TW200840586A - Process for the manufacturing of beta mimentics - Google Patents

Description

200840586 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於製備式1之卜擬態物的方法，

其中

η 表示1或2 ; R1 表示氫、鹵素、Cy炫基或〇<1-4-烧基； R2 表示氫、_素、Cw烷基或O-Cw烷基； R3 表示氫、Cw烷基、0H、鹵素、O-Cw燒基、〇-Cw伸烷基-COOH、O-Cw伸烷基-COO-Cw烷基。 【先前技術】 β-擬態物（β-腎上腺素能藥物）自先前技術已知。在此方 面，可提及（例如）美國專利US 4,460,581之揭示内容，該 案件建議使用β-擬態物來治療諸多疾病。 對於用藥物治療疾病而言，常常期望製備長期具有活性 之藥物。通常，此可確保長時間維持達成治療效果所需體 内活性物質濃度而不必頻繁地重新給藥。再者，以較長時 間間隔給予活性物質十分有利於患者健康。特別期望製備 :藉由每曰投藥一次(單一劑量)而用於治療之醫藥組 習慣於有規律地按時服藥。 心者^相對快速地 因此， 本發明之目標係提供_ 種用於製備卜擬態物之方 I27122.doc 200840586 法’遠等^擬態物一方面在治療COPD或哮喘方面具有治 療益處而且以長期具有活性為特徵且因此可用於製備長期 具有活性之醫藥組合物。本發明之特定目標係製備卜擬態 物，蓉於其長久效應，該等β·擬態物可用於製備用於治療 COPD或哮喘且每日投藥一次之藥物。除了此 . 夸目標之 外，本發明之又一目的係提供不僅具有異常效力而一 度選擇性為特徵（相對於β2_腎上腺素受體） ^ 物。 ㊉4擬態 【發明内容】 本發明係關於一種用於製備式1化合物之方法，

R3 其中 n 表示1或2 ;

Rl表示氫、鹵素、Cw烧基或0_C1-4-烧基； r2表示氫、鹵素、Cm-烧基或O-Cy烧基； R3表示氫、Cm-烷基、OH、鹵素、〇_Ci ^ 烷基、0- 烷

Cw 伸烧基-C00H、O-Ci-4-伸院基 基； 其特徵在於式1 a之化合物

O-PG °γ^ο ΗΝ la 127122.doc 200840586 其中PG表示保護基團-與式lb化合物

h2n' 其中Rl、r2、r3及n具有上文所給出含義-在有機溶劑中反 應以形成式lc化合物，

lc 其中R1、R2、R3、η及PG具有上文所給出含義，且藉由去 除保護基團PG自式lc化合物獲得該式1化合物。 較佳地，以上方法可用於如下製備式i化合物，其中 η 表示1或2 ; R1表示氫、鹵素或C!-4-烧基； R2表示氫、鹵素或Ck烧基； R3表示氫、Cw烷基、OH、鹵素、〇_Ci 4_烷基、〇_ Cw伸烷基-COOH或O-Cw伸烷基_c〇〇_c^烷 基。 較佳地’以上方法可用於製備如下式1化合物，其中 π 表示1或2 ; R1表示氫、氟、氯、甲基或乙基； R2表示氮、氟、氣、曱基或乙基； R3表示氫、Cm-烧基、0H、氟、氯、溴、〇_Ci 4·院 基、0-Cl.4-伸烷基-C〇OH、〇_Ci 4 伸烷基_c〇〇 Ci 4_ 127122.doc 200840586 烧基。 較佳地，以上方法可用於製備如下式i化合物，其中 η 表示1或2 ; R 表示氫、甲基或乙基； R 表示氫、甲基或乙基； R3表示氫、甲基、乙基、ΟΗ、甲氧基、乙氧基、〇_ CH2-COOH、〇-ch2-co〇-甲基或 0_CH2_C00乙 基。

較佳地，以上方法可用於製備如下式1化合物，其中 η 表示1或2 ; R1表示氫或曱基； R2表示氫或甲基； 甲氧基、0-CH2-C00H 或 0- R3表示氫、甲基、〇Η、 CH2_COO-乙基。 【實施方式】

反應。該式…匕合物可呈驗 …b化合物在甲心 (氫氧化鈉溶液、氫氧化钾溶液=二用過量⑽ 苯中）提取對應鹽（例如，鹽酸鹽）。冑機洛劑中（較佳於、 杈佳地，依照本發明，以所用化人 化學計量量之化合物lb。倘芒中D句13計，可使用至： 心例如，多達3當量，好要’亦可使用過量化合4 早乂1 土夕達2.5當旦奸 127122.doc 1 當量至2當量’視情況為1當量至特別佳地 2 la計。 田里’以所用化合4 200840586 該反應較佳在高溫下實施，較佳地，在超㈣。e之溫产 下，特別佳地，在超過贼之溫度下。特別佳地，將= 混合物加熱至所用溶劑之沸騰溫度。 隨後，在此溫度下，使該反應進行3至9小時，較佳進行 4至7小時，較佳進行約6小時。 、當該反應完成時，添加乙酸甲s旨並過渡所得溶液。將渡 液加熱至50。〇並酸化，較佳地，用無機酸酸&，特別佳 地’用nit酸酸化且在過濾該產物之後約lG分鐘至η小時 期間’較佳地，20分鐘至6小時期間，特別佳地，％分鐘 至3小時期間進行。在添加酸期間，彳用化合物。之晶體 作為晶種，例如，在添加約5%所用酸之後。 較佳地，藉由氫化在適宜溶劑中實施保護基團Μ自式“ 化合物之去除。適宜溶劑包括有機溶劑，較佳為有機極性 溶劑’特難的溶劑係選自四m各種^自旨及Ci8- 醇。依照本發明，較佳使用四氫'^、乙醇及f醇作為溶 劑’其中乙醇及甲醇具有特別重要性。 對於在本發明之方法中進行氫化而言，較佳於氫存在下 使用觸媒。較佳觸媒係適宜過渡金屬觸媒，較佳為非均相 過渡金屬觸媒’最佳為含有把之觸媒，具體而t，係!巴與 活性炭之混合物。 車乂仏於過里氫存在下實施氫化。依照本發明，此可由1 巴至10巴，較佳介於2巴與7巴之間，特別佳地，介於2·5 巴與4·5巴之間的氫氣壓來提供。 車乂佳地，在6〇t下實施氫化。在反應完成後，消除觸 127122.doc 200840586 媒’較佳藉由過濾消除。 fk後用異丙醇（IP A)稀釋該溶液並重結晶產物。較佳 地’部分蒸發出溶液且藉由冷卻該溶液結晶出產物。 在本發明之較佳化合物中，式la化合物可藉由使式2纽化 合物反應來製備，

其中PG具有如請求項i中所給出含義且反4表示鹵素，較佳 為演或氯。 在本發明之方法中，式2a化合物與g)_DIP-氯化物（二異 松坎基氣硼烷（diisopinocampheylchl〇r〇b〇ran))在適宜溶劑 中反應。杈佳地，將有機溶劑視為適宜溶劑。較佳溶劑係 選自乙醚、第三丁基_甲基醚、2_甲基四氫呋喃、四氫呋 喃、甲苯及二氧雜環己烷。依照本發明，特別佳地使用第 三丁基-甲基醚、四氫呋喃及二氧雜環己烷作為溶劑，而 特別重要者係二氧雜環己烷及四氫呋喃。 该㈠-DIP-氯化物可以純淨形式或以溶液形式使用，較 佳在惰性有機溶劑中，特別佳地，在脂肪族溶劑（具體而 言，係戊烷、己烷、庚烷或辛烷，尤其為庚烷）中使用。 於較低溫度下，將該㈠-DIp_氯化物添加至反應介質 中；該溫度較佳為低於(TC，特別佳地，低於_i(rc，且具 體而言’在-20°C至-40°C下添加。 經H)分鐘至6小時，較佳經3〇分鐘至4小時，特別佳地經 127122.doc -11· 200840586 1小時至3小時時間添加該㈠氯化物。具體而言，經 70分鐘至110分鐘添加該（-)-DIP-氯化物。 較佳地，依照本發明，以所用化合物。計，可使用至少 化學計量之（->DIP_氣化物。倘若需要，亦可使用過量（一)_ DIP-氯化物，例如，以所用化合物2&計，至多3當量，軤 佳為至多2.5當量，特別佳地，約15#量至2.5當量，具體 而言為約1.8當量。 、 在添加該（-)-DIP-氯化物之後，將該反應混合物攪拌⑺ 分鐘至4小時，較佳為攪拌3〇分鐘至3小時，特別佳為攪拌 40分鐘至8〇分鐘日㈣，且具體而言，纟完成該添加後，再 攪拌該反應混合物5 〇分鐘至7 0分鐘。在此期間，調節兮反 應混合物至低於〇°C，特別佳地，低於_1〇〇c，具體而古， 自-20°C至-4(TC之溫度。 隨後，以所用（->13ΙΡ-氯化物之量計，添加至少化學計 量量之溶於水中之氫氧化鈉（Na0H)。視情況，亦可使用過 量NaOH，例如，多達3當量，較佳多達2·5當量，特別佳 地，約1.5至2.5當量，具體而言，係約18當量，以所用 DIP-氣化物之量計。較佳地，在添加Na〇H之後，量測得 反應混合物之PH應為12至14，特別佳地，125至135，尤 其為12.7至13.3。 當獲得期望pH時’將該反應混合物攪拌丨〇分鐘至4小 日守，較佳地，30分鐘至3小時，特別佳地，4〇-8〇分鐘時間 且具體而言，將該反應混合物再攪拌5〇_7〇分鐘。在此期 間，將該反應混合物之溫度調節至〇 〇c至4〇 〇c，特別佳 127122.doc -12- 200840586 地，10 C至30 C，具體而言為i5°c至25°C。隨後用酸（較 佺為無機酸，特別佳為氫氯酸）將該反應混合物之pH調節 至7至10 ’特別佳地，8至9，具體而言，係8.2至8 8。 袁後，自該反應混合物分離產物，此可藉由用有機溶劑 (較佳為乙酸乙酯）萃取且藉由用另一適宜有機溶劑（較佳為 甲基-第三丁基醚）沈澱以固體形式獲得來達成。 在沈澱之前，可蒸餾出部分溶劑混合物。 依…、本發明，其中藉由式2b化合物反應來製備式lb化合 物之方法為較佳，

八中R R、R及n係如在請求項1至5中所定義且 R 表示Ci-6·烧基，較佳為Me。 式2 b化合物與氫氧化納在適宜溶劑

吕ϋ係由2_乙氧基乙醇及乙二醇（2:1)構成。 在本發明之方法中， 中反應。適宜湓逾丨夕售 ，依照本發明，較佳使用至少化學計

以所用化合物2b計， 量量之強鹼 量，較佳地 4.5至5.5當量 127122.doc •13· 200840586 «亥反應較佺在鬲溫下實施，較佳在高於i〇〇之溫度 下，特別佳地，在溶劑回流時且持續2_3小時。 隨後’為了進行萃取，歸劑及水稀釋該反應混合物。 作為溶劑’甲苯、二甲苯、庚烷、甲基環己烷或第三丁 基甲基醚-較佳為甲苯或二甲苯_具有特別重要性。消除水 性相，在其他純化步驟中，用水萃取有機相。可藉助常用 添加劑致使該水呈現酸性、中性或驗性。較佳地，用驗性 馨 或中性水萃取有機相。自有機相以HC1鹽形式分離產物， 此可藉由在至少6(TC下，較佳地，在約8〇t下添加適宜量 之HC1，接下來進行共沸瘵餾，繼而冷卻至環境溫度來達 成。 所用術語及定義 在本發明之範圍内，”有機溶劑，，意指可藉由物理方法溶 解其他有機物質之低分子量有機物質。適宜溶劑之必備條 件係正在溶解的物質或已經溶解的物質在溶解過程中均不 • 應發生化學變化，即，溶液之各組份應可藉由諸如蒸餾、 結晶、昇華、蒸發或結晶等物理分離方法以其初始形式回 收γ出於各種原因，不僅可使用純淨溶劑而且亦可使用組 合若干溶解性質之混合物。實例包括·· 丁醇、辛醇、環己 醇類，較佳為甲醇、乙醇、丙醇、 醇； 第二丁基-甲基醚、二 、四氫呋喃、單-、二_ 二醇類，較佳為乙二醇、二乙二醇； 醚類/二醇醚類，較佳為二乙醚、第 丁基醚、苯甲醚、二氧雜環己烷、p 127122.doc -14- 200840586 一 _、聚乙二醇鱗； 酮類’較佳為丙酉同、丁酉同、環己酉同； 酯類，較佳為乙酸酯、二醇酯； 醯胺及其他会U #人^ + 各虱化ό物，較佳為二曱基甲醯胺 疋甲基。比略13定酿J、乙腈； 硫化合物類，較佳鼻- ^ ^ 千乂 Ί 土馮一石瓜化石反、二甲亞石風、環丁石風 硝基化合物’較佳為硝基苯； 鹵化烴’較佳為二氯曱烷、氯仿、四氯甲&、三氯乙 烷和四氯乙烷、1>2-二氯乙烷、氯氣烴； 、 月曰肪私或％脂族烴，較佳為輕質汽油、石油醚、環己 烷、曱基環己烷、萘烷、萜;或 芳曰知^，較佳為笨、曱苯、〇_二甲苯、…二曱苯、ρ· 二甲苯； 或其對應混合物。

術語’’Cw-烷基"（包括彼等係其他基團之部分者）意指具 有1至4個碳原子之具支鏈及不具支鏈烷基基團。實例包 括·甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基及第三丁基。在某些情況下，上述基團亦可使用縮 寫：Me、Et、❿、Ζ·_ΡΓ、&Bu、z._Bu、」彻等。除非另有 況明，否則定義丙基及丁基包括所討論基團之所有可能的 同分異構體形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異 丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。 術語"C〗-4·伸烷基·，（包括彼等係其他基團之部分者）意指 具有1至4個碳原子之具支鏈及不具支鏈伸烷基基團。實= 127122.doc -15- 200840586 匕括.亞曱基、伸乙基、伸丙基、^曱基伸乙基、伸丁 基、h甲基伸丙基、1，1_二甲基伸乙基m二甲基伸乙 基。除非另有說明，否貝、!，定義伸丙基及伸丁基包括具有 相同奴原子數之所討論基團的所有可能同分異構體形式。 因此，舉例而言，丙基亦包括丨·甲基伸乙基且伸丁基包括 1甲基伸丙基、1，；[•二甲基伸乙基、12-二甲基伸乙基。 術扣C!·8-醇”意指具有！至8個碳原子及i個或2個羥基基 團之具支鏈及不具支鏈醇。具有丨至4個碳原子之醇為較 佳。實例包括：曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、 異丁醇、第二丁醇或第三丁醇。在某些情況下，上述分子 視 U 况亦可使用縮寫：Me〇H、Et〇H、”_pr〇H、z_pr〇H、 …Buoh ”：Bu0H、卜Bu0H等。除非另有說明，否則定義 丙醇丁知、戊醇及己醇包括所討論基團之所有可能的同 分異構體形式。因此，例如，丙醇包括正丙醇及異丙醇， 丁醇包括異丁醇、第二丁醇及第三丁醇等。 術語”C3·8-酯，，意指總共具有3至8個碳原子之具支鏈及不 具支鏈之自旨。具有3至6個碳原子之乙酸_為較佳。實例包 括：乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙基酯、乙酸異丙基酯 或乙酸正丁基酯，其中乙酸乙酯為較佳。 在本發明之範圍内，”鹵素”表示氟、氯、漠或蛾。除非 有相反說明，否則將氟、氯及溴視為較佳齒素。 對於本發明而言，”保護基團”係有機基團之統稱，藉助 其可暫時地保護含有許多活性中心之分子的某些官能團免 受試劑攻擊以便於僅在期望(不受保護)位點發生反應。保 127122.doc -16- 200840586 團應在溫和條件下選擇性地導入。在擬實施的反應及 純t程序之所有條件下，該等保護基團在保護期間必須為 L定的，必須抑制外消旋化及差向異構體化。保護基團應 能夠在溫和條件下選擇性並理想地以高產率再次去除。適 且保濩基團、反應條件（溶劑、溫度、時程等）之選擇以及 去除保護基團之取捨為此項技術所知（例如，philip

Kocienski，Protecting Groups，第 3 版，2004，THIEME，

Stuttgart，ISBN: 3 13 1370033)。較佳保護基團為視情況經 取代之苄基、二苯基甲基、三笨甲基、甲苯磺醯基、甲碏 醯基或三氟甲磺酸基，其中視情況經取代之苄基為特別 佳。

實例部分

127122.doc 17 200840586 h2n

R3

R2 xHCI R3 其中Bn表示苄基且 n 可表示1或2 ;

Rl可表示氫、鹵素、Ck烷基或O-Cw烷基； R2可表示氫、_素、Ck烷基或O-Cw烷基； R 可表示鼠、C卜4-烧基、OH、鹵素、O-Ci烧基、〇_ Ci-4-伸烧基-COOH、O-Ci-4·伸烧基-COO-Cw 烧 基。 式lc之8-[(lR)-l-羥基_2-[【2_芳基·二甲基·乙基]胺 基]乙基]-6-(苯基曱氧基）·2Η-1，4-苯并噁嗪-3(4H)_酮·鹽酸 鹽：將45 mol芳基_1，1_二甲基-乙基胺鹽酸鹽lb懸浮於12 l 水中並添加60 L曱苯。邊攪拌邊添加4.3 kg氫氧化鈉溶液 (45%)並分離各相。將12 kg (40 mol) 8-(2R)-環氧乙烷基· 6-(苯基甲氧基）-2Η-1，4-苯并噁嗪·3(4Η)-酮la加入有機溶 液中並加熱至回流 >盖度（在此期間亦蒸鶴出約2 4 l甲笨）並 在此溫度下攪拌6小時。隨後將該混合物冷卻至55〇c，加 入96 L乙酸甲酯且在此溫度下於15分鐘内添加3.8 kg mol)氫氯酸（30%)。在添加約5%氫氯酸後，用“之晶體接 種該混合物。將所得懸浮液冷卻至2(rc並再攪拌2小時。 127122.doc -18 - 200840586 離心該產物，用24 L乙酸曱酯洗滌並在50°C下真空乾燥。 產率（lc) ·· 80-90%，HPLC之對映異構體純度·· 95.0-99.5%。 式1之6·經基-8- [(1 R)_ 1-經基-2-[[2-^"基-1，1_二曱基-乙 基]-胺基】乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-鹽酸鹽：將 19.49 mol 式 lc 之 8-[(lR)-l-羥基 _2-[[2-(4-曱氧基苯基 H，卜 一甲基-乙基]-胺基]乙基]-6-(苯基曱氧基）-2Η-1，4 -苯并。惡 嗪-3(4Η)-酮-鹽酸鹽置於氫化反應器中並懸浮於5〇 l甲醇 中。將125 g載鈀活性炭10% (50%水）懸浮於20 L甲醇中並 置於氫化反應器中。將該混合物在60°C之内部溫度及3巴 氫氣壓下氫化直至不能再檢測到氫吸收（約1 · 5小時）。過濾 出觸媒並用20 L甲醇洗滌。量取165 L異丙醇加入，將該 混合物加熱至50°C並在弱真空下蒸餾出1 80 L。當不再形 成晶體時，接種蒸餾殘留物。隨後，在1小時内，使該混 合物冷卻至0。(：且隨後在0°C下攪拌1小時，抽吸過濾並用 30 L冷異丙醇洗滌且於45°C下真空乾燥。 將該產物（約15.6 mol)溶於26公升甲醇中。將所得溶液 加熱至5 0 C，過濾澄清液並用6 · 6公升曱醇沖洗加壓過濾 态。量取53 L異丙醇加入，接種該混合物且在弱真空中於 5〇 C下蒸餾出約50 L。隨後，在1小時内，將該混合物冷 卻至〇°C且隨後在〇。(：下攪拌i h，抽吸過濾並用3〇l冷異丙 醇洗滌且在真空中於451下乾燥。產率（1): 65_8〇0/〇。 1·[2-經基-5-(苯基曱氧基）_苯基卜乙酮：將2〇 (131·4 mol) 2-乙醯基·氫醌6a溶於15〇 L甲基異丁基酮中並與i9 98 127122.doc -19- 200840586 (144.6 mol)碳酸鉀混合。於⑼它下，添加22 48 kg (131.5 mol)苄基/臭。將該反應混合物在6〇。0下攪拌2〇小時。將該 反應混合物冷卻至25 C並過濾出固體。於25X：下用〇·96 kg (11.8 mol)氫氧化鈉溶液（5〇%)及6〇 L水之溶液將該濾液洗 滌兩次。在真空中蒸餾出大部分甲基異丁基酮且在“它下 將殘留物溶於80 L甲醇中。將該溶液冷卻至〇。〇並在此溫 度下攪拌1小時以完成結晶。 產率（5a) · 24.07 kg (75.6%)，HPLC之化學純度：99.2%。 1-[2·羥基-3-硝基-5-(苯基甲氧基）_苯基卜乙酮：將1〇〇〇 kg (41.27 mol) 1-|>羥基_5_(苯基甲氧基）·苯基]•乙酮以溶 於 50 L乙酸中。於15C 至 20 °C 下，計量4.40 kg (45.40 mol) 65%硝酸加至此溶液中。用4 L乙酸沖洗進料容器。將該反 應混合物再攪拌1小時。在接種後，將該混合物與5 〇 L水 混合。將所得懸浮液在1(TC下攪拌1小時以完成結晶。離 心該產物並在50°C下乾燥。 產率（4a) : 10.34 kg (87.2%)，HPLC之化學純度：99.0〇/〇。 8-乙醯基-6_(苯基曱氧基）-2丑-1,4-苯并噁嗪-3(4丑)_酮：在 3巴氫氣壓及25 C之内部溫度下氫化15.00 kg (52.22 mol) l-[2-羥基-3-硝基-5-(苯基曱氧基）_苯基]•乙酮4a、O ja kg 氧化鉑（IV)及45 L 2-曱基四氫呋喃直至不能夠再檢測到氫 吸收。過濾、出觸媒並用20 L 2·曱基四氫呋喃洗滌。將 23.09 kg (167.09 mol)碳酸鉀置於另一反應器中並添加來 自第一反應器之反應混合物。用22 L 2-甲基四氫吱喃沖洗 該混合物。隨後，在30分鐘内，計量9.44 kg (83.55 mol) 氯乙醯氯加至該懸浮液中。在2.5小時反應時間後，於65 127122.doc .20- 200840586 C下，添加l〇1 L水。在55〇c下分離水性相。隨後，在真 空中自有機相蒸餾出34 L 2-曱基四氫呋喃。在加熱至回流 /jdl度後在回流時於3 0分鐘内計量加入1 8 〇 l甲基環己 烷。將所得懸浮液冷卻至2(rc並在此溫度下再攪拌“、時 以完成結晶。隨後，離心出沈澱，用113 L甲基環己烷洗 滌且在50°C下乾燥。 產率（3a) : 12·70 kg (81.8%)，HPLC 之化學純度·· 98.4%。 8-(溴乙醯基）-6_(苯基曱氧基）-2丑_1，4-苯并噁嗪_3(4丑)_ 酮：將12.00 kg (40·36 mol) 8-乙醯基-6-(苯基甲氧基）_2仏 1，4·苯并噁嗪_3(4好)，3a溶於1〇8 l 二氧雜環己烧中。 隨後，於2(TC下，計量24·33 kg (5〇·45 m〇1)四丁基三溴化 銨存於48 L 1，4-二氧雜環己烷及12 L曱醇中之溶液加至懸 浮液中。將該反應器之内容物在2〇下攪拌2小時。隨 後，在20。(：下於15分鐘内添加72 L水。在冷卻至3。〇後， 將該混合物攪拌丨小時，離心並用9 L 二氧雜環己烷及 4·5 L水之混合物洗滌之。隨後，用6〇 L水洗滌所得混合物 並在真空中於50 °C下乾燥之。 產率（2a) : 11.29 kg (74.4%)，HPLC 之化學純度·· 98.0%。 8-(2及)-環氧乙烷基-6_(苯基甲氧基）_2丑4,4_苯并噁嗪_ 3(4丑)·酮：將 20.00 kg (31·90 mol) 8-(溴乙醯基）-6-(苯基甲 氧基）-2i/-l，4-苯并噁嗪-3(4丑)-酮2a溶於200 L四氫咬喃中 並冷卻至-3 0°C。在1小時内計量加入50·3 kg (7〇 18 m〇1) (-)-DIP-氯化物（存於65%庚烷中）。將該反應混合物再攪拌 2小時並加熱至〇艺。在此溫度下，計量加入與4〇 L水混合 I27122.doc • 21 - 200840586 之18.9 kg (143.54 mol)氫氧化鈉溶液（5〇%)。隨後用1〇 L水 冲洗進料容器。在該添加結束時，pH應為。將該 混合物加熱至20°C並再攪拌1小時。計量加入7.8 kg (8〇 mol)工業級氫氯酸（37%)及80 L水之混合物直至獲得8.5之 pH。在添加1〇〇 L乙酸乙酯後，將該混合物加熱至45。〇。 在相分離後，自有機相蒸餾出某些溶劑（約28〇 L)，將殘留 物與160 L第三丁基-曱基醚混合，冷卻至〇t：並再攪拌1小 日守。分離產物’用第三丁基甲基鱗洗務且在真空中於 下乾燥之。產率（la) : 13.96 kg (87.0%)，HPLC之對映異 構體純度：98.3%。 式3b之化合物：將24.68 kg (72.6 mol)甲基氯化鎮（22% 溶液，存於THF中）溶於35 L甲苯中並冷卻至16它。在16 一 22°C下，計量加入60.9 mol式4b之芳基丙酮及1〇 l甲苯之 溶液並將該混合物在22°C下攪拌1小時。在2-17。(：下，計 量反應溶液加至45 L水與5.22 kg (51.1 mol)硫酸之混合物 中。攪拌該兩相混合物並分離水性相。用1.00 kg (11.9 mol)碳酸氫鈉及11 L水之溶液洗務有機相。在真空中徹底 蒸顧出溶劑。將殘留物溶於65 ·5 L正庚烧中。在冷卻至2。〇 後，將該反應混合物在此溫度下檟:拌3小時。隨後，分離 產物，用17.5L正庚烧洗滌並在真空中於25°C下乾燥。 產率（3b) : 75-80%，HPLC之化學純度：98.9-99.9%。 式2b之化合物：將55.48 mol式3b之1-芳基—2-曱基-丙-2-醇置於6.83 kg (166.44 mol)乙腈及13 L乙酸中並加熱至4〇 °C。在50-55°C 下，計量加入5.66 kg (55.48 mol)硫酸。隨 127122.doc -22- 200840586 後將該混合物在50°C下攪拌3小時。在第二反應器中，將 160 L水、20 L第三丁基甲基醚及21 L曱基環己烷冷卻至1〇 °C。將第一反應器之内容物轉移至第二反應器。用約4〇公 升氨溶液（25%)將該反應器内容物之pH調節至9.5。將該懸 浮液冷卻至5°C並在此温度下攪拌i小時。離心出產物並用 30 L水及用7.5 L第三丁基甲基醚與7·5 l甲基環己烷之混 合物洗滌之。將該濕潤產物在25 L·乙醇（96%)中加熱至75 C且在此溫度下，與30 L水混合。將該溶液在85〇c下攪拌 15分鐘，隨後冷卻至2°C並在此溫度下攪拌1小時。分離產 物，用5 L水及5 L乙醇（96%)洗滌並乾燥。 產率（2b) : 65-71%，HPLC之化學純度：98.6_99.8。/〇。 式lb化合物：將136 mol式2b之尽[2-芳基-1，1-二甲基-乙 基]•乙醯胺、27.3 kg NaOH (678 mol)、30 L·乙氧基乙醇及 15 L乙二醇之混合物加熱至15〇〇c，3小時。在冷卻至5〇-8〇°C後，用90 L水及90 L曱苯稀釋該混合物。分離各相並 用60 L水再次洗滌有機相。將有機相與13·4 kg氫氣酸（136 mol)混合。在蒸餾出9.5 L共沸混合物後，在高於8(rc下對 該溶液進行接種並使之經丨小時冷卻至環境溫度。離心產 物，用60公升甲苯洗滌並在真空中於5〇t下乾燥之。 產率（lb) : 85-95%，HPLC之化學純度·· >99.5〇/〇。 在式3b、2b及lb之化合物的上述合成中，基團Ri、R2及 R3可具有（例如）下列含義： 127122.doc -23- 200840586

實例1 實例2 實例3 實例4 實例5 Η 2- F 3- F Η Η Η Η 5-F Η Η OMe F Η OEt F 因此，可以類似於上琉制供+ I , 逆I備方法之方式獲得下列式1化

合物之及·形式I

• 6-羥基-8-{l-羥基-2-[2_(4_甲氧基·苯基}-1，卜二甲基_乙 基胺基]-乙基}-4H-苯并[ι，4ρ惡嗪_3_酮； • 8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）_；[，；[_二曱基-乙基胺基]4 —羥基_ 乙基}-6-經基-4Η-苯并[l，4p惡唤-3-酮； • 8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）_1，1_二曱基-乙基胺基]-i-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； • 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-1，卜二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}_6_羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪_3_酮； • 8-{2-[2-(4_氟-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基>卜羥基-乙 基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。 127122.doc 24-

Claims (1)

1. 200840586 十、申請專利範圍： 1· 一種用於製備式1化合物之方法

   其中 n 表示1或2 ; R1表不氫、鹵素、Cw烷基或〇-Cb4_烷基； R2表示氫、函素、烷基或〇_Cl-4_烷基； R3表示氫、Cw烷基、〇H、函素、O-Cw烷基、0-C】 4-伸烷基-COOH、〇-Cl 4_伸烷基烧基； 其特徵在於由式la化合物，

   其中PG表示保護基團， 與式lb化合物

   其中R1、R2、R3及η具有上文所給出含義， 在曱苯中反應3-9小時，以形成式lc化合物 127122.doc 200840586

   其中R、R2、r3、η及PG具有上文所給出含義，且可藉 由裂解該式lc化合物之保護基團PG，獲得該式i化合 物。 2.如請求項1之用於製備式1化合物的方法，其中 η 表示1或2 ; R 表示氫、鹵素或Ck烧基； r2表示氫、鹵素或^卞烷基； R表示氫、Cw烷基、OH、鹵素、〇_Ci 4_烷基、o-Cm-伸烷基-COOH或O-Cw伸烷基-Coo-Cw-烷基。 3·如請求項1之用於製備式i化合物的方法，其中 η 表示1或2 ; R1表示氫、氟、氣、曱基或乙基； R2表示氫、氟、氯、曱基或乙基； R3表示氫、Cw烷基、〇Η、氟、氯、溴、Q-Cw烷 基、O-Cw伸烷基-COOH、0-CK4-伸烷基-COO-Cw 烷基。 4.如請求項1之用於製備式1化合物的方法，其中 η 表示1或2 ; R1表示氫、甲基或乙基； R2表示氫、甲基或乙基； R3表示氫、曱基、乙基、ΟΗ、曱氧基、乙氧基、〇 127122.doc 200840586 CH2"C〇〇H、〇-CH2-COO-甲基或 〇-CH2-COO-乙基 5 ·如明求項1之用於製備式1化合物的方法，其中 η 表示1或2 ; R1表示氫或甲基； R2表示氫或甲基； 甲氧基、0-CH2-C00H 或 〇- R3表示氫、甲基、〇Η CH2-CO〇-乙基。 6·如請求項1至5中任一項之用於製備式1化合物的方法， v、中該式la化合物係藉由式以化合物於二異松获基氯蝴 烷/庚烷溶液存在下反應來製備，

   〇PG 2a 其中P G具有如請求項1中所給出含義且R4表示_素。 如請求項1至5中任一項之用於製備式“匕合物的方法， 其中式lb化合物藉由使式讣化合物反應來製備，

   其中R1、"及η具有如請求項⑴中 的含義且 、斤巧出 R 表不Ci_6_烧基； 且以HC1鹽形式分離該式113化合物。 8. 一種用於製備式lb化合物之方法， 127122.doc 200840586

   其中 R1、R2、r 的含義，其特徵 及η具有如請求項丨至5中任一 ^ 在於式2b化合物與氫氧化納反應 所給出

   R3及η具有如請求項i

   其中R1、R2 的含義且 至5中任一項 所給出 R5 表示Me ; 且以HC1鹽形式分離該式lb化合物

   127122.doc 200840586 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   127122.doc