TW200836721A - Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists - Google Patents

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Kevin D Mccormick
Christopher W Boyce
Neng-Yang Shih
Robert G Aslanian
Jian-Hua Chao
Salem Fevrier
Pietro Mangiaracina
Younong Yu
Chia-Yu Huang
Bo Liang
Huagang Lu
Rong-Qiang Liu
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Schering Corp
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Description

200836721 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為a2C腎上腺素能受體激動劑使用之 二氫吲哚化合物，製造該化合物之方法，含有該化合物之 醫藥組合物，及使用該化合物與組合物以治療疾病狀態之 治療與預防方法，該疾病狀態譬如充血（包括鼻）、偏頭痛、 營血性心衰竭、心臟絕血、青光眼、疼痛及精神病症，而 無與α2Α受體激動劑治療有關聯之實質不利副作用。 【先前技術】 腎上腺素能受體之最初分類成為α-與分族群係首先由 Ahlquist在1948年描述（Ahlquist RP，，，腎上腺素能受體之研究' Am. J. Physiol· 153 : 586-600 (1948))。於功能上，α-腎上腺素能 受體係經証實與大部份刺激功能（血管緊縮、子宮之刺激及 瞳孔擴大）有關聯。/3-腎上腺素能受體係牽涉血管擴張、枝 氣管擴大及心肌刺激（Lands等人，”被擬交感胺類所活化受 體系統之分化”，Nature 214 : 597-598 (1967))。由於此項早期研 究工作，故α-腎上腺素能受體已被再分成αΐ-與α2-腎上腺素 能受體。α-腎上腺素能受體之無性繁殖與表現已確認〇:1-(alA、alB、alD)與 〇2- (α2Α、α2Β、o2C)腎上腺素能受體 兩者之多重亞型之存在（Michel等人，”叫-腎上腺素受體亞型 之分類 ’’，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch· Pharmacol，352 : 1-10 (1995); Macdonald等人，”於α2·腎上腺素受體-亞型功能上之基因瞄 靶一導航，，，TIPS，18 : 211_219 (1997))。 α·2腎上腺素能受體藥物之現行治療用途係涉及此等藥 128969 200836721 物媒介内源兒茶盼胺之許多生理作用之能力。有許多藥物 會對此等受體發生作用，以控制高血壓、眼内壓、眼睛紅 腫及鼻塞，且引致止痛與麻醉。
α2腎上腺素能受體可被發現於嘴狀前外側髓質中，且已 知對神經遞質正腎上腺素與抗高血壓藥物可樂寧（d〇nidine) 有回應，以減少交感神經流出，及降低動脈血壓（B〇usquet 等人，’’腦幹腹面在可樂寧低血壓作用中之角色，，，Eun J
Pharmacol·，34 : 151-156 (1975) ; B_qUet 等人，”二氫咪唑受體： 從基本概念至最近發展”，26 : S1-S6 (1995))。可樂寧及其他二 氫咪唑亦會結合至二氫咪唑受體（以前稱為二氫咪唑_脈鹽 接受位置或IGRS) (Bousquet等人，”二氫咪唑受體：從基本概 念至取近發展”，26 : S1-S6 (1995))。一些研究人員已推測二氫 咪唑作為低血壓劑之中樞與末梢作用可能與二氫咪唑受體 有關聯（Bousquet等人，”二氫咪唑受體：從基本概念至最近發 展"，26: Sl-S6(1995); Reis等人，”二氫味嗤受體：藥理學、功 能、配位體及對生物學與醫藥之關聯”，Ν γ Aead. se^ 763 : 1-703 (1995)。 具有腎上腺素能活性之化合物係為此項技藝中所習知， 2係被描述於許多專利與科學刊物中。一般已知腎上腺素 此活性可用於、治療哺乳動物物種之動物，包括人類，以治 癒或減輕許多疾病與症狀之病徵與症狀"奐u，於此項 技藝中-般所接受較，具有__或多種腎上腺素能化合物 作為活性成份之醫藥組合物可用於治療特別是青光眼、慢 陡疼痛、偏頭痛、心臟衰竭及精神病症。 128969 200836721 例如，已公告之PCT申請案WO 02/076950係揭示具有α2激 動劑活性之下列通式化合物： (R3)x
(R4)x Ύ (R2)x Η 另一種具有α2_激動劑性質之化合物係揭示於美國專利 5,658,938中，且具有下列通式：
iNH R5
其中n=l-2表示氫、鹵素、經基、烧基或烧氧基，且 R5為氫或烷基。 經報告對於α2受體具有親和力之另一種化合物係包括 下列兩種化合物（Bagley 等人，C/z^z·及烈· 1994, 4 : 346-364):
經報告對於α2受體具有親和力之另一種化合物係包括 下列兩種化合物（Miller 等人，J· Μ以/. 1994, 37 : 2328-2333 ;
J. Med Chem. 1996, 39 ： 3001-3013 ； 1 Med. Chem. 1997，37 : 3014-3024)：
具有α2-激動劑性質之另一種氫莽與四氫蓁類型化合物 係揭示於PCT申請案WO 97/12874與W020040506356中。此種類 具有下列通式： 128969 200836721 ά
其中η = (Μ，χ為i或2個碳單位，心為]^、0Η、烷基或烷 氧基，心可與R4 一起採用以形成羰基，且R6-R8= Η、ΟΗ、 SH、烧基、稀基、環烧基、烧氧基、經烧基、烧硫基、烧 基硫醇、鹵基、CF3、N02或烷胺基。此種類特別包括Mpv—2426 (法多米定（fadolmidine))及其前體藥物酯類：
其中R為視情況經取代之低碳烷基、芳基、環烷基、雜芳 基、低碳烧胺基及含有丨或2個N原子之飽和5-或6-員雜環族 基團。 亦已知具有腎上腺素能活性之化合物，譬如βΑ激動劑， 可伴隨著不期望之副作用。此種副作用之實例包括高-與低 血壓、鎮靜作用、運動活性及體溫偏差。 根據本發明已發現腎上腺素能化合物，其係選擇性地且 較佳又明確地充作a2C或a2B/a2C (於後文稱為的c或q 2B/2C)文體亞型之激動劑，優先於沿八受體亞型，其中腎上 腺素能化合物，其係為a2C或a2B/2C受體亞型之功能選擇 激動h彳，優先於α2Α受體亞型，具有與腎上腺素能受體 有關％之所要治療性質，但未具有一或多種不期望之副作 用，譬如在血壓上之改變或鎮靜作用。對本發明之目的而 言，若化合物對a2C受體之功效係-30%Emax(GTP作檢測）， 128969 -10- 200836721 且其對α2Α受體之功效係$30%Emax，則該化合物係被定義 為a2C受體亞型之專一或至少於功能性上選擇性之激動 劑，勝過α2Α受體亞型。 有需要新穎化合物、配方、治療藥品及療法，以治療與 a2C腎上腺素能受體有關聯之疾病與病症，同時使不利副 作用降至最低。再者，有需要發展相對於α2Α受體亞型， 對於a2C或a2B/2C受體亞型為功能上選擇性之化合物。因 此，本發明之一項目的係為提供可用於治療或預防或改善 此種疾病與病症之化合物。 【發明内容】 在本發明之許多具體實施例中，其係提供一種作為功能 選擇性a2C腎上腺素能受體激動劑之新穎雜環族化合物種 類，或其新陳代謝產物、立體異構物、鹽、溶劑合物或多 晶型物’製備此種化合物之方法’包含_或多種此種化合 物之醫藥組合物，製備包含一或多種此種化合物之醫藥配 方之方法，及使用此種化合物或醫藥組合物治療、預防、 抑制或改善一或多種與a2C受體有關聯症狀之方法。 於一方面，本申睛案係揭示一種化合物，或該化合物之 藥學上可接受鹽或新陳代謝產物、溶劑合物、多晶：物或 前體藥物，該化合物具有式〗中所示之一般結構· 128969 -11 - 200836721
其中： A為含有1-3個雜原子之5-員雜環，且視情況被至少一個 R5及/或1或2個（=〇)(羰基）取代； J1、J2 及 J3 係獨立為-N-、-N(O)-或 _c(R2)-; J4為C或N ; J5 為-C(R6)-或-N(R6)-; 二為單或雙鍵； R1係選自包括 _[C(Ra)(Rb)]qYR7，、_[c(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7，、 -[C(Ra)(Rb)]qNR7R7’、_[C(Ra)(Rb)]qOYR7’、-[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7, 、-P(喝(OR7)(OR7，）、-P(==〇)(NR7R7，)2及-P(=〇)r82 ; Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-CX=C〇0-、 -C(=0)-[C(Ra )(Rb )]n -〇-C(=0)·、-C(=0)N(Rc )-0-、-C(=NR7)-、 -C(=NOR7)_、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR7〇_、-S(0)p-、-S02NR7-及-c(=s)nr7_ ; 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵基， 且 1^為11或烷基； R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7R7’、_(CH2)qYR7’、，(CH2)qN(R7)YR7，、-(CH2)qOYR7，、 128969 -12- 200836721 -(CH2)qON=CR7R7，、 -P(=0)(0R7 )(〇R7，）、 -P(=〇)NR7 R7，及 -P(=0)R82，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η、鹵基與（=〇)，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中不 超過2個可為（=〇); R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基 '烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基' 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、_Ν02、-NR7R7, 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基燒基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、-N02、-NRY，及-S(0)pR7取代基及⑷或 2個（=0)基團取代； R6係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及 _S(〇)pR7取代 基及 / 或 1 或 2 個（=〇)基團，及 _c(=〇)r7、、 128969 -13 - 200836721 -C(-0)NR7R7、_s〇2r7 及 _s〇2Nr7r7 ’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜環稀基、雜環烯基烧基、雜芳基及雜芳烧 基/、母個係視情況被R12取代一或多次（較佳為1至5 久’更佳為1至3次）； R7係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被!^2取代一或多次（較佳為丨至5次， 更佳為1至3次）； R7與R7和彼等所連接之氮原子一起形成3_至8_員雜環 基、雜環烯基或雜芳基環，除了 ^^原子以外，具有丨或2個 =自包括Ο、Ν、-N(R9>·及S之其他雜原子，其中該環係視 情況被1至5個獨立經選擇之r5部份基團及/或丨或2個（=〇) 基團取代， R係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳燒基、雜環基、雜芳基及雜芳烧基，其每__個係視情況 被至少一個_基、烷氧基、-0H、_CN、_n〇2、_n(r11)2及 -8(0)^11取代基及/或1或2個（=〇)基團取代； R9 係獨立選自包括 Η、-CXCO-R1 G、_C(〇)-〇Ri。及 _s(0)p _〇Ri 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個_基、_〇H_CN、 -N02、-專")2及_S(0)pRn取代基及/或j或2個㈣基團取 128969 •14- 200836721 代；且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵 基、-OH、-CN、_N〇2、_N(R、及 _s(〇)pRl%代基及/或 個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 f-〇H、-CN“N〇2、_N(Rll，)2LS(〇)pRll，Aeu^(=〇) 基團； R11係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳燒基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、鹵基、_〇H、_CN、_N〇2、_N(Rl! 及ACOpR11及/或i或2個（=〇)基團，及烷基、烷氧基、稀基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧 基、芳烧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烧基、雜環基、 雜環烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、 芳基烧氧基、雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷 氧基，其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次（較佳 為1至5次，更佳為丨至3次），取代基選自包括11、烷基、 鹵烷基、鹵基、-〇H、視情況經取代之烷氧基、視情況經 取代之芳氧基、視情況經取代之環烧氧基、視情況經取代 128969 •15- 200836721 之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、（Μ、、 -N(R")2&-S(〇)pR"及/或個(喝基團，其中該視情況經 取代之烧氧基、芳氧基、視情況經取代之環烧氧基、視情 況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係 被Rl1取代一或多次（較佳為1至5次，更佳為丨至3次）； m 為 1-5 ; η係獨立為1-3 ; ρ係獨立為0-2 ; q係獨立為0-6 ;且 w 為 1-3 ; 具有下列附帶條件： ⑷若 J1_J3 為 _C(H>，R^_[c(Ra)(Rb)]q〇YR7,，，且 A 為 未經取代之咪唑基，則Y不為鍵結； … (b) 若〜為_卿_，以為-陣”叱凡加，，q為〇，且A為 未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； (c) 若 J4 為]s[，則 J5 為 _c(R6; (d) 若 J4 為 c，則 J5 為 _n(R6 )-，及 (e) 若A為未經取代之咪唑基，^為 0，γ為-C(=0)-或-c(K))a，則r7不為H或烷基， (f) 若 R1 為-[C(Ra)(Rb)]qYR7,，q = 〇，且 γ = _c(=NR7)… -C(=N0R7)-、_C(=NR7)Nr74_c(=nr7)n(rc^，則汉7與反7,可不 I採用以开> 成3-至8-員雜環基、雜環烯基或雜芳基環；及 (g) 右 R1 為-[C(Ra )(Rb )]qN(R7 )YR7，或 _[c(Ra )(Rb 氷服7 r7，，且 q = 〇 ’則R7與R7’可不-起採用以形成3_至8_員雜環基、雜環稀 128969 • 16 - 200836721 基或雜芳基環。 用於、、A療^ 4 ^腎上腺素能受體激動劑使用，且可 二…、預防過敏性鼻炎、充血(包括但不限於鼻夷)、 ,、鬱血性心衰竭、心臟絕血、 之屈L 4秽 + i &刀所訇致 -、來自絕血之神經元傷害及精神病症。 :合物可用於治療^疼痛（慢性與急性兩者），譬如因發炎、 :=、關節炎(包括骨與風濕性關節炎)、糖尿病(例如糖
:病或尿崩症）所造成之疼痛，或未知來源之疼痛。神經病 原性疼痛之實例可包括但不限於；糖尿病患者之神經病、 任何病因學之神經痛（例如疱療後、三又神經）、化學療去 =引致之神經病、請、神經病原性起源之下背痛（例如坐 骨神經痛）、任何病因學之外傷性末梢神經損傷、中樞疼痛 (例如中風後、丘腦、脊髓神經損傷）。可經治療之其他疼 痛為感受傷害疼痛’及内臟肇因之疼痛，或在未知來源之 其他疾病或疾病中之發炎或神經傷害所續發之疼痛。 或者，本發明係提供一種在彳需要之哺乳動&中治療充 血之方法，其包括對哺乳動物投予有效劑量之至少一種具 有腎上腺素能活性之化合物，其中該化合物為以乂受體之功 能選擇性激動劑。 本發明之進一步具體實施例為一種在有需要之哺乳動物 中治療充血之方法，其包括對哺乳動物投予有效劑量之至 少一種具有腎上腺素能活性之化合物，其中該化合物為 设C受體之功能選擇性激動劑，其中當在GTprS檢測中檢測 時，a2C受體之選擇性激動劑具有大於或等於3〇% 之功 128969 •17· 200836721 效，且其對似受體之功效係^30%Emax(GTp竹檢測）。 本i明之另-項具體實施例為—種在有需要之哺乳動物 中’於治療劑量下治療充A而不會改變血壓之方法，其包 括對該哺乳動物投予有效劑量之至少一種具有腎上腺素能 活性之化合物，其中該化合物為從受體之選擇性激動劑。 詳細說明 於貞具體貝施例中，本發明係揭示某些雜環族化合物， f 其係以結構式I表示，或盆鐘與l / 次具条學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中各種部份基團均如上述。 於-項*體實施例中，若~為娜，Ri為 側，^㈣^為^為未經取代之㈣基^ 不為鍵結。 於另一項具體實施例巾，若jlj3為.，Ri為 降，)]〆’，_，且A為未經取代之^基，則Μ 為鍵結。 於另-項具體實施例中，A為含有至少一個環氮之5_員 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 環 J1 為。 J2 為。 J3 為。 J2與J3均為-Ν-。 若 J4 為 Ν，則 J5 為-C(R6)_。 若芦為C，則J5為_n(R6 )-。 Jl -J3 各為-C(R2)-，較佳為 _CH_ 雜 128969 -18- 200836721 於另 芳基、 一項具體實施例中，A為含有至少 雜環基或雜環烯基環。 一個環氮之5-員 雜 於另一項具體實施例φ，Δ炎、日t主 中A為視t月況經取代之5_員雜芳 基、雜輯基或雜環基環。較佳視情況經取代之雜芳基、 雜環稀基或雜環基5.員環包括例如㈣、心、心、里
十坐，、異嘆°坐”比。坐、二氫味。坐、咪唾-2-酮、，嗤 -2-硫酮、2·胺基二氫咪哇、十坐琳m嗣m硫嗣、 2-胺基十Μ ”塞料、㈣韻n2·硫_、2_胺基違 唑啉、一虱吡咯、二氫吡唑、四氫吡咯、四氫咪唑及四氫 吡唑。-組更佳5-員環包括：咪唑、^氫咪唑、咪唑_2_酮、 咪唑-2-硫酮、2-胺基二氫咪唑、噚唑啉、嘮唑_2_酮、噚唑 硫酮及2-胺基噚唑啉。一組最佳5_員環包括咪唑。取代基視 情況包括任何下文所確認之”環系統取代基，，。 於另一項具體實施例中， R1 係選自-(CH2)qYR7,、-(CHJqNf^YpJ，、-(CH2)qN(R7)R7,、 •(CH2 )q OYR7 、-(CH2 )q 〇N=CR7 R7 ’ 、 -P(=〇)(〇r7 )(〇r7 ’）、 -P(=0)(NR7 R7 ’）及-P(=〇)R8 2 〇 於另一項具體實施例中，γ係選自鍵結、-c(=0)_、 -C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-C(=NR7)-、-C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n-0-C(=0)-、 -C(=0)N(Rc)-0-、—C(=NOR7)_、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、 _S(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-。 於另一項具體實施例中，R1為_(CH2)qNR7YR7’，q = 0，Y 為-C(=0)_、-C(=0)NR7 -或-C(=0)0-，且 R7 為 Me 或 Et。 於另一項具體實施例中，R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵 128969 -19- 200836721 基、-CN、-N02、-SR7、-NR7R7’、_(CH2)qYR7’、-(CH2)qNR7YR7,、 -(CH2)q〇YR7’ 、 -(CH2)qON=CR7R7，、 -P(=0)(OR7 )(OR7，）、 -P(=0)NR7R7’及-P(=〇)r82，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代。 於另一項具體實施例中，R3係獨立選自Η與烷基、烷氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 視情況被至少一個R5取代。 於另一項具體實施例中，R4係獨立選自Η與烷基、燒氣 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基， 視情況被至少一個R5取代。 於另一項具體實施例中，R4係獨立選自Η與烷基。 於另一項具體實施例中，R5係獨立選自Η、鹵基、·〇Η、 -CN、-N02、-NR7R7’及-SR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氣 基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視 情況被至少一個鹵基、_OH、_CN、-N02、·ΝΙ17Ι17,及-S(〇)pR7 取代基取代。 於另一項具體實施例中，R6係獨立選自Η與烷基、燒氣 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 128969 -20- 200836721 其每一個係視情況被至少一個鹵基、-oh、_eN、_NQ2、 -NR7 R7 ’ 及 _SR7 取代基，及 _C(=0)r7、_c(==〇)〇r7、（(=〇)撕 r7，、 -S02R7 及-S02-NR7R7 ,取代。
於另一項具體實施例中，R7係獨立選自包括11與烷基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯 基烧基、冑芳基及雜芳㈣，其每—個係視情況被r12取代 一或多次（較佳為1至5次，更佳為1至3次）。 於另一項具體實施例中，R7’係獨立選自包括11與烷基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、 芳基、芳⑯基、雜環基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯 基烧基、#芳基及雜芳炫其每—個係視情況被r12取代 一或多次（較佳為1至5次，更佳為1至3次）。 於另一項具體實施例中，R7與R7,和彼等所連接原子 一起形成氮丙啶、一氮四圜、吡咯、四氫吡咯、六氫吡啶、 六氫吡畊或嗎福啉環，其每一個均視情況被&5取代。 於另一項具體實施例中，R8係獨立選自烷基、烯基、炔 基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基， 其每一個係視情況被至少一個鹵基、烷氧基、_〇H、_cn、 -N02、MR11 )2及-SR11取代基取代。 於另一項具體實施例中，Rl2係獨立為芳基烷氧基、雜芳 基烷氧基、雜環基烷氧基及雜 依次視情況被取代基取代至少 為1至3次），取代基選自包括Η 環稀基烧氧基，其每一個係 一次（較佳為1至5次，更佳 、烷基、_烷基、！|基、_〇Η、 128969 -21 - 200836721 視h况ι取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況 經取代之環燒氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況 經取代之雜環烯基氧基、_CN、_N〇2、_N(Rl、及_s(〇)pRii， 八中“視h况經取代之烧氧基、芳氧基、視情況經取代之 裒烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基， 田、二取代時，係被Rl 1取代一或多次（較佳為1至5次，更佳 為1至3次）。 ( 於另項具體實施例中，R12係獨立選自包括Hi基、 、 _〇H、-CN、-N02、-N(R11)A-S(0)PR"，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環 基、雜環烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷 基，其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次（較佳為 1至5次，更佳為丨至3次），取代基選自包括H、烷基、鹵 烷基、_基、-OH、視情況經取代之烷氧基、視情況經取 ( 代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之 雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、_CN、_N〇2、 1 )2及-S(0)pRi 1，其中該視情況經取代之烷氧基、芳氧 基視^況經取代之環烧氧基、視情況經取代之雜芳基氧 基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被Ri 1取代一或多次（較 佳為1至5次，更佳為1至3次）。 於另一項具體實施例中，m為1。 於另一項具體實施例中，n為1。 於另一項具體實施例中，η為2。 128969 •22· 200836721 於另一項具體實施例中，P為0-2。 於另一項具體實施例中，q為…3。 於另一項具體實施例中，A為咪唑基。 於另一項具體實施例中，j4為N。 於另一項具體實施例中，j5為_N(R6 )_。 於另一項具體實施例中，A為咪唑，J1、J2及J3為-CH-， J4 為 N，户為-Ch2-或-CH(R2)_，m 為 1。 於另一項具體實施例中，Rl為_(CH2)qYR7,或-(CH2)qN(R7)YR7，， Y 為 _C(=〇)-[C(Ra)(Rb)]n-〇_c(=〇)-，η 為 1 或 2，且 Rb 係獨立 為Η或烷基（較佳為甲基或乙基）。 於另一項具體實施例中，Α為視情況經取代之味or坐， R1 為-(0^專7师7，）； Y 為-C(=0)0-、-C(=0)N(Rc )-〇-或-C(0)NR7 ;且 R7係獨立選自包括烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、 雜务基、芳烧基及雜芳烧基，該基團係視情況被取代基取 代一或多次，取代基獨立選自包括Η、烷基、環烷基、烷 氧基、鹵基、-OH、-CN、-NO〗、-N(Rn)2、-S^pR11、視情 況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基及視情況經取代 之雜芳基氧基，該視情況經取代之芳基、視情況經取代之 芳氧基及視情況經取代之雜芳基氧基，當經取代時，係獨 立被取代基取代一或多次，取代基選自包括Η、烷基、環 烷基、烷氧基、鹵基、-〇11、：^02、->1(1111)2及-8(0){)1111。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示以結構式1；1^表 示之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其 128969 -23 - 200836721
其中X為鹵基或Η，且z為0-3。 一組本發明化合物係示於下文： \
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128969 -26- 200836721 :、 文之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 田於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義·· π病患”包括人類與動物兩者。 寿礼動物係、意謂人類及其他哺乳動物。 充血係才曰所有類型之充血，包括但不限於與常年過敏 f生^Γ人季蜻性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神 經性鼻炎、樂性鼻炎、f炎、急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎有 關聯之充血，如血係因息肉所造成或係與一般感冒有 關聯時。 烷基係思明脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此 鏈中包3約1至約2G個碳原子。燒基較佳係在此鏈中含有約 1至、、々12個碳原子。烷基更佳係在此鏈中含有約1至約$個 炭原子。刀枝狀係意謂一或多個低碳烧基，譬如甲基、乙 基或丙基，被連接至線性烷基鏈。"低碳烷基，，係意謂在此 鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝 狀。經取代之烷基”一詞係意謂烷基可被一或多個可為相 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括齒基、 烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺 基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、_N(烷基h、羧基及_c(〇)〇_烷 基。適當烷基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正_丙基、 異丙基及第三-丁基。 π炔基"係意謂含有至少一個碳_碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。 128969 -27- 200836721 炔基較佳係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；而更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。，，低碳 炔基”係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 2-丁炔基及3-甲基丁炔基。"經取代之炔基，，一詞係意謂炔基 可被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係 獨立選自包括烷基、芳基及環烷基。 π芳基π係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其中至少一 個多環狀環為芳基環，其包含約6至約14個碳原子，較佳為 、、’勺6至約10個石反原子。芳基可視情況被一或多個，，環系統取 代基取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當芳 雜芳基’’係意謂 一個多環狀環為芳 約5至約1〇個環原子，其中 素，例如氮、氧或硫，單獨 至約6個壞原子。”雜芳其" 謂芳族單環狀或多環狀環系統，其中至少
別存在作為環原子 巧3芏約丨4個環原子，較佳為 ’其中一或多個環原子為碳以外之元 ，單獨或併用。較佳雜芳基係含有約5 芳基，’可視情況被一或多個"環系統取 同或不同，且均如本文定義。雜芳基 氣或硫’係思谓至少一個氮、氧戍 ‘環原子。雜芳基之一個氮原子可視 基之非限制性實例，包括苯基與蕃基1基多環狀環系統 之非限制性實例包括：
128969 •28- 200836721 情況被氧化成其相應之Ν_氧化物。適當雜芳基之非限制性 實例’包括吡啶基、吡啡基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、 異呤唑基、異嘍唑基、噚唑基、嘧唑基、吡唑基、呋咕基、
吡咯基、吡唑基、三唑基、u，4_嘧二唑基、吡啩基、嗒畊 基、喳喏啉基、呔畊基、咪唑并吡啶基、咪唑并Bbb] 嘧唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪唾基、 苯并嘧吩基、喳啉基、咪唑基、嘧吩并吡啶基、喹唑啉基、 嘍吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喳啉基、 苯并氮 < 哚基、1，2,4_三啡基、苯并嘧嗤基等。 雜芳基多環狀環系統之非限制性實例包括：
11芳烷基”或”芳基烷基"係意謂芳基-烷基_基團，其中芳 基與烧基係如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適 當芳烧基之非限制性實例包括苄基、苯乙基及萘基甲基。 對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ’’烧基芳基”係意謂烷基-芳基-，其中烷基與芳基係如前 文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳基之 非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳 128969 -29- 200836721 基。 ’’環烷基”係意謂非芳族單_或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子。較佳環烷基 環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個,， 裱系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。 適當單環狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、 環己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性實例， 包括1_十虱4基、正葙基、金鋼烧基等。 鹵素與鹵基"係意謂氟、氣、溴或峨。較佳為氟、氣 或溴’且更佳為氟與氯。 %系統取代基”係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取 代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同，各獨立選自包括芳基、雜芳基、芳烷基、 烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、_基、硝基、氰 基、羧基、烷氧羰基芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、 雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、 YiY2N-、TY#烷基…YiY2NC(〇)-及YiY2NS〇2_，其中' 與Y2可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烷基、芳基及 方烧基。 π雜環基”係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其 包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其 中在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 128969 -30- 200836721 氧或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環 系統中。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基字 根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫 原子’個別存在作為環原子。雜環基環中之任何-NH可經 保護成例如-N(B〇c)、_N(CBz)、_N(Tos)基團存在；此種經保護 之部份基團亦被認為是本發明之一部份。雜環基可視情況 被一或多個’’環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且 ( 均如本文疋義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其 相應之N·氧化物、S-氧化物或^二氧化物。適當單環狀雜 環基環之非限制性實例，包括六氫吡啶基、四氫吡咯基、 六氫吡啡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、嘧唑啶基、^4-一氧陸圜基、四氫吱喃基、四氫硫苯基等。 式I化合物及其鹽、酯類、溶劑合物及前體藥物可以其互 變異構形式存在（例如為醯胺或亞胺基醚）。所有此種互變 異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。 (.作為本發明一部份&互變異構形式之非限制性實例如下：
應注意的是’於本發明之含有飽和雜環基之系統中，在
128969 -31 - 200836721 例如，在以下環中：
^有姻直接連接至標示為2與5之碳。亦應注意的是，此 定義並未排除(=0)、㈣或(=N)取代，或其互變異構物形式， 在鄰近N、〇或原子上。因此，例如，在上述環中， 在碳5或其亞胺基醚互變異構物上之（=〇)取代係被允許。 說明本發明之非限制性實例如下：
HS
下述非限制性實例係用以說明未意欲被本發明涵蓋在内 之基團：
SH
OH
炔基烧基”係意謂炔基-烧基-，其中快基與烧基係如前 文所述。較佳炔基烷基含有低碳炔基與低碳烷基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烧基之非限制性實 例，包括炔丙基甲基。 Π雜芳烷基’’或”雜芳基烷基”係意謂雜芳基-院基-，其中 雜芳基與烷基係如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烧 基。適當芳烷基之非限制性實例，包括吡啶基甲基與邊琳 -3-基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 128969 -32- 200836721 ’·雜裱基烷基"係意謂雜環基-燒基，其中雜環基與烷基係 如前文所述。較佳雜環基烷基係含有低碳烷基。適當雜環 基烷基之非限制性實例，包括六氫吡啶基曱基、六氫吡啶 基乙基、四氫吡咯基甲基、嗎福啉基丙基、六氫吡畊基乙 基、呼啶基甲基、一氮四圜基乙基、環氧乙烷基丙基等。 對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ”雜環烯基”（或”雜環狀烯基”）係意謂非芳族單環狀或多 環狀環系統，其包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至約 10個環原子，其中在此環系統中之一或多個原子為碳以外 之元素，例如氮、氧或硫原子，單獨或併用，且其含有至 少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。於此環系統中沒有相鄰氧 及/或硫原子存在。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原 子。在雜環烯基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至 少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環烯基可 視情況被一或多個環系統取代基取代，其中，，環系統取代基，， 係如上文定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成 其相應之N-氧化物、S-氧化物或s，S-二氧化物。適當單環狀 氮雜環烯基之非限制性實例，包括i，2,3,4_四氫吡啶、^^二 風p比啶基、1，4-二氫吡啶基、：1，2,3,6_四氫吡啶、^，认四氫嘧 疋2_一氫吡咯基、3-二氫吡咯基、2-二氫咪唑基、2-二氫 吡唑基等。適當氧雜環烯基之非限制性實例，包括3,4_二氫 Η辰南、一氫吱喃基、氟基二氫唉喃基等。適當多環狀氧 雜環烯基之非限制性實例為7_氧雙環并[221]庚烯基。適當 單環狀硫雜環烯基環之非限制性實例，包括二氫硫苯基、 128969 -33- 200836721 二氫硫代哌喃基等。 π雜環烯基烷基”係意謂雜環烯基-烷基，其中雜環烯基與 烧基係如前文所述。 罗二燒基’係意謂ΗΟ-烧基-，其中烧基係如前文定義。較 佳^燒基係含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例， 包括羥甲基與2-羥乙基。 ’醯基”係意謂有機酸基團，其中羧基之-ΟΗ係被一些其 f ' 他取代基置換。適當非限制性實例包括H_C(0)_、烷基-C(O)-、 %烷基七(〇)-、雜環基-c(o)-及雜芳基-c(o)-基團，其中各種 基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例，包 括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 芳醯基’’係意謂芳基_C(〇)_基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例，包括苯甲醯基與μ萘甲醯基。 ( 烷氧基’’係意謂烷基基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正· 丙氧基、異丙氧基及正_丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過鱗氧。 芳氧基係意謂芳基-0-基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與萘氧基。對母 體部份基團之鍵結係經過驗氧。 "芳烷氧基"或"芳烷基氧基"係意謂芳烷基_0_基團，其中 芳烧基係如前文所述。適當芳烧氧基之非限制性實例，包 128969 -34- 200836721 括苄氧基與1-或2-荅甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過 鱗氧。 ”雜芳基烷氧基π係意謂雜芳烷基基團，其中雜芳烷基 係如前文所述。 ”雜環基烷氧基η係意謂雜環基烷基-0基團，其中雜環基 烧基係如前文所述。 ’’雜環烯基烷氧基”係意謂雜環烯基烷基-0基團，其中雜 環稀基烧基係如前文所述。 ”烷硫基’’係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母 體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基Μ係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 •’芳烷硫基”係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ”烷氧羰基”係意謂烷基-ο-co-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例，包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團 之鍵結係經過羰基。 ’’芳氧基羰基”係意謂芳基_o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基π係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 128969 -35- 200836721 基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過幾基。 烧基〜醯基係意谓烧基_j§(〇2 )-基團。較佳基團為其中 烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 务基石κ醯基係意謂芳基_s(〇2)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。 I二取代一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫，係 被選自所指示之基團取代，其條件是所指定原子之正常價 鍵於現行情況下不會超過，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所謂”安定化合物”或”安定結構”係意謂一 種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至 有用純度，及調配成有效治療劑。 應注意的是，式I之碳可被1-3個矽原子置換，其條件是 所有價鍵要求條件均被滿足。 ’’視情況經取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 亦應注意的是，於此處之内文、圖式、實例及表中，具 有未滿足價鍵之任何雜原子，係被假定為具有氫原子，以 滿足該價鍵。 §於化合物中之官能基被稱為”經保護，，時，這意謂該基 團係呈經改質形式，以在使該化合物接受反應時，阻止在 經保護位置上之不期望副反應。適當保護基將由一般熟諳 此藝者以及參考標準教科書而明瞭，例如T_ w. Greene等人 128969 -36- 200836721 有譏合成之获護差（1991)，Wiley，New Y〇rk。 當任何變數(例如芳基、雜環、R2等)在任何組份或化學 式中出現超過-次時，其在各存在處之定義係、與其在每: 個其他存在處之定義無關。 除非另有定義，否則關於變數之所有定義係按照習慣用 法，對右邊之基團係形成對分子之連接點；意即，若定義 為芳烷基，則此係意謂定義之烷基部份係連接至該分子。 再者，所有二價變數係從左邊連接至右邊。例如，當R1 為-(CH2)qN(R7)TO7’，且 γ 為命〇MC(RaXRb)]nAC(哪時 1 R1形成基團-(CH2)qN(R7)-C(=〇)-[C(Ra)(Rb)]n-〇-C(K))-R7,。 於本文中使用之”組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及會直接或間接從以特定量之 特定成份之組合產生之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。當於本文中採用時，”前體藥物”一詞係表示一種藥 物先質之化合物，其在投予病患時係藉由代謝或化學過程 進行化學轉化，而產生式丨化合物或其鹽及/或溶劑合物。 前體藥物之討論係提供於T· Higuchi與ν· stdla, #邀赛粉作 4新廣、絲（1987)，A.C.S·論集系列之第14卷，及在痹# 設縿尹之立# T避裁屬/，（1987) Edward B. R〇che編著，美國醫 藥協會與Pergamon出版社，此兩者均併於本文供參考。 例如，若式（I)化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽、 水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包含經 由以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 128969 •37· 200836721 (q-q)烷基、（C2-。2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 1-(烷醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之μ甲基小(烷醯氧 基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 至7個碳原子之H烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子 之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N_(烷 氧羰基）-胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之(烷氧羰基） 胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、r_丁内酯_4-基、二 -C2)烧胺基（C：2 -C；3)烧基（譬如二甲胺基乙基）、胺甲 醯基-(q -C2 )烧基、N，N-二（C! -C：2 )烧基胺甲醯基_(C1_C2)烷基， 及六氫吡啶并_、四氫吡咯并-或嗎福啉并（c2 _c3)烷基等。 同樣地，若式I化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由 以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Ci-C；6)烧醯氧基甲基、1-(((^(6)烧醯氧基）乙基、μ甲基 烷醯氧基）乙基、（q-Q)烷氧羰基氧基甲基、 N-A-C6)烧氧羰基胺基甲基、琥轴醯基、（Ci_C6)烷醯基、仏 版基（Cl -C4 )烧基、方基醢基及〇：-胺醢基或仏胺醯基-仏胺醯 基，其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 P(0)(0H)2、4(0)(0((^ )烧基h或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 右式I化合物併入-NH-胺g能基，譬如在《級或二級胺 中’或在含氮雜環中’譬如味唾或六氫峨呼環，則前體藥 物可經由以一種基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團 例如R-幾基、RO-魏基、NRR1-幾基，其中r與r’各獨立為 (Ci A 〇)烧基、（C3 -C7)環烧基、爷基，或R-羧基為天然α_胺酸 128969 -38 - 200836721 基或天然①胺醯基、-C(0H)C(0)0Yi，其中γΐ為η、（Ci _C6)烷 基或苄基，-c(oy2)y3，其中Y2為（Cl-c4)烧基，且γ3為（Ci_c6) 烧基、叛基（(VQ)烧基、胺基烧基或單或二 -N^NKC^C6)烷胺基烷基，_C(Y4)Y5，其中γ4為η或甲基，且 Υ為單或二-Ν,Ν·% -C0)烧胺基嗎福琳基、六氫峨咬]_基 或四氫吡咯小基等。 n有效量”或”治療上有效量”係意欲描述本發明化合物 或組合物有效產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之 量° Π膠囊”係意欲描述特殊容器或封閉物，製自甲基纖維素、 聚乙烯醇或變性明膠或澱粉，用以容納或含有包含活性成 份之組合物。硬殼膠囊典型上製自相對較高凝膠強度骨質 與豬皮明膠之摻合物。膠囊本身可含有少量染料、不透明 化劑、增塑劑及防腐劑。 Μ片劑”係意欲描述壓縮或模製固體劑型，含有活性成份 與適當稀釋劑。片劑可藉由壓縮藉由濕式造粒、乾式造粒 或藉由壓實所獲得之混合物或粒化物而製成。 口服减膝係意欲描述被分散或溶解於親水性半固體基 質中之活性成份。 供賦形用之粉末”係指含有活性成份與適當稀釋劑之粉 末播合物’其可被懸浮於水或汁液中。 Π稀釋劑’’係指經常構成組合物或劑型之主要部份之物 質。適當稀釋劑包括糖類，譬如乳糖、蔗糖、甘露醇及花 楸醇，衍生自小麥、玉蜀黍、稻米及馬鈐薯之澱粉；及纖 128969 -39· 200836721 維素，譬如微晶性纖維素。稀釋劑在組合物中之量可涵蓋 從約10至約90%之範圍，以全部組合物之重量計，較佳為 約25至約75%，更佳為約3〇至約60%重量比，又更佳為約12 至約60%。 ’’崩解劑”係指被添加至組合物以幫助其破裂開來（崩解） 並釋出某Μ之物質。適當崩解劑包括澱粉；"冷水溶性"變 性;殿粉，譬如羧甲基澱粉鈉；天然與合成膠質，譬如刺槐 豆、刺梧桐、瓜爾膠、西黃蓍樹膠及瓊脂；纖維素衍生物， 言如甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉；微晶性纖維素與交聯 微晶性纖維素，譬如交聯羧甲基纖維素鈉；海藻酸鹽，譬 Τ海藻酸與海藻酸鈉；黏土，譬如膨土；及起泡混合物: 崩解劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約15%之範圍，以組 合物之重量計，更佳為約4至約1〇%重量比。 ’’黏合劑"係指會使粉末結合或"膠黏，，在一起，並藉由形 成顆粒使彼等内聚，因此在配方中充作"黏著劑"之物質。 黏合劑會增加已可取用於稀釋劑或膨鬆劑中之内聚強度。 適當黏合劑包括糖類，譬如蔗糖；衍生自小麥、玉米、稻 j及馬鈴薯之澱粉；天然膠質，譬如阿拉伯膠、明膠及西 黃蓍樹膠；海藻衍生物，譬如海藻酸、海藻酸鈉及藻酸銨 約；纖維素物質，譬如甲基纖維素與缓甲基纖維素鈉，及 羥丙甲基纖維素’· ％乙烯基四氫吡咯，；及無機物質，譬 如石夕酸鎂銘。黏合劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約2〇% 之範圍，以組合物之重量計，更佳為約3至約1〇%重量比， 又更佳為約3至約6%重量比。 128969 200836721 /門’月劑係意欲描述被添加至劑型中以使得片劑、顆粒 等月b夠在其已被壓縮後，藉由降低摩擦或磨損而自模具或 孔杈釋出之物質。適當潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，譬如硬 月曰I鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟類；及 水/合性潤滑劑，譬如氣化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸納、 聚乙二醇及d，l-白胺酸。潤滑劑經常在壓縮前之那個最後步 驟添加’因其必須存在於顆粒之表面上，及在彼等與壓片
ί k 、-牛之間潤/月劑在組合物中之量可涵蓋從約Μ至約5〇/〇 之範圍以組合物之重量計，較佳為約至約W，更佳為 約〇·3至約ι·5%重量比。 滑劑’’係意謂防止成塊錢良粒化物流動特性之物質， 以致流動係為平滑且均句。適當滑劑包括二氧化石夕與滑石。 /月片！在、、且口物中之置，其範圍可涵蓋從約㈣至約5%，以 全二組合物之重量計，較佳為約〇·5至約2%重量比。 …者色劑係指對組合物或劑型提供著色之賦形劑。此種 賦形劑可包括食品級染料， ^ 及被吸附至適當吸附劑譬如黏 土或氧化鋁上之食品級染法 ”者色划之量可從約〇·1至約5% -，以組合物之重量計，較佳為約〇1至約1%。 ”生物利用率”係指活性率 $，、 梁物成份或治療部份基團從所投 wJ 5L被吸收至系統循環中 或對照組比較時。製備片”之速率與程度，當與標準物 法包括…！ 之習用方法係為已知。此種方 “'方法，譬如直接壓縮及藉由 之壓縮，或濕式方法七甘 貫斤i成粒化物 、、、 三’、他特殊程序。製造A #和驢4 例如膠囊、栓劑等之習 ，、投柰形式 用方法，亦為習知。 128969 200836721 魏合物可形成鹽’其亦在本發明之範圍内。於本文中 “之式I化合物，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。 當於本文中採用時，”鹽”一，孫- 曰 , J係表不以無機及/或有機酸類
f I &性鹽，以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。 此外，當式！化合物含有驗性部份基團譬如但不限於切或 咪唾’與酸性部份基團譬如但不限於竣酸時，可形成兩性 離子（"内鹽4係被包含在如本文中使用之”鹽”―詞内。 藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽係為較 佳，惟其他鹽亦可使用。幻化合物之鹽可例如經由使式！ 化合物與一數量之酸或鹼，譬如一當量，在媒質中，譬如 鹽會沉殿於其中者’或在水性媒質中反應而形成，接著為 冷凍乾燥。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、荅磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（t〇luenesulf〇nate) (亦稱為甲苯磺酸鹽（t〇Sylat⑼等。此外，一般被認為適合由 驗性醫藥化合物形成藥學上可使用之鹽之酸類係經討論， 例如由S· Berge等人，醫藥存學勒(1977)妨⑴μΐ9 ; ρ· G〇uld， 薄摩 W ；# 學期 f；/ (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，醫桌 /fc 學實 務（1996)，大學出版社，New York ;及在播皮#(食品藥物管理 局，Washington，D.C.，在其網站上）中。此等揭示内容係併於 128969 -42- 200836721 本文供參考。
舉例之鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及钾鹽， 鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之 鹽’該有機鹼譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類，及與胺 基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基 團可以作用劑四級化，譬如低碳烧基_化物（例如甲基、乙 基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例 如二甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸 基、月桂基及硬脂基之氣化物、溴化物及換化物）、芳燒基 鹵化物（例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接文鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被視 為相當於其相應化合物之自由態形式。 本發明化合物（包括化合物之鹽、溶劑合物及前體藥物， 以及該前體藥物之鹽與溶劑合物)之所有立體異構物(例如 幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代基上之 不對稱妷或硫所致而存在者’包括對掌異構形式(其甚至可 =對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物 若式⑴化合物併人㈣㈣人/本發R域.例如， 者，以；^入礼 則順式-與反式-形式兩 :物::被包含在本發明之範圍内。本發明化 合物之個別立體異構物可例料 可例如經混合成為外、、奋 、3 /、他異構物’或 馬卜為凝物，或盘所古盆 之立體異構物混 I、所有其他或其他經選擇 矣月之對掌中心可具有如由 128969 -43 - 200836721 1974建議所定義之S4R組態。，，鹽，，、，，溶劑合物，，、”前體 藥物等術語之使用，係意欲同樣地適用於本發明化合物之 對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、外 消方疋物或前體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 e曰此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構 f:' ::物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適 當光學活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或
Mosher氏氣化醯）反應，分離非對映異構物，及使個別非對 映八構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一此 式（I)化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基 類），且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用對 掌性HPLC管柱分離。 ，弋化a物之夕晶形式，及式〗化合物之鹽、溶劑合物及 ( $體某物之多晶形式，係欲被包含在本發明中。 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 與本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被 個：：原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之 原子質量或質量數之原子所置換。可被併入本發明化合物 5素其實例包括氣、碳、氣、氧、碟、氣及之 同位素，譬如個別為2氏311，13(：，14€：，、 、 35s，F 及，卜 P’ P，
某些以同位素方式標識之式（I)化合物（例如以3H與MC 128969 -44 - 200836721 氣化、 s物及/或受質組織分佈檢測中。經 肌化u'^H)與碳_14 (意即"〇同 ： 於製備與可偵測性。再者 位二為特仏’因其易 5, 1重貝同位素譬如氘（意即2H) 如可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益 (例如，增加活體内半生期或降低劑量需要量)，且 ^月況中可能較佳。關位素方式標識之式⑴化合物一 類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其 ξ
/疋以適田同位素方式標識之試劑取代未㈣位素方式 標識之試劑。 根據本發明之化合物具有藥理學性質；特定言之，式工 化合物可作為a2C腎上腺素受體激動劑使用。 較佳劑量為約0.001至500毫克/公斤體重/天之式ς化合 物尤U1里為約0.01至25毫克/公斤體重/天之式J化合物 或忒化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明化合物亦可併用（一起或相繼地投予）一或多種治 療劑’例如皮質糖類固醇、PDE_4抑制劑、抗蠅蕈鹼劑、可 若莫林molyn)鈉、Hl受體拮抗劑、5_吼激動劑、NSAro、 血笞收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素π受體激動劑、分 阻斷劑、尽激動劑（包括長與短期作用兩者）、白三烯素拮 抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變性劑、利鈉尿肽、 疼痛處理/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑，及適合治療心 臟症狀、精神病症及青光眼之治療劑。 適當類固醇包括氩化潑尼松、福路替卡松（f|uticas〇ne)(包括 所有醋’譬如丙酸酯或呋喃曱酸酯）、氟羥脫氫皮質甾醇、 128969 -45· 200836721 貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)(包括任何 酉旨形式，譬如糠酸莫美塔松）、布塔沙胺（budasamine)、西列 松奈得（ciclesonide)、/3-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭 來及可體松。 適當PDE-4抑制劑包括洛弗拉斯特（roflmnilast)、茶驗、羅 利普蘭（rolipram)、皮可米拉特（piclamilast)、西若米拉斯特 (cilomilast)及 CDP-840。 適當抗繩蕈驗劑包括漠化依普拉搓品（ipratropium bromide) 與提阿多平（tiatropium)漠化物。 適當％拮抗劑包括阿斯特米吐（astemizole)、氮塔丁 (azatadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、阿利伐斯汀（acrivastine)、 溴苯p比胺（brompheniramine)、西替利畊（cetirizine)、氣苯说胺 (chlorpheniramine)、克列馬斯汀（clemastine)、環利畊（cyclizine)、 卡瑞巴斯汀（carebastine)、西普洛庚汀（cyproheptadine)、卩比氯苄 氧胺、脫乙氧幾基若拉提定（loratidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、苯咐拉明（doxylamine)、二甲外1;茚、也巴斯 汀（ebastine)、衣平那斯汀（epinastine)、也弗提利真（efletirizeine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)、經p井（hydroxyzine)、酮替吩 (ketotifen)、若拉提定（loratidine)、左旋卡巴斯、;丁（levocabastine)、 敏克靜（meclizine)、非克索吩拿定（fexofenadine)、羥畊 (hydroxyzine)、酮替吩（ketotifen)、羅拉他汀（loratadin)、左旋卡 巴斯汀（levocabastine)、敏克靜（meclizine)、米嗤拉斯汀 (mizolastine)、美 p奎塔畊（mequitazine)、米安斯林(mianserin)、諾 貝拉斯、;丁（noberastine)、諾拉貼米峻（norastemizole)、皮卡馬斯 128969 -46- 200836721 特（picumast)、新安替根、異丙口井（promethazine)、特菲那定 (terfenadine)、叶 1：甲胺（tripelennamine)、鐵米拉斯汀（temelastine)、 異丁畊（trimeprazine)或三普利定（triprolidine)。 適當消炎劑包括阿斯匹靈、二可吩拿克（diclofenac)、二氟 苯柳酸、依托多拉克（etodolac)、氟雙丙吩、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、Η卜朵美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩(ketoprofen)、 酮洛拉克（ketorolac)、那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、 嘮普羅辛（oxaprozin)、吡氧胺(piroxicam)、沙林達克（sulindac)及 四苯醯外b 17各乙酸（tolmetin)。 適當醛固酮拮抗劑包括螺留内酯。 適當離子移變性劑包括洋地黃。 適當血管收縮素II受體激動劑包括愛貝沙坦（irbesartan)與 若沙坦（losartan)。 適當利尿劑包括螺甾内g旨、甲氯禮ρ井（methyclothiazide)、丁 苯氧酸(bumetanide)、托西麥得(torsemide)、氫氟甲嘧畊、三氣 甲嘧畊（trichlormethiazide)、氫氯嘧畊、胺苯喋啶、利尿酸、曱 氯嘧啡（methyclothiazide)、氫氯嘧畊、苄噻畊、氫氣嘧畊、喳 嘧酮、氫氣嘧畊、氯嘧酮、利尿磺胺、因達巴醯胺 (indapamide)、氫氯嘧畊、胺苯喋啶、三氣甲嘍畊 (trichlormethiazide)、氫氯喧畊、胺氯吡咪HC1、胺氯吡咪HC1、 美托拉宗（metolazone)、三氯甲π塞啡（trichlormethiazide)、爷氟甲 嘧畊、氫氯嘧畊、多嘧畊、氫氟甲噻畊、氯嘧嗣及美托拉 宗（metolazone)。 適當疼痛處理/止痛劑包括塞拉庫西比（Celecoxib)、阿米替 128969 -47- 200836721 林（amitriptyline)、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、那丙新（naproxen)、加 巴潘亭（gabapentin)、搓馬哚（tramadol)、羅費庫西比（rofecoxib)、 羥基二氫待因酮（oxycodone) HC1、乙醯胺基苯氧基可酮 (codone) HC1、胺甲醯氮萆、阿米替林（amitriptyline)、二可吩拿 克（diclofenac)、二可吩拿克（diclofenac)、依托多拉克（et〇dolac)、 菲諾丙吩（fenoprofen)鈣、氟雙丙吩、異丁苯丙酸（ibUprofen)、 沔丨嗓美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩（ketoprofen)、酮洛拉克 (ketorolac) 丁三醇胺、甲滅酸、美氧胺（meloxicam)、那布美東 (nabumetone)、那丙新（naproxen)、口号普羅辛（oxaprozin)、p比氧胺 (piroxicam)、沙林達克（sulindac)、四苯醯峨洛乙酸(tolmetin)納、 維德庫西比（valdecoxib)、二可吩拿克（diclofenac)/米索前列腺素 (misoprostol)、甲石肖璉 11坐、維可定（vicodin)、達弗西特（darvocet)、 勃可西特（percocet)、嗎°非硫酸鹽、鹽酸二氫嗎啡_、史塔多 (stadol)、史塔多（stadol) NS、具有可待因之乙醯胺吩 (acetaminophen)、具有可待因 #4 之乙醯胺吩（acetaminophen)、 Lidoderm® 貼藥、吉康諾太得（ziconotide)、杜奥西汀（duloxetine)、 洛伯西汀（roboxetine)、加巴潘亭（gabapentin)及普瑞加巴林 (pregabalin) ° 適當万-阻斷劑包括醋丁醯心安（acebut〇l〇1)、胺醯心安 (atenolol)、胺醯心安（atenolol)/氯嘧酮、貝他克梭羅（betaxo101)、 必梭普羅（bisoprolol)反丁烯二酸鹽、必梭普羅（bisoProlol)Z HCTZ、拉貝托羅（labetolol)、美多心安（metoPr〇l〇l)酒石酸鹽、 莕羥心安（nadolol)、品多羅（pindolol)、丙喏羅（Pr〇Prano101)、丙 喏羅（pr〇pranolol)/HCTZ、梭達羅（sotalol)及替莫羅（timolol)。 128969 -48- 200836721 適當/3-激動劑包括多巴盼丁胺（dobutamine)、利托得林 (ritodrine)、經甲第三丁腎上腺素（salbutamol)、列瓦布特羅 (levalbuterol)、間普特諾（metaprotemol)、弗莫特醇（formoterol)、 芬弍醇、巴布特醇（bambuterol)、布卡特羅（brocaterol)、胺哮素 (clenbuterol)、間輕第三丁腎上腺素（terbutaline)、圖洛丁特醇 (tulobuterol)、腎上腺素、異丙腎上腺素及己普瑞那林 (hexoprenalin) 〇 適當白三烯素拮抗劑包括左旋四咪唑。 適當抗偏頭痛劑包括洛法三坦（rovatriptan)琥珀酸鹽、那拉 催坦（naratriptan) HC1、利雜催坦(rizatriptan)苯甲酸鹽、沙馬催 坦（sumatriptan)琥拍酸鹽、坐米催坦（zolmitriptan)、阿莫催坦 (almotriptan)蘋果酸鹽、二甲麥角新驗順丁浠二酸鹽、二氫麥 角胺甲烷磺酸鹽、麥角胺酒石酸鹽、麥角胺酒石酸鹽/咖啡 驗、Fioricet®、Fiominal㊣、Depakene(g)& Depakote®。 適當抗焦慮與抗抑鬱劑包括阿米替林(amitriptyline) HQ、丁 胺苯丙S同HC1、西塔洛蘭（citalopram)氫溴酸鹽、可洛米胺 (clomipramine) HC1、去鬱敏（desipramine)、象西汀（fluoxetine)、氣 伯斯胺（fluvoxamine)順丁烯二酸鹽、馬普洛替林（maprotiline) HC1、莫塔札平（mirtazapine)、那發坐酮（nefazodone) HC1、諾三 替林(nortriptyline)、帕西、汀（paroxetine) HC1、丙替林（protriptyline) HC1、色他林（sertraline) HC1、多慮平（doxepin)及三甲丙1:1米啡順 丁烯二酸鹽。 適當血管收縮素轉化酶抑制劑包括卡普脫普利（captopril)、 安那拉普利（enalapril)、安那拉普利（enalapril)/HCTZ、利辛諾普 128969 • 49· 200836721 利（lsmopril)、利辛諾普利（hi哪及Ace〇n⑧。 π本發明化合物之藥理學性質可藉由許多藥ί里學檢測確 稍後所榀述之舉例藥理學檢測已使用根據本發明之化 合物及其鹽進行。 本毛月亦針對醫藥組合物，其包含至少—種式I化合物， 或忒化a物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種 藥學上可接受之載劑。 對於從藉由本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言， b f生某予上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形 式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓 劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當 固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、 滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於 口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例，及 各種組合物之製法，可參閱Α· Gennar〇 (編著），办所加济⑽戌磬 秦存學，第 18 版（19卯)，Mack 出版公司（Easton，Pennsylvania)。 液體开> 式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 實例，可指出水或水_丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添 加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液 體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液或懸浮液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體’其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久被轉化 128969 -50· 200836721 成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體 形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 j發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳貧、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在笑 質或儲器型之經皮貼藥中’如此項技藝中所習 ： 的之方式。 本發明化合物亦可以皮下方式傳輸。 化合物較佳係以口服方式投藥。 此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 被再分成含有適當量活性成份之適tA小單位劑量，例如 達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整從 約1毫克至約100毫克，較佳為約丨毫克至約5〇毫克更佳為 約1耄克至25毫克，根據特定應用而定。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。對於特定狀況之適當劑量服用法之決定，係 在此項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量 區刀，並在一天期間内分次投予，按需要而定。 本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率， 係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如 病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。對 口服投藥之典型建議每日劑量服用法，其範圍可涵蓋從約工 毫克/天至約500毫克/天，較佳為丨毫克/天至2〇〇毫克/天， 在二至四份分離劑量中。 128969 •51 - 200836721 本發明之另一方面為一種套件，其包含治療上有效量之 至少一種式I化合物，或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶 劑合物，及藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 本發明之又另一方面為一種套件，其包含一數量之至少 一種式I化合物，或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，及一數量之至少一種上文列示之治療劑，其中兩種或 多種成份之量會造成所要之治療作用。-37- 於本文中所揭示之本發明，係以下述製備與實例舉例， 其不應被解釋為限制揭示内容之範圍。替代之機制途徑與 類似結構，將為熟諳此藝者所顯而易見。 在呈現NMR數據之情況下，1Η光譜係在無論是Varian VXR-200 (200 MHz，1 Η)、Varian Gemini-300 (300 MHz)、Varian Mercury VX-400 (400 MHz)或 Bmker-Biospin AV-500 (500 MHz)上獲得，且 係以ppm報告，伴隨著以括弧方式顯示之質子數與多重性。 在呈現LC/MS數據之情況下，分析係使用應用生物系統 ΑΡΙ·100 質譜儀與 C18 管柱進行，10-95% CH3 CN-H2 Ο (具有 0.05% TFA)梯度液。給予所發現之母離子。 下列溶劑與試劑可藉由其在括弧中之縮寫指稱：
Me =甲基；Et =乙基；Pr =丙基；Bu = 丁基；Ph =苯基， 及Ac =乙醯基 //1=微升
AcOEt或EtOAc =醋酸乙酉旨 AcOH或HOAc =醋酸 ACN=乙腈 128969 -52- 200836721 atm =大氣壓
Boc或BOC =第三-丁氧羰基 DCM或CH2C12 :二氯甲烷： DIPEA =二異丙基乙胺 DMAP = 4-二甲胺基吡啶 DMF =二甲基甲醯胺 DMS =硫化二甲烷 DMSO =二甲亞颯 EDCI = 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 Fmoc = 9-第基曱氧戴基 g =克 h =小時 HATU =六氟磷酸0(7-氮苯并三唑-1-基）-HNW-四甲基錁 HOBt = 1-羥基苯并三唑 LAH =氫化裡紹 LCMS =液相層析法質量光譜法 min = 分鐘 mg =毫克 mL =毫升 mmol =毫莫耳 MCPBA = 3-氣基過氧苯甲酸
MeOH :甲醇 MS =質量光譜法 NMR =核磁共振光譜學 128969 -53 · 200836721 RT或rt =室溫（環境，約25°C ) TEA或Et; N =三乙胺 TFA ==三氟酷酸 THF =四氫吱喃 TLC =薄層層析法 TMS =三甲基碎烧基 Tos或tosyl =對-甲苯績醯基 Tr =三苯甲基 【實施方式】 實例 本發明化合物可經過圖式丨與]中所概述之一般途徑製 備。圖式1顯示-種途徑，纟中81與82係接合在—起。此 等途徑之實例包括S1與親電子性S2化合物之反應。在不同 具體實施例中，R·為綾醛（藉由頊；g i ^ 1稭由遇原胺化作用導致偶合）、 羧酸（導致醯胺偶合）或二氣甲焓f a a a * 录L T沉（糟由烷基化作用導致偶 合）。
U
)η 很據另 圓式1 :
S3 、… ”化“勿祐係藉由S4以S5之烷Α 化作用製成。於合成各種S1與S4 ^ 土 片奴中所採用之舉例程序 128969 •54· 200836721 係描述於下文實例中。 囷式2 :
用於製備所述化合物之起始物質與試劑係無論是可得自 市口仏應商’ 4如Aldrich化學公司（Wisconsin，USA)與Acros有 機物質公司（NewJersey，USA)，或藉由熟諳此藝者已知之文獻 方法製備。 式S3與S6化合物可藉由上文所概述之一般方法製成。舉 例之化合物係如下文實例中所述，或自此項技藝中已知之 起始物貝製成。此等實例係被提供以進一步說明本發明。 其係僅供說明目的用；本發明之範圍並不被認為以任何方 式被其所限。 製備實例1
步驟1_2
於6-硝基啕哚啉（8·〇克，48·8毫莫耳）在DCM(5()毫升）中之 經攪拌溶液内，添加吡啶（9·9毫升，122毫莫耳）、（Boc)2〇 (1〇 6 克，48.6宅莫耳）及催化用之DMAp。將混合物攪拌過夜。將 128969 -55- 200836721 反應物以鹽水洗務，並使有機層脫水乾燥（Na2 S04 )，過濾， 及濃縮。層析（20% EtOAc/己烷），提供l-Boc-6-硝基喇哚啉（1〇 克，78%)。 於l-Boc-6-石肖基Θ卜朵琳（3.5克’ 13.2毫莫耳）在MeOH/EtOAc (80毫升/40毫升）中之經攪拌溶液内，添加ι〇〇/。Pd/C (700毫 克）。將反應物於Η: (1大氣壓）下攪:拌過夜。使混合物經過 矽藻土過濾，及濃縮，而得1A (3.1克，1〇〇%)。 步驟3-4
1A 1B 於化合物1A (1.33克，5.68毫莫耳）在二氧陸圜（36毫升）與 h2o(io毫升）中之經攪拌溶液内，在〇°c下，添加Na2c〇3(66 克，6.25毫莫耳）與Fmoc-Cl (1.61克，6·25毫莫耳）。將反應物 於〇 C下攪:拌1.5小時’然後在室溫下1小時。於減壓下移除 溶劑，並使殘留物在Η20 (50毫升）與DCM (50毫升）之間作分 液處理。以DCM (50毫升）萃取水相。使合併之有機層脫水 乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（10-30% EtOAc/己烷），獲得2.31克（90%)。將此化合物在30% TFA/DCM (50毫升）中攪拌〇·5小時。於減壓下移除溶劑，並 添加飽和NaHC〇3溶液（5〇毫升）。以DCM (3 X 5〇毫升）萃取混 合物。使合併之有機層脫水乾燥（Na2s〇4)，過濾，及濃縮， 而得 IB (L6 克，80%)。 步驟5 128969 -56- 200836721 ^crCHOi〇 樹脂結合之咪唑-4-羧醛（1C)係按下述製成：使氯化2-氯基 三苯甲烧樹脂（1克，1.1至1.6毫莫耳/克，Novabiochem，100-200 網目，1% DVB)懸浮於無水DMF (5毫升）與1，2-二氯乙烷（5毫 升）中，接著添加4-咪唑羧醛（0.28克，3.3毫莫耳）與TEA (0.46 毫升，3.3毫莫耳）。使混合物振盪過夜。過濾樹脂，並以 DMF (3 X 10 毫升）、MeOH (3 X 10 毫升）及 DCM (4 X 10 毫升）洗 滌，並在高真空下乾燥過夜。
1B 1D Η
Fmoc’ 於樹脂1C (0.3克，0.42毫莫耳）與1B (0·6克，1.68毫莫耳） 在1，2-二氣乙烷（8毫升）與N，N_二甲基乙醯胺（2毫升）中之懸 浮液内，添加NaBH(OAc)3 (0.71克，3.36毫莫耳）。使混合物振 盪過夜。過濾樹脂，並以DMF (3 X 10毫升）、MeOH (3 X 10毫 升）及DCM (4 X 10毫升）洗滌，獲得樹脂1D。
使少量樹脂1D (10毫克）在50% TFA/DCM中分裂1小時。過 濾樹脂，並在減壓下濃縮濾液，且殘留物係在LC-MS中經 確認為單一吸收峰，為所要之分裂產物1E。MS m/z 437 (MH+). 步驟6-8 128969 -57- 200836721
使樹脂ID (25毫克）於30%六氫吡啶/DMF (5毫升）中振盈2 小時。過濾樹脂，並以DMF (3 X 10毫升）、MeOH (3 X 1〇毫升） 及DCM (4x10毫升）洗滌。然後，使樹脂懸浮於dCm (4毫升） 中，並添加MeNCO (0.1克）。使混合物振盪過夜。將樹脂以 DCM (3 X 10 毫升）、Me0H (3 X 10 毫升）及 DCM (4 X 1〇 毫升）洗 務，獲付樹脂1F。 使樹脂1F於50% TFA/DCM (10毫升）中分裂3小時，及過濾。 在減壓下》辰^滤液’而得標題化合物1，為Tfa鹽。Mg 272 (MH+). 表1中之化合物係以如上文所述之類似方式，經由使樹 月曰1D去除保護’然後以如表中所示之不同 成。自樹脂分裂後，最後化合物可藉Gils〇n ] 化（YMC COMBI PREP ODS_Aq 5〇 χ 2〇 毫米内徑， 子大小，20毫升/分 具有0.1% TFA)。或者，化合物1G與册可藉g 中所述之程序製成。化合物1、11及11亦可藉 然後以如表中所示之不同試劑封端而製 I ’敢後化合物可藉Gilson HPLC進一步純 50 x 20毫米内徑，具有5微米粒
者，化合物ig與m可藉由按照如實例4 。化合物1、11及1J亦可藉由按照如實例 5中所述之程序製成。 表1
128969 -58- 200836721 步驟1
Me02C
2A
化合物 試劑 R MS
1G (MH+) ClC02Me 叶匕唆 〇 273 1H Ac20 257 叶匕咬 11 Me3SiNCO H2Vv 〇ψ° 258 1J CH3SO2CI 371 DIPEA 製備實例2 於1H-吲哚-6-羧酸（1·5克，9.31毫莫耳）在Me〇H (2〇〇毫升） 中之經攪拌溶液内，添加濃吆8〇4 (3毫升）。使反應物回流 15 j時並冷卻至至溫。以飽和NaHC〇3使混合物中和，並 在減壓下移除MeOH。以EtOAc (50毫升X 3)萃取殘留混合物。 使合併之有機層脫水乾餘（Na2 SO# )，過爐、，及在減壓下濃 縮。層析（20% EtOAc/己烷），提供2A (1.4克，88%)，為白色 固體。 步驟2 128969 -59- 200836721
2A
將2A (1克，5.7毫莫耳）在DCM (20毫升）與TFA (10毫升）中 之經攪拌溶液，於-2(TC下以Eh SiH (10毫升）處理。使反應物 慢慢溫熱至室溫，然後攪拌17小時。以2N Na〇H使反應淬滅， 直到pH 8為止。以DCM (100毫升X 3)萃取混合物。使合併之 有機層脫水乾燥（Na〗SO4)，過濾，及在減壓下濃縮。層析（2〇% EtOAc/己烷），提供2B (0.5克，49%卜 步驟3
2Β 以類似實例1步驟5中所發現之方式，使2Β與樹脂ic轉化 成樹脂2C。 步驟4
將樹脂2C (0_16克）以8毫升溶液處理，該溶液係經由使 ΚΟΗ (7·2克）溶於吒0 (2毫升）/MeOH (60毫升）/二氧陸圜（6〇毫 升）中而製成。使混合物振盈過夜。過渡樹脂，並以二氧陸 圜（3 X 10 毫升）、MeOH (3 X 10 毫升）、DCM (4 X 1〇 毫升）洗滌， 且在高真空下泵送，獲得樹脂2D。 128969 -60- 200836721
使少量樹脂2D (10毫克）於50% TFA/DCM中分裂1小時。過 遽樹脂，並在減壓下濃縮濾液，且殘留物係以LC-MS確認 為所要之分裂產物2E : MS m/z 271 (MH+). 步驟5_6
使樹脂2D (0.1克，0.16毫莫耳）懸浮於i:i DCM ·· DMF (3毫 升）中，並以 MeNH2(2M/THF，0.5 毫升）、EDCI (0.16 毫升，1 毫莫耳）及HOBt (0.074克，0.48毫莫耳）處理。使混合物振盪 過夜。過濾樹脂，並以DMF (3 X 10毫升）、MeOH (3 X 10毫升） 及DCM (4 X 10毫升）洗務，獲得樹脂2F。 以類似實例1步驟8中所發現之方式，使2F轉化成標題化 合物 2。MS m/z 257 (MH+). 表2中之化合物可以如上文所述之類似方式，自樹脂2D 開始，經由與如表中所示之不同試劑偶合而製成。若需要， 則最後化合物可按實例1中所述進一步純化。
128969 -61 - 200836721 MS (MH+) 243 314 301 271 313 試劑 NH4C1 DIPEA I \〇^/NH2 Me2NH 嗎福p林
化合物
2G
2H 21
2J
2K 製備實例3
步驟1
使氯基磺酸（5克，42.9毫莫耳）於冰浴中冷卻，並以1-(5-溴基二氫啕哚小基）乙酮（2.4克，10毫莫耳）處理。將反應物 在〇°C下攪拌20分鐘，然後加熱至70°C，歷經7小時。於冷 卻後，將混合物慢慢傾倒在冰上。過濾沉澱物，以H20洗 滌，及在高真空下泵送過夜，獲得粗製混合物，含有如藉 由1H NMR所測定呈2··3比例之化合物3A與起始物質。 步驟2 128969 -62- v° 200836721
使三分之一上述混合物溶於DCM (10毫升）中，並以 MeNH2 (2M/THF ’ 5毫升）處理。將反應物在室溫下擾拌過夜， 濃縮，並於EtOAc與水之間作分液處理。以Et〇Ac (2 X ι〇〇毫 升）萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥0^2 s〇4 )，過濾， 及濃縮。層析（60-100% EtOAc/己烧），提供3B (〇·39克）。 步驟3
於化合物3Β (0.39克’ 1.17毫莫耳）中，添加37〇/〇 HCi (1〇毫 升），並使混合物回流L5小時。使反應物冷卻，並以h2〇稀 釋’然後以2N NaOH驗化。在以EtOAc (2 X 5〇毫升）萃取後， 使有機層脫水乾燥（Na2 SO*)，過濾，及濃縮，而得3C (〇 26 克，76%)。 步驟4-5
以類似實例1步驟5與8中所發現之方式，使3C轉化成化 合物3D。MS m/z 371 (MH+)。或者，3C可按實例4步驟j中所 述與4_味峻竣酸反應，並轉化成3D。 128969 •63- 200836721 步驟6 使 3D (0.14 克，0.37 毫莫耳）與 10% Pd/C (20 毫克）在 MeOH (10 毫升）中之混合物於50 psi H2下氫化過夜，並經過矽藻土過 濾。在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉Glison 215 HPLC純化 (YMC COMBI PREP ODS-AQ 50 X 20 毫米内徑，具有 5 微米，20 毫升/分鐘，10分鐘梯度液：10-90 ACN/H20，具有0.1% TFA)， 而得標題化合物3。MS m/z 293 (MH+). / 表3中之化合物可以如上文所述之類似方式，自化合物 3A開始，經由與如表中所示之不同胺類偶合而製成。 i 表3
MS (MH+) 化合物 試劑 Rn R2 3E NH3/MeOH ΝΗ2 Η 3F Me2NH/THF NMe2 Br 3G Me2NH/THF NMe2 H 製備實例4 h r^NH αΧϋ 4 279 385 307 步驟1-2
4A
於4A (5克，30毫莫耳）在1，2-二氣乙烷（100毫升）中之經攪 128969 -64 - 200836721 拌溶液内，添加4-咪唑羧醛（2.9克，30毫莫耳）與HOAc (3毫 升）。將混合物攪拌1小時，並添加NaBH(OAc)3 (13克，61毫 莫耳）。將反應物於室溫下攪拌過夜，且以NaHC03與鹽水洗 滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮（7克，94%)。 以類似實例1步驟2中所發現之方式，使所形成之產物氫 化，提供4B。 步驟3 於DCM (10毫升）中之化合物4B (0.43克，2毫莫耳）内，添 加TEA (0.7毫升，5毫莫耳）與EtCOCl (0.35毫升，4毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌1.5小時。於添加2N NaOH後，以DCM (3 X 30毫升）萃取混合物。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾， 及濃縮。層析（2-5% 7N NH3-MeOH/DCM)，提供標題化合物4 (0_173 克）。MS m/z 271 (MH+)· 表4中之化合物係以類似方式自化合物4B開始而製成： 表4
化合物 4C R 光譜數據 MS 285 (MH+)
4D 4E
MS 285 (MH+)
〇 MS 309 (MH+) 128969 -65- 200836721
4F 4G
MS 319 (MH+) MS 300 (MH+) 4H !H NMR(CD3OD): 7.61 〇 (s，1H)，6.96 (d5 3H)， 6.80 (d，1H)，4.22 (s， 2H)，4.0 (s，2H)，3.45 (s， 3H)，3.34 (t，2H)，2.85 (t， 2H)
製備實例5
於ΙΑ (0.96克’ 4·1毫莫耳）在DCM (50毫升）中之經攪拌溶 液内’添加说啶（0.33毫升，4.1毫莫耳）與曱烷磺酸酐（〇_71克， 4.1毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌5小時。添加水，並以
DCM (3 X 50毫升）萃取混合物。使合併之有機層脫水乾燥 (Na〗 so#) ’過濾，及在減壓下濃縮。層析（3〇% Et〇Ac/己烷）， 提供 5A (1.2 克，94%)。 步驟2-4
於5A (0J3克，2.34毫莫耳）在1M Na〇H (1()毫升）中之經攪 128969 -66 - 200836721 拌溶液内，添加MeI (0·44毫升）。將混合物攪拌過夜，以水 (20毫升）稀釋，並以DCM (3 χ3〇毫升）萃取。使合併之有機 層脫水乾燥（NazSO4)，過濾，及在減壓下濃縮。然後，以類 似實例1步驟4與實例4步驟1中所發現之方式，使殘留物去 除保護，並轉化成5B。MS m/z 307 (MH+). 下列化合物可經由使化合物1A個別與氯甲酸乙酯、氯化 N，N-二甲基胺磺醯或甲烷磺酸酐反應，接著為B〇c_去除保護 及還原性烧基化作用而製成。 表5
化合物 R MS (MH+) 5C 287 〇 5D 5Ε
322 293 製備實例6
NH ΗγΝ 步驟1 o2n
6
以類似實例4步驟1中所發現之方式，使6-硝基吲哚啉與 128969 -67- 200836721 1-三苯甲基味嗤-4-竣酸反應，並轉化成6A。 步驟2
6A 6B 將6A (3.0克，6.2毫莫耳）在EtOH中之混合物以10% Pd/C處 理，並於50 psi H2下氫化4小時。使反應物經過矽藻土過濾， 及濃縮，以提供6B，為黃褐色泡沫物（2.75克，98%)。
步驟3
6B 6C 使6B (1.1克，2.4毫莫耳）在甲酸乙酯中之溶液回流過夜。 使反應物濃縮至三分之一體積，以CH2C12稀釋，並以飽和
NaHC03水溶液洗滌。將有機層以鹽水洗滌，及濃縮。層析 (30-100% EtOAc/己烷），提供6C，為黃色泡沫物（0.41克，35%)。 步驟4-5
、Tr 將6C (0·17克，0.35毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液慢慢 添加至LAH (0.13克，3·5毫莫耳）在THF (10毫升）中之漿液内。 使反應物回流1小時，以冰浴冷卻，且慢慢以水，接著以1〇% NaOH水溶液使反應淬滅。將混合物以EtOAc稀釋，經過石夕 128969 -68- 200836721 藻土過濾，及濃縮，提供黃褐色薄膜。然後，使此物質在 甲酸丁酯中回流過夜。層析（〇·5% 7N -Me〇H/CH2Cl2)，提 供6D，為黃色薄膜（〇 〇2〇克，11%)。 將6D (〇·〇14克，〇·03毫莫耳）在CH2Cl2(3毫升）中之溶液， 以Eb SiH (9微升，〇·03毫莫耳）與TFA (28微升，〇·3毫莫耳）處 理，並於20。(：下攪拌2小時。層析（5%7]^顺3她011/012(：12)， 提供標題化合物6，為黃色薄膜（0.006克，85%)。LMCS m/z 257 (MH+). 製備實例7 步驟1 h2n
1A
Boc
7A 使AqO之試樣（9·71毫升，1〇3毫莫耳）於〇c>c下冷卻，並以
HC〇2H (3.95耄升，1〇3毫莫耳）逐滴處理。將混合物在〇c>c下 攪拌5分鐘，然後於55。〇下加熱2小時。使反應物冷卻至〇 C，且添加1A (9克，38.4毫莫耳）在thf (100毫升）中之溶液。 將混合物在(TC下攪拌3〇分鐘，並於減壓下移除溶劑，而產 生7A。 步驟2 Η
7Α
7Β 128969 -69- 200836721 使化合物7A溶於THF (100毫升）中，以THF中之2M BH3 -SMe2 (77毫升，142.8毫莫耳）處理，並回流2小時。然後，將反應 物以MeOH處理，並回流10分鐘。接著，使混合物冷卻至室 溫，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於水中，並以EtOAc (3 X 120 毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及 濃縮，獲得7B (8.85克，93%)。 步驟3-5
7B
Boc 將7B (0.26克，1.05毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液以 MeNCO(0.072克，1.26毫莫耳）處理，攪拌過夜，及濃縮，而 得7C。 以類似實例1步驟4與實例4步驟1中所發現之方式，使7C 去除保護，並轉化成標題化合物7。MS m/z 286 (MH+).
表6中之化合物7D-7N可按上述自化合物7B開始，經由與 異氰酸酯、氯化醯或氯基甲酸酯之反應，接著為去除保護 及還原性烧基化作用而製成。 表6
化合物 7D -V 287 〇 7E H2Nf 272 128969 -70- 271 200836721
7F 7G 7H 71 7J 7K 7L 7M 7N
7Α
Boc
Η 285 301 315 348 300 300 336 229
以類似實例1步驟4與實例4步驟1中所發現之方式，使7Α 去除保護，並轉化成70。MS m/z 243 (MH+)。然後，按實例 7步驟2中所述，使化合物70藉由BH3-Me2S還原，獲得化合 物7N。 製備實例8
步驟1 128969 •71 - 200836721
1A
Boc
N
Poc
8A 以類似實例4步驟3中所發現之方式，使1A與氯化5_氯戊 醯反應，獲得8A。 步驟2
8A 8B
將化合物8A (3.1克，8毫莫耳）在THF (10毫升）中之經攪拌 浴液以5N NaOH (1〇〇毫升）處理，並攪拌過夜。以dcm (2 X 1〇〇 笔升）萃取混合物。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇j，過 濾’及在減壓下濃縮。層析（3〇% Et〇Ac/己烷），提供册（173 克，68%)，及回收8A (1 2克）。
步驟3-S
ι 以類似實例1步驟4與實例4步驟1中所發現之方式，使8B 去除保護，並轉化成8C (MS 297 MH+)。然後，以類似實 例7步驟2中所發現之方式，使8C與BH3-THF反應，提供標 通化合物 8。MS m/z 283 (MH+). 製備實例9
9 128969 200836721 步驟1
1A
Boc 以類似實例4步驟3中所發現 乙酯反應，提供9A。
9A 之方式，使1A與氯甲酸2-氯 步驟2-4
於化合物9A (0.41克，1.2毫莫耳）在DMF (5毫升）中之經攪 拌溶液内，添加NaH(0.1克，60%，於油中）。將混合物攪拌 過夜。在咼真空下移除溶劑，並添加Et〇Ac (2〇毫升）。將混 合物以1M HC1快速洗滌，脫水乾燥（Na2s〇4)，過濾，及在減 壓下濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（5% Me〇H/DCM) ，獲得 9B (0.23 克）。 以類似實例1步驟4與實例4步驟1中所發現之方式，使9B 去除保護，並轉化成標題化合物9。MS m/z 285 (MH+). 製備實例10
10A 10B 128969 73- 200836721 於1-經基·6_甲磺醯基啕哚10Α (1·5克，71毫莫耳）在tfa (2〇 毫升）中之經攪拌溶液内，添加1M BH3 -THF (20毫升）。將反 應物於至μ下攪拌30分鐘。使反應物濃縮，並以in Na〇H 處理。以DCM(3x50毫升）萃取混合物。使合併之有機層脫 水乾燥（N^SO4)，過濾，及在減壓不濃縮。急驟式層析（3〇_5〇% EtOAc/ 己烷），提供 10B (ΐ·〇5 克，75%)。 以類似實例4步驟1中所發現之方式，使1〇Β與‘咪唑緩酸 反應，提供標題化合物10。MS m/z 278 (ΜΗ+). 製備實例11
11A 11B 於KH (30% ’在礦油中，以己烧洗務，〇·68克，5.1毫莫耳） 在無水THF (10毫升）中之懸浮液内，在〇。〇及氬氣下，添加 11A (1克’ 5.1宅莫耳）在THF (10毫升）中之溶液。15分鐘後， 使溶液冷卻至-78°C，並以t-BuLi (1.7M，在戊烧中，6毫升， 1〇毫莫耳）逐滴處理。15分鐘（-78°C )後，逐滴添加DMS (0.92 毫升’ 10.2毫莫耳）。使溶液逐漸溫熱至室溫，並攪拌過夜。 然後，藉由飽和ΝΗβΙ (15毫升）使反應淬滅，及過濾。將渡 液以水稀釋，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。使合併之有機 層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空下濃縮。將殘留物藉 急驟式管柱層析純化（5-25% EtOAc/己烷），獲得化合物ιιΒ 128969 -74- 200836721 (1·2 克）。 步驟2-3
11B 11C 以類似實例10步驟1與實例4步驟1中所發現之方式，使 11B 以 BH3 -THF 還原，然後轉化成 11C。MS m/z 246 (MH+). 步驟4
11C
於化合物11C (0.69克，2.82毫莫耳）在DCM (50毫升）中之已 於0°C下冷卻之經攪拌溶液内，添加MCPBA (0.63克，2.8毫莫 耳）。將反應物攪拌5分鐘，並添加IN NaOH (10毫升）/H20 (20 毫升）。以DCM (3 X 50毫升）萃取混合物。使合併之有機層 脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及在減壓下濃縮。層析（2-5% 7N NH3-MeOH/DCM)，提供 11 (0.183 克，25%)。MS m/z 262 (MH+). 製備實例12
12A 128969 •75 200836721
將1-乙醢基-6-氰基4丨嗓p林（2.4克，12.9毫莫耳，Tetrahedron， 1967, 23, 3823)在含有 5N NaOH (20 毫升）、MeOH (60 毫升）及二 氧陸圜（60毫升）之溶液中攪拌。將混合物於室溫下攪拌度 過週末。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於水（100毫升）與 DCM (100毫升）之間作分液處理。以DCM (2 X 75毫升）萃取水 層。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下 濃縮。層析（10-30% EtOAc/己烷），提供6-氰基蚓哚啉（0·95克， 51%)，然後，以類似實例4步驟1中所發現之方式，使其轉 化成12Α。 步驟3
使化合物12Α (0.1克，0.45毫莫耳）在MeOH (60毫升）中之經 攪拌溶液，於〇°C下，以HC1氣體起泡15分鐘。將反應物攪 拌過夜，並於減壓下移除溶劑。使殘留物溶於2N NH3/MeOH (50毫升）中，並攪拌4小時。濃縮混合物，並使其接受層析 (DCM，含有 5-15% 7N NH3/MeOH)，而得標題化合物 12 (0.062 克，57%)。MS m/z 242 (MH+)·
化合物12B可按下述製自化合物12A :於12A (0.197克，0.88 毫莫耳）在EtOH (100毫升）中之經攪拌溶液内，添加NH2OH 128969 -76- 200836721 (50%，在H20中，0.5毫升，15毫莫耳）。使反應物回流24小 時。濃縮混合物，並使其接受層析（DCM，含有10-15% 7NNH3/ MeOH)，獲得 12B (0·22 克，98% 產率）。MS m/z 258 (MH+)·
化合物12C可按下述製自化合物12A:使化合物12A (0.1克， 0.44毫莫耳）溶於EtOH (2毫升）中，並添加甲胺（40°/〇，在H20 中，1毫升）。使混合物回流過夜。於減壓下移除溶劑，並 使殘留物藉HPLC純化（使用Waters SunFireTM Prep C18 5微米， 19-100 毫米管柱，梯度液：5-90% H20/CH3CN)，獲得 12C (0.028 克，25%)。MS m/z 256 (MH+)·
化合物12D可按下述製自化合物12A:使化合物12A (0.3克， 1.34毫莫耳）在MeOH (30毫升）中之經攪拌溶液，於0°C下， 以HC1氣體起泡15分鐘。將反應物攪拌過夜，並在減壓下移 除溶劑。使殘留物溶於MeOH (30毫升）中，以TEA (3.4毫升， 24毫莫耳）與Ο-甲基羥胺鹽酸鹽（2克，24毫莫耳）處理，並 攪拌24小時。在減壓下移除溶劑，並使殘留物純化（逆相 HPLC)，獲得 12D (0.16 克，44%)。MS m/z 272 (MH+). 製備實例13 : 128969 -77- 200836721
2B 13A
C 以類似實例4步驟1中所發現之方式，使2B與4-咪唑羧醛 反應，提供13A。使化合物13A (0.075克，0.3毫莫耳）、ι，2-胺基乙烷（0.067毫升）及AlMe3 (2M，在甲苯中，0.5毫升）之混 合物回流過夜。使反應物濃縮，並藉預備之HPLC純化（如 前述），而得標題化合物13。MS m/z 268 (MH+). 製備實例14
OH
F3C〆
14A
OTMS
於化合物14A (0.28克，1.93毫莫耳）在THF (10毫升）中之經 攪拌溶液内，添加TMS-CF3(0.51V[，在THF中，3.8毫升，1_9 毫莫耳）與CsF (0.61克，4毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌4 小時。於減壓下移除溶劑，並添加〇 (1〇毫升）。以Et〇Ac (3 X 15毫升）萃取含水混合物。使合併之有機層脫水乾燥 (Na2 )，過濾，及濃縮，而得粗製 14B。1 9 F NMR (CDC13): 128969 -78- 200836721 78.78 (d). 步驟2-3
14B 14C
於化合物14B (0·2克，〇·7毫莫耳）在DCM (25毫升）中之經 攪拌溶液内，添加NaCNBH3(0.3克，4.76毫莫耳）與AcOH(〇1 毫升）。將反應物攪拌過夜，並以飽和NaHC〇3使反應淬滅。 以EtOAc (20毫升X 3)萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及濃縮，而得14C。 以類似實例4步驟1中所發現之方式，使14C與4_咪唑羧醛 反應，提供標題化合物14。MS m/z 298 CMH+y 製備實例15 步驟1
co2h
Η 〇2Nv^n^N02 F M e 15A 將3-氟苯基醋酸（10·1克，65.5毫莫耳）在濃H2S〇4(2〇毫升） 中之經授摔溶液’經過添液漏斗以ΗΝ〇3溶液（9〇%，12毫升） 與浪氏8〇4(15毫升）逐滴處理’同時藉由水浴保持溫度在 20-坑之間。將反應物㈣。(：下㈣過夜，然後傾倒在冰 上。過濾沉澱物，以水洗滌，接著在真空及8(rc下乾燥5小 時。使固體溶於MeOH中 亚添加0·5毫升濃H2so4。使反應 128969 -79- 200836721 物回流5小時，且冷卻至室溫過夜。使混合物於冰浴中冷卻， 並添加3N NaOH，直到獲得pH = 5為止。在減壓下濃縮混合 物，以水稀釋，且以EtOAc萃取。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及濃縮。層析（5-20°/。EtOAc/己烷），提供15A (40%) 〇 步驟2
15A 15B FAjk/C02Me 於化合物15A (6.83克，26.5毫莫耳）在MeOH (80毫升）中之 經攪拌溶液内，添加10% Pd/C (0.68克）。將反應物於H2(l大 氣壓）下攪拌過夜。使混合物經過矽藻土過濾，並在減壓下 移除溶劑，獲得5.05克氫化作用產物（96%)。使此物質溶於 10% HC1 (50毫升）中，並使混合物回流0.5小時。使反應物冷 卻至室溫，以50% NaOH鹼化至pH = 8，且以EtOAc (3 X 100毫 升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃 縮，而得 15B (3.92 克，93%)。 步驟3-4
15B
於化合物15B (0.305克，1.84毫莫耳）之懸浮液中，添加吡 啶（0.3毫升，3.68毫莫耳）與ClC02Me (0.24毫升，3_11毫莫耳）。 將反應物在室溫下攪拌2小時，並過濾沉澱物。將沉澱物以 DCM、飽和NH4C1、H20及3N HC1洗滌。使DCM層脫水乾燥 128969 -80- 200836721 (MgS〇4)，過濾，及濃縮，並與沉澱物合併（於高真空下乾 燥），獲得0.455克其相應之胺基甲酸甲酯。使固體溶於τΗρ (10¾升）中，且添加叫挪以肩聊，^84毫升，遍毫莫 耳）。使反應物回流3小時，以Me〇H使反應淬滅，並再回流 10分鐘。於減壓下移除溶劑，且將殘留物藉急驟式管柱層 析純化（10·25% EtOAc/己烷），而得lsc⑽4克，63%)。
以類似實例4步驟1中所述之方式，使化合物15〇：與4-咪唑 羧醛反應，提供標題化合物15。Ms _ 291
化β物15D可按如述自化合物15Β開始，利用甲燒磺酸針 /峨咬’接著為ΒΗ3還原作用及以4_咪唾緩駿之還原性烧基 化作用而製成。MS m/z 311 (ΜΗ+)
co2h
化合物1SE (MS m/z 307, mh+)可使用類似實例15中所述之 迷t，自3-氣苯基醋酸開始而製成，惟步驟2 基醋酸在麵中之經㈣溶液内，添加阮尼Ni。將反應物 於吒（1大氣壓）下攪拌4小時。使混合物經過矽藻土過濾， 並在減壓下移除溶劑。使此物質溶於10%Ηα(10毫升）中， 且使混合物回流0.5小時。使反應物冷卻至室S，以· 128969 -81 - 200836721
NaOH鹼化至PH = 8，並以EtOAc(30毫升X5)萃取。使合併之 有機層脫水乾燥（NazSO4)，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留 物藉急驟式管柱層析純化（60-80% EtOAc/己烧）。 製備實例16
以類似貫例15步驟3-4中所發現之方式，使15B與氣甲酸 +醋反應’然後以BHS _SMe2還原，提供μα。 步驟3_4
16A
CbzHN F 以類似實例1步驟1-2中所發現之方式，保護16A，然後氫 化，提供16B。 步驟5-7
16B 16C 於化合物16B(170毫克，0.67毫莫耳）在DCM(i〇毫升）中之 經攪拌溶液内，添加吡啶（(U1毫升，134毫莫耳）與八4〇 (0.076毫升，0.8毫莫耳）。將反應物授拌i小時，然後添加另 外之Μ〇_毫升）。將反應―*，並濃縮。以水稀 128969 -82- 200836721 釋殘留物，並以EtOAc (3 x 30毫升）萃取。以NH4C1與水洗滌 合併之有機層。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4 ”過濾，及濃縮， 而得化合物16C (200毫克，ι00%)。以類似實例1步驟4與實 例4步驟1中所發現之方式，使16C去除保護，並轉化成標 題化合物 16。MS m/z 275 化合物16D與16E (表7)可按上述自化合物16B開始，使用 異氰酸甲西曰或氯化N，N- 一甲基胺績醯/2,6-二甲基峨n定，接著 為Boo去除保護及還原性烷基化作用而製成。化合物ΐ6ρ(表 7)可按上述製自化合物10A，藉由進行以4_咪唑叛酸 t遷原 性烷基化作用，及氫化作用以移除Cbz基團。 表7 \\ γΑ^νη R：xr> 化合物 16D R MS (MH+) 290 16E 340 16F Η 233 製備實例17
步驟1-5 128969 -83- 200836721
Boc H2NrV> H Boc 16B 17Α 以類似實例7 (步驟1-2)中所發現之方式，使16B轉化成 17A。然後，以類似實例15 (步驟3)、實例1 (步驟4)及實例4 (步驟1)中所發現之方式，使17A與ClC02Me反應，去除保護， 及轉化成標題化合物17。MS m/z 305 (MH+)· 下列化合物（表8)可按前述經由將化合物17A個別以 Ac20、甲烷磺酸酐、氯化N，N-二甲基胺磺醯或MeNCO處理， 接著為Boc-去除保護及還原性烷基化作用而製成。 表8
NH N R〆
MS (MH+)
NH
化合物
R 17Β γ 289 17C V 0 325 17D 354 17Ε 〇 304 製備實例18 步驟1-2 128969 -84- 18 200836721
CI02S
18B
18A 以類似實例16步驟5與實 將 只"3步驟1中所發現之方, 18A相繼以Ac2〇與氯基碏酸 式 …θ夂處理，提供18B。 步驟3_5
18C V0
CI°2Sv^x^N FXX> —^
18B
將Na2S03(1.15克，9.15毫莫耳#Ν々Ηα)3(〇81克，㈣毫 莫耳）在H2〇 (16毫升）中之經㈣溶液，於8(TC下，以娜 (1·33克4.82毫莫耳）處理。將混合物在腕下攪拌1小時， 然後，使其冷卻至室溫，並靜置過夜。濃縮反應物，接著， 使殘留物在尚真空下乾燥。於此殘留物中，小心添加NaHcq (〇·77克，9·15毫莫耳）與硫酸二甲酯（〇·69毫升，7·33毫莫耳）， 同時經過添液漏斗添加水，以持續攪拌反應混合物。將反 應物於回流下加熱度過週末。使混合物冷卻至75°C後，添 加笨（5毫升）。將混合物短暫地攪拌，冷卻至室溫，並添加 氨。在減壓下移除溶劑後，將殘留物與2N Na〇H混合，並以 EtOAc (3 X 50毫升）萃取。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及在減壓下濃縮。層析（0-5% MeOH/DCM)，提供18C (0.399克， 32%)。 以類似實例3步驟3與實例4步驟1中所發現之方式，使 18C去除保護，並轉化成標題化合物18。MS m/z 296 (MH+)· 製備實例19 128969 -85- 200836721
於化合物 19A (0.86 克，2.76 毫莫耳，Tetrahedron 2002, 58, 3605) 在DMSO (10毫升）中之經攪拌溶液内，添加亞磺酸鈉（0.37 克，3.64毫莫耳）與三氟曱烷磺酸銅苯複合物（42毫克，0.083 毫莫耳）。將混合物攪拌5分鐘，並添加N，N’_二甲基乙二胺 (0.32毫升，3毫莫耳）在DMSO (3毫升）中之溶液。將反應物 於110°C下加熱12小時，然後濃縮。使殘留物藉急驟式管柱 層析純化（10% MeOH/DCM)，獲得化合物19B (0.6克，81%產 率）。 步驟2
+
CI
N Tr 19C
N
19D 於化合物19B (0.1克，0.38毫莫耳）在DMF (15毫升）中之經 攪拌溶液内，添加NaH (0.08克）。將混合物攪拌5分鐘，並 添加化合物 19C (0.1 克，J· Med· Chem· 2002, 45, 533)。將反應物 攪拌24小時。在高真空下移除溶劑，並使殘留物藉急驟式 管柱層析純化（20% EtOAc/DCM)，獲得19D (0.08克，36%產率）。 128969 -86 - 200836721 步驟3 使化合物19D溶於Et0H (10毫升）中，並以1〇% pd/c⑼毫 克）處理。將反應物在(1大氣壓）及45°c下授拌16小時。 使混合物經過矽藻土過濾，並濃縮濾液。將殘留物藉急驟 式管柱層析純化（10%MeOH/DCM)，而得標題化合物19(3〇毫 克，63%)。MS m/z 344 (MH+). 製備實例20 Η
20Α 20Β 化合物20Α係按美國專利5,969，155中所述，製自2-氯基-4,6-二硝基甲苯(J· Org· Chem·，1985, 50, 1041-1045)。將丙酮（40 毫升） 中之化合物20A (0·8克，4毫莫耳）以19C (1.74克，4.8毫莫耳） 與& CO3 (0.67克，4.8毫莫耳）處理，然後回流48小時。在減 壓下移除溶劑，並使殘留物溶於DCM (600毫升）中，且以水 及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。 使殘留物藉層析純化（0.5% MeOH/DCM)，獲得20B (1.9克， 91%)，為黃色固體。iHNMR^CDCls): 8.21 (s5 1H)，8·0 (d，1H)，7·53 (d，1Η)，7.41 (s，1Η)，7.3-7.0 (15Η)，6·75 (s，1Η)，6.65 (d，1Η)，5.26 (s，2Η). 步驟2-3 128969 -87- 200836721
20B 20C 於化合物20B (1_88克，3·62毫莫耳）在EtOH (70毫升）中之經 攪拌溶液内，添加SnCl2-2H20 (3.27克，14.48毫莫耳）。使反 應物回流3小時，並在減壓下移除溶劑。將殘留物以飽和 NaHC〇3(120毫升）稀釋，並以EtOAc (3 X 200毫升）萃取。將合 併之有機層以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌；然後脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，及濃縮，獲得18克粗製化合物2〇c。將粗 製物質帶至下一反應，無需進一步純化。使小部份粗製物 質藉急驟式管柱層析純化(DCM，含有2-4% 7N NH3 /MeOH)， 獲得純化合物 20C。MS m/z 247 〇VfH+). 於粗製化合物20C (0.6克，2·43毫莫耳）在DCM (10毫升）中 之經授拌溶液内，添加TEA (0.34毫升，2.46毫莫耳）與C1C02 Me (〇·19毫升’ 2.43毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜，並 以2N NaOH (10毫升）使反應淬滅。於減壓下移除溶劑，且使 殘留物在玛0與EtOAc之間作分液處理。以Et〇Ac (3 χ 3〇毫 升）萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾， 及在減壓下濃縮。將殘留物藉急驟式管柱層析純化（DCM， 含有2% 7N NH3 /MeOH)。使含有所要產物之溶離份藉預備之 TLC (1000微米）進一步純化，獲得純標題化合物2〇。⑽μ 305 (ΜΗ+). 製備實例21
21 128969 -88- 200836721 步驟1
化合物21Α係藉由如先前實例1步驟4所述，將化合物5Α 以TFA處理而製成。 將化合物21Α (0.5克，2·4毫莫耳）與化合物21Β (0.87克，2.4 毫莫耳，Bioconjugate Chem· 2002, 13, 333)在 DMF (25 毫升）中之 經攪拌溶液以HATU (0·95克，2.5毫莫耳）處理，並攪拌過夜。 於高真空下移除溶劑，且添加水（50毫升）。以DCM (3 X 50 毫升）萃取混合物。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，過 濾’及在減壓下濃縮。將殘留物藉急驟式管柱層析純化（10〇/〇
MeOH/DCM)，獲得 21C(1.2 克，89%)。 步驟2-3
於化合物21C(1.2克，2.1毫莫耳）在11^(5〇毫升）中之經攪 拌/谷液内，添加BH3 -THF (2M，5毫升）。將混合物於8〇〇c下 加熱12小時。使反應物冷卻至室溫，並慢慢添加Me〇H… 毫升）。在減壓下移除溶劑，且使殘留物於段〇八〇與水之間
下，濃縮，獲得21D (0.85克，74%)。 然後，以類似實例19步驟3中所述之方式
，使化合物21D 128969 -89- 200836721 於80°C下氫化18小時，提供標題化合物21。MS m/z 307 (MH+). 製備實例22
步驟1-2
於THF中之化合物6B (0.38克，0.84毫莫耳）内，在〇。〇及Ar 下，添加n-BuLi (2.5M，在己烧中，1.01毫升，2.53毫莫耳）。 將混合物在0°C下攪拌1小時，然後以Mel (0.052毫升，0.84 毫莫耳）處理。將反應物於〇°C下攪拌1小時，接著以飽和 NH4C1水溶液處理。在減壓下移除Thf，並以EtOAc (3 X 50 毫升）萃取水層。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在 減壓下濃縮。層析（2-2.5% 7% NH3 -MeOH/DCM)，提供 22A (0.179 克，44%)。 以類似實例6步驟5中所發現之方式，使22A去除保護， 提供標題化合物22。MS m/z 243 (MH+). 製備實例23 步驟1 128969
-90- 200836721
NC
23A
NC
23B 以類似實例4步驟1中所發現之方式，使23A (Tetrahedron 1967, 23, 3823)與4-咪唑羧醛反應，提供23B。 步驟2-3
r〇NH H2N^CX>
23B 23C 將23B (0_050克，0.15毫莫耳）在1M NH3 -MeOH (30毫升）中之 溶液以阮尼鎳處理，氫化（35 psi H2) 2小時，並經過矽藻土 過濾。層析（3-15%7NNH3-MeOH/CH2Cl2)，提供23C，為黃色 薄膜（0.029 克，85%)。LMCS m/z 271 (MH+)· 以類似實例4步驟3中所發現之方式，使23C與AcCl反應， 提供標題化合物23。LMCS m/z 229 (MH+). 製備實例24
24A 以類似實例14 (步驟2)與實例4 (步驟1)中所發現之方式， 使6-溴基吲哚以NaCNBH3還原，並與1·三苯甲基咪唑_4-羧醛 128969 -91 - 200836721 反應，提供24A。 步驟3_4
24A 24B 將24A (0.5克，0.96毫莫耳）在DMSO (5毫升）中之漿液以二 磷酸二甲酯（0.2毫升，2.2毫莫耳）、DIPEA (0_7毫升，3.8毫莫 耳）、1，4-雙（二苯基膦基）丁烷（0·041克，ai毫莫耳）及pd(〇Ac)2 (0.022克，0.1毫莫耳）處理，並於100°c下攪拌過夜。將反應 物傾倒在水上，並以EtOAc萃取（3x)。將合併之有機層以鹽 水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。層析（(M〇〇% Et〇Ac/ 己烷），提供24B，為淡黃色固體（0.081克，15〇/〇)。 以類似實例6步驟5中所發現之方式，使24B去除保護， 提供標題化合物24。LMCS m/z 308 (MH+). 製備實例25
/Γ-ΝΗ xx> 10 於化合物10 (0.24克，0.87毫莫耳）在1:1 THF_H20 (10毫升） 中之經充分攪拌混合物内，逐滴添加氣甲酸苯酯（0.29毫升， 2.3毫莫耳）。將反應物於20°C下攪拌4小時，然後以Et0Ac 稀釋。單離有機層，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使所形 成之殘留物溶於MeOH中，以EtgN (0.6毫升，4.3毫莫耳）處理， 並擾拌過夜。濃縮溶液’並使其接受層析（〇_2〇% in 128969 -92- 200836721 NH3 -MeOH/EtOAc)，提供標題化合物25，為淡黃色固體（0.079 克，87%)。LMCS m/z 294 (MH+). 製備實例26
NH 'XX>
ΌΟ 步驟1 h2n
：»r I NO〇 10 26 以類似實例25中所發現之方式，將1〇以氣基硫代羰基甲 酸苯酯處理，獲得化合物26。LMCS m/z 310 (MH+). 製備實例27
Η 〇〇rN。2
I
27A 將2-甲氧基-5-硝基苯胺（14.4克，85毫莫耳）在CH2C12(100毫 升）中之溶液以ClC〇2 Me (8.0宅升，1〇3毫莫耳）與(17.9毫 升，128毫莫耳）處理，於20°C下攪拌過夜，及濃縮。層析 (20_40%EtOAc/己烷），提供27A，為黃色固體（9·21克，48%)。 步驟2 Η Ο
%^νη2 27Β /°γΝ^0/ΝΟ2 _^
I 27Α 以類似實例6步驟2中所發現之方式，使27Α氫化，提供 27Β 128969 -93- 200836721 步驟3
CH(OEt)2 將27B (7.8克，40毫莫耳）在Et〇H (100毫升）中之溶液，以 溴基乙醛二乙基縮醛（6.7毫升，44毫莫耳）與NaHC03 (3.4克， 40毫莫耳）處理，並加熱至回流，歷經3天。使反應物濃縮， 溶於Et20中，並以水洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥， 及濃縮。層析（0-40% EtOAc/己烷），提供27C (6·4克，51%)。 步驟4
將27C (5.3克，17毫莫耳）在TFA (70毫升）中之溶液以三氟 醋酸酐（90毫升）處理，並加熱至回流過夜。濃縮反應物， 並使其接受層析（0-40% EtOAc/己烷），提供27D (2.9克，55%)， 為淡黃色固體。 步驟5-7
將27D (2.9克，9.2毫莫耳）在Me0H (20毫升）中之混合物以 飽和Na] CO3水溶液（5毫升）處理，並於55。(：下加熱1天。使 反應物浪細’以CH2 C12萃取，以Na2 S〇4脫水乾燥，及濃縮。 層析（20-40% EtOAc/ 己烷），提供 27E (16 克，78%)。 128969 -94- 200836721 以類似實例14步驟2與實例4步驟1中所發現之方式，使 27E以NaCNBH3還原’然後轉化成標題化合物π。lmCS m/z 303 (MH+). 製備實例28
28A 將2-甲氧基-5-硝基苯胺（1〇 8克，64毫莫耳）與DMS (1〇 6毫 升’ 96笔莫耳）在CH3 CN (1〇〇毫升）中之溶液以亞硝酸異戊酯 (10·3毫升’ 77毫莫耳）慢慢處理’然後於价下加熱工小時。 濃縮反應物，並使其接受層析_職/己烷），提供28A (9.1 克，71%) 〇
步驟2-4
28A
28B 式，使28A氫化，烧 以類似實例27步驟2-4中所發現之方 基化，及環化，提供28B。 步驟5-8
28B 28C 128969 -95- 200836721 將28B (3.16克，11毫莫耳）在CH2cl2(50毫升）中之溶液以尿 素-過氧化氫（10.3克，1〇9毫莫耳）與K2HP04(17_1克，98毫莫 耳）處理’並攪拌〇·5小時。然後慢慢添加三氟醋酸酐（3·8毫 升’ 28毫莫耳）。將反應混合物於20°C下攪拌過夜，且經過 石夕蒸土塾片過濾。層析（0-40% EtOAc/己烧），提供28C (1.5克， 43%) 〇 以類似實例27步驟5-7中所發現之方式，使28C去除保護， 還原’然後轉化成標題化合物28。LMCS m/z 292 (MH+). 製備實例29
29B 將4-羥甲基咪唑（15克，111毫莫耳）在甲苯（1〇〇毫升）中之 懸浮液，經由添液漏斗以SOC12 (8毫升，144毫莫耳）在甲苯 (10毫升）中之溶液慢慢處理。然後，使混合物回流L5小時， 冷卻，及濃縮，提供29B，為灰色固體（15·8克，93%)。 步驟2-3
29Β 29C 將6-硝基峭哚（3.5克，21.8毫莫耳）在DMF中之混合物以 60% NaH (1.3克’ 32.7毫莫耳）處理，於2〇°c下攪掉3〇分鐘， 128969 -96- 200836721 並以29B (4.0克，26.2毫莫耳）處理。將混合物在70°C下加熱 過夜，經過矽藻土過濾，及濃縮。層析（0-7% IN NH3 -MeOH/ EtOAc)，提供29C，為黃色固體（1.7克，32%)。 將29C (0_46克，1_9毫莫耳）在EtOH中之溶液以阮尼鎳處 理，並氫化（1大氣壓H2)過夜。使混合物經過矽藻土過濾， 及濃縮，提供化合物29，為灰色固體（0.39克，98%)。LMCS m/z 213 (MH+). 製備實例30
29 30 以類似實例27步驟1中所發現之方式，使29與C1C02 Me反 應，提供 30。LMCS m/z 271 (MH+). 製備實例31
步驟1-2
將29B (6.9克，45.4毫莫耳）在DMF (100毫升）中之溶液，以 5·硝基吲哚（14.7克，90.8毫莫耳）與KF (50重量％，在矽藻土， 15.8克，136毫莫耳）處理，並於90°C下加熱過夜。使混合物 經過石夕藻土過濾、，及濃縮。層析（0-10% IN NH3 -MeOH/EtOAc)， 128969 -97- 200836721 提供31A，為黃色固體（3.72克，34%)。以類似實例29步驟3 中所發現之方式，使31A氫化，提供化合物31。LMCS m/z 213 (MH+). 製備實例32
31 32 以類似實例27步驟1中所發現之方式，使31與C1C02 Me反 應，以提供 32。LMCS m/z 271 (MH+). 製備實例33
32 33
以類似實例14步驟2中所發現之方式，使32以NaCNBH3還 原，獲得 33。LMCS m/z 273 (MH+). 製備實例34
34 以類似實例31步驟1與實例29步驟3中所發現之方式，使 N-甲基-5-硝基吲哚（有機製程研究與發展2001，5, 604)以29B 烷基化，並氫化，提供化合物34。LMCS m/z 227 (MH+). 製備實例35 128969 -98- 200836721
以類似實例14 (步驟2)、實例4 (步驟1}及實例6 (步驟2) 中所發現之方式，使6•苄氧基啕哚以NaCNBH3還原，與4_咪 唑羧醛反應，及氫化，提供35A。 步驟4 將35A (0.12克，〇·46毫莫耳）與Et3N⑴·20毫升，[12毫莫耳） 在一氣乙烧（10毫升）中之溶液以MeNC〇 (〇 〇35克，〇 61毫莫 耳）逐滴處理，並回流2小時。然後，將反應物於2〇〇c下攪 拌過夜，及濃縮。將此物質以水處理，並以CH2 cl〗萃取（3χ)。 接著’使合併之有機層濃縮。使殘留物溶於Et2NH (15毫升） 中’並攪拌過夜。將反應物以水處理，並以CH2C12萃取（3χ)。 然後，濃縮合併之有機層，並使其接受層析（2-5% Me〇H/ CH2C12)，提供 35，為白色泡沫物（0·015 克，1〇〇/。）。LMCS m/z 273 (MH+). 製備實例36
36
XX 以類似實例4 (步驟1)、實例29 (步驟3)及實例27 (步驟1) 中所發現之方式，使7-硝基-1，2,3,4-四氫ρ奎琳（美國專利 128969 -99- 200836721 然後以ClC〇2 Me處 5283336，1994)與4-咪唑羧醛反應，氫化 理，提供 36。LMCS m/z 287 (MH+)· 製備實例37 步驟1-3
37A 以類似實例1 (步驟1)、實例29 (步驟3)及實例5 (步驟1} 中所發現之方式，將7_硝基_U，3,4_W氫喹啉（美國專利 5283336, :1994)以（BOC)2 O/dmap處理，氫化，然後與甲烷磺酸 酐/Et3N反應，提供37A。
步驟4-5 BOC
37C 37D 將37C (0.49克，U毫莫耳^CH2Cl2(2〇毫升）中之溶液以 4MHC1-二氧陸圜（10毫升）處理，於2〇〇c下攪拌丨小時，及濃 縮。使混合物溶於MeOH⑽毫升）中，以二甲胺基f基_聚$ 乙烯樹脂處理，並於20t下攪拌i小時。過濾混合物，及濃 縮’以提供37D，為黃色膠f _克，97%)。以類似實例* 步驟4所發現之方式，使371)與4_咪讀駿反應，提供標 題化合物 37。LMCS m/z 307 (MH+)·
製備實例3S 128969 •100- 200836721 步驟1 〇Me
38A
於7-甲氧基㈤哚（3克，20.4毫莫耳）在THF (80毫升）中之經 攪拌溶液内，添加氣化甲苯磺醯（4克，21毫莫耳）與NaH (60%，1.22克）。將混合物在室溫下攪拌過夜，以水使反應 淬滅，及在減壓下濃縮。使殘留物於水（100毫升）與EtOAc (100毫升）之間作分液處理。然後，使有機層脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及濃縮，提供38Α(1·5克，24%)。 步驟2
38Α
於38Α在DCM (35毫升）中之經攪拌溶液内，添加HN03/Si02 (17 克，J· Org· Chem· 1993, 58, 1666)。使混合物音振 10 分鐘， 並於室溫下攪拌1.5小時。過濾反應物，及濃縮。管柱層析 (10-40% EtOAc/ 己烷），提供 38B (0.49 克，29%)。 步驟3·4
以類似實例1 (步驟2)與實例15 (步驟3)中所發現之方式， 128969 -101 - 200836721 使38B氫化，然後與ClC02Me反應，提供38C。 步驟5-7
H ?Me 丁〇s
38C /0一 N、 1 丨 於38C (0.42克，1_14毫莫耳）在MeOH (14毫升）中之經攪拌 溶液内，添加Mg粉末（0.14克，5.7毫莫耳）。使所形成之懸 浮液音振20分鐘，並藉TLC監測反應。於起始物質消失後， 在減壓下移除溶劑。使殘留物於DCM (50毫升）與0.5N HC1 (40 毫升）之間作分液處理。將有機相藉由NaHC03 (40毫升）與鹽 水（40毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，提供 38D (0.23 克，92%)。 以類似實例14 (步驟2)與實例4 (步驟1)中所發現之方式， 使38D以NaCNBH3/AcOH還原，並以咪唑-4-羧醛處理，提供 標題化合物 38。MS m/z 303 (MH+). 製備實例39
39A 將20A以氯化曱 以類似實例38 (步驟1)中所發現之方式 苯磺醯與NaH處理，提供化合物39A。 128969 -102- 200836721
Cl 39B 將化合物39A (4·56克，13毫莫耳）在Et〇H (26〇毫升）中之溶 液以SnCl2_2H2〇 (11.7克，52毫莫耳）處理。使反應物於9〇ct 下回流3小時，然後濃縮。將殘留物以飽和NaHC〇3水溶液 (100毫升）稀釋，並以EtOAc (2 X 150毫升）萃取。使合併之有 機層脫水乾燥（NadO4)，過濾，及蒸發，而得褐色固體3妞。
以類似實例7 (步驟1-3)中所發現之方式，將3炖以Ac2〇/ HC〇2H處理，以BHS -SMe2還原，及以MeNC〇處理，而產生化
將39C (2.7克，7.0毫莫耳）在Me〇H (1〇〇毫升）中之溶液以 KOH (5克）處理，於室溫下攪拌丨小時，及濃縮。然後，將 混合物以水處理，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。使合併之 有機層脫水乾燥（NadC^)，過濾，及蒸發，提供39〇。 128969 -103- 200836721 以類似前文所述之方式，使39D以NaBH; CN (實例14步驟 2，使用AcOH作為溶劑）還原，接著以‘咪唑羧醛（實例4步 驟1)處理，而得標題化合物39。Ms 32Q (MH+). 製備實例40
將10A(0·25克’ L3毫莫耳）與咪唑_4_羧醛（IB，0·16克，1.7 耄莫耳）在CH2C12(5毫升）中之混合物，以Ti(〇iPr)4(〇 75毫升， 2.6毫莫耳）處理’於2〇°c下攪拌過夜，然後以與A1CN (2.6毫 升’ 1M/甲苯）處理。18小時後，添加Et〇Ac、玛〇及矽藻土。 過濾，及後續層析（0-10% 7N NH3 -MeOH在CH2 Cl2中），提供40， 為黃色固體（0.07 克，18%)。LCMS m/z 303 (MH+). 製備實例41
步驟1-2
將3-甲氧基丙酸(〇·〇3毫升，〇·32毫莫耳）在DMF (4毫升）中 之混合物，以EDCI (61毫克，0.32毫莫耳）與HOBt (43毫克， 〇·32毫莫耳）處理。於攪拌10分鐘後，添加化合物41A (100 毫克’ 0.21耄莫耳，參閱實例6步驟4)。將反應物在室溫下 128969 -104- 200836721 攪拌過夜，以NaHC03 (50毫升）稀釋，及以CH2C12(3 x 50毫升） 萃取。將合併之有機層以H20 (2 X 60毫升）洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，及濃縮，提供41B。 以類似實例6 (步驟5)中所發現之方式，將41B以TFA與 Et3 SiH處理，提供標題化合物41。LCMS m/z 315 (MH+). 製備實例42
步驟1-2
以類似實例41中所發現之方式，使42A (Boc_Nle-OH)與41A 偶合，而得42B。總體去除保護（TFA/Et3 SiH)，及層析（逆相 HPLC，0.25% NH3 -Me0H/H20 與 0.25% NH3 -MeOH/ 乙腈之 0-15% 梯度液），提供標題化合物42。LCMS m/z 342 (MH+)_ 製備實例43
步驟1-3
以類似實例7中所發現之方式，將7B相繼以氣化乙醯氧 基乙醯、TFA，接著以4-咪唑羧醛處理，提供43A。MS m/z 329 128969 •105- 200836721 (MH+). 步驟4 將酯43A (180毫克，0.55毫莫耳）在甲醇（20毫升）中之混合 物以LiOH (200毫克）處理，於25°C下攪拌1小時，然後濃縮。 層析（DCM，含有5% 7N NH3/MeOH)，提供標題化合物43 (80 毫克，51°/〇)。MS m/z 287 (MH+). 製備實例44
步驟1-2
以類似實例7中所發現之方式，使1A以醋酸酐/吡啶醯基 化，然後以BH3 -SMe2還原，提供44A。 步驟3-5 以類似實例7中所發現之方式，將44A以ClC02Me/吡啶處 理，接著轉化成標題化合物44。MS m/z 301 (MH+). 製備實例45
步驟1
128969 -106- 200836721 將44A (100毫克，〇·38毫莫耳）、Et3N (o.n毫升，〇 76毫莫 耳）及羰基二咪唑（92毫克，〇·38毫莫耳）在〇(：：]^(5毫升）中之 混合物授拌過夜。然後添加另外之Et3N (0.2毫升，1.43毫莫 耳）與羰基二咪唑（〇·2克，1.2毫莫耳）。18小時後，使反應物 濃縮，及層析（50-80% EtOAc/己烷），獲得45Α (155毫克）。 步驟2-4 Ο
將化合物45A與CH3 CN (5宅升）及Mel (3毫升，48毫莫耳） 在欲封管中混合’並於55 C下加熱3小時。移除溶劑，並使 殘留物在高真空下乾燥0.5小時。相繼添加(5毫升）、
MeONH2-HCl(95 毫克，1.14 毫莫耳）及 DIPEA(0_2毫升，1.14 毫 莫耳）。將反應物攪拌2天，濃縮，然後於水與DCM之間作 分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及蒸發。層 析（50-60% EtOAc/ 己烧），獲得 45B (100 毫克）。 以類似實例1 (步驟4)與實例4 (步驟1)中所發現之方式， 使化合物45B去除保護，並轉化成標題化合物45。MS * 316 (MH+). 製備實例46
步驟1 128969 •107- 200836721 o2n
46A N〇2 ch3
於裝有冷凝器與溫度計之1升3頸圓底燒瓶中，添加2,4-二硝基甲苯（46A，20克，0.11莫耳）、濃硫酸（50毫升）、水（50 毫升）及預先製成之K2S04(K0H +濃H2S04，相當於100毫克 K2S04)。將混合物加熱至80°C到90°C，並以NaBf03(17.24克， 0.114莫耳）分次處理，同時保持溫度為80°C至90°C。然後， 將混合物在85°C下攪拌過夜，冷卻至室溫，並以EtOAc (3 X 200毫升）萃取。將合併之有機層以飽和NaHC03水溶液與鹽 水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在減壓 下濃縮。將殘留物藉急驟式管柱層析純化（2-5% EtOAc/己 烷），獲得 46B (8.02 克，28%)。 步驟2
於化合物46B (13.86克，53.3毫莫耳）中，添加N，N-二甲基 甲醯胺二甲基縮醛（79.5毫升，533毫莫耳）。將反應物在115 °C下加熱至回流。然後，使混合物冷卻，及濃縮。使粗產 物溶於MeOH (250毫升）中，以HC1 (10.5毫升）處理，並回流4 小時。使反應物冷卻至室溫，以水稀釋，且以EtOAc (3 X 100 毫升）萃取。將合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及 在減壓下濃縮。將殘留物藉急驟式管柱層析純化（2.5-8% EtOAc/己烷），獲得化合物46C (14.67克，82%)。 128969 -108- 200836721 步驟3
〇2N^^N〇2 ΤΎ /0Me
Br Br
46C 46D 於46C (4.04克，12.1毫莫耳）在冰AcOH (40毫升）中之溶液 内，在60°C下，添加鐵粉（2.03克，36.3毫莫耳）。將反應物 加熱至110°C，並攪拌40分鐘。然後，使混合物冷卻，及倒 入冷水中，且過濾沉澱物。以EtOAc (3 X 50毫升）萃取濾液。 使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在減壓下濃縮。 將殘留物藉急驟式管柱層析純化（5-15% EtOAc/己烷），獲得 46D (0·93 克，32%)。 步驟4-5
〇2NXpd
Br Br
46D 46E 以類似先前實例中所述之方式，使46D以TsCl (實例38步 驟1)保護，並以SnCl2-2H20 (實例39步驟2)還原，提供46E。
步驟6-11 Ts 1 Ts / Η2ΝΤΎ Ν’ ,/0γΝχι ΓΤΝ/> 〇丨 Br 46E Br 46F 以類似實例7中所述之方式，將46E以Ac20/HC02H處理， 以BH3還原，及以ClC02Me/吡啶處理，提供46F。 然後，使化合物46F以Mg (實例38步驟5)去除保護，以 NaBH3 CN (實例14步驟2，使用AcOH作為溶劑）還原，並以 128969 109- 200836721 4-咪唑羧醛（實例4步驟1)處理，提供46。MS 365 (_+). 製備實例47 步驟1-4
將46F (121毫克，0.28毫莫耳）在無水THF中之混合物，在 -78 C及氬氣下，以n-BuLi (1·6Μ，在己烧中，〇·ΐ7毫升，0.28 毫莫耳）逐滴處理，於-78°C下攪拌8分鐘，接著以Ν-氟基苯 磺醯亞胺（87毫克，〇_28毫莫耳，在THF中之溶液，經由套管 添加）處理。使混合物溫熱至，歷經2小時，以水使反應 淬滅’並以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層脫水 乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。將殘留物藉急驟式管柱層析 純化（0-25% EtOAc/己烷），獲得化合物47A (62毫克，59%)。 以類似前述實例所發現之方式，使47A以KOH (實例39步 驟6)去除保護，以NaBH3 CN (實例14步驟2，使用AcOH作為 溶劑）還原，及以4-咪唑羧醛（實例4步驟1)處理，獲得化合 物 47。MS m/z 305 (MH+). 製備實例48
128969 -110- 200836721 步驟ί
Br 方式，將 以類似實例7中所發現之 DIPEA處理，以提供48Α。
48A 化合物46E以ClC02Me/ ί 步驟2-5
Br 48A ο
CN 48B 於25°C及&大氣下，將中間 Zn(CN)2(160 毫克，1.3 毫莫耳） 物48A (500毫克，ι·2毫莫耳）、 、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵(275毫克 〇·3毫莫耳）及Pd2dba3(55毫克，〇1毫莫耳）之 混合物在腳（毫升）巾㈣，然後於崎下加熱以 時。使此懸浮液冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物於峨〜 X 100毫升）與飽和NH4C1水溶液（5〇毫升）之間作分液處理。
使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。管柱層析 (DCM)提供 48B (415 毫克，94%)。 曰 以類似前文所述之方式，使48B以K〇H (實例39步驟6)去 除保護，以NaBH/N (實例η步驟2，使用Ac〇H作為溶劑） 還原，及以4-咪唑羧醛（實例4步驟丨）處理，而得標題化合物 48。MS m/z 298.4 (MH+). 製備實例49
128969 -111 - 200836721 步驟1
將6-胺基吲哚冰羧酸甲酯（49a，〇·5克，2·63毫莫耳）在THp
(10毫升）中之經攪拌溶液，於々及〇。〇下，相繼以NaH (〇 〇95 克’ 3·95宅莫耳，分次添加）與TsCl (0.551克，3.16毫莫耳， 分次添加）處理，接著，使其溫熱至室溫。2小時後，以MeOH
C (3·95宅莫耳）使反應淬滅，於0°C下傾倒在冰冷水（10毫升） 上，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以（Na2S〇4)脫 水乾燥，過濾，及濃縮。層析（4〇% Et〇Ac/己烷），獲得49B (〇 51 克，57%) 〇 步驟2-5
以類似實例7中所發現之方式，將化合物49B以ac〇2Me/ 吡啶處理。使產物（0.45克，U2毫莫耳）溶於DMF (5毫升）中， 並以LiOH (0.110克，4.48毫莫耳）處理。10分鐘後，添加硫基 乙醇酸（0.124克，1.34毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下攪 拌48小時，以EtOAc稀釋，並以水洗滌。在以Et〇Ac萃取水 層後’將&併之有機層以飽和Na2 C03水溶液洗務（2x)，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。層析（5〇% Et〇Ac/己烷），獲 得 49C (0.15 克，54%)。 以類似前文所述之方式，使49C以NaBH3 CN (實例14步驟 128969 -112- 200836721 2 ’使用AcOH作為溶劑）還原，並以4-味嗤鲮酸（實例4步驟 1)處理，獲得化合物49。MS m/z 331 (MH+). 製備實例50
步驟1
以類似實例14 (步驟2)中所發現之方式，使化合物49C以 NaBH3 CN還原。將產物（0.060克，0.24毫莫耳）在THF中之溶 液，於0°C及Ar下以LAH (0.027克，0.72毫莫耳）處理。在室 溫下2小時後，以飽和Na2S04使反應淬滅，並過濾。以醋酸 乙酯（50毫升）洗滌沉澱物。將有機層以鹽水洗滌，及濃縮。 層析（2% 7N NH3 -MeOH 在 DCM 中），獲得 50A (0.030 克，57%)。 以如實例4 (步驟1)中所述之方式，使50A轉化成標題化 合物 50。MS m/z 303 (MH+)· 製備實例51
步驟1
7B 51A 128969 -113- 200836721 以類似實例45 (步驟1)中所發現之方式，將7B以羰基二咪 唑處理，提供化合物51A。 步驟2-4
將吡啶-2-甲醇（145微升，1.5毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶 液，於20°C下，以NaHMDS (300微升，1_5毫莫耳）處理，擾 拌1小時，然後以51A (100毫克，〇_3毫莫耳）處理。於擾拌 過夜後，將溶液以飽和NaHC03水溶液（1〇毫升）稀釋，並以 CH2C12 (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機相在真空中濃縮， 提供51B。 以類似實例1 (步驟4)與實例4 (步驟1)中所發現之方式， 使51B以TFA去除保護，並轉化成標題化合物51。LCMS m/z 364 (MH+). 製備實例52
步驟1
將4_(甲磺醯基）罕醇（52A，123毫克，〇·66毫莫耳）在THF (3 毫升）中之溶液以氣甲酸4-硝基苯酯（133毫克，〇·66毫莫耳） 128969 -114· 200836721 水洗滌，以 步驟2-3 。將混合物於20°C下授掉 分液處理。將有機層以鹽 及濃縮，提供52B。 與吡啶（54微升，〇·66毫莫耳）處理。將混名 4小時，接著在Et〇Ac與水之間作分液處理 水洗滌，以NadO4脫水乾燥，及濃
y 將52B (300毫克，得自前一步驟之粗製物質）在ΤΗρ 毫 升）中之溶液以6B (180毫克，〇.39毫莫耳）與吡啶（1〇〇微升， 1.24毫莫耳）處理。於2(rc下攪拌2天後，將混合物以 稀釋，以飽和NaHC〇3水溶液洗滌，及濃縮，提供52(：。 然後，以類似實例6 (步驟5)中所發現之方式，使此產物 以TFA去除保護，提供標題化合物52。lCMS — 427 (MH+). 製備實例53
將苯胺53Α(0·44克，2·47毫莫耳）在CH2C12(25毫升）中之經 攪拌溶液，於-78°C下相繼以乙醯基醛（ι·〇μ溶液，在CH2Cl2， 2.7 毫升）、NaBH(OAc)3(0.6 克，2·85 毫莫耳）及 AcOH (—滴）處 128969 -115- 200836721 理。使反應物溫熱至〇°C，歷經4·5小時，以H2〇使反應淬滅， 接著以CH2C12(3 X 40毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水 洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。層析（ptlC，30:1 CH2C12-MeOH)，獲得 53B (0.295 克）。 步驟2-5
以類似實例7 (步驟3與步驟2)中所發現之方式，將53B以 MeNCO處理，並以bh3 -SMe2還原，而得53C。 以類似實例4 (步驟1)與實例6 (步驟5)中所發現之方式， 將53C以1-三苯甲基咪唑冬羧醛處理，然後以巧繞⑻设去除 保護，獲得標題化合物53。LCMS m/z 328 (MH+). 化合物53D係按照上文所述之程序合成，惟於步驟1中使 用甲駿水溶液。LCMS m/z 314 (MH+).
製備實例54
步驟1-3 128969 -116- 200836721
以類似實例7 (步驟2)中所發現之方式，使53A以BH3 -SMe2 還原。使產物（0.1克，〇_62毫莫耳）溶於CH2C12(5毫升）中，並 以 Et3N (0.22 毫升，1·58 毫莫耳）與 ClC02Me(0.07 毫升，0.91 毫 莫耳）處理。將混合物在室溫下攪拌4小時，然後以CH2C12(50 毫升）稀釋。將有機溶液以H20與鹽水洗滌，以Na2S04脫水 乾燥，及濃縮。層析（PTLC，25] CH2Cl2-MeOH)，獲得 54A (46 毫克，34%)。 以類似實例4 (步驟1)中所發現之方式，將54A以咪唑-4-羧醛與催化用之對-甲苯磺酸處理，而得標題化合物55，為 黃色固體。LCMS m/z 301 (MH+). 化合物54B係按照上文所述之程序合成，惟於步驟2中使 用 MeNCO。LCMS m/z 300 (MH+). N^\
下列化合物係按照基本上如上文實例中之相同程序製 成0
MS (MH+) 化合物 結構
128969 -117- 215 200836721 101 102 103 104 105 106 107
108 109 110
257 286 274 307 307 307 292 292 292 292 128969 -118- 200836721 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
256 255 255 285 291 276 256 255 269 285 128969 -119- 200836721 121 122 123 124 125 126 127 127 128
285 299 291 305 271 283 258 321 302 128969 -120- 200836721 129 130 131
301 314 300 132 133
357 343 134 135 136 137 138
385 329 331 317 407 128969 -121 - 200836721 139 349 σ°ιΝιχ> 140 141 142 143 ^ΝΗ
363 349 325 311 144 Ον.
325 145
146 147 ο
331 345 363
128969 -122- 399 200836721 150 149 151 152 153 154 155 156 157 158
391 369 353 373 361 363 379 377 389 375 128969 -123 - 200836721 159 160 161 162
163 164 165
166 167 168
342 360 317 367 356 362 390 371 795036 307 128969 -124- 200836721 169 170 171 172 173 174
175 176
Br 321 335 335 327 341 334 336 364 128969 -125- 200836721 177 178 179 180 181 182 183
184 185 186
309 357 315 343 301 334 334 339 285 300 128969 •126- 200836721187 188 189 190 191 192 193 194 195 196
315 343 301 305 286 301 300 381 341 321 128969 -127- 200836721 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206
314 345 312 365 305 371 339 345 359 405 128969 -128- 200836721 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216
452 319 307 393 329 329 343 370 392 392 128969 -129- 200836721 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226
392 334 352 364 348 366 378 362 376 390 128969 -130- 368200836721 227 228 229 230 231 232 233 V 234 235 236
338 415 364 364 380 380 392 362 128969 -131 - 368 200836721 237 238 239 240 241 242 243 , 244 245 246
376 394 394 406 390 404 396 366 340 422 128969 -132- 200836721 247 248 249 250 251 252 253 254 255
431 378 431 352 333 365 387 367 341 128969 -133 - 200836721 256 N^\
325 257
331 258 / \ N^\ 259 260 261 262
363 362 380 380 347 263
345 264 N^=\
326 128969 -134- 200836721 265
379 Η
266 N^\ 267 268 269
381 381 341 441 270 l. N^\ 271
401 381 檢測： 關於α2Α與a2C之功效激動劑活性值（Emax，GTP 7"S檢測） 係按照由Umland等人所詳述之一般程序人類a2c-腎上腺 素受體使用[35 S]GTPTS與cAMP功能性檢測之受體儲備分析 ’’歐洲藥理學期刊2001，411，211-221)測定。對本發明之目的而 言，若化合物對a2C受體之功效係-30% Ernax (GTP作檢測）， 128969 -135- 200836721 且其對α2Α受體之功效係S 30% Emax (GTPtS檢測），則該化 合物係被定義為a2C受體亞型之專一或至少選擇性激動 劑。 下列化合物係以先前界定之定義為基礎，經評估為a2C 受體亞型之專一或至少選擇性激動劑：1G，1H，II，2G，3, 5C， 5D，6, 7, 7D，7F，7Q 7H，71，7N，10, 11，11C, 12, 12B，12D, 14, 15, 17B, 21，23C，30, 32, 39, 43, 45, 46, 113, 114, 115, 120, 122, 123, 124, 125, 127A，128, 129, 132, 136, 137, 142, 143, 146, 151，168, 169, 170, 171，174, 175, 176, 185, 186, 187, 198, 236, 244, 250 及 266。 雖然本發明已搭配上文提出之特殊具體實施例加以描 述，但許多其替代方式、修正及其他變異將為一般熟諳此 項技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異係意欲 落在本發明之精神與範圍内。 128969 136-

Claims (1)

  1. 200836721 十、申請專利範圍： 1· 一種藉以下結構表示之化合物
    式I 或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中·· AS含有K3個雜原子之5項雜環，且視情況被至少 一個R5及/或1或2個（=〇)基團取代； J1、J2 及 J3 係獨立為 _N_、,〇)_ 或 _C(R2 )-; J4為C或N ; J5 為-C(R6 )-或-N(R6 )-; =二為單或雙鍵； R1係選自包括-[C(Ra)(Rb)]qYR7,、_[c(Ra)(Rb)]qN(R7)yR7,、 .[C(Ra )(Rb )]q NR7 R7 J > .[C(Ra )(Rb )]q OYR7 5 , .[C(Ra )(Rb ^ 〇N=CR7 R7 i 、-P(=0)(OR7)(〇R7’）、-ppOXNRTR?、及 _p(=〇)R82 ; Y 係選自包括鍵結、_c(=0；)-、-C(=0；)NR7 -、-CX=〇P-、 -C(=0)-[C(Ra )(Rb)]n 〇-(：(=0)·、-C(=0)N(Rc)-0-、-C(=NR7)-、 C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR7〇-、-S(0)p-、-S02NR7 - 及-C(=S)NR7-; 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烧基、炫氧基及鹵 基，且 或烷基； R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 128969 200836721 -NR7R7’、-(CH2)qYR7,、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CHJqOYR7’、
    _(CH2)qON=CR7R7’、-P(=〇)(〇r7)(OR7 )、聲⑺㈣尺?，及 -P(=0)R82，及烷基、烷氧基、稀基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜芳燒 基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η、鹵基與（=〇)，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中 不超過2個可為（=〇); R4係獨立選自包括Η、_0^與_基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代；
    R5係獨立選自包括Η、鹵基、-oh、 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、彡基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個函基、-OH、-CN、·Ν02、视¥，及·s(〇)pR7取代基及/或 1或2個（=〇)基團取代； R6係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、稀基、 快基、《基、環絲基、芳基、芳氧基、芳烧^雜基芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基炫基，其每—個係視情況 被至少一個齒基、_〇Η、-CN、-N02、_nr7R7，& _s(〇)pR7取 128969 -2- 200836721 代基及/或1或2個（K))基團，及名(=〇)R7、_c(K))〇r7、 -c(=〇)nr7r7、·8〇2Ι17 及-S02NR7R7 ’取代； R7係獨立選自包括11與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次； R係獨立選自包括11與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被R12取代一或多次； R與R7和彼等所連接之氮原子一起形成3_至8_員雜 環基、雜環烯基或雜芳基環，除了 N原子以外，具有1 或2個選自包括〇、N、-N(R9)-及S之其他雜原子，其中 δ亥環係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團及/ 或1或2個（=〇)基團取代， R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、烷氧基、-〇H、-CN、_N〇2、_N(Rll)2及 -S(0)pR取代基及/或1或2個（==〇)基團取代； R9 係獨立選自包括 Η、-QCO-R1 0、-CCCO-OR1 0 及-S(0)p -OR1 0， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烧基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-〇H、 _CN、-N02、_N(Rn)2A-S(0)pRn 取代基及/或 1 或 2個（=〇)基 團取代；且 128969 200836721 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、-N02、-NCR11 )2及-S(0)pR"取代基及 / 或 i 或2個（=0)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基 '烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 1 '' 括鹵基、-〇H、_CN、-N02、-N(Rn’)2及-S(0)pRn’及/或 1 或2 個（=0)基團； R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、_CN、-N〇2、1 )2 及々Ο)〆11及/或1或2個（=〇)基團，及烷基、烷氧基、烯基、 f 烯氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧 \ 基、芳烧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、 雜環稀基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、 芳基烧氧基、雜芳基烧氧基、雜環基烧氧基及雜環稀基烧 氧基，其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次，取 代基選自包括Η、烧基、鹵烧基、鹵基、_qh、視情況經 取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之 環统氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之 雜環烯基氧基、-CN、-N02、-N(Ri1 )2及-SCCOpR11及/或1或2 128969 -4- 200836721 個（〇)基團，其中該視情況經取代之院氧基、芳氧基、視 f月况ι取代之裱烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜 衣稀基氧基，當經^取代日夺，係被r1 i取代一或多次； m 為 1-5 ; η係獨立為ι_3 ; Ρ係獨立為0-2 ; q係獨立為〇-6 ;且 w 為 1-3 ; ' 具有下列附帶條件： ⑻右 Jl-J3 為-C(H>，R1 為-[c(Ra)(Rb)]q〇YR7’，q為 0，且A 為未經取代之味嗤基，則γ不為鍵結； (b) 右 jlj3 為 _C(H> ’ Rl 為-[C(Ra)(Rb)]qYR7,，q 為 0，且 Α 為 未經取代之味唑基，則γ不為鍵結； (c) 右J4為ν，則j5為 <(反6)_ ; (d) 若 J4 為 c，則 J5 為 _n(r0)_，及 (e) 若A為未經取代之咪唑基，R1為-[C(Ra)(Rb)]q YR7,，q 為0，Y為-C(==0)-或-c(=〇)〇-，則R7不為H或烷基； ω若R1為-隊⑽义观，，q = 0，且γ κ领7)… (NOR )_、，則 與尺7 ,可 不一起採用以形成3_至8_員雜環基、雜環烯基或雜 環；及 一（g)若 R1 為-[C(Ra )(Rb 凡 n(r7 )yr7，或 _[c(Ra )(Rb 凡顺7 R7，，且 q 一〇 ’則R7與R7’可不一起採用以形成3_至8_員雜環基、雜環 烯基或雜芳基環。 、 128969 200836721 2·如請求項1之化合物，其中： JLJ3 各為-C(R2)-; A為5-員雜芳基或雜環烯基環，選自包括咪唑、二氫咪 嗤及5唾淋，其每一個係視情況被至少一個R5及/或1或2 個（=〇)基團取代； Rl 係選自包括 _(CH2)qYR7’ 、-(CH^qlSKI^YR7’ 、 -(CH2 )q N(YR7 )(YR7 ’）、_(CH2 )q NR7 R7，、-(Ch2 〇YR7，及 -(CH2)q〇N=CR7R7 ,； f \ y κ Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(；=〇；)NR7 -、_CX=C〇0、 -C(-0)-[C(Ra)(Rb)]n-〇-C(=〇)-、-C(=0)N(Rc)-〇-、-C(=NR7)-、 -C(=NOR7> . -C(=NR7)NR^ . -C(=NR7)NR70- > -S(0)p- > -S02NR7-及-C(=S)NR7 -; R2係獨立選自包括H、-〇H、鹵基、-CN、-N02、-SR7、 -NR7 R7 、-(CH2 )q YR7 ’、-(CH2 )q N(R7 )YR7，、-(CH2 )q OYR7 ’ 及 _(CH2)q〇N=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 , 環烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烧基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； R4係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、環烧基、環燒氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜方烧基、雜$衣基及雜ί哀基烧基’視情況被至少一個 128969 -6- 200836721 R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-〇H、-CN、-N02、-NR7R7， 及-SR7，及烧基、烷氧基、浠基、烯氧基、炔基、環烷基、 環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烧基’其每一個係視情況被至少一個鹵 基、_OH、_CN、-N02、-NR7R7’及 _s(0)pR7取代基取代； R6係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 % 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及-SR7取代基， 及-C(=0)R7、_C(=0)0R7、-C(=0)NR7R7,、_S〇2R7iS〇2Nr7r7, 取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環浠基、雜環烯基烷基、雜芳基、雜芳烷 基，其每一個係視情況被R1 2取代一或多次； 、 R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基、雜 芳烷基，其每一個係視情況被R1 2取代一或多次；或 R與R和彼等所連接之氮原子一起形成3-至8-員雜 環基、雜環烯基或雜芳基環，除了 N原子以外，具有^ 或2個選自包括〇、n、-N(R9)_&s之其他雜原子，其中 該環係視情況被丨至5個獨立經選擇之^部份基團取 128969 200836721 代， R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、烷氧基、-OH、-CN、-N02 ' -I^R11 )2及-SR11 取代基取代； R9 係獨立選自包括 Η、-CCCO-R1 0、-QC^-OR1 0 及-S(〇)p -〇Ri 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烧基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-〇H、 -CN、-N02、-N(Rn)2 及-SR11 取代基取代； R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烧基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、_OH、_CN、-N02、-NCR11)及-SR11 取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷或、、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基 '雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-N02、-N(RH，)2及 _S(0)pRii，； R11’係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R係獨立選自包括Η、鹵基、-oh、（N、-M)2、1 \ 及-s(0)PRn，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環2 烷基、％烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳基氧基、雜芳烧基、雜環基、雜環烯基、雜環稀 128969 200836721 基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳 基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一個係 依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括H ' 烧基、鹵烧基、鹵基、韻、視情況經取代之烧氧基、視 情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況 經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、 •CN、-N〇2、_N(Rn)2及_S(0)pRll，其中該視情況經取代之 烧氧基、芳氧基、視情驗取代之環純基、視情況經取 代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被ru 取代一或多次； m為1或2 ; η係獨立為1或2 ; Ρ係獨立為0-2 ; q係獨立為0-3 ;且 w 為 1-3 ， 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 3·如請求項2之化合物，其中A為咪唑。 4·如請求項i之化合物，其中户為N。 5. 如請求項i之化合物，其中j5為-n(r0)。 J3 為-CH-或， 6. 如凊求項3之化合物，其中ji與ρ為_CH· J4為 N，J5 為 _Ch2_，瓜為 j。 7·如請求項6之化合物，其中 Rl 為 <CH)qN(R7)Y(R7’）； Y 為-c(=〇)〇-、-C(=0)N(RC)_0”t c(〇)NR7 ; 128969 200836721 R7係獨立選自包括Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、 雜芳基、芳烷基及雜芳烷基，該基團係視情況被取代基取 代一或多次，取代基獨立選自包括11、烷基、環烷基、烷 氧基、鹵基、-OH、-CN、-Ν02、-N(R11)2、_s(〇)pRll、視情 況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基及視情況經取代 之雜芳基氧基，該視情況經取代之芳基、視情況經取代之 务氧基及視情況經取代之雜芳基氧基，當經取代時，係獨 立被取代基取代一或多次，取代基選自包括Η、烷基、環 f、 ^ 烷基、烷氧基、鹵基、_〇H、N02、-N(Rn)2 及 _s(0)pRn。 8·如請求項6之化合物，其中 R1 為-(CH)qN(R7)Y(R7’）； Y 為-C(=〇HC(Ra)(Rb)]n-0-CK))-; Ra與Rb係獨立為Η或烷基； η為1或2 ;且 R7係獨立選自包括Η、烧基、環烧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基，該基團係視情況被取代 U 基取代一或多次，取代基獨立選自包括Η、烧基、環烧基、 燒氧基、鹵基、-OH、-CN、-Ν〇2、-IS^R11 )2、-S(0)p Rn、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基及視情況經取 代之雜芳基氧基，該視情況經取代之芳基、視情況經取代 之方氧基及視情況經取代之雜芳基氧基，當經取代時，係 獨立被取代基取代一或多次，取代基選自包括Η、烷基、 環烷基、烷氧基、鹵基、-OH、N02、-N(R11)2&-S(0)pR11。 9·如請求項6之化合物，其中： 128969 -10- 200836721 R2為Η、鹵基或烷基，視情況被至少一個R5取代； R3 為 Η ; R4為Η、烷基或CN ; R5為Η或鹵基。 10·如請求項9之化合物，其中： R6係選自包括Η、烷基及-C(=〇)R7、-C(=0)0R7、 -C(=0)NR7r7 ’、_S〇2R7 及 _s〇2nr7r7 ’ ； 11· 一種化合物，其係選自包括：
    溶劑合物或前體藥物。 一種如請求項1之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物i -種醫藥組合物，丨包含至少一種如請4 及至少一種藥學上可 接受之載劑、佐劑或媒 載劑、佐劑或媒劑。
    療劑。 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至 接受之載劑、仕添，丨士： w Μ 一或多種其他治 128969 200836721 14.如請求項13之醫藥組合物，其中該其他治療劑係選自包括 類口醇、PDE-4抑制劑、抗繩簟驗劑、可若莫林（crom〇iyn) 鈉、Ηι受體拮抗劑、5-HTi激動劑、NSAID、血管收縮素轉 化酶抑制劑、血管收縮素Η受體激動劑、分阻斷劑、分激 動劑、白三烯素拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移 變性劑、利鈉尿肽、疼痛處理劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑， 及適合治療心臟症狀、精神病症及青光眼之治療劑。 15. —種在有需要之細胞中選擇性地刺激腎上腺素能受 ^ 體之方法，其包括使該細胞與治療上有效量之至少一種如 睛求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物接 觸。 16· —種治療與a2C腎上腺素能受體有關聯之一或多種症狀 之方法’其包括對需要此種治療之哺乳動物投予如請求項 1之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 17·如明求項16之方法，其中該症狀係選自包括過敏性鼻炎、 ( 充血、疼痛、腹瀉、青光眼、鬱血性心衰竭、心臟絕血、 躁狂病症、抑鬱、焦慮、偏頭痛、壓力所引致之尿失禁 來自絕血之神經元傷害及精神分裂症。 18. 如請求項17之方法，其中該症狀為充血。 19. 如請求項18之方法，其中充血係與常年過敏性鼻炎、季節 性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神經性鼻炎、藥 性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎有關聯。 2〇·如凊求項18之方法，其中充血係因息肉所造成，或係與〜 般感冒有關聯。 128969 -12- 200836721 21·如請求項16之方法，其中該症狀為疼痛。 22.如請求項21之方法，其中疼痛係與神經病、發炎、關節炎、 糖尿病有關聯。 23·如請求項1之化合物，其係呈經單離與純化形式。 24· -種醫藥組合物，其包含至少-種如請求項η之化合物， 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種藥學上可 接受之載劑、佐劑或媒劑。 ^ 25·如請求項24之醫藥組合物，其進一步包含一或多種其他治 療劑。 26·如請求項25之醫藥組合物，其中該其他治療劑係選自包括 類固醇、PDE-4抑制劑、抗蠅蕈鹼劑、可若莫林（cr〇m〇iyn) 鈉、呒受體拮抗劑、^^。敫動劑、NSA；[D、血管收縮素轉 化酶抑制劑、血管收縮素Π受體激動劑、尽阻斷劑、各激 動劑、白三烯素拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移 變性劑、利鈉尿肽、疼痛處理劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑， 《 及適合治療心臟症狀、精神病症及青光眼之治療劑。 • 27. 一種治療與腎上腺素能受體有關聯之一或多種症狀 之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予如請求項 11之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 28·如請求項27之方法，其中該症狀係選自包括過敏性鼻炎、 充血、疼痛、腹瀉、青光眼、鬱血性心衰竭、心臟絕血、 躁狂病症、抑鬱、焦慮、偏頭痛、壓力所引致之尿失禁、 來自絕血之神經元傷害及精神分裂症。 29·如請求項28之方法，其中該症狀為充血。 128969 •13- 200836721 3〇·如請求項29之方法，其中充血係與常年過敏性鼻炎、季節 性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神經性鼻炎、藥 性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎有關聯。 31·如請求項29之方法，其中充血係因息肉所造成，或係與一 般感冒有關聯。 32·如請求項28之方法，其中該症狀為疼痛。 33·如叫求項32之方法，其中疼痛係與神經病、發炎、關節炎、 糖尿病有關聯。 34·如請求項η之化合物，其係呈經單離與純化形式。 128969 14- 200836721 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    128969
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