製得， 經由HP LC純化後之總產率爲28%。 lR NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00°K): δ ( ppm) 1.27 ( 3Η，s，CH3 Aib )，1 ·29 ( 3Η，s，CH3 Aib )， 2.90 ( 2H，m，CiL2-CH2-吲哚），2·96 ( 2H，m，CH2-CiL2-D^[ 哚），3.29 ( 2H，m，CH2 βΤτρ )，3.65 ( 3H，s，OCH3 )， 5.09 ( 3H，m，CL-蘼-尹赛基苄基及 CH aTrp )，6·49 ( 1H， d? J〇= 8 Hz, H3 嚴-伊翕基苄基），6.76 ( 1H，t，8 Hz， H5 Trp ) ? 6.81 ( 1H? t5 J〇= 8 Hz? H5 吲哚），6.89(lH，t， J〇= 7 Hz? H6 Trp) 5 6.9 6 ( 1 H5 t5 J〇= 8 Hz, H6 吲哚）， -151 - (148) (148)200804312 6·98(1Η，s，H2 吲哚），7·02(3Η，m，H4，H5 及 H6 第-甲氧基苄基），7.07(lH，d，J〇=6Hz，H4Trp) ,7·18(1Η， m，Η4 吲哚），7.29 ( 2Η，m，Η7 吲哚及 Η7 Τι:ρ )，8·07 (3Η，brs，ΝΗ2 Aib)，8.97 ( 1Η，d，8 Ηζ，ΝΗ 醯胺）， 10.80 ( 1Η， s， ΝΗ D引哚），10 · 8 2 ( 1Η， s， N H D引哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6, 3 00 οΚ): δ (ppm) 22.8( QH2-CH2-吲哚），23.6 (CH3 Aib)，23.7 (CH3 Aib )，25.8 (CH2_QH2-吲哚），29.1 (CH2 pTrp )， 42.3 ( £„H2-| -妒裒基苄基），45.7 ( CH a Trp )，55.8 (OCH3 )，56.7 ( Cq Aib )，109.8 ( C3 Trp )，111.5 ( C3 露裒基苄基），111·8 ( C7 吲哚及 C7 Trp)，113.2 ( C3 吲哚），118.2 ( C4 Trp )，1 1 8.4 ( C4 吲哚），118.7 ( C5 吲哚及 C5 Trp )，121.0 ( C6 吲哚），121.3 ( C6 Trp )， 12 1.4 ( C5 I-尹真基苄基），123.0 ( C2 吲哚及 C2 Trp)， 123.3(Ci 谬-炉真基苄基），127.0(C4 藏-炉翁基苄 基），127.1 (C9 吲哚），127.3 (C9 Trp)，129.8 (C6 嚴裒基苄基），136.4 ( C8 吲哚），136.6 ( C8 Trp)， 1 55.2 ( Cq 三唑），171.9 (COAib)。 ESI-MS :實驗値：m/z 5 76.1 [M + H]+ / 計算値：5 75.3 g/mol 根據該一般合成流程圖所合成之進一步示範具體例之 數據述於下文（請亦參考表1 ): -152- 200804312 (149) (i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( li/-吲哚-3-基）丙基）-4-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2_甲基丙醯胺（化合物3): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d65 3 0 0 °K): δ ( ppm) 1.32 ( s，3Η，CH3 Aib)，1.37 ( s，3Η，CH3 Aib)， 1.86 ( 2H，m，C H 2 - C Hb - C H 2 -吲哚），2.38 ( 2H，m， CH2-CH2-吲哚），2.65 (4H, m，CH2-CH2-CiL2-吲哚及 CH2-CH_2-苯基），3.38 ( 2H，m，Cii2-CH2-苯基），3.74 ( 1H，m， CH2 βΤτρ )，3.92 ( 1H，m，CH2 βΤτρ )，5.23 ( 1H，m，CH aTrp)，6.78 ( 2H? m，H5 吲哚及 H5 Trp)，6·93(1Η，t， J〇= 8 Hz, H6 Trp )，7.01 ( 3H5 m，H6 吲哚，H2 及 H6 苯 基），7·05 ( 1H，d，J= 2 Hz, H2 Trp )，7.08 ( 1H，d，J= 2 Hz，H2 吲哚），7·15(3Η，m，H3，H4 及 H5 苯基），7·29 (1H，d，J〇= 8 Hz，H4 Trp )，7.31 ( 1H，d，Jo= 8 Hz，H7 Trp)，7.44 ( 1H5 d5 J〇= 8 Hz，H7 吲哚），7 · 4 6 ( 1H，d， J〇= 8 Hz，H4 吲哚），8.06 ( 3H，brs，NH2 Aib )，9.05 (1H，d，8 Hz，NH 醯胺），10_76(1H，s，NH 吲哚）， 10.85 ( 1H，d，J= 2 Hz，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib )，23.6 (£_H2-CH2-CH2-吲哚）， 23.9 ( CH3 Aib ) ， 2 4 · 5 ( C H2 - C H 2-£_H 2 - H弓丨哚），27·3 (CH2-CH2-CH2-吲哚），29.4 ( CH2 βΤτρ )，35.7 ( CH2-£_Η2·苯基），44.5 (£_H2-CH2-苯基），46·1 (CH aTrp)， 56.8 ( Cq Aib )，109.6 ( C3 Trp )，111.8 (C7 吲哚）， -153- 200804312 (150) 1 1 1.9 ( C7 吲哚），1 13.9 ( C3 吲哚），1 18·3 ( C4 Trp )， 118.6 ( C5 吲哚），118.7 ( C4 吲哚），118.9 ( C5 Trp)， 121·3 ( C6 Trp )，121.4 ( C6 吲哚），122.8 ( C2 吲哚及 C2Trp) , 127.1 ( C4 苯基），127.3(C9Trp) 5 127.5 ( C9 口引噪），128.8(C2 及 C6 苯基），129.1 (C3 及 C5 苯基）， 136.5((^ 苯基），136.8(C8 Trp )，137.2 ( C8 吲哚）， 154.7 ( Cq 三唑），172.0(COAib)。 (i?) -jV- (1-(5- (3- (1//-D引口朵-3-基）丙基）-4 -己基_ 4汉-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基_ 2_甲基丙醯胺（化合物16): NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 3 00°K): δ ( ppm) 0·74 ( 3Η，t，J= 6 Ηζ，C 氐3 - C Η2 - C Η 2 - C Η 2 - C Η2 · CH2)，0.95 ( 4Η，brs，CH3-CH2-CJL2-CEL2-CH2-CH2 ) ,1.06 (3Η，m，CH3-CiL2-CH2-CH2-CH2-CH2 及 1Η N-CH2-CH_2)， 1.38 ( 7H，s，CH3 Aib 及 1H N-CH2-Cib )，1.97 ( 2H，m， CH2-CaL2-CH2-吲哚），2.71 ( 4H，m，CiL2-CH2-CH_2-吲哚）， 3.37 ( 2H，m，CH2 pTrp )，3·56 ( 2H，m，N-CH2 ) ? 5.15 (1H，m，CH cxTrp )，6.9 1 ( 2H，m，H5 吲哚及 H5 Trp )， 7.00(2H，m，H6 吲哚及 H6 Trp)，7.07(2H，s，H2 吲哚 及 H2Trp)，7.29(2H，d，JQ=8Hz，H7 吲哚及 H7Trp)， 7.45 ( 2H，d，Jo= 7 Hz，H4 吲哚及 H4 Trp )，8 · 1 5 ( 3 H， birs，NH2 Aib)，9.10 ( 1H，d，J= 6 Hz，NH 醯胺），10.77 (1H，s，NH 吲哚），10.85 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 -154- 200804312 (151) 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 14.2 ( C.H3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 ) ， 22.2 (CH3-C.H2-CH2-CH2-CH2-CH2 及 CH2-CH2-£_H2- D弓丨哚）， 23.6 ( CH3 Aib)，23.7 ( CH3 Aib)，24.5 ( tH2-CH2-CH2-D引哚），25.9 ( CH3-CH2-CH2-£_H2-CH2-CH2 ) ，27.5 ( CH2 βΤτρ 及 CH2-QH2-CH2-吲哚），29.7 ( N-CH2-QH2 )，30.8 (CH3-CKH2-CH2-CH2-CH2 ) ，43.2 ( N-C_H2 ) ，46.1 (CH aTrp )，56.8 ( Cq Aib )，109.5 ( C3 Trp )，111.8 (C7 Trp )，1 1 1 .9 ( C7 吲哚），113.9 ( C3 吲哚），118.1 (C4 Trp )，1 1 8.5 ( C5 吲哚），1 1 8 · 6 ( C 4 吲哚），1 1 8 · 9 (C5 Trp )，121.3 ( C6 吲哚及 C6 Trp)，122.8 ( C2 吲哚 及 C2 Trp )，127.3 ( C9 Trp )，127.4 ( C9 吲哚），13 6,5 (C8 Trp )，136.8 ( C8 吲哚），1 5 4 · 7 ( C q 三唑），1 7 2 · 0 (CO Aib )。 (i? ) -#- ( 1- ( 4,5-雙（2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1好-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物I7): NMR ( 3 00 MHz? DMSO-d6, 3 00°K): δ ( ppm) 1.30 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.37 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.50 ( 2H，m，N-CH2-CfiL2-吲哚），2.68 ( 2H，t，J〇= 8 Hz， C-CH2-CH_2-吲哚），2.91 ( 2H，t，J〇= 8 Hz, C - C H2 - C b - D 弓[ 哚），3.34 ( 2H，m，N-CiL2-CH2-吲哚），3.9 3 ( 2 H，m，C H 2 pTrp ) ，5.25 ( 1H，m，CH aTrp ) ，6 · 7 2 - 6 · 9 4 ( 4 H，m，H 5 -155- (152) (152)200804312 及H6 Trp，來自C-CH2-CH2-吲哚之H5吲哚及來自N-CH2-CH2-吲哚之 H5 吲哚），6.98-7.04 ( 4H，m，H2 Trp， 來自C-CH2-CH2-D引哄之H6 Π引哄，H2及來自N-CH2-CH2-吲哚之H6吲哚），7·1 1 ( 1H，s，來自C-CH2-CH2-吲哚之 Η 2 吲 D朵），7·19(1Η，d，J〇= 8 Hz，來自 N-CH2-CH2-D 引 哚之 H4 吲哚），7.28 ( 3H，m，H4 及 H7 Trp，來自 N-CH2-CH2-吲哚之 H7 吲哚），7.40 ( 1H，d，8 Hz，來自 C-CH2-CH2·吲哚之 H7 吲哚），7.44 ( 1H，d,】。=8 Hz，來自 C-CH2-CH2-吲哚之 H4 吲哚），8.04 ( 3H，brs，NH2 Aib )， 9·69(1Η，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.73 (1H，s，來自〇-CH2-CH2-吲哚之 NH 吲哚），10.82 ( 1H，d，J= 2 Hz，NH 吲哚 Trp )，10.84 ( 1H，s，來自 N-CH2-CH2-吲哚之 NH 吲哚）。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO-d6，300οΚ): δ ( ppm ) 22.7 ( C-CH2-QH2-吲哚），23.6 ( CH3 Aib )， 23.8 ( CH3 Aib )，2 5 · 4 ( C-£_H 2 - C H 2 -吲哚），26·0 ( N-CH2·匕H2-吲哚），29·6 ( CH2 pTrp )，4 3 · 9 ( N - £_H 2 - C H 2 -吲 哚），46.0(CH aTrp )，56.8 ( Cq Aib )，109.5 (來自>^-CH2-CH2，[.iC3 吲哚），109.9 ( C3 Trp)，111.7 ( C7 Trp)，111.9(來自N-CH2-CH2-吲哚之C7吲哚及來自C-CH2-CH2-吲哚之 C7 吲哚），113.5(來自 C-CH2-CH2-吲 哚之 C3吲哚），1 18·3 (來自 N-CH2-CH2-吲哚 C4之吲 哚），118.4 ( C4 Trp)，118·5 (來自 C-CH2-CH2-吲哚之 C5吲哚），118.7(來自 C-CH2-CH2-吲哚之C4吲哚）， -156- (153) 200804312 1 18.9 ( c5 Trp )，1 19.0 (來自 N-CH2-CH2-吲哚之 c5 吲 哚），121·3 ( C6 Trp )，121·5 (來自 C-CH2-CH2-吲哚之 c6吲哚及來自N-CH2-CH2-吲哚之C6吲哚），122.8(C2 TrP，來自C-CH2-CH2-吲哚之C2吲哚及來自n-ch2-ch2-吲哚之吲哚），127·1 (C9 Trp)，127.2(來自 C-CH2-CH2-吲哚之C9吲哚），127.4 (來自N-CH2-CH2-吲哚之C9吲 哚），136.5 ( C8 Trp及來自C-CH2-CH2-吲哚之C8吲哚）， 1 3 6.6 (來自 N-CH2-CH2-吲哚之 C8 吲哚），1 54.5 ( Cq Η 唑），154.8 (Cq 三唑），171.8 (CO 醯胺）。 (/〇-#-(1-(4-(3-甲氧基苄基）-5-苯乙基_4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙 醯胺（化合物19): lH NMR ( 3 00 MHz? DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.24 ( 3Η，s，CH3 Aib )，1.27 ( 3Η，s，CH3 Aib )， 2.82 ( 4H，m，CJL2-Cii2-苯基），3 · 3 2 ( 2 H，m，C Η 2 β T rp ), 3 ·63 ( 3H，s，OCH3 )，5 · 0 8 ( 2 H，m，C 匕-屬-护真基苄基）， 5.18 ( 1H，m，CH aTrp )，6 · 3 5 ( 1H，d，J。= 8 Hz，H6 間-供赛基苄基），6·57(1Η，s，H2顧-甲喜基苄基），6.82 (1H，t，J〇= 8 Ηζ? Η 5 Trp )，6.84 ( 1H5 d，J〇= 8 Hz, H4 顧-尹赛基苄基），6·99 ( 1H，t5 8 Hz，H6 Trp)，7.08 (1H，m，H4 苯基），7·11-7，16 ( 5H，m，H2 及 H4 Trp，H2 及H6苯基，H5獻-尹禽基苄基），7·20(2Η，m，H3及H5 苯基），7.27 ( 1H，d，J〇= 8 Hz? H7 Trp )，8.01 ( 3H，brs， -157- 200804312 (154) NH2 Aib)，8.96 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.81 ( 1H， d，J= 2 Hz，NH 吲哚）。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 23.5( CH3 Aib )，2 3 · 8 ( C H 3 Aib ) 5 26.4 ( QH2-CH2-苯基），29·1 ( CH2 βΤι·ρ)，32.7 ( CH2-£_H2-苯基）， 45.7 ( CH aTrp)，45.8( CH2 -厲-尹裒基苄基），55·5 (OCH3 )，56.7 ( Cq Aib )，109.8 ( C3 Trp )，111.8 (C7
Trp)，112.5 ( C2 獻翁基苄基），113.5 ( C4 鑕-声覉 基苄基），118.2 ( C4 Trp)，118.4 ( C6獻-甲赛基苄基）’ 118.7 ( C5 Trp)，121.3 ( C6 Trp)，124.8 ( C2 Trp)， 126.5 ( C4 苯基），127.3 (C9Trp)，128·7 (C2，C3，C5 及 C6苯基），130.5(C5 獻-甲真基苄基），136.4(C8 Trp)，137.7((^ 獻-供裒基苄基），170.9((^ 苯基）， 154.6(Cq 三唑），154.9(Cq 三唑），160.1(C3 屬-尹 裒基苄基），171.9 ( CO醯胺）。 (i〇 -#-(l-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙基-4付-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 醯胺（化合物2〇): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.28 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1·32 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 2.46 ( 2H，m，CH_2-CH2-苯基），2.82 ( 2H, m，CH2-Cii2-苯 基），3.35 ( 2H，d，J= 7 Hz，CH2 pTrp )，3.68 ( 3H，s， 〇CH3 )，5.02 ( 2H，s，CEb-激-尹翁基苄基），5·22 ( 1H，m， -158- 200804312 (155) CH aTrp )，6.73-6.81 ( 4H? m5 CHar 6.84 ( 1H，t，J〇= 7 Hz，H5 Trp ) 5 7.00 H6 Trp )，7.05-7· 1 1 ( 4H，m5 H2 及 H Trp )，7.1 4-7.22 ( 3H5 m，H3，H4 及 H5 d5 J〇= 8 Hz，H7 Trp )，8.09 ( 3H，brs (1H，d，8 Hz，NH 醯胺），10.83 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib)，23.8 ( CH3 CH2-苯基），29.1 ( CH2 pTrp)，32.6 45.5 (以I2-费-甲翁基苄基），45.7 ( (OCH3)，56.8 ( Cq Aib )，109.7 ( C3 Trp)，114.6 ( C3及 C5 势-尹真基〒 Trp )，1 1 8.7 ( C5 Trp )，121.3 ( C6 Trp )，126.6 ( C2 及 C6 苯基），127.3 (Ci 势-炉真基苄基），128.0(〇2及 基，），128.7 ( C3，C4 及 C5 苯基）， 140.8 (Ci 苯基），154.5 (Cq 三唑： 唑），159.2 ( C4雳-尹霸基苄基），172 (Λ) -iV- (1-(4- (4·甲氧基苄基）-5 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基 2_甲基丙醯胺（化合物22): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): 對-甲氧基芩基）， (1H，t，J〇= 7 Hz， 6苯基，H2及H4 苯基），7·29 ( 1H， ，NH2 Aib)，8.99 (1H，s，NH 吲哚 Aib ),26.5( C_H2-(CH2-QH2-苯基）， CH aTrp ) ，5 5.5 Trp )，11 1 .8 ( C7 ?基），1 1 8.3 ( c4 Trp )，124.9 ( C2 (C9 Trp) ? 127.6 對-甲氧基， 136.4 ( C8 Trp ) ? )，154.8 ( Cq 三 .0 ( CO Aib )。 -(3-苯基丙基）-;)乙基）-2-胺基- -159- (156) (156)200804312 δ ( ppm) 1.27 ( 3H，s，CH3 Aib)，1·31 ( 3H，s，CH3 Aib)， 1.73 ( 2H，m，CH2-CiL2-CH2-苯基），2.47 ( 2H，m，CH2-CH2-CH2-苯基），2.52 ( 2H，t，3J= 7 Hz，CH2-CH2-Ca2-苯 基），3·35 ( 2H，d，J= 7 Hz, CH2 βΤτρ )，3.68 ( 3H，s， 〇CH3 )，4.98 ( 2H，s，CH2-势-尹裒基苄基），5.20 ( 1H，m， CH aTrp )，6.75 (4H，m，CHar 對-尹赛基苄基），6 · 8 2 (1H，t，J。： 7 Hz，H5 Trp)，6.99 ( 1H，t，J〇= 7 Hz，H6 Trp )，7.04-7.07 ( 4H5 m，H2&H6 苯基，H2 及 H4 Trp)， 7.13-7.24 ( 3H，m，H3，H4 及 H5 苯基），7.29 ( 1H，d，J〇 = 8 Hz，H7 Trp)，8.03 ( 3H，brs，NH2 Aib)，8.96 ( 1H，d， J= 8 Hz, NH 醯胺），10.80(1H，d，J= 2 Hz，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 2 3.6 ( CH3 Aib ) ，23.6 ( CH3 Aib ) ，24.06 (CH2-£JH2-CH2-苯基），28.5(£_H2-CH2-CH2-苯基），29.2 (CH2 βΤτρ )，34.7 ( CH2-CH2-£JI2-苯基），45·5 ( QH2-對-尹翕基苄基），45.8 ( CH aTrp)，55·5 ( OCH3)，56.8 (Cq Aib )，109.8 ( C3 Trp) ? 111.8 ( C7 Trp) ? 114.6 (c3 及 C5 劳-π赛基苄基），118.3 ( C4 Trp)，118.7 ( C5 Trp)，121.3 ( C6 Trp)，124.9 ( C2 Trp)，126.2 ( C2 及 C6 苯基）5 127.3 ( C9 Trp )，127.8 ( Q 教-ψ 翕基苄 基），127.9(。2及 C6 對-尹赛基苄基），128.7(C3，C4 及 C5 苯基），136.4 ( C8 Trp)，141.7 ( Ci 苯基）， 154.8 (Cq 三唑），159.2 (C4 势-尹翕基苄基），171.9 -160- (157) (157)200804312 (CO Aib )。 (/〇-#- ( 1- ( 4- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-5- ( 3-(1//-吲哚-3-基）丙基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）胺基-2-甲基丙醯胺（化合物24 ): lU NMR ( 3 00 MHz5 DMSO-d6? 3 00°K):
δ ( ppm) 1.29 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1·35 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 1.78 ( 2H， m， C H 2 - C ELz - C H 2 _ 吲哚），2,34 ( 2H， m， CHi-CH2-CH2-吲哚），2.48 ( 2H，m，N-CH2-CiL2_ 吲哚），2.80 (2H，m，CH2-CH2-CiL2-吲哚），3.34 ( 2H，m，N-CH2-CH2-吲哚），3.94 ( 2H，m，CH2 βΤτρ )，5.27 ( 1H，m，CH aTrp )，6.73 -6.94 ( 4H，m，H5 及 H6 Trp，來自 N_CH2-ch2_吲哚之h5吲哚及來自ch2-ch2-ch2-吲哚之h5吲 哚），6.99-7.04 ( 5H，m，H2 Trp，H2 及來自 N-CH2-CH2-吲 哚之H6吲哚，H2及來自CH2-CH2-CH2-吲哚之H6吲哚）， 7.20 ( 1H，d, J〇= 8 Hz,來自 N-CH2-CH2-吲哚之 H4 U引 哚），7·29 ( 3H，m，H4 及 H7 Trp，來自 N-CH2_CH2-吲哚 之 H7 吲哚），7.40 ( 1H，d, J〇= 8 Hz，來自 CH2-CH2-CH2-吲哚之 H7 吲哚），7·44 ( 1H，d，8 Hz，來自 CH2-CH2-CH2- D弓丨哚之 H4 吲哚），8·05 ( 3H，brs，NH2 Aib)，9·07 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.75 ( 1H，s， 來自 CH2-CH2-CH2-吲哚之 NH 吲哚），10.86 ( 1H, s，NH 吲哚 Trp )，10.90 ( 1H，s，來自 N - C H 2 - C H 2 -吲哚之 N H 吲哚）。 -161 - (158) (158)200804312 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 23.6( CH3 Aib )，2 3 · 8 ( CH3 Aib ) ? 24.5 ( <CH2-CH2-CH2-卩弓l 噪），25.8 ( CH2-CH2-LH2-D弓I 哚），27·2 ( CH2-£_H2-CH2-吲哚），29.4 ( CH2 pTrp)，44.1 ( N-CH2-d-吲 哚），46.0(CH aTirp)，52.9(N-£_H2-CH2-吲哚），56·8 (Cq Aib)，109.7 (C3 Trp 及來自 N-CH2_CH2-吲哚之 C3 吲哚），1 1 1 .8 ( C7 Trp )，1 1 1 .9 (來自 N-CH2-CH2-吲哚之 C7吲哚及來自 CH2-CH2-CH2-吲哚之 C7吲哚），114·〇 (來自 CH2-CH2-CH2-吲哚之C3吲哚），1 18·2 (來自… (：112-€112-吲哚之〇：4 吲哚），1 18.3 ( C4 Trp )，1 18.5 (來 自 CH2-CH2-CH2-吲哚之 C5 吲哚），118.6 (來自 CH2-CH2-CH2-吲哚之 C4 吲哚），118.9(C5 Trp)，119.0(來 自 N-CH2-CH2-吲哚之 C5 吲哚），121.3 ( C6 Trp)，121·4 (來自CH2-CH2-CH2-D引哄之C6 D引哄），121.6(來自N-CH2-CH2-吲哚之 C6 吲哚），122.7 ( C2 Trp，來自 N-CH2-CH2-吲哚之C2吲哚及來自CH2-CH2-CH2-吲哚之C2 D引 哚），127.1 (C9 Trp)，127.4(來自 N-CH2-CH2-吲哚之 C9吲哚及來自 CH2-CH2-CH2-吲哚之C9吲哚），136·4 (C8 Trp )，136.5 (來自 CH2-CH2-CH2-吲哚之 C8 吲哚）， 136.7(來自 N-CH2-CH2-吲哚之 C8 吲哚），154.7(2 Cq 三唑），171.9(CO醯胺）。 (i?) -TV- ( 1- ( 4- ( 2 -甲氧基节基）-5 -苯乙基-4i/-l，2,4- 三唑-3-基）-2- (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 -162- 200804312 (159) 醯胺（化合物26 ): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm ) 1 .26 ( 3H，s，CH3 Aib )，1.29 ( 3H，s，CH3 Aib )， 2.78-2.92 ( 4H，m，CiL2-Cii2-苯基），3.29 ( 2H，m，CH2 PTrp )，3.65 ( 3H，s，OCH3 ) ? 4.97-5.21 ( 3H, m? CH aTrp 及 CH2-第赛基苄基），6.52 ( 1H，d，7 Hz，H3 J?-尹翁基苄基），6.78 ( 1H，t，7 Hz，H5 Trp)，6.82 ( 1H， t? J〇= 8 Hz? H6 Trp )，6.84-7.04 ( 3 H，m，H4，H5 及 H6 鄰-甲离基苄基），7·15 ( 1H，d，】。=7 Hz，H4 Trp)，7.19-7.29 (4H，m，H3，H4 及 H5 苯基，H7 Trp )，8.03 ( 3H，brs? NH2 Aib)，8.94 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.82 ( 1H， s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK):
δ ( ppm ) 23.6( CH3 Aib )，2 3 · 7 ( CH3 Aib ) , 2 6.3 ( C_H2-CH2-苯基），29.0 ( CH2 PTrp)，32.5 ( CH2-£_H2-苯基）， 42·3 ( CH2-|-炉喜基苄基），45·7 ( CH aTirp)，55.8 (OCH3 )，56.7 ( Cq Aib )，109.7 ( C3 Trp )，111.5 ( C7 Trp)，111.8 ( C3 澈-炉衰基苄基），118.2 ( C4 Trp)， 118.7 ( C5 Trp) ? 121.0 ( C6 Trp) ? 121.3 ( C5 MM 苄基），123.2(Ci 翁喜基苄基），124.9(C2 Trp), 126.6(C2 及 C6.苯基），127.2(C9 Trp 及 C4 麗-炉喜基 苄基），128.7(C3，C4 及 C5 苯基），129.9(C6 齋-甲裒 基苄基），136·4 ( C8 Trp )，140.6 ( Cj 苯基），154.8 (Cq 三唑），155.2(Cq 三唑），156.7(C2 麗-炉翁基 -163- 200804312 (160) 苄基），171.9 ( CO Aib )。 (i? ) ·ΛΓ- ( 2- ( If 吲哚-3-基）-1- ( 4-(萘-1-基甲基）-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物27): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 3 00 °K): δ ( ppm) 1.21 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.25 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 2.46 ( 2H，m，CH_2-CH2-苯基），2.88 ( 2H，m，CH2-Cii2-苯 基），3·26 ( 2H，dd，3J= 14 Hz 及 6 Hz，CH2 β Trp ) ? 3.36 (2H，dd，3 J= 14 Hz 及 9 Hz，CH2 βΤτρ )，4.99 ( 1H，m， CH aTrp )，5.65 ( 1H，d，3 J= 18 Hz，Cj^-萘基），5·78 (1H，d，3J= 18 Hz，Cib-萘基），6.29 ( 1H，d，7 Hz， H2 萘基），6.45 ( 1H，t，7 Hz，H5 Trp)，6.62 ( 1H，d， J〇= 8 Hz，H4 Trp)，6.88 ( 1H，t，J0= 8 Hz，H6 Trp)， 7.04-7.06 (4H，m，H2 及 H7 Trp，H2 及 H6 苯基），7.07-7.25 ( H3 萘基，H3，H4 及 H5 苯基），7.57-7.60 ( 2H, m， H6 及 H7 萘基），7.86 ( 1H，d，】。=8 Hz，H4 萘基）， 7.98 -8.00 ( 4H，m，115及 H8 萘基，NH2 Aib)，8.96 ( 1H， d，J=8Hz，NH醯胺），10·77(lH，s，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO-d 6 3 3 0 0 °K): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib ) ， 23.6 ( CH3 Aib ) ， 26.3 (£_H2CH2-苯基），29.2 ( CH2 βΤτρ )，3 2 · 6 ( C H 2 - 2 -苯 基），43.8 ( £_H2-萘基），45.6 ( CH aTrp)，56.7 ( Cq Aib )，109.7 ( C3 Trp) , 111.7 ( C7 Trp) , 117.9 ( C4 -164- 200804312 (161)
Trp)，118.4 ( C5 Trp)，121.1 ( C6 Trp)，122.1 ( C2 萘 基），123.0 ( C8 萘基），124.9 ( C2 Trp)，125.9 ( C3 萘 基），126.5(C6 萘基），126.9(C2 及 C6 苯基），127.0 (C9Trp 及 C7 萘基），127.1(C4 萘基），128.4(C5 萘 基），128.7(C3，C4 及 C5 苯基），130.0(C9 萘基）， 131.7(0^ 萘基），133.6(0^。萘基），136.4(C8Trp)， 140.8 (Ci 苯基），154.8 (Cq 三唑），155.3 (Cq 三 嗤），1 71 .9 ( CO Aib )。 (( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 3,4-二氯苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）·2_胺基-2-甲基丙醯胺（化合物28): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d65 3 00°K): δ ( ppm) 1 .26 ( 6Η，s，CH3 Aib )，2.8 7 ( 2 H，m，C 匕-C H 2-吲哚），2.96 ( 2H，m，CH2-CH^-吲哚），3.3 2 ( 2H，m，CH2 PTrp )，5.13 ( 3H，m，CH aTrp 及 C H 2 -獻，劳-二氯苄基）， 6.58 ( 1H，d，J〇= 8 Hz，H6 獻，對-二# 苄基），6 · 8 5 ( 1 H，t， J〇= 7 Hz，H5 Trp )，6.96 ( 1H，t，J。- 7 Hz，H5 吲哚）， 7.01(2H，m，H6 吲哚及 H6Trp)，7.04(lH，s，H2Trp)， 7.08 ( 1H, s, H2 吲哚），7.13(1H，d，8 Hz，H5 屬， 對-二氯苄基），7.20-7.3 0 ( 4H，m，H4 及 H7 吲哚，H7 Trp 及 H2 厭，齊-二# 苄基），7.36 ( 1H，d, JQ= 8 Hz，H4 Trp)， 8.08 ( 3H，brs，NH2 Aib)，8.98 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯 胺），10.80 ( 1H，s，NH 吲哚），10.82 ( 1H，s，NH 吲哚 -165- 200804312 (162)
Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): δ(ρρπι) 22.8(CH2-QH2-吲哚），23.4(CH3 Aib) ，23.8 (CH3 Aib )，25.8( QH2-CH2_吲哚），29.0(CH2 βΤτρ )， 44.8(CH2-腐，#/-二氯苄基），45.6(CH aTrp)，56.8 (Cq Aib )，109.7 ( C3 吲哚），111.8 ( C7 吲哚及 C7 Trp )，118.1 ( C4 Trp )，1 18.4 ( C5 吲哚），1 18.6 ( C4 吲哚及 C5 Trp )，121.3 ( C6 吲哚及 C6 Trp )，123.0 ( C2 吲哚及 C2 Trp)，126.4 (C6 厭，教-二# 苄基），127.1 (C9 Trp )，127.3 ( C9 吲哚），128.6 ( C2 獻，對-二氯苄 基），130·9 ( C4 鎅，势-二氯苄基），13 1·3 ( C5 獻，劈-二 氯苄基），132.0(C3 鎅，對-二# 苄基），136.4(C8TrP)， 136.6(C8 吲哚），137.2(0^ 鎅，潑-二氯苄基），154·7 (Cq 三唑），155.1 (Cq 三唑），172.0(COAib)。 (R ) -#-(1-(4-(4-氟苄基）-5-苄基-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 177-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2 -甲基丙醯胺 (化合物30)·· lU NMR ( 3 00 MHz? DMSO-d6, 3 00°K): δ ( ppm) 1.27 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1·29 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 3.33( 2H? m? CH2 pTrp )，4 · 02 ( 2H，s，CH2-苄基），5·10 (3H，m, Cliy對-氟苄基及 CH aTrp )，6.71 (2H，m，H3 及 H5 ? 6.80 ( 1H? t, J〇= 8 Hz, H5 Trp) ? 6.90 (2H，d，J。： 8 Hz，H2 及 H6 m-m ΨΜ ) ? 6.94 ( 1H, t? -166- 200804312 (163) J〇= 8 Hz? H6 Trp )，6.99-7.10 ( 4H，m，H2 及 H4 Trp，H2 及 H6 苄基），7.20(3H，m，H3，H4&H5 苄基），7.27(1H， d5 J〇= 8 Hz，H7 Trp)，8 · 0 9 ( 3 H，b r s，N H 2 A i b )，8.97 (1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.79(1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib )，23.8 ( CH3 Aib )，29.0 ( CH2 βΤΓρ )，31·1 ( CH2-苄基），45.7 ( CH2-劳-嘉芗基）， 45.8 ( CH aTrp ) ，56.8 ( Cq Aib ) ，109.6 ( C3 Trp ), 111.8(€7丁1)，115.6及115.9(€3及0：5靜-禀菁基）， 118.2 ( C4 Trp) , 118.7 ( C5 Trp) ? 121.3 ( C6 Trp) ? 124.8 ( C2 Trp ) ， 127.1 ( C4 苄基），1 27·2 ( C9 Trp )， 128.8 及 128.9(02及 C6 劈-嘉詈基），129.4(C2，C3，C5 及C6對-禀芗基），131.6(Ci影-嘉菁基），135.9(0! 苄基），136.4(C8 Trp)，154.0(C4 激-赢芡基），155.3 (Cq 三唑），1 72.0 ( CO 醯胺）。 (7?) -TV- (1-(4- (4 -甲基苄基）-5- (3-苯基丙基）-4i/-1，2,4 -二哗-3-基）-2-(1//-0引哄-3-基）乙基）-2 -胺某-2-甲基丙醯胺（化合物33 ): lU NMR ( 3 00 MHz? DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.25 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.28 ( 3H，s，CH3 Aib)， 1 .73 ( 2H，m，CH2-Cii2-CH2-苯基），2 · 2 3 ( 3 H，s，C H 3 對-妒基苄基），2.49-2.54 ( 4H，m，CH_2-CH2-CJL2-苯基）， -167- (164) (164)200804312 3.33 ( 2H, m5 CH2 βΤτρ )，5.04 ( 2H? s，CH2-對-甲基 $ 基），5·16 ( 1H，m，CH aTrp)，6 · 7 4 ( 2 H，d，J 〇 = 8 Η z，H 3 及 H5 势基苄基），6.80 ( 1H，t，J，7 Hz，H5 Trp)， 6_98 ( 1H，t，J〇= 7 Hz，H6 Trp)，7.03 ( 1H，d，J= 2 Hz，H2 Trp )，7.06 ( 5H，m，CHar 苯基），7 . 1 4 ( 1 H，d，J。= 7 H z， H4 Trp )，7.20 ( 2H，d，JQ= 7 Hz，H2 及 H6 對-甲基芩基）， 7·27 ( 1H，d，J〇= 8 Hz，H7 Trp )，8.01 ( 3H，brs，NH2 Aib)，8.95 ( 1H，d，8 Hz，NH 醯胺），10.80 ( 1H，d， J= 2 Hz，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00 oK): δ ( ppm ) 21.0( CH3 教-ψ 基苄基），23.5 ( CH3 Aib )， 23.8 ( CH3 Aib ) ，2 4 _ 0 ( C H 2 - £_H 2 - C H 2 -苯基），28.5 (£_H2-CH2-CH2-苯基），29.1 ( CH2 βΤτρ ) , 34.7 ( CH2-CH2-QH2-苯基），45.7 ( CH aTrp )，4 5 · 8 ( C H 2 -影-甲基苄 基），56.8(CqAib)，109.8 ( C3 Trp )，1 1 1 .8 ( C7 Trp )， 118.3 ( C4 Trp)，118.7 ( C5 Trp) ，121.3 ( C6 Trp)， 124.9 ( C2 Trp ) ? 126.2 ( C4 苯基），126.4(C3 及 C5 势-供基苄基），127.3(0：91[邛），128.7(0：2，0：3，05及（：6苯 基），129.8(02及C6势-炉基苄基），133.0(6 激-尹 基苄基），136.4(C8 Trp)，137.5(C4 教-哭基苄基）， 141.7 ( C!苯基），154.8 (Cq 三唑），171.9 (CO Aib )。 (7?) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 17/-D引卩朵-3 -基）乙基）-4- ( 4 -甲 -168- 200804312 (165) 基苄基）-4/ί·1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）胺基甲基丙醯胺（化合物34): lR NMR ( 300 MHz, DMSO-d65 3 00°K): δ ( ppm) 1.25 ( 3Η，s，CH3 Aib )，1 ·28 ( 3Η，s，CH3 Aib )， 2.23 ( 3H，s，Cii3-對-炉基苄基），2.84-2.97 ( 4H，m，Cii2-Cii2-吲哚），3.32 ( 2H，m，CH2 βΤι*ρ )，5.0 4 ( 2 H，s，C L-對-Ψ基苄基），5· 16 ( 1H，m，CH cxTrp )，6.79-6.86 ( 4H， m，CH ar 靜-尹基苄基），6.99-7.05 (4H，m，H5 及 H6 吲 哚，H5 及 H6 Trp )，7·08 ( 3H，m，H2 吲哚，H2 及 H4 Trp )， 7.25-7.30 (3H，m，H4 及 H7 吲哚，H7 Trp )，8.00 (3H， brs，NH2 Aib)，8.94 ( 1H，d，8 Hz，NH 醯胺），10.76 (1 H，s，NH 吲哚），1 0.78 ( 1 H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO-d6，3 00oK): 5(口？111)21.0(以13-劳-尹基苄基），22.8((：112-£_112-吲 哚）， 23.8 ( ch3 Aib )， 23.9 ( CH3 Aib )， 25.9 ( C_H2- CH2-吲 哚） 5 28.5 (CH2 βΤΓρ )，45.7 (ch2- 對-甲基飞基 及CH aTrp ) ,56.7 ( Cq Aib) , 109 .9 ( C3 Trp ) ? 111.8 (c7 吲哚 及 c7 Trp ), 113.4 ( C3 吲哚） ，118.1 ( C4 Trp)， 118. ,3 (C4 吲哚） ，1 1 8.5 ( C5 吲哚） ，1 1 8.7 ( C5 Trp)， 120. 9 (C6 吲哚及 C6 Trp) ， 1 2 1.3 ( C2吲哚及C2 Trp )， 126 • 3 (C： '及C 5 對-甲基气基），\ 27.2 ( C9 吲 口朵）， 127.3 ί ( C9 Trp)， 129.8 ( C2 及 c6 m -尹基苄基）， 133.1 ( Ci 靜-炉基苄基），135.8 ( C8 吲哚，C8 Trp )， 136.4 (C4 #/-尹基苄基），154.8 (Cq 三唑），155.0 (Cq -169- (166) (166)200804312 三唑），171 ·9 ( CO Aib )。 (/?)-#-(1-(4-(4-甲基苄基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物37): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.25 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.28 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 2.23 ( 3H，s，CH3 教-妒基苄基），2.83 ( 4H，m，CH_2-CiL2-苯基），3.32 ( 2H，m，CH2 βΤτρ )，5.05 ( 2H，s，CH2-教-妒基苄基），5.18 ( 1H，m，CH aTrp )，6 · 7 5 ( 2 H，d，J。= 8 Hz，H3 及 H5 野-ψ 基苄基），6.82 ( 1H，t，8 Hz，H5 Trp )，6.99 ( 1 H, t，J〇= 8 Hz，H6 Trp )，7 · 0 2 - 7 · 1 1 ( 6 H, m， H2 Trp 及 CHar 苯基），7 · 1 5 ( 1 H，d，J。= 7 Η z，Η 4 T r p )， 7.20 ( 2H，d，7 Hz，H2 及 H6 教-炉基苄基），7·28 (1Η，d，J〇= 8 Hz, H7 Trp)，8 · 01 ( 3 H, br s，NH2 Aib )， 8.93(111，（1，了=81^，>^醯胺），10.77(111，8，1^11 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 21.0 ( CH3 寶-供基苄基），23.6 ( CH3 Aib )， 23.8 ( CH3 Aib ) ，26.5 ( C H 2 - QH 2 -苯基），29.1 ( CH2 pTrp )，32.7 ( Q_H2-CH2-苯基），45.7 (CH aTrp 及 CH2-激-甲基苄基），56.8 (Cq Aib)，109.8 (C3 Trp)，111.8 (C7 Trp )，118.3 ( C4 Trp) , 118.7 ( C5 Trp) ? 121.3 (C6 Trp )，124.8 (C2 Trp)，126.4(C3 及 C5 劈-炉基苄 -170- 200804312 (167) 基），126.6 ( C4 苯基），127.3 ( C9 Trp )，128.7 ( C2，C3, C5及C6苯基），129.8(C2及C6劈-尹基苄基），133.0 (Ci 靜-供基苄基），136·4 ( C8 Trp) , 137.5 ( C4 激-甲 基苄基），140.9(Ci 苯基），154.5 (Cq 三唑），154.9 (Cq 三唑），171.9(CO 醯胺）。 (/〇 -#- ( 1- ( 5-苄基-4-(吡啶-2-基甲基）-4/ί-1，2,4-三 唑-3-基）-2- ( IF-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物3 9 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.23 ( 3Η，s，CH3 Aib )，1 ·27 ( 3Η，s，CH3 Aib )， 3.34 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 6 Hz, CH2 pTrp )，3.43 ( 1H, dd，J= 14 Hz 及 9 Hz, CH2 βΤτρ )，4.1 3 ( 2H，s，CHb-苄 基），5·22 ( 1H，s，CH aTrp ) , 5 · 3 5 ( 2 H，s，C H 2 -1 -跋淀 基），6.80 ( 1H，t，J0= 8 Hz，H5 Trp)，6.92 ( 1H，t，J0= 8 Hz，H5 吡啶基），6.97(1H，t，8 Hz，H6 Trp)，7.04 (1H，d，J〇= 8 Hz, H4 Trp )，7.07 ( 1H, d，J= 2 Hz，H2 Trp )，7·10-7·16(5Η，m，CHar 苄基），7.19(1H，s，H3 第-礙淀基），7.26 ( 1H，d，J0= 8 Hz，H7 Trp)，7.57 ( 1H， t? J〇= 9 Hz3 H4 I-膽淀基），8.16 ( 3H，brs，NH2 Aib )， 8.36 ( 1H，d，Jap= 5 Hz，H6 嚴-撒淀基），9 · 0 1 ( 1 H，d，J = 8Hz，NH 醯胺），10.85(lH，s，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.4 ( CH3 Aib ) ，23.7 ( CH3 Aib ) ，28.6 ( CH2 -171 - (168) (168)200804312 βΤτρ )，3 0·4 ( CH2-苄基），45.7 ( CH ocTrp )，47.7 ( CH2-齋-膽處基），56.7 ( Cq Aib)，109.8 ( C3 Trp)，111.8 (C7 Trp )，118.3 ( C4 Trp ) 5 118.6 ( C5 Trp ) ? 121.2 (C6 Trp) 5 121.7 ( C3 露-礙啶基），123.3 ( C5 第-膽啶 基），124.8(C2 Trp)，127.1(C4 苄基），127.3(C9 Trp)，128.8(C2&C6 苄基），129.0(C3 及 C5 苄基）， 13 5.6 ( Ci 苄基），136.4 ( C8 Trp)，13 7.5 ( C4 第-礙锭 基），149.5(C6 第-膽啶基），154.1 (Cq 三唑），154.2 (Cq 三唑），155.7(C2 簷-獻淀基），172.0(CO 醯 胺）。 (i?) -TV- (1-(4- (4 -乙基苄基）-5-苯乙基 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物4 3 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6 5 3 0 0 °K): δ ( ppm) 1·10 ( 3Η，t，J= 8 Ηζ，Cii3-CH2 教-Ζ 基苄基）， 1.25 ( 3H，s，CH3 Aib )，1 · 2 8 ( 3 H，s，C H 3 Aib )，2 · 5 3 (2H，q，J= 8 Hz，CH3-Cii2 势-Z 基苄基），2.83 ( 4H，m， CH_2-CiL2-苯基），3.34 ( 2H，m，CH2 pTrp )，5.07 ( 2H，s， CHb-势-Z 基苄基），5.19 ( 1H，m，CH aTrp )，6.77 ( 2H， d5 8 Hz，H3 及 H5 對-Z 基苄基），6·81(1Η，t，7
Hz，H5 Trp)，6.99 ( 1H，t，J〇= 8 Hz，H6 Trp ) ? 7.05-7.10 (7H，m，CHar 苯基，H2&H6 身-Z 基苄基），7.13(1H， d, J= 2 Hz，H2 Trp ) ，7.20 ( 1H，d，J〇= 7 Hz，H4 Trp )， -172- 200804312 (169) 7.28 ( 1H, d，J〇= 8 Hz, H7 Trp )，8.03 ( 3H，brs，NH2 Aib )，8.94 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.79 ( 1H，s NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO-d6，300oK): δ(ρρπι) 15.9(d-CH2 势-z 基苄基），23.5(CH3 Aib )，23.8 ( CH3 Aib )，2 6 · 5 ( £_H 2 - C H 2 -苯基），28.1 (CH3"^H2 教-Z 基苄基），29.1 (CH2 pTrp)，32.7 (CH2-以I2-苯基），45·7 ( CH aTrp)，45.8 ( QH2_ 教-Z 基 苄基），56.8 ( Cq Aib )，109.8 ( C3 Trp ) ? 1 1 1.8 ( C7 Trp )，1 18.3 ( C4 Trp )，1 18.7 ( C5 Trp )，121.3 ( C6
Trp )，124.9 ( C2 Trp )，126.5 ( C3 及 C5 教-Z 基苄基）， 126.6 ( C4 苯基），127.3 (C9 Trp)，128.6 (C2 及 C6 對-Z基苄基，（：2，（：3，05及（：6苯基），133.1((^對-Z基苄 基），136.5 ( C8 Trp)，140.8 ( C!苯基），143·8 ( C4 對-Z基苄基），154.6(Cq 三唑），154.9(Cq三唑）， 17 1.9 (CO 醯胺）。 (i?) -#-(l-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4- 三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺 (化合物4 4 ): ln NMR ( 3 00 MHz5 DMSO d6? 3 00°K): δ ( ppm ) 1.42(m，2Η，Η3 及 Η5 哌啶基），1.55(m，1Η， Η 5 哌啶基），2.23(m，1Η, Η4 哌啶基），2.75(m， 5H，H2 哌啶基及 Cfib-CSb-苯基），3·04 ( m，lH，H6 哌啶 -173- (170) (170)200804312 基），3.13(m，1H，H2 哌啶基），3.32(m，2H，CH2 βΤτρ )，3·66 ( s，3H，OCH3 )，4.97 ( m，2H，CU2-對-甲氧 基节基），5·23 ( m，1Η，C H aTrp )，6.70 ( s，4H，CHar 势-甲裒基节基），6.87 (t，1H，J〇= 8 Hz，H5 Trp)，7.00 (m，2H，H2 及 H6 Trp)，7.07(d，2H，J〇= 8 Hz，H2 及 H6 苯基），7.14 ( d，1H，】。=7 Hz，H4 Trp)，7.18-7.30 ( m， 4H，H7 Trp，H3，H4 及 H5 苯基），8 · 1 6 及 8 · 46 ( 2 m，2H， NH 哌啶基 TFA 鹽），8.66(d，lH, J=8Hz，NH 醯胺）， 1 0·75 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO d6? 3 00°K): δ ( ppm ) 24.9 ( C3 哌啶基），25·4 ( C5 哌啶基）， 26.5 ( QH2-CH2-苯基），29·2 ( CH2 βΤτρ )，32.7 ( CH2-QH2·苯基），38.7 ( C4哌啶基 ），42·7 ( C2及C6哌啶 基），44.7 ( CH Trp)，45.3 ( CH2-激-尹赛基苄基）， 55.5 ( OCH3)，110.2 (C3 Trp) 5 111.7 (C7 Trp) 5 114.4 (c3 及 C5 劳-甲翕基苄基），118.5(C4TrP)，118.7(c5
Trp)，121.3 ( C6 Trp)，124.4 ( C2 Trp)，126.5 ( C2 及 C6 苯基），127.5(C9 Trp)，127.8(Cl5 C2 及 C6 势-尹 裒基苄基），128.7(C3，C4 及 C5 苯基），136.4(C8 Trp )，140.8 ( 〇!苯基），155.3 (Cq 三唑），155.4(Cq 三唑），159.1 (C4 教-尹裒基苄基），173.1 (CO醯 胺）。 (·#- ( 1- ( 5· ( 2- ( 1开-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 4-甲 -174- (171) (171)200804312 氧基卞基）-4//-1，2,4-二哗-3-基）-2-(li/-D引噪-3-基）乙 基）哌啶_4_羧醯胺（化合物45 ): lH NMR ( 3 00 MHz5 DMSO d65 3 00 °K): δ ( ppm ) 1.41(m，2Η，113及 H5 哌啶基），1.54(dd， 1H，J=13Hz 及 2Hz，H5 哌啶基），2.23(111，111，114哌 啶基），2.72(m，2H, H2 及 H6 哌啶基），2.77-2.93 (m，4H，CL-Cfib-吲哚），3.06 ( m，2H，H2 及 H6 哌啶 基），3.32 ( m，2H，CH2 βΤτρ )，3.65 ( s，3H，OCH3 )， 4.94(s，2H，CH2-雳-炉衰基苄基），5.22(m，1H，CH aTrp )，6.68 ( s，4H，CHar 势-尹薦基苄基），6.87 ( m， 3H，H5 及 H6 Trp5 H5 吲哚），6 · 9 8 ( m，4 Η，H 2 及 H 6 吲 哚，H2 及 H4 Trp )，7.20-7.33 (m，3H，H4 及 H7 吲哚，H7 Trp )，8.15 及 8.46 ( 2 m，2H, NH 哌啶基 TFA 鹽）， 8·64(d，lH，J=8Hz，NH醯胺），10.74(s，2H，NH 吲哚 及NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 22.9 ( CH2-£_H2-吲哚），24.9 ( C3 哌啶基）， 25.4 ( C5 哌啶基），26.0 (£_H2-CH2-吲哚），29.3 (CH2 β Trp )，39.1 ( C4 哌啶基），42.7 ( C2 及 C6 哌啶基）， 44.7 (CH aTrp)，45.3 (CH2 -教-甲覉基苄基），55.5 (0CH3 )，109.5 ( C3 Trp )，1 1 1.7 ( C7 吲哚及 C7 Trp)， 113.5(C3吲哚），114.4(C3及C5對-尹覉基苄基）， 118.5 ( C4 吲哚及 C4 Trp)，118.6 ( C5 吲哚及 C5 Trp)， 121.2 ( C6 吲哚），12 1.3 ( C6 Trp ) , 122.9 ( C2 吲哚及 -175- (172) (172)200804312
C2 Trp )，127·2 ( C9 吲哚），127.6 ( C9 Trp，C2 及 C6 鈐-炉真基苄基），127.9(6 教-甲裒基苄基），136.4 (C8 Trp )，136.6 ( C8 吲哚），1 5 4 · 9 ( C q 三唑），1 5 5.2 (Cq 三唑），159.0(C4 势-尹裒基苄基），173.0(CO 醯胺）。 (i?) -TV- ( 1- ( 4- ( 4 -甲氧基卞基）-5 -苯乙基-4/f-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺 (化合物50): ]H NMR ( 3 00 MHz, DMSO d6? 3 00°K): δ ( ppm ) 2·78 ( m，4Η，CiL2-Cii2-苯基），3 · 2 6 ( 1 Η，d d，J = 14 Hz 及 7 Hz, CH2 βΤτρ )，3.39 ( m，3H，CH2 βΤτρ 及 CH2-NH2 )，3.65 ( s, 3H，OCH3 )，4.95 ( m，2H，CU-尹真基苄基），5.20 ( m，1H，CH aTrp)，6.63 ( s，4H， CHar 教-炉氧基苄基），6.86 ( t，1H，7 Hz，H5 Trp)， 6.99 ( s，1H，H2 Trp)，7.02 ( t，1H，J〇= 7 Hz，H6 Trp)， 7.10(m,2H，H2 及 H6 苯基），7.15(d，lH，J〇=7Hz，H4 Trp )，7.23 ( m，3H，H3，H4 及 H5 Trp )，7.31 ( d，1H，J〇 = 8 Hz, H7 Trp)，7.95 ( brs，3H，NH2 Gly，TFA 鹽），9.20 (d，1H，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.82(s，1H，NH 吲哚 Trp )。 13CNMR(75MHz，DMSOd6，300oK): δ ( ppm ) 26.5 ( £_H2-CH2-苯基），2 9 · 8 ( C Η 2 β Trp )，32.7 (CH2-£_H2-苯基），39.0 ( ς_Η2-ΝΗ2 ) , 45.3 ( CH2-對-甲 -176- (173) (173)200804312 真基苄基），45.4 ( CH aTrp )，55.4( OCH3 )，109.7 ( C3 Trp)，111.8 ( C7 Trp)，114.5 ( C3 及 C5 劈-甲賓基苄 基），1 18·3 ( C4 Trp )，1 18.9 ( C5 Trp )，121.4 ( C6 Trp)，124.6 ( C2 Trp)，126.5 ( C2 及 C6 苯基），127.3 (C9 Trp)，127.7 (C!對-甲裒基苄基），127.8 ((：2及 C6 势-甲真基苄基），128.7(C3，C4及C5苯基），136.4(C8 Trp )，140.9 ( Ci 苯基），154.3 (Cq 三唑），154.8 (Cq 三唑），159.0( C4 剪-供裒基苄基），166.1 (CO醯 胺）。 (-TV- ( 1- ( 4- ( 4 -甲氧基苄基）-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基） 乙醯胺（化合物51 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO d6? 3 00°K): δ ( ppm ) 2·77-2,8 8 ( m，4Η，CH2-CIL2-苯基），3·37 ( m， 2H? CH2 βΤτρ )，3.64 ( s，3H，OCH3 )，3 · 7 4 ( m，2 H，C H 2-第-獻啶基），5.03(m，2H，CL-教-尹育基苄基），5.24 (m，1H，CH aTrp )，6.65 ( s，4H，CHar 對-甲氧基飞 基），6·85 ( t，1H，J〇= 7 Hz，H5 Trp)，7·01 ( m，2H，H2 及 H6 Trp )，7.08 ( d, 2H，J〇= 7 Hz，H2 及 H6 苯基）， 7.15(d，1H，J〇= 7 Hz，H4 Trp)，7.21 (m，3H，H3, H4 及 H5 苯基），7.27-7.36(m，2H，H7 Trp 及 H3 激-膽啶基）， 7.58(t，lH，J=6Hz，H5 | -礙淀基），8.04(t，lH，Jo=8
Hz，H4 露-礙啶基），8.62 ( d，1H，JaP= 5 Hz，H6 鄰-吡陡 -177- 200804312 (174)
基），9·17(d，lH，J=8hz，NH醯胺），10·81(s，lH，NH D引哄 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 26.4 ( QH2-CH2-苯基），29.2 ( CH2 βΤτρ ) ，32.4 (CH2-£_H2-苯基），41.7(CH2-齋-獻锭基），45.3(CH aTrp )，45.7(CH2 -劈赛基苄基），55.5(OCH3)， 109.7 ( C3 Trp)，111.8 ( C7 Trp)，114.4 ( C3 及 C5 势-供禽基苄基），118.4(C4 Trp)，118_8(C5 Trp)，121.4 (C6 Trp)，124.1 ( C3 齋-礙啶基），124.6 ( C2 Trp)， 126.4 (C5 露-观麽基），126.6 (02及 C6 苯基），127.2 (C9 Trp )，127.4(Ci 势-尹薦基苄基），127.9(C2 及 C6 势-炉翁基苄基），128.7(C3，C4及C5苯基），136.4(C8 Trp )，140· 5 ( Ci 苯基），142.1 ( C4 露-獻淀基），145.3 (C6 激-獻啶基），153.0 ( C2 谬-獻啶基），154.5 ( Cq 三唑），155.3(Cq 三唑），159.1(C4齊-尹裒基苄基）， 167.9 ( CO 醯胺）。 (i?) -N- ( 1- ( 4- ( 2,4 - —•甲氧基卞基）-5-本乙基-4//_ 1，2，4 -三唑-3 -基）-2 - ( 1 吲哚-3 -基）乙基）-2 -吡啶甲醯 胺（化合物64 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO d65 3 0 0 °K): δ ( ppm ) 2.83 ( m，2H, Cii2-CH2-苯基），2.90 ( m，2H， CH2-Cii2-苯基），3.48 ( m, 2H，CH2 βΤτρ )，3.57 ( s，3H， OCH3 ) ，3.61 ( s，3H，OCH3 ) ，4.97 ( d，1 H, J= 17 Hz， 178- 200804312 (175) CH2-第，势-二供赛基芡基），5·09 (d，1H，J= 17 Hz，CH2-嚴，激-二供裒基爹基），5.56(m，1H, CH aTrp)，6.18 (dd，1H，8 Hz及 2 Hz，H5麗，激-二甲禽基詈 基），6Λ\ ( ά，\R,2 Hz, IU鄰，對-二甲氧基苄基）， 6.55(d，1H，J〇= 8 Hz, H6 第，教-二炉薦基芡基），6·87 (t，1Η, J〇= 8 Hz，H5 Trp)，7.01 (t，1Η，J〇= 8 Hz, Η6 Trp )，7.08 ( m，3H，H2 Trp，H2 及 H6 苯基），7.14 ( d， 1 H，J〇= 7 Hz，H4 Trp )，7 · 1 9 - 7.3 1 ( m , 4 Η，Η 7 T r p，Η 3, H 4 及 H5 苯基），7.56 (t，1H，J= 8 Hz，NH 醯胺），7.91 (m， 2H，H4 及 H5 I-礙啶基），8.57 ( d，1H，Jap= 5 Hz，H6 鄰-吡啶基），9Λ6 { ά, \YL，U= $ Kz, IU 鄰-吡啶基）， 1 0.80 ( s，1H，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00oK): 5 ( ppm ) 26.2 ( £JH2-CH2-苯基），2 8 · 8 ( C Η 2 β T r p ) 3 32.1 (〇112-以12-苯基），43.0(€：112-露，势-二炉奢基詈基）， 45.5 ( CH aTrp )，55.6 ( OCH3 ) ，55.8( OCH3 ) ，98.9 i Cs鄰，對-二甲氧基苄基），\Q5.Q ( C5鄰，對-二甲氧基 芗基），109.5 (C3 Trp)，111.8 (C7Trp)，114.4(Ci 露, 劈-二炉裒基芡基），1 1 8.4 ( C4 Trp )，1 18.8 ( C5 Trp )， 121.4 ( C6 Trp)，122.4 ( C3 I-膽啶基 e)，124.4 ( C2 Ίτν)，\26.Ί { 鄰，對-二甲氧基苄基、，\2Ί .2 { C5 鄰- 膽淀基），127.5 ( C9 Trp)，1 2 8.6- 1 28.8 ( C2，C3，C4，C5 及 C6 苯基），136.4 ( C8 Trp )，138.1 ( C4 第-礙綻基 e)，140.2 (Ci 苯基），148.8 (C6 第-礙啶基 e)，149.3 -179- (176) (176)200804312 (C2 澈-歡啶基 e)，155·2 ( Cq 三唑），155·4 ( Cq 三 唑），157.9(C2齋，势-二供赛基芡基），161.0(C4第， 教-二炉裒基芗基），163.9(CO醯胺）。 (i〇 (1-(4- (2,4-二甲氧基苄基）-5-苯乙基-4//- 1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）吡嗪-2-羧醯 胺（化合物6 6 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO d69 3 00°K): δ ( ppm ) 2.87 ( m，4H, C 匕-C 匕-苯基），3.51 ( m，2H， CH2 βΤτρ )，3.58 ( s，3H，OCH3 )，3.59 ( s，3H，OCH3 )， 4.97(d，1H，J= 17 Hz，CJb-鑕，影-二甲襄基芡基），5.08 (d，1H，J= 17 Hz，CH2-露，势-二炉裒基詈基），5.56(s， 1H，CH aTrp)，6.10 ( dd, 1H? J〇= 8 Hz 及 Jm= 2 Hz, H5 鄰，對-二甲氧基苄基），6·36 ( ά, \U, 2 Rz, 鄰，對- 二甲氧基苄基），6.4Q Q ά, & Hz，YU鄰，對-二甲氧 基芡基），6.87(t，1H，8 Hz，H5 Trp)，7.00(t，1H， J〇= 7 Hz, H6 Trp )，7.09 ( m，3H，H2 Trp，H2 及 H6 苯 基），7·15 ( d，1H，J0= 7 Hz，H4 Trp )，7 · 1 9 - 7 · 2 8 ( m，3 H， H3，H4 及 H5 苯基），7.36 ( d，1H,】。=8 Hz，H7 Trp )， 8.61(t，lH，J=2Hz，H3 獻镜基），8.78(d，lH，J=2
Hz，H5 藏-膽鏔基），8.94 ( d，1H，J= 1 Hz，H6 齋-礙騣 基），9.26((1，111，1=81^，1^11醯胺），10.78(8，111，1^11 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00 οΚ): -180- (177) (177)200804312 δ ( ppm ) 26.1 ( QH2-CH2-苯基），28.4 ( CH2 βΤτρ )，32.1 (CH2-£_H2-苯基），42·9(£_Η2-齋，與-二甲襄基詈基）， 45.5 ( CH aTrp )，55.5( OCH3 )，55.8 ( OCH3 )，98.7 Q 鄰，對-二甲氧基苄基）i 鄰，對-二甲氧基 詈基），109.7(C3 遨，激-二尹裒基芡基），111.8(C7 Ύτν) , 鄰，對-二甲氧基苄基），
Trp ) ，118.8 ( C5 Trp ) 5 121.4 ( C6 Trp ) , 124.4 ( C2 Ίτν ) ，\26·Ί { 鄰，對-二甲氧基苄基），\2Ί ·5 { C9
Trp)，128.1 (C4 苯基），128.7-128.8 (C2，C3，〇5及 C6 苯基），136.4(C8 Trp )，140.3 ( Cj 苯基），141.2(C6 鄰，對-二甲氧基苄基、，\以.2 { Ci 鄰-吡嗪基\以.3 (C3 邀-紙#基），146.8 ( C5 齋-概锾基），155.2 ( Cqs 三啤），\5Ί ·Ί ( C2鄰，對-二甲氧基苄基），\60·Ί ( CO氇 糖Π , \62.9 1C,鄰，對-二甲氧基苄基）。 (S ) -#- ( ( i? ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-4- (2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1开-吲 哚-3-基）乙基）吡咯烷_2_羧醯胺（化合物70 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO d6, 3 00 °K): δ ( ppm ) 1.40 ( m, 1H， h3 Pro )，1.53 ( m， 1H， H Pro )，l • 71 ( m， 1H， h4 Pro )5 2. .09 ( m，1H，H3 Pro ) 2.90 ( m，4H，吲哚），3·06 ( t，2H，J= 6 Hz, H5 Pro )，3.28 ( m，2H，CH2 βΤτρ )，3.40 ( s，3H，OCH3 )， 3.80 ( s，3H，OCH3 ) ，3.80 ( m，1H，CH aPro ) ，4.80 ( d， -181 - 200804312 (178) 1H，J= 17 Hz，CH2-Ui/-二炉赛基詈基），5.4 (d，1H，J = 17 Hz, CH2 -第，對-二哭赛基詈基），5.1 (m，1H，CH aTrp )，6.26 ( dd，1 H，J。= 8 H z 及 J m= 2 Η z，H 5 鄰，對-二 甲氧基苄基），( ά, 】0=名nz，鄰，對-二甲氧基 天基），6.53(d，lH，Jm=2Hz，H3鄰，對-二甲氧基苄基）， 6.84(t，lH，H5 吲哚），6.91(t，lH，J0=8Hz，H5Ti*p), 6.93 -7.07 ( m，4H，112及 H6 吲哚，H2 及 H6 Trp)，7.16 ((1，111，1。=81^，114丁1^)，7.29(111，311，114及117 吲哚， H7 Trp )，8·39 及 9·10 ( 2 m，2 Η，ΝΗ Ρ ro Τ F Α 鹽），9·22 (d, 1Η，J= 8 Ηζ，ΝΗ 醯胺），10.76(s, 1Η，ΝΗ 吲哚）， 1 0.80 ( s，1 H，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00 οΚ): δ ( ppm ) 22·9 ( CH2-£_H2-吲哚），23.5 ( C4 Pro )，25.8 (二H2-CH2-吲哚），29·6 ( CH2 βΤτρ )，29.8 ( C3 Pro )， 41.9 ( CH2-露，靜-二甲奢基菁基），45.2 ( CH aTrp)，46.0 (C5 Pro )，55.7 ( OCH3)，55.9( OCH3 )，59.3 ( CH aPro )，99.0(C3 邀，教-二甲覉基芡基），105.1 (C5 黎, 势-二炉覉基芡基），109.7 ( C3 Trp )，1 1 1 ·8 ( C7吲哚及 C7 Trp) , 113.4(C3 吲哚），115.6(6 齋，教-二炉裒基 芡基），118.4 ( C4 吲哚及 C4 Trp)，118.7 ( C5 吲哚及 C 5 Trp )，121.4 ( C6 吲哚及 C 6 T r p )，1 2 3.0 ( C 2 吲哚及 C2 Trp )，127.2 ( C9 吲哚），127.3 (C9 Trp)，128.1 (C6 激，對-二炉真基苦基），136.5 ( C8 Trp ) , 136.6 ( C8 吲 哚），155.0 ( Cq三唑），157.8 ( C2第，激-二ψ薦基芡 -182- 200804312 (179) 基），160_9(C4麗，激-二炉真基子基），168.1(CO醯 胺）。 (7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 177-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3·基）-2- ( 1//-吲哚-3· 基）乙基）吡嗪-2_羧醯胺（化合物71 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO d6, 3 00 °K): δ ( ppm ) 3.01 ( m，2H，Cii2-CH2-吲哚），3.10 ( m, 2H， CH2-CH_2-吲哚），3.51 (m，2H，CH2 pTrp)，3.55 (s，3H， OCH3 )，3.57 ( s，3H，OCH3 )，5.15 ( d，2H，J= 7 Hz, cn2-鄰，對-二甲氧基苄基），5.63(m，in, cn αΎτν), 6.08((1(1，1^1，】。=81^及《[111=21^，115藏，對-二尹喜基芡 基），6.35(d，1H，2 Hz，H3 嫌，對-二甲翕基芡基）， 6.53 ( d? 1H? J〇= 8 Hz? H6 鄰，對-二甲氧基苄基），6 .%9 (m，2H，H5 吲哚及 H5 Trp )，6.99 ( m，2H，H6 吲哚及 H6Trp)，7.08(m，2H，H2 吲哚及 H2Trp)，7.29(m，3H， H4 Trp，H4 及 H7 吲哚），7.41 ( d，1H，8 Hz，H7 Trp )， 8·61 ( t，1H，J= 2 Hz，H3 J?-礙騣），8 · 7 9 ( d，1 H，J = 2 Hz，H5 齋-礙糜），8.94 ( d，1H，J= 1 Hz, H6 I-獻蔡）， 9·43 (d，1H，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.84(s，2H，NH 吲哚 及NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO d6? 3 00°K): δ ( ppm ) 22.0 ( CH2-£_H2-吲哚），25.3 ( CH2-CH2-吲哚）， 27.9 ( CH2 βΤΓρ)，44.1 ( CH2-第，教-二 ψ 离基芡基）， -183- (180) (180)200804312 45.5 ( CH aTrp ) ，55.5 ( OCH3 ) ，55.8 ( OCH3 ) ，98.8 { k鄰，對-二甲氧基苄基），鄰，對-二甲氧基 芡基），109.3 ( C3 Trp )，1 1 1.8 ( C7 吲哚及 C7 Trp )， 112.1(C3吲哚），113.4(^ 第，激-二供裒基詈基）， 118.4 ( C4 吲哚），118.5 ( C4 Trp )，118.8 ( C5 吲哚及 C5 Trp)，121 .5 ( C6 吲哚及 C 6 Tr p )，12 7.0 ( C 9 吲哚）， 127.4 ( C9 Trp )，136.4 ( C8 Trp )，136.6 ( C8 吲哚）， 141.2 ( C6 JT-獻驕），144.1 ( C2 谬-獻騣），144.3 ( C3 齋-礙騣），1 4 6 · 8 ( C 5 第-敏礙），1 5 5 · 4 ( C q 三唑）， 156.0(Cq 三唑），157.8(C2 第，激-二炉赛基芗基）， 161.0(CO醯胺），163_2(C4嚴，势-二供真基詈基）。 (i〇 -AT- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1丑-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/·吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺（化合物73): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO d6, 3 00 °K): δ ( ppm ) 2·94 ( m， 4Η， C - CJb - D引哄），3·47 ( m， 2H， CH2 βΤτρ )，3.57 ( s，3H，OCH3 )，3.60 ( s，3H，OCH3 )， 5.05(m，2H，CH2-齋，势-二尹翕基詈基），5.56(m，1H， CH aTrp ) ? 6.14 ( dd，1H, J〇= 8 Hz 及 Jm= 2 Hz，H5 鄰， 對-二甲氧基苄基），6ΛΥ ( ά, Ul, 2 Hz, IU 鄰，對-二 甲氧基苄基），6·52 ( ά，& Kz, 鄰，對-二甲氧基 苦基），6.88(t，2H，J0=7Hz，H5 吲哚及 H5Trp)，6.99 (t，1H，J0= 8 Hz，H6 Trp ) ，7.01 ( t，1H，J0= 8 Hz，H6 吲 -184- (181) (181)200804312 哚），7·04 ( d，1H，J= 2 Hz，H2 Trp )，7.07 ( d，1H，J= 2 Hz，H2 吲哚），7.27-7.3 3 ( m，4H，H4 及 H7 Trp，H4 及 H7 吲哚），7.55(m，1H，NH 醯胺），7.90(m，2H，H4 及 H5 翁-礙啶基），8.57(d，1H，JaP= 4 Hz，H6 麗-膽麽基）， 9.15(d，1H，J= 8 Hz，H3 翁-膽啶基），10.78(brs，2H NH 吲哚及NH吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，300oK): δ ( ppm) 22.3 ( CH2-£_H2-吲哚），25.6 ( CH2-CH2-吲哚）， 2 8.9 ( CH2 βΤΓρ )，43.1 (以12-澈，激-二尹霜基苦基）， 45.5 ( CH aTrp )，55·5 ( OCH3) ，55.8 ( OCH3 ) ，98.9 QCs鄰，對-二甲氧基苄基），\Q5.Q 鄰，對-二甲氧基 芡基），109.5 ( C3 Trp )，1 1 1.8 ( C7 吲哚及 C7 Trp )， 112.8(C3 吲哚），114.4((^ 簷，對-二#虞基菁基）， 118.4 ( C4 吲哚及 C4 Trp)，118.7 ( C5 吲哚），118.8 (C5 Trp )，121.4 ( C6 吲哚及 C 6 T rp )，1 2 2 · 5 ( C 2 吲哚 及 C3 第-敬啶基），123.1 ( C2 Trp)，127.1 ( C5 藏-獻啶 基），127.2 ( C9 吲哚），127.5(C9Trp)，128.6(C6 劳-二甲霜基芡基），136.4 ( C8 Trp )，136.6 ( C8 吲哚）， 139.1 ( C4 廣-齡啶基），146.6 ( C6 I-膽淀基），150·6 (C2 齋-獻啶基），155.5(Cq 三唑），155.6(Cq 三 唑），157.8(C2露，教-二甲赛基芡基），161.0(C4粼， 對-二甲氧基苄基），\63.9 ( CO )。 (Λ) -1-(5-(2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-4-(2,4-二甲 -185- 200804312 (182) 氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙 胺（化合物74 ): NMR ( 3 00 MHz5 DMSO ά\ 3 00°Κ): δ ( ppm) 2.79 ( m， 2Η， C b - C Η 2 - D引哄），2·86 ( m， 2Η， CH2-CH2-D^[ )，3.30 ( dd, 1H，3 J= 14 Hz 及 5 Hz, pTrp )，3.38 ( dd，1H，3 J= 14 Hz 及 6 Hz，pTrp )， 3.62 ( s，3H，OCH3 )，3.6 3 ( s，3 Η，O C H 3 )，4.47 ( d，1H， 3J= 17 Hz，CL-齋，劳-二妒禽基芡基），4.59(d，1H，3J = 17 Hz，CiL2-齋，劳-二炉裒基爹基），6.1 1 ( dd，1H? J〇= 8 Hz 及 Jm= 2 Hz, H5 齋，势-二妒喜基贵基），6.20(d，1H， J0= 8 Hz，H6 廖，游-二尹裒基詈基），6.45(d，1H，Jm= 2 Hz5 H3 第，對-二炉裒基詈基），6.87(t，1H，Jq= 8 Hz，H5 Trp ) ? 6.91 ( t, 1H, J〇= 8 Hz, H5 吲哚），7.00-7.04 (m， 2H，H6 吲哚及 H6 Trp )，7·07 ( s，1H，H2 吲哚），7.09 (s，1H，H2 Trp)，7.17-7.35 (m，4H，H4 及 H7 吲哚，H4 及 H7 Trp)，8.75 ( brs，3H，NH2 TFA 鹽），10.78 ( s，1H， NH 吲哚），1 1.00 ( s，1H，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00oK): δ ( ppm) 22.9 ( CH2-£_H2-吲哚），25.7 ( QH2-CH2-吲哚）， 29·9 ( ；C_H2 PTrp )，41·5 ( £_H2-|，劳-二甲裒基詈基）， 46.5 ( CH aTrp ) ，55.6 ( OCH3 ) , 55.9 ( OCH3 ) ，98.8 Q 鄰，對-二甲氧基苄基），\Q5.Q Q C5鄰，對-二甲氧基 苦基），1〇7·4 ( C3 Trp )，1 1 1.8 ( C7 吲哚及 C7 Trp )， 113.4 ( C3吲哚），115.1 ( Ci 澈，教-二供裒基苦基）， -186- 200804312 (183) 1 1 8.0 ( C4 吲哚），1 1 8·4 ( C4 Trp )，1 1 8.6 ( C5 Trp )， 1 19.0 ( C5 吲哚），121.3 ( C6 Trp )，121.6 ( C6 吲哚）， 122.9 ( C2 吲哚），125.4 ( C2 Trp )，127.1 ( C9 吲哚及 C9 Trp)，128.5(C6 谬，激-二甲真基芗基），136.5(C8 Trp )，136.6 ( C8 吲哚），152.3(Cq 三唑），155.6(Cq 三唑），157.6(C2第，靜-二甲衰基芗基），160.8(C4第, 對-二甲氧基苄基）。 (i〇 (1-(4- (4 -甲氧基苄基）-5-苯乙基-4//-1,2,4- 三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺 (化合物79): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO d6? 3 00 °K): δ ( ppm ) 2.85 ( m, 4H，CiL2-CIi2-苯基），3.51 ( m，2H， CH2 βΤτρ )，3.59 ( s，3H，OCH3 )，5 . 1 1 ( d，1 H，J = 1 7 H z， CH2-#/-甲禽基苄基），5.23 ( d，1H，17 Hz，CH2-對-炉 裒基苄基），5.51 (m，1H，CH ocTrp)，6.59(d，2H，J0= 8 Hz，H3 及 H5 势-尹裒基苄基），6.73((1，211，】。=81^，112 及 Η6 劈-尹氧基苄基），6.87 ( t，1Η，8 Hz，H5 Trp)， 7·01 ( t，1Η，J〇= 8 Hz, H6 Trp )，7.06 ( m，2H，H2 及 H6 苯基），7.10 ( d，1H，J= 2 Hz，H2 Trp)，7.14 ( d，1 H，J。= 7 Hz，H4 Trp ) , 7.24(m，3H，H3，H4 及 H5 苯基），7.34 (d，1H? J〇= 8 Hz，H7 Trp)，7.55 ( m，1H，NH 醯胺）， 7.88 ( m，2H，H4 及 H5 康-獻麽基），8 · 5 6 ( d，1 H，J a(3 = 4 Hz，H6 齋-齡麽基），9.20 ( d5 1H，J，8 Hz，H3 麗-避啶 -187- (184) (184)200804312 基），1 0.80 ( s，1H，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO d6，300οΚ): δ ( ppm ) 26.2 ( £JH2_CH2-苯基），2 8 · 6 ( C Η 2 β Tr p ) ? 32.1 (CH2-LH2-苯基），45.5 ( CH aTrp ) , 4 6.2 (以12 -势-尹覉 基苄基），55.4 ( OCH3 )，109.6 ( C3 Trp )，1 1 1 .8 ( C7 Trp )，1 14.3 ( C3 及 C5 對-尹翁基苄基），1 18·5 ( C4 Trp )，1 1 8.8 ( C5 Trp )，121.4 ( C6 Trp )，122.5 ( C3 鄰-膽麽基），124.5 ( C2 Trp )，127.2 ( C2 及 C6 苯基）， 127.4 ( C9 Trp及Ci 游-尹翕基苄基），127.8 ( C5粼-獻 啶基），128.7((^2及C6教-供覉基苄基），128.8(C3，C4 及 C5 苯基），136.4 ( C8 Trp)，138.1 ( C4 旅-飧啶基）， 140.3 ( Ci 苯基），148.7 ( C6 麗-你啶基），149.3 ( C2 I-膽淀基），155.0(Cq 三唑），155.3(Cq 三唑）， 159.0( C4激-尹禽基苄基），164.1 (CO醯胺）。 (7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 177-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 4-甲 氧基苄基）-4付-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-吡啶甲醯胺（化合物80): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO d6? 300°K): δ ( ppm ) 2·95 ( m，4Η，吲哚），3.48 ( m，2H， CH2 βΤτρ )，3.58 ( s，3H，OCH3 )，5.16 ( m，2H，CH2-對-炉裒基苄基），5.50 (m，1H，CH aTrp)，6.57 (d，2H，J0 = 8 Hz，H3 及 H5 激-炉裒基苄基），6.72(d, 2H，J〇= 8 Hz， H2 及 H6 身-甲翕基苄基），6.87(t，2H，8 Hz，H5 Trp -188- (185) (185)200804312 及 H5 吲哚），6.96-7.07 ( m，5H, H2 及 H6 吲哚，H2，H4 及 H6 Trp )，7·27_7·3 4 ( m，3H，H4 及 H7 吲哚，H7 Trp )， 7·55 (m，1H，NH 醯胺），7.88 (m，2H，H4 及 H5 鄰吡 Π定 基），8.56 ( d，1H，JaP= 4 Hz，H6 鄰-毗啶基），9 Λ % ( ά， 1Η? J〇= 8 Ηζ? Η3 嚴-避啶基），10.77(brs，2Η，ΝΗ 吲哚 Trp及ΝΗ 吲哚）。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 22.4 ( CH2-QH2-吲哚），25.7 ( QH2-CH2-吲哚）， 28.9 ( CH2 βΤτρ )，45.5 ( CH aTrp )，4 6.2 ( CYL2-M ^ Ψ M 基苄基），55.4 ( OCH3)，109.7 ( C3 Trp )，111.8 ( C7 Trp 及 C7 吲哚），1 12.6 ( C3 吲哚），1 14·3 ( C3 及 C5 劈-供裒基苄基），118.4 ( C4 Trp及 C4吲哚），118.7 (C5 吲哚），118.8 ( C5 Trp)，12 1.4 ( C6 Trp 及 C6 吲 哚），122.4 ( C3 第-礙綻基及 C2 吲哚），124.5 ( C2 Trp )，126.7 ( C9 吲哚），127.1 (C9 Trp )，127.2 ( C5 藏-膽锭基），127.5(6靜-甲覉基苄基），127.7(C2及 C6 對-甲真基苄基），136.4 ( C8 Trp )，136.6 ( C8 吲 哚），138.1 ( C4 I-跋啶基），148.7 ( C6 第-獻啶基）， 149.3 (C2 第-膽啶基），155.3 (Cq 三唑），159.0(C4 势-供离基苄基），164.0 (CO醯胺）。 (i〇 U- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 4-甲氧 基苄基）-4F-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙 基）哌嗪_2_羧醯胺（化合物81 ): -189- (186) (186)200804312 lU NMR ( 3 00 MHz? DMSO d6 5 3 0 0 °K): δ ( ppm ) 2.1 8 ( m? 2H? NH 哌嗪），2.96(m，6H，H2，H5 及 H6 哌嗪），3.34 ( d，2H，7 Hz，CH2 βΤιτρ )，3·57 (m，4H，CJi2-CiL2-吲哚），3.61 (s，3H，OMe)，3.64 (m， 1H，H3 哌嗪），4·82 ( m，2H，CH2-蒼离基苄基），5.40 (m，1H，CH aTrp)，6 · 4 5 ( d，2 H，J 〇 = 8 Η z，H 3 及 H 5 對-炉裒基苄基），6.51(d，2H，J0= 8 Hz，H2及H6势-尹赛 基苄基），6.65-7.47 (m，10H，CHar，吲哚及吲哚 Trp)， 8.95(m，1H，NH 醯胺），10.88(d，1H，J= 2 Hz，NH 吲 哚），10.9 1 ( s, 1H，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00oK): δ ( ppm) 22.5 ( CH2-£_H2-吲哚），25.6 ( £JH2-CH2-吲哚）， 31.3 ( CH2 pTrp)，41.9( CH2-教-甲裒基苄基），47.7 (CH aTrp，C5 及 C6 哌嗪），55·5 ( OCH3 及 C2 哌嗪）， 61.1 ( C3 哌嗪），1〇9·3 ( C3 Trp )，1 1 1 ·7 ( C7 吲哚及 C7 Trp)，114.0 (C3 吲哚），114.3 (C3 及 C5 對-供赛基苄 基），1 1 8·6 ( C4 吲哚），1 1 8.7 ( C4 Trp )，1 1 8·9 ( C5 吲 哚及 C5 Trp )，121.4 ( C6 吲哚），121.5 ( C6 Trp )， 123.9 (C2 吲哚及 C2 Trp)，127.0 (C9 吲哚），127.2 (C9 Trp)，127.7 (Ci 势-尹翁基苄基），128.1 (C2 及 C6 势-尹裒基苄基），136.3 (C8 Trp)，136.5 (C8 吲哚）， 155.5 (Cq 三唑），162.2 (C4 势-护禽基苄基），171.1 (CO醯胺）。 -190- (187) (187)200804312 (5>)-7\^-((7?)-1-(5-(2-(1//-11引噪-3-基）乙基）-4-(4 -甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3-基）乙基）吡咯烷_2·羧醯胺（化合物89): lH NMR ( 3 00 MHz5 DMSO d6? 3 00°K): δ ( ppm ) 1.42 ( m3 1 Η, Η3 Pro )，1 · 5 2 ( m，1 Η，Η4 Ρ r ο )， 1·72 ( m，1Η，Η4 Pro)，2·07 ( m，1Η，Η3 Pro)，2·94 ( m， 4Η，吲哚），3.05 ( t，2Η，6 Ηζ，Η5 Pro )， 3·30 ( m，2H，CH2 pTrp )，3 · 6 7 ( s，3 Η，O C H 3 )，3·96 ( m， 1H5 CH aPro )，5 · 0 2 ( s，2 H，C H 2 -势-甲裒基苄基）， 5·19 ( m，1Η，CH aTrp)，6 · 7 3 ( s，4 H，C H ar 對-甲氧基， 基），6.84(t，lH，J〇=8Hz，H5 吲哚），6.90(t，lH，J〇 = 8 Hz5 H5 Trp )，6.93-7.06(m，4H，H2 及 H6 吲哚，H2 及 H6 Trp)，7.17 ( d5 1H，J〇= 8 Hz，H4 Trp )，7.29 ( d，3H， 1。=81^，114及117 吲哚，H7Trp)，8.39 及 9.10(2m，2H， NH Pro TFA 鹽），9·25 ( d，1H，J= 8 Hz，NH 醯胺）， 10.76 ( s，1H，NH 吲哚），10.80 ( d，1H，J= 2 Hz，NH 吲 哄 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 22.8(CH2-£_H2-吲哚），23.5 (C4 Pro )，25.8 (£_H2-CH2-吲哚），29.4(CH2 PTrp )，29.8 ( C3 Pro )， 45.2 ( CH aTrp )，4 5.5 ( C H 2 -教-尹赛基苄基），46.0 ( C5 Pro ) 5 5 5.5 ( OCH3 )，5 9 · 3 ( C H aP r o )，109.6 ( C3 Trp)， 111.8 ( C7 吲哚及 C7 Trp )，113.4 ( C3 吲哚），114.6 (C3及C5對-尹翁基苄基），118.4 ( C4吲哚），118.5 -191 - 200804312 (188) (C4 Trp ) , 1 1 8.7 ( C5 吲哚及 C 5 Trp )，1 2 1 · 4 ( C 6 吲哚 及 C6 Trp)，123.0(C2 Trp)，124.7(C2 吲哚），127.2 (C9 吲哚），127.3 ( C9 Trp )，127·7 ( Ci 劈-炉赛基苄 基），127_8 ( C2 及 C6 势-尹覉基苄基），126.5 ( C8 Trp)， 13 6.6 ( C8 吲哚），154.8 ( Cq 三唑），154.9 ( Cq 三 唑），159.2 ( C4劈-尹裒基苄基），168.2 ( CO醯胺）。 (i? )-#-((/?) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4丹-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3-基）乙基）吡咯烷_2·羧醯胺（化合物90): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO d6 5 3 00 °K): δ ( ppm ) 1.23 ( m, 1H，H3 Pro )，1.52 ( m，1H，H4 Pro )， 1.74 ( m，1H，H4 Pro )，2 · 0 8 ( m，1Η，Η 3 P r o ) , 2.81 (m，2H，H5 Pro )，2.90-3,14 (m，4H，CiLi-Cfib-吲哚）， 3.31 ( dd，1H，J= 14 Hz 及 7 Hz，CH2 βΤτρ )，3.41 ( dd， 1H，J= 1 4 Hz 及 8 Hz，CH2 pTrp )，3 · 6 3 ( s，3 Η，O C H 3 )， 4.05 ( m，1H，CH ocPro )，4 · 8 6 ( s，2 H，C H 2 -势-炉翁基苄 基），5·21 ( m，1Η，CH aTrp)，6 · 6 3 ( s，4 H，C H ar 對垂甲 裒基苄基），6.88(t，2H，J〇= 7 Hz，H5 吲哚及 H5 Trp)， 7.02(m，4H，112及 H6 吲哚，H2 及 H6 Trp)，7.26-7.34 (m，4H，114及 H7 吲哚，H4 及 H7 Trp)，8.51 及 9.18(2 m，2H，NH Pro，TFA 鹽），9.27 ( d5 1H，J= 8 Hz，NH 醯 胺），10.73 ( s，1H，NH 吲哚），1 0 · 8 0 ( s，1 Η，N H 吲哚 Trp). -192- (189) (189)200804312 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00οΚ ): δ ( ppm ) 22.8 ( CH2-QH2-吲哚），23.8 ( C4 Pro )，25.9 (£_H2-CH2-吲哚），29·7 ( CH2 pTrp 及 C3 Pro )，45.4 (CH2-對-尹賓基苄基），45.8 ( CH aTrp)，46.1 ( C5 Pro )，55.5 ( OCH3 )，59.2 ( CH aPro )，109.7 ( C3
Trp )，1 1 1 .8 ( C7 Trp )，1 1 1 .9 ( C7 吲哚），1 1 3.4 ( C3 吲哚），114.4 ( C3及C5身-尹裒基苄基），118.3 ( C4吲 哚），1 18.5 ( C4 Trp )，1 18·6 ( C5 吲哚），118.9 ( C5
Trp )，121.4 ( C6 吲哚及 C6 Trp )，1 22 · 9 ( C2 吲哚及 C2
Trp )，127.2 ( C9 吲哚），127.4 (C9 Trp)，127.6 (C1? c2 及 C6 對-甲裒基苄基），136.5(C8 Trp)，136.6(C8 吲哚），154.4 (Cq 三唑），155.0 (Cq 三唑），159.1 (C4势-炉裒基苄基），168.3 (CO醯胺）。 (-#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 4-溴 苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基甲基丙醯胺（化合物92 ): lH NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm) 1.28 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.30 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.90 ( 2H，m，CHyCm 引哚），3.0 0 ( 2 H，m，CHU-CHyD 引 哚），3.37 ( 2H，m，CH2 βΤΓρ )，5 · 1 0 ( 2 H，s，C H2 4 -溴苄 基），5.13 ( 1H，m，CaH Trp )，6.75 ( 2H，d，J = 8. 1 ? H2, H6 4-溴苄基），6.88 ( 1H，t，J = 7.3，H5 Trp )，6.93 ( 1H，t， J = 7.5? H5 吲哚），7.03 ( 1H，t，J = 7.0，H6 Trp )，7.05 -193- 200804312 (190) (1H，H6 吲哚），7.07 ( 1H, d，J=1.7，H2 吲哚），7.09 (1H，d，J=1.8，H2 Trp ) , 7.12 ( 1H，d，J = 8.2，H4 Trp )， 7·28 ( 1H，d? J = 7.9，H4 吲哚），7·32 ( 2H，d，J = 8.2, H7 Trp, H7 吲哚），7.41 ( 2H，d，卜8.1，H3，H5 4-溴苄基）， 8.01 ( 2H，s，NH2 Aib )，8.95 ( 1H，d，J = 7.9，NH Trp )， 10.77 ( 1H，brs，NH 吲哚），10.80 ( 1H，brs，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 400 MHz，DMSO-d6): δ (ppm). 22.4 (CH2-£_H円吲哚），23.1 (CH3 Aib) ，23.4 (CH3 Aib ) ，25.4 ( QH2-CHH 吲哚），28.7 ( Cp Trp )， 44.8 ( QH2 4-溴苄基），45.2 ( Ccx Trp, )，56.3 ( Cq Aib)， 109.4 ( C3 Trp )，111.3 ( C7 Trp5 C7 吲哚），1 1 3 ·0 ( C3 吲哚），117.8 ( C4 Trp )，118.0 ( C4 吲哚），118.2 ( C5 吲哚），118.3 (C5 Trp)，120.8 (C4 4-溴苄基），120.9 (C6 Trp，C6 吲哚），122.5 ( C2 吲哚），124.4 ( C2 Trp )，126.7 (C9 吲哚），126.8 (C9 Trp)，128.0 (C2, C6 4-溴苄基），131.6 ( C3, C5 4-溴苄基），135.1 ( Ci 4-溴 苄基），136.1 ( C8 Trp，C8 吲哚），154.2 ( Cq 三唑）， 154.5 ( Cq 三唑），171.4(COAib)。 (-TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( lii-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 4 -甲 氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-苯基乙基）-2-胺基-2_甲基丙醯胺（化合物93)·· !H NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 3 00 °K): -194- (191) (191)200804312 δ ( ppm) 1.18 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.27 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.91 (4H，m，CBb-CL-n弓[哚），3.19 (2H，m，CH2 pPhe)， 3 ·69 ( 3H，s，OCH3 )，5.0 5 ( 2 H，m，C H 2 -寶-尹赛基苄基）， 5.20( 1H，m，CH ocPhe)，6.82(2H，d，J〇= 8 Hz, H3 及 H5 势-甲赛基苄基），6·88(2Η，d，J0= 8 Hz，H2及H6教-尹 喜基苄基），6·92(1Η，ΐ，：Γ0=8Ηζ，Η5 吲哚），7·02(1Η， t? J〇= 7 Hz? H6 吲哚），7.03 ( 1H，d，J= 2 Hz，H2 吲哚）， 7.11-7.20 ( 5H，m，CHar Phe)，7·29 ( 2H，d，J〇= 8 Hz，H4 及 H7 吲哚），7.99 ( 3H，brs，NH2 Aib )，8 · 9 3 ( 1H，d，J = 8 Hz，NH 醯胺），10.77 ( 1H，s，NH 吲哚）。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): 3(ppm)22.8(CH2-£_H2l3|_)，23.5(CH3Aib)，23.9 (CH3 Aib )，25.9 (£„H2-CH2-吲哚），38.7(CH2 pPhe)， 45.7 ( CH2-势-尹禽基苄基），46·4 ( CH aPhe )，55.6 (OCH3 )，56.8 ( Cq Aib ) ，111.8 (C7 吲哚），113·4 (C3吲哚），114.7(C3及C5對-甲癣基苄基），118.5 (C4 Trp )，1 1 8.6 ( C5 Trp )，121 ·4 ( C6 Trp )，123.0 (C2Trp)，127.0 (C4 苯基），127.2 (C9 吲哚），127.9 (Ci 鈐-甲裒基苄基），128.1((：2及C6苯基），128.5 (C3及C5苯基），129.8(02及C6鈐-尹赛基苄基）， 136.6 (C8 吲哚），137.7 (Ci 苯基），155.2 (Cq 三 唑），154.4(Cq三唑），159.3(C4势-炉喜基芗基）， 171.7 ( CO Aib )。 -195- (192) (192)200804312 (Λ ) -#- ( 1- ( 4- ( 2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 醯胺（化合物95): lU NMR ( 400 MHz? DMSO-d6): δ ( ppm ) 1 ·29 ( 3H，s，CH3 Aib )，1 ·3 5 ( 3H，s，CH3 Aib )， 2.85 ( 1H，m，1H N-CHrQii^-In)，2.89 ( 1H，m，1H，-N-CHi-CHb-In ) ，3.28 ( 1H，dd，J= 1 4.2，J = 6.8 5 1 H CH2 β
Trp )，3.40 ( 1H，dd，J=14.2，J = 8.4，1H CH2p Trp )，4.10 (2 H，m，- N - C H 2_- CH2_In)，5.25 ( 1H，m，CHa Trp)，6.85 (1H，d，J = 2.0，H2 吲哚），6.90-6.98 ( 2H，m，H5 吲哚）， 7.01 ( 1H，d，J = 2.0，H2 吲哚），7.02-7.12 ( 2H，m，H6 吲 哚），7.30(lH，d，J = 8.2，H7 吲哚），7.33(lH，d，J = 8.3, H7 吲哚），7.40 ( 1H，d，J = 7.9，H4 吲哚），7 · 4 7 ( 1H，d， J = 7.8，H4 吲哚），8.04(2H，brs，NH2Aib)，8.42(lH，s， H 三唑），9.01 ( 1H，d，J = 8.0，NH Trp )，10.81 ( 1H，s， NH 吲哚），10.90 ( 1H，s, NH 吲哚）。 (i? ) -#- ( 1- ( 5- ( ( li7-吲哚-3-基）甲基）-4-甲基-4/ί- 1，2，4 -二卩坐· 3 -基）-2- ( 弓丨哄-3 -基）乙基）-2 -胺基-2 -甲基丙醯胺（化合物96): lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm ) 1.20 ( 3H，s，CH3 Aib )，1.2 8 ( 3 H，s，C H 3 A ib )， 3.32 ( 3H，d，N-CH3 )，3 · 3 0 - 3.4 5 ( 2 H，m，C Η 2 β Tr p )， 4.22 ( 2H，s，-CH2-In ) ，5.30 ( 1H, m，CHa Trp ) ，6.91 -196- 200804312 (193) (1H，t，J = 7.5，H5 吲哚），6.94 ( 1H，d5 J = 7.5，H5 吲 哚），7·02 ( 1H，t，J = 7.9，H6 吲哚），7.05 ( 1H，t，J = 7.9, H6 吲哚），7.08 ( 1H，d，J=1.9，H2 吲哚），7.12 ( 1H，d， J=1.9，H2 吲哚），7·29( 1H，d，J = 8.1，H7 吲哚），7.33 (1H，d，J = 8.2，H7 吲哚），7·48 ( 1H，d，J = 7.9，H4 吲 哚），7.57 ( 1H，d，J = 7.9 H4 吲哚），8.0 0 ( 2 H，b r s，N H 2 Aib)，8.85 ( 1H，d，J = 8.2，NH Trp)，10.82 ( 1H，s，NH 吲哚），10.98 ( 1H，s，NH 吲哚）。 (Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1丑-吲哚-3-基）乙基）-4 -甲基-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物97): lH NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm) 1.30 ( 3H，s，CH3 Aib) ，1.40 ( 3H，s，CH3 Aib)， 3 · 00 -3 • 20 ( 4H， m5 -CH^-CH^-In ) ? 3.36 (3H， s, N- ch3 ), 3 · 45 -3 • 50 ( 2H? m，CH2p Trp ) 5 5 • 30 ( 1H，m ，CHa Trp ), 6. 95 -7 .04 ( 2H， t，h5 吲 哚） ，7· 06-7.1 3 ( 2H， m， h6 吲 哚 ) 7.1 8 (2H， brs，H2 吲哚 ), 7.34 ( ：1H, d，J = 8.0, h7 吲 哚 ) ， 7. 36 ( 1H, d，J = 8.0, h7 吲哚 )，^ 7.48 ( 1H， d， J = 7. 8, h4 吲哚 )? 7.58 (1H， d， J = 7.8, h4 吲哚） ，8 .10 ( 2H， br s， nh2 Aib )， 8.95 (1H，d, J = 8 . 1 ，NH Trp 10.95 ( 1H，s，NH 吲哚），10.96 ( 1H，s，NH 吲哚）。 13C NMR ( 100 MHz，DMSO-d6): 5(??111) 22.9 - 25.9 (-£^2-£^2-吲哚），24_1(0113 -197- (194) (194)200804312
Aib ) ，24.3 (ch3 Aib ) ，28.! 3 ( C.H 2β Trp ) ，30.7 (- NCH3 )，46. 2 ( C_Ha Trp ) ,57 • 2 ( Cq Aib ) ， 1 10 .2 ( c3 吲哚） ，1 12 .3 ( 2C: r D引Q朵 ),1 13.5 ( c3 吲 )5 118 • 9- 119.2 (2C5, 2C4吲 哚）， 121.9 (2C6 吲 哚） 123 .6 ( c2 吲哚） ，125. 3 ( C2 吲哚） ,127. 7 ( C9 吲 哚） 128 ·〇 ( C9 吲哚） ，136 • 9 ( C8 吲哚 ),1 37.1 ( C8 吲 哚 )， 155.3 (Cq 三唑） ，155.8 (Cq三唑） ，172. 2( CO Aib ) ο (R ) -TV- ( 1 -(5-( (ΙΗ-\ D引噪-3 -基） 甲基） -4H-1， 2,4- 二 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物98 ): !H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm) 1.31 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.42 ( 3H，s，CH3 Aib)， 3.19 ( 1H，dd，J=14.5，J= 9.6, 1H CH2 βΤιρ )，3.35 ( 1H， dd，J=14.5，J= 5.3，1H CH2 βΤιρ )，4.15 ( 2H，s，CH2 吲 哚），5.26 ( 1H，m，CaH Trp )，6.95 ( 1H, t，H5 Trp )， 6.96(lH，t，H5 吲哚），7.05(lH，t，H6Trp)，7.06(lH， s，H2 Trp)，7.07 ( 1H，t，H6 吲哚），7 · 21 ( 1H，s，H2 吲 哚），7·32(1Η, d，H7 Trp )，7.37(1H，d，H7 吲哚）， 7.51 ( 1H, d，J = 7.8? H4 吲哚），7.58(1H, d，J = 7.8，H4 Trp )，8.00 ( 2H，s，NH2 Aib )，8.64 ( 1H, d，J = 8.7，NH Trp )，10.77 ( 1H，s，NH 吲哚 Tr p )，1 0.9 2 ( 1 H，s，N H 吲哚）。 13C NMR ( 400 MHz,DMSO-d6): 198- (195) (195)200804312 δ ( ppm ) . 22.9 ( CH闩吲哚），23·2 ( CH3 Aib ) ，23.3 (CH3 Aib ) ,29.4( Cp Trp )，48.3 ( Ca Trp)，56.3 ( Cq Aib )，109.7 ( C3 吲哚），110.3 (C3 Trp )，1 1 1.2 ( C7 Trp ) ， 111.3 ( C7 吲哚），118.1 ( C4 Trp? C5 Trp )， 118.3 ( C4 吲哚），1 1 8.4 ( C5 吲哚），120.7 ( C6 Trp )， 121 .0 ( C6 吲哚），123.4 ( C2 吲哚），123.6 ( C2 Trp )， 126.8 (C9 吲哚），127.1 (C9 Trp )，136.0 (C8 Trp )， 13 6.2 ( C8 吲哚），157.5 ( Cq 三唑），161.7 ( Cq 三 唑），1 70.8 ( CO Aib )。 (i?) -JV- (1-(5-( ( l/i-U 引 D朵-3-基）甲基）-4- ( 2，4 - __. 甲氧基苄基）-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）_2_胺基-2_甲基丙醯胺（化合物99): lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( ppm) 1.27 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.29 ( 3H，s，CH3 Aib)， 3.25 ( 1H，dd，J=14.3，J= 5.6，1H CH2 βΤτρ )，3.38 ( 1H， dd，J=14.3? J= 9.1，1H CH2 βΤτρ )，3.68 ( 3H，s，OCH3 )， 3.72 ( 3H5 s，OCH3 )，4.10 ( 1H，d，J = 1 6 · 5，1H C H 2 吲 哚），4.16(lH，d，J=16.5，lHCH2 D引哚），4.96(lH，d， J=16.8，1H CH2 嚴，對-二尹賓基菁基），5.12 ( 1H，d， J = 16.8，1H CH2 第，教-二尹喜基芡基），5·16 ( 1H，m， CaH Trp)，6 · 2 1 ( 1 H，d d，J = 8 · 5，J = 2 · 1，H 5 鄰，對-二甲氧 基芡基），6·27 ( 1H，d，J = 8.5，H6鄰，對-二甲氧基苄基）， 6·57 ( 1H，d，J = 2.1，H3 激，對-二尹裒基芡基），6·83 ( 1H, -199- (196) (196)200804312 t, Η 5 Trp )，6·94(1Η，t，H5 吲哚），7·02(1Η，t，H6 Trp )，7.05 ( 1H，t，H2 吲哚），7 · 0 6 ( 1 H，t，H 6 吲哚）， 7.07 ( 1H，s，H2 Trp)，7 · 0 7 ( 1 H，t，H 4 Trp )，7.31 ( 1H， d5 H7 Trp )，7.33(lH，d，H7 吲哚），7.36(lH，d，J = 7.8, H4 吲哚），8.00 ( 2H，br s，NH2 Aib )，8.92 ( 1H, d， J = 8.2，NH Trp )，10.79 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp)，10.89 (1H，s，NH 吲哚）。 13C NMR ( 400 MHz,DMSO-d6): δ ( ppm ) 21.2 (CH2.吲哚），23.1 (CH3 Aib)，23.2 (CH3 Aib)，28.6( CP Trp)，41.4( N-£_H2 露，势-二妒禽基詈 Μ )，45.1 ( Ca Trp ) ? 55.2( OCH3 )，55.4( OCH3 ), 56.2 (Cq Aib)，98.5( C3 露，劳-二供霜基责基），104.6 (C5嚴，劳-二甲赛基芡基），107.9(C3吲哚），109.5 (C3 Trp )，111.2 ( C7 Trp )，111.3 ( C7 吲哚），115·1 (q 齋，劳-二甲翁基贵基），117·8 (C4 Trp)，118.1 (C5 Trp )，118.3 ( C4 吲哚），1 1 8 · 4 ( C 5 吲哚），1 2 0.8 ( C 6
Trp) ? 121.1 ( C6 吲哚），123.5 ( C2 吲哚），124.3 ( C2
Trp )，126.6 ( C9 吲哚），126.8 (C9 Trp )，127.2 ( C6 嚴，教-二炉裒基菁基），136.0( C8 Trp) , 136.2 (C8 吲 哚），157.5(Cq 三唑），154.9(Cq 三唑），157.2(C2 鄰，對-二甲氧基苄基、，鄰，對-二甲氧基苄基、， 1 71.2 ( CO Aib )。 (i? ) ( 1- ( 5- ( ( 17/-吲哚-3-基）甲基）-4- ( 4-甲氧 -200- (197) (197)200804312 基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物101): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 300°K): δ ( ppm) 1.22 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.25 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 3.22 ( 1H? dd，J= 14 Hz 及 6 Hz, CH2 βΤτρ )，3.34 ( 1H， dd，J= 14 Hz 及 9 Hz，CH2 βΤτρ )，3.68 ( 3H，s，OCH3 )， 4.11 (2H，m，CH_2-吲哚），5.09 (3H，m，CH aTrp 及 Cii2-對赛基苄基），6·70(4Η，s，CHar激-尹裒基苄基）， 6.78 ( 2H，m，H5 吲哚及 H 5 T r p )，6.9 3 ( 2 Η，m，H 6 吲哚 及 H6 Trp)，7.01-7,06 ( 3H，m, H2 吲哚，H2 及 H4 Trp )， 7.31 (3H，m，H4 及 H7 吲哚，H7 Trp)，7·98(3Η，brs， NH2 Aib)，8.92 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.77 ( 1H， s，NH 吲哚），10.89 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz? DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm ) 21.7 (£_H2-吲哚），23.5 (CH3 Aib) ，23.7 (CH3 Aib )，28.9 ( CH2 pTrp ) ? 45.6 ( CH aTrp )，4 5.8 ( C_H2-势-炉赛基苄基），55.5(OCH3)，56.7(Cq Aib )，108.1 (C3 吲哚），109.7 ( C3 Trp )，111·7 ( C7 Trp )，111.9 (C7吲哚），114.5 ( C3及C5激-尹赛基苄基），118.3 (C4 Trp ) , 1 1 8.7 ( C4 吲哚），1 1 8·8 ( C5 吲哚），1 1 8·9 (C5 Trp )，121.3 ( C6 吲哚），121.6 (C6 Trp)，124.2 (C2 吲哚），125.3 ( C2 Trp )，127.1 ( C9 吲哚），127.2 (C9 Trp)，127.6((^ 劳-甲薦基苄基），127.8(0：2及 C6 對-甲赛基苄基），136.4 ( C8 Trp )，136.7 ( C8 吲哚）， -201 - (198) (198)200804312 154.2 (Cq 三唑），155.2 (Cq 三唑），159.2 (C4 教-甲 真基苄基），171.9 (CO Aib)。 (R) -N- (1-(4-( 2,4-一 甲氧基卞基）-5 -卞基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 醯胺（化合物102 ): lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ ( pp] m) 1.30 (3H，s， ch3 Aib )3 1 .33 ( 3H? s ，ch3 ί Aib ) 3.26 ( 1H， dd? J = 14.2, J = 5 .9, 1H CH2 pTrp) ，3.3 8 ( 1H， d d，J = 14.2 〔，J = 8.7, 1H ch2 PTrp ) ，3.69 ( 3H， s，〇CH3)， 3.72 ( 3H， s, och3 ) ，4.- 02 ( 2H， s，CH2 苄 基） ,4.87 (1H， d， J=1 6 • 7，1H ch2 鄰 ，對_ 二甲氧基苄基） ，5.08 (1H， d， J=1 6 .7, 1H ch2 鄰 ，對- 二甲氧基苄基） ，5.17 (1H， m, CaH Trp ) ? 6.24 (1H, dd，J = 8.4，J = 1.7, h5鄰， 對画二▲ 甲氧 基节 基），6· 28 ( 1H， d，， j=8.45 h6 m.m- 二甲氧 基苄基、， 6.56 丨（1H， d ，J = 1.7, h3 鄰，對-二甲. 氧基苄基、， 6.85 ( 1H， t，J = =7.5， H5 Trp 7.02 (1H，t，H6 Trp) 5 7.07 (2H, m, h2, h6苄基）， 7.08 ( 1H，s, H2 Trp ) ,7.09 (1H， d，H4 Trp )，7.1 6-7. 29 ( 3H， m，H3，H4, H5苄基）， 7.3 1 ( ih5 d， J=8.2, H 7 Trp) ，8· 01 ( 2H，s, nh2 Aib ), 8.92 ( 1H，d，J = 7.9，ΝΗ Τι:ρ)，11.79 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 400 MHz,DMSO-d6 ): δ ( ppm ) 23.2 ( 2CH3 Aib ) ，28.7 ( Οβ Trp ) ，30.2 202- 200804312 (199) (£_H2-苄基），41.3 ( QH2- I,靜-二炉裒基芡基）9 45·2 (Ca Trp ) ，55.2 ( OCH3 ) ，55.4 ( OCH3 ) ，56.2 ( Cq
Aib)，98.5(C3 鏐，势-二炉衰基苦基），104.7(C5 谬， 势-二炉裒基责基），109.5 ( C3 Trp)，111.3 ( C7 Trp)， 115.1 (C!第，教-二甲真基芡基），117.8 (C4 Trp)， 118.2 ( C5 Trp)，120.8 ( C6 Trp)，124·3 ( C2 Trp)， 126.5 ( C2，C6 苄基），126.8 ( C9 Trp)，127.3 ( C6 第， 對-二 # 赛基芡基），128.3(C3，C4，C5 苄基），135·8 (Ci 苄基），136.0(C8Trp)，153.4 ( Cq 三唑），155.0 (Cq三唑），157.2(C2齋，教-二妒赛基爹基），160·3 (C4第，對-二甲裒基詈基），171.3(COAib)。 (7? ) -ΛΓ- ( 1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基）甲基）-4-苯乙基- 4丑-1,2,4-三唑-3-基）-2-(1开-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2_甲基丙醯胺（化合物1〇4 ): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1 .27 ( 3Η，s，CH3 Aib )，1.29 ( 3Η，s，CH3 Aib )， 2.3 9-2.53 ( 4H，m，CiL2-C£L2-苯基），3.74 ( 1H，m，CH2 βΤτρ )，3.92 ( 1H? m，CH2 βΤτρ )，3.99 ( 2H，s，CH2-吲 哚），5.21 (1H，m，CH aTrp)，6·74(2Η，m，H5 吲哚及 H5 Trp )，6·90 ( 1H，t，J〇= 8 Hz, H6 Trp )，6.92 ( 1H，t， J0= 8 Hz，H6 吲哚），7.01-7·06(4Η，m，H2 及 H6 苯基， H2 卩引哚及 H2 Trp)，7.16 ( 3H, m，H3，H4 及 H5 苯基）， 7.27 ( 1H，d，J〇= 8 Hz, H4 Trp ) ，7.32 ( 1H，d, J〇= 8 Hz, -203- 200804312 (200) H7 Trp) ? 7.36 ( 1H, d9 J〇= 8 Hz, H7 吲哚），7.50(lH，d， J 0 = 8 Hz, H4 吲哚 )，7.99 ( 3H，brs， nh2 Aib )，9. 02 (1H， s, J = 8 Hz， N H 醯胺），1 0 · 7 9 (1H, s，NH 吲 哚 Trp)， 10.94 ( 1H, s ，NH吲哚）。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 21.4 (£_H2-吲哚），23.5 (CH3 Aib)，23.8 (CH3 Aib )，29.5 ( CH2 βΤτρ )，3 5 · 8 ( C H2-£_H2 -苯基），44.5 (QH2-CH2·苯基），45.8 ( CH aTrp)，56.7 ( Cq Aib )， 108.5 ( C3 吲哚），109.9 ( C3 Trp )，1 14.0 ( C7 吲哚及 C7 Trp )，1 1 8.4 ( C4 Trp )，118.8 ( C4 吲哚及 C5 Trp )， 119.0 ( C5 吲哚），121.4 ( C6 Trp )，121.7 ( C6 吲哚）， 124.0 (C2 吲哚及 C2 Trp)，127.1 (C4 苯基），127.7 (C9 吲哚及 C9 Trp )，128.8 ( C2 及 C6 苯基），129.1 (C3 及 C5 苯基），136.5 ( C8 Trp)，136.6 ( C8 吲哚）， 137.5 (Ci 苯基），153.6 (Cq 三唑），155.0 (Cq 三 唑），171 .8 ( CO Aib )。 (i?) (1-(5-苄基- 4-(2，2-二苯基乙基）-4//-1，2,4-三 唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物1 〇 6 ): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 3 00°K): δ ( ppm) 1.29 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.34 ( 3H，s，CH3 Aib)， 3.37 ( 4H，m，CH2 PTrp 及 CH2-苄基），3.74 ( 1H，t，J= 7 Hz，CH2-CPL ( Phe ) 2 ) ，4.21 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 8 Hz, -204- 200804312 (201)
Cii2-CH ( Phe) 2)，4.51 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 8 Hz，Cii2-CH ( Phe ) 2 )，5.08 ( 1H，m，CH aTrp )，6.7 2 ( 2 H，m，H 2 及 h6 苄基） 5 6.86 -6.93 ( 5 H , m , h3 ，h4 及 h5 苄基，h5 及 h6 Trp)， 7.03 ( 1H，s， H2 Trp) 7.06 -7 • 25 (CHar 苯 基 from CH (Phe) 2)，7. 33 ( 1H， d， J〇 = 8 Hz, H4 Trp)， 7. 47 ( 1H，d， J 〇 = 8 Hz，H :7吲哚） ， 8.10 ( 3H， brs，NH2 Aib ) ? 8.98 (1H，d ,J= 8 Hz, NH 醯 胺） 10.94 ( 1H，s， NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，300oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib )，23.7 ( CH3 Aib )，29.4 ( CH2 βΤτρ )，30.1 ( £_H2-苄基），46.0 ( CH aTrp ) ? 47.7 ( CU2-CH ( Phe) 2 )，5 1 .3 ( C.H ( P h e ) 2 )，56.8 ( Cq Aib )， 109.8 ( C3 Trp)，112.0 ( C7 Trp)，118.5 ( C4 Trp)， 119.0 ( C5 Trp) , 121.5 ( C6 Trp) 5 124.8 ( C2 Trp), 127.1 (來自 CH(Phe) 2 之 C4 苯基），127.4(C9Trp，C2 及C6苄基），128.3(C2及來自 CH(Phe)2之C6苯 基），128.8-129.1 (C3 及來自 CH (Phe) 2 之 C5 苯基，C3, C4 及 C5 苄基），136.2(Ci 苄基），136.5(C8 Trp)， 141.0(來自 CH(Phe)22 Ci 苯基），153.5(Cq 三 唑），155.1 (Cq 三唑），172.0 (CO Aib) () (卜（5- ( 2- ( 1/f-吲哚-3-基）乙基）-4- ( 2,2- 二苯基乙基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基甲基丙醯胺（化合物1〇7): -205 - 200804312 (202) ln NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6 5 3 0 0 °K): δ ( ppm) 1.34 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.38 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.06 ( 1H，m，CH2-CiL2-吲哚），2.30 ( 1H，m，CH2-Cii2-吲 哚），2.78 (2H，m，Cii_2-CH2-吲哚），3·35 ( 1H，dd，14 Hz 及 7 Hz，CH2 βΤΓρ )，3.46 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 9 Hz， CH2 βΤτρ )，3.58 ( 1H，t，J= 7 Hz，CH2-CH ( Phe ) 2 )， 4.14 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 8 Hz, CH2-CH ( Phe ) 2 ) ? 4.39 (lH，dd，J=14Hi7Hz，Cii2-CH(Phe) 2 )，5.12(1H， m，CH aTrp )，6.50 ( 2H，m，H5 Π引哄及 Η 5 T rp )，6 · 7 6 (2H，m，H6 吲哚及 H6 Trp)，6·87(2Η，m，H2 吲哚及 H2 Trp )，6.89-6.96 ( 2H，m，H4 苯基），7.03-7,1 5 ( 8H， m，H2，H3，H5 及 H6 苯基），7.33 (3H，m，H4 Π 引噪，H4 及 H7 Trp)，7.47(1H，d，J= 8 Hz，H7 吲哚），8.11(3H， brs，NH2 Aib)，9.04 ( 1H，d，8 Hz，NH 醯胺），10.76 (lH，s，NH 吲噪），10.96(1H，S，NH 吲噪 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，30〇〇κ): δ ( ppm) 22.4 ( CH2-£_H2-吲哚），23.6 ( CH3 Aib) ，23.8 (CH3 Aib)，24.9(GH2-CH2-吲哚），29·6(^_η2 βΤΓρ)， 46.1 ( CH aTrp) , 47.5 ( C.H2-CH ( Phe) 2) 5 51.5 ( CH2- ( Phe) 2)，56.8 ( Cq Aib)，i〇9 8 ( c3 Trp)，111.8 (C7 Trp )，1 12.1 ( C7 吲哚），1 13·5 ( c3 吲哚），1 18.4 (C4 Trp)，118.7(C4 及 C5 吲哚），n9〇(c5 Trp)， 121.4 (C6 吲哚及 C6 Trp)，122.8 (C2 吲哚），125.0 (C2 Trp)，127.2 ( C9 吲哚及 C9 Trp)，127.3 ( C4 苯 -206 « (203) (203)200804312 基），128.2(C2 及 C6 苯基），128.7(C3 及 C5 苯基）， 136.6(C8 吲哚及 C8Trp)，141.0 (Ci 苯基），154.6 (2 Cq 三唑），1 72.0 ( CO Aib )。 (( 1- ( 4,5-二苄基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物109) ·· lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6 5 3 0 0 °K): δ ( ppm) 1.23 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.26 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 3.23 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 6 Hz，CH2 βΤτρ )，3.35 ( 1H， dd，J= 1 4 Hz 及 9 Hz，CH2 βΤΓρ )，3 · 9 9 ( 2 H，s，C - C L -苯 基），5·10 ( 3H，m，N-CiLz-苯基及 CH aTrp )，6·77 ( 3H， m，H5 Trp，來自 N-CH2-苯基之 H2及 H6 苯基），6·99 (2H，m，H2 及 H6 Trp) , 7.01-7.07 ( 3H? m, H4 Trp,來自 C-CH2 -苯基之 H2 及 H6)，7.15-7.23 (6H，m，H3，來自 N-CH2-苯基及來自 C-CH2-苯基之 H4及H5苯基），7.25 (1H，d，J= 8 Hz，H7 Trp)，8·01 ( 3H，brs, NH2 Aib)， 8,91(111，（1，1=81^，>111醯胺），10.78(111，8，>111 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): δ ( ppm) 23.5 ( CH3 Aib )，23.7 ( CH3 Aib )，29.0 ( CH2 βΤιρ )，30.6 ( C-£_H2-苯基），45.7 ( CH aTrp )，46.1 ( N-QH2-苯基），56.7 ( Cq Aib)，109.8 ( C3 Trp)，111.7 ( C7 Trp )，118.3 ( C4 Trp) 5 118.7 ( C5 Trp) , 121.2 ( C6
Trp)，124.8 (C2 Trp)，126.3 (來自 N-CH2-苯基之 C2 及 -207- 200804312 (204) C6 苯基），127.0(來自 C-CH2-苯基之C2 127.2(C9 Trp)，128·0(來自 N-CH2-苯基 128.8(C3,來自 C-CH2-苯基之 C4 及 C5 (來自N-CH2-苯基之C3及C5苯基），1 CH2-苯基之Ci 苯基），136.2(來自C-CH; 基），136.4 ( C8 Τι*ρ)，153.9 ( Cq 三唑 三唑），171.9 ( CO Aib)。 () -TV- ( 1- ( 5-苄基-4-己基-4i/-l，2,4-三 (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 110): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm ) 0.7 1 ( 3Η，t, 3 J= 7 Hz，（ CH2) (4H，m，2 CH2) ,0.95( 2H? m? CH2-CH3 ) N-CH2-CIL2)，1.36 ( 6H，s，CH3 Aib)，3.3 14 Hz 及 7 Hz，CH2 βΤΓρ )，3.41 ( 1H，dd， Hz，CH2 pTrp)，3.50 ( 1 H，m，N-Cii2 )，3. CH_2 ) ，4.11 ( 2H，s，CH_2-苄基），5.14 aTrp ) 5 6.9 0 ( 1 H? t? J〇= 7 Hz, H5 Trp )，7 7 Hz, H6 Trp )，7.04 ( 1H, s，H2 Trp )，7. 及 H6 苄基），7.17-7.29 ( 4H，m，H4 Trp，h 基），7.47 ( 1H，d，J〇= 8 Hz, H7 Trp), NH2 Aib)，9.05 ( 1H，d，J= 7 Hz，NH 醯胺 s，NH 吲哚 Trp )。 及C6苯基）， 之C4苯基）， 苯基），128.9 35·8 (來自 N-r苯基之Ci苯 )，155.3 ( Cq 三唑-3-基）-2-醯胺（化合物 5-CH3 ),0.87 ，1.00 ( 2H，m， 6 ( 1H，dd，3 J = 3J= 14 Hz 及 7 65 ( 1H，m，N-(1H，m，CH • 01 ( 1H，t，J〇 = 09 ( 2H，m，H2 [3, H4 及 H5 苄 8.10( 3H，brs， )，10.84 ( 1H， -208- (205) (205)200804312 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 14.1 ( ( CH2 ) 5-C_H3 )，22.1( C_H2-CH3 )，23.8 (CH3 Aib ) ，23.5 ( CH3 Aib ) ，2 5 · 8 ( C H 3 - C H 2 - C H 2-C.H2 ) ，29.5 ( CH2 βΤτρ ) ，30.3 ( N-CH2-C_H2 ) ， 30.8 (£J»2-苄基及 CH3-CH2-£_H2)，43.3( N-£_H2-CH2)，46.1 (CH aTrp )，56.8 ( Cq Aib )，109.6 ( C3 Trp )，111.9 (C7 Trp )，118.2 ( C4 Trp) 5 118.8 ( C5 Trp) ? 121.4 (C6 Trp)，124.7 ( C2 Trp)，127.2 ( C2 及 C6 苄基）， 127.3 (C9 Trp )，128.8 (C3，C4 及 C5 苄基），136.2(C! 苄基），136.5 (C8 Trp )，153.1 ( Cq 三唑），155.1 (Cq 三唑），171.9 (CO Aib )。 (i? ) -#- ( 1- ( 4- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-5-苄基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2_甲基丙醯胺（化合物111): lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6? 3 00°K): δ ( ppm) 1.31 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.35 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 2.51 (2H，m，CH2-Cii2-D引哚），3·37 (2H，m，CH2 pTrp)， 3.76-3.90 ( 4H，m，苄基及 C£b-CH2-吲哚），5.25 ( 1H， m, CH aTrp) ? 6.88 ( 2H? t? J〇= 7 hz3 H5 吲哚及 H5Trp)， 6.95 ( 2H? t? J〇= 7 Hz, H6 吲哚及 H6Trp)，7.03(4H，m， H2 Trp, H2 吲哚，112及116 苄基），7.16(211，（1，】。=81^， Η4 吲哚及 H4 Trp )，7.20-7,3 0 ( 4H，3，H7 吲哚，H3，H4 及 H5 苄基），7.47 ( 1H，d，J〇= 8 Hz，H7 Trp )，8.05 ( 3H， 209- (206) (206)200804312 brs，NH2 Aib)，9.05 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.83 (1H，s，NH 吲哚），10.88 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 100 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 23.5 ( CH3 Aib )，23.7 ( CH3 Aib )，29.6 ( CH2 PTrp ) 5 3 0.3 ( d-苄基及 CH2-CH2-吲哚），44·1 ( QH2-CH2-吲哚），46.1 ( CH aTrp )，56.8 ( Cq Aib )，109.8 (C3 Trp )，109.9 ( C3 吲哚），111.9 ( C7 吲哚及 c7 Trp )，118.3 ( C4 Trp )，118.4 ( C4 吲哚），118.9 ( C5 吲哚及 C5 Trp )，121 .3 ( C6 Trp )，121.5 ( C6 吲哚）， 123.7 ( C2 吲哚），124.7 ( C2 Trp )，127.0 ( C9 吲哚）， 127.2 ( C2 及 C6 苄基），127.4 ( C9 Trp)，128.8 ( C3 及 C5 苄基），129.0(C4 苄基），136.3 (C!苄基），136.4 (C8 吲哚及 C8 Trp)，153·1 ( Cq 三唑），155.3 ( Cq 三 嗤），171.8 ( CO Aib ). (5)-#-(1-(4-(2,4-二甲氧基苄基）-5-苄基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 醯胺（化合物112): NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 3 00°K): δ ( ppm) 1.26 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.29 ( 3H，s，CH3 Aib)， 3.24 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 6 Hz, CH2 βΤτρ )，3.33 ( 1H5 dd，J= 14 Hz 及 9 Hz，CH2 βΤτρ )，3.64 ( 3H，s，OCH3 )， 3.68 ( 3H，s，OCH3 )，3.99 ( 2H，s，CH2 苯基），4.84 (1H，d，J= 17 Hz，CH2-齋，教-二供翁基詈基），5.05 ( 1H， -210- 200804312 (207) d，J= 17 Hz，CH2-第，靜-二 ψ 翕基贵基），5·13 ( 1H，m，CH aTrp)，6·24(2Η，m，H5 及 H6 梁，#-二尹薦基芡基）， 6·52 ( 1H，d，Jm= 2 Hz，H3 露，對-二尹裒基芡基），6.83 (1H，t，J〇= 7 Hz，H5 Trp)，7.01 ( 1H，t，J〇= 8 Hz，H6 Trp ) ， 7_04 ( 1H，s，H2 Trp )，7 · 0 5 7 · 2 3 ( 6 H，m，H 4 Tr p 及 CHar 苯基），7.27 ( 1H，d，J〇= 8 Hz，H7 Trp )，8.01 (3H，brs，NH2 Aib)，8.90 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺）， 1 0·77 ( 1 H，d，J= 2 Hz，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm ) 23.6 ( CH3 Aib ) ，29.1 ( CH2 βΤτρ ) ，30.6 (CH2-苯基），41.9(CH2-粼，劳-二 Ψ 真基爹基），45·7 (CH aTrp )，55.7( OCH3 )，55.9( OCH3 )，56.7 ( Cq Aib)，99.9(C3 鄰，對-二甲氧基苄基），\Q5.\(C5 鄰, 對-二尹覉基詈基），109.9 ( C3 Trp)，111.7 ( C7 Trp)， 1 15·5 ( Ci 康，靜-二供真基詈基），1 18·3 ( C4 Trp )， 118.6 ( C5 Trp)，121.3 ( C6 Trp) ，124·2 ( C2 Trp)， 127.0(C6 第，势-二甲喜基芡基），127.3(C9 Trp)， 127.8( C4 苯基），128.8(C2，C3，0：5及 C6 苯基）， 136.2(C8 Trp)，136.4((^ 苯基），153.9(Cq 三唑）， 155.5(Cq 三唑），157.6(C2第，激-二甲真基詈基）， 160.8 (C4 |，激-二尹赛基芡基），171.8 (CO醯胺）。 (i?) (1-(4- (3,5-二甲氧基苄基）-5-苯乙基-4//- 1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2- -211 200804312 (208) 甲基丙醯胺（化合物ll3): lR NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00°K): δ ( ppm) 1.24 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.27 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.83 ( 4H，s，C^b-Cfib-苯基），3.32 ( 2H，m，CH2 βΤτρ )， 3·61 ( 6H，s，OCH3)，5.02 ( 2H，m，CH2-獻-二炉翕塞苄 基），5· 1 8 ( 1H，m，CH aTrp )，6 · 0 7 ( 2 H，d，J m= 2 Η z，H 2 及H6間-二甲氧基芩基），6Λ2 Q \R, hrs, YU間-二甲氧 基苄基），6.83 ( 1H，t，J〇= 7 Hz，H5 Trp)，6·99 ( 1H，t， J〇= 8 Hz? H6 Trp )，7.08 ( 1H，d，J= 2 Hz，H2 Trp ) 5 7.13 (3H，t，J。^ 8 Hz，H3，H4 及 H5 苯基），7.20 ( 3H，d，J0 = 7 Hz，H2 及 H6 苯基，H4 Trp) 5 7.2 8 ( 1 H? d5 J〇= 8 Hz, H7 Trp )，7.99 ( 3H5 brs，NH2 Aib )，8.92 ( 1H，d, J= 8 Hz， NH 醯胺），10.77(lH,s，NH 吲哚）。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 23.5( CH3 Aib )，23 · 8 ( CH3 Aib ) 5 2 6.5 ( C_H2. CH2-苯基），29.2 ( CH2 pTrp)，32.7 ( CH2-d-苯基）， 45.6(CH ocTrp)，45.8 (CH2-屬-二尹裒基苄基），55·6 (OCH3 ) ? 56.8 ( Cq Aib ) ? 99.6 ( C4 間-二甲氧基芩籑、， 104.6(0：2及 C6 獻-二尹裒基苄基），109.9(C3 Trp)， 111.8 ( C7 Trp)，118.2 ( C4 Trp)，118·7 ( C5 Trp)， 121.3 ( C6 Trp) ， 124.8 ( C2 Trp) ， 126.5 ( C4 苯基）， 127.3(C9 Trp)，128.7(C2，C3，C5 及 C6 苯基），136·4 (C8 Trp)，138.6 (C4 獻-二尹裒基苄基），140.9(1 苯基），154.6 (Cq 三唑），154.8 (Cq 三唑），161·4 •212- 200804312 (209) (c3及C5獻-二π裏基苄基），171.8 (CO醯胺）。 (R ) -#-(1-(4-(4-溴苄基）-5-苄基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2 -甲基丙醯胺 (化合物114): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d65 3 00 °K): δ ( ppm) 1.23 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.25 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 3·26 ( 1H，dd，3J= 14 Hz 及 6 Hz，CH2 Trp )，3.34 ( 1H，dd， 3J= 14 Hz 及 9 Hz，CH2 βΤι:ρ )，4 · 0 1 ( 2 H，m，C H2 -苄基）， 5.01 ( 1H，m，CH aTrp )，5.08 (2H，s，對-溴苄基、， 6.59(2H，d，J〇= 8 Hz, 112及116 Ψ £ ) ? 6.81 ( 1H? t? J〇= 7 Hz3 H5 Trp )，6.94 ( 1H，s，H2 Trp )，6.98 ( 1H，t， J0= 7 Hz，H6 Trp)，7.06(2H, m，H2 及 H6 苄基），7.12 (1H，d，J〇= 7 Hz，H4 Trp)，7.16-7.20 ( 3H，m，H3，H4 及 H5 苄基），7·26 ( 1 H，d，8 Hz，H7 Trp )，7.29 ( 2H，d， 8 Hz，H3 及 H5 苄基），8.00 ( 3H，brs，NH2 Aib )， 8.92(lH，d，J=8Hz，NH醯胺），10.78(lH，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK ): δ ( ppm ) 23,5 ( CH3 Aib )，23,8 ( CH3 Aib )，29,0 ( CH2 pTrp )，30,5 ( CH2-苄基），45,6 ( CH·教-漠芡基）， 45,7 ( CH aTrp )，56,7 ( Cq Aib )，10 9，7 ( C 3 Trp )， 1 1 1，8 ( C7 Trp )，1 18,2 ( C4 色胺酸），1 18,7 ( C5 Trp )， 121，2(C4 游-漠詈基），121，3(C6 Trp)，124,9(C2 色 -213- 200804312 (210) 胺酸），127,0(C2 及 C6 苄基），127,2(C9 Trp)，128,4 (C2及C6劈-漢芡基），128,9(C3，C4及C5苄基）， 131，9(C3及C5势-漠芡基），135,2(Ci势-漠歹基）， 136,2(C8 Trp)，136,4(Ci 苄基），153,9(Cq 三唑）， 155,3 ( Cq 三唑），171，9(COAib)。 (i〇 -#-(l-(4-(2 -甲氧基苄基）-5-苄基-4//-l，2,4-三 唑-3-基）-2- ( 1/7-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物115): 4 NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，3 00oK ): δ ( ppm ) 1.24 ( 3H，s，CH3 Aib )，1 · 2 7 ( 3 H，s，C H 3 A ib )， 3.20 ( 1H, dd，J= 14 Hz 及 5 Hz, CH2 pTrp )，3.33 ( 1H, dd，J= 14 Hz 及 9 Hz, CH2 βΤτρ )，3.68 ( 3H，s，OCH3 )， 4.00 ( 2H，s，CH2-苯基），4.95 ( 1H，d，J= 17 Hz，CH2-#-甲赛基苄基），5.07 ( 1H，m，CH ocTrp)，5.18 ( 1H，d，J = 17 Hz，CH2-旅-炉裒基苄基），6.27 ( 1H，d，】。=8 Hz，H3 麗-尹禽基苄基），6.67 ( 1H，t，】。=7 Hz，H5 Trp)，6.77 (1H，t, J〇= 6 Hz，H6 Trp)，6 · 9 2 - 7.0 5 ( 6 H，m，Η 2 T rp， 112及H6苯基，H4，H5及H6第-伊裒基苄基），7.14-7.26 (5H，m，H4 及 H7 Trp, H3，H4 及 H5 苯基），8·03(3Η， brs，NH2 Aib)，8.91 ( 1H，d, 8 Hz，NH 醯胺），10.78 (1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，300oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib )，23.6 ( CH3 Aib )，29.1 ( CH2 -214- (211) (211)200804312 βΤΓρ)，30·5 ( ς„Η2-苯基），42·1 ( CH2-麗赛基苄基）， 45·7 ( CH a Trp) ,55.9( OCH3 )，56.7 ( Cq Aib)，109.8 (C3 Trp) , 111.3 ( C3 第-甲赛基节基），111.7(C7
Trp )，118.2 ( C4 Trp)，118.7 ( C5 Trp)，120.9 ( C5 I-甲裒基苄基），121.2(C6 Trp) , 123.3((^嚴-伊赛基苄 基），124·8 ( C2 Trp)，126.6 ( C2 及 C6 苯基），127.1 (C4 麗-供裒基苄基），127.2(C9 Trp)，128.8(C3，C4 及C5苯基），129.5(C6 I-尹薦基苄基），136.0(^ 苯基），136.4(C8 Trp)，154.0(Cq 三唑），155.6(Cq 三唑），156.5 (C2 廖-炉覉基苄基），171.8 (CO Aib)。 (S) (1-(4- (2,4 -二甲氧基苄基）-5 -苯乙基-4//· 1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物116): NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00°K): δ ( ppm) 1 ·28 ( 3Η，s，CH3 Aib )，1.32 ( 3Η，s，CH3 Aib )， 2.81 ( 4H，m，C L - C H2 -苯基），3 · 3 0 ( 2 H，t，C Η 2 β T r p )， 3.61 ( 3H，s，OCH3 )，3.69 ( 3H，s，OCH3 )，4.87 ( 1H，d， J= 17 Hz，CH2-Uy-二炉薦基芡基），5.03 ( 1H，d，j= 17 Hz，CH2-齋，势-二尹赛基芡基），5.20 ( 1H，m，CH aTrp)， 6.29(111，（1(1，1。=8112及】111=21^，：》5 第，對-二 ψ 裒基芡 基），6·43(\η，ά, J0= % Hz, IU 鄰，對-二甲氧基苄基）， 6.55 ( 1H，d，Jm= 2 Hz，H3 |,對-二尹赛基节基），6.83 (1H，t，J〇= 8 Hz，H5 Trp)，6·99 ( 1H，t5 J0= 8 Hz, H6 -215- (212) (212)200804312
Trp )，7.06 ( 1H，d，卜 2 Hz，H2 Trp )，7 · 0 9 - 7 · 2 5 ( 6 H，m， H4 Trp 及 CHar 苯基），7.2 8 ( 1 H，d，J。= 8 Η z，Η 7 T r p )， 8.04 ( 3H, brs，NH2 Aib)，8.92 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯 胺），10.79 ( 1H, s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO-d6? 3 00°K): δ ( ppm ) 23.6 ( CH3 Aib) ,23.7( CH3 Aib )，26.5 ( d CH2-苯基），29.1 ( CH2 βΤτρ )，32.7 ( CH2-QH2-苯基）， 41.8 ( CH2-粟，對-二供裒基黃基），45.7 ( CH aTrp)，55·7 (OCH3 )，55.9 ( OCH3 )，56.8 ( Cq Aib )，99.1 ( C3 鄰， 對-二甲氧基苄基），\Q5.1iC5鄰，對-二甲氧基苄基、， 109.9 ( C3 Trp )，111.8 (C7 Trp)，115.6 (C!露，靜-二尹 裒基爹基），118.3 ( C4 Trp)，118.7 ( C5 Trp)，121.3 (C6 Trp )，124.4 ( C2 Trp )，126.6 ( C4 苯基），127.3 (C9 Trp )，128.2 (C6 黎，游-二炉裒基芡基），128.7 (C2, C3，C5 及 C6 苯基），136.4(C8 Trp)，140.9((^ 苯基）， 154.6 ( Cq 三唑），155.0 (Cq 三唑），157.8 (C2 鄰，對- 二甲氧基苄基、，鄰，對-二甲氧基苄基、， 171.8 ( CO Aib )。 (Λ) -#-(1-(4,5-二苯乙基-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物 117): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 3 00 °K): δ ( ppm) 1.32 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.37 ( 3H，s，CH3 Aib)， -216- 200804312 (213) 2.59 ( 4H，m，C - C Ε_2 - C 匕-苯基），2 · 8 3 ( 2 Η，t，J = 8 Η z， N-CH2-CiL2-苯基），3.38 ( 2H，m，N-CHL2-CH2-苯基）， 3·84 ( 1H，m，CH2 βΤΊτρ )，3 · 9 4 ( 1H，m，C Η 2 β Trp ) 5 5.23 (1H，m，CH aTrp )，6 · 84 ( 2H，m，H4 苯基 from C-CH2-CH2-苯基及 H4 苯基 from N-CH2-CH2-苯基），6.93 ( 1H， t，J〇= 8 Hz，H5 Trp )，7.00 ( 1H，t，J〇= 8 Hz，H6 Trp)， 7.07 ( 1H，d，J= 2 Hz，H2 Trp)，7.11-7.27 ( 9H，m，H2，H3, H5 及 H6 苯基 from C-CH2-CH2-苯基，H2，H3，H5 及 H6 苯基 from N-CH2-CH2-苯基及 H4 Trp )，7.50 ( 1H，d，J〇 = 8 Hz，H7 Trp )，8.07 ( 3H，brs，NH2 Aib )，9.04 ( 1H，d， J=8Hz，NH醯胺），10·85(lH，s，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib )，23.8 ( CH3 Aib )，25.9 ( C-£_H2-CH2-苯基），29.5 ( CH2 pTrp )，3 2 · 4 ( C - C H 2-QH 2 -苯 基），35.8 ( N-CH2-£_H2-苯基），44·2 ( N-£JH2-CH2-苯基）， 45.9 ( CH aTrp ) ，56.8 ( Cq Aib ) ，109.7 ( C3 Trp )， 111.9 ( C7 Trp) ， 118.4 ( C4 Trp) ， 118.9 ( C5 Trp)， 121.4 ( C6 Trp )，124.8 (C2 Trp )，126.6(來自 C-CH2-CH2-苯基之 C4 苯基），127.2(來自 N-CH2-CH2-苯基之 C4 苯基），127.4 ( C9 Trp )，12 8 · 7 (來自 C-CH2-CH2-苯 基之c2及C6苯基，來自N-CH2-CH2-苯基之c2及c6苯 基），128.8(來自C-CH2-CH2-苯基之C3及C5苯基，來 自 N-CH2-CH2-苯基之 C3及C5苯基），136.5(來自 N-CH2-CH2-苯基之 C!苯基），137.5 (來自 C-CH2-CH2-苯 -217- 200804312 (214) 基之 Ci 苯基），140.8(C8 Trp)，154.1(Cq 三唑）， 154.7 ( Cq 三唑），171.9(COAib)。 (( 1- ( 4- ( 3,4-二氯苄基）-5-苄基-4i/-l，2,4-三 唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物118 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 3 00°K): δ ( ppm) 1.24 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1·25 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 3.33 ( 2H，m，CH2 βΤτρ )，4 · 0 4 ( 2 H，s，Ci^ -苄基），5.05 (1H，m，CH aTrp )，5.12 ( 2H，s，CH2-獻，罗/-二氯苄基）， 6.49 ( 1H，dd，】。=8 Hz 及 Jm= 2 Hz，H6 間，對-二氯笮基）， 6.80 ( 1H, t5 J〇= 8 Hz, H5 Trp )，6.87 ( 1H，d，Jm= 2 Hz, H2 Trp )，6.98 ( 1H，t，J〇= 7 Hz，H6 Trp )，7.0 2 - 7 · 1 0 ( 3 H， m，H2 及 H6 苄基，H5 獻，势-二氯苄基），7.18(3H，m，H3, H4 及 H5 苄基），7.26(211，111，114及117丁1^),8.04(311， brs，NH2 Aib)，8·94 ( 1H，d，J= 9 Hz，NH 醯胺），10.81 (1H，s, NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.4 ( CH3 Aib )，23.8 ( CH3 Aib )，29.0 ( CH2 βΤΓρ )，30.4 (以J2-苄基），45.1 ( ς_Η2-獻，劳-二氯苄 基），45.6 ( CH aTrp )，56.7 ( Cq Aib ) , 109.6 ( C3 Trp )，111.8 ( C7 Trp) 5 118.1 ( C4 Trp) ? 118.6 ( C5 Trp )，121.3 ( C6 Trp )，124.9 ( C2 Trp )，126.4 ( C6 屬， 势-二氯苄基），127.0(C2 厭，势-二# 苄基），127.2(C9 -218- 200804312 (215)
Trp)，128.4(C2 及 C6 苄基），130.7(C4 及 C5 獻，劈-二氯苄基），131.8(C3獻，势-二氯苄基），136.0((^苄 基），136.4 ( C8 Trp ) , 136.7 ( C!獻，激-二氯苄基）， 154.1 (Cq 三唑），155.2 (Cq 三唑），172.0 (CO Aib )。 (i〇 -ΛΓ-(1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苄基-4i/-l，2,4-三 唑-3-基）苯基乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物 120 ): lH NMR ( 3 00 MHz? DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.18 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.26 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 3.09 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 6 Hz, CH2 pPhe )，3.18 ( 1H, dd5 J= 14 Hz 及 9 Hz，CH2 pPhe )，3 · 9 9 ( 2 H，d，J = 4 H z， CH2-苯基），4.95 ( 1H, d，16 Hz，CH2·教-供薦基苄 基），5.06 ( 1H，d，16 Hz，CH2-势-尹裒基苄基），5·13 (1Η，m，CH aPhe )，6.78 ( 4H，s，CHar 對-甲氧基飞 基），7·02-7·08(4Η，m，H2 及 H6 苯基，H2 及 H6 Phe )， 7.12-7.25 ( 6H，m，H3，H4 及 H5 苯基，H3，H4 及 H5 Phe)， 7.99 ( 3H，brs5 NH2 Aib)，8.92 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯 胺）。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO-d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 23.4 ( CH3 Aib)，23 · 8 ( CH3 Aib )，30.7 ( CH2-苯基），38.7(CH2 pPhe)，45.9(CH2-對裒基苄基）， 46.4 ( CH aPhe ) ，55.6( OCH3 ) ，56.7 ( Cq Aib) ，114.6 -219- (216) (216)200804312 (C3及C5對-甲真基苄基），126·9及127.1 (C4苯基及 C4 Phe)，127.7((^ 势-甲衰基苄基），128.2(C2 及 C6 卩116)，128.5((：3及（：5?116)，128.9((：2，0：3，€5及（：6 苯 基），129.7(C2及C6劳-尹裒基子基），136.3(Ci苯 基），137.6 ( Ci Phe )，154.0 ( Cq 三唑），154.9 ( Cq 三唑），159.2 (C4 對-尹覉基菁基），171.7 (CO醯 胺）。 (i〇 -#-(l-(4-(4-氟苄基）-5-苯乙基-4开-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺 (化合物121): 4 NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6，3 00oK ): δ ( ppm ) 1.27 ( 3H，s，CH3 Aib )，1.28 ( 3H，s，CH3 Aib )， 2.82 ( 4H，m，CiL2-Cii2-苯基），3.34 ( 2H，m，CH2 pTrp )， 5.06 ( 2H? s，CH2-教-嘉詈基），5.16 ( 1H，m，CH cxTrp )， 6.85 ( 3H，m，H5 Trp，H3 及 H5 教-赢芡基），6.98-7.04 (4H，m，H2 及 H6 Trp，H2 及 H6 苯基），7 · 0 9 - 7.1 1 ( 2 H， m，H2 及 H6 势-禀芡基），7.15 ( 1H，d，J。^ 6 Hz，H4 Trp )，7.19( 3H, t，J〇= 8 Hz, H3，H4 及 H5 苯基），7.29 (1H，d，J0= 8 Hz，H7 Trp)，8.01 ( 3H，brs，NH2 Aib)， 8·94(lH，d,J=8Hz，NH醯胺），10·78(lH，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz, DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib) ，23.8 ( CH3 Aib ) ，26.5 (【H2- -220- 200804312 (217) CH2-苯基），29·2 ( CH2 βΤΓρ)，32.7 ( CH2-£_H2-苯基）， 45.4 ( CH2- ^ - Μ Ψ S )，45.7 ( CH aTrp )，56.8 ( Cq Aib )，109.8 ( C3 Trp )，111.8 (C7 Trp)，115.9 及 116.2 (c3 及 C5 势-禀责基），118.3 ( C4 Trp ) , 118.7 ( C5
Trp )，121.3 ( C6 Trp)，124.8 ( C2 Trp)，126.5 ( C4 苯 基），127.3 ( C9 Trp)，128.5 ( C2 及 C6 激-氟詈塞）， 128.7(C2，C3，C5 及 C6 苯基），132.2(0^ 激-嘉芡基）， 136.4(C8 Trp)，140.9((^ 苯基），154.5(Cq 三唑）， 154.7 ( Cq 三唑），160.3 (C4 劈-嘉芗基），171.9 (CO 醯胺）。 NMR 19F ( 2 82 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ (ppm) -114.9 (lF，m，教-赢 f基）。 (7?)-#-(1-(4-(3,4-二氯苄基）-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三 唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物122 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 3 00°K): δ ( ppm) 1.25 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.26 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.84 ( 4H，m，Cii2-Cii2-苯基），3.3 4 ( 2H，d，J= 7 Hz，CH2 βΤΓρ)，5.11 ( 3H，m，CH aTrp 及 CH2-獻，势-二# 苄基）， 6.63 ( 1H，dd，J0= 8 Hz 及 Jm= 2 Hz，H6 獻，教-二# 苄基）， 6·83 ( 1H，t，J〇= 8 Hz，H5 Trp)，6.99 ( 1H, t, J〇= 8 Hz， H 6 Trp)，7.05 ( 1H，d，J = 2 Hz，H 2 Trp)，7.12 ( 5 H, m, CHar 苯基），7.17 ( 1H，d? J0= 8 Hz, H4 Trp ) , 7.2 1 ( 1H， -221 - 200804312 (218) s，H2 獻，教-二氯苄基），7·27 ( 1H，d，8 Hz, H5 鎅， 身-二氯苄基），7.39 ( 1H，d，】。=8 Hz，H7 Trp)，8·02 (3H，brs，NH2 Aib)，8.94 ( 1H，d，8 Hz，NH 醯胺）， 1 0.78 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK ): δ ( ppm ) 23.5( CH3 Aib ) ，2 3 · 8 ( CH3 Aib ) ，26.4 ( CH2-£_H2-苯基），29.1 ( CH2 βΤιτρ)，32·6 ( QH2-CH2•苯基）， 44.7 ( CH2-屬，數-二氯苄基），45·6 ( CH aTrp)，56.7 (Cq Aib) ， 109.7 ( C3 Trp) , 111.8 ( C7 Trp) ? 118.1 (C4 Trp )，118.7 ( C5 Trp) ? 121.3 ( C6 Trp) , 124.9 (C2 Trp)，126.5(C4苯基及 C6 厭，教-二氯苄基）， 127.2 (C9 Trp)，128.7 (C2，C3，C5 及 C6 苯基，C2 蓆， 對-二氯苄基），130.9(C4靥，教-二氯苄基），131.4(C5 鎅，激-二氯苄基），132.0(C3 蓆，劳-二氯苄基），136.4 (C8 Trp)，137.2(0^ 腐，势-二氯苄基），140_8(Ci 苯 基），154.5(Cq 三唑），154.7(Cq 三唑），171.9(CO 醯胺）。 (i?) -#-(l-(4-(4 -甲基苄基）-5-苄基-4//-l，2,4-三唑-3-基）·2-(l//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2_甲基丙醯胺 (化合物124 ): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6? 3 00 °K): δ ( ppm) 1.22 ( 3Η，s，CH3 Aib )，1.27 ( 3Η，s，CH3 Aib )， 2.22(3H，s，CH3 教-炉基苄基），3.22(lH，dd，J=14Hz -222 - 200804312 (219) 及 6 Hz，CH2 βΤΓρ )，3 · 3 3 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 9 Hz，CH2 βΤτρ )，3.99 ( 2H，s，CH2-苄基），5 · 0 4 ( 2 H，s，C H 2 - -炉 基苄基），5.09 ( 1H，m，CH aTrp )，6.64 ( 2H，d，J〇= 8 Hz，H3 及 H5 劳-尹基苄基），6.78 ( 1H，t，J。： 7 Hz，H5 Trp )，6.98 ( 4H，t，J〇= 7 Hz，H6 Trp, H3，H4 及 H5 苄 基），7·01 ( 1H，d，J= 2 Hz，H2 Trp )，7 · 0 7 ( 2 H，d，J 〇 = 7 Hz，H2 及 H6 對-妒基苄基），7_20 ( 3H，m，H4 Trp，H2 及 H6 苄基），7.26 ( 1H，d，8 Hz，H7 Trp )，7.98 ( 3H， brs，NH2 Aib)，8.89 ( 1H，d，8 Hz，NH 醯胺），10.74 (1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，300oK): δ ( pp m ) 2 1.0 丨（ch3對- •尹基苄基 )? 23.5 (CH3 Aib ), 23.7 ( ch3 Aib ); ,29.1 ( CH2 βΤτρ ), 30.6 (ch2. -苄基 ), 45.7 ( CH aTrp ) ,46.0 (cu2-m- 甲基 苄基 )，56.7 ( Cq Aib ) ，109 .8 (C 3 Trp ) ? 111.7( C 7 Trp ； )，11 8.3 ( c4 Trp ) ,118 .6 (C 5 Trp ) ? 121.2( C6 Trp ； ),124.8 ( c2 Trp ) ，126 • 3 (C： i及C5 對-甲基^ 节基 )， 127.0 (c4 苄 基）， 127.2 ( C9 Trp), 128.9 ( C2 ，C3 ，c5 及c6 苄基 129.7 (c2 ； 及 C6 激-甲基苄基）， 132 .9 ( Cl對 -甲基$ 基）， 136.3 ( c4 對-甲基笮基），\ 36.4 (c, ;Trp) ，13 7.4 ( 苄基 ) 5 1： 53.9 ( Cq 三唑） ，155.3 (Cq 三唑 ), 171.8 (CO j 驢胺） 〇 ( -N-( 1 - (4 _ ( 4_ 甲 氧基苄基 )-5 -(3 -苯基 丙基 )- -223- 200804312 (220) 1，2,4-三唑-3-基）-2- ( If吲哚-3-基）乙基）-2_胺基-2_甲基丙醯胺（化合物125) ·· lR NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3〇〇〇K). δ ( ppm) 1·27 ( 3Η，s，CH3 Aib)，！ 31 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 1.74 ( 2H，m，（ CH2-CiL2-CH2-苯基），2.52 ( 4H，t，j= 7 Hz，CiL2-CH2-CiL·-苯基），3.35 ( 2H，d，J= 7 Hz，CH2 PTrp )，3.68 ( 3H，s，〇 C H 3 )，4 · 9 8 ( 2 H，s，C H 2 -對-尹奢 Μ Ψ Μ )，5·20(1Η，m，CH aTrp)，6·75(4Η，s，CHar 势-Ψ 赛基芗基），6·83 ( 1Η，t，JQ= 8 Ηζ，Η5 Trp)，6.99 (lH，t，J()=7Hz，H6Ti*p)，7.06(3H，m，H2&H6 苯基， H2 Trp)，7.14 ( 1H，d，J〇= 7 Hz，H4 Trp)，7·19 ( 3H，t， J〇= 8 Hz，H3，H4 及 H5 苯基），7.29 ( 1H，d，8 Hz，H7 Trp)，8.01 ( 3H，brs，NH2 Aib )，8.94 ( 1H，d，J= 8 Hz， NH 醯胺），10.79(lH，d，J=2Hz，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，300oK): δ ( ppm ) 23.6( CH3 Aib )，2 3 · 8 ( CH3 Aib )，24.1(CH2-£_H2-CH2-苯基），28.5 ( 2H2-CH2-CH2-苯基），29.2 ( CH2 PTrp ) 5 3 4.7 ( CH2_CH2-£_H2-苯基），4 5.5 ( C H2 -勞-甲裒 基苄基、，45.8 ( CH aTrp )，55.5 ( OCH3 )，56.8 ( Cq Aib )，109.8 (C3 Trp)，111.8 (C7 Trp)，114.6 (0：3及 C5 對-尹賓基菁基），1 1 8.3 ( C4 Trp )，1 1 8.7 ( C5 Trp )， 121.3 ( C6 Trp) ， 124.9 ( C2 Trp) ， 126.2 ( C4 苯基）， 127.3 (C9 Trp)，127.8 (Ci 靜-甲裒基芗基），127.9 (C3, C4及 C5苯基），128.7((：2及 C6 對-甲衰基菁基）， -224- 200804312 (221) 136.4(C8 Trp)，141.7(Ci 苯基），154.7(Cq 三唑）， 154.8(Cq 三唑），159.2(0^ 菽-甲裒基责基），171.9 (CO醯胺）。 (5) -#-(l-(4-(4 -甲氧基苄基）-5-苄基-4i/-l，2,4-三 唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物1 2 6 ): lH NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 0 0 °K): δ ( ppm) 1.25 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.28 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 3.26 ( 1H，dd，J= 14 Hz 及 6 Hz，CH2 βΤτρ )，3.34 ( 1H， dd，J= 14 Hz 及 8 Hz, CH2 βΤτρ )，3.99 ( 2H，s, CH2-苯 基），4·98(2Η，s，CH2-劳-尹覉基苄基），5·13(1Η，m， CH aTrp)，6·68 ( 4H，s，CHar 激-甲裒基苄基），6.80 (1H，t，J〇= 8 Hz，H5 Trp)，6·99 ( 1H，t，J0= 8 Hz，H6 Trp )，7.02-7.06 (4H，m，H2 及 H4 Trp，H2 及 H6 苯基）， 7.20(3H，m，H3，H4&H5 苯基），7.27(lH，d，J〇=8Hz， H7 Trp) , 8.00 ( 3H，s，NH2 Aib)，8.91 ( 1H，d，J= 8 Hz， NH 醯胺），10.76 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK ): δ ( ppm ) 23.5 ( CH3 Aib )，23.7 ( CH3 Aib )，29.1 ( CH2 pTrp )，30.6 ( QH2-苯基），45.7 ( CH aTrp 及 LH2-教-甲 裒基苄基），55.5 ( OCH3)，56.7 ( Cq Aib )，109.8 ( C3 Trp)，111.7 ( C7 Trp)，114.5 ( C3 及 C5 劈-甲赛基苄 基)，1 18·3 ( C4 Trp )，1 18.7 ( C5 Trp )，121.3 ( C6 -225- (222) (222)200804312
Trp )，124.8 ( C2 Trp ) 5 127.1 ( C4 苯基），127.3 ( C9
Trp)，127.6 ( q 鈐-供裒基苄基），127.8 ( C2 及 C6 势-尹虞基苄基），128.8((：2及C6苯基），128.9(C3及C5 苯基），136.3 (C8 Trp)，136.4 (Ci 苯基），153.8 (Cq 三唑），155.2(Cq三唑），159.2(C4對-炉赛基芡基）， 171.9 (CO 醯胺）。 #- ( ( -1- ( 4- ( 4-硝基苄基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三 唑-3-基）-2-(1吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物12 8 ): lR NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.28 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.29 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 2.77-2.94 ( 4H，m，Ciis-CSb-苯基），3.28 ( 1H，dd，3J= 14 Hz 及 8 Hz，CH2 pTrp )，3 · 4 3 ( 1 H，d d，3 J = 1 4 H z 及 7 H z， CH2 pTrp )，5.05 ( 1H，m，CH aTrp )，5.2 5 ( 2 H，d，7 Uz, d-對-硝基苄基）,6.72 ( 1H? t5 J〇= 7 Hz, H5 Trp)， 6.89 ( 2H，d，9 Hz，H2 及 H6 势-撈基詈基），6.92 (1H，t，J〇= 7 Hz, H6 Trp )，7.00 ( 1H，d，Jm= 2 Hz，H2 Trp)，7.08-7.15 ( 4H，m，H4 及 H7 Trp，H2 及 H6 苯基）， 7·17(2Η，】。=7 hz，H3 及 H5 苯基），7·24(1Η，t，J〇= 8 Hz，H4 苯基），7.92(21(1，】。=91^，113及115 對-硝基 芡基），8·06 ( 3H，brs，NH2 Aib)，8.98 ( 1H，d，J= 8 Hz， NH 醯胺），10.79 ( 1H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): -226- 200804312 (223) δ ( ppm ) 23.5( CH3 Aib )，2 3 · 8 ( C H 3 Aib ) 5 2 6.4 ( C_H2-CH2-苯基），29.1 ( CH2 pTrp)，32.6 ( CH2-£_H2-苯基）， 45.3 2-f/-撈基责基），45.7( CH aTrp)，56.8( Cq
Aib ) ，109.6 ( C3 Trp )，1 1 1 . 8 ( C7 Trp )，1 1 8·1 ( C4 Trp )，1 1 8.5 ( C5 Trp )，1 2 1.2 ( C6 Trp )，1 24· 1 (’C2 及 C5 對-礅基芡基），124.8 ( C2 Trp)，126.5 ( C2 及 C5 苯 基），127.2 ( C9 Trp，Ci 及 C6 激-潑'基芡基），128.7 ( C3, C4 及 C5 苯基），136.4 ( C8 Trp)，140.8 ( Ci 苯基）， 143.5 ( C! M-Μ Μ Ψ S) , 15 4.5 ( C q 三唑），154.8 (Cq 三唑），1 72.0 ( CO Aib )。 (S) -iV- (1-(4- (4-甲氧基苄基）-5-苯乙基-4//-1,2，4-三 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺（化合物129): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00°K): δ ( ppm) 1.27 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.30 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 2.8 1 ( 4H，m，CiL2-CH_2-苯基），3.3 4 ( 2H，d，J= 7 Hz，CH2 βΤτρ )，3.68 ( 3H，s，OCH3 )，4.99 ( 2H，s，C 达對-甲氧 基苄基），5.20 ( 1H，m，CH aTrp )，6.75 ( 4H，m，CHar Μ-ΨΜΜΨΜ) 5 6.8 3 ( 1 H? t, J〇= 7 Hz5 H5 Trp) ? 7.03 (1H，t，J〇= 8 Hz，H6 Trp )，7.0 4 ( 1H，d，J = 2 Η z，H 2 !^口），7.10(211，（1，；。=71^，112及116 苯基），7·13(1Η， d5 J〇= 8 Hz，H4 Trp) , 7·19 ( 3H，t，J0= 7 Hz，H3，H4 及 H5 苯基），7.29 ( 1H，d，J〇= 8 Hz, H7 Trp )，8.01 ( 3H，brs， -227- (224) (224)200804312 NH2 Aib)，8·94 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.78 ( 1H， d，J= 2 Hz，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，300oK): δ ( ppm ) 23.6( CH3 Aib )，2 3 · 8 ( C H 3 Aib ) ? 26.6 ( C_H2-CH2-苯基），29·2 ( CH2 pTrp ) , 3 2 · 7 ( C H 2 - 2 -苯基）， 45.3(£只2-對-尹翁基芡基），45.7((：11〇1丁1^)，55.5 (OCH3 )，56.8 ( Cq Aib )，109.9 (C3 Trp )，111.8 ( C7 Trp )，1 14.6 ( C3 及 C5 激-尹赛基菁基），1 18.3 ( C4 Trp )，1 18.7 ( C5 Trp )，121.3 ( C6 Trp )，124.8 ( C2 Trp)，126.5 ( C4 苯基），127.3 ( C9 Trp 及 Ci 势-护翁 基芡基），127.9(C2及C6教-甲裒基詈基），128.7(C2, C3，C5 及 C6 势-尹翕基詈基），136.5 ( C8 Trp)，140.9 (Ci 苯基），154.4 ( Cq 三唑），154.7 ( Cq 三唑）， 159.2 (C4對-尹禽基菁基），171.9 (CO醯胺）。 (i? ) -#- ( 1- ( 4- ( 4 -甲氧基苯乙基）-5 -苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物130): NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00 °K): δ ( ppm) 1.30 ( 3H，s，CH3 Aib)，1.35 ( 3H，s，CH3 Aib)， 2.55 ( 4H，m，CiL2-CH2-苯基及 CH2-CK2-對-尹翕基苄基）， 2.83 ( 2H，t，J= 8 Hz，CH2-C£L2-苯基），3.37 ( 2H，m， CE_2-CH2-劈-尹赛基苄基），3.65 ( 3H，s，OCH3 )，3.77 (1H，m，CH2 PTrp ) ，3.89 ( 1H，m，CH2 PTrp) ，5.20 -228- (225) (225)200804312 ( 1H， m，CH aTrp ) ，6.72 ( 4H, s, CHar 對 -甲氧基飞 基 )， 6.94 ( 1 H，t，J〇 = :7 Hz， H 5 Trp) ，7.02 ( 1 H，t， J 〇 = 8 Η2 :，Η 6 Trp ) ? 7.05 ( 1 H， d, J= 2 Hz, H2 Trp)， 7.11 (2H， d5 J 0 = 7 Hz， h2 及 h6 苯基） ? 7.16 ( 1H，d，J0 =7 Hz，H4 Trp ) ，7.25 ( 3H m，H 3，H 4， h5 :苯基 )，7.50 ( 1H? d，J0 = 8 Ηζ， H7 Trp ),8.05 (3H，brs ，nh2 Aib ),9. 02 ( 1H，d， J = 8 hz，NH 醯胺）， 10.83 ( 1H，d5 J= 2 Hz: ,NH 吲哚
Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 23.5( CH3 Aib )，2 3 · 8 ( C H 3 Aib ) ? 26.0 ( C_H2-CH2-苯基），29.5 ( CH2 pTrp )，3 2 · 5 ( C H 2 - QH 2 -苯基）， 3 5.0 ( CH2-£_H2-教-尹裒基苦基），44.4 (£_H2-CH2-教-甲賓 基苄基、，45.8 ( CH aTrp )，55.4( OCH3 )，56.8 ( Cq Aib )，109.9 ( C3 Trp )，111.9 ( C7 Trp )，1 14.2 ( C3 及 C5 m-ψ M S ΨΜ) ? 118.4 ( C4 Trp) ? 118.9 ( C5 Trp) ? 121.4 ( C6 Trp) ， 124.7 ( C2 Trp) ， 126.5 ( C4 苯基）， 127.4(C9 Trp)，128.7(C2，C3，（：5及 C6 苯基），129.4 { Ci對-甲氧基苄基、，{ Ci及C6對-甲氧基节 基），136.5 (C8 Trp)，141.0 ( Ci 苯基），154.0(Cq 三 唑），154.5(Cq 三唑），158.6(C4 對-炉喜基詈基）， 1 7 1 · 8 ( C Ο 醯胺）。 (i? ) -#- ( 2- ( 1打-吲哚-3-基）-1- ( 5-苯乙基-4-(吡啶-2-基甲基）-4丑-1，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 -229- 200804312 (226) 醯胺（化合物132): !H NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6, 3 00°K): δ ( ppm) 1·26 ( 3Η，s，CH3 Aib)，1.29 ( 3Η，s，CH3 Aib)， 2.95 ( 4H，m，苯基），3 · 4 0 ( 2 H，m，CH2 β Trp )， 5.26 ( 1H，m，CH aTrp )，5.37 ( 2H，s，CHi 鄰-吡啶基）， 6·83 ( 1H，t，J〇= 7 Hz，H5 Trp)，6.98 ( 1H，t，J0= 8 Hz， H6 Trp )，7.1 1-7.30 ( 1 0H，m，H2，H4 及 H7 Trp，CHar 苯 基，H3 及 H5 第-避啶基），7·71 ( 1H，t，7 Hz，H4 #-膽麽基），8.22 ( 3H，brs，NH2 Aib)，8.42 ( 1H，d，Jap= 4 Hz，H6 第-獻锭基），9.05 ( 1H，d，J= 8 Hz，NH 醯胺）， 1 0.87 ( 1 H，s，NH 吲哚 Trp )。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO-d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.4 ( CH3 Aib )，2 3 · 7 ( C H 3 Aib ) ? 26.4 ( C_H2-CH2-苯基），28.6 ( CH2 pTrp)，32.5 ( CH2-QH2-苯基）， 45.7 ( CH aTrp )，47.6 ( CH2 齋-獻淀基），5 6 · 8 ( C q Aib ) ，109.8 ( C3 Trp ) ，1 1 1 · 8 ( C 7 Trp ) ，1 1 8 · 3 ( C4 Trp ) , 118.6 ( C5 Trp) 5 121.2 ( C6 Trp) 5 122.0 ( C3 M-獻啶基），123.6 ( C5 I-獻啶基），126.3 ( C2 Trp )， 126.6 ( C4 苯基），127.3(C9 Trp )，128.7(C2，C3，C5 及 C6苯基）5 136.4 ( C8色胺酸），137.7 ( C4 齋-凇麽 基），140.7 (C!苯基），150.1 (C6 I -膽啶基），154.9 (Cq 三唑），155.2 ( Cq 三唑），158.7 ( C2 齋-獻啶 基），172·0 ( CO 醯胺）。 -230- (227) (227)200804312 ΛΓ-( (i?) -1-(4- (2,4-二甲氧基苄基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1开-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺（化合物179): 4 NMR ( 3 00 MHz，DMSO d6，3 00oK ): δ ( ppm) 1.26 ( s，3Η，CH3 Aib)，1.30 ( s，3Η，CH3 Aib)， 2.82 ( m，4H，Cii2-Cii2-苯基），3 · 2 9 ( t，2 H，J = 8 H z，C H 2 PTrp )，3.6 1 ( s，3H, OCH3 )，3.6 8 ( s，3 Η，O C H 3 ) 5 4.85 (d，1H，J= 17 Hz，CH2-第，對-二尹喜基芡基），5.02(d， 1H，17 Hz，CH2-第，對-二声衰基詈基），5.18 ( m，1H， CH aTrp )，6.29 ( dd, 1H，J〇= 8 Hz 及 Jm= 2 Hz，H5 鄰， 對-二甲氧基苄基），6.4Q Q ά, \H, 鄰，對-二 甲氧基苄基、，6·55 ( ά, 2 鄰，對·二甲氧基 芡基），6·82 ( t，1H，J0= 8 Hz，H5 Trp)，6.99 ( t，1H，J〇 = 8 Hz，H6 Trp)，7.05 ( s，1H，H2 Trp )，7 · 0 9 - 7 · 2 4 ( m，6 H， H4 Trp 及 CHar 苯基），7.27 ( d, 1 H，J〇= 8 Hz，H7 Trp )， 7.99 ( s，3H，large，NH2 Aib TFA 鹽），8.89 ( d，1H，8 Hz，NH醯胺），10·77(s，lH，NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00oK): δ ( ppm ) 23.6 ( CH3 Aib )，2 3 · 7 ( CH3 Aib ) , 26.5 ( C_H2-CH2-苯基），29·2 ( CH2 pTrp) , 32.7 ( CH2-£_H2-苯基）， 41.6 ( CH2-齋二甲禽基芡基），45.7 ( CH aTrp)，55.7 (OCH3 )，55.9 ( OCH3)，56.7 ( Cq Aib )，99.1 ( C3 鄰， 對-二甲氧基苄基、，\Q5.1QC5鄰，對-二甲氧基苄基、， 110.0 (C3 Trp)，111·8 (C7 Trp)，115.7 (Ci 黎，對-二尹 -231 - 200804312 (228) Μ Μ Ψ Μ ) ? 118.3 (C4 Trp) 5 118.7 (C5 Trp) ? 121.3 (C6 Trp) , 126.5 ( C2 Trp 及 C6 第，激-二妒賓基芡基）， 127.3 ( C9 Trp)，128.1 ( C4 苯基），128.7 ( C2，C3，C5 及 C6 苯基），136.4 ( C8 Trp )，140.9 ( C!苯基），154.5 (Cq 三唑），155.0(Cq 三唑），157.8(C2 第，激-二甲 氧基苄基、，鄰，對-二甲氧基苄基、，\Ί\.Ί (CO醯胺）。 ΛΓ-( (i?) -1-(4- (4-甲氧基苄基）-5-苯乙基-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2-(l//-吲哚-3-基）乙基）-四氫-2//-吡喃-4-羧醯胺（化合物I84 ): lU NMR ( 3 00 MHz, DMSO d6? 3 00 °K): δ ( ppm ) 1.20 ( m，1 H，H5 四氫吡喃），1 · 3 0 ( m，3 Η，H 3 及H5四氫吡喃），2.17(m，1H，H4四氫吡喃），2.82 (111，411，0：|12-〇11_2-苯基），3.16(111,211，：《2及116 四氫吡 喃），3.31 ( dd，1H，J= 14 Hz 及 8 Hz, CH2 pTrp )，3.35 (dd，1H，J= 14 Hz 及 7 Hz，CH2 βΤι*ρ )，3.66 ( s，3H， OCH3)，3.72(m，2H，H2 及 H6 四氫吡喃），5.08(m，2H， CH2-教-甲裒基苄基），5.26 ( m，1H，CH aTrp)，6.73 ( s， 4H，CHar 齊-甲真基苄基），6.87(t，1H，J〇= 8 Hz，H5 Trp )，7.02(m，2H，H2 及 H6 Trp)，7.07(d，2H，J〇= 7 112，：》2及116 苯基），7.18(111，311，113，：94及115 苯基）， 7.30 ( m，2H，H4 及 H7 Trp )，8.5 2 ( d，1 H，J = 8 Η z，N H 醯 胺），10.77 ( s，1H，NH 吲哚 Trp ) · -232- (229) (229)200804312 13C NMR ( 75 MHz, DMSO d6，3 00οΚ): δ ( ppm ) 2 6.3 ( QH2-CH2-苯基），28.8(C3 及 C5 四氫吡 喃），29·2 ( CH2 βΤτρ )，32.2 ( CH2-£_H2-苯基），40·7 (C4 四氫吡喃），44·8 ( CH αΤιτρ)，45.9 ( CH2-對-尹裒 基苄基），55.5(OCH3)，66.6(C2及C6四氫吡喃）， 109.8 ( C3 Trp) , 111.7 ( C7 Trp)，114.5 ( C3 及 C5 劳-伊翁基苄基），118.4(C4 Trp)，118.7(C5 Trp)，121.3 (C6 Trp )，124.5 ( C2 Trp )，126.7 ( C4 苯基），127·2 (C9 Trp ) 5 127.5 ( 〇!靜-尹赛基苄基），128.8(C2 及 C6 苯基），128.7(C3 及 C5 苯基），127.9(02及 C6 對-尹 覉基苄基），136.4(C8 Trp)，140.4(Ci 苯基），154.7 (Cq 三唑），155.7(Cq 三唑），159.2(C4 對-甲裒基 苄基），174.2 ( CO醯胺）。 #- ( ( i? ) -1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基）甲基）-4- ( 3-甲氧 基苄基）-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）_2·胺基_2_甲基丙醯胺（化合物185): 4 NMR ( 3 00 MHz，DMSO d6，300οΚ): δ ( ppm) 1·19 ( s，3Η，CH3 Aib)，1·23 ( s，3Η，CH3 Aib)， 3.14 ( dd，1H，J= 14 Hz 及 5 Hz, CH2 βΤτρ )，3.34 ( dd， 1H，J= 1 4 Hz 及 9 Hz，CH2 βΤιτρ )，3 · 4 6 ( s，3 Η，O C H 3 )， 3.72 (m，2H，CH_2-吲哚），5.06 (m，1H，CH ocTrp) ? 5.14 (m，2H，CH2-獻喜基苄基），6.31 ( s，1H，H2 間·甲氧 基苄基），6.32(d，1H，7 Hz，H6鎅-供虞基苄基）， 233- 200804312 (230) 6·77 ( m，3H，H5吲哚，H 5 Trp及H4獻-ψ真基苄基）， 6.92(m，2H，H6 吲哚及 H6Ti*p)，7.02(m，2H，H2 吲哚 及 H2 Trp )，7.26-7.3 0 ( m，3H，H5 獻賓基苄基，H4 及 Η 7 吲哚，H4Trp)，7.41(d，1H，J 0=8Hz，H7Trp ),7.94 (brs，3H，NH2 Aib TFA 鹽），8.87 ( d，1H，J= 8 Hz，NH 醯胺），10.73(d，lH，J=2Hz，NH 吲哚），10.85(s，lH， NH 吲哚 Trp)。 13C NMR ( 75 MHz，DMSO d6，3 00oK): δ ( ppm ) 21.7 (CH2-吲哚），23·5 (CH3 Aib)，23.7 (CH3 Aib )，28.9 ( CH2 βΤτρ )，45.5 ( CH aTrp )，46.2 ( CH2-屬-尹禽基苄基），55.2(OCH3)，56.7(Cq Aib)，108.2 (C3 吲哚），109.8 ( C3 Trp )，1 1 1.7 ( C7 Trp )，111.9 (C7吲哚及C2廇-甲薦基苄基），113.7(C4鎅-妒霜基 苄基），118.2(C6 獻-甲裒基苄基），118.4(C4 Trp)， 118.6 ( C4 吲哚），118.9 ( C5 吲哚及 C5 Trp )，121.2 (C6 吲哚），121.6 ( C6 Trp )，127.1 ( C9 吲哚），127.2 (C9 Trp) 5 136.4 ( C8 Trp) 5 136.7 ( C8 吲哚），137.5 (Ci 鎅-甲禽基苄基），154.2(Cq三唑），155.3(Cq 三唑），160.0(C3 鎅-哭真基苄基），171.8(CO醯 胺）。 -234- (231) (231)200804312 表1:具有合成流程及MS數據之進一步示範性具體例（化 合物編號：2、3、14、16、17、19-22、24、26-35、 36-122、 124-126、 128-150、 152-190): 編號 化合物名稱 (根據 Chem Draw Ultra 8 命名） ESI-MS (計算値） ESI-MS [實驗値(M+H)+] 2 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基 Η-苯乙 基-4Η-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-卩引噪-3-基)乙 基>2-胺基-2-甲基丙醯胺 559.3 560.4 3 (R)-N-(l-(5-(3-(lH-D 引哄-3-基)丙基)-4-苯乙 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-卩引哄-3-基)乙 基)-2-胺基-2-甲基丙釀胺 573.3 574.3 14 (R)-N-(l-(5-(3-(lH-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-溴 苄基)-4Η-1，2,4-三唑基)-2_(1Η-吲哚各基） 乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 637.2 638.1 16 (R)-N-(l-(5-(3-(lH-吲哚-3-基)丙基)-4-己基-411-1,2,4-三唑-3-基)-2-(111-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 553.3 554.4 17 (R)-N-(H4,5-雙(2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 598.3 599.2 19 (R)-N-(l-(4_(3-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(出-11引噪-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 536.3 537.1 20 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引Π朵-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 536.3 537.3 21 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(3,5-二甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η- 口弓峨-3 -基)乙基)-2-胺基-2-甲基内幢胺 605.3 606.4 22 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-(3-苯基丙基)-4H-l，2,4_三唑-3-基)-2-(lH-卩引哄-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 550.3 551.3 24 (R)-N-(l-(4-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1H-D引哄！基)乙基)-2-胺基I甲基丙醯胺 612.3 612.8 -235- (232)200804312 26 (R)-N-(H4-(2·甲氧基节基)-5-苯乙基-4H-I，2,4-三唑各基)-2_(1Η-1]弓哚-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 536.3 537.1 27 (R)-N-(2-(lH-卩引哄-3-基)-1-(4-(萘-1-基甲基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 556.3 557.2 28 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(3,4-二氯苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 613.2 614.2 29 (R)-N-(l-(5-(2_(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氟 苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基） 乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 563.3 564.1 30 (R)-N-(l-(4-(4-氟苄基)-5-苄基-4H-1，2,4-三 唑-3-基)-2-(lH-D引1]朵-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲 基丙醯胺 510.3 511.0 31 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基千基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η- 吲哚-3-基)乙基)哌啶斗羧醯胺 631.3 632.0 32 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-口引哄-3-基)乙基)卩廊定-3-竣釀胺 631.3 631.8 33 (R)-N-(l-(4-(4-甲基苄基)-5-(3-苯基丙基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)- 2-胺基-2-甲基丙醯胺 534.3 535.4 34 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲 基苄基)-4Η-1，2+三唑-3-基)-2-(1Η-吲晚-3- 基)乙基)冬胺基-2-甲基丙醯胺 559.7 559.9 36 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)哌啶·2-羧醯胺 631.3 631.8 37 (R)-N-(l-(4-(4-甲基苄基)-5-苯乙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 520.3 521.0 -236- (233)200804312 38 (R)-N-(H5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)冬(2,4-二甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚基)乙基)-2_胺基苯醯胺 639.3 639.8 39 (R)-N-(l-(5-节基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η·Π引哄-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 493.3 493.9 40 (2S，4R)-N-((R)-l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙 基-4H-1，2,4-三哩-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙 基H_羥基吡咯烷-2-羧醯胺 564.3 565.0 41 (S)-N-((R)-l-(4-(4-甲氧基节基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基） 哌啶-3-羧醯胺 562.3 563.0 42 (R)-N-((R)-1 -(4-(4-甲氧基卞基)-5-本乙基_ 411-1，2,4-三唑-3-基)-2-(111-吲哚-3-基)乙基） 哌啶-3-羧醯胺 562.3 562.9 43 (R)-N-(l-(4-(4-乙基予基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(111』引[1朵-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 534.3 535.0 44 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1义吲哚-3-基)乙基)哌 啶斗羧醯胺 562.3 563.0 45 (R)-N-(l-(5-(2-(lH·吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲 氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η_吲哚- 3-基)乙基)哌啶斗竣醯胺 601.3 602.0 46 (S)-N-((R)-l-(4-(4-甲氧基节基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基） 吡咯烷-2-羧醯胺 548.3 548.9 47 (R)-N-((R)-l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基） 吡咯烷-2-羧醯胺 548.3 548.9 48 (S)-N-((R)-l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η4 引 D朵-3-基)乙基） 哌啶-2-羧醯胺 562.3 563.0 -237- (234)200804312 49 (R)-N-((R)-l-(4-(4-甲氧基苄基)·5-苯乙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基） 哌啶-2-羧醯胺 562.3 562.9 50 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4Η-I,2,4-三唑各基引哄-3-基)乙基)-2-胺 基乙醯胺 508.3 508.9 51 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基节基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺 570.3 571.2 52 N-((R)-l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚各基)乙基)-2-(吡啶-4-基)乙醯胺 570.3 570.9 53 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哄-3-基)乙基)環己 烷羧醯胺 561.3 562.4 54 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)-4-苄基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-Ι]引哄-3·基)乙基） 哌啶-4-羧醯胺 571.3 572.5 55 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)-4-苄基-411-1，2,4-三唑-3-基)-2-(11«引除-3-基)乙基） 哌啶-3-羧醯胺 571.3 572.4 56 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引除-3-基)乙基)-3-胺 基丙醯胺 522.3 523.3 57 (S)-N-((R)-l-(4-(4·甲氧基予基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)- 2-胺基丙醯胺 522.3 523.3 58 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-[Ι 引哄-3-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)乙醯胺 570.3 571.2 59 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D 引 U朵-3-基)乙基)-3- (吡啶-3-基)丙酸胺 584.3 585.3 -238- (235)200804312 60 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)-4-苄基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η·吲哚-3-基)乙基)-2-(_定-2-基)乙酶胺 579.3 580.2 61 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-D引哄_3_基)乙基)-2-(D比啶-2-基)乙醯胺 639.3 640.5 62 (R)-N-(l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D 引哄-3-基)乙基） 哌啶斗羧醯胺 592.3 593.3 63 (R)-N-((R)-l-(4-(2,4-二甲氧基节基)-5-苯乙 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙 基)哌啶-2-羧醯胺 592.3 593.3 64 (R)-N-(l -(4-(2,4-__•甲氧基卞基)-5-本乙基 _ 4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)- 2-吡啶甲醯胺 586.3 587.2 65 (R)-N-(l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引P朵各基)乙基） 異菸鹼醯胺 586.3 587.2 66 (R)-N-(l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基） 吡嗪-2-羧醯胺 587.3 588.2 67 (R)-N-H4-(2,4-二甲氧基节基)-5-苯乙基· 4H-1，2,4-三卩坐-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基） 哌嗪-2-羧醯胺 593.3 594.2 68 (S)-N-((R)-l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D 弓嵘-3-基)乙 基)吡咯烷-2-羧醯胺 578.3 579.4 69 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-lI 引噪-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η- 口弓丨哄_3 -基)乙基)·2-胺基乙釀胺 577.3 578.0 70 (S)-N-((R)小(5-(2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1H-吲D朵-3-基)乙基)毗咯烷-2-羧醯胺 617.3 618.0 239- (236)200804312 71 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑·3-基)-2-(1Η- 卩引噪_3_基)乙基)吡嗪-2-竣醯胺 626.3 627.2 72 (R)-N-H5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二 甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲 哄-3 -基)乙基)峨曉-2-錢酸胺 632.3 633.2 73 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基辛基)-4Η-1，2,4-三唑各基)-2-(1Η-Π弓嵘·3-基)乙基)-2-吡啶甲醯胺 625.3 626.3 74 (R)-l-(5-(2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲 氧基节基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引除- 3-基)乙胺 520.3 520.8 75 (R)-N-(l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)- 2-胺基乙醯胺 538.3 539.3 76 (R)-N-(l-(4_(4-甲氧基苄基)_5_苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-Π引略3-基)乙基)吡 嗪_2_羧醯胺 557.3 558.0 77 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引D朵-3-基)乙基)異菸 驗醯胺 556.3 556.9 78 (R)-N小(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-卩引卩朵-3-基)乙基)哌 嗪-2-羧醯胺 563.3 564.0 79 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑各基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-吡 啶甲醯胺 556.3 557.3 80 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲 氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η·卩引除-3-基)乙基)-2-吡啶甲醯胺 595.3 596.2 81 (R)-N-l-(5-(2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)-4-(4-甲 氧基苄基)-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚- 3-基)乙基)哌嗪-2-羧醯胺 602.3 603.3 -240- (237)200804312 82 (R)-N-(l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺 568.3 569.3 83 (R)-N-(l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引Π朵-3_基)乙基)哌 啶斗羧醯胺 560.3 561.3 84 (R)-N-l-(4_(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)哌嗪-2-羧 醯胺 561.3 562.2 85 (R)-N-(l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基 4H-1，2,4-三唑-3-基)_2-(11^引哄-3-基)乙基)吡 嗪-2-羧醯胺 555.3 556.2 86 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑各基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-順式-胺基環己烷羧醯胺 645.3 646.2 87 (S)-N-((R)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲 哚-3-基)乙基)哌卩定-3-羧醯胺 601.3 601.9 88 (R)-N-((R)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)斗 (4-甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η- 吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-羧醯胺 601.3 602.2 89 (S)-N-((R)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基节基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲 哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-羧醯胺 587.3 588.2 90 (R)-N-((R)小(5-(2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基予基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η- 口弓晚-3 -基)乙基)卩比略院-2-竣釀胺 587.3 588.0 91 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-II 引哄-3-基)乙基)冰(4-甲 氧基节基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-〇1 比n定-2-基)乙醯胺 609.3 610.0 92 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-lI 引 η朵各基)乙基)-4-(4-溴 苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-卩引晚各基） 乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 623.2 624.1 -241 - (238)200804312 93 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲 氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3·基)-2-苯基乙基)- 2-胺基-2-甲基丙醯胺 536.3 536.9 94 (R)-N-(2-(lH-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-(噻 吩冬基甲基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)乙基)哌D定-4-羧醯胺 538.3 538.8 95 (R)-N-(l-(4-(2-(lH-U 引除-3-基)乙基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 455.2 456.2 96 (R)-N-(l-(5-((lH-D 引哄-3-基)甲基)-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引卩朵-3-基)乙基)- 2-胺基-2-甲基丙醯胺 455.2 456.4 97 (R)-N-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-U 引 tl朵-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 469.3 470.2 98 (R)-N-(1-(5_((1H-卩引哄-3-基)甲基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-胺基-2- 甲基丙醯胺 441.3 442.1 99 (R)-N-(l-(5-((lH-卩引哄-3-基)甲基)-4-(2,4-二 甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲 哄-3 -基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙釀胺 591.3 592.1 100 (R)-N-(l -(4-(2,4-—> 甲氧基卞基)-5-甲某-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引噪-3·基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 476.3 477.4 101 (R)-N-(H5-((1H-U 引哄-3-基)甲基)-4-(4-甲氧 基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3- 基)乙基)冬胺基-2-甲基丙醯胺 561.3 562.3 102 (R)-N-(H4-(2,4-二甲氧基节基)-5-苄基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 552.3 553.2 103 (R)-N-(l-(5-(3-(lH-n 引哄-3-基)丙基)-4-(2,4-二甲氧基节基HH-l，2,4-三唑冬基)-2_(1Η- 口引D朵-3 -基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙釀胺 619.3 620.2 -242- (239)200804312 104 (R)-N-(l-(5-((lH-II 引哄-3-基)甲基)-4-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2·(1Η-Π 引哄-3-基)乙基)- 2-胺基-2-甲基丙醢胺 545.3 546.4 105 (R)-N-(l-(5-苄基冰苯乙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引D朵-3-基)乙基)-2·胺基-2-甲基丙 醯胺 506.3 507.4 106 (R)-N-(l-(5-苄基-4-(2,2-二苯基乙基)-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 582.3 583.3 107 (R)-N-(H5-(2-(lH-U 引哄-3-基)乙基)-4-(2,2-二苯基乙基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲 哚冬基)乙基)-2-S安基-2-甲基丙醯胺 635.3 636.4 108 (R)-N-(l-(4-(3,5-二甲氧基苄基)-5-苄基 4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-Π引哄-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 552.3 553.3 109 (11)召-(1-(4,5-二苄基-411-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1H-D引哄-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 492.3 493.3 110 (R)-N-(l-(5-苄基-4-己基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-Π引哄各基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙 醯胺 486.3 487.4 111 (R)-N-(l-(4-(2-(lH-D 引哄-3·基)乙基)-5-苄基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 545.3 546.2 112 (S)-N-(l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苄基 4H-I，2,4-三唑_3_基)-2_(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 552.3 553.1 113 (R)-N-(l-(4-(3,5-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)- 2-胺基-2-甲基丙醯胺 566.3 567.3 114 (R)-N-(l-(4-(4-溴苄基)·5-苄基-4H-1，2,4-三 唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲 基丙醯胺 570.2 571.0 -243- (240)200804312 115 (R)-N-(l-(4-(2-甲氧基苄基)-5-苄基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 522.3 523.0 116 (S)-N-(l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-卩引哄-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 566.3 567.0 117 (R)-N-(H4,5-二苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 520.3 521.1 118 (R)-N-(l-(4-(3,4-二氯苄基)_5_ 苄基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2- 甲基丙醯胺 560.2 561.3 119 (R)-l-(5-(2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲 氧基节基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙胺 451.3 452.1 120 (R)-N-(l -(4-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4H-1，2,4-二卩坐-3-基)-2-本基乙基)-2-胺基-2-甲基 丙醯胺 483.3 484.0 121 (R)-N-(l-(4-(4-氟苄基)_5_苯乙基-ffl-1，2,4-二口坐-3 -基)_2_( 1H-B引哄-3 -基)乙基)-2-胺基-2_ 甲基丙醯胺 524.3 524.9 122 (R)-N-(l-(4-(3,4-二氯节基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(11^引哄-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 574.2 574.9 124 (R)-N-(l-(4-(4-甲基苄基)-5-节基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2- 甲基丙醯胺 506.3 507.3 125 ⑸-N-(l-(4-(4-甲氧基节基)-5-(3-苯基丙基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)- 2-胺基-2-甲基丙醯胺 550.3 551.3 126 ⑻-N-( 1 -(4-(4-甲氧基卞基)-5-卞基-1，2,4-二 口坐-3 -基)-2-( 1 Η-D引哄-3 -基)乙基)-2-胺基-2-甲 基丙醯胺 522.3 523.4 -244- (241)200804312 128 (R)-N-(l-(4-(4-硝基苄基)-5-苯乙基-4H-I，2,4-三唑-3-基引Π朵-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 551.3 551.9 129 (S)-N-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H· 1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引噪-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 536.3 537.0 130 (R)-N-(l-(4-(4-甲氧基苯乙基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引晚-3-基)乙基)·2·胺 基-2-甲基丙醯胺 550.3 551.0 131 (R)-N-(2-(lH-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-(噻 吩-2-基甲基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 512.2 512.8 132 (R)-N-(2-(l H-B 引 ¢^-3-基)-1 -(5-本乙基-4-(卩比 啶-2-基甲基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙酿胺 507.3 508.4 133 (R)-N-(-2-(lH-D 引哄-3-基)小(5-苯乙基-4-(吡 啶-2-基甲基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)乙基)哌啶-3-羧醯胺 533.3 534.0 134 (S)-N-((R)-l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)吡咯 烷-2-羧醯胺 546.3 547.3 135 N-((R)-l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-胺 基乙醯胺 506.3 507.3 136 N-((R)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3·基)乙基)-4-(4-甲 氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚· 3_基)乙基)冬(吡啶斗基)乙醯胺 609.3 610.4 137 (2R)-N-((R)-l-(4-(4_ 乙基苄基)_5_ 苯乙基·4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-Π引哄-3-基)乙基)哌 啶-2-羧醯胺 560.3 561.3 138 N-((R)小(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4Η-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1札0引噪各基)乙基)-2-吡 啶甲醯胺 554.3 555.3 -245- (242)200804312 139 N-((R)-l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺 基吡啶-3-羧醯胺 569.3 570.3 140 (2S)-N-((R)-l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(111弼_-3-基)乙基)-2-胺 基丙醯胺 520.3 521.2 141 N - ((R)-l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(111-卩引哄-3-基)乙基)異菸 鹼醯胺 554.3 555.4 142 N-((R)-2-(lH-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)乙基)哌啶-4-竣醯胺 518.3 519.3 143 (2S)-N-((R)-2-(lH-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯基-4H-1，2,4-三唑各基)乙基)吡咯院-2-竣 醯胺 504.3 505.1 144 N-((R)-2-(lH-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-胺基乙醯胺 464.3 465.1 145 N-((R)-2-(lH-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯 基-4H-152,4-三唑-3-基)乙基)-2-(吡啶冬基） 乙醯胺 526.3 527.2 146 N-((R)-2-(lH-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-吡啶甲醯胺 512.3 513.4 147 N-((R)小(5-(2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)-4-(4-乙 基苯基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-吡啶甲醯胺 579.3 580.1 148 N-((R)-l-(5-(2-(lH-II 弓隱-3-基)乙基)-4-(4-乙 基苯基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-(0比啶-2-基)乙醯胺 593.3 594.2 149 N-((R)-H5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-乙 基苯基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基乙醯胺 531.3 532.2 150 (2S)-N-((R)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基 ΜΑ 乙基苯基 )-4Η-1，2,4-三唑-3-基 )-2-(1Η-吲 哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-羧醯胺 571.3 572.4 -246- (243)200804312 152 N-((R)-l-(5-(2-(liW弓陳-3-基)乙基)-4-(4-甲 氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基乙醯胺 547.3 548.0 153 N-((R)-H4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4_三唑-3-基)-2-(lH-D引探-3-基)乙基)-2-反 式-胺基環己烷羧醯胺 576.3 577.2 154 N-((R)-l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)·2-(吡啶-3-基)乙醯胺 568.3 569.3 155 (3S)-N-((R)-l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)哌 啶-3-羧醯胺 560.3 561.5 156 N-((R)-l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D弓哚-3-基)乙基)-2-胺 基苯醯胺 568.3 569.1 157 N-((R)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2·(1Η-Π 引 D朵-3-基)乙基)- 2-吡啶甲醯胺 551.3 552.2 158 N-((R)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D 引哄-3-基)乙基） 哌啶-4-羧醯胺 557.3 558.1 159 N-((R)-2-(lH-吲哚-3-基)-1-(4·(2,4-二甲氧基 苯基)-5-苯乙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)乙基)-2- 吡啶甲醯胺 572.3 573.4 160 N-((R)-2-(lH-l]引哄-3-基)-1-(4-(2,4-二甲氧基 苯基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑各基)乙基)-2-(吡啶冬基)乙醯胺 586.3 587.3 161 队((1〇-2-(111-吲哚-3-基)-1-(4-(2,4-二甲氧基 苯基>5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)乙基)吡 嗪-2-羧醯胺 573.3 574.2 162 N-((R)-2-(lH-D 引哄-3·基)-1-(4-(2,4-二甲氧基 苯基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)乙基)-2- 胺基乙醯胺 524.3 525.3 -247- (244)200804312 163 N-((R)-2-(lH-吲哚-3-基)-l-(4-(2,4-二甲氧基 苯基)-5·苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)乙基)哌 啶斗羧醯胺 578.3 579.4 164 N-((R)-1 -(5-苄基-4-((吡啶-2-基)甲基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-吡 啶甲醯胺 513.3 514.3 165 N-((R)-H5-苄基冬((吡啶-2-基)甲基)WH-1，2,4-三唑-3-基引哄-3-基)乙基)-2-胺 基-乙醯胺 465.3 466.4 166 N-((R)-l-(5-苄基斗((吡啶-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(111-0引1]朵-3-基)乙基)哌 啶斗羧醯胺 519.3 520.2 167 N-((R)-l-(5-苄基-4-((吡啶-4-基)甲基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(111-卩引噪-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 493.3 494.3 168 N-((R)-l-(5-(4-甲氧基苄基)冰苯乙基·4Η-I，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 536.3 537.3 169 N-((R)-l-(5-苄基-4-((吡啶-4-基)甲基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-□引哄-3-基)乙基)-2-吡 啶甲醯胺 513.3 514.2 170 N-((R)-l-(5-苄基-4-((吡啶-4-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(出4引哄-3-基)乙基)2-胺 基-乙醯胺 465.3 466.1 171 (R)-3-(2-胺基異丁廳按基)-3-(5-(2-(1Η-吲哄-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-丙酸苄酯 594.3 595.2 172 N-((R)-l-(5-苄基-4-((吡啶-3-基)甲基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-Π弓丨哄-3-基)乙基)-2-胺 基_2_甲基丙醯胺 493.3 494.3 173 N-((R)小(4-苄基-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引卩朵-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙 醯胺 506.3 507.3 -248- (245)200804312 174 N-((R)-2-(lH-吲哚-3-基)-1-(4-甲基-5-苯乙 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-吡啶甲釀按 450.3 451.3 175 N-((R)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)冰苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-卩引哄-3-基)乙基)- 2-胺基-2-甲基丙醯胺 531.3 532.4 176 N-((R)-l-(4-(4-甲氧基节基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)苯醯 胺 555.3 556.2 177 (R)-l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚各基)苯基甲 磺醯胺 635.3 637.0 178 (R)-l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三嗤-3·基)-2-(1Η-吲哚-3-基)-N-甲苯磺 醯基乙胺 635.3 636.3 179 N_((r)小(4_(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙酿胺 566.3 567.2 180 N-l-((R)-l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D 引哄-3-基)乙基） 乙烷-1,2-二胺 524.3 525.2 181 N-((R)-l-(4-((呋喃-2-基)甲基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-口引噪-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 496.3 497.1 182 N-((R)-l-(4-((呋喃-2·基)甲基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-卩引哄-3-基)乙基)-2-吡 啶甲醯胺 516.3 517.1 183 N-((R)-1-(4-((呋喃-2-基)甲基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)哌 啶-4-羧醯胺、 522.3 523.2 184 N-((R)-l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1沁11引哄-3-基)乙基)-四 氫-2H-吡喃-4-羧醯胺 563.3 564.2 -249- (246) (246)200804312 185 N-((R)-1-(5_((1H-D 引哄-3-基)甲基)-4-(3-甲氧 基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-卩引哄-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 561.3 562.2 186 (2S)-N-((R)-l-(4-(4_ 甲氧基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D 引哄-3-基)乙基)- 2-胺基-3-苯基丙釀胺 598.3 599.1 187 (R)小(5-(2-(1Η-Π 弓陳-3-基)乙基)-4·(2,4-二甲 氧基节基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-吲哚-3_基)-Ν-甲苯磺醯基乙胺 674.3 675.0 188 N-((R)-l-(4-(2,4-二甲氧基节基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-D引哄-3-基)乙基)- 4-疊氮基苯醯胺 626.3 627.3 189 N-苄基-(R)-l -(4-(2,4-二甲氧基节基)-5-苯乙 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-卩引哄-3-基)乙 胺 571.3 572.3 190 (2S)-N-((R)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1Η-D弓陳-3-基)乙基)-2,5-二氫-1H-U比略冬竣醯胺 585.3 586.2 II) GHS-R la受體-配體結合分析（來自轉感LLC PK-1 細胞之膜製備物） GHS-R la受體結合力/親和力硏究係根據Guerlavais 等人（J. Med. Chem. 2 003, 46: 1 1 9 1 - 1 203 )進行之。 來自LLC PK-1細胞之經單離漿膜及原先源自豬腎臟 (ECACC No. 86121112) (10 pg蛋白質）之腎臟上皮細
胞系係在均質化緩衝劑HB [50 mM Tris ( pH 7,3 ) 、5 mM
MgCl2、2,5 mM EDTA 及 30 μg/mL 崔西桿菌素 (bacitracin ) (Sigma)]於 25°C 下（穩態條件）與 60 pM 125I-His9-格琳（Amersham)於存在或不存在競爭化合 -250- (247) (247)200804312 物（本發明化合物）下培養60分鐘，其中該豬腎臟係短 暫地經人類 GHS-R la cDNA轉感（Guerlavais等人，J· Med. Chem. 2003，46: 119 卜 1 203 ° 所要試驗之各化合物對於人類GHS-R la之結合力/ 親和力係藉由經放射性標記格琳被增加濃度之所試驗化合 物（ΙΟ^Μ至1(Γ2Μ )替換而加以測量（每個實驗係以同 式三份進行）。
非專一性結合係使用過量（1 (Τ6 Μ )格琳而加以定義 的。結合反應藉由加入4 ml之冰-冷ΗΒ而停止，接著經 由Whatman GP/C濾紙快速過濾，該濾紙用0.5%聚伸乙基 亞胺預浸泡以避免放射性配體至濾紙的過度結合。濾紙用 3 mL之冰冷清洗緩衝劑 [50 mM Tris ( pH 7.3 ) 、10 mM
MgCl2、2.5 mM EDTA 及 0.015% ( w/v) X-100 Triton]清 洗3次，且結合至膜的放射活性係在γ-計數器中測量 (Kontron Analytical Gamma Matic 5 自動 γ計數系統）。 所需抑制50%經放射性標記格琳之結合的試驗化合物 的濃度（1C 5〇 )係藉由使用非線性迴歸方式之競爭結合曲 線之擬合來決定的（PRISM 3.0，Graph Pad San Diego, USA )。 所選取本發明化合物與先前技藝實例所得IC5G値之結 果示於下表2。所得1C 5〇値爲兩組獨立實驗各進行3次所 得平均値。 圖1-13顯示與125I-His9-格琳以及所選取化合物9、 31、39、45、50、62、64、71、73、74、79、81 及：90 之 -251 - 200804312 (248) GHS-R la受體-配體結合分析之測得的競爭圖。 表2: GHS-R la受體-配體結合分析試驗結果（一些所選 _ 取示範性化合物之IC5〇値） 編號 GHS-R la IC5〇 [nM] 化合物名稱 1 160 吲哚基)乙基)冬(2,4·二甲氧基苄 基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基- 2-甲基丙醯胺 2 81 仏吲哚-3-基)乙基)-4-苯乙基-4从1，2,4-三唑-3-基)-2-(li/-D引哄-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 3 14 (i?)-AKl-(5-(3-(l//« 吲哚-3-基)丙基)-4-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-Π引噪-3-基)乙基)_2·胺基-2-甲基丙醯胺 4 220 (7?)·ΛΚ1_(5-苄基斗(萘-1-基甲基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)冬 (1杯吲哚_3_基)乙基)-2-胺基冬甲基丙醯胺 5 125 (i?)-7V~( 1 -(5-(2-( 1//~ 卩引探-3 -基)乙基)-4-(奈-1 -基甲基)-4//-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基 丙醯胺 6 18 ⑻善(1-(5-(2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-甲氧基苄基)-4//-1，2,4·三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲 基丙醯胺 7 120 (i?)-AKl-(4-(3-甲氧基苄基)-5-苄基-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1/7-吲哚-3-基)乙基)冬胺基_2-甲基丙醯胺 8 18 (i?)-AKH5-(2_(l 从吲哚-3-基)乙基)-4-苄基-4私1，2,4-三 嗤-3-基)-2-(lif-D弓隱-3-基)乙基)-2-胺基_2_甲基丙醯胺 9 46 (i?)-AKl-(5-(3-(li7-吲哚-3-基)丙基 苄基-4从 1，2,4-三 唑各基)-2-(1/ί-卩弓陳-3-基)乙基)-2-胺基冬甲基丙醯胺 10 32 (i?)-7V~( 1-(5-(3-(1//-卩引噪-3-某)丙某)-4-(3-甲氧基卞基)-4//>1，2,4_三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基1甲 基丙醯胺 11 137 ⑻-AKl-〇(3-(l//-D弓丨哄-3-基)丙基H-(萘-1-基甲基)_4从 1，2,4-三唑-3-基)-2-(177-吲哚-3-基)乙基)_2_胺基甲基 丙醯胺 -252- (249)200804312 12 6 吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲 基丙醯胺 13 138 (i?)-7V»(l -(4-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4//-1，2,4·三唑-3-基)-2-( 1 //- D弓陳-3 -基)乙基)-2-胺基甲基丙釀胺 14 150 (i?)-AKH5-(3-(li/-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-溴苄基)-4//-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基 丙醯胺 15 120 (i?)-AKH5-(2-(l//-吲哚-3-基)乙基)-4-己基-4//-l，2,4-三 哇-3 -基)_2_( 1 弓峨-3 -基)乙基)_2_胺基-2-甲基丙釀胺 16 240 (i?)-AKH5-(3-(li/-吲哚-3-基)丙基)-4-己基-4//-l，2,4-三 唑-3-基)-2-(1//-呵除-3-基)乙基)冬胺基甲基丙醯胺 17 156 (Λ)-ΛΚ1-(4,5-雙(2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-4W-l，2,4-三唑-3-基)-2-(l/f-D引哄基)乙基)-2-胺基_2_甲基丙醯胺 18 83 -(5-(2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄 基)-4私1，2,4-三唑-3-基)-2-(17/-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基- 2-甲基丙醯胺 19 78 ⑻-^(1-(4-(3-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基)1(17/-吲哚各基)乙基)冬胺基冬甲基丙醯胺 20 14 (i?HV»(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-47/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1付-吲哚-3雀)乙基)-2-胺基冬甲基丙醯胺 21 203 (i?)-iV»(l-(5-(2-(l//·吲哚-3-基)乙基)-4-(3,5-二甲氧基苄 基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基· 2-甲基丙醯胺 22 12 (i?)-AT-(l -(4-(4-甲氧基苄基)-5-(3-苯基丙基)-4//-1，2,4-三 哩-3-基)-2-(1//-吲岭3-基)乙基)冬胺基-2-甲基丙醯胺 23 37 (Z?)-iV*(l-(5-(3-(1卩引卩朵-3-基)丙基)-4-(4-甲氧基卞基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(17/-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲 基丙醯胺 24 29 (7?>#(l-(4-(2-(li/·吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(1//-吲哚-3-基) 丙基)-4//·1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺 基-2-甲基丙醯胺 -253- (250)200804312 25 96 吲哚-3-基)乙基)-4-(2-甲氧基)苄基)-4if-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)·2-胺基-2-甲 基丙醯胺 26 56 (7?)-ΛΚ1-(4-(2-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1从吲Π朵-3-基)乙基)_2·胺基-2_甲基丙酗安 27 126 (7?)善(2-(1//>吲哚-3-基)-1-(4-(萘小基甲基>5-苯乙基-4私1，2,4-三唑-3雀)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 28 79 (i?)-AKl-(5-(2-(li/-吲哚-3-基)乙基)冬(3,4-二氯苄基)-4丑-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲 基丙醯胺 29 66 吲哚-3-基）乙基)-4-(4-氟苄基)_4私 1，2,4-三唑-3-基)-2-(1私吲哚-3-基)乙基)-2-胺基_2-甲基 丙醯胺 30 171 (7?)-ΛΚ 1 -(4-(4-氟苄基)-5-苄基-4/ί-1，2,4-三唑-3 -基 ΡΟΖ/-吲哚 _3· 基) 乙基 )_2_ 胺基 _2_ 甲基丙醯胺 31 0,5 (i?)-AKH5-(2-(li/-吲哚 _3_ 基)乙基)-4_(2,4-二甲氧基苄 基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4· 羧醯胺 32 10,3 吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄 基)-4丑-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3- 羧醯胺 33 30 (i?)-AKH4-(4-甲基苄基)-5-(3-苯基丙基)-4乐1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-卩引噪-3-基)乙基)-2_胺基_2_甲基丙醯胺 34 28 (i?)-AKH5-(2-(li/-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲基苄基)-4好-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1从吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基 丙醯胺 36 53 (i?)-AKK5-(2-(17/-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄 基)-4//-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1从吲哚-3-基)乙基)哌啶-2- 羧醯胺 37 136 (7?)-ΛΚ1-(4-(4-甲基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基)· 引噪冬基)乙基)_2·胺基_2·甲基丙醯胺 38 112 ⑻·Τν_(1-(5-(2-(1//-吲哚-3-基)乙基)冬(2,4-二甲氧基苄 基)-4//-1,2,4-三唑-3-基)-2-(17/-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基 苯醯胺 -254- (251)200804312 40 249 (2&4Λ)·ΛΚ⑻小(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i7-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-卩引哄-3-基)乙基)-4-經基吡咯烷-2-羧醯 胺 41 16 1-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基)-2-(li/-D引哄各基)乙基)哌啶-3-竣醯胺 42 7 (i?)-AK(i?)-l-(4-(4-甲氧基苄基)·5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基)-2-(li/-D引哄-3-基)乙基)哌D定-3-竣醯胺 43 44 (7?)-ΛΗ1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1乐吲哚-3-基)乙基)冬胺基-2-甲基丙醯胺 44 0,6 甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3· 基)-2-(l//-D引哄-3-基)乙基)哌啶-4-竣酿胺 45 0,3 (i?)-AKl-(5-(2-(li/-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-4仏1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-羧醯 胺 46 12 小(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3 -基)-2-( 177-D引噪-3 -基)乙基)tl比略院_2_殘酸胺 47 27 (i?)-AKW-H4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基)引哄-3-基)乙基)吡略院-2-羧醯胺 48 11 ⑻小(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基2,4-三唑-3-基)1(1//-吲哄冬基)乙基)哌D定-2-竣酿胺 49 23 (7?)-ΛΚ(Λ)小(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4从1，2,4-三唑-3-基)-2-(l//-D引除-3-基)乙基)哌啶-2-竣醯胺 50 56 (i?)-AKl-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1/^引哄-3-基)乙基)-2-胺基乙醯胺 51 3 (i?)-iV-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4从1，2,4-三唑-3-基)-2-(li/-D引哄-3-基)乙基)-2-(咖定基)乙醯胺 53 18 (i?HV-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基)冬(1丑-吲哚-3-基)乙基)環己烷羧醯胺 54 35 (i?)-iV-(l-(5-(2-(l乐吲哚-3-基)乙基)冰苄基-4开-1，2,4-三 唑-3·基)-2-(l//-D引哄-3-基)乙基)哌啶-4-羧醯胺 55 11 (i?)-AM-(5-(2-(l//-吲哚-3-基)乙基)冰苄基-4//-l，2,4-三 唑各基)-2-(l//-D引哄-3-基)乙基)哌D定_3_羧醯胺 -255 - (252)200804312 56 59 (i?)-AKH4-(4·甲氧基苄基)-5-苯乙基-4丑·1，2,4-三唑-3-基)-2-(17/-吲哚-3-基)乙基)-3-fl安基丙醯胺 57 140 (5H\K(i?)-l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4/ί-1，2,4-三唑-3_基)冬(1//-|]引哄各基)乙基)_2_胺基丙醢胺 58 29 (i?)-#-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基)-2-(l//-D引哄-3-基)乙基)-2_(D比啶各基)乙醯胺 59 173 (7?)-iV-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//>l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-卩引哄-3-基)乙基)-3-(tI比啶各基)丙醯胺 60 61 (i?H\Kl-(5-(2-(li/-吲哚-3-基)乙基)冰苄基-4/ί-1，2,4-三 唑-3-基)-2-(1//^弓隱-3-基)乙基)冬(啦啶_2_基)乙醯胺 61 34 吲哚-3-基)乙基)-4·(2,4-二甲氧基苄 基)-4丑-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1丑-吲哚各基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺 62 〇,9 (；?)-#-( 1 -(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-1，2,4-三 唑-3-基)·2-(1//-Π引口朵_3_基)乙基)哌D定I殘醯胺 63 210 (i?)-AK(i?)-H4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-1，2,4-三.3-基)-2-(1乐吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-羧醯胺 64 U (i?)-i\Kl-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三 哗-3-基)-2-(li7-n弓丨哄_3·基)乙基)-2-吡啶甲醯胺 65 58 (i?)-iV»(l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i/-l,2,4-三 唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)異菸鹼醯胺 66 8 (i?)-7V>(l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三 唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺 67 35 (i?)-iV~l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-哌嗪-2-羧醯胺 68 44 (5)-ΛΚ ⑻-l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基)4-(1//-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-羧醯胺 69 38 (i?)-AKl-(5-(2-(li/-吲哚 基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄 基)-4丑-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基 乙醯胺 70 6 ⑻小(5-(2-(1/7-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基 苄基)-4//-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)吡咯 烷-2-羧醯胺 -256- (253)200804312 71 19 吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄 基)·4/ί-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1乐吲哚-3-基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺 72 32 吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄 基)-4丑-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-哌嗪-2- 羧醯胺 73 1,8 (i?)-iV-(l-(5-(2-(li/-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄 基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-吡啶 甲醯胺 75 140 (7?)-ΛΚ1-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-l，2,4-三 嗤各基引哄各基)乙基)-2-胺基乙醯胺 76 14 (i?)-iV«(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4丑-l,2,4-三唑-3-基)-2-(l/^D引l¾-3-基)乙基)吡嗪-2-殘醯胺 77 119 (i?)-AKH4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(l//-D引哄-3-基)乙基)異菸驗醯胺 78 54 (7?HV-(l-(4-(4-甲氧基苄基)·5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1从吲哚-3-基)乙基)-哌嗪-2-羧醯胺 79 〇,7 (i?)-iV-(l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基吲哄-3-基)乙基)-2-吡啶甲醯胺 80 1，9 ⑻-ΛΚ1-(5-(2-(1//-吲哚-3-基)乙基)冬(4_甲氧基苄基)-4//·1，2,4·三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-吡啶甲醯 胺 81 18 ⑻-ΛΚΗ5-((1Α吲哚-3-基)乙基)-4-(4_甲氧基苄基)-4//-I，2,4-三唑_3_基)-2_(li/-D引哄I基)乙基)-贼嗪-2-羧醯胺 82 51 (i?)-AKl-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4丑-1Λ4-三唑-3-基)-吲哚-3-基)乙基)冬(吡啶-2-基)乙醯胺 83 19 (i?)-AKl-(4-(4·乙基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lif-吲哚-3-基)乙基)哌啶斗羧醯胺 84 247 ⑻-ΛΚ1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4丑-1，2,4·三唑-3-基)- 引噪基)乙基)-哌嗪-2-竣醯胺 85 89 ⑻-ΛΚ1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4私1，2,4-三唑-3-基)-2-(l//-D引噪-3-基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺 -257- (254)200804312 86 143 吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄 基)-4//»1，2,4-三唑-3-基)-2-(17/-卩引除基)乙基)-2-順式- 胺基環己烷羧醯胺 87 10 (5)-7V-((i?)-l-(5-(2-(li/-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄 基)-4//-1，2,4-三唑-3-基吲哚-3-基)乙基)哌啶-3· 羧醯胺 88 29 (；?)-ΛΚ(Λ)-1-(5-(2-(1//-吲哚-3-基)乙基)4-(4-甲氧基苄 基)-4丑-1，2,4-三唑-3-基吲哚-3-基)乙基)哌啶-2- 羧醯胺 89 9 (5)-ΛΚ(及)小(5-(2-(1//-吲哚各基)乙基)-4-(4-甲氧基苄 基)-4从1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷- 2-羧醯胺 90 28 (7?)-ΛΚ(Λ)-1-(5-(2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄 基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1私吲哚-3-基)乙基)吡咯烷- 2-羧醯胺 91 11 (i?)-AKl-(5-(2-(li/-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(17/-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2- 基)乙醯胺 92 200 (i?)-AKH5-(2-(li/-吲哚-3-基）乙基)-4-(4-溴苄基)-4丑-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2-甲基 丙醯胺 94 255 引哄-3-基)-1-(5-苯乙基-4-(噻吩-2-基甲基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)乙基)哌啶斗羧醯胺 108 250 (7?)-ΛΚΗ4-(3,5-二甲氧基苄基)-5-苄基-4//-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1丑-吲哚-3雀)乙基)-2-胺基冬甲基丙醯胺 136 106 (7?)-ΛΚ1-(5·(2-(177-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-4//>1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-4- 基)乙醯胺 138 44 AK(i?)-l-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-吲哄-3-基)乙_-2-吡啶甲醯胺 146 105 ΛΚ(及)-2-(1丑-吲哚-3-基)小(5-苯乙基-4-苯基-4i/-l，2,4_三 口坐各基)乙基)-2-吡啶甲醯胺 147 49 ΛΚ⑻-H5-(2-(l//-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯基)-4从 I，2,4-三唑-3-基)-2-(1私_朵-3-基)乙基)-2·吡啶甲醯胺 -258- (255)200804312 148 96 ΛΚ⑻小(5-(2-(1私吲哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯基)-4//-1，2,4-三唑-3-基)-2-(17/-吲哚-3-基)乙基)-2·(吡啶-2-基)乙 醯胺 152 138 ΛΚ (句小(5-(2-(1私吲哚各基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(17/-吲哚-3-基)乙基>2-胺基乙醯 胺 155 188 (35)-ΛΚ(Λ)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3 ·基)-2-( IT/-!!弓陳-3 -基)乙基)峨B定-3 -竣釀胺 157 160 吲哚-3-基)乙基)_4·苯基 _4//-1，2,4-三 哗_3_基卩引哄基)乙基)_2_吡啶甲醯胺 158 70 小(5-(2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4//-l，2,4-三 唑-3-基引|]朵-3-基)乙基)哌啶-4-羧醯胺 159 33 吲哚-3-基)-1-(4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-苯 乙基-4//>l，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-吡啶甲醯胺 160 121 7V-((i?)-2-(l//-吲哚-3-基)小(4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-苯 乙基-4W-1，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺 163 63 吲哚-3-基)-1-(4-(2,4-二甲氧基苯基)-5·苯 乙基-4//·1，2,4-三唑-3-基)乙基)哌啶斗羧醯胺 164 207 ΛΚ(Λ)-1-(5-苄基·4-((吡啶-2-基)甲基)-4丑-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲嗯3-基)乙基)-2-吡啶甲醯胺 173 114 i\K(i?)-l-(4-苄基-5-苯乙基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1 从吲 哚-3-基)乙基)冬胺基冬甲基丙醯胺 175 140 小(5-(2-(1 丑-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4//-l，2,4-三 .3-基)-2-(17/_卩引哄-3·基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 176 80 iV-((i?)-l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4乐1，2,4-三唑-3-基)-2-(17/-吲哚-3-基)乙基)苯醯胺 179 62 7NK⑺)-1-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4ίΜ，2,4-三 唑-3-基)-2-(17/-吲哚_3_基)乙基)冬胺基冬甲基丙醯胺 180 189 iV-l-((i?)-l-(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三 唑-3-基)-2-(1//-(1弓赚各基)乙基)乙院-1,2-二胺 182 81 ΛΚ⑻小(4-((呋喃-2-基)甲基)-5-苯乙基-4//-1,2,4-三唑-3-基)-2-(17/-11引哄-3-基)乙基)-2-_定甲醯胺 -259- (256) (256)200804312 184 5,9 ΛΚ(Λ)-1-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4/f-l，2,4-三唑-3-基)-2-(li/-D弓嵘基)乙基)-四氫-汾-吡喃斗羧醯胺 186 175 (25)-AK(i?)-l-(4-(4-甲氧基苄基)-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三 唑各基)1(1//-吲哚-3-基)乙基)_2·胺基各苯基丙醯胺 187 66 (办1-(5-(2-(1丑-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-4i/-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)-N-甲苯磺醯基乙 胺 188 87 7V-((i?)小(4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-苯乙基-4//-1，2,4-三 唑-3-基)-2-(l//-D弓峨-3-基)乙基)-4-疊氮基苯醯胺 190 12 (25>7V-((及)-1-(5-(2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄 基)-47/-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙基)-2,5-二 氫-li/-吡咯-2-羧醯胺 WO 00/54729 A2之實例39 約 5000 (i?)#(l-(5-(第三-丁硫基)-4-(呋喃-2-基甲基)-4/ί-1，2,4-二唑-3-基)-2-(17/-吲哚-3-基)乙基)-2-胺基-2_甲基丙醯胺 WO 00/54729 A2之實例8 約 20000 ⑹-ΛΚΗ4-苄基-5-(第三丁硫基)-1，2,4-三唑-3-基)-2-(苄 氧基)乙基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 WO 00/54729 A2之實例3 約 3000 (7?)-ΛΚ1-(1-甲基丙酸酯-四唑-5-基)-2-(1//-吲哚-3-基)乙 基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺 來自wo 00/54729 A2 第 175頁之實例 約 25000 (5)-ΛΚ1·(1-苄基-四唑-5-基)-2-(苄氧基)乙基)-2-胺基-2- 甲基丙醯胺 III)使用人類GHS-R la轉感CHO細胞之活體外細胞內 鈣釋放分析 本發明化合物調節GHS受體活性之能力係藉由使用 經人類GHS-R la轉感之CHO細胞進行活體外細胞內鈣釋 放分析而加以評估。 細胞內鈣之釋放或其之抑制係使用螢光鈣指示器分析 (FLIPR)及Fluo-4 AM而加以測量。 CHO細胞（CHO-ΚΙ中國倉鼠卵巢細胞系，ATCC No. -260- (257) (257)200804312 CCL-61)藉由電穿孔法經由人類GHS-R la cDNA短暫地 轉感及種植至96-孔黑底盤（Corning 3 603 ) ( 80,000細 胞/孔）。短暫地轉感係使用 Easyject Optima Electroporator(Equibio)，根據製造商指示而進行之。 轉感細胞在Dulbecco之改質Eagle培養基上於37°C 下、5 % C Ο 2於潮濕環境下生長2 4小時，該D u 1 b e c c 〇之改 質Eagle培養基沒有酚紅，但補充10% (體積/體積）非必 須胺基酸、2 nM谷醯胺及鏈黴素-青黴素（ 250 pg/ml-250 u/ml )(均購自 Cambrex)。
於培養後，轉感細胞用150μ1緩衝劑A [Hanks之平 衡鹽溶液（Sigma H-6648 ) 、0.5% (體積/體積）BSA (Sigma A-7906 ) 、20mM CaCl2、2 · 5mM 丙磺舒 (probenecid ) ( pH 7.4，溶於 1M NaOH ) ( Sigma P- 8 76 1 )]清洗，然後將從緩衝劑A所製得者負載於螢光鈣 指示器 Fluo-4 AM ( ΙΟ·6 M ) ( Interchim UP72972 )，另 包含 0.06%普洛尼酸（pluronic acid )(分子探針卩-6 867 )( —種中等級離子性清潔劑，其可促進FiU0_4AM 酯之負載）。（負載量：每孔有 100μ1包含120μ1/πι1普 洛尼酸之緩衝劑A，且1 μΜ Fluo-4AM加至細胞中）。 在以Fluo-4 AM負載後，轉感細胞在黑暗中於37°C 下培養1小時。 將欲試驗化合物溶解於緩衝劑A中，濃度爲1 〇·6 Μ， 同式三份，及分佈至另一個 96-孔盤（Fisher Labosi A 1 2 1 0500 )。 -261 - (258) (258)200804312 培養後，移除過量Fluo-4AM，在室溫下將ΙΟΟμΙ緩 衝劑Α加至每一孔中且立即抽掉。此步驟在將5 0 μΐ緩衝 劑Α加至每一孔前重複進行。 轉感細胞進一步在室溫下培養3 0分鐘，以使細胞內 Fluo-4AM酯完全去酯。 隨後，包含轉感細胞之黑底盤及包含欲試驗化合物之 微滴定盤二者置於溫度經調整（25°C)之FlexStation機 器（桌上型掃描螢光計 Flex Station II，Molecular Devices， Sunnyvale，California，USA)，以測量螢光輸出。 因爲Fluo-4AM在結合鈣時會呈現大螢光強度，螢光 輸出可直接用作細胞內鈣釋放之成比例式的測量。 測量從轉感細胞之基本螢光輸出15秒，然後50 μΐ 欲試驗化合物自動分佈至包含轉感細胞之孔中。然後另外 記錄螢光輸出45秒。 激發及發射波長分別爲4 8 5 n m及5 2 5 n m。經F1 u 〇 - 4 AM負載且無欲試驗化合物之轉感細胞之基本螢光強度在 8 0 0- 1 200任意單位之間，另外，經染料負載之轉感細胞在 以欲試驗化合物培養後之最大螢光輸出在5000-7000任意 單位之間，其係相等於經染料負載之轉感細胞以1 (Γ6 Μ 格琳刺激所得結果。 加上各欲試驗化合物所測得之欲試驗化合物之螢光輸 出的改變係與負控制下（即僅加入5 0 μΐ緩衝劑Α至轉感 細胞）所測得基本螢光輸出比較。 各欲試驗化合物所引起之鈣釋放的能力及範疇係以相 -262- (259) (259)200804312 對於1 μΜ格琳所得基本量（〇% )及最大量（100% )而加 以決定的。 對於被鑑定爲GHS受體促動劑之欲試驗化合物，其 EC5Q及KI値係使用劑量-反應曲線加以決定的。 對於被鑑定爲受體拮抗劑之欲試驗化合物’其IC5〇及 Kb (拮抗劑解離常數）値係使用在1(Γ7 Μ (次大濃度）格 琳存在下拮抗劑抑制曲線而加以決定。IC5〇値係爲降低 5 0 %格琳最大反應下GHS受體拮抗劑之莫耳濃度。Kb値 係使用 Cheng-Prusoff 方程式（Lazareno S 及 Birdsall NJ， Trends Pharmacol Sci. 1993，14 ( 6) :237-239)加以估 計。 圖14-40顯示使用所選取化合物1、9、12、20、22、 31' 3 9' 41' 42' 45' 46、47、48' 49、50' 51' 55、 62、64、67、71、73、74、79、81、90 及格琳之人類 GHS-R la轉感CHO細胞進行活體外細胞內鈣釋放分析所 計算出之劑量·反應圖，以及關於促動性化合物之EC 5〇及 KI値及關於拮抗性化合物之IC5C及Kb値。 IV)分析活體內公幼大鼠血漿中GH濃度 分析公幼大鼠GH血漿濃度以測定本發明化合物在作 爲 GHS受體類似物配體之調節功效（拮抗性或促動 性）。 ,原則上，活體內大鼠血漿中 GH濃度之分析係根據 Torsello 等人（Eur. J. Pharmacol. 1 998，3 6 0: 1 23 - 1 29 )而 -263- (260) (260)200804312 進行之。
Sprague-Dawley 公幼大鼠（Charles River, C al co 5 Italy)係於產後第7天與其母親分開，即隨意再分配至任 一母鼠，則每一母鼠哺育7至1 2隻幼鼠。於產後第1 〇 天，幼鼠再次與其母親分開。 欲試驗化合物溶於溶劑[DMS0 (總體積之0.4% )、 蒸餾水（總體積之4 %)，用生理鹽水加至最終體積]。 在與其母親分開後1小時，在時間-1 0分鐘給予幼鼠 等體積欲試驗化合物（皮下注射1 6 0 μ g / k g體重），之後 在時間〇分鐘投服海沙瑞林（hexarelin)(皮下注射80 μ g/kg體重）或溶劑，1 5分鐘後加以斷頭。收集大血管流 出之血，立即加以離心及將血漿樣品儲存在-20° C下，一 直到進行GH濃度之分析。 根據製造商之指示，使用大鼠生長激素酶免疫分析套 組（SPIbio，France，cat. no· 5 8960 1 )測量血漿 GH 濃度 (SPIbio，France，cat. no. 5 8960 1 )。該値用 NIDDK rat-GH-RP2標準（效力2 IU/mg)以ng/mL血漿表示。 偵測極限係以產生1 5 %起始示蹤劑替換之濃度計算爲 0.5 ng/ml ;分析內及分析間變異係數爲4% ( n = 24 )及 14% ( n=9)。 下表 3爲所選取本發明化合物所得之結果。 -264- (261) (261)200804312 表3 :用所選取本發明化合物(皮下注射160 pg/kg體重)及/或海沙瑞林 (hexarelin)(皮下注射80 jig/kg體重)及/或溶劑治療後大鼠血漿中相 對GH濃度 治療 GH濃度 ( ng/mL )_ 溶劑 4,008 士 0,469 L 海沙瑞 林 1 62,83 9 士 21,095 1 化合物1 η • d 化 1 口 •物1 +海沙 瑞 林 80.22 士 18.66 化合物 12 4.0 ± 0.12 化 合 物 12 + 海沙 瑞 林 200.0 士 19.7 化合物 20 5.27 士 0.59 化 合 物 20 + 海沙 瑞 林 220.51 士 15.52 化合物 22 4.88 士 0.33 化 合 物 22 + 海沙 瑞 林 239.91 士 19.75 化合物 47 5,658 士 1，192 化 合 物 47 + 海沙 瑞 林 160,857 土 13,52 化合物 39 5,509 士 1，950 化 合 物 39 + 海沙 瑞 林 82,481 土 11,530 化合物 3 1 119,937 士 33,054 化 物 31 + 海沙 瑞 林 103,528 士 14,094 化合物 48 6,096 土 2,091 化 合 物 48 + 海沙 瑞 林 145,946 土 12,159 化合物 44 87,520 士 15,066 化 合 物 44 + 海沙 瑞 林 100,52 士 12,112 溶劑 2,237 士 0,073 海沙瑞 林 170,101 士 1 3,226 化合物 9 13,016 土 1,960 化 •物9 + 海沙: 瑞; 林 1 8 3.5 62 士 16.729 -265- 200804312 (262) 1 化合物39 5.5 09 土 1.95 --.^ 化合物3 9 + 海沙瑞林 82.481 士 1 1 .53 化合物50 9.852 ± 1.040 化合物5 0 + 海沙瑞林 1 64.459 土 4.443 化合物64 13.056 ± 2.169 化合物64 + 海沙瑞林 溶劑 138.3 94 ± 14.580 10,729 ± 2,027 海沙瑞林 253,820 ± 12,268 化合物71 15?326 ± 1,355 化合物71 +海沙瑞林 173,611 士 18,444 化合物74 10,571 ± 0,791 化合物7 4 +海沙瑞林 194,564 ± 7,658 化合物8 1 1 8,634 ± 2,933 化合物8 1 +海沙瑞林 216,575 ± 19?734 — 16,857 土 2，152 化合物90 化合物9 0 +海沙瑞林 2 1 8,844 士 19,723 V)年輕公大鼠餵食行爲（食物攝入）之分析 分析作爲GHS受體類似物配體之本發明化合物在年 輕公大鼠餵食行爲上之影響。 原貝IJ 上，根據 Torsello 等人(Eur. J. Pharmacol. 1 998, 3 60: 1 23-1 29 )進行年輕公大鼠餵食行爲之分析。 分析係使用 Sprague-Dawley 年輕公大鼠（Charles River, Calco，Italy)，體重 200-250 g。 大鼠在個別籠子及房間條件（22±2°C，65%濕度’人 造燈光08.00至20.00小時）有1個星期之環境適應。下 -266- (263) (263)200804312 一個星期，訓練大鼠以模擬實驗流程。在整個實驗期間， 讓大鼠可自由進食及喝水。訓練完後，將欲試驗化合物 (160 pg/kg 體重）及 / 或海沙瑞林（hexarelin) (80 Kg/kg體重）及/或溶劑[DMS0 ( 〇·4%總體積）、蒸餾水 (4 %總體積），並加生理鹽水至最終體積]以皮下投服至 大鼠（約 1 0 · 0 0 -11 · 0 0 a · m .)。 海沙瑞林係用於硏究欲試驗化合物在經刺激餵食行爲 上的效果。注射後，大鼠立即回到自己的籠子，籠子內有 已知量標準鼠食物及任意取用的水。6小時後之每一小時 小心收集剩下之食物並秤重，精準至〇· 1 g。食物攝入以大 鼠體重標準化及以每1 00 g體重大鼠所攝取食物（單位 g )表示。 所選取本發明化合物所得結果示於下表4。 -267- (264)200804312 表4 :用所選取本發明化合物(皮下注射160吨/kg體重)及/或海沙瑞林 (hexarelin)(皮下注射80 pg/kg體重)及/或溶劑治療後，年輕大鼠於 2小時及6小時後之累計之食物攝入(g食物/100 g體重） I 累計之食物攝入 累計之食物攝入 治療 (2小時後） (6小時後） 溶劑 0.003 ± 0.0015 0.017 ± 0.0026 海沙瑞林 0.533 士 0.194 1.0014 士 0.1973 化合物1 0.02 ± 0.002 0.06 ± 0.03 化合物1+海沙瑞林 0.06 士 0.02 0.33 ± 0.21 化合物12 0.034 土 0.011 0.06 ± 0.019 化合物12 +海沙瑞林 0.13 土 0.07 0.48 ± 0.22 化合物20 0.01 0.2 土 0.19 化合物20+海沙瑞林 0.53 ± 0.21 0.63 ± 0.19 化合物22 0.01 0.44 士 0·2 化合物22 +海沙瑞林 0.67 ± 0.12 0.86 ± 0.18 化合物47 0.006 ± 0.002 0.02 d= 〇 化合物47 +海沙瑞林 0.35 士 0.201 0.47 ± 0.1943 化合物44 0.43 士 0.0721 0.7075 ± 0.1471 化合物44 +海沙瑞林 1.2667 士 0.1319 1.4033 ± 0.1177 溶劑 0.184 ±0.111 0.497 土 0.183 海沙瑞林 0.536 士 0.176 0.594 土 0.169 化合物9 0.01 土 0 0.01 ± 0 化合物9 +海沙瑞林 0.0104 ± 0.0032 0.0231 ± 0.0032 溶劑 0.184 ± 0.111 0.497 ± 0.183 海沙瑞林 1.060 土 0.143 1.138 ± 0.114 化合物13 0.057 ± 0.057 0.167 ± 0.167 化合物13 +海沙瑞林 0.731 士 0.318 0.792 士 0.337 -268- (265)200804312 溶劑 0.184 ±0.111 0.497 ± 0.183 海沙瑞林 1.060 ± 0.143 1.138 ± 0.114 化合物17 0.001 ± 0.001 0.2661 士 0.166 化合物17 +海沙瑞林 0.0501 土 0.049 0.846 ± 0.411 溶劑 0.184 ± 0.111 0.497 ± 0.183 海沙瑞林 0.428 ± 0.192 0.588 ± 0.303 化合物24 0.008 ± 0.008 0.215 ± 0.200 化合物24 +海沙瑞林 0.586 士 0.252 0.912 ± 0.359 溶劑 0.184 ± 0.111 0.497 ± 0.183 海沙瑞林 0.627 ± 0.211 0.778 士 0.218 化合物30 0.264 ± 0.244 0.277 ± 0.246 化合物30 +海沙瑞林 1.350 ± 0.177 1.449 ± 0.213 1 溶劑 0.184 ± 0.018 0.399 ± 0.201 海沙瑞林 0.278 ± 0.078 0.883 ± 0.259 化合物38 0.001 士 0 0.076 ± 0.096 化合物38 +海沙瑞林 0.002 ± 0.002 0.478 士 0.141 溶劑 0.184 ±0.111 0.497 ± 0.183 海沙瑞林 0.26 士 0.13 0.78 ± 0.25 化合物49 0.004 ± 0.004 0.004 士 0.004 化合物49 +海沙瑞林 0.057 士 0.037 0.558 ± 0.212 溶劑 0.184 士 0.111 0.497 ± 0.183 海沙瑞林 0.536 ± 0.176 0.594 ± 0.169 化合物50 0.012 ± 0.008 0.039 士 0.011 化合物50 +海沙瑞林 0.003 ± 0.002 0.017 ± 0.001 溶劑 0.184 士 0.111 0.497 士 0.183 海沙瑞林 0.427 ± 0.16 0.688 ± 0.203 化合物64 0.012 ± 0.008 0.039 士 0.011 -269- (266)200804312 化合物64 +海沙瑞林 0.012 士 0.004 0.021 ± 0.007 溶劑 0.184 ±0.111 0.497 ± 0.183 海沙瑞林 0.696 士 0.267 0.74 ± 0.27 化合物71 0.522 ± 0.283 0.53 士 0.28 化合物71 +海沙瑞林 0.117 士 0.074 0.20 土 0.01 溶劑 0.184 ±0.111 0.497 ± 0.183 海沙瑞林 0.70 ± 0.116 1.221 ± 0.06 化合物72 0.008 ± 0.003 0.011 土 0 化合物72 +海沙瑞林 0.634 士 0.33 0.746 ± 0.31 溶劑 0.184 ±0.111 0.497 士 0.183 海沙瑞林 1.031 士 0.219 1.455 士 0.192 化合物80 0.145 士 0.143 0.346 ± 0.159 化合物80 +海沙瑞林 0.475 ± 0.196 0.733 士 0.238 溶劑 0.184 土 0.111 0.497 士 0.183 海沙瑞林 0.696 士 0.267 0.74 ± 0.27 化合物81 0.017 ± 0.004 0.03 ± 0 化合物81 +海沙瑞林 0.024 ± 0.0101 0.116 士 0.077 溶劑 0.184 ± 0.111 0.497 ± 0.183 海沙瑞林 0.412 ± 0.173 0.68 ± 0.29 化合物81 0.034 ± 0.003 0.346 士 0.179 化合物81 +海沙瑞林 1.4 ± 0.35 1.665 土 0.345 溶劑 0.184 ± 0.111 0.497 士 0.183 海沙瑞林 0.323 士 0.131 0.45 ± 0.17 化合物90 0.014 ± 0.001 0.035 士 0.003 化合物90 +海沙瑞林 0.054 ± 0.041 0.069 士 0.041 -270- 200804312 (267) VI)腸動素受體-配體結合分析（使用人類重組HEK-293 細胞） 如 Feighner SD 等人（Science 1 999，284: 2 1 84- 2188)所述般進行腸動素受體結合力/親和力硏究。此分 析在下列條件下進行： 來源：人類重組HEK-293細胞[腸動素-受體 la (MTL-Rla)] 配體：0·1 nM [1251]腸動素（人類，豬）
載劑：1 % D M S Ο 培養時間/溫度：2.5小時/25。C
培養緩衝劑：50 mM Tiris，pH 7.4，10 mM MgCl2， 0.5% BSA 非專一性配體：1 μΜ腸動素（人類，豬） 本發明化合物在濃度0.01 μΜ、0.1 μΜ、1 μΜ及10 μΜ下進行實驗。 ic5Q値係以非線性最小平方迴歸分析使用 Data Analysis Toolbox (MDL Information Systems, USA)而得 到。 所選取本發明化合物所得結果示於下表5。 -271 - (268) 200804312 表5:腸動素受體-配體結合分析試驗結果（一些所選取示 範性化合物之ICS0値） _ 編號 MTL-R la IC50 丨μΜΙ 化學名稱 44 1.61 (幻-#-( 1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-二哗-3·基）-2-(17/-11引哄-3-基) 乙基）哌啶-4-羧醯胺， 64 1.39 (7?)-#-(1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5-苯乙 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺， VII)在佐劑誘發關節炎之模型系統中硏究抗惡病質功效 本發明化合物在治療惡病質之功效係根據Ibanez de Caceres I 等人(J Endocrinol. 2000，1 6 5 ( 3 ) : 537-544) 使用惡病質模型系統（Roubenoff R等人，Arthritis Rheum 1997, 40(3) : 534-539)而加以硏究的。 表6顯示在關節炎大鼠中化合物44之抗惡病質功效 (皮下注射〇·1 pg/kg/day)，並與無藥物治療之佐劑誘發 關節炎加以比較。 _ 6:體重改變以單位g表示（每組6隻大鼠之平均） 第3天 第6天 第10天 第13天 第15天 第17天 患佐劑誘發關節 炎之大鼠+載劑 -3.02 2.95 11.97 9.32 -2.78 -8.27 患關節炎大鼠+用 化合物44治療 (皮下注射〇·1 pg/kg/天） -5.32 2.98 14.92 19,08 7.05 1.47 -272- (269) (269)200804312 VIII )在脂肪細胞模型中硏究異丙腎上腺素 (isoprorerenol)所誘發脂肪分解之抗抑制的功效 本發明化合物在異丙腎上腺素（isoprorerenol )所誘 發脂肪分解之非醯化格琳所誘發抑制之抑制上的有效性。 一級小鼠脂肪細胞之單離 供應年紀1 2及1 8星期之小鼠高脂肪飲食4星期，以 誘發肥胖（60%脂質）。
將來自副睪脂肪的白色脂肪組織在如下緩衝劑中剁碎 及消化：Krebs-Ringer-Bicarbonate-Hepes ( KRBH )緩衝 劑（20 mM Hepes pH 7.4、120 mM NaCl、4·7 mM KC1、 1·2 mM K2HPO4、2.5 mM CaCl2、1.2 mM MgS04、24 mM NaHC03 )並有飽和之包含葡萄糖（1 mg/mL ) 、1% BSA 及膠原酶（2 mg/g組織）之C02。將該消化液在37°C下 持續搖動（250 rpm) 45分鐘。 細胞懸浮液經由尼龍篩網過濾以將脂肪細胞與組織碎 片物分離，用3 mL之KRBH 1% BSA清洗3次。 細胞再懸浮於KRBH 1%BSA，並在搖動器（75 rpm) 於37°C下培養30分鐘。 脂肪分解分析 一級脂肪細胞中之脂肪分解係以3 0 nM異丙腎上腺素 於 KRBH 4% BSA之溶液中在 37°C下持續搖動（125 -273- (270) (270)200804312 rpm) 90分鐘以誘發。 分化細胞之脂肪分解係以無DMEM FBS之30 nM異 丙腎上腺素在37°C下每次搖動15分鐘而誘發之。 在1〇_7 Μ本發明化合物之存在或不存在下，非醯化 格琳（UAG )在異丙腎上腺素所誘發脂肪分解的抑制功效 以UAG從ΙΟ·11 Μ至1(Γ6 Μ之增加濃度而加以記錄。 藉由甘油三酸酯水解後測量甘油釋放而評估脂肪分解 指數。 拮抗性功效之計算如下： η Λ。—一i〇g[競爭剖之濃之濃度(从)] 其中 t卜値=存在競爭劑之EC50(M) 不存在競爭劑之fC50(M) 圖41-4 6顯示所選取化合物9、38、50、64、74、81 在一級脂肪細胞（來自節食所誘發肥胖症之小鼠）中非醯 化格琳（UAG)之異丙腎上腺素（isoprorerenol)所誘發 脂肪分解之抑制曲線上的功效。 圖式簡單說明 圖1-13顯示與125I-His9-格琳以及所選取化合物9、 31、39、45、50、62、64、71、73、74、79、81 & 90 -274- (271) (271)200804312 GHS-R la受體-配體結合分析（實例部分之II)中所述） 測得的競爭圖。 圖14-40顯示使用所選取化合物i、9、12、20、22、 31、39、41、42、45、46、47、48、49、50、51、55、 62、64、67、71、73、74、79、81、90 及格琳之人類 GHS-R la轉感CHO細胞進行活體外細胞內鈣釋放分析 (如實例部分之III)中所述）所計算出之劑量-反應圖， 以及關於GHS受體促動劑之EC5〇及KI値及關於GHS受 體拮抗劑之IC5G及Kb値。 圖41-46顯示所選取化合物9、38、50、64、74、81 在一級脂肪細胞（來自節食所誘發肥胖症之小鼠）中非醯 化格琳（UAG)之異丙腎上腺素（isoprorerenol)所誘發 脂肪分解之抑制曲線上的功效，如實例部分之VIII )中所 述。 -275-

Claims (1)

  1. 200804312 ⑴ 十、申請專利範圍 1 · 一種式（I)化合物之用途
    (I) 其中： R1及R2彼此獨立地選自“氫原子、烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜 芳基垸基、雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯 基、芳基烷基磺醯基，，，彼等在烷基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及/ 或雜環基烷基上選擇性經高至3個取代基取代，該等取代 基獨 地選自“鹵素、-F、一Cl、-Br、-I、-N3、— CN、 -NR7R8、〜〇H、—N〇2、烷基、芳基、芳基烷基、_〇一烷 基 〇 -方基、-〇 -芳基院基”；R1及R2較佳係選自“院 基、方基、雜芳基、芳基院基、雜芳基院基，，，選擇性經 高至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自“鹵素、 F N〇2 、-C1、、一1、-N3、-CN、-NR7R8、-( 烷基、芳基、芳基烷基、_〇 —烷基、_〇_芳基、—〇 —芳基烷 基”； 基團R3及R4中之一爲氫原子，而另一基團係選自 氫原子、院基、芳基、雜芳基、芳基院基、雜芳基院 基 雑〗孩基、雜環基院基、-焼基-〇-芳基、—院基_〇一芳 基烷基、〜烷基-0-雜芳基、-烷基—0-雜芳基烷基、—烷 -276- 200804312 (2) 基-〇-雜環基、烷基-〇-雜環基烷基、-烷基-CO-芳基、-院基-CO —芳基院基、-垸基-CO -雜方基、-垸基-CO -雜芳 基烷基、-烷基-CO-雜環基、-烷基-CO-雜環基烷基、-烷 基-c(o)〇-芳基、一烷基-C(0)0-芳基烷基、-烷基-c(o)o-雜芳基、-烷基-c(o)o-雜芳基烷基、-烷基-c(o)o-雜環 基、-烷基-c(o)o_雜環基烷基——烷基-co-NH2、-烷基-CO-OH、一烷基—nh2、-烷基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺醯 基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、烷基-S-烷基、烷基-S-Η” ’彼等在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 環基及/或雜環基烷基上選擇性經高至3個取代基取代， 該等取代基獨立地選自“鹵素、-F、-C1、—Br、-1、 -Ν3、—CN、-NR7R8、-Ο Η、-Ν Ο 2、烷基、芳基、芳基烷 基、-〇-烷基、-〇-芳基、-Ο-芳·基烷基，，；以及較佳係選 自“芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、—烷基_〇一芳 基、-烷基-〇-芳基烷基、—烷基—〇-雜芳基、—烷基—〇-雜 芳基烷基、-烷基-〇-雜環基、烷基_〇 —雜環基烷基、—烷 基-CO-芳基、—烷基—c〇—芳基烷基、〜烷基_c〇—雜芳 基、-院基-CO-雜芳基烷基、—烷基_co〜雜環基、烷基一 CO-雜環基院基、—烷基—C(〇)〇_芳基、—烷基_以〇)〇_芳基 烷基、-烷基-C(0)0-雜芳基、—烷基—以〇)〇_雜芳基烷 基、-烷基-c(o)〇 —雜環基、-烷基—c(〇)〇〜雜環基院基、— 院基-CO-NH2、—烷基—c〇-〇H、—烷基—NH2、—烷基 _NH一 C(NH)-NH2’’，彼等在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基 烷基、雜環基及/或雜環基烷基上選擇性經高至3個取代 基取代’該等取代基獨立地選自“鹵素、-F、_C1、一Br、 -277- 200804312 (3) 一1、—N3、-CN、-NR7R8、-OH、-N〇2、烷基、芳基、芳 基烷基、-〇-烷基、-〇-芳基、-〇-芳基烷基”； R5係選自“氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷 基、-CO-烷基、-CO-環烷基、-CO-環烷基烷基、-CO-芳 基、-CO-芳基烷基、-CO-雜芳基、-CO-雜芳基烷基、-CO-雜環基、-CO-雜環基烷基、_CO-C*(R9R10)-ΝΗ2、-CO-CH2-C*(R9R10)-NH2、-CO-C*(R9R10)-CH2-NH2、烷 基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基”，彼等選擇性 經高至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自“鹵素、-F、—C1、—Br、—I、—N3、一CN、—NR7R8、—OH、—Ν〇2、ί完 基、芳基、芳基烷基、-〇-烷基、-〇-芳基、-〇-芳基烷 基”；以及R5較佳係選自“氫原子、-CO-烷基、—CO-環烷 基、-CO-方基、-CO -雑方基、- CO -方基院基、—c;〇 一雜芳 基烷基、-CO-雜環基、-CO-C*(R9R1〇)_NH2、一C0一Ch2_ C*(R9R10)-NH2、-CO-C*(R9R10)-CH2 — NH2”，彼等選擇 性經高至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自“鹵 素、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、一NR7R8、-OH、-N02、烷基、芳基、芳基烷基、-Ο-烷基、—〇-芳基、-ο — 芳基烷基”； R6係選自“氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基”， 以及較佳爲氫原子； R7及R8彼此獨立地選自“氫原子、烷基、環烷基、 環烷基烷基”，以及較佳爲氫原子； -278- 200804312 (4) R9及R10彼此獨立地選自“氫原子、烷基、天然α-胺 基酸側鏈、非天然α-胺基酸側鏈”，以及較佳係選自“氫原 子、烷基”； m爲0、1或2，以及較佳爲0 ;以及 *係當對掌性時表示R或S構型之碳原子； 該化合物係用於製造用於治療或預防哺乳動物中經由 GHS受體媒介之生理上及/或病理生理上病症。 2.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物之用途，其 中 R3係選自“-院基-CO -方基、-院基-CO -方基院基、-院基-CO -雑方基、-院基-CO -雑方基院基、-院基-CO-雑 環基、烷基-CO-雜環基烷基、-烷基-c(o)o-芳基、-烷 基一c(0)o—芳基烷基、—烷基一c(0)o一雜芳基、—烷基-c(o)o-雜芳基烷基、-烷基-c(o)o-雜環基、-烷基-c(o)o-雜環基烷基、-烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH、-烷 基-NH-C(NH)-NH2、烷基-S-烷基、烷基-S-H”，以及較 佳係選自烷基-CO-芳基烷基、-烷基-c(o)o-芳基烷 基、-烷基-CO-NH2、-烷基-CO-OH，，。 3 .如申請專利範圍第1項之式（I )化合物之用途，其 中 R4爲氫原子； R5係選自“氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、-CO-環 -279- 200804312 (5) 烷基、-CO-環烷基-烷基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、一 CO -雜芳基、-CO -雜芳基院基、一CO -雜環基、-CO-雜環 基院基”； 惟若R5爲“-C0-雜芳基烷基”，則“雜芳基”不爲咪 唑；以及 惟若R5爲“-CO-雜環基”，且“雜環基”僅包含氮原子 爲雜原子，則“雜環基”包含至少兩個氮原子；以及 惟若R5爲“-CO-雜環基烷基”，且“雜環基”僅包含氮 原子爲雜原子，則在“雜環基，，包含一或兩個氮原子的情況 下，沒有氮原子位於“雜環基”之位置1上，該“雜環基，，之 位置1係指“雜環基”上直接連接至羰基“ — CO-’，之原子； 其中，“烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳 基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基 石頁酿基、方基5貝釀基、方基院基礦釀基、—co -環院基、一 CO-環烷基烷基、-CO-芳基、—CO-芳基烷基、—co—雜芳 基、-CO-雜芳基院基、—CO-雜環基、及/或—c〇_雜環基院 基”係選擇性經高至3個取代基取代，該等取代基獨立地 選自“鹵素、—F、—C1、一 Br、—I、—N3、—CN、—NR7R8、 -OH、-Ν02、院基、芳基、芳基院基、—院基、—〇_芳 基、-〇 -方基院基”； 惟右R 5爲ς - C 0 - 1哀院基”或“ -C 0 -環院基院基，，，則 R5在“環烷基”之位置1上不經NR7R8取代；在R5 = ‘‘_ C 〇 - ί哀院基”之情況下’該“環院基”之位置1係指“環院基，， 上直接連接至羰基“-CO-”之C原子，在R5==“ —c〇 —環院基 -280- 200804312 (6) 烷基”的情況下，該“環烷基”之位置1係指“環烷基”上直 接連接至“烷基”之C原子；以及 惟若R5爲“-CO-芳基”或“-CO-芳基烷基”，且“芳基” 爲苯基/苯且僅經一個取代基取代，則此取代基不爲一 NR7R8 ； R6爲氫原子； R7及R8彼此獨立地選自“氫原子、烷基、環烷基、 環烷基烷基”，以及較佳爲氫原子；以及 m爲0、1或2，及更佳爲0。 4.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物之用途，其 中 R1係選自“氫、甲基、（2-甲氧基苯基）-甲基、（3-甲氧基苯基）-甲基、（4-甲氧基苯基）-甲基、（3-甲氧 基苯基）-乙基、（4-甲氧基苯基）-乙基、苯基、苯基-甲 基、苯基-乙基、（4-乙基苯基）-甲基、（4-甲基苯基）-甲基、（4-氟苯基）-甲基、（4-溴苯基）-甲基、（2,4-二 甲氧基苯基）-甲基、（3,5-二甲氧基苯基）-甲基、2,2-二 苯基-乙基、萘-1-基-甲基、1丹-吲哚-3-基-甲基、2- ( 17/-吲哚-3 -基）-乙基、3 - ( 1 吲哚-3 -基）-丙基、4 -甲基-苯 基、4-乙基-苯基、正己基、（3,4-二氯苯基）-甲基、（4-硝基-苯基）-甲基、（啦D定-2-基）-甲基、（D比B定-3-基）_ 甲基、（吡啶-4-基）-甲基、（噻吩-2-基）-甲基、（噻 吩-3-基）-甲基、（呋喃-2-基）-甲基、（呋喃-3-基）-甲 基”； -281 - 200804312 (7) R2係選自“甲基、1//-吲哚-3-基-甲基、2- ( 1//-吲哚-3-基）-乙基、3- ( 1//-吲哚-3-基）-丙基、2 -苯基-乙基、 3-苯基-丙基、4-苯基-丁基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧 基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、2-甲氧基-苯基乙基、 3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基”； R3係選自“氫原子、甲基、丙-2 -基、2 -甲基-丙-1-基、丁 -2-基、丁 -1-基、-CH2-SH、-(CH2)2 —S-CH3、1丑-吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、2-苯基-乙基、-CH2-0-CH2-苯基、- CH2-CO-CH2-苯基、-（CH2)2-CO-CH2-苯基、-ch2-c(o)o-苯基、-（ch2)2-c(o)o-苯基、羥基-甲基、1-羥基-乙-1-基、-CH2 —CO-NH2、一（CH2)2-CO-NH2、（1-羥 基-苯-4-基）甲基、-CH2-CO — OH、—（CH2)2-CO-OH、— (CH2)4-NH2、（1β-咪唑-5-基）-甲基、-(CH2)3-NH-C(NH)-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)3 —NH-CO-NH2”，以及較佳係選 自 “ 1 - D引 1¾ - 3 ·基-甲基、—CH2 — CO — CH2 - 基、—（CH2)2 -CO-CH2-苯基、-ch2-c(o)o-苯基、-（ch2)2-c(o)o-苯 基”； R4爲氫原子； R5係選自“氫原子、-CO-CH2-NH2 ( Gly殘基）、-CO-CH2-CH2-NH2 ( β-Ala 殘基）、-CO-CHCH3-NH2 ( D-及/或L-a-Ala殘基）、-CO-(卩比咯院-2-基）（D-及/或 L-Pro殘基）、2-胺基-2-羰基-丙烷（2-胺基-異丁酸/ Aib 殘基）、4-羰基-1/f-哌啶、3-羰基-1//-哌啶、R- ( 3-羰基-哌啶）、S- ( 3-羰基-1//-哌啶）、2-羰基-1//-哌啶、R- -282- 200804312 (8) (2·羰基-1//-哌啶）、S- ( 2-羰基-1/ί·哌啶）、1-胺基-2-鑛基-苯、擬基-環己院、2·乙釀基-卩比H定、3 -乙釀基-口比 啶、4 -乙醯基-吡啶、2 -丙醯基-吡啶、3 -丙醯基-吡啶、4 -丙醯基-吡啶、（R-1-胺基）-2-羰基-環己烷、（S-1-胺 基）-2-羰基-環己烷、2-羰基-l/ί-咪唑、2-羰基-吡啶、3-羰基-吡啶、4-羰基-吡啶、2-胺基-3-羰基-吡啶、2-羰基-吡嗪、2-羰基-4-羥基-li/-吡咯烷、4-羰基二氮雜 環己烷、甲基磺醯基、苯基磺醯基、1-羰基-1-胺基-2-苯 基乙烷、苯基甲基、1-羰基-4-疊氮基-苯、2-羰基-2,5-二 氫-1 Η -吡咯、2 -羰基-哌嗪、2 -羰基-1 Η _吡咯烷、2 -胺基乙 烷、羰基-苯、2-羰基-吡嗪、3-羰基-吡嗪、4-羰基-氧雜環 己烷、4-甲基-苯基磺醯基、苯基甲基-磺醯基”； R6爲氫原子；以及 m爲0 〇 5 .如申請專利範圍第4項之式（I )化合物之用途，其 中 R3 係選自，，-CH2-CO-CH2-苯基、-（CH2)2-CO-CH2-苯 基、-CH2-CO-NH2、-（CH2)2-CO-NH2、-CH2-CO-OH、 -（C Η 2) 2 - C Ο - Ο Η、-（ C Η 2) 3 - Ν Η - C (Ν Η) - Ν Η 2、- C Η 2 - S Η、 -(CH2)2-S —CH3”。 6.如申請專利範圍第4項之式（I )化合物之用途，其 中 R5係選自“氫原子、甲基磺醯基、苯基磺醯基、羰基_ 環己烷、（R-1-胺基）·2-羰基-環己烷、（S-1-胺基）-2- -283- 200804312 ⑼ 羰基-環己烷、2-羰基-吡啶、3-羰基-吡啶、4-羰基-吡啶、 2- 乙醯基-吡啶、3-乙醯基-吡啶、4-乙醯基-吡啶、2-丙醯 基-吡啶、3-丙醯基-吡啶、4-丙醯基-吡啶、2-胺基-3-羰 基-吡啶、2-羰基-1//-咪唑、2-羰基-吡嗪、4-羰基-1仏3//- 二氮雜環己烷”。 7 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之用途’其中 該化合物係選自： 化合物 1 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4_三唑-3-基）-2-(1 i/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 2 ( ；? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1丹-吲哚-3- 基）乙基）-4-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚- 3- 基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 3 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1丑-吲哚-3- 基）丙基）-4-苯乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物4 (及）苄基-4·(萘-1-基甲 基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 5 (及）-#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-4-(萘-1-基甲基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1丹-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基_2_甲基丙醯胺， 化合物 6 ( Λ ) -#- ( 1 - ( 5- ( 2- ( l/ί-吲哚-3- 基）乙基）-4-(3-甲氧基苄基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- -284- 200804312 (10) (吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物7 (i〇 (1-(4-(3-甲氧基苄基）-5- 苄基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2 -甲基丙醯胺， 化合物 8 ( Λ ) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-苄基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 9 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( li/-吲哚-3- 基）丙基）-4-苄基-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 10 ( i? ) -ΛΓ- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3- 基）丙基）-4- (3-甲氧基苄基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2-(1/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 11 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( li/-吲哚-3- 基）丙基）-4-(萘-1-基甲基）-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 12 ( i? ) -ΛΓ- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4好-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物13 (i?) -AT- (i-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苄基- 4/f-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 14 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3· ( 1//-吲哚-3- 基 ） 丙基 ） -4- ( 4-溴苄基 ） -4//-l，2,4- 三唑 -3-基 ） -2- -285- 200804312 (11) (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 15 ( Λ ) -#- ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-己基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 16 (及）-#- ( 1_ ( 5- ( 3· ( 177-吲哚-3- 基）丙基）-4-己基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1好-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 17 ( Λ ) -#- ( 1- ( 4,5-雙（2- ( 1丑-吲哚- 3-基）乙基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 18 ( S ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1丑-吲哚-3- 基）乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物19 (；?) -#- (1-(4-(3-甲氧基苄基）-5- 苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1丑-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物20 (及）-#- ( 1- ( 4- ( 4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1丑-吲哚-3-基）乙基）_ 2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 21 ( i? ) -AT- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//·吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 3,5 -二甲氧基节基）-47/-l，2,4 -二哩-3-基）-2· (1//-吲哚-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物22 (i?) -^(1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- (3-苯基丙基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3- -286- 200804312 (12) 基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 23 (/〇-#-( 1 - ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3- 基）丙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 24 ( i? ) -#- ( 1- ( 4- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-5- ( 3- ( 17/-吲哚-3-基）丙基）-4好-1，2,4-三 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺， 化合物 25 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(2-甲氧基）苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物26 (Λ) (1-(4-(2-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4F-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 27 ( i? ) -#- ( 2- ( l/ί-吲哚-3-基）-1 - ( 4- (萘-1-基甲基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 28 ( 7? ) -#- ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(3,4-二氯苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 29 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 4-氟苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 30 (i?) (1-(4-(4 -氟苄基）-5 -苄 -287- (13) 200804312 基-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2- ( 1吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， 化合物 31 ( i? ) -AT- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物 32 ( i? ) -AT- ( 1- ( 5- ( 2- ( 17/-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物 33 (i?) -ΛΓ- (1-(4-(4 -甲基苄基）-5- (3-苯基丙基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 34 ( 7? ) ·#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4- (4 -甲基苄基）-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2-(1//-D引哄-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺’ 化合物 36 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1丑-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物37 ( -I ( 1- ( 4- ( 4-甲基苄基）-5-苯 乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 177-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 38 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基苯醯胺， 化合物39 ( i〇 -#- ( 1- ( 5-苄基-4-(吡啶-2-基 -288- 200804312 (14) 甲基）-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙； 2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 40 ( 2S,4R ) -TV- ( ( R) -1-(4-(4- 基苄基）_5_苯乙基-4丑-1，2,4-三唑_3_基）-2_ ( li/-吲 基）乙基）-4-羥基吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 41 ( S) -TV- ( ( i? ) -1- ( 4- ( 4-甲氧 基）-5-苯乙基-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物 42 (i?) -#-( (i?) -1-(4-(4-甲氧 基）-5-苯乙基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1丑-吲哚-3-乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物43 (i〇 (1-(4-(4-乙基苄基） 乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基 胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物44 (i〇 -iV- (1-(4-(4-甲氧基苄基 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 哌啶-4-羧醯胺， 化合物 45 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 17/-吲[ 基）乙基）-4- ( 4-甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基 (1//_吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物 46 (S) -#-( (i〇 -1-(4-(4-甲氧 基）-5-苯乙基-47/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(l/y-吲哚-3· 乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 47 (i〇 -7V-( (i〇 -1-(4-(4 -甲氧 S )- 甲氧 哚-3- 基苄 基） 基苄 基） -5 -苯 )-2- )-5- 基） I朵-3-)-2· 基苄 •基） 基苄 -289- 200804312 (15) 基）-5-苯乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 48 (S) -#-( (7?) -1-(4-(4 -甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物 49 (i?) -#-( (i?) -1-(4-(4 -甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物50 (i〇 -TV- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺， 化合物51 ( -#- ( 1- ( 4- ( 4·甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( If吲哚-3-基）乙基）- 2-(吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物52 (及）(1-(4- (4 -甲氧基卞基）-5 - 苯乙基- 4//-1，2,4·三唑-3-基）-2- ( 1/7-吲哚-3-基）乙基）- 2-(吡啶-4-基）乙醯胺， 化合物53 (1-(4-(4 -甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1,2，4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基） 環己烷羧醯胺， 化合物 54 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-苄基- 4i/-l，2,4·三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚- 3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物 55 ( i? ) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- -290- 200804312 (16) 基）乙基）-4-苄基-4β-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物56 (i?) (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- 3-胺基丙醯胺， 化合物57 (5) -#-( (i〇 -1-(4-(4-甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基丙醯胺， 化合物58 (i?) (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 47/-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- 2- (吡啶-3-基）乙醯胺， 化合物59 (/?) -#- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 47/-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- 3- (吡啶-3-基）丙醯胺， 化合物 60 ( Λ ) -# ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-苄基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物 61 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1ΑΓ-吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基）乙醯 胺， 化合物 62 ( i? ) -N- (1-(4-( 2,4- 一·甲氧基卞 基）-5-苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-4-羧醯胺， -291 - (17) (17)200804312 化合物 63 (i〇 -#-( (i〇 -1-(4-(2，4-二甲氧 基苄基）-5·苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物64 ( i? ) ( 1- ( 4- ( 2,4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基） 乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物65 ( i? ) -#- ( 1- ( 4- ( 2,4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）異菸鹼醯胺， 化合物66 (i〇 (1-(4-(2,4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4丹-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）吡嗪-2-羧醯胺， 化合物67 (i〇 -W-1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）- 5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/7-吲哚-3-基）乙 基）哌嗪-2-羧醯胺， 化合物 68 (S) -#-( (i?) -1-(4-(2，4-二甲氧 基苄基）-5-苯乙基- 4//·1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚- 3-基）乙基）吡咯烷羧醯胺， 化合物 69 ( i? ) -iV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1丑-吲哚-3 - 基）乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺， 化合物 70 ( 5 )-#-(( Λ ) - 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲 哚_3_基）乙基）_4_(2,4-二甲氧基苄基）-4仏1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， -292- 200804312 (18) 化合物 71 ( Λ ) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三 基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）吡嗪-2-羧醯胺， 化合物 72 ( Λ ) -#-1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚- 3- 乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基 (1//-吲哚-3-基）乙基）哌嗪-2-羧醯胺， 化合物 73 ( 7? ) -iV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i7-l，2,4-三 基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 74 ( λ ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基 (Ι/f-吲哚-3-基）乙胺， 化合物 75 (7?) (1-(4-(2，4 -二甲氧 基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1丑-吲哚-3 乙基）-2-胺基乙醯胺， 化合物76 (A) (1-(4-(4-甲氧基苄基 苯乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基）乙 吡嗪-2-羧醯胺， 化合物77 ( -#- ( 1- ( 4- ( 4-甲氧基苄基 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙 異菸鹼醯胺， 化合物78 (i〇 1-(4-(4-甲氧基苄基） 乙基- 4/f-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/7-吲哚-3-基）乙基 嗪-2-羧醯胺， 哚-3-唑-3- •基） )-2- 哚-3-唑-3- )乙 )-2- 基苄 基） )-5- 基） 基） -5-苯 )哌 -293- 200804312 (19) 化合物79 ( ( 1- ( 4- ( 4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2 -吡啶甲醯胺， 化合物 80 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4/f-l,2,4-三唑-3-基）-2-(l/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 81 ( Λ ) -TV-1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）-4- ( 4-甲氧基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1丹-吲哚-3-基）乙基）哌嗪-2-羧醯胺， 化合物82 (i〇 -#-(l-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基- 4//-l，2,4-三唑-3·基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物83 ( -AT- ( 1- ( 4- ( 4-乙基苄基）-5-苯 乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌 啶-4 -羧醯胺， 化合物84 (i〇 -#-1-(4-(4·乙基苄基）-5-苯乙 基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）哌嗪-2-羧醯胺， 化合物85 (Λ) (1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）吡 嗪-2-羧醯胺， 化合物 86 ( i? ) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3- 基）-2- ( 1F-吲哚-3-基）乙基）-2-順式-胺基環己烷羧醯 -294- (20) 200804312 胺， 化合物 87 ( 5 ) -TV- ( ( /? ) -1- ( 5- ( 2-( 哚-3-基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三 基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物 88 ( R) ( ( R) -1-(5-(2-( 哚-3-基）乙基）-4-(4·甲氧基苄基）-4/f-l，2,4-三 基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物 8 9 (5) ~ N- ( C R ) -1-(5-(2-( 哚-3-基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4/f-l，2,4-三 基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 90 ( R) -TV- ( ( R) -1-(5-(2-( 哚-3-基）乙基）-4- ( 4-甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三 基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 91 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基 (1- D引哄-3-基）乙基）-2-(卩比卩疋-2-基）乙酸胺’ 化合物 92 (/?)-#-( 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲 基）乙基）-4- ( 4-溴苄基）-47/-l，2,4-三唑-3-基 (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 93 ( i〇 -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基 苯基乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 94 ( i? ) -tv- ( 2- ( li/-吲哚-3-基） 苯乙基-4-(噻吩-2-基甲基），2,4-三唑-3-基）7 1//-吲 唑-3- 1//-吲 唑-3 - 1//-吲 唑-3- 1//-吲 唑-3- 哚-3-)-2- 哚-3-)-2- 哚-3-) -2- 1-(5- :基） -295- (21) 200804312 哌啶-4-羧醯胺， 化合物 95 ( i〇 -#· ( 1- ( 4- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4F-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( lif-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 96 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基） 甲基）-4-甲基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2_ ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 97 ( i? ) -V- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-4-甲基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 98 ( i? ) -TV- ( 1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基） 甲基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2· ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 99 ( i〇 -#- ( 1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基） 甲基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-1]引卩朵-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙醋胺》 化合物 1〇〇 (i?) (1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5-甲基-4片-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 101 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( ( li/-吲哚-3-基） 甲基）-4- ( 4-甲氧基苄基）-47ί-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1/7 -D引哄-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺’ 化合物 102 (7?) -TV- (1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5 -卞基- 4//- 1，2,4 -二哩-3 -基）-2- ( Ι/ί-D 引 P朵-3-基）乙 -296- 200804312 (22) 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 103 ( 7?) -iV- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3- 基）丙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 104 ( /? ) -#- ( 1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基） 甲基）-4-苯乙基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺^ 化合物105 (i?) -#- ( 1- (5 -苄基-4 -苯乙基-4//- 1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 106 (/〇-#-(1-(5-苄基-4-(2,2-二苯基 乙基）-4π-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( If吲哚-3-基）乙基）- 2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 107 ( i〇 -TV- ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(2,2-二苯基乙基）-4汉-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物108 (/〇-#- (1-(4-(3，5 -二甲氧基苄 基）-5-苄基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 109 ( R ) -TV- ( 1- ( 4,5-二苄基-4//-1，2,4-三 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺， 化合物 110 ( i?) - N - ( 1- ( 5 -卞基-4-己基 1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2- -297- (23) 200804312 甲基丙醯胺， 化合物 111 ( R) -ΛΓ. ( 1- ( 4- 基）乙基）-5-苄基-4i/-l，2,4-三唑-3-¾ 基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 112 ( 5 ) -iV- ( 1- ( 4- 基）-5-苄基三唑-3-基）-2-基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 113 ( 7? ) -AT- ( 1- ( 4- 基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 114 ( R ) -N- ( I- ( 4- 基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚 基-2-甲基丙醯胺， 化合物 115 ( 7? ) -#- ( 1- ( 4-( 苄基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲 胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 116 ( 5 ) -TV- ( 1- ( 4- 基）-5-苯乙基-4/f-l，2,4-三唑-3-基）-乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 117 ( R) -TV- ( 1- ( 4,5 三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基 醯胺， 化合物 118 ( R) -TV- ( 1- ( 4- 苄基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( lif-吲 ，（2- ( 1//-吲哚-3-έ ) -2- ( 1//-吲哚 -3- (2,4-二甲氧基苄 (1/ί-吲哚-3-基）乙 .(3,5-二甲氧基苄 2- ( 1//-吲哚-3-基） (4-溴苄基）-5-苄 -3 -基）乙基）-2 -胺 :2-甲氧基苄基）-5-哄-3-基）乙基）-2_ (2,4-二甲氧基苄 2- ( 1//-吲哚-3-基） -二苯乙基-4i/-l，2,4-)-2 -胺基-2-甲基丙 C 3,4- 一 氣卞基）-5-D朵-3-基）乙基）-2_ -298- (24) 200804312 胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 119 ( i? ) -1- ( 5- ( 2- ( 17/-吲哚-3-基）乙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4好-1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/-吲哚-3-基）乙胺， 化合物120 (i〇 -ΛΓ- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苄基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-苯基乙基）-2-胺基-2-甲基 丙醯胺， 化合物121 (Λ) (1-(4-(4-氟苄基）-5-苯乙 基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， 化合物 122 (i〇 -1(1-(4-(3，4-二氯苄基）- 5-苯乙基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物124 ( -ΛΓ- ( 1- ( 4- ( 4-甲基苄基）-5-苄 基- 4//-l,2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， 化合物125 (S) -A^- (1-(4- (4 -甲氧基卞基）-5- (3-苯基丙基）-4丑-1,2,4-三唑-3-基）-2-(1丑-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物126 (S) -ΛΓ- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苄基- 4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//·吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物128 N- ( ( ) -1-( 4- (4 -硝基卞基）-5 -本 乙基三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2- -299- 200804312 (25) 胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物129 (幻(1-(4-(4-甲氧基苄 苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物130 (/〇 -^(:^(4-(4-甲氧基苯 5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 131 ( i〇 -ΛΓ- ( 2- ( 1/ί-吲哚-3-基） 苯乙基-4-(噻吩-2-基甲基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 132 ( 7〇 -#- ( 2- ( 1/f-吲哚-3-基） 苯乙基-4-(吡啶-2-基甲基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 133 ( i〇 -TV- ( 2- ( li/-吲哚-3-基） 苯乙基-4-(吡啶-2-基甲基），2,4-三唑-3-基） 哌啶-3-羧醯胺， 化合物 134 ( 5 ) -TV- ( ( R) -1-(4-(4- 基）-5-苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1β-吲哚 乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物135 #-((/〇 -1-(4-(4-乙基苄基 乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 胺基乙醯胺， 化合物 136 TV- ( ( R ) -1-(5-(2-(1//-1 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-47/-l，2,4-三唑-3- 基）-5- 乙基）- 乙基）-基）乙 -1 - ( 5 - 基）乙 -1-(5- 基）乙 -1-(5- 乙基） 乙基苄 -3-基） )-5-苯 基）-2- ]引哚-3-基）-2- -300 - (26) 200804312 (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-4-基）乙醯胺， 化合物 137 ( 2i? ) -#- ( ( i? ) -1- ( 4- ( 4 -乙基苄 基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-二卩坐-3-基）-2-(1//-卩引哄-3-基） 乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物138 #-((/〇 -1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基·4//-1，2,4 -二哩-3-基）-2-(1//-(1 引哄-3-基）乙基）-2- 吡啶甲醯胺， 化合物139 #-((；〇 -1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基-4//-1，2,4-二卩坐-3-基）-2-(17/-口引噪-3-基）乙基）-2-胺基吡啶-3-羧醯胺， 化合物 140 (2S) -#-( (i?) -1-(4-(4 -乙基苄 基）-5-苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基丙醯胺， 化合物141 #-( (i〇 -1-(4-(4 -乙基苄基）-5 -苯 乙基-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2· ( 1//-吲哚-3-基）乙基）異 菸鹼醯胺， 化合物 1 4 2 #- ( ( i〇 - 2 - ( 1 丑-吲哚-3 -基）-1 - ( 5 - 苯乙基-4-苯基-4开-1，2,4-三唑-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯 胺， 化合物 143 ( 2S ) -N- ( ( ；? ) -2- ( 1//-吲哚-3- 基）-1-(5-苯乙基-4-苯基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）乙基）吡 咯烷-2-羧醯胺， 化合物 144 TV- ( ( i〇 -2- ( 1//-吲哚-3-基）-1 - ( 5- 苯乙基-4-苯基-4//-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-胺基乙醯 -301 - (27) (27)200804312 胺， 化合物 1 4 5 #- ( ( i? ) - 2 - ( 1 开-吲哚-3 -基）-1 - ( 5 - 苯乙基-4-苯基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-(吡啶-2· 基）乙醯胺， 化合物 146 #- ( ( -2- ( 1//-吲哚-3-基）-1- ( 5- 苯乙基-4-苯基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯 胺， 化合物 14 7 #- ( ( i? ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 - 基）乙基）-4- (4-乙基苯基）-477-1,2，4-三唑-3-基）-2-(l/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 14 8 #- ( ( i? ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 - 基）乙基）-4-(4-乙基苯基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物 14 9 ( ( 7? ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 7/-吲哚-3 - 基）乙基）-4-(4-乙基苯基）-4付-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺， 化合物 150 ( 2S ) -N- { ( R ) -1- ( 5- ( 2- ( l/ί-吲 哚-3-基）乙基）-4- ( 4-乙基苯基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 152 #- ( ( Λ ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1 if-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺， 化合物153 jV-( (i?) -l-(4-(4-甲氧基卞基）-5-苯乙基-4i^l，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）- -302- (28) 200804312 2-反式-胺基環己烷羧醯胺， 化合物 154 N- ( ( R) -1- ( 4- ( 4-Z 乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3 (吡啶-3-基）乙醯胺， 化合物 155 ( 35 ) ( ( R) -1- 基）-5-苯乙基-4β-1，2,4-三唑-3-基）·2-( 乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物 156 Ν感{ ( R ) -1- ( 4- ( 4-Z 乙基- 4i/-l,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3 胺基苯醯胺， 化合物 157 N- ( ( R) -1-(5-(2 基）乙基）-4-苯基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 158 Ν- ( ( R ) -1-(5-(2 基）乙基）-4-苯基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物 1 5 9 #· ( ( i? ) - 2 - ( 1 吲哄 (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4//-1，2,4 基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 160 #- ( ( i〇 -2- ( li/-吲哄 (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4/ί-1，2,4 基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物 1 6 1 TV- ( ( i〇 - 2 - ( 1 吲口朵 (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4//-1，2,4 :基苄基）-5-苯 -基）乙基）-2- (4- ( 4-乙基苄 1//-吲哚-3-基） :基苄基）-5-苯 -基）乙基）-2- -(1//-吲哚-3-2- ( 1付-吲哚-3- -(1孖-吲哚-3-2- ( 17/-吲哚- 3- -3 -基）-1 - ( 4 _ -三唑-3 -基）乙 -3-基）-1 - ( 4- -三唑-3 -基）乙 -3-基）-1 - ( 4- -三唑-3 -基）乙 -303- 200804312 (29) 基）吡嗪-2-羧醯胺， 化合物 162 #- ( ( i? ) -2- ( li/-吲哚-3-基 (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑 基）-2-胺基乙醯胺， 化合物 163 N~ ( ( i? ) -2- (1// -D引 D朵-3-基 (2,4_二甲氧基苯基）-5_苯乙基_4丹-1，2,4-三唑 基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物 164 TV- ( (i?) -1- (5-苄基-4-( 基）甲基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚 基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 165 #- ( (i?) -1- (5 -苄基-4-( 基）甲基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚 基）-2-胺基-乙醯胺， 化合物 166 ΛΓ- ( (Λ) -1- (5 -苄基-4-( 基）甲基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚 基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物 167 #-((/?) -1-( 5 -卞基-4-( 基）甲基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 168 #-( (i?) -1-(5-(4-甲氧基 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基 2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 169 #-( (i〇 -1-(5-苄基-4-( 基）甲基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚 )-1-(4- _ 3 -基）乙 )-1-(4-•3-基）乙 (吡啶-2- •3-基）乙 (吡啶-2-•3-基）乙 (吡啶-2-•3-基）乙 (吡啶-4- 3-基）乙 爷基）-4- )乙基）- (吡啶-4- 3-基）乙 •304- 200804312 (30) 基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 170 #- ( ( i? ) -1- ( 5-苄基-4-((吡啶-4- 基）甲基）_4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）2-胺基-乙醯胺， 化合物171 (i〇 -3-(2-胺基異丁醯胺基）-3-(5-(2-(l//-吲哚-3-基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-丙酸苄酯， 化合物 172 #- ( ( -1- ( 5-苄基-4-((吡啶- 3- 基）甲基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物173 #-( (i?) -1-(4-苄基-5-苯乙基-4//- 1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 174 N_ { ( i? ) -2· ( 1//-吲哚-3-基）-1- ( 4- 甲基-5-苯乙基2,4-三唑-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯 胺， 化合物 175 TV- ( ( i? ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-苯基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物176 #-( (i〇 -1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基） 苯醯胺， 化合物177 (i〇 -1-(4-(2,4-二甲氧基苄基）-5-苯乙基- 4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）-N-苯基 -305- 200804312 (31) 甲磺醯胺， 化合物178 (i〇 -1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5-苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）-N-甲苯 磺醯基乙胺， 化合物 179 #-((/?) -1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 180 #-1-((/〇-1-(4-(2,4-二甲氧基苄 基）-5-苯乙基·4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）乙烷-1，2·二胺， 化合物 181 #-( (i?) -1-(4-((呋喃-2-基）甲 基）-5-苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/7-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 182 #-( (i?) -1-(4-((呋喃-2-基）甲 基）-5-苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基） 乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物183 #-((；〇 -1-(4-((呋喃-2-基）甲 基）-5-苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物184 #-( (i〇 -1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-四氫-2//-吡喃-4-羧醯胺， 化合物 1 8 5 #- ( ( 7? ) - 1 - ( 5 - ( ( 1 吲哚-3 -基） 甲基）-4- ( 3-甲氧基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- -306- (32) 200804312 (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 186 (2S) -#-( (i?) -；i-(4-(4_ 甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4//-1,2，4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）-2 -胺基-3-苯基丙釀胺》 化合物 187 ( i〇 -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）-N-甲苯磺醯基乙胺， 化合物 188 #-( (i?) -1-(4-(2,4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）-4-疊氮基苯醯胺， 化合物189 7V-苄基-(7?) -1- (4- (2,4-二甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1好-吲哚-3-基） 乙胺， 化合物 190 ( 2S ) -N- ( ( R ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲 哚-3-基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2,5-二氫-1//-吡咯-2-羧 醯胺。 8 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中 該治療係藉由調節GHS受體而達成。 9 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中 該化合物爲GHS受體拮抗劑。 10.如申請專利範圍第9項之用途，其中該GHS受體 拮抗劑係選自：化合物1、3、12、13、14、18、20、22、 23 > 33 ' 36 ' 37 ' 38 > 41、46 ' 47 ' 48、49、50、51 > -307- (33) (33)200804312 5 2' 53' 57 ' 58' 59' 60' 61、63、64、65、66、68、 69、70、71、72、73 ' 74、75、76、77、79、80、82、 85、86、87、88 ' 89、90、91、93、101、102、109、 114 、 116 、 119 、 134 、 135 、 136 、 137 ' 138 ' 139 、 140 、 145 、 146 、 147 、 148 、 150 、 152 、 153 、 154 、 156 、 157 、 159 、 160 、 161 、 164 、 171 、 174 ' 176 、 178 、 179 ' 182 ' 184、186、188 及 / 或化合物 190。 1 1 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之用途/其 中該化合物爲GH S受體促動劑。 12.如申請專利範圍第11項之用途，其中該GHS受體 促動 ί劑係 選自：化合物 2、 4 ' 5 、6、 7、8、9 ' 10 ' 11' 15、 16、 17、19 、21、 24 ' 25、 26 ' 27 - 28 -29 、30 ' 31、 32 ' 34 ' 39 、40、 42 ' 43 、 •44' 45 ' 54 ' 55 、56 ' 62 > 67 - 78 ' 81 ' 83 ' 84 ' 87 ' 92 ' 94 ' 99 ' 103 ' 104 ' 105 、106 、107、 108 ' 110、 111 、115 、117、 118 ' 121、 122 、124 、130、 131 ' 142 ' 155 、158 ' 163 ' 173 ' 175 ' 180、181、183、185 及 / 或化合物 187。 1 3 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其 中該哺乳動物係選自“人類、家養動物（domestic animal )、牛、家畜（livestock)、寵物、母牛、羊、 豬、山羊、馬、矮種馬、驢、驢騾（hinny )、馬騾 (mul e )、野兔、家兔（r abbit )、猫、狗、天竺鼠、倉 鼠、大鼠、小鼠”，較佳爲人類。 1 4.如申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其 -308- (34) 200804312 中該GHS受體係選自“GHS型1受體、GHS-Rla、 lb、腸動素受體、腸動素受體 la、神經調壓素 TRH 受體、GPR38 ( FM1 ) 、GPR39 ( FM2 )、 GHS-R次型、GHS結合位址、心臟 GHS-R、乳房 R”，較佳係選自“GHS型 1受體、GHS-R la、 lb”，最佳爲 GHS-R la。 1 5 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之用 中該生理上及/或病理生理上病症係選自：“急性疲 群及手術後之肌肉損失、脂肪新生、多脂症、與年 之胸腺機能的降低、年長者中與年紀有關之機能 ("ARFD”）、同伴動物之老化失調症、阿滋海默 厭食症（如與惡病質或老化有關）：焦慮、血 低）、體重增加/減少、骨折修復（加速）、骨頭 激、惡病質及慢性疾病（如癌症或AID S )導致之 損失、心臟機能障礙（如與心臟瓣膜疾病、心肌梗 臟肥大或充血性心臟衰竭有關者）、心肌症、軟骨 激、肺部機能障礙及呼吸器依賴性相關聯之異化失 糖皮質素之異化副作用、老化之異化狀態、中央神 失調症（倂合抗抑鬱劑）、慢性透析、慢性疲勞 (CFS )、認知機能改善（如在癡呆症、阿滋 症）、複雜骨折（如牽引骨生成術）、與移植有關 症、充血性心臟衰竭（單獨/倂合促皮質素釋放因 劑）、Crohn氏症及潰瘍性結腸炎、Cushing氏徵 癡呆症、抑鬱症、能量平衡之短期、中期及/或 GHS-R 受體、 FM3、 ^ GHS-GHS-R 途，其 勞徵候 紀有關 的降低 氏症、 壓（降 重塑刺 蛋白質 塞、心 生長刺 調症、 經系統 徵候群 海默氏 之倂發 子拮抗 候群、 長期調 -309- (35) 200804312 整、食物攝入之短期、中期及/或長期調整（刺激及/或抑 制）、衰弱（如在年長人類）、胃切除術（格琳替代療 法）、術後胃腸閉塞（gastric postoperative ileus )、血 糖控制之改善、在長者之生長激素釋放刺激、在有壓力病 患之生長激素替代法、家畜之生長促進、與Prader-Willi 徵候群及Turner氏徵候群有關之生長延遲、與Crohn氏 症有關之生長延遲、生長延遲、頭髮/指甲生長之維持、 髖部骨折、飢餓、高皮質醇症、高胰島素血症（包括胰島 胚細胞病）、低體溫症、具有降低之T4/T8細胞比之個體 的免疫缺陷、對於疫苗之免疫反應改善、同伴動物之免疫 系統刺激、免疫系統刺激、免疫抑制病患之免疫抑制、炎 症或發炎作用、發炎性腸道疾病、心臟之胰島素抗性、型 2糖尿病病患之胰島素抗性、包括NIDDM之胰島素抗 性、糖尿病、型I糖尿病、型II糖尿病、子宮內生長延 遲、腸激躁症、脂失養（如經HIV誘發者）、新陳代謝恆 定之維持、家畜中牛奶生產之增加、肌肉質量/強度增 加、肌肉移動性改善、肌肉強度改善、在年長人類中肌肉 強度/機能之維持、肌肉萎縮、肌肉骨骼之損傷（如在年 長者）、Noonan氏徵候群、肥胖症及與肥胖症有關之生 長延遲、造骨細胞刺激、髖臼發育不良 (osteochondrodysplasias )、骨質疏鬆、誘導排卵（輔助 治療）、包括生長激素缺乏之小孩的身材短小、術後腸閉 塞、在重大手術/外傷後之蛋白質異化反應衰減、蛋白質 激酶B活性之增強、心理社會之剝奪、肺部機能障礙及呼 -310- 200804312 (36) 吸器依賴性、肺機能之改善、搏動生長激素釋放之誘發、 燒傷病患之恢復（加速）及降低燒傷病患之住院、腎衰竭 或生長延遲造成之腎功能不全、虛弱長者之腎臟恆定之維 持、肌肉減少症、神經分裂症、感覺機能之維持（如聽 覺、視覺、嗅覺及味覺）、短腸症、與慢性疾病有關之身 材短小、骨骼發育異常、皮膚厚度之維持、睡眠失調症、 睡眠品質之改善、血小板過低、胸腺發展之刺激、牙齒修 復或生長、腫瘤細胞增生、心室機能不良或再灌注事件、 與AIDS有關之消耗、與慢性肝疾病有關之消耗、與慢性 阻塞性肺病（COPD )有關之消耗、與多發性硬化症或其 他神經退化失調症有關之消耗、骨折導致之消耗、羊上之 羊毛生長的刺激、傷口之癒合（加速）、及/或傷口癒合 之延遲”。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之用途，其中該生理上及/ 或病理生理上病症係選自：“生長延遲、惡病質、能量平 衡之短期、中期及/或長期調整；食物攝入之短期、中期 及/或長期調整（刺激及/或抑制）；脂肪新生、多脂症 及/或肥胖症；體重增加及/或減少；糖尿病、型I糖尿 病、型11糖尿病、腫瘤細胞增生；炎症、發炎作用、術後 胃腸閉塞、術後腸閉塞、及/或胃切除術（格琳替代療 法），，。 17·如申請專利範圍第丨至6項中任一項之用途，其 中該藥劑係包括至少一種另外之藥理活性物質。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之用途，其中該藥劑包括 -311 - (37) 200804312 GHS受體拮抗劑及作爲另一藥理活性物質之內生性大麻素 受體拮抗劑，該內生性大麻素受體拮抗劑較佳爲CB 1受體 捨ί几劑，最佳爲尼牟娜霸（rimonabant) [1H·卩比哩-3-竣酿 胺，5- ( 4-氯苯基）-1- ( 2,4-二氯苯基）-4-甲基-N-1-哌 B定基-，單鹽酸鹽]。 19·如申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其 中該藥劑係在以至少一種另外之藥理活性物質治療之前及 /或治療期間及/或治療之後施用。 20·如申請專利範圍第19項之用途，其中該藥劑包括 GHS受體拮抗劑及另一藥理活性物質，該另一藥理活性物 質爲內生性大麻素受體拮抗劑，較佳爲CB 1受體拮抗 劑，最佳爲尼牟娜霸[1H-吡唑-3-羧醯胺，5- ( 4-氯苯 基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-11-哌啶基-，單鹽酸 鹽]0 2 1·—種三唑化合物，其係選自： 化合物 1 (/?)-#-(卜（5- ( 2- ( 17/-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1好-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 2 ( ) -#- ( 1- ( 5- ( 2· ( 17/-吲哚-3- 基）乙基）-4·苯乙基- ，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 3 ( Λ ) -ΛΓ- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3- 基）丙基）-4-苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -312- (38) 200804312 化合物4 ( i〇 ( 1· ( 5-苄基-4-(萘-1-基甲 基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 5 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-4-(萘-1-基甲基）-477-1,2，4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 6 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 177-吲哚-3- 基）乙基）-4-(3-甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物7 (i〇 -TV- (1-(4-(3-甲氧基苄基）-5- 苄基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 8 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-苄基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 9 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3- 基）丙基）-4-苄基-47f-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 10 ( 7? ) -TV- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3- 基）丙基）-4-(3-甲氧基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 11 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( l/ί-吲哚-3- 基）丙基）-4-(萘-1-基甲基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -313 - 200804312 (39) 化合物 12 ( i? ) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物13 (i?) (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苄基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 14 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3- 基）丙基）-4- ( 4-溴苄基）-4/f-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 15 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( If 吲哚-3- 基）乙基）-4-己基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 16 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( l/ί-吲哚-3- 基）丙基）-4-己基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 17 ( -#- ( 1- ( 4,5-雙（2- ( 1//-吲哚- 3-基）乙基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 18 ( S ) -#- ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3 - 基）乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( If吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物19 (i?) -ΛΓ- (1-(4-(3-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -314- (40) (40)200804312 化合物20 (/?) -ΛΓ-(1-(4-(4 -甲氧基卞基）-5_ 苯乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）·2- ( lif-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 21 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-4-(3,5-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物22 (i〇 (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- (3 -本基丙基）-4/f-l，2,4 -二哗-3 -基）-2- ( Ι/f -卩引哄-3 _ 基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 23 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3- 基）丙基）-4- (4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(l/f-卩引卩朵-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙釀胺’ 化合物 24 (及）-ΛΓ- ( 1- ( 4- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-5- ( 3- ( l/ί-吲哚-3-基）丙基）-4//-l，2,4-三 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺， 化合物 25 ( i? ) -ΛΓ- ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(2-甲氧基）苄基）-4片-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物26 (i?) (1-(4-(2-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 27 (i?) -TV- (2- ( 1//-D 引 D朵-3-基）-1-(4- (萘-1-基甲基）-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）乙基）- -315- (41) 200804312 2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 28 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(3,4-二氯苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 29 ( i? ) ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 4-氟苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2_胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物30 (及）(1-(4- (4 -每卞基）-5 -节 基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， 化合物 31 (i?) -iV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-D引哄-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4付-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物 32 ( i? ) -ΛΓ- ( 1- ( 5· ( 2· ( 1丑-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物 33 (i?) (1-(4- (4 -甲基卞基）-5- (3-苯基丙基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1付-吲哚-3-基）乙基）-2 -胺基-2-甲基丙酸胺’ 化合物 34 (i?) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-B 引哄-3_ 基）乙基）-4· (4 -甲基苄基）-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2-(1F-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 36 ( 7? ) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基） 乙基 ） -4-(2,4-二甲氧基苄基）-4/7-1，2,4-三唑-3- -316- 200804312 (42) 基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物37 (Λ) (1-(4-(4-甲基苄基）-5-苯 乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 38 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基苯醯胺， 化合物39 (及）-#- ( 1- ( 5-苄基-4-(吡啶-2-基 甲基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 40 ( 2S，4i? ) -TV- ( ( i? ) - 1 - ( 4- ( 4-甲氧 基苄基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-4-羥基吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物41 (S) -#-( (；〇 -1-(4-(4-甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物42 (Λ) j-( (i?) -1-(4-(4-甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 477-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物43 (Λ) -ΛΓ-(ΐ-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物44 (/〇 -7^-(:1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基） -317- (43) 200804312 哌啶-4-羧醯胺， 化合物 45 (/〇-#-( 1- ( 5· ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4开-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物46 (S) -ΛΓ_((幻-：ι_(4-(4-甲氧基苄 基）-5-本乙基-4付-1，2,4 -二哗-3-基）-2-(1// -Π引哄-3-基） 乙基）吡咯烷-2_羧醯胺， 化合物47 (Λ) -#_( (;〇 -1-(4-(4 -甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物48 (5) -#-((/〇 -1-(4-(4-甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物 49 ( i〇 -ΛΓ- ( ( /? ) -1- ( 4- ( 4-甲氧基苄 基）-5-苯乙基·4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物50 (i〇 -1(1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺， 化合物51 (i?) (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- 2-(吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物52 (i?) -TV- (1-(4-(4 -甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- -318- 200804312 (44) 2- (吡啶-4-基）乙醯胺， 化合物53 (i〇 -ΛΓ- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2· ( 1//-吲哚-3-基）乙基） 環己烷羧醯胺， 化合物 54 ( i? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-苄基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(177-吲哚-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物 55 ( Λ ) -ΛΓ- ( 1- ( 5- ( 2- ( 17/-吲哚-3- 基）乙基）-4-苄基-4β-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物56 (Λ) (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1开-吲哚-3-基）乙基）- 3- 胺基丙醯胺， 化合物 57 (S) -#-( (i?) -1-(4-(4-甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4/7-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基丙醯胺， 化合物58 (i?) (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- 2- (吡啶-3-基）乙醯胺， 化合物59 (i〇 (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）- 3- (吡啶-3-基）丙醯胺， 化合物 60 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3 基 ） 乙基 ） -4-苄基 -47/-1,2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3- -319- (45) 200804312 基）乙基）-2-(卩比U定-2-基）乙釀胺’ 化合物 61 ( 7? ) -TV- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2 - ( 1/ί-吲哚-3 -基）乙基）-2 -(吡啶-2 -基）乙醯 胺， 化合物62 (7?) (1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）卩IS D定-4 -殘釀胺’ 化合物 63 (；?) -#_((;?) -；ι_(4-(2,4-二甲氧 基苄基）-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）吲哚-3-基）乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物64 (Λ) (1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基·477-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物65 (i〇 -TV- (1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）異菸鹼醯胺， 化合物66 (7?) (1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）吡嗪-2-羧醯胺， 化合物67 (i〇 υ-(4-(2,4-二甲氧基苄基）- 5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）哌嗪-2 -羧醯胺， 化合物 68 (S) -#·( (i〇 -1-(4-(2,4-二甲氧 -320- (46) (46)200804312 基苄基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 69 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1 丹-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺， 化合物 70 ( 5 ) -#- ( ( i? ) -1- ( 5- ( 2- ( li/-吲 哚-3-基）乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( l/ί-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 71 ( -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( lii-吲哚-3-基）乙基）吡嗪-2-羧醯胺， 化合物 72 ( i? ) -#-1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(17/-吲哚-3-基）乙基）哌嗪-2-羧醯胺， 化合物 73 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3 ·基）乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 74 ( i? ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1/ί-吲哚-3-基）乙胺， 化合物75 ( i? ) -#- ( 1- ( 4- ( 2,4-二甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基乙醯胺， 化合物76 (i?) (1-(4-(4 -甲氧基苄基）-5- -321 - (47) (47)200804312 苯乙基- 4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基） 吡嗪-2-羧醯胺， 化合物77 (i?) -TV- (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( Ι/f-吲哚-3-基）乙基） 異菸鹼醯胺， 化合物78 (7?)-#-1-(4-(4-甲氧基节基）-5-苯 乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）哌 嗪-2-羧醯胺， 化合物79 (i?) (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）- 2 - P比U定甲醯胺， 化合物 80 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 81 ( Λ ) -#-1- ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3-基） 乙基）-4- ( 4 -甲氧基苄基）-4//-l，2,4 -三唑-3 -基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）哌嗪-2-羧醯胺， 化合物82 (i〇 -#-(l-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基- ，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί-吲哚-3-基）乙基）-2- (吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物83 (i〇 -^(1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基- 4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）哌 啶-4 -羧醯胺， 化合物84 (7〇 -H-(4-(4-乙基苄基）-5-苯乙 -322 - (48) 200804312 基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基） 2-羧醯胺， 化合物85 ( i? ) -#- ( 1- ( 4- ( 4-乙基苄基） 乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）吲哚-3-基）乙3 嗪-2-羧醯胺， 化合物 86 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1丑-吲 基）乙基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三 基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-順式-胺基環己怎 胺， 化合物 87 ( ^ ) -TV- ( ( R) -1-(5-(2-( 哚-3-基）乙基）-4- (4 -甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三 基）-2- ( 177-吲哚-3-基）乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物 88 ( R) ( ( R) -1-(5-(2-( 哚-3-基）乙基）-4- (4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三 基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物 89 ( 5 ) ( ( i? ) -1-(5-(2-( 哚-3-基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三 基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 90 (7?) -N- C (^?) -1-(5-(2-( 哚-3-基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三 基）-2- ( 177-吲哚-3-基）乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物 91 ( 7? ) -#- ( 1 - ( 5- ( 2- ( 1//-吲 基）乙基）-4- (4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基 (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺， 哌曉- -5-苯 ^ )吡 哚-3-唑-3- €羧醯 1//-吲 唑-3- 1//-吲 唑-3- li/-吲 唑- 3- 1//-吲 唑- 3- 哚-3-)-2- -323- (49) 200804312 化合物 92 ( ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( If 吲哚-3- 基）乙基）-4- ( 4-溴苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2· (17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 93 ( 7? ) -#· ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-苯基乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 94 ( Λ ) -#- ( 2- ( 1丑-吲哚-3-基）-1- ( 5_ 苯乙基-4-(噻吩-2-基甲基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）乙基） 哌啶-4-羧醯胺， 化合物 95 ( i? ) -AT- ( 1- ( 4- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 96 ( /? ) -tv- ( 1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基） 甲基）-4-甲基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 97 ( 7? ) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-甲基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 98 ( /? ) -#- ( 1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基） 甲基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 99 (及）-#- ( 1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基） 甲基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-477-1，2,4-三唑-3-基）-2- (177-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -324- 200804312 (50) 化合物 100 (i?) (1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5-甲基- 4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 101 ( Λ ) -#- ( 1- ( 5- ( ( li/-吲哚-3-基） 甲基）-4- ( 4-甲氧基苄基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1F-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 102 (7?) (1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5-苄基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 103 (/?)-#-( 1- ( 5- ( 3- ( 1//-吲哚-3- 基）丙基）-4- ( 2,4-二甲氧基苄基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 104 ( /? ) -#- ( 1- ( 5- ( ( li/-吲哚-3-基） 甲基）-4-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物105 ( R ) -TV- ( 1- (5•苄基-4 -苯乙基-4//- 1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2·胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 106 (i?) -TV- ( 1- ( 5 -卞基-4- ( 2,2 - 一 苯基 乙基）-4fl，2,4-三唑-3·基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）- 2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 107 ( i?) -#- ( 1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(2,2-二苯基乙基）三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， -325- (51) 200804312 化合物 108 (/?)·#· (1-(4-(3，5 -二甲氧基苄 基）-5-苄基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 109 (7?)-#-(1-(4,5-二苄基-47/-1，2,4-三 唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯 胺， 化合物 110 (i?) -#- ( 1· ( 5 -苄基-4-己基-4//- 1，2,4-三唑-3-基）-2-(177-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 111 ( i? ) -TV- ( 1 - ( 4- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-5-苄基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3-基）乙基）_2_胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物112 (5)-#-(1-(4-(2,4-二甲氧基苄 基）-5-苄基- 4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 177-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 113 (Λ) -TV- (1-(4-(3,5 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1/ί-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 114 (；?)-#-( 1- ( 4- ( 4-溴苄基）-5-苄 基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2-(lF-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， 化合物115 (i〇 (1-(4-(2-甲氧基苄基）-5- 苄基-47/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺， -326- (52) 200804312 化合物116 (S) (1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基- ，2,4-三唑-3-基）-2- ( 177-吲哚-3-基） 乙基）_2_胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 117 (；〇 -iV- ( 1- ( 4,5·二苯乙基- 4//-l，2,4- 三唑-3-基）-2-(l//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙 醯胺， 化合物 118 (i?) -^(1-(4-(3，4-二氯苄基）-5- 苄基-4丑-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 119 ( i? ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙胺， 化合物120 (i?) -7^-(1-(4-(4 -甲氧基卞基）-5_ 苄基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2-苯基乙基）-2-胺基-2-甲基 丙醯胺， 化合物121 (/〇 -#-(l-(4-(4-氟苄基）-5-苯乙 基-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， 化合物 122 (/?) -1(1-(4-(3，4-二氯苄基）-5- 苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1开-吲哚-3-基）乙基）- 2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物124 (i?) -TV- ( 1- (4- (4 -甲基卞基）-5 -卞 基 _4//-1，2，4-三唑-3-基）-2- ( 1//·吲哚-3-基）乙基）-2-胺 基-2-甲基丙醯胺， -327- (53) 200804312 化合物125 (S) -#·(1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- (3-苯基丙基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物126 (*5)-#-(1-(4-(4-甲氧基卞基）-5- 苄基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物128 #- ( ( Λ) -1- ( 4- ( 4-硝基苄基）-5-苯 乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物129 (S) (1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4/f-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物130 (7?) (1-(4-(4-甲氧基苯乙基）- 5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 17/-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 131 ( i? ) -TV- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）-1- ( 5- 苯乙基-4-(噻吩-2-基甲基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 132 ( i? ) -ΛΓ- ( 2- ( 1孖-吲哚-3-基）-1- ( 5- 苯乙基-4-(吡啶-2-基甲基）-4//-l，2,4-三唑-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 133 ( i? ) -#- ( 2- ( li/-吲哚-3-基）-1- ( 5- 苯乙基_4-(吡啶-2-基甲基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）乙基） 哌啶-3·羧醯胺， -328- (54) 200804312 化合物 134 (S) -#-( (7?) -1·(4-(4 -乙基苄 基）-5-苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）吡咯烷-2-羧醯胺， 化合物135 #-( (i〇 -1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基乙醯胺， 化合物 13 6 #- ( ( i? ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 - 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-4-基）乙醯胺， 化合物 137 ( 2Λ ) -#- ( ( i? ) -1- ( 4- ( 4 -乙基苄 基）-5-苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-2-羧醯胺， 化合物 138 7\^-((7?)-1-(4-(4-乙基卞基）-5-苯 乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-2- 吡啶甲醯胺， 化合物139 #- ( ( i? ) -1- ( 4- ( 4-乙基苄基）-5-苯 乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基吡啶-3-羧醯胺， 化合物 140 (2S) -#-( (Λ) -1-(4-(4 -乙基苄 基）-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1Θ-吲哚-3-基） 乙基）-2 -胺基丙酿胺》 化合物141 7V-( -1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）異 菸鹼醯胺， -329- (55) (55)200804312 化合物 1 4 2 #- ( ( i? ) - 2 - ( 1 吲哚-3 -基）-1 - ( 5 - 苯乙基-4-苯基-4付-1，2,4-三唑-3-基）乙基）哌啶-4-羧醯 胺， 化合物 143 ( 25 ) -N- ( ( Λ ) -2- ( 1丑-吲哚-3- 基）-1- ( 5-苯乙基-4-苯基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）乙基）吡 咯烷-2-羧醯胺， 化合物 1 4 4 iV- ( ( i? ) - 2 - ( 1 //-吲哚-3 -基）-1 - ( 5 - 苯乙基_4-苯基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-胺基乙醯 胺， 化合物 145 #- ( ( i? ) -2- ( 1//-吲哚-3-基）-1 - ( 5- 苯乙基-4-苯基-4//-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-(吡啶-2- 基）乙醯胺， 化合物 146 AT- ( ( i? ) -2- ( li/-吲哚-3,基）-1 - ( 5- 苯乙基-4-苯基-4//·1，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯 胺， 化合物 147 # ( ( Λ ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(4-乙基苯基）-4好-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 14 8 #- ( ( i? ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 - 基）乙基）-4- (4 -乙基苯基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(17/-吲哚-3-基）乙基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物 14 9 7V- ( ( 7? ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 - 基）乙基）-4- (4-乙基苯基）-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(li/-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺， -330- (56) 200804312 化合物 150 ( 25) -TV- ( ( i? ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲 哚-3-基）乙基）-4-(4-乙基苯基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2-( li/-D引卩朵-3-基）乙基）卩比咯院-2-竣釀胺^ 化合物 152 #- ( ( Λ ) -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3- 基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2-(If吲哚-3-基）乙基）-2-胺基乙醯胺， 化合物153 λγ-((幻-1-(4-(4-甲氧基苄基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2-反式-胺基環己烷羧醯胺， 化合物154 #-( (i〇 -1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基- 1，2,4 -二卩坐-3 -基）-2- ( 1//-1I 引哄-3-基）乙基）-2- (吡啶-3-基）乙醯胺， 化合物 155 (3S) -#-((/〇 -1-(4-(4 -乙基苄 基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）哌啶-3-羧醯胺， 化合物156 #-( (i?) -1-(4-(4-乙基苄基）-5-苯 乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2- 胺基苯醯胺， 化合物 15 7 TV- ( ( i? ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 - 基）乙基）-4-苯基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1丹-吲哚-3- 基）乙基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 1 5 8 Ν- ( ( Λ ) -1 - ( 5 - ( 2 - ( 1 吲哚-3 - 基）乙基）-4-苯基-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3- 基）乙基）哌啶-4 -羧醯胺， -331 - 200804312 (57) 化合物 159 TV- ( ( ；? ) -2- ( 1//-吲哚-3-基） (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-47/-1，2,4-三唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 160 TV- ( ( i〇 -2- ( 1//-吲哚-3-基） (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(吡啶-2-基）乙醯胺， 化合物 1 6 1 #- ( ( i? ) - 2 - ( 1 //-吲哚-3 -基） (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4//-1,2，4-三唑- 3-基）吡嗪-2-羧醯胺， 化合物 162 #- ( ( i? ) -2- ( li/-吲哚-3-基） (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-胺基乙醯胺， 化合物 163 TV- ( ( i? ) -2- ( 1//·吲哚-3-基） (2,4-二甲氧基苯基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物 164 #-( (7?) -1-(5-苄基-4-( (E 基）甲基）·4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1片-吲哚- 3-基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 165 #·( (i〇 -1-(5-苄基-4-(([ 基）甲基）三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3-基）-2-胺基-乙醯胺， 化合物 166 #-( (i〇 -1-(5 -苄基-4-(([ 基）甲基）_477-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚- 3- 基）哌啶—4 -羧醯胺， -1-(4- 基）乙 -1-(4- 基）乙 -1- ( 4- 基）乙 -1- ( 4_ 基）乙 -1- ( 4- 基）乙 丨比啶-2- 基）乙 丨比啶-2- 基）乙 肚D疋-2 - 基）乙 - 332- (58) 200804312 化合物 167 iV- ( (i?) -1- ( 5 -卞基-4- ( ( Π比 B定-4- 基）甲基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物168 #_( (i〇-l-(5-(4 -甲氧基卞基）-4_ 苯乙基- 4//-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 169 #-((/?) -1- ( 5·苄基-4-((吡啶-4- 基）甲基）-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-吡啶甲醯胺， 化合物 170 #- ( ( i? ) -1- ( 5-苄基-4-((吡啶-4- 基）甲基）-47/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）2-胺基-乙醯胺， 化合物171 (Λ) -3·(2-胺基異丁醯胺基）-3-(5- ( 2- ( If 吲哚 -3-基） 乙基 ） -4- ( 4- 甲氧 基苄基 ） -4//-1，2,4-三唑-3-基）-丙酸苄酯， 化合物 172 #- ( ( 7? ) -1- ( 5-苄基-4-((吡啶- 3- 基）甲基）-4//-1,2，4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物173 #-( (i〇 -1-(4-苄基-5-苯乙基-4β- 1，2,4-三唑-3-基）-2-(1好-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 174 #- ( ( i? ) -2- ( li/-吲哚-3-基）-1- ( 4- 甲基-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-2-吡啶甲醯 胺， -333- 200804312 (59) 化合物 175 #- ( ( i? ) -1· ( 5- ( 2- ( li/-吲哚-3- 基）乙基）-4-苯基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- (1//-吲哚-3-基）乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物176 #-( (7〇 -1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基） 苯醯胺， 化合物177 (7?) -1-(4-(2，4-二甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）-N-苯基 甲磺醯胺， 化合物178 (7?) -1-(4-(2,4 - —•甲氧基卞基）-5_ 苯乙基- ，2,4-三唑-3-基）-2- ( 1丑-吲哚-3-基）-N-甲苯 磺醯基乙胺， 化合物 179 #-( (i?) -1-(4-(2，4 -二甲氧基苄 基）-5 -本乙基- 4//-1，2,4 -二 口坐-3 -基）-2- ( 1// -卩引 D朵-3 -基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 180 #-1-((7?)-1-(4-(2,4-二甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）乙烷-1,2-二胺， 化合物 181 #-((/?) -1-(4-((呋喃-2-基）甲 基）-5-苯乙基-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2-(1丑-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物182 #-( (i〇 -1-(4-((呋喃-2-基）甲 基）-5-苯乙基-4//-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-吡啶甲醯胺， -334- (60) 200804312 化合物183 #-( (i〇 -1-(4-((呋喃-2-基）甲 基）-5-苯乙基-4i/-l，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚·3-基） 乙基）哌啶-4-羧醯胺， 化合物184 #-( (i?) -1-(4-(4-甲氧基苄基）-5- 苯乙基- 4//-1，2,4-三唑-3-基）-2- ( li/-吲哚-3-基）乙基）-四氫-2丑-吡喃-4-羧醯胺， 化合物 185 #- ( ( i? ) -1- ( 5- ( ( 1//-吲哚-3-基） 甲基）-4- ( 3 -甲氧基苄基）-4//-l，2,4 -三唑-3 -基）-2-(1//-吲哚-3-基）乙基）-2_胺基-2-甲基丙醯胺， 化合物 186 (2S) -#-( (i?) -1-(4-(4-甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-(1//-吲哚-3-基） 乙基）-2-胺基-3-苯基丙醯胺， 化合物 187 ( i〇 -1- ( 5- ( 2- ( 1//-吲哚-3-基）乙 基）-4-(2,4-二甲氧基苄基）-4/ί-1，2,4-三唑-3-基）-2-(If吲哚-3-基）-Ν-甲苯磺醯基乙胺， 化合物 188 #-( (i?) -1-(4-(2,4 -二甲氧基苄 基）-5-苯乙基-4//-l，2,4-三唑-3-基）吲哚-3-基） 乙基）-4-疊氮基苯醯胺， 化合物189 苄基- (i〇 -1-(4-(2，4-二甲氧基苄 基）-5-苯乙基- 4/7-1,2，4-三唑-3-基）-2- ( 1 if-吲哚-3-基） 乙胺， 化合物 190 ( 25 ) -N- { ( R ) -1 - ( 5- ( 2- ( lii-吲 哚-3-基）乙基）-4-(4-甲氧基苄基）-4//-1,2,4-三唑-3-基）-2- ( 1//-吲哚-3-基）乙基）-2,5-二氫-1//-吡咯-2-羧 -335- (61) (61)200804312 醯胺。 22 · —種藥學組成物，其包括藥理活性量之至少一種 如申請專利範圍第2 1項之化合物。 2 3.如申請專利範圍第22項之藥學組成物，其中該活 性成分在單位劑量中之存在量爲0.001 mg至100 mg/kg病 患體重。 24.如申請專利範圍第22或23項之藥學組成物，其 中該組成物另外包括至少一種藥學上可接受載劑及/或賦 型劑。 25·如申請專利範圍第22或23項之藥學組成物，其 中該組成物包括至少一種另外之藥理活性物質。 2 6.如申請專利範圍第25項之藥學組成物，其中該另 外之藥理活性物質爲內生性大麻素受體拮抗劑，較佳馬 CB1受體拮抗劑，最佳爲尼牟娜霸[1H-吡唑-3-羧醯胺，^ (4-氯苯基）-l-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-N-1-哌啶基、， 單鹽酸鹽]。 -336-
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