JPH05331065A

JPH05331065A - セロトニン神経系関連疾患治療剤

Info

Publication number: JPH05331065A
Application number: JP4326994A
Authority: JP
Inventors: Masao Yaso; 昌夫八十; Yukio Suzuki; 幸男鈴木; Satoru Saito; 哲斎藤; Daisuke Mochizuki; 大介望月
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-07
Publication date: 1993-12-14

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）で表される２−アルコキシキノ
キサリン誘導体またはその無毒性塩を有効成分とするセ
ロトニン神経系関連疾患治療剤。（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂は置換基を有するフェニル基を示す）【効果】化合物（Ｉ）およびその塩は、セレトニン１
Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗不安薬、抗うつ
剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等
を含む）等のセロトニン神経系関連疾患治療剤として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２−アルコキシキノキ
サリン誘導体を有効成分とする抗不安剤、抗うつ剤、制
吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含
む）等のセロトニン神経系関連疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗不安剤、抗うつ剤、制吐剤（抗動揺病剤、
抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）等として有用なこ
とが知られており、これらの化合物について既に多くの
報告がなされている（日本臨床４７巻、１９８９年増刊
号、第１２４１−１２４８頁；Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇｈｎｅ
ｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏ
ｇｙ，２２，２１（１９８９）；Ｐ．Ｒ．Ｓａｘｅｎ
ａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌｌａｌｏｎ，ＴｉＰＳ，１１，９５
（１９９０）；Ｎ．Ｍａｔｓｕｋｉｅｔａｌ．，Ｊ
ｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．，５８，
３１３（１９９２）等）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、既存の化合物
に比べ、より優れた上記の薬理作用を有する化合物を更
に広く検索、見出し、これを提供することが望まれてい
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化
合物を合成し、それらの薬理作用について広く検索して
いたところ、下記式（Ｉ）で表される２−アルコキシキ
ノキサリン誘導体が優れたセロトニン１Ａリセプター親
和性を有することを見出し本発明を完成した。従って、
本発明は、次の一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂は置換基有するフェニル基を示す）で表
される２−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無
毒性塩を有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療
剤を提供するものである。

【０００６】本発明においてセロトニン神経系関連疾患
とは、セロトニン１Ａリセプターに高い親和性を有する
薬剤によって治療される疾患を意味し、セロトニン神経
系関連疾患治療剤としては、例えば、抗不安剤、抗うつ
剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等
を含む）等が例示される。

【０００７】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
の有効成分である２−アルコキシキノキサリン誘導体
（Ｉ）は、大部分が新規化合物であるが、一部には公知
化合物が含まれる。例えば前記式（Ｉ）中、Ｒ₁がメチ
ル、Ｒ₂がｏ−トリルでｎが２である化合は特公昭４８
−２１９４９号に開示されている公知化合物である。し
かし、特公昭４８−２１９４９号は、数多くの化合物を
包含しているにもかかわらず、式（Ｉ）の化合物で開示
されているのは上記化合物のみである。更に、特公昭４
−２１９４９号では、当該特許に含まれる数多くの化合
物について、α−交感神経遮断作用を示すとの一般的な
開示はあるものの、実験等の裏付けを持って記載されて
いる化合物はただ１つであり、前記の化合物についてこ
のような作用があるかどうかについては確認されていな
い。

【０００８】従って、本発明の化合物（Ｉ）が優れたセ
ロトニン１Ａリセプター親和性を有することはもとよ
り、これら化合物が抗不安作用、抗うつ作用、制吐剤
（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）等
を有することはまったく予想しうるものではなかった。
本発明で用いる化合物（Ｉ）は、前記特公昭４８−２１
９４９号に開示の方法にしたがって合成できるものもあ
るであろうが、次に示す本発明者らの見出した方法によ
ることがより簡便である。この方法によれば化合物
（Ｉ）は、次の式（II）

【０００９】

【化３】（式中、ｎおよびＲ₁は前記と同じ意味を示し、Ｘは脱
離基を示す）で表される化合物と一般式（III)

【００１０】

【化４】（式中、Ｒ₂は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物を、不活性溶媒中にて反応させることにより製造され
る。

【００１１】前記の一般式（II）で表される化合物（以
下、化合物（II）という）は、文献未記載の新規化合物
であり、有用な中間体である。この化合物（II）におい
て、Ｘは脱離基を示すが、脱離基とは、化合物（III)と
の反応性を高め、脱離しうる基を意味し、例えばフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のハロゲン原子
や、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオ
キシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキル
またはアリールスルホニルオキシ基等が例示される。ま
た、一般式（III)で表される化合物（以下、化合物（II
I)という）は、市販されており、例えば、アルドリッチ
社、東京化成社等より入手可能である。

【００１２】化合物（II）と（III)との反応に用いられ
る不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒で
あれば良く、特に限定されないが、好ましいものとして
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙げられ
る。また、この反応においては、脱酸剤を存在させるこ
とが好ましく、この脱酸剤としては無機または有機の塩
基が挙げられ、具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等のアル
カリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または
水素化物、またはトリエチルアミン、ピリジン等の第３
級アミン等が例示される。

【００１３】化合物（II）と化合物（III)は基本的には
当量反応せしめればよいが、通常は化合物（III)を１〜
５当量、特に好ましくは１. ２〜２．０当量用いられ
る。また、脱酸剤は、通常化合物（III)と当量を用いる
ことが好ましい。上記反応は、室温でも進行しうるが、
通常は加熱条件、例えば、溶媒還流条件下にて行うこと
が好ましい。反応時間は、化合物の組合せや反応温度等
により適宜選択し、十分反応が進行したことを確認して
終了すればよいが、通常１時間から数日で反応が完了す
る。溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、化合物
（Ｉ）の１０〜２００倍の容量が例示される。出発原料
である化合物（II）は、例えば一般式（IV）

【００１４】

【化５】（式中、Ｒ₁は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物（以下、化合物（IV）という）と一般式（Ｖ）

【００１５】

【化６】（式中、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原
子、Ｘ' は水酸基またはハロゲン原子を示す）で表され
る化合物（以下、化合物（Ｖ）という）とを不活性溶媒
中にて反応せしめて一般式（VI）

【００１６】

【化７】（式中、ｎ、Ｒ₁およびＸ'は前記と同じ意味を示す）で
表される化合物とし、Ｘ' が水酸基である場合には、該
水酸基を脱離基Ｘと変換せしめることにより得られる。

【００１７】ここで使用される化合物（IV）は、公知の
化合物であって、例えばアルドリッチ社から市販されて
いる。また、化合物（Ｖ）において、基Ｙと基Ｘ' とが
ともにハロゲン原子である場には、基Ｙと基Ｘ' とは同
一のハロゲン原子であっても、また異なっていてもいい
が、基Ｙは、基Ｘ' より高反応性基であることがより好
ましい。具体的に好しい化合物（Ｖ）としては、基Ｙが
臭素で基Ｘ' が水酸基または塩素原子、基Ｙが塩素原子
で基Ｘ' が水酸基等の組合せを持つ化合物が例示され
る。これらの化合物は例えば東京化成社等の市販品を有
利に利用できる。

【００１８】化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応に用
いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない
溶媒であれば特に限定されないが、好ましいものとして
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ｔ−ブチルア
ルコール等が挙げられる。この反応においては、脱酸剤
を存在させることが好ましく、この脱酸剤としては、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸
塩、水素化物または水酸化物、またはトリエチルアミ
ン、ピリジン等の第３級アミン等の無機または有機の塩
基が挙げられる。

【００１９】しかし、本反応においては、目的生成物で
あるカルボニル基の酸素原子への置換体（Ｏ−置換体と
いう）と、副反応物である窒素原子への置換体（Ｎ−置
換体という）とが条件により種々の比率で生成されるの
で、反応条件への留意が必要である。特に１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以下ＢＵ
と略することもある）を用いると、Ｏ−置換体の生成率
が増加するので好ましい。また、逆に溶媒に水分を添加
すると、Ｎ−置換体が多くなるので好ましくない。

【００２０】

【化８】

【００２１】化合物（IV）と化合物（Ｖ）は、基本的に
は当量で反応せしめればよいが、通常は化合物（Ｖ）を
１〜１０当量、特に好ましくは１〜５当量用いるとよ
い。また脱酸剤は、通常化合物（Ｖ）と当量を用いるこ
とが好ましい。上記反応は、室温から加熱条件下にて行
えばよく、例えば５０〜１２０℃が例示される。反応時
間は、化合物の組合せや反応温度等により適宜選択し、
充分反応が進行したことを確認して終了すればよいが、
通常、１時間から１日で反応が完了する。溶媒量は適宜
の量を選択すればよいが、化合物（IV）の１０〜２００
倍の容量が例示される。

【００２２】さらに上記化合物（VI）において、基Ｘ'
が水酸基である場合には、該水酸基を脱離基Ｘへと変換
せしめる反応を行うが、水酸基を前述の脱離基Ｘへと変
換するには、従来公知の方法を用いればよい。例えば、
水酸基をハロゲン原子と変換するには、チオニルクロラ
イド、五塩化リン等のハロゲン化剤により処理すればよ
く、また水酸基をメタンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
等のアルキルまたはアリールスルホニルオキシ基へと変
換するには、それぞれに対応するアルキルスルホニルク
ロライドまたはアリールスルホニルクロライド、例えば
メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド等を用いればよい。

【００２３】これらの変換反応は、不活性溶媒、例えば
塩化メチレン、クロロホルム等中にて行なえばよく、ハ
ロゲン化剤は、水酸基を有する出発化合物の１〜１．２
当量程度を使用すればよい。この変換反応は、室温また
はそれより低い温度、例えば氷冷下の条件で、通常１時
間から一夜行なえばよい。溶媒量は適宜の量を選択すれ
ばよいが、好ましくは水酸基を有する出発化合物の５〜
１００倍の溶量が例示される。また、本発明の化合物
（Ｉ）は、化合物（II）と化合物（III)の反応物中から
精製しても、また、精製しなくともよいが、例えばシリ
カゲルなどの担体を用いるカラムクロマトグラフィーな
どの公知の精製法により精製することが好ましい。

【００２４】本発明において、必要に応じて、化合物
（Ｉ）はその医薬上許容される非毒性塩とし用いること
ができる。このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リ
ン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石
酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、
リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。これらの
塩を本発明化合物（Ｉ）から得るには、公知の遊離塩基
から塩を得る方法によって製造することができる。例え
ば、本発明化合物（Ｉ）に当量の塩／メタノール溶液を
加え塩酸塩を析出させ、これを回収すればよい。塩が析
出し難い場合には、これにジエチルエーテルなどの有機
溶媒を加えてもよい。

【００２５】斯くして得られた化合物（Ｉ）およびそれ
らの塩は、後記の通り、セロトニン１Ａリセプターに高
い親和性を有し、さらに動物実験によって抗不安作用等
のセロトニン神経系が関与する疾患に作用を有すること
が確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治療剤と
なしうるものであるが、このような治療剤を調製するに
は、化合物（Ｉ）またはそれらの塩と薬学的に許容され
る医薬担体とを組み合わせ、公知方法により製剤化すれ
ば良い。

【００２６】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
は、通常経口投与もしくは点滴を含む注射等の非経口投
与すれば良く、その投与量は、投与経路、被投与者の年
齢、体重、症状等によって異なるが、一般には成人１日
あたり、化合物（Ｉ）として０．１ｍｇ〜２００ｍｇ／
ｋｇ程度とすれば良い。上記製剤化のための剤型として
は、注射剤、点滴剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等が挙げられるが、その製造のためには、これら
の製剤に応じた薬学的に許容される各種医薬担体等を用
いることができる。

【００２７】例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの
経口剤の調製に当たっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒド
ロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナト
リウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソ
ルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性
促進剤、矯味剤等を用いることができる。また、本発明
の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤
としても使用することができる。

【００２８】非経口剤を調製するには、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールなどを用いることができる。さらに必要に応じ、殺
菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加え
てもよい。

【００２９】

【作用】次に、本発明化合物について、その薬理作用を
検討した結果を示す。１. セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）リセプターに対する
親和性 −実験方法− （Ａ）ラット海馬膜画分の調製ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液
を３０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００
ｇ、１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。

【００３０】（Ｂ）³Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法上記で調製したラット海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白質）と³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応させ
た後、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引ろ
過することにより反応を停止させ、フィルターに吸着し
た放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にセロトニン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に反
応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とし
た。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体
を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００３１】（Ｃ）Ｋｉ値計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。

【００３２】

【数１】各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線型最小２乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ₅₀値（５０％結合阻害する濃度）を求
めた。Ｋｉ値は次の計算式で算出した。

【００３３】

【数２】〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０.２ｎ
Ｍ）Ｋｄ；放射性リガンドのリセプターに対する親和性を表
す濃（０．７１７４ｎＭ）ＩＣ₅₀；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０％
阻害する薬物濃度なお、検体とする各化合物は、予め塩酸塩としたものを
用いた。測定結果は表１の通りである。

【００３４】

【表１】

【００３５】２. 動物実験（抗うつ作用評価） −実験方法− ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用い、水車式強制水泳
法により測定した（参考文献；ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏ
ｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ８３，
（１９８２），１７１−１７３）。即ち、槽の水面に回
転可能な水車が出ており、マウスが溺れないように水車
に上がろうとしても、水車が回転して登れない構成の実
験装置を用い、この実験装置の水車をマウスが回転させ
る数を測定した。試験の前日に、マウスをこの実験装
置に投じ、水車回転数の著しく低いまたは高い個体は除
いた。なお、一群を６匹として実験を行った。評価対象
の化合物は、化合物（Ｉ）の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）
を、０．５％ルボキシメチルセルロースナトリウム塩
（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁して使用し、腹腔内投与の場合
には試験の３０分前に投与し、経口投与の場合には試験
の６０分前に投与した。結果は表２に示す通りである。

【００３６】

【表２】この実験の結果、本目的化合物が抗うつ作用を有するこ
とが確認された。

【００３７】３. 動物実験（抗不安作用評価） −実験方法− ウイスター（ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット一群６匹を用
い、ウオーター・リック・テスト（ｗａｔｅｒｌｉｃ
ｋｔｅｓｔ）（参考文献；Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ１０４，４３２−４３８（１９９１））を
行った。即ち、金属製の給水チューブが装着されてるボ
ーゲル（ｖｏｇｅｌ）型実験装置であって、その床面は
ステンレススチール製のグリットで出来ていて、金属製
の給水チューブとグリットの間が電気刺激装置に通じて
おり、金属製の給水チューブから水を飲むと、直流通電
をすることにより罰刺激を与えられる構成の実験装置を
用いた。この実験装置に２４時間絶水させたラットを入
れ、１０分間当たりの罰刺激回数を測定した。なお、使
用するラットは、予めこの試験を行い、その回数に差の
ないように群分けした。評価対象の試験化合物は、その
塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）を、０．５％カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム塩（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁して
使用し、試験の３０分前に腹腔内投与した。結果は表３
に示す通りである。

【００３８】

【表３】この実験の結果、本目的化合物が抗不安作用を有するこ
とが確認された。

【００３９】なお、いずれの化合物（Ｉ）もマウス３匹
に５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与で死亡例を認めず、安全性
の高いことが確認された。

【００４０】４．動物実験（抗嘔吐作用評価） −実験方法− 実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物
として知られている（生体の科学、４２、５３８（１９
９０））。スンクスは単純な加速度刺激を加えられる
と、人での乗り物酔いに相応する症状（動揺病）を呈
し、最終的に嘔吐を引き起こす。また、シスプラチン等
の薬物を投与すると嘔吐を引き起こすことも知られてい
る。従って、この嘔吐を抑えることができれば、制吐剤
として有力であり、また抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗
めまい剤等としても有用である。スンクスに被検化合物
を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ・頻度１Ｈ
ｚの加速度刺激を与え、嘔吐の発現有無を観察した。そ
の結果は表４に示す通りである。

【００４１】

【表４】

【００４２】上記の測定結果によれば、生理食塩水投与
群は、１００％動揺病を呈し、刺激開始後の５分以内に
嘔吐を引き起こした。ところが、予め本発明化合物
（Ｉ）を投与すると嘔吐の発現は、完全に抑制されるこ
とにより、本発明化合物（Ｉ）は制吐剤（抗動揺病剤、
抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）として有用であ
る。

【００４３】

【発明の効果】上記の結果の通り、本発明の化合物
（Ｉ）およびその塩は、セレトニン１Ａ受容体に対し強
い親和性を示し、抗不安薬、抗うつ剤、制吐剤（抗動揺
病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）等のセロト
ニン神経系関連疾患治療剤として有用である。

【００４４】

【実施例】次に、本発明の目的化合物（Ｉ）およびその
塩酸塩、その製造の例とその中間体に関し実施例および
製造例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。

【００４５】製造例１２−（２−ヒドロキシエトキシ）キノキサリンの製造：
２−ヒドロキシキノキサリン１４．６ｇ（１００ｍｍ
ｏｌアルドリッチ社製、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵと略す、アドリッチ
社製）２９．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）とエチレンク
ロロヒドリン（京化成社製）１３．４ｍｌ（２００ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭと略す）２４０
ｍｌに溶解し、６０℃にて２２時間加熱撹拌した。この
反応液を減圧濃縮し得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。このクロロホル
ム溶液を芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、３００ｇ、溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝３００：１）で精製してフラクション
し、Ｒｆ＝０．４付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフラクション
を集め、表題の化合物（Ｏ−置換体）を得た。

【００４６】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝３００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．３付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフラクシ
ョンを集め、副生成物のＮ−置換体である１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
キサリンを得た。

【００４７】Ｏ−置換体：収量；８．３４ｇ（４３．９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；４．１−４．２（２Ｈ，
ｍ）、４．６−４．７（２Ｈ，ｍ）、７．４−８．１
（４Ｈ，ｍ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；１９１，１４７Ｎ−置換体：収量；６．５５ｇ（３４．５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５）、４．０−４．２（２Ｈ，ｍ）、４．４９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、７．３−８．０（４Ｈ，ｍ）、８．
３３（１Ｈ，ｓ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；１９１，１５４，１３６

【００４８】製造例２２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルキノキサ
リンの製造：２−ヒドロキシ−３−メチルキノキサリン
８．００ｇ（５０ｍｍｏｌ、アドリッチ社製）、ＤＢ
Ｕ１５．０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）およびエチレンク
ロヒドリン６．７０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
１２０ｍｌに溶解し、０℃にて２０時間加熱撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム
に溶解し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。このクロ
ロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（担体；ワコーゲルＣ２００、１Ｋｇ、溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝３００：１）で精製してフラク
ションし、Ｒｆ＝０．４付近（シリカゲルＴＬＣ、展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフラク
ションを集め、表題の化合物（Ｏ−置換体）を得た。

【００４９】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝３００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．３付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフラクシ
ョンを採取して、副生成物のＮ−置換体である１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１，２−ジヒドロ
−２−オキソキノキサリンを得た。

【００５０】Ｏ−置換体：収量；３．２８ｇ（３２．２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）；２．６７（３Ｈ，ｓ）、
３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、４．０−４．１（２
Ｈ，ｍ）、４．６−４．７（２Ｈ，ｍ）、７．４−８．
０（４Ｈ，ｍ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；２０５，１５４，１３６Ｎ−置換体：収量；３．４６ｇ（３３．９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；２．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、４．５１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６）７．３−７．９（４Ｈ，ｍ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；２０５

【００５１】製造例３２−（３−クロロプロポキシ）キノキサリンの製造：２
−ヒドロキシキノキサリン１４．６０ｇ（１００ｍｍ
ｏｌ）、ＤＢＵ１７．９ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）およ
び１−ブロモ−３−クロロプロパン１１．ｍｌ（１２０
ｍｍｏｌ東京化成社製）をＤＭＦ２４０ｍｌに溶解
し、６０℃て３時間加熱撹拌した。この反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリ
ウム水溶液にて洗浄した。このクロロホルム溶液を、芒
硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、１Ｋｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール
＝３００：１）で精製してフラクションし、Ｒｆ＝０．
９３〜０．９６近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）のフラクションを採
取し、表題の化合物（Ｏ−置換体）を得た。

【００５２】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．８４〜０．８８付近（シリカゲルＴＬ
Ｃ、開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）の
フラクションを採取して、副生成物のＮ−置換体である
１−（３−クロロプロピル）−１，２−ジヒドロ−２−
オキソキノキサリンを得た。

【００５３】Ｏ−置換体：収量；６．０４ｇ（２７．１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；２．３４（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔ，Ｊ＝６）、３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、４．
６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、７．５−８．１（４Ｈ，
ｍ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；２２５，２２３，１８７Ｎ−置換体：収量：６．５７ｇ（２９．５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；２．２−２．４（２Ｈ，
ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、７．３−８．０
（４Ｈ，ｍ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；２２５，２２３，１８７，１５４

【００５４】製造例４２−（４−クロロブトキシ）キノキサリンの製造：２−
ヒドロキシキノキサリン７．３０ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）、ＤＢＵ８．９７ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）および１
−ブロモ−４−クロロブタン６．９ｍｌ（６０ｍｍｏ
ｌ東京化成社製）をＤＭＦ１２０ｍｌに溶解し、６０℃
にて３時間加熱撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶
液にて洗浄した。このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾
燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
４５０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で精製してフラク
ションし、Ｒｆ＝０．９０〜０．９５付近（シリカゲル
ＴＬＣ、展開溶媒；クロホルム：メタノール＝２０：
１）のフラクションを採取し、表題の化合物（Ｏ−置換
体）を得た。

【００５５】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．８３〜０．８８の付近（シリカゲルＴ
ＬＣ展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）
のフラクションを採取して、副生成物としてＮ−置換体
である１−（４−クロロブチル）−１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノキサリンを得た。

【００５６】Ｏ−置換体：収量；４．４５ｇ（３７．６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；１．９−２．３（４Ｈ，
ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、４．５３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、７．４−８．１（４Ｈ，ｍ）、８．
４６（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ（Ｅｉ）；２３８，２３６，２０１Ｎ−置換体：収量；５．４４ｇ（４６．０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；１．８−２．１（４Ｈ，
ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、４．３０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、７．３−８．０（４Ｈ，ｍ）、８．
３１（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）；２３８，２３６，１４６

【００５７】実施例１２−〔２−｛４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝エトキシ〕キノキサリンの製造：製造例
１で得られた２−（２−ヒドロキシエトキシ）キノキサ
リン０．９６（５．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０
ｍｌに溶解し、氷冷下で、塩化チオル０．４２ｍｌを滴
下し、一夜撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、粗精製
の−（２−クロロエトキシ）キノキサリンを得た。次い
で、この２−（２−クロロエトキシ）キノキサリンをベ
ンゼン２５ｍｌに溶解し、これに２，３−ジメルフェニ
ルピペラジン（アルドリッチ社製）１．９０ｇ（１０．
０ｍｍｏｌ）よびトリエチルアミン２．８０ｍｌ
（２．０ｍｍｏｌ）を加えて２４時間、熱還流した。
クロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、
水層はさらにクロロホルムで抽出した。このようにして
得たクロロホルム層を芒硝で乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表
題の化合物を得た。なお、表題の化合物の塩酸塩は、表
題化合物を５Ｎ塩酸−メタノール溶液に溶解し、これに
エーテルを加えて結晶を析出させて得た。

【００５８】実施例２２−〔２−｛４−（２,３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝エトキシ〕−３−メチルキノキサリンの
製造：製造例２で得られた２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−３−メチルキノキサリン１．１３ｇ（５．０ｍ
ｍｏｌ）を塩化エチレン１５ｍｌに溶解し、トリルアミ
ン０．７０ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下
で、メタンスルホクロライド０．３９ｍｌ（５．０ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、一夜撹拌した。減圧濃縮して得た残
渣をベンゼン２５ｍｌに溶解し、２，３−ジメチルフェ
ニルピペラン１．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン１．４ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）を加
え、３９時間加熱還流した。クロロホルムを加え、希炭
酸リウム水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥した
後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００
ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２００：
１）で精製して表題の化合物を得た。

【００５９】実施例３２−〔３−｛４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝プロポキシ〕キノキサリンの製造：製造例３で
得られた２−（３−クロロプロポキシ）キノキサリン
０．６７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに
溶解し、トリエチルアミン０．４２（３．０ｍｍｏ
ｌ）と３−クロロフェニルピペラジン０．５９ｇ（３．
０ｍｍｏｌ）を加え、１２０時間加熱還流した。反応
後、クロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で洗浄
し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。クロロホ
ルム層を合わせ、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担
体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表題の化
合物を得た。

【００６０】実施例４２−〔４−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブトキシ〕キノキサリンの製造：製造例４で
得られた２−（４−クロロブトキシ）キノキサリン２．
３７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍ
ｌに溶解し、炭酸カリウム２．０７ｇ（１５．０ｍｍ
ｏｌ）と２−メトキシフェニルピペラジン３．８５ｇ
（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、２１時間、加熱還流し
た。反応後、不溶物を濾去し、減圧にて濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコ
ーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２００：１）で精製し、表題の化合物を得
た。

【００６１】実施例５実施例１ないし４に記載の方法に従い、表５に示す化合
物を得た。またそれらの化合物（遊離塩基）の物性を表
６に示した。

【００６２】

【表５】

【００６３】

【表６】

【００６４】なお、上記各実施例に含まれる化合物の化
合物名およびその化合物番号は以の通りである。２−〔２−｛４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝エトキシ〕キノキサリン（化合物番号２
６８）．２−〔２−｛４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝エトキシ〕−３−メチルキノ
キサリン（化合物番号２７２）．２−〔３−｛４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝プロポキ
シ〕キノキサリン（化合物番号１２２）．２−〔３−
｛４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝プ
ロポキシ〕キノキサリン（化合物番号１９０）．２−
〔３−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝プロポキシ〕−３−メチルキノキサリン（化合物番
号２４０）．２−〔３−｛４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕キノキ
サリン（化合物番号２４５）．２−〔３−｛４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル｝プ
ロポキシ〕−３−メチルキノキサリン（化合物番号２４
６）．

【００６５】２−〔４−｛４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キノキサリン（化
合物番号１５５）．２−〔４−｛４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３−メチル
キノキサリン（化合物番号１５６）．２−〔４−｛４−
（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブトキ
シ〕キノキサリン（化合物番号１９３）．２−〔４−
｛４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブ
トキシ〕キノキサリン（化合物番号１９４）．２−〔４
−｛４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕キノキサリン（化合物番号１９５）．

【００６６】２−〔４−｛４−（２−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３−メチルキノキサ
リン（化合物番号１９６）．２−〔４−｛４−（３−ク
ロロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３−
メチルキノキサリン（化合物番号１９７）．２−〔４−
｛４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝
ブトキシ〕キノキサリン（化合物番号２４７）．２−
〔４−｛４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕キノキサリン（化合物番号２４８）．２
−〔４−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝ブトキシ〕キノキサリン（化合物番号２４９）．
２−〔４−｛４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キノキサリン（化合物
番号２５０）．

【００６７】２−〔４−｛４−（３−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３−メチルキノ
キサリン（化合物番号２５４）２−〔４−｛４−（２−
メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３
−メチルキノキサリン（化合物番号２５５）．２−〔４
−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝
ブトキシ〕−３−メチルキノキサリン（化合物番号２５
６）．２−〔４−｛４−（２−フルオロフェニル）−１
−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３−メチルキノキサリン
（化合物番号２５７）．２−〔２−｛４−（２,３−ジ
メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キノ
キサリン（化合物番号２８３）．２−〔２−｛４−
（２,３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル｝ブ
トキシ〕−３−メチルキノキサリン（化合物番号２８
５）．

【００６８】製剤例１カプセル剤：下記の成分を１号カプセルに充填してカプセル剤を調製した。化合物１９５（２塩酸塩）２０ｍｇラクトース９０ｍｇ微結晶セルロース７０ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ ──────────────────────── 計１９０ｍｇ

【００６９】製剤例２錠剤：下記の成分を常法により錠剤化し、錠剤を得た。化合物１２２（２塩酸塩）２５ｍｇ乳糖１３５ｍｇ結晶セルロース３０ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ ──────────────────────── 計２００ｍｇ

【００７０】製剤例３注射剤：化合物２４５（２塩酸塩）１ｇを注射用蒸留水
５０ｍｌに溶解し、０．２２μｍ以下のフィルターを通
した後、バイアルに５００μｌずつ分注し、凍結乾燥し
て注射剤を得た。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年３月１０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂は置換基を有するフェニル基を示す）で
表される２−アルコキシキノキサリン誘導体またはその
無毒性塩を有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治
療剤。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００５】

【化２】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂は置換基を有するフェニル基を示す）で
表される２−アルコキシキノキサリン誘導体またはその
無毒性塩を有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治
療剤を提供するものである。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
の有効成分である２−アルコキシキノキサリン誘導体
（Ｉ）は、大部分が新規化合物であるが、一部には公知
化合物が含まれる。例えば前記式（Ｉ）中、Ｒ₁がメチ
ル、Ｒ₂がｏ−トリルでｎが２である化合物は特公昭４
８−２１９４９号に開示されている公知化合物である。
しかし、特公昭４８−２１９４９号は、数多くの化合物
を包含しているにもかかわらず、式（Ｉ）の化合物で開
示されているのは上記化合物のみである。更に、特公昭
４８−２１９４９号では、当該特許に含まれる数多くの
化合物について、α−交感神経遮断作用を示すとの一般
的な開示はあるものの、実験等の裏付けを持って記載さ
れている化合物はただ１つであり、前記の化合物につい
てこのような作用があるかどうかについては確認されて
いない。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００８】従って、本発明の化合物（Ｉ）が優れたセ
ロトニン１Ａリセプター親和性を有することはもとよ
り、これら化合物が抗不安作用、抗うつ作用、制吐作用
（抗動揺病作用、抗宇宙酔い作用、抗めまい作用等を含
む）等を有することはまったく予想しうるものではなか
った。本発明で用いる化合物（Ｉ）は、前記特公昭４８
−２１９４９号に開示の方法にしたがって合成できるも
のもあるであろうが、次に示す本発明者らの見出した方
法によることがより簡便である。この方法によれば化合
物（Ｉ）は、次の式（II）

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１７】ここで使用される化合物（IV）は、公知の
化合物であって、例えばアルドリッチ社から市販されて
いる。又、化合物（Ｖ）において、基Ｙと基Ｘ' とがと
もにハロゲン原子である場には、基Ｙと基Ｘ' とは同一
のハロゲン原子であっても、また異なっていてもいい
が、基Ｙは、基Ｘ' より高反応性基であることがより好
ましい。具体的に好ましい化合物（Ｖ）としては、基Ｙ
が臭素で基Ｘ' が水酸基または塩素原子、基Ｙが塩素原
子で基Ｘ' が水酸基等の組合せを持つ化合物が例示され
る。これらの化合物は例えば東京化成社等の市販品を有
利に利用できる。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】しかし、本反応においては、目的生成物で
あるカルボニル基の酸素原子への置換体（Ｏ−置換体と
いう）と、副反応物である窒素原子への置換体（Ｎ−置
換体という）とが条件により種々の比率で生成されるの
で、反応条件への留意が必要である。特に１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以下ＤＢ
Ｕと略することもある）を用いると、Ｏ−置換体の生成
率が増加するので好ましい。また、逆に溶媒に水分を添
加すると、Ｎ−置換体が多くなるので好ましくない。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２３】これらの変換反応は、不活性溶媒、例えば
塩化メチレン、クロロホルム等中にて行なえばよく、ハ
ロゲン化剤は、水酸基を有する出発化合物の１〜１．２
当量程度を使用すればよい。この変換反応は、室温また
はそれより低い温度、例えば氷冷下の条件で、通常１時
間から一夜行なえばよい。溶媒量は適宜の量を選択すれ
ばよいが、好ましくは水酸基を有する出発化合物の５〜
１００倍の容量が例示される。また、本発明の化合物
（Ｉ）は、化合物（II）と化合物（III)の反応物中から
精製しても、また、精製しなくともよいが、例えばシリ
カゲルなどの担体を用いるカラムクロマトグラフィーな
どの公知の精製法により精製することが好ましい。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２４】本発明において、必要に応じて、化合物
（Ｉ）はその医薬上許容される非毒性塩とし用いること
ができる。このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リ
ン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石
酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、
リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。これらの
塩を本発明化合物（Ｉ）から得るには、公知の遊離塩基
から塩を得る方法によって製造することができる。例え
ば、本発明化合物（Ｉ）に当量の塩酸／メタノール溶液
を加え塩酸塩を析出させ、これを回収すればよい。塩が
析出し難い場合には、これにジエチルエーテルなどの有
機溶媒を加えてもよい。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３３】

【数２】〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．２ｎ
Ｍ）Ｋｄ；放射性リガンドのリセプターに対する親和性を表
す濃度（０．７１７４ｎＭ）ＩＣ₅₀；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０％
阻害する薬物濃度なお、検体とする各化合物は、予め塩
酸塩としたものを用いた。測定結果は表１の通りであ
る。

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３５】２. 動物実験（抗うつ作用評価） −実験方法− ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用い、水車式強制水泳
法により測定した（参考文献；ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏ
ｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ８３，
（１９８２），１７１−１７３）。即ち、槽の水面に回
転可能な水車が出ており、マウスが溺れないように水車
に上がろうとしても、水車が回転して登れない構成の実
験装置を用い、この実験装置の水車をマウスが回転させ
る数を測定した。試験の前日に、マウスをこの実験装
置に投じ、水車回転数の著しく低いまたは高い個体は除
いた。なお、一群を６匹として実験を行った。評価対象
の化合物は、化合物（Ｉ）の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）
を、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩
（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁して使用し、腹腔内投与の場合
には試験の３０分前に投与し、経口投与の場合には試験
の６０分前に投与した。結果は表２に示す通りである。

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４５】製造例１２−（２−ヒドロキシエトキシ）キノキサリンの製造：
２−ヒドロキシキノキサリン１４．６ｇ（１００ｍｍ
ｏｌアルドリッチ社製）、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵと略す、アド
リッチ社製）２９．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）とエチ
レンクロロヒドリン（京化成社製）１３．４ｍｌ（２０
０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略
す）２４０ｍｌに溶解し、６０℃にて２２時間加熱撹拌
した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣をクロロホ
ルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。この
クロロホルム溶液を芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、３００ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝３００：１）で精製してフ
ラクションし、Ｒｆ＝０．４付近（シリカゲルＴＬＣ、
展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフ
ラクションを集め、表題の化合物（Ｏ−置換体）を得
た。

【手続補正１２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４８】製造例２２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルキノキサ
リンの製造：２−ヒドロキシ−３−メチルキノキサリン
８．００ｇ（５０ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製）、Ｄ
ＢＵ１５．０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）およびエチレン
クロヒドリン６．７０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ１２０ｍｌに溶解し、６０℃にて２０時間加熱撹拌し
た。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホ
ルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。この
クロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、１Ｋｇ、溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝３００：１）で精製してフラ
クションし、Ｒｆ＝０．４付近（シリカゲルＴＬＣ、展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフラ
クションを集め、表題の化合物（Ｏ−置換体）を得た。

【手続補正１３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５０】Ｏ−置換体：収量；３．２８ｇ（３２．２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）；２．６７（３Ｈ，ｓ）、
３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、４．０−４．１（２
Ｈ，ｍ）、４．６−４．７（２Ｈ，ｍ）、７．４−８．
０（４Ｈ，ｍ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；２０５，１５４，１３６Ｎ−置換体：収量；３．４６ｇ（３３．９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；２．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、４．０−４．２（２
Ｈ，ｍ）、４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、７．３−
７．９（４Ｈ，ｍ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；２０５

【手続補正１４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５１】製造例３２−（３−クロロプロポキシ）キノキサリンの製造：２
−ヒドロキシキノキサリン１４．６０ｇ（１００ｍｍ
ｏｌ）、ＤＢＵ１７．９ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）およ
び１−ブロモ−３−クロロプロパン１１．８ｍｌ（１２
０ｍｍｏｌ東京化成社製）をＤＭＦ２４０ｍｌに溶解
し、６０℃て３時間加熱撹拌した。この反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリ
ウム水溶液にて洗浄した。このクロロホルム溶液を、芒
硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、１Ｋｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール
＝３００：１）で精製してフラクションし、Ｒｆ＝０．
９３〜０．９６近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）のフラクションを採
取し、表題の化合物（Ｏ−置換体）を得た。

【手続補正１５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５２】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．８４〜０．８８付近（シリカゲルＴＬ
Ｃ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）
のフラクションを採取して、副生成物のＮ−置換体であ
る１−（３−クロロプロピル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノキサリンを得た。

【手続補正１６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５３】Ｏ−置換体：収量；６．０４ｇ（２７．１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；２．３４（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔ，Ｊ＝６）、３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、４．
６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、７．５−８．１（４Ｈ，
ｍ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；２２５，２２３，１８７Ｎ−置換体：収量：６．５７ｇ（２９．５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；２．２−２．４（２Ｈ，
ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、４．４３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、７．３−８．０（４Ｈ，ｍ）、８．
３４（１Ｈ，ｓ）Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；２２５，２２３，１８７，１５４

【手続補正１７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５４】製造例４２−（４−クロロブトキシ）キノキサリンの製造：２−
ヒドロキシキノキサリン７．３０ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）、ＤＢＵ８．９７ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）および１
−ブロモ−４−クロロブタン６．９ｍｌ（６０ｍｍｏ
ｌ東京化成社製）をＤＭＦ１２０ｍｌに溶解し、６０℃
にて３時間加熱撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶
液にて洗浄した。このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾
燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
４５０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で精製してフラク
ションし、Ｒｆ＝０．９０〜０．９５付近（シリカゲル
ＴＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）のフラクションを採取し、表題の化合物（Ｏ−置換
体）を得た。

【手続補正１８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５５】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．８３〜０．８８の付近（シリカゲルＴ
ＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）のフラクションを採取して、副生成物としてＮ−置
換体である１−（４−クロロブチル）−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノキサリンを得た。

【手続補正１９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５７】実施例１２−〔２−｛４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝エトキシ〕キノキサリンの製造：製造例
１で得られた２−（２−ヒドロキシエトキシ）キノキサ
リン０．９６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１
０ｍｌに溶解し、氷冷下で、塩化チオニル０．４２ｍｌ
を滴下し、一夜撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、粗
精製の−（２−クロロエトキシ）キノキサリンを得た。
次いで、この２−（２−クロロエトキシ）キノキサリン
をベンゼン２５ｍｌに溶解し、これに２，３−ジメルフ
ェニルピペラジン（アルドリッチ社製）１．９０ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）よびトリエチルアミン２．８０ｍｌ
（２０ｍｍｏｌ）を加えて２４時間、加熱還流した。
クロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、
水層はさらにクロロホルムで抽出した。このようにして
得たクロロホルム層を芒硝で乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表
題の化合物を得た。なお、表題の化合物の塩酸塩は、表
題化合物を５Ｎ塩酸−メタノール溶液に溶解し、これに
エーテルを加えて結晶を析出させて得た。

【手続補正２０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５８】実施例２２−〔２−｛４−（２,３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝エトキシ〕−３−メチルキノキサリンの
製造：製造例２で得られた２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−３−メチルキノキサリン１．０２ｇ（５．０ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、トリエチル
アミン０．７０ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷
下で、メタンスルホニルクロライド０．３９ｍｌ（５．
０ｍｍｏｌ）を滴下し、一夜撹拌した。減圧濃縮して
得た残渣をベンゼン２５ｍｌに溶解し、２，３−ジメチ
ルフェニルピペラン１．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン１．４ｍｌ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、３９時間加熱還流した。クロロホルムを加
え、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水層はさらにクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を合わせ、芒硝に
て乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１００ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２００：１）で精製して表題の化合物を得た。

【手続補正２１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５９】実施例３２−〔３−｛４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝プロポキシ〕キノキサリンの製造：製造例３で
得られた２−（３−クロロプロポキシ）キノキサリン
０．６７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに
溶解し、トリエチルアミン０．４２ｍｌ（３．０ｍｍ
ｏｌ）と３−クロロフェニルピペラジン０．５９ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０時間加熱還流した。
反応後、クロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で
洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。クロ
ロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表
題の化合物を得た。

【手続補正２２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６２】

【表５】

【手続補正２３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６３】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 241/44 8615−4Ｃ (72)発明者望月大介静岡県田方郡大仁町三福632番地の１旭化成工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂は置換基有するフェニル基を示す）で表
される２−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無
毒性塩を有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療
剤。
【請求項２】抗不安剤である請求項１記載のセロトニ
ン神経系関連疾患治療剤。
【請求項３】抗うつ剤である請求項１記載のセロトニ
ン神経系関連疾患治療剤。
【請求項４】制吐剤である請求項１記載のセロトニン
神経系関連疾患治療剤。
【請求項５】２−アルコキシキノキサリン誘導体が、
２−〔２−｛４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝エトキシ〕キノキサリン、２−〔２−
｛４−（２,３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝エトキシ〕−３−メチルキノキサリン、２−〔３−
｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝
プロポキシ〕キノキサリン、２−〔３−｛４−（３−ク
ロロフェニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕キノ
キサリン、２−〔３−｛４−（３−メチルフェニル）−
１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−３−メチルキノキサ
リン、２−〔３−｛４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕キノキサリ
ン、２−〔３−｛４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−３−メチルキ
ノキサリン、２−〔４−｛４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キノキサリン、２
−〔４−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝ブトキシ〕−３−メチルキノキサリン、２−
〔４−｛４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕キノキサリン、２−〔４−｛４−（３−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キノ
キサリン、２−〔４−｛４−（２−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キノキサリン、２−
〔４−｛４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕−３−メチルキノキサリン、２−〔４−
｛４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブ
トキシ〕−３−メチルキノキサリン、２−〔４−｛４−
（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝ブトキ
シ〕キノキサリン、２−〔４−｛４−（２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キノキサリン、
２−〔４−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝ブトキシ〕キノキサリン、２−〔４−｛４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕キノキサリン、２−〔４−｛４−（３−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−
３−メチルキノキサリン、２−〔４−｛４−（２−メチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３−メ
チルキノキサリン、２−〔４−｛４−（３−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３−メチルキ
ノキサリン、２−〔４−｛４−（２−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３−メチルキノ
キサリン、２−〔２−｛４−（２,３−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キノキサリン、２
−〔２−｛４−（２,３−ジメチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブトキシ〕−３−メチルキノキサリンおよ
びそれらの無毒性塩から選ばれたものである請求項１か
ら４のいずれかに記載のセロトニン神経系関連疾患治療
剤。