TW200920373A - 2-S-benzyl substituted pyrimidines as CRTH2 antagonists - Google Patents

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200920373 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供具有CRTH2(在Th2細胞上表現之G_蛋白_偶合 化學吸引劑受體)拮抗劑活性之2各节基嘧啶化合物其； 用於預防及治療與CRTH2活性相關之疾病，包括治療過敏 性疾病、嗜酸性粒細胞相關疾病及嗜鹼性粒細胞相關疾 病0 本文主張對2007年9月25日申請且標題為，,2_s_benzyl substituted pyrimidines as CRTH2 antagonists"之美國臨時 專利申請案第60/995,387號之優先權。上述參考申請案係 全文以引用方式併入本文中。 【先前技術】 CRTH2係在Th2細胞、嗜酸性粒細胞及嗜驗性粒細胞上 表現之G蛋白偶聯化學引誘劑受體（Nagata等人，j

Immunol.，162，1278-1286，1999 ; Hirai 等人，J. Exp.

Med.，193，255-261，2001) ° 在過敏性疾病（例如哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎 及過敏性結膜炎）中觀察到Th2極化（Romagnani, S.， /mmwno/ogy 少，18: 263-266，1997 ; Hammad等人， 98: 1 135-1 141，2001)。Th2細胞藉由產生Th2細胞因 子（例如IL-4、IL-5及IL-13)來調節過敏性疾病（Oriss等人， ·/. /mmw«o/·，162: 1999-2007，1999 ; Viola等人， 91:2223-2230，1998 ; Webb等人，/·/mm“《o/.，165:108-1 13, 2000 ； Dumont, F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12: 341- 134760.doc 200920373 3 67，2002)。在過敏性疾病中該等Th2細胞因子直接或間接 誘導諸如嗜酸性粒細胞及嗜鹼性粒細胞等效應細胞之遷 移、活化、引發及存活延長（Sanz等人，《/. /mm««〇/.，1 60: 5637-5645，1998 ; Pope等人，J. C7/«. /mww«o/.， 108: 594-601, 2001 ； Teran, L.M., Clin. Exp. Allergy, 29: 287-290, 1999)〇 在過敏性疾病中自肥大細胞及其他重要效應細胞產生前 列腺素D2 (PGD2)(CRTH2之配體）(Nagata等人， 459: 195-199，1999 ; Hirai等人，Λ/d·，193: 255- 261，2001)。藉由PGDdHbCRTH2可誘導Th2細胞及嗜酸 性粒細胞之遷移及活化，此表明在過敏性疾病中CRTH2可 具有促炎症作用（Hirai等人，乂 £即.Met/.，193: 255-261， 2001 ’ Gervais等人，《/· C7k. /mmMwo/.，108: 982- 988，2001)。因此’抑制CrtH2與PGD2結合之拮抗劑應可 用於治療過敏性疾病’例如哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻 炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜炎。 此外，實驗證據表明嗜酸性粒細胞對鼻竇炎（Hamilos等 人，dw. J. Ce// Mo/·价〇/., 15: 443-450，1996 ;

Fan等人，《/· J//erg少 cm /mmtmo/·，106: 55 1-558, 2000)及 丘-施氏症候群（Churg-Strauss syndrome)(Coffin 等人，J. d"er幻；101: 116-123，1998)有促進作用。 在該等患者之組織中，可觀察到肥大細胞與嗜酸性粒細胞 共疋位（Khan等人，/. 1〇6: 1096: 1101，2000)。表明自肥大細胞產生之pgD2誘導嗜酸性粒細 134760.doc 200920373 胞之募集反應。因此，CRTH2拮抗劑亦可用於治療其他嗜 酸性粒細胞相關疾病，例如丘_施氏症候群及鼻竇炎。由 於在嗜鹼性粒細胞上大量表現CRTH2，因此CRTH2拮抗劑 可用於治療某些嗜鹼性粒細胞相關疾病，例如嗜鹼性粒細 胞性白血病、慢性蓴麻療及嗜驗性粒細胞性白細胞增多。 因此’業内需要研發具有CRTH2拮抗劑活性之化合物以 治療CRTH2介導之病症或疾病。 【發明内容】 本文供作為CRTH2拮抗劑之2-S-节基鳴咬化合物、含 有該等化合物之醫藥組合物及使用其之方法。在某些實施 例中，用於本文所提供組合物及方法中之化合物具有下 式： R3

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體 或互變異構體，其中變量經選擇以使所得化合物可顯示作 為CRTH2结抗劑之活性。 本文提供含有上式化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形 劑之醫藥組合物。本文亦提供藉由投與本文所提供化合物 及組合物來治療CRTH2介導疾病或其症狀之方法。 在某些實施例中，本文提供藉由使CRTH2受體與本文所 提供化合物或組合物接觸來調節該受體作用之方法。在一 134760.doc 200920373 實施例中’本文提供藉由使CRTHW體與本文所提供化合 物或組合物接觸來拮抗該受體作用之方法。在另—實施例 二本文提供治療與CR™2受體活性相關之疾病或病況之 或多種症狀之方法’該等疾病或病況包括（但不限於）過 敏性疾病、嗜酸性粒細胞相關疾病、嗜鹼性粒細胞相關疾 病、或炎症性疾病。在其他實施例中，本文提供治療疾病 或病況或其症狀之方法’其中該疾病或病況選自由以下組 成之群：哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻灸、異位性皮膚 炎、過敏性結膜炎、丘·施氏症候群、鼻寶炎、嗜驗性粒 =胞性白▲病、慢性#麻療、嗜驗性粒細胞性白細胞增 夕乾癣、濕療、炎症性腸疾病、潰瘍性結勝炎、克羅恩 氏病（Crohn、disease)、c〇PD(慢性阻塞性肺病）及關節 炎。 【實施方式】 定義 除非另外定義，否則本文所用所有技術及科學術語皆具 有與熟習本發明所屬技術者通常所瞭解意義相同之含義。 所有專利、申請案、已公開申請案及其他出版物皆係全文 以引用方式併入本文中。除非另外說明，否則在本文中對 於一個術語存在複數種定義時，此部分中之定義優先。 本文所用化合物之醫藥上可接受之衍生物包括其鹽、 酉旨、烯醇鍵、烯醇酯、縮路、縮_、原酸醋、半縮搭、半 縮酮、溶劑合物、水合物或前藥。該等衍生物可由熟習此 項技術者使用用於該衍生之已知方法容易地製備。可將所 134760.doc 200920373 製造化合物投與動物或人類而實質上不產生毒性效應，且 該等化合物具有醫藥活性或為前藥。 醫藥上可接受之鹽包括（但不限於）胺鹽，例如（但不限 於斯·二节基乙二胺、氯普魯卡因(chl〇roprocaine)、膽 驗、氨、二乙醇胺及其他經基院基胺、乙二胺、n_甲基葡 萄糖胺、普.昏卡因（pr〇eaine)、N•节基苯乙胺、丄·對·氣节 基·^卜各。定]’-基甲基·苯并㈣、二乙胺及其他烧基胺、 八氫比秦及一（羥曱基）胺基曱烷；鹼金屬鹽，例如（但不限 於）鋰鉀及鈉，驗土金屬鹽，例如（但不限於）鎖、約及 鎮；過渡金屬鹽’例如（但不限於）鋅；及其他金屬鹽，例 如（i_不限於氫二鈉及磷酸二鈉；且亦包括（但不限 於）無機酸之鹽，例如（但不限於）鹽酸鹽及硫酸鹽；及有機 酸之鹽，例如（但不限於）乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒 石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥轴酸鹽、了酸鹽、戊 酸鹽及富馬酸鹽。 本文所提供化合物之醫藥上可接受之鹽亦包括其酸式及 驗式鹽。 適宜酸式鹽係由形成非毒性鹽之酸形成。實例包括（但 不限於）.乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、$甲酸鹽、 笨鹽奴&氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、棚酸 鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸 鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽 '葡萄糖 酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽、氫氣酸 鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺 134760.doc -10- 200920373 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸 鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸 鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/ 填酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸 鹽、破拍酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙 酸鹽及羥萘曱酸鹽。 適宜驗式鹽係由可形成非毒性鹽之鹼形成。實例包括鋁 鹽、精胺酸鹽' 苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺 鹽、二醇胺鹽、甘油鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡胺鹽、醇胺 鹽、卸鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。 關於適且鹽之綜述參見Stahi及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and

Use(Wiley-VCH，2002)。 醫藥上可接受之酯包括（但不限於）酸性基團之烷基、烯 基、炔基、芳基、芳烷基及環烷基酯，該等酸性基團包括 (仁不限於）羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸及硼酸。 醫藥上可接受之烯醇醚包括（但不限於）式C=C(OR)之衍生 物，其中R為氫、烧基、婦基、快基、芳基、雜芳基、芳 烧基、雜芳燒基、環烧基或雜環基。醫藥上可接受 酯包括（但不限於）式c=c(〇c(〇)R)之衍生物其中r為 气、元▲稀基、炔基、芳基、芳烧基或環烧基。醫藥上 可接又之々劑合物及水合物係、化合物與—或多個溶劑或水 刀子之錯。物’或與1至約100、或1至約10、或1至約2、3 或4個溶劑或水分子之錯合物。 134760.doc 200920373 本文所用術語"溶劑合物包含I發明化合物 多個醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子錯合物： 當溶劑為水時，使用術語"水合物”。 本文所用”治療"意指其中改善或有 为益地改變疾病或病症 之-或多種症狀之任一方式…冶療亦涵蓋本文組合物之任 何醫藥用途’例如用於治療CTRH2介導之疾病或病症、或 其中涉及CRTH2活性之疾病或病症。 本文所用"icy係指在量測反應（例如調節咖取活性） 之分析中達到最大反應之50%抑制之具體測試化合物的 量、濃度或劑量。 應瞭解本文所提供化合物可含有對掌性中心。該等對掌 性中心可具有（R)或（S)構型，或可為其混合物。因此，本 文所提供化合物可為純對映異構物，或為立體異構物或非 對映異構物混合物。在胺基酸殘基情況下，該等殘基可為 L-或D-形式。天然存在的胺基酸殘基之構型一般為l型。 右無特別說明，則殘基為L形式。本文所用術語"胺基酸,, 係指α-胺基酸，其係外消旋或具有D_或L_構型。在胺基酸 名稱前之標誌，，d"(例如dAla、dSer、dVal等）係指胺基酸之 D-異構體。在胺基酸名稱前之標誌"dr(例如dlPip)係指胺 基it之D-與L-異構體之混合物。應理解’本文所提供化合 物之對掌性中心可在體内發生差向異構。因此，熟習此項 技術者可瞭解’對於在體内發生差向異構之化合物而言， 以其（R)形式投與該等化合物等效於以其形式投與該等 化合物。 134760.doc 12 200920373 本文所用，，基本純淨，，意指根據標準分析方法確定為足夠 同質而表現為不含易檢測出之雜質，該等分析方法係由熟 習此項技術者使用來評價該純度，例如薄層層析（tlc)、 凝膠電泳、高效液相層析(HPLC)及質譜(ms);或意指足 夠純淨以至於進一步純化無法對物質之物理及化學性質 (例如酶及生物活性)造成可檢測改變。純化化合物以產生 化學上基本純淨之化合物的方法為熟習此項技術者已知。 然而’化學上基本純淨之化合物可為立體異構體之混合 物。在該等情況下，進一步純化可增加化合物之比活性。 本文所用術語"與…組合"意指在無具體時間限制之情況 下以同時、伴隨或依次之方式投與本文所提供化合物及一 或多種治療藥劑。在一實施例中，本文所提供化合物與額 外藥劑同時存於細胞中或個體體内’或同時發揮宜生物學 或治療性效應。在-實施例中’本文所提供化合物與額外 藥劑存於同-組合物或單位劑型中。在另一實施例中，本 文所提供化合物與額外藥劑存於分開的組合物或單位劑型 中。在某些實施例中’可在投與第二化合物或藥劑之前 (例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、丨小時、2小時、 4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、外小 時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週前）、 或之後（例如5分鐘、15分鐘、3〇分鐘、45分鐘、i小時、2 小時、4小時、6小時、I2小時、μ小時、牦小時、7之小 時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或 12週後）投與第一化合物或藥劑，或同時投與。 134760.doc •13- 200920373 本文所用"同位素組成"係指給定原 在量，且"天然同㈣組成"係指 ^㈣位素所存 位素組成或豐度。在本文中含有=子之天然存在的同 亦可稱作"非富集，，原子。除非另外指定，否則本=子 化合物之原子意欲代表該原子之任何敎同位素。舉例而 二=說明’否則在將一位置特別命名為 時该位置應理解為以其天然同位素組成具有氫。 本文所用"同位素富集"係指原子之同位素組成與該原子 之天然同位素組成不同。”同位素富集，，亦可指化合物含有 至少一個原子，其同位素組成不同於該原子之天然同位素 组成。 a本文所用，，同位素富集"係指在分子中給定原子處納入特 疋同位素之s來代替該原子天然同位素豐度的百分比。舉 °在A疋位置氘富集度為1 %意指給定樣品中1。/0的 刀子在特疋位置含有③。由於氣之天然存在分佈為約 0-〇156%，因此在使用非富集起始材料合成之化合物中任 位置的氘富集度為約〇 〇156%。本文所提供化合物之同 位素富集可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法來測 疋’包括質譜法及核磁共振譜學。 右無特別說明，則本文所用烷基、烯基及炔基碳鏈含有 1至20個碳、或i或2至16個碳，且係直鏈或具支鏈。在某 些實施例中，2至20個碳之烯基碳鏈含有1至8個雙鍵，且 在某些實施例中，2至1 6個碳之烯基碳鏈含有1至5個雙 鍵。在某些實施例中，2至20個碳之炔基碳鏈含有1至8個 134760.doc 14 200920373 三鍵，且在某些實施例_，2至1 6個碳之炔基碳鏈含有1至 5個三鍵。本文中實例性烷基、烯基及炔基包括（但不限於） 甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第二丁 基、第三丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、異己基、烯 丙基（丙稀基）及炔丙基（丙炔基）。本文所用低碳烧基、低 碳烯基、及低碳炔基係指具有約丨或約2個碳、至多約6個 碳之碳鏈。本文所用"烯（炔）基"係指含有至少一個雙鍵及 至少一個三鍵之烷基。 本文所用"環烷基”係指飽和單_或多環系統，在某些實施 例中其具有3至1 〇個碳原子，在其他實施例中其具有3至6 個碳原子；環稀基及環炔基係指單-或多環系統’其分別 包括至少-個雙鍵及至少―個三鍵。纟某些實施例中，環 烯基及環快基可含有3至1〇個碳原子；且在其他實施例 中％烯基含有4至7個碳原子；且在其他實施例中，環炔 基含有8至H)個礙原子。環炫基、環婦基及環块基之環系 統可由-個環或兩個或更多個環組成，該等環可以… 橋聯或螺旋連接方式結合至_起。，，環稀(块)基"係 至少-個雙鍵及至少一個三鍵之環烧基。 本文所用"芳某”孫扣人 i_ 3有6至19個碳原子之芳香族單環 或多％基團。若基白缸。 衣 4…“ （不限於)以下基團：例如未緩取 代或經取代第基、去 + j取 經取代萘基。 4代或經取代苯基、及未經取代或 個 本文所用"雜芳基” 原子之單環或多環 係指（在某些實施例中）具有約5至約15 芳香族環系統，其中環系統中—或多 134760.doc 200920373 個（在實把例中為i至3個）原子為雜原子，亦即除碳以外 之元素’包括(但不限於)氮、氧或硫。雜芳基視需要可與 苯環稠合。雜芳基包括（但不限於）Μ基、㈣基、㈣ 基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯&、噻唑基、異噻唑 基坐基異嗯唾基、三唾基、喧嘛基及異啥琳基。 本文所用”雜環基”係指單環或多環非芳香族環系統，在 一實施例中為3至10員，在另一實施例中為4至7員、在另 一實施例中為5至6員，其中環系統中一或多個（在一實施 例中為1至3個）原子為雜原子，亦即除碳以外之元素，包 括（但不限於）氮、氧或硫。在其中雜原子為氛之實施例 中，氮視需要經烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷 基、醯基、胍基取代，或氮可經四級銨化而形成銨基團， 其中取代基如上所述經選擇。 本文所用”芳烷基”係指烷基，其中烷基之一個氫原子由 芳基替代。 本文所用”雜芳烷基”係指烷基，其中烷基之一個氫原子 由雜芳基替代。 本文所用"鹵代"、”鹵素"或，，鹵化物”係指F、C1、Br或 I ° 本文所用”鹵代烷基”係指烷基，其中一或多個氫原子由 鹵素替代。該等基團包括（但不限於）氣曱基、三氟曱基及 1-氣-2-氟乙基。 本文所用"鹵代烷氧基”係指R〇_，其中R係鹵代烷基。 134760.doc 200920373 本文所用”亞磺醯基"或"亞硫醯基"係指-s(o)-。 本文所用"磺醯基"係指-S(0)2-。 本文所用”胺磺醯基"係指-S(0)2NR2，其中每個R皆獨立 地為氫、芳基或烷基，包括低碳烷基。 本文所用”綾基，，係指-C(0)0H。 本文所用"胺基羰基”或'，胺甲醯基'，係指-c(o)nh2。 本文所用”烷基胺基羰基”或”烷基胺曱醯基”係指 -C(0)NHR，其中R係烷基，包括低碳烷基。 本文所用”二烧基胺基羰基”或"二烷基胺甲醯基”係指 -ccconr'r ,其中尺’及尺獨立地為烷基包括低碳烷基； "曱醯胺係指式-NR’COR基團，其中R，及R獨立地為烷基， 包括低碳填基。 本文所用"環烷基胺基羰基"或”環烷基胺甲醯基"係指 -C(0)NHR，其中R係環烷基。 本文所用”雜環基胺基羰基”或"雜環基胺甲醯基,,係指 -C(0)NHR，其中R係雜環基。 本文所用”烷氧基"及”炫硫基"係指R〇_及RS_，其中尺係 烷基，包括低碳烷基。 本文所用”芳氧基”及”芳硫基"係指R〇_及RS_，其中R係 芳基，包括低碳芳基，例如苯基。 本文所用”伸烷基"係指直鏈、具支鏈或環狀（在某些實施 例中為直鏈或具支鏈）二價脂肪族烴基，在一實施例中其 具有1至約2〇個碳原子，在另-實施例中具有1至12個碳原 子。在另-實施例中伸烷基包括低碳伸烷基。視需要在伸 134760.doc 200920373

烷基旁插入一或多個氧、硫（包括s(=o)及s(=o)2基團）或經 取代或未經取代氮原子（包括-NR-及-N+RR-基團），其中氮 取代基為烧基、方基、方院基、雜芳基、雜芳烧基或 COR' ’其中R’為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基' 雜芳烷 基、-OY或-NYY，其中Y為氫、烷基、芳基、雜芳基、環 烧基或雜環基。伸烧基包括（但不限於）亞甲基（_CH2_)、伸 乙基（-CH2CH2_)、伸丙基（-(CH2)3·)、亞曱基二氧基（-〇-CHrO·)及伸乙基二氧基（-〇_(CH2)2_〇_)。術語，，低碳伸烷基" 係指具有1至6個碳原子之伸烷基。在某些實施例中，伸烷 基為低碳伸烷基’包括具有1至3個碳原子之伸烷基。 本文所用”醯胺基''係指二價基團_c(〇)NH_。”硫代醯胺 基（thioamido)"係指二價基團_C(S)NH_。"氧代醯胺基 (oxyamido)，·係指二價基團_〇c(〇)NH_。”硫雜醯胺基 (thiaamido)”係指二價基團_sc(〇)NH…，，二硫雜醯胺基 (dithiaamido)’，係指二價基團_SC(S)NH_。”脲基"係指二價 基團-HNC(0)NH-。"硫脲基，，係指二價基團-HNC(S)NH_。 右任何給疋取代基之數量不確定（例如鹵代烷基），則可 存在《夕個取代基。舉例而言，"鹵代烷基”可包括一或 多個相同或不同i素。作為另—實例” 氧基苯基”可 包括一或多個含有 本文所用”烷基” 、二或三個碳之相同或不同烷氧基 ^烯基”、"块基，，、”環烷基”、”芳基， 鹵代烧基"、 雜芳基"、"雜環基”、 芳烷基”、"雜芳烷基"、 i代烧氧I、竣基"、”胺基Μ基"、"胺曱醯基"、"烧基 胺基幾基”、，，烧基胺甲醯基"、"二院基胺基数基”、”二燒 I34760.doc 18- 200920373 基胺甲醯基”、”環烷基胺基羰基”、'’環烷基胺甲醯基”、 π雜環基胺基羰基”、”雜環基胺甲醯基π、π烷氧基”、”烷硫 基”、"芳氧基”、”芳硫基”伸烷基"、’'醯胺基”、"硫代 醯胺基”、”氧代醯胺基"、'’硫基醢胺基"、”硫基硫代醯胺 基”、”脲基”及π硫脲基”視需要在一或多個存在氫原子之位 置包含氘，且其中原子之氘組成不同於天然同位素組成。 本文所用”烷基”、"烯基"、"炔基”、"環烷基”、"芳基π、 ”雜芳基”、"雜環基”、”烷基”、"烯基"、”炔基”、”環烷基·’、 ”芳基”雜芳基”、”雜環基”、”芳烷基”、"雜芳烷基"、 '’鹵代烷基π、"鹵代烷氧基"、”羧基”胺基羰基"、”胺甲 醯基”、π烷基胺基羰基”、”烷基胺曱醯基π、”二烷基胺基 羰基π、”二烷基胺曱醯基"、”環烷基胺基羰基”環烷基 胺曱醯基”、'’雜環基胺基羰基”、’’雜環基胺曱醯基”、"烷 氧基”烷硫基”、"芳氧基"、”芳硫基”、'’伸烷基”、”醯 胺基”硫代醯胺基"、”氧代醯胺基"、”硫基醯胺基”、 "硫基硫代醯胺基"、π脲基”及”硫脲基"視需要亦以不同於 天然同位素組成之量包含碳1 3。 除非另外說明，否則本文所用任一保護基團、胺基酸及 其他化合物之縮寫係與其一般用法、公認縮寫、或 IUPAC-IUB 生化命名委員會（Commission on Biochemical Nomenclature)之縮寫一致（參見（1 972)5z'oc/zew. 11:942- 944)。 化合物 在某些實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 134760.doc -19- 200920373 合物具有式i: R3

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 R1 係-C〇2r9、_c(〇)NR8aR8b、腈或四唑基； R及尺15各自獨立地為氫或（Ci_C6)烷基； 在每種情況下，W、R2、R3、R5、R5a、R6、R7、r“、 R8b、R9、R10、R"、、Rl3、r14、r15、m&n獨立地 選自⑴或（II)，如下所述： (I) W係單鍵、-(CH2)m-、-〇-、-S(0)n-、-NR7-、 -C(〇)-、-C(0)〇-、-C(0)NR7-、-NR7C(0)NR7-或-NR7C(〇)〇-; 在每種情況下，R2及R3皆獨立地選自或 (ii)，如下所述： (i) R2及R3各自獨立地為⑷氫；（b)F; (c)Br; (d)I ; (e)(CVC6)烷基；（f)經芳基、經基、 竣基、烷氧基、胺甲醯基、（Ci-CJ烷基胺 甲醯基、二（(Cf-Cd院基）胺甲醯基、（c3_ C7)環烷基胺甲醯基或（C3_C7)雜環基胺甲 醯基取代之（Ci_C6)烧基；（g)經單_、二_、 或三-鹵素取代之（C^-Cd貌基；（h)(C3_c7) 134760.doc -20- 200920373 環烷基；（i)_SR9 ; G)-NR1()Rn ;或⑴視需 要經單_、二-、或三·鹵素取代之（Ci_c6)烷 氧基；或 (ii) R2及R3各自獨立地為（a)氫；（b)Cl ; (cKCi-Ce)烷基；（d)經芳基、羥基、羧 基、烷氧基、胺曱醯基、（Ci-CJ烷基胺甲 醯基、二（(Ci-C6)烷基）胺曱醯基、（c3-C7) 環烷基胺甲醯基或（C3-C7)雜環基胺甲醯基 取代之（Ci-C6)烧基；（e)經單-、二-、或 三-鹵素取代之（C!-C6)烷基；（f)(c3-C7)環 烷基；（g)-SR9 ; (h)-NR12R13 ;或⑴視需要 經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷氧 基； R5係（a)氫；（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基；（e) 經基；（f)苯基，（g)苯氧基；（h)节基；⑴ 苯曱氧基；（j)胍基；（k)雜環基；（1) -NR14R15 ; (m)胺磺醯基；⑷⑹-⑸烷基 石黃酿基；（ο)(〇ι-〇6)炫基胺基續酿基；（p) 二（CVC6)烷基胺基磺醯基；（q)-C(0)R9; (r)-C(0)0R9 ； (s)-C(0)NR8aR8b ；⑴ ，NR7C(0)R9 ; (u)-0C(0)NR8aR8b ; (v) -NR7C(0)0R9 ; (W)(C2-C6)烯基；（x)視需 要經單-、二-、或三-鹵素取代之（CrCO烷 基，（y)視需要經单-、二-、或三-函素取 134760.doc -21 - 200920373 代之（C〗-C6)烷氧基；或（z)視需要經單-、 —·、或三-鹵素取代之（Ci_C6)烷硫基； R 係⑷氫；（b)(Ci-C6)烷基；（c)(C2-C6)烯 基；（d)(C2_C6)炔基；⑷(C3_C7)環烷基； (f) '細·芳基或雜芳基取代之（Ci_c6)烷基； (g) 經芳基或雜芳基取代之（C2-C4)烯基； (h) 經單_、二_'或三-鹵素取代之（c〗-c6) 烧基；⑴經-C(0)R6a取代之（CrCe)烷基； (j)經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷 氧基；（k)經單-、二-、或三-鹵素取代之 (G-C6)燒硫基；⑴芳基；（m)或雜芳基， 其中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置 經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：（a)齒素；（b)氰基；（c)硝基；（£1)羥 基；（e)胍基；⑴雜環基；苯基；⑻苯 氧基；（i)苄基；⑴苯甲氧基；（k) -NR8aR8b ； (1)-C(0)R9 ； (m)- C(0)NR8aR8b ； (n)-0C(0)NR8aR8b ； (〇)- C(0)0r9 ; (P) -NR7C(0)0R9 ； (q)- NR7C(0)R9 ;⑴胺磺醯基；（s)(Ci_C6)烷基 續醯基；（txcvcj烷基胺基磺醯基；（u) 二（Ci-Ce)烷基胺基磺醯基；（v)視需要經 單_、二-、或三·鹵素取代之烷基； (w)視需要經單·、二-、或三-鹵素取代之 134760.doc •22* 200920373 (Cl_C6)烷氧基；及（X)視需要經單_、二-、 或三-齒素取代之（Ci_C6)烷硫基； R6a 係⑷氫；（b)(Ci_C6)烷基；⑷(C2_C6)烯 基’（叫(：2-(：6)块基；（e)(C3_C7)環烷基； (f) 經芳基或雜芳基取代之（Ci-CO烷基； (g) 經芳基或雜芳基取代之（C2-C4)烯基； (h) 、’’至單_、二_、或三-鹵素取代之（C丨-C6) 烷基；（i)經單_、二_、或三-鹵素取代之 (Ci-C6)烷氧基；⑴經單-、二、或三·函素 取代之（CVC6)烷硫基；（k)芳基；⑴或雜 芳基’其中該芳基及雜芳基視需要在可取 代位置經一或多個選自由以下組成之群之 取代基取代：（a)函素；（b)氰基；（c)硝 基；（d)羥基；（e)胍基；（f)雜環基；（幻苯 基；（h)苯氧基；⑴苄基；⑴苯甲氧基； (k)-NR8aR8b ; (1)-C(0)R9 ；⑽ -C(0)NR8aR8b ; (n)-0C(0)NR8aR8b ; (〇) -C(0)0R9 ； (p)-NR7C(0)0R9 ; (q) -NR7C(0)R9; (r)胺續醯基；烧 基磺醯基；（tKCrC6)烷基胺基磺醯基； (u)^一（Ci-C6)院基胺基確酿基；（v)視需要 經單、二_、或三·鹵素取代之（C丨-C6)院 基，（W)視需要經卓-、二-、或三-齒素取 代之（C〗-C6)烷氧基；及（X)視需要經單_、 134760.doc -23- 200920373 、或三-鹵素取代之（Ci-Cd烷硫基； R?係U)氫；（bKCVCd烷基；（c)苯基；（d)經 方基、羥基、缓基、烧氧基、胺甲酿基、 (Ci-C6)烷基胺曱醯基、二（（C!-C6)烷基）胺 曱醯基、（c3-c7)環烷基胺甲醢基或（c3-c7) 雜環基胺曱醯基取代之（CrCe)烷基；（e) 經單-、二-、或三-鹵素取代之（C]_C6)烷 基；或（f)(C3-C7)環烷基； 在每種情況下，R8a&R8b獨立地選自（i)或（ii)， 如下所述： (i) R8a及R8b各自獨立地選自（a)氫； (bKCVCO烷基；（c)苯基；（句經芳 基、羥基、羧基、烷氧基、胺曱醯 基、（CVC6)烷基胺甲醯基、二（(Cl_ C6)烧基）胺甲醯基、（C3_C7)環烷基胺 甲醯基或（Cs-C7)雜環基胺曱醯基取代 之（C!-C6)院基；（e)經單-、二-、或 三-鹵素取代之（Cl-C6)烷基；或 (f)(C3-C7)環烷基；或 (ii) 每個R8a&R8b可與其所鍵結一起 獨立地形成3至8員飽和或不飽和環， 環中視需要含有一或多個〇或8原子、 或一或多個額外N原子； 每個R9獨立地為⑷氫；（b)(c,-c6)烷基；笨 134760.doc -24- 200920373 基；或（c)經芳基、烧氧基或單_、二-、气 三-鹵素取代之（C丨-c6)烷基； 在每種情況下，R1。及RH獨立地選自⑴或（ii)， 如下所述： ⑴R及R11各自獨立地選自（a)氫； (b)(C〗-C6)烷基；（c)苯基；（d)經芳 基、羥基、羧基、烷氧基' 胺曱醯 基、（C 1-C6)烧基胺甲酿基、二（（ζ^_ C6)烧基）胺曱醯基、（C3_C7)環烷基胺 曱醢基或（CyC7)雜環基胺曱醢基取代 之（C!-C6)烧基；（e)經單-、二-、或 三-鹵素取代之（CVC6)烷基；或 .(f)(C3-C7)環烷基；或 (ii)每個R1G及R11可與其所鍵結之N—起 獨立地形成3至8員飽和或不飽和環， 環中視需要含有一或多個〇或S原子、 或一或多個額外N原子； 在每種情況下，R12及R13獨立地選自（i)、（Π)、 (iii)或（iv)，如下所述： (i) R12及R13各自獨立地選自（a)氫； (b)(C〗-C6)院基；（c)苯基；（d)經芳 基、羥基、羧基或烷氧基取代之（C,-匸6)炫> 基，（e)經早-、二_、或三-鹵素 取代之（Ci-C6)烷基；或（f)(C3_c7)環 134760.doc -25- 200920373 烧基； ⑼f及R"與其所鍵結之N—起形成5員 飽和環’環中含有至少一個〇或8原 子、或至少一個額外N原子； (iii) R12及R13與其所鍵結之N_起形成5員 不飽和環，冑中視需要含有一或多個 Ο或S原子、或一或多個額外N原子；或 (iv) R12及R13與其所鍵結2N—起形成3、 4、6、7或8員飽和或不飽和環，環中 視需要含有一或多個〇或8原子、或一 或多個額外N原子； 在每種情況下，R14及R15獨立地選自⑴或（H), 如下所述： (i) R及R各自獨立地選自（a)氫； (bKCVC6)烷基；（c)苯基；⑷經芳 基、羥基、羧基、烷氧基、胺曱醯 基、（C^-Ce)烧基胺甲酿基、二（(cf_ CO院基）胺甲醯基、（c3-c7)環烷基胺 甲酿基或（C3-C7)雜環基胺甲醯基取代 之（Ci_C6)烧基；（e)經單-、二-、或 三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；或 (0(C3-C7)環烧基；或 (ii) 每個R14及R15可與其所鍵結之N—起 獨立地形成3至8員飽和或不飽和環， 134760.doc •26- 200920373 環中視需要含有一或多個〇或8原子、 或一或多個額外N原子； k係0、1或2 ; m係 1、2、3或 4 ; η係0、1或2 ;或 (Π) R5及W-R6可與其所鍵結之原子-起形成環中視 需要含有一或多個N、〇或8原子之4至8員不飽 和環，其中該環視需要經一或多個RSa基團取 代； R2及R3各自獨立地為⑷氫；（b)F ; (c)cl ; (d)Br ; (e)I ;⑴(Cl_c6)烷基；（g)經芳基、羥 基、羧基、烷氧基、胺甲醯基、（Cl_c6)烷基 胺甲醯基、二（(CVC6)烷基）胺甲醯基、（C3_ C·/)環烧基胺曱酿基或（c3-C7)雜環基胺甲醯 基取代之（Ci_C6)烧基；（h)經單-、二-、或 三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；（i)(c3-c7)環烷 基；（j)-SR9 ; (k)-NRl0Rn ;或⑴視需要經 單-、二-、或三-鹵素取代之（CrCO烷氧基； R5及R5a各自獨立地為（a)氫；（b)鹵素；（c)氰 基；（d)硝基；（e)羥基；（f)苯基；（g)苯氧 基；（h)苄基；⑴苯甲氧基；（j)胍基；（k)雜 環基；（1)-NR14R15 ; (m)胺磺醢基；（nKC】-C6)烷基磺醯基；（oKCrCd烷基胺基磺醯 基；（p)二（CVC6)烷基胺基磺醯基；（q) 134760.doc -27· 200920373 -C(0)R9 ; (r)-C(0)〇R9 ； (s)-C(0)NR8aR8b ; ⑴-NR7C(0)R9 ; (u)_〇C(〇)NR8aR8b ;⑺ -nr7c(o)or9 ; (W)(C2_C6)烯基；（x)視需要 經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨_C6)烷基； (y)視需要經單-、二·、或三-鹵素取代之（Ci_ CO烷氧基；或（z)視需要經單-、二-、或三_ 鹵素取代之（c丨-c6)烷硫基； R6係⑷氫；（bXCVCd院基；⑷(c2-c6)稀基； (d)(C2-C6)快基；（e)(c3-C7)環烧基；（f)經芳 基或雜芳基取代之（CrC6)烷基；（g)經芳基 或雜芳基取代之（C2-C4)烯基；（h)經單·、二_ 、或三-鹵素取代之（GVC：6)烷基；⑴經_ C(0)R6a取代之（Cl_c6)烷基；⑴經單_、二_、 或三·鹵素取代之（C〗-C6)烷氧基；（k)經單-、 一-、或三-鹵素取代之（Ci-C6)烷硫基；⑴芳 基；（m)或雜芳基，其中該芳基及雜芳基視 需要在可取代位置經一或多個選自由以下組 成之群之取代基取代：（a)鹵素；（b)氰基； (c)硝基；（d)羥基；（e)胍基；（f)雜環基；（g) 苯基；（h)苯氧基；⑴苄基；⑴苯甲氧基； (k)-NR8aR8b ； (1)-C(0)R9 ; (m) C(〇)NR8aR8b ; (n)-0C(0)NR8aR8b ； (〇) ~C(0)〇R9 ； (p)-NR7C(0)OR9 ; (q) •NR7C(o)R9 ;⑴胺磺醯基；⑷（Ci_c6)烷基 I34760.doc •28- 200920373 績酿基；（tKCVCe)烷基胺基磺醯基；（11)二 (Ci-C6)烧基胺基績酿基；（v)視需要經單·、 二_、或三-鹵素取代之（Ci_c0)烷基；（w)視需 要經單_、二-、或三-_素取代之（C丨-C6)烷氧 基；及（X)視需要經單-、二-、或三-_素取 代之（Ci-C6)烷硫基； 尺“係⑷氫；（bXCrCe)烧基；⑷(c2_c6)稀基； (d)(C2_C6)炔基；⑷(c3_C7)環烧基；（f)經芳 基或雜芳基取代之（Cl-C6)烷基；（g)經芳基 或雜芳基取代之（C2_C4)烯基；（h)經單_、二-、或三-鹵素取代之（C〗-C6)烷基；（i)經單_、 二-、或三-鹵素取代之（Cl-C0)烷氧基；⑴經 單·、二-、或三·鹵素取代之（C丨-C6)烷硫基； (k)芳基；（1)或雜芳基，其中該芳基及雜芳 基視需要在可取代位置經一或多個選自由以 下組成之群之取代基取代：（a)鹵素；（b)氣 基；（e)硝基；（d)羥基；（e)胍基；（f)雜環 基’（g)本基，（h)苯氧基；⑴节基；⑴笨甲 氧基；（k)-NR8aR8b ; (1)-C(0)R9 ; (m) -C(0)NR8aR8b ; (n)-0C(0)NR8aR8b ; (〇) -C(0)0R9 ; (p)-NR7C(0)0R9 ; (q) -NR7C(0)R9 ; (r)胺磺醯基；（s)(Ci_C6)烷基 磺酿基；（tXCi-Ce)烷基胺基磺醯基；（u)二 (G-C6)烷基胺基磺醯基；（v)視需要經單_、 I34760.doc •29· 200920373 二-、或三-鹵素取代之（c丨-CO烷基；（w)視需 要經單-、二-、或三-鹵素取代之（(2丨_(：6)烷氧 基；及（X)視需要經單-、二-、或三-鹵素取 代之（C丨-C6)烷硫基； r7係⑷氫；（bXCVCd烷基；（c)苯基；（d)經芳 基、羥基、羧基、烷氧基、胺甲醢基、（C,-C6)烷基胺甲醯基、二烷基）胺甲醯 基、（Cs-C7)環烷基胺曱醯基或（c3-c7)雜環基 胺甲醯基取代之（C〗-C6)烷基；（e)經單-、二_ 、或三-鹵素取代之（CVCO烷基；或（f)(c3· C7)環烷基； 在每種情況下，尺83及11815獨立地選自（i)或（ii)， 如下所述： (i) R8a及R8b各自獨立地選自（a)氫； (bXCVCO烷基；（c)苯基；（d)經芳 基、羥基、羧基、烷氧基、胺曱醯 基、（c〗-c6)烷基胺甲醯基、二（(CV C6)烷基）胺甲醯基、（c3-c7)環烷基胺 甲醯基或（c3-c7)雜環基胺甲醯基取代 之（Ci-C6)烧基；（e)經单-、二-、或 三-鹵素取代之（C丨-c6)烷基；或 (f)(C3-C7)環烧基；或 (ii) 每個R8a&R8b可與其所鍵結之N—起 獨立地形成3至8員飽和或不飽和環， 134760.doc •30- 200920373 ί衣中視需要含有一或多個〇或S原子、 或一或多個額外N原子； 每個R9獨立地為（a)氫；（bXC^-Cd烷基；苯 基；或（c)經芳基、烷氧基或單-、二-、或 三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基； 在每種情況下’ R1G及R"獨立地選自（i)或（ii)， 如下所述： (i) R1G及R11各自獨立地選自⑷氫； (bKCVC6)烷基；（c)苯基；（d)經芳 基、羥基、羧基、烷氧基、胺甲醯 基、（Q-C6)烷基胺曱醯基、二 CO烷基）胺甲醯基、（c3_C7)環烷基胺 甲醯基或（CpC7)雜環基胺曱醯基取代 之（C!-C6)统基；（e)經單-、二-、或 三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；或 (f)(C3-C7)環烷基；或 (ii) 每個RIG及R11可與其所鍵結之N—起 獨立地形成3至8員飽和或不飽和環， 環中視需要含有一或多個〇或S原子、 或一或多個額外N原子； k係〇、1或2 ; m係1、2、3或4 ;且 η為〇、1或2。 在一實施例中，在每種情況下，rig及Rn獨立地選自⑴ 134760.doc •31 · 200920373 或（Η)，如下所述· ⑴R1。及R"各自獨立地選自⑷氫；(b)(c〗_c。 烷基；（c)苯基；（d)經未取代之苯基、羥 基、羧基、烷氧基、胺甲醯基、（CiC6)烷 基胺甲醯基、二（(Cl_C0)烷基）胺甲醯基、 (C3_C7)環烷基胺甲醯基或（C3_C7)雜環基胺 甲醯基取代之（CVC6)烧基；（e)經單_、二_ 、或三-齒素取代之（CVC：6)烷基；或 (f)(C3_C7)環院基；或 (ii)每個R1G及R11可與其所鍵結起獨立 地形成3至8員飽和或不飽和環，環中視需 要含有一或多個Ο或S原子、或一或多個額 外N原子；且 在每種情況下，R12及R13獨立地選自（丨）、（ii)、（出）戍 (iv)，如下所述： (i) R及R各自獨立地選自（a)氫；（bKC^-Ce) 烷基；（c)苯基；（d)經未取代之苯基、經 基、羧基或烷氧基取代之（CrCJ烷基； (e)經單-、二_、或三-鹵素取代之（Ci_c6) 烷基；或（f)(C3-C7)環烷基； (ii) R12及R13與其所鍵結之N—起形成環中含 有至少一個〇或S原子、或至少一個額外N 原子之5員飽和環； (iii) R12及R13與其所鍵結之N-起开)成環中視 134760.doc -32- 200920373 需要含有一或多個〇或S原子、或一或多個 額外N原子之5員不飽和環；或 (iv) R12及R13與其所鍵結之n一起形成3、4、 6、7或8員飽和或不飽和環，環中視需要 含有一或多個〇或S原子、或一或多個額外 N原子。 在另一實施例中’在每種情況下，Rio及1獨立地選自 (i)或（ii)，如下所述： (1) R1Q及R11各自獨立地選自（a)氫；（b)(CrC6) 烷基；（c)笨基；（d)經羥基、羧基、烷氧 基、胺甲醯基、（CrCO烷基胺甲醯基、二 ((G-C6)烷基）胺甲醯基、（C3_c7)環烷基胺 甲醯基或（Cs-C7)雜環基胺甲醯基取代之 (Ci-C6)院基；（e)經單-、二-、或三_鹵素 取代之（CVC6)烷基；或（f)(c3_c7)環烷 基；或 (ii)每個R10及R"可與其所鍵結之N 一起獨立 地形成3至8員飽和或不飽和環，環中視需 要含有一或多個〇疼S原子、或一或多個額 外N原子；且 在每種情况下，R12及R13獨立地選自⑴、（ii)、（Hi)或 (iv) ’如下所述： (1) R12及R13各自獨立地選自（a)氫；（b)(CrC6) 烷基；（c)苯基；（d)經羥基、羧基或烷氧 134760.doc -33- 200920373 基取代之（ci_c6)烧基；（e)經單_、二…戍 三-_素取代之（Cl_C6)烷基；或⑺⑴广…） 環烷基； (11) R及R與其所鍵結之N_起形成環中含 有至少一個〇或S原子、或至少一個額外N 原子之5員飽和環； (m) R12及R»3與其所鍵結之N_起形成環中視 需要含有一或多個〇或S原子、或—或多個 額外N原子之5員不飽和環；或 (IV) R12及R13與其所鍵結2N—起形成3、*、 6、7或8員飽和或不飽和環，環中視需要 含有一或多個Ο或S原子、或一或多個額外 N原子。 在另一實施例中，在每種情況下，R10及R"獨立地選自 ⑴或（ii),如下所述： (i) R1G及R"各自獨立地選自⑷氮；（b)(Ci_C6) 烧基；（c)苯基；（d)經單-、二-、或三_齒 素取代之（cvc6)烷基；4(e)(C3_C7)環烷 基；或 (ii) 每個R1G及R"可與其所鍵結之N 一起獨立 地形成3至8員飽和或不飽和環，環中視需 要含有一或多個0或S原子、或—或多個額 外N原子；且 在每種情況下，尺12及汉13獨立地選自（i)、（ii)、（iii)或 134760.doc -34- 200920373 Ο)，如下所述： (i) R12及R13各自獨立地選自⑷氫；（b)(c丨_C6) 烷基；（c)苯基；（句經單-、二_、或三-鹵 素取代之（eve：6)烷基；或（e)(C3_C7)環烷 基； (ii) R〗2及R13與其所鍵結之N—起形成環中含 有至少一個〇或s原子、或至少一個額外N 原子之5員飽和環；

〜咚艰成環中視 需要含有一或多個〇或8原子、咬一 ^ 或多個 額外Ν原子之5員不飽和環；或 (lv) R12及R13與其所鍵結之Ν—起形成3 6、7或8員飽和或不飽和環， .. 么τ ?見需要 含有—或多個〇或8原子、或-或多個額外 Ν原子。

在一實施例中，R1係_C〇2H。 在另一實施例中，Rh及Rn各自獨立地為氫。 在另一實施例中，化合物具有式π :

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物 體或互變異構體，其中 體異構 134760.doc -35- 200920373 X係單鍵、-o(CH2)p-或-NR9(CH2)P-; R9係氫或（CVC6)烷基；且 P係 1、2、3、4、5或 6。 在某些實施例中，R2為鹵素。 在某些實施例中，R4a及R4b各自獨立地為氫。 在另一實施例中，R6係芳基或雜芳基，其中該芳基及雜 芳基視需要在可取代位置經一或多個選自由以下組成之群 之取代基取代：（a)南素；（b)氰基；（c)硝基；（d)羥基； (e)-NR14R15 ; (f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b ； (h) -NR7C(0)R9 ; (i)-0C(0)NR8aR8b ; (j)-NR7C(0)0R9 ； (k) -C(0)〇R9 ; (1)胍基；（m)雜環基；（n)苯基；苯氧基； (P)’基’（q)本甲氧基，（r)胺石黃酿基；烧基石黃醯 基，（tXCVC6)烷基胺基磺醯基；（u)二（Ci_c6)烷基胺基磺 醯基；（V)視需要經單_、二_、或三-鹵素取代之（Ci_C6)烷 基，（w)視需要經單_、二·、或三-鹵素取代之烷氧 基；及（X)視需要經單_、二_、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷 硫基； R7係氫或（CVC6)烷基； 在每種情況下’尺“及R8b獨立地選自⑴或（ii)，如下所 述： (i) R8a&R8b各自獨立地選自氫或（CVC6)烷基；或 (ii) 每個1183及尺81)可與其所鍵結之N—起獨立地形 成3至8員飽和或不飽和環，環中視需要含有一 或多個Ο或S原子、或一或多個額外N原子； 134760.doc -36· 200920373 在每種情況下，R14及R15獨立地選自（i)或（ii)，如下所 述： (i) R14及R15各自獨立地選自（a)氫；（b)(Cl_C6)烷 基，（c)本基，（d)經方基、經基、竣基或炫氧 基取代之（CVC6)烧基；（e)經單_、二_、或三-鹵素取代之（cvc：6)烷基；或⑴（C3_C7)環烷 基；或 (ii) 每個R14及R15可與其所鍵結之N 一起獨立地形 成3至8員飽和或不飽和環，環中視需要含有一 或多個Ο或S原子、或一或多個額外n原子。 在一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化合 物具有式III :

、水合物、立體異構 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 體或互變異構體，其中R9為氫。 在另一實施例中，R6為芳基或雜芳基 芳基視需要在可取代位置經一或多個選 之取代基取代：（a)鹵素；（b)氰基； ，其中该方基及雜 (e)-NR,4R15 ; (f)-C(0)R9 ； 經一或多個選自由以下組成之群 ;(b)氰基；硝基；（d)羥基； (g)-C(〇)NR8aR8b ; (h) 134760.doc -37- 200920373 -NR7C(0)R9 ； (i)-0C(0)NR8aR8b ; (j)-NR7C(0)0R9 ； (k) -C(0)0R9 ; (1)胍基；（m)雜環基；苯基；苯氧基； (P)节基；（q)苯甲氧基；（r)胺磺醯基；（s)(Cl_C6)烷基磺醯 基；（tKCi-co烷基胺基磺醯基；（u)二（Ci_c6)烷基胺基磺 醯基，（v)視需要經單_、二或三_鹵素取代之（CrC6)烷 基，（w)視需要經單_、二_、或三_鹵素取代之（C「C6)烷氧 基，及（X)視需要經單-、二_、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷 硫基；

R7係氫或（(VC6)烷基； 在每種情況下，R8a及R8b獨立地選自⑴或（ii),如下所 述： (1) 1183及11815各自獨立地選自氫或（Ci_C6)烷基；或 (ϋ)每個R8a及R8b可與其所鍵結一起獨立地形 成3至8員飽和或不飽和環，環中視需要含有一 或多個Ο或S原子、或一或多個額外N原子； 在每種情況下，R14及R!5獨立地選自⑴或（Η)，如下所 述： (1) R 4及R15各自獨立地選自⑷氫；（b)(CrC6)烧 基；（c)苯基；（d)經芳基、羥基、羧基或烷氧 基取代之（q-c6)烷基；（e)經單-、二_、或三_ 鹵素取代之（Ci-C6)烷基；或（f)(C3_C7)環烷 基；或 ⑴）每個R14及R〗5可與其所鍵結一起獨立地形 成3至8員飽和或不飽和環，環中視需要含有一 I34760.doc •38· 200920373 或多個額外N原子。 或多個〇或s原子、或— 在某些實施例中’ R2及R3各自為_n(CH3)2。 在一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化合 物具有式IV :

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物' 水合物、立體異構 體或互變異構體，，其中 R2為函素； 母個R獨立地為（a)氲（b)函素；（c)氰基；（句硝基；（e) 羥基；（f)-NR14R15 ; (g)_C(〇)R9 ; (h) c(〇)NR8aR8b ; (i)-NR7C(0)R9 ； (j)-OC(〇)NR8aR8b ; (k)-NR7C(0)OR9 ； (1) -C(0)0R9 ; (m)胍基；（n)雜環基；（〇)苯基；（p)苯氧 基；（q)苄基；（r)苯甲氧基；胺磺醯基；⑴(Ci_C6) 烷基磺酿基；（uXCVC6)烷基胺基磺醯基；（v)二（Ci_ CO烷基胺基磺醯基；（w)視需要經單_、二-、或三-鹵 素取代之（Ci-C6)烧基；（x)視需要經單-、二-、或三_ 鹵素取代之（C丨-C6)烷氧基；及視需要經單_、二_、 或三-鹵素取代之（CrCd烷硫基；且 q為0、1、2、3、4或 5。 134760.doc -39- 200920373 在某些實施例中，每個R16獨立地為（a)氫（b)鹵素；（c) 氰基；⑷硝基；（e)羥基；（f)-NH2 ; 烷基； (h)-N((CI-C6) ^ ^ )2 ； ("·ΝΗ(：(0)(〇ν(：6)烷基；⑴- C^OKCVCe)烷基；（k)-C02H ; (1)-(:(0)0((^-(:6)烷基；（m) 苯基；（η)苯氧基；（ο)苄基；（p)苯曱氧基；⑷胺橫醯基； 0)((^-(^6)烧基績醢基；（sKCVCd烧基胺基確醯基；⑴二 (CVC6)烧基胺基續醯基；（u)視需要經單_、二_、或三_鹵 素取代之（Ci-C6)烷基；（v)視需要經單_、二-、或三-鹵素 取代之（Ci-C6)烷氧基；或（w)視需要經單_、二—、或三-鹵 素取代之（CrCO烷硫基。 在一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化合 物具有式V :

V 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 在某些實施例中，R2係鹵素。 在某些實施例中，尺2係_素且r、、_n(ch3)2。 在另一實施例中，R2及R3各自獨立地為_n(CH3)2。 在一實施例中，化合物具有下式： I34760.doc -40· 200920373

在另一實施例中，化合物具有下式： ( h3c.n.ch3 ho2c

cf3 在另一實施例中，化合物具有下式： h3c、n,ch3

(. 在另一實施例中，化合物具有下式：

^ cf3 在另一實施例中，化合物具有下式： 134760.doc -41 - 200920373

h3c.n.ch3

在另一實施例中，化合物具有下式： ho2c h3c、

Cl Cl 在另一實施例中，化合物具有下式： h3c、n_xh3

在另一實施例中，化合物具有下式： h3c.n.ch3

在另一實施例中，化合物具有下式： 134760.doc -42- 200920373 h3c、n,ch3

在另一實施例中，化合物具有下式： h3c、n,ch3

在另一實施例中，化合物具有下式： H3C、n/CH3

在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式VI R3

134760.doc -43- 200920373 體或互變異構體，其中 Y為NH、0或S ;且 R 為（a)氫；（bKCi-CJ烷基；（C)(c2-c6)烯基；⑷(C2_ CO炔基；（e)(C3-C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代 之（Ci-C6)烷基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_C4)稀 基，（h)經單_、二_、或三-鹵素取代之（CrC6)烷基； (i)經單_、二_、或三-鹵素取代之（Ci_C6)烷氧基；⑴ 經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷硫基；⑻芳 基，或（1)雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可取 代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基取 代：（a)鹵素；（b)氰基；（c)硝基；（d)羥基；（e)胍基； (0雜環基；（g)苯基；（h)苯氧基；⑴苄基；⑴苯甲氧 基，（k)-NR14R15 ； (1)-C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ； (n) -0C(0)NR8aR8b ; (m)-NR7C(〇)R9 ; (n)-C(0)0R9 ； (o) -NR7C(0)OR9 ; (p)胺磺醯基；（q)(Ci_C6)烷基磺醯 基’（r)(Ci-C6)烷基胺基磺醯基；（s)二（Ci_c6)烷基胺 ' ' 基磺醯基；⑴視需要經單-、二·、或三-鹵素取代之 (Ci-C6)烧基；（U)視需要經單_、二_、或三_鹵素取代 之（Ci-C6)烷氧基；及（v)視需要經單_、二、或三·鹵 素取代之（C^-CO烷硫基。 本文所提供化合物可以介於完全非晶形至完全結晶之連 續固體狀態存在。術語”非晶形"係指一種狀態，其中材料 在分子層面缺乏長程有序，且隨溫度而可能表現固體或液 體之物理特性。通常，該等材料不產生特徵性χ_射線繞射 134760.doc -44- 200920373 圖案，且其在表現固體特性時在形式上更多時候描述為液 體。加熱後可自固體特性轉變成液體特性，其特徵在於狀 態轉變，通常為二級轉變Γ玻璃態化，）。術語”結晶"係指一 種固相，其中材料在分子層面具有有序的内部結構且產生 具有清晰峰之特徵性χ_射線繞射圖。在充分加熱時該等材 料亦可表現液體之特性，㈣㈣至液體之改變 於相變，通常為一級相變（，熔點，）。 本文所提供化合物亦可呈非溶合及溶合形式存在。本文 m提供u合物形式包括（例如）水合物。當前公認的有機 水合物分類系統係界定孤立位點水合物、通道水合物、或 金屬離子配位水合物之系統_參見K. R M〇rris之

Polymorphism i„ Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain，CRC，1999)。孤立位點水合物係其中藉由插入有 機分子來使水分子彼此不直接接觸而孤立之水合物。在通 道水合物中，水分子位於晶格通道中，其中水分子相互田比 鄰。在金屬離子配位水合物中，水分子鍵結至金屬離子 上0 當溶劑或水緊密結合時’錯合物可具有不受濕度影響的 月確化學计量性。然而，在溶劑或水微弱結合時(如在通 道水口物及吸濕性化合物中）’水/溶劑含量將取決於濕度 及乾燥條件。在料情況下，非化料量性紅常計量。 本揭不内容之範圍亦包括本文所提供化合物之代謝物， '、與本文所提供化合物後在活體内形成之化合物。本 文所提供代謝物之某些實例包括： 134760.doc -45- 200920373 (〇在化合物含有曱基時，包括其羥曱基衍生物（_CH3_ >-CH2OH); (ii)在化合物含有烷氧基時，包括其羥基衍生物（_0R_ >-OH)； (111)在化δ物3有二級胺基時，包括其二級胺衍生物 (-NR^R^-NHR1 或-NHR2); (iv) 在化合物含有二級胺基時，包括其一級衍生物 (-NHR'->-NH2)； (v) 在化合物含有笨基部分時，包括其酚衍生物（_ph_ >-PhOH);及 (vi) 在化合物含有醯胺基團時，包括其羧酸衍生物 (-conh2->cooh)。 本文所提供化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且可 以兩種或更多種立體異構體形式存在。在本文所提供化合 物含有稀基或伸烯基時’可存在幾何順/反式（SZ/E)異構 體。在結構異構體經由低能障壁互換時會出現互變 現象（”互變異構現象"）。在含有（例如）亞胺基、_基、或 肟基之化合物中此可採取質子互變異構形式，或在含有芳 香，部分之化合物中可採取所謂的價互變異構形式。因而 斷定，單個化合物可表現不止一種類型之異構現象。 本發明範圍中涵蓋本文所提供化合物之所有立體異構 體、幾何異構體及互變異構形式’包括表現不止一種類型 的異構現象之化合物、及其一或多種之混合物。亦涵蓋酸 式鹽或驗式鹽，其中抗衡離子具光學活性，例如心乳酸鹽 I34760.doc -46- 200920373 或離胺酸 酸。 或具外消旋性，例如， 刃-酒石酸鹽或〇?/-精胺 可藉由熟習此項技術去热* 订者熟知的習用技術（例 段結晶）來分離順/反異構體。 製備/分離單個對映里槿 ,,^ y、構體之白用技術包括用適宜光學 純刖體實施對掌性合成或 战次使用（例如）對掌性高壓液相層析 法（HPLC)實施外消旋體（岑 (次现或何生物之外消旋體）之解 析0

或者，可使外消旋體Γ式 & (^外4 %則體）與適宜光學活性化 合物（例如醇）反應，或可在—' ϊ/μ人仏人 凡』在式I化合物含有酸性或鹼性部分 之情況下與酸或驗（例如^笨乙胺或酒石酸）反應。所得非 對映異構混合物可藉由層析法及/或分段結晶來分離且可 藉由熟習此項技術者所熟知的方法將—種或兩種非對映異 構體轉化為相應純對映異構體。 ' 可藉由在不對稱樹脂上實施層析法（通常為肌〇來獲得 呈對映異構體富集形式之本文所提供對掌性化合物（及其 對掌性前體），該樹脂中使用由煙（通常為庚烧或己烧）組成 之流動相，其含有（在一實施例中）〇_5〇體積％異丙醇（在另 一實施例中為2-20%)及0-5體積％烷基胺（在一實施例中為 〇.1°/。二乙胺）。濃縮洗脫液可得到經富集混合物。 ’ 在任一外消旋體結晶時，可能形成兩種不同類型 Θ0 體。第一類係上文指出之外消旋化合物（真外消旋體），其 中產生以等莫耳量含有兩種對映異構體之一均質形式之曰' 體。第二類係外消旋混合物或聚集物，其中以等莫耳旦產 134760.doc -47· 200920373 生兩種形式之晶體，每—種皆包含單一對映異構體。 儘管以外消旋混合物形式存在之兩種晶體形式具有相同 物理特性’但與真外消旋體相比，其可具有不同物理特 性。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知的習用技術 分離-例如參見，E· L_ Eliel及S. H. Wilen ,

Stereochemistry of 〇ganic c〇mp〇un(js(Wiley，1994)。 本文亦提供同位素富集之2_s_苄基嘧啶化合物。 先前已使用某些種類之藥物證實，藥物之同位素富集 (例如氘化）可改良藥物代謝動力學（"ρκ")、藥效學 ("PD”）、及毒性特徵。例如，可參見Ujinsky等人，F〇〇d

Cosmet. Toxicol” 20: 393 (1982); Lijinsky等人，J. Nat. Cancer Inst.，69·· 1 127 (1982) ; Mangold等人，Mutation Res. 308: 33 (1994) ; Gordon等人，Drug Metab. Dispos.， 15. 589 (1987) ’ Zello等人，Metabolism，43: 487 (1994); Gately 等人 ’ J. Nucl. Med.，27: 388 (1986) ; Wade D，

Chem. Biol. Interact· 1 17: 191 (1999) 〇 藥物之同位素富集可用於（例如）（1 )減少或消除不期望代 謝物’（2)延長母體藥物之半衰期，（3)降低達成期望效應 所需用藥次數，（4)降低達成期望效應所需劑量之量，（5) 增加活性代謝物之形成（若形成），及/或（6)降低特定組織 中有害代謝物之產生及/或產生用於組合療法之較有效藥 物及/或較安全藥物，不論是否有意使用組合療法。 用原子代替其一種同位素經常可引起化學反應之反應速 率變化。此現象稱為動力學同位素效應。舉例而 134760.doc -48- 200920373 言’若在化學反應之限速步驟（即具有最高過渡態能量之 步驟）期間C-Η鍵斷裂，則用氘代替該氫可導致反應速率下 降且該過程將減慢。此現象稱為氘動力學同位素效應 ("DKIE”）。（參見（例如）Foster等人，Adv以叫Res，第μ 卷，第1-36頁（1985) ; Kushner等人，㈤

Pharmacol.，第 77卷，第 79-88 頁（1999))。 DKIE之量值可表示為其中C_H鍵斷裂之給定反應與其中 用氘代替氫之相同反應的速率比。DKIE之範圍可為約丨（無 同位素效應）至極大數字，例如5〇或更大，此意指在用氘 代替氫時反應速度可降低至原來的五十分之一或更慢。高 娜值可部分歸因於稱為隨穿之現象，造成其之二 不確定。隧穿係歸因於氫原子之小質#，且係由於涉及質 子之過渡態有時可在不存在所需活化能的情況下形成而發 由於氛之貝量大於氫，因此在統計學上其發生此現象 之可能性低得多。 氚（丨丨T")係氫之放射性同位辛 京’其用於研究、聚變反應 堆、中子發生器及防輻射藥物 町辨物中。矶係原子核中具有2個 中子且原子量接近3之氫原子 L项、于在環境中其天然存在之濃 度極低’且最常見形式為Τ 〇 2υ 矶农變緩慢（半衰期=12.3 年）且發射不能穿透人類皮膚 ^ 反層外層之低能β粒子。體内照射 係與此同位素相關之主要危宝 ^ 。 然而只有大量攝入才會造 成顯者健康風險。與氣相比，& c ^目比㈣達有害濃度所消耗量較 小。用氣（"T")代替氫可產生比 门，★ 比况更強之鍵且引起更大量的 同位素效應。同樣，用同位幸 不代替其他元素可導致類似動 134760.doc -49· 200920373 力學同位素效應，包括（但不限於）用uc或〗4C代替碳、用 33s、34S或36s代替硫、用％代替氮 '及用…或、代替 氧。 舉例而δ，人們使用DKIE來降低氟烷之肝毒性，乃因 推定其可限制諸如三氟乙醯氯等活性物質的產生。然而， 此方法可能並不適用於所有藥物種類。舉例而纟，納入氘 可導致代謝轉換。代謝轉換觀點認為，在被階段ζ酶掩蔽 時，異源、物質可在化學反應（例如氧化）前短暫結合及再結 合於多種構造中。皆段Ϊ酶中具有相對大尺寸的結合 :且卉多代謝反應之非特異性支持此假說。代謝轉換很可 能會產生不同比例的已知代謝物及全新代謝物。此新賴代 謝特徵可或多或少地產生毒性。 出於自其循環系統清除外來物質（例如治療性藥劑）之目 的’動物身體表現多種酶。該等酶之實例包括細胞色素 Ρ450 酶（"CYP”）、酯酶、 、 皮曰酶還原酶、脫氫酶、及單 胺氧化酶’其與該等外來物質反應並將其轉化為極性更強 之中間體或代謝物以供腎臟排泄。醫藥化合物之某 見代謝反應涉及將碳-氫（C_H) )埏軋化為碳-氧（C-0)或碳·碳 (:)…所得代謝物在生理條件下可能係穩定或不穩 疋且可具有與母體化合物相 " 越4 m 很大之樂物代謝動力學、 樂效干、及急性及長期毒性特 Μ , Μ特徵。對於許多藥物而言，今 專氧化係快速的。因此該等藥 Λ 日劑量。 要投與Μ或較高 因此，在本文所提供化合物特定位置之同位素富集可產 134760.doc -50· 200920373 生可檢測ΚΙΕ，其可影響本文所提供化合物相對於具有天 然同位素組成之類似化合物之藥物代謝動力學、藥理學、 及/或毒理學特徵。 製備化合物 本文所提供化合物係自市場上購得或可藉由熟習此項技 術者已知之常規化學反應來製備。製備實例性化合物之一 般方案係如下所述： 方案1 :製備4_氣-6-胺基-2-S-苄基取代之嘧啶。

S η2ν 人 νη2 h3co2c_/C〇2CH3 h3co2c 一

方案2 :製備4, 6-雙-胺基-2-S-苄基取代之嘧啶。

134760.doc -51 · 200920373 方案3 :製備4-胺基-2-S-苄基及4-胺基-6-烷基-2-S-苄基

方案4 :製備4_胺基-6-氣-2-S-苯并噁唑嘧啶。

方案5 :製備4, 6-雙-胺基-2-S-苯并噁唑嘧啶。 134760.doc 52- 200920373

^cooch3 HO 〜OH

Br

SH

Cl COOCH3 1) HNR10R11 2) NR12R13 NR10R11 COOCH3 nr12r13 o2n

NR10R11 jT^OOOOH% n^nr12r13

If C00CH3 nr12r13 NR10R11 ί COOH NR12R13 方案6 :製備4-胺基-2-S-苯并噁唑及4-胺基-6-烷基-2-S· 苯并噁唑嘧啶。

方案7 :製備4-胺基-6-氣-苯并咪唑基及4,6-雙-胺基-2-S-苯并咪唑基嘧啶β -53- 134760.doc 200920373 ί

NR10R11

NR10Rii C〇〇H NR12R13 方案8 :製備4-胺基苯并味 S-苯并味峻基嘴咬。 叉

嗤基及4_胺基-6-烷基-2- H3C02Cv^C02CH3 R2-(

双-j很像 斤來製備本文所提供化合物之同位素 虽集類似物，复中玲 應物所替代K 或多種反應物係由同位素富集反 熟習此項技術/富集反應物係在市場上購得或可藉由 已知之常規化學反應來製備。製備實例性 J叫矛、#果化合你 ^ W之—般方案係如下所述。 方案9:製傷說類你物。 I34760.doc -54· 200920373

上文方案9之氘化試劑2,2-二氘代乙烷-1,1,2-三甲酸三乙 酯可自（例如）市售溴乙酸-d3來製備，如下所述。

P〇2Et 實例10 :氘類似物之其他製備。

上文方案10之氘化試劑二甲胺-d6係自市場上購得。其 他氘化胺可在市場上購得或藉由熟習此項技術者已知之常 134760.doc -55- 200920373 規化學反應來製備。 方案11 :製備碳-13類似物》

上文方案11之碳-13富集試劑乙烷_ul，2_三曱酸三乙酯 2-13C可自市售漠乙酸_2,製備，如下所述。漠乙酸_卜 丨3C及溴乙酸-丨3C2亦係自市場上購得’可藉由熟習此項技 術者已知之常規化學反應自其製備其他碳·13類似物。

Et〇2CV_yC〇2Et Et02C/>~W^* 醫藥組合物 本文亦提供醫藥組合物，其包含本文所提供化合物、或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或 互變異構體作為活性醫藥成份，包含-或多種醫藥上可 接受之載劑或賦形劑。U ^ 、 π〜刻。對賦形劑之選擇在很大程度上 於（例如）以下因素：且興 '、 /、 /、體投與模式、賦形劑對活性成份之 溶解度及穩定性之影響、及劑型之性質。 134760.doc -56 · 200920373 本文所提供醫藥組合物可 早位劑型或多次劑型來提

供。本文所用單位劑也丨你和I …am業内已知適合投與人類或動物 個體且皁獨包裝之物理離散單 „ 狀平位母一早位劑量含有足以 產生期望治療效應之預定量的 里的居I·生成份以及所需醫藥載劑 或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿1筒、及單獨包裝 之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多次 劑型係複數份相同單位劑型，f白 ^ 再包裝於皁一容器中以供以 分開的單位劑型投與。多次劑型

w K貫例包括小樂瓶、成瓶 錠劑或膠囊、或品脫瓶或加侖瓶。 本文所提供化合物可單獨投與或與—或多種.本文所提供 其他化合物、一或多種其他活性成份組合投與。可將包含 本文所提供化合物之醫藥組合物調配為各種劑型用於經 口、非經腸、及局部投與。亦可將醫藥組合物調配為修飾 釋放劑型，包括延遲-、延續_、延長…持續_、間斷_、受 控-、加速-及快速-、靶向·、程序化_釋放劑型、及胃滯留 劑型。該等劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及 技術來製備（參見77^ 州ce 〇/ 尸；^麵叮，如上所述；M心价心心/6鎌〜叩乃心败 Technology, Rathbone 等人編輯，Drugs and the Pharmaceutical Science，Marcel Dekke"> 司：New Y〇rk， NY, 2002 ;第 126卷）。 本文所板供醫藥組合物可一次投與或以一定時間間隔多 次投與。應瞭解準確劑量及治療持續時間可根據所治療患 者之年齡、體重及健康條件而變化，且可根據經驗使用已 134760.doc -57- 200920373 知測試方案來確定，或藉由體内或體外測試或 外推來衫。亦應瞭解，對於任―_固體而;，且= =方：應根據個體需要及調配物投與者或調配物投心； 者之專業判斷來隨時間進行調整。 〃应督 A. 經口投與 :文所提供醫藥組合物可以固體、半固體、或液體劑型 來提供以用於經口投與。. b 本文所用、 ㉟口投與亦包括含服、 =臺、舌下投與。適宜口服劑型包括（但不限於）鍵劑、 二、丸劑、含片、菱形錠劑、軟錠劑、扁囊劑、片劑、 才… 整裝粉劑、泡騰或非泡騰粉劑或粒 h洛液、乳液、懸浮液、溶液、糯米紙囊劑、喷灑劑、 馳劑、及糖漿。除活性成份外，醫藥組合物可含有一或多 種醫藥上可接受之栽劑或賦形劑，包括（但不限於）黏合 劑、，充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流 劑、者色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、及綠味劑。 黏合劑或製粒劑賦予錄劑黏著性以確保鍵劑在壓縮後保 持完整。適宜黏合劑或製粒劑包括(但不限於)殿粉，例如 玉米殿粉、馬鈴薯I粉、及預膠化观粉（例如starch 15〇〇);明膝；糖類’例如薦糖、葡萄糖、右旋糖、糖 蜜、及乳糖；天然及合成樹膠，例如阿拉伯膠、海藻酸、 藻酸鹽、角又菜提取物、潘瓦爾膠（Panwar gum)、印度膠 (g gUm) D貝果（lsabg〇l)殼膠點劑、缓甲基纖維 素甲基纖維素、聚乙稀基°比洛咬_ (PVP)、石夕酸鎂鋁 (Μ·)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉末化黃箸膠、及瓜 134760.doc •58· 200920373 爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖 維素鈣、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素 (HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC);微晶纖維素 q?，J：k〇AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC公司，

Marcus Hook，PA);及其混合物。適宜填充劑包括（但不限 於）滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末化纖維素、環糊 精類、高嶺土、甘露醇、石夕酸、山梨醇、澱粉、預膠化澱 粉、及其混合物。黏合劑或填充劑可以約50重量％至約99 重量％存於本文所提供醫藥組合物中。 適宜稀釋劑包括（但不限於）磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、 山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氣化 納、幹澱粉、及糖粉。某些稀釋劑（例如甘露醇、乳糖、 山梨醇、蔗糖及肌醇）在以足量存在時可賦予某些壓縮錠 劑以容許在口中藉由咀嚼而崩解之特性。該等壓縮錠劑可 用作咀嚼錠劑。 適宜崩解劑包括（但不限於）瓊脂；膨潤土；纖維素，例 如甲基纖維素及m甲基纖維素；纟質產品；天然海綿；陽 離子又換树月曰，海藻酸；樹膠，例如瓜爾膠及矽酸鎂鋁 HV ’相橘果肉’父聯纖維素’例如交聯羧曱纖維素；交 聯聚σ物例如父聚維_ ;交聯丨殿粉；碳酸約；微晶纖維 素，例如經基乙醇酸澱粉鈉；聚克立林鉀（polacdlin P0 — );殿粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯殿粉、木著殿 粉、及預膠化殺粉；點± ;藻膠⑽㈣；及其混合物。本 134760.doc -59- 200920373 文所知·供醫樂組合物中崩解劑之量根據調配物類型而變 化’且熟習此項技術者可容易地確認。本文所提供醫藥組 合物以重量計可含有約〇.5。/〇至約1 5%或約1%至約5°/。之崩 解劑。 適宜潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物 油；輕礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，例如山 茶酸甘油酯及聚乙二醇（PEG);硬脂酸；十二烷基硫酸 鈉；滑石粉；氫化植物油’包括花生油、棉籽油、葵花籽 油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油；硬脂酸鋅；油 酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化石夕或 石夕膠，例如 AEROSIL® 200(W.R· Grace公司，Baltimore, MD)及 CAB_〇_SIL®(Cab〇t公司，B〇st〇n，MA);及其混合 物本文所k供醫藥組合物可含有約〇. 1重量％至約$重量 %之潤滑劑。 通且助流劑包括膠狀二氧化矽、CAB-〇-SIL®(Cabot公 司，Boston，MA)、及無石棉滑石粉。著色劑包括任一種 經認可合格之水溶性FD&C染料、及懸浮於氧化鋁水合物 上之水不溶性FD&C染料、&色澱及其混合物。色殿係藉 由將水純染料吸附至重金屬《水合氧化物上而產生染料 之不溶性形式之組合。料劑包括自植物（·果實）提取 之天然矯味劑及可產生令人愉快之味覺的化合物之合成摻 合物，例如薄荷及水楊酸"旨。甜味劑包括蔗糖、乳糖、 甘露醇、糖聚、甘油、及人卫甜味劑，例如糖精及阿司巴 甜（aSPaname)。冑宜乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃箸 134760.doc -60- 200920373 膠、膨满土、及表面活性劑 酸酯（TWEEN® 20)、聚4 σ a _乙烯山梨醇酐單油 8〇(tWEE<80)'及：乙薛/稀山梨醇酐單油酸醋 缓曱基纖維素鈉、果膠、=酸:旨：懸浮及分散劑包括 羧甲基纖維素納、㈣基甲 膠' 尹工内暴甲基纖維素、及聚乙烯基吡咯啶 網匕防:劑已括甘油、對經基笨甲酸甲醋及對經基苯曱酸 丙S曰笨甲酸、苯曱酸鈉及醇類…;閏濕劑包括丙二醇單硬 脂酸^梨_單油酸自旨'二甘醇單月桂酸酯、及聚氧 乙烯月桂㈣。溶劑包括甘油、&梨醇、乙醇及糖栽。用 於礼液中之非性液體之實例包括礦物油及棉籽油。有機 酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳來源包括碳酸氫納及碳 酸鈉。 應理解，甚至在相同調配物中許多載劑及賦形劑亦可發 揮若干種功能。 本文所提供醫藥組合物可以以下形式來提供：壓縮錠 劑、研製錠劑、可咀嚼菱形錠劑、速溶錠劑、多重壓縮錠 劑、或腸溶錠劑、糖衣錠劑或薄膜衣錠劑。腸溶錠劑係壓 縮錠劑’其經可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質 塗佈’由此保護活性成份免受胃中酸性環境的侵蝕。腸溶 包衣包括（但不限於）脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲 膠、胺化蟲膠、及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣錠劑係由 糖衣包圍之壓縮錠劑，糖衣可有益於隱藏令人不愉快之味 道或氣味及防止錠劑氧化。薄膜衣錠劑係壓縮錠劑，其經 水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜衣包括（但不限於）羥 乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000、及乙酸鄰 134760.doc • 61 · 200920373 ^一甲酸纖維素。薄膜衣可賦予與糖衣相同之—般特徵。 夕重塵縮鍵劑係藉由不止一個麼縮循環製成之壓縮鍵劑， 包括多層鍵劑及壓製包衣錠劑或幹壓包衣錠劑。 a錠劑4型可自呈粉末化、結晶'或粒狀形式之活性成份 製備，該等活性成份係單獨使用或與一或多種本文所述载 劑或賦形劑組合，包括黏合劑、崩解劑、受控釋放聚合 :、潤滑劑、稀釋劑、及/或著色劑。矯味劑及甜味劑： 其可用於形成咀嚼錠劑及菱形錠劑。 本文所提供醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式來提供，其 自月膠甲基纖維素、殿粉、或藻酸妈來製備。硬質明 膠膠囊（亦稱為幹填充膠囊（DFC))係由兩部分組成一部 分套在另-部分上，由此完全封閉活性成份。軟彈性膠囊 (SEC)係軟球形外殼，例如明膠外殼，其藉由添加甘、 山梨醇、或類似多元醇而塑化…月膠外殼可含有防腐劑 以防止彳政生物生長。適宜防腐劑係本文所述之彼等，包括 對羥基苯甲酸甲醋及對經基苯甲酸丙&旨、及山梨酸二將 本文所提供之液體、半固體及@體劑型囊封於膠囊中。適 宜液體及半固體劑型包括存於碳酸丙二自旨、植物油、或甘 油三醋中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可根據美 國專利第4,328,245號、第4,4〇9,239號、及第mo,⑷號 中所述來製備。亦可根據熟f此項技術者已知之方法來塗 佈膠囊以改變或維持活性成份之溶解。 / 、 本文所提供醫藥組合物可以液體及半固體劑型來提供， 包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為二相系 I34760.doc •62· 200920373

統’其中-種液體以小球體形式遍佈分散於另一種液體 中，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥上可接受之 非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥 上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥上可 接受之縮路，例如低碳貌基酿之二(低碳燒基财，例如 乙酸縮二乙醇；及具有_或多個經基之水可混溶溶劑，例 如丙二醇及乙醇。酿劑係澄清甜味化水醇性溶液。糖毁係 諸如簾糖等糖之濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液 體劑型而t，例如，存於聚乙二醇中之溶液可經足量醫藥 上可接受之液體載劑（例如水）稀釋以便於量測後投與。 其他可用液體及半固體劑型包括（但不限於）彼等含有本 文所提供活性成份及二烷基化單-或聚_伸烷基二醇者，包 括1，2-二甲氧基甲&、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、 四乙醇二甲醚、聚乙二醇_35〇_二曱醚、聚乙二醇_55〇_二 甲醚、聚乙二醇·750-二曱醚，其中35〇、55〇、及75〇係指 聚乙二醇之近似平均分子量。該等調配物可另外包含一戈 多種抗氧化劑，例如丁羥甲笨（ΒΗΤ)、丁羥茴醚（ΒΗΑ)、 沒食子酸丙酯、維生素Ε、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、 卵磷脂、腦填脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞 硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯、及二硫代胺 基曱酸鹽。 本文所提供經口投與用醫藥組合物亦可以脂質體、膠 粒、微球體、或奈米系統形式來提供。膠粒劑型可根據美 國專利第6,350,458號中所述來製備。 134760.doc • 63 · 200920373 本文所提供醫藥組合物 t 騰或泡騰粒劑及粉劑形式I成為液體劑型之非泡 之醫藥上可接受之载劑^ 用於非泡騰粒劑或粉劑 载劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及 潤濕劑。用於泡騰粒劑咬 則甜未μ及 賦形劑可包括有機酸及二氧化礙來源。 之載劑及 著色劑及矯味劑可用於所有上述劑型中。 本文所提供醫藥組合物可 肩配為直接或修飾釋放劑型， 包括延遲-、持續_、脈衝…

又控靶向_、及程序化-釋放 形式。 、本文所提供醫藥組合物可與不損害期望治療作用之其他 活性成份共調配，或與補充期望作用之物質共調配，例如 抗酸劑、質子幫浦抑制齊！、及H2_受體抬抗劑。 B. 非經腸投與 本文所提供醫藥組合物可以非經腸方式藉由注射、輸 注、或植人投與以供局部或全身性投藥。本文利非經腸 投與包括靜脈内、動脈内、腹膜腔内、鞘内、心室内、尿 道内、胸骨内、顱内、肌内、滑囊腔内及皮下投與。 可以適合非經腸投與之任何劑型調配本文所提供醫藥組 合物，包括溶液、懸浮液、乳液、膠粒、脂質體、微球 體、奈米系統、及適合在注射前於液體中形成溶液或懸浮 液之固體形式。該等劑型可根據熟習藥物科學技術者已知 之習用方法來製備（參見77^

Practice of Pharmacy，如上戶斤述）。 意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥 134760.doc -64- 200920373 上了接又之載劑及賦形 ΰΓ镡冰财W 包括（但不限於）水性媒劑、水 了 /昆/奋媒劑、非水性媒 尺 輝、劑、防止微生物生县之枋姆+ I七 或防腐劑、穩定劑々 生長之抗U生物劑 命劑、等滲劑、緩衝劑、抗氣仆 劑、局部麻醉劑、懸浮及 乳化 w Κ 夂刀散劑、潤濕劑或乳化劑、錯人 劑、掩蔽劑或螯合劑、 ° 令凍保蠖劑、凍乾保護劑、辦梱 劑、ΡΗ調節劑、及惰性氣體^ 稠 適宜水性媒劑包括（但 ~~不限於）水、鹽水、生理鹽水< 酸鹽緩衝鹽水（PBS)、急几〜 牛 }氣化鈉注射液、林格氏注射液 ㈣洲injeCti°n)、等渗右旋糖注射液、無菌水注射液、 右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限 於）植物源不揮發油、茧斿 τ ^ 平如两昆麻油、玉米油、棉籽油、撖欖 油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植 物油、氫化大且油、及椰子油之中鏈甘油三酯、及棕櫚籽 油。水可混溶媒劑包括（但不限於）乙醇、丨，3_丁二醇、液 體聚乙二醇（例如聚乙二醇3〇〇及聚乙二醇4〇〇)、丙二醇、 甘油、ΑΓ-甲基-2-吡咯啶嗣、二曱基乙醯胺、及二甲亞砜。 適宜抗微生物劑或防腐劑包括（但不限於）酚類、甲紛 類、汞製劑、苯曱醇、氣丁醇 '對羥基笨曱酸曱酯及對羥 基苯曱酸丙酯（methyl and propyl p-hydroxybenzate)、硫柳 汞、苯紮氣敍（benzalkonium chloride)、节索氣錢 (benzethonium chloride)、羥基苯曱酸甲酯及對羥基苯甲酸 丙酯（methyl- and propyl-paraben)、及山梨酸。適宜等參 劑包括（但不限於）氣化納、甘油、及右旋糖。適宜緩衝劑 包括（但不限於）磷酸鹽及檸檬酸鹽。適宜抗氧化劑係本文 134760.doc -65- 200920373 所述之彼等’包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜局部 麻醉劑包括（但不限於）鹽酸普魯卡因。適宜懸浮及分散劑 係本文所述之彼等’包括缓甲基纖維素納、經丙基甲義纖 維素、及聚乙烯基吡咯啶酮。適宜乳化劑包括本文所述之 彼等，包括聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙稀山梨 醇肝單油酸醋80、及三乙醇胺油酸酯。適宜掩蔽劑或聲^ 劑包括（但不限於）EDTA。適宜pH調節劑包括（但不限於 氧化鈉、鹽酸、檸檬酸、及乳酸。適宜錯合劑包括（但= 限於）環糊精類，包括α-環糊精、β_環糊精、羥丙基卬-環 糊精、磺丁基驗-β-環糊精、及磺丁基__7_卜環糊精 (CAPTISOL®，CyDex，Lenexa，KS)。 本文所提供醫藥組合物可經調配用於單或多劑量投與。 單劑量調配物係包裝於安親、玻璃瓶、或”中。多又劑量 非經腸調配物必須含有細菌抑制濃度或真菌抑制濃度的抗 微生物劑。如業内已知及實踐，所有非經腸調配物：心 無菌。 、巧 在-實施例中’醫藥組合物係以即m容液形式來提 另—實施例中，醫藥組合物係以可在使用前用媒劑 構成之無滅乾燥可溶產物形式來提供，包 皮下注射錠劑。力S ^ ^ ., . J ^ 實細例中’醫藥組合㈣以即用無 可:：：：：來提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以 二用：劑重構成之無菌乾燥不可溶產物形式來提 來提2 例中’f藥組合物係以即用無菌乳液形式 134760.doc -66 - 200920373 本文所提供醫藥組合物可調配為直接或修飾釋放劑型， 包括延遲_、持續·、脈衝-、受控-、靶向_、及程序化-釋放 形式。 "T將醫藥組合物調配為懸浮液、固體、半固體、或觸變 液體以供作為植入儲積物來投與。在一實施例中，使本文 所提供醫藥組合物分散於固體内基質中，其被外層聚合物 膜包圍，該膜在體液中不溶但允許醫藥組合物中之活性成 份擴散穿過。 適宜内基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚曱基丙烯酸丁 s旨、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲 酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二 烯、聚乙稀、乙烯-乙酸乙稀酯共聚物、石夕氧橡膠、聚二 甲基矽氧烷、矽酮碳酸酯共聚物、親水聚合物，例如丙烯 酸或曱基丙烯酸酯之水凝膠、膠原、經交聯聚乙烯醇、及 經交聯及部分水解之聚乙酸乙烯酯。 適宜外層聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚 物、乙稀/丙烯酸乙酯共聚物、乙稀/乙酸乙烯酯共聚物、 矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氣丁橡膠、氣化聚乙烯、聚 氣乙烯、與乙酸乙烯酯之氣乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙 烯及丙烯、聚對苯二曱酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠環 氧氣丙烧橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯醋/乙 烯醇三元共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 C.局部投與 可將本文所提供醫藥組合物局部投與至皮膚、孔口、或 I34760.doc -67- 200920373 黏膜。本文所用局部投與包括 内、眼内、經眼、經耳、經皮、奸（内）、！結膜、角膜 經呼吸器官、及經直腸投與。a鼻、經陰道、經尿道、 可以適合局部投與以達成局部 調配本文所提供醫藥組合物，：身性效應之任何劑型 乳霜、凝膠、水凝膠、軟膏劑^撤，、溶液' 懸浮液、 劑、酊劑、糊劑、發泡劑、薄膜、':齊1敷料、酏劑、洗

劑、检劑、端帶、皮膚貼齊/。本文轉膠、=洗劑、喷霧 i周配物亦可包含脂質體、膠粒 之局 其混合物。 '表體、不米系統、及 適用於本文所提供局部調配物之 賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、：樂上可接受之載劑及 媒劑、防止微生物生長之抗==可祕媒劑、非水性 ^ 长之柷锨生物劑或防腐劑、穩定劑、 促溶劑、等渗劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、縣浮 及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、掩蔽劑或餐合：、 渗透促進劑、低溫保護劑、;東乾保護劑、增稠劑、及惰性 氣體。 亦可藉由以下方式局部投與醫藥組合物：電穿孔、離子 導入法、超聲波導入法、超聲促滲及微型針或無針注射， 例如 P〇WDERJECT™(Chir〇n 公司，EmeryviUe，CA)及 BIOJECT™(Bioject MecHcal Technol〇gies公司，几山如， OR) 〇 本文所提供醫藥組合物可以軟膏劑、乳霜及凝膠形式來 提供。適宜軟膏媒劑包括油狀或烴類基質，包括豬油、安 134760.doc -68 - 200920373 息香化豬油、橄欖油、棉籽油、白礦脂、及液體石蠟與聚 乙稀之複合軟膏基質；可乳化或吸收性基f，例如親水礦 脂、硫酸經基硬脂精、及無水羊毛脂；水可去除基質，例 如親水軟膏劑；水溶性軟膏基質，包括不同分子量之聚乙 二醇；乳液基質，即油包水（w/0)乳液或水包油（〇/w)乳 液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂、及硬脂酸 ^Remington: The Science and Practice of Pharmacy，

如上所述）。該等媒劑係軟化劑但一般需要添加抗氧化劑 及防腐劑。 適宜乳霜基質可為水包油或油包水。乳霜媒劑可為水可 洗媒劑且含有油相、乳化劑及水才目。油相亦稱為"内部" 相’其-般包括礦脂及脂肪醇’例如錄壤醇或硬脂醇。水 相之體積通常（但不必須）大於油相，且—般含有保渴劑。 乳霜調配物t之乳化劑可為非離子型、陰離子型、陽離子 型或兩性表面活性劑。 凝膠為半固體懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻 分佈於整個液體載劑中之右應古八2 、 科川τ &有機阿分子。適宜膠凝劑包括經 父聯丙婦酸聚合物，例如甲雜7咕制立丨 %如眾羧乙烯製劑、羧基聚烯烴、

Carbopol® ;親水聚合物，例如 技 象氧化乙烯、聚氧乙烯-聚 氧丙烯共聚物、及聚乙烯薛•孅 那醉，纖維質聚合物，例如羥丙基 纖維素、羥乙基纖維素、鞞而A田# 痠丙基曱基纖維素、羥丙基曱基 纖維素鄰苯二甲酸酯、及甲其 久T基纖維素；樹膠，例如黃蓍膠 及黃原膠；藻酸鈉；及明膠。盔制 月修。為製備均句凝膠，可添加諸 如醇或甘油等分散劑，哎可茲山τπ & Α可藉由研磨、機械混合、及/或 134760.doc -69- 200920373 攪拌來分散膠凝劑。 本文所提供醫藥組合物可以經直腸、經尿道、經陰道、 或經陰道週圍方式使用以下形式來投與：栓劑、陰道環、 探條、泥罨劑或泥敷劑、糊劑、粉劑、敷料、乳霜、硬膏 劑、避孕劑、軟膏劑、溶液、乳液、懸浮液、陰道塞、凝 膠、發泡劑、噴霧劑、或灌腸劑。該等劑 獻中所述之習用製程來製造：細 Practice of Pharmacy，如上所述。 直腸、尿道及陰道栓劑係插入身體孔口之固體，其在常 溫下為固態但在體溫下熔化或軟化以在孔口内釋放活性成 份。用於直腸及陰道栓劑之醫藥上可接受之載劑包括載 劑’例如硬化劑’其在與本文所提供醫藥組合物一起調配 日^可使㈣接近體溫；及本文所述抗氧化劑，包括亞硫酸 氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜媒劑包括（但不限於）可可脂（可 y油）、甘油-明膠、碳蠟（聚氧乙稀二醇）、錄蠟、石0壤、 黃白色躐、及脂肪酸單.、二_及三甘油酿之適宜混合物、 水凝膠，例如聚乙料、f基丙料^基自旨、聚丙稀 酸’甘油月膠。可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道检劑 可藉由壓縮法或模塑法來製備。直腸及陰道栓劑之典型重 量為約2至3 g。 本文所提供醫藥組合物可以以下形式經眼投與：溶液、 懸浮液、軟膏劑、乳液、凝膠形成溶液、溶液用粉劑、凝 膠、眼插入物、及植入體。 本文所提供醫藥組合物可以鼻内方式或藉由吸入投與至 134760.doc -70- 200920373 呼吸道。醫藥組合物可以遞送用氣溶膠 下裝置單獨提供或與適宜推進劑(例如以山2=使用以 认1，2,3,3,3·七氟丙院）組合來提供： 乙坑或 射残、®今為、幫浦、噴 ^例如使用電流體動力以產 、 =灑器。醫“合物亦可时藥用幹㈣形式單 =與惰性載劑（例如乳糖或仙）及滴鼻劑組合提供。料 鼻内使用，粉劑可包含生物黏著 ’； 環糊精。 &括脫乙酿殼多糖或 用於增壓容器、幫浦、喰斛 l南噴射裔、霧化器或噴灑器之溶液 或懸浮液可經調配以含有乙醇、乙醇水溶液、或用於分 散、增溶、或延續釋放本文所提供活性成份之適宜替代 劑、作為溶劑之推進劑、及/或表面活性劑，例如三油酸 山梨坦、油酸、或募聚乳酸。 可將本文所提供醫藥組合物微粒化為適合吸入遞送之大 小，例如50微米或更小，或〗〇微米或更小。具有該等大小 之顆粒可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備例 如螺旋喷射研磨 '流化床喷射研磨、形成奈米顆粒之超臨 界流體加工、高壓勻漿、或喷霧乾燥。 用於吸入器或吹藥器中之膠囊、泡罩及藥筒可經調配而 含有本文所提供醫藥組合物之粉末混合物、適宜粉末基質 (例如乳糖或;殿粉）、及性能改良劑（例如夂白胺酸、甘露 醇、或硬脂酸鎂）。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形 式。其他適宜賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨 醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文所提供用於吸入/ 134760.doc 71 200920373 鼻内投與之醫藥組合物另外可自八 腦a m、々 3適宜矯味劑（例如薄疒 細及左“了細)、或甜味劑(例如糖精或糖精納)。4何 本文所提供用於局部投與之醫藥組合物可經㈣ 接釋放或修飾釋放，包括延遲·、持續_、脈衝。直 靶向-、及程序化釋放。 徑-、 D· 修飾釋放 可將本文所提供醫藥組合物調配為修飾釋放劑型。本文 所用術語，，修飾釋放"係指其中在藉由相同途徑投與時活性 成份之釋放速率或位置與直接釋放劑型之彼等不同之劑 型。修飾釋放劑型包括延遲_、延續…延長_、持續_、間 斷-或脈衝·、受控-、加速-及快速…乾向_、程序化-釋 放、及胃滯留劑型。呈修飾釋放劑型之醫藥組合物可使用 熟習此項技術者已知之各種修飾釋放裝置及方法來製備， 包括（但不限於）基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、 多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包 衣、微球體、脂質體、及其組合。活性成份之釋放速率亦 可藉由改變活性成份之粒徑及多態性來改變。 修飾釋放之實例包括（但不限於）以下美國專利中所述之 彼等：第 3,845,770號、第 3,916,899號、第 3,536,809號、 第 3,598，123 號、第 4,008,719 號、第 5,674,533 號、第 5,059,595 號 5,073,543 號 5,639,480 號 5,891，474 號 第 5,591，767 號 第 5,639,476 號 第 5,733,566 號 第 5,922,356 號 第 5,120,548 號 第 5,354,556 號 第 5,739,108 號 第 5,972,891 號 、第 第 -72- 134760.doc 200920373 5,980,945 號、第 5,993,855 號、第 6,045,830 號、第 6,087,324 號、第 6，113,943 號、第 6，197,350 號、第 6,248,363 號、第 6,264,970 號、第 6,267,981 號、第 6,376,461 號、第 6,419,961 號、第 6,589,548 號、第 6,613,358號 '及第 6,699,500號。 1. 基質控制釋放裝置 呈修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用熟習此 項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造（參見Takada等

人 ’ "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery”，第 2卷， Mathiowitz編輯，wiley，1999)。 在一實施例中’呈修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合 物係使用可蝕基質裝置來調配，其係水可膨脹、可蝕、或 可浴聚合物，包括合成聚合物及天然存在聚合物及衍生 物’例如多糖及蛋白質。 可用於形成可蝕基質之材料包括（但不限於）殼多糖、廉 乙醯设多糖、葡聚糖、及支鏈澱粉；瓊脂樹膠、阿拉伯接 膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角又菜膠、印度推 :、瓜爾膠、黃原膠、及硬葡聚糖；澱粉，例如糊精及參 :糖糊精；親水膠體’例如果膠；磷脂，例如印磷脂；薄 I- ’藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；及纖維質，例如乙基 纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(mec)、羧甲基纖維素 (CMC)、CMEC、經乙基纖維素（賊）、g丙基纖維素 :)乙酸纖維素（CA)'丙酸纖維素（cp)、丁酸纖維素 (CB)、乙酸τι纖維素（CAB)、CAp、CAT、㈣基甲義 I34760.doc -73- 200920373 纖維素（HPMC)、HPMCP、HPMCAS、_基甲基乙酸偏 苯三酸纖維素（HPMCAT)、及乙基經乙基纖維素（麵c); 聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醇乙酸乙烯醋；甘油脂肪酸 醋；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之

Piscataway， 共 5«•物（EUDRAGIT®，Rohm America 公司 NJ);聚（2-羥乙基·甲基丙烯酸酯）；聚交酯；^麩胺酸及 L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸_乙醇酸共聚物；聚

D-(-)-3-羥丁酸；及其他丙烯酸衍生物，例如均聚物及共 聚物甲基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸曱酯'甲基丙烯酸乙 酯、丙烯酸乙酯、（2-二甲基胺基乙基）甲基丙烯酸酯、及 (二甲基胺基乙基）甲基丙稀酿氣。 在另一實施例中，醫藥組合物係與不可蝕基質裝置一起 調配。使活性成份溶解於或分散於惰性基質中，且在投與 後其主要藉由穿過惰性基質擴散立即釋放。適合用作不可 蝕基質裝置之材料包括（但不限於）不溶性塑料，例如聚乙 烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基 丙烯酸甲酯、聚曱基丙烯酸丁酯 '氣化聚乙烯、聚氣乙 烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯_乙酸乙烯 酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、 與乙酸乙烯酯之氣乙烯共聚物、偏二氣乙烯、乙烯及丙 烯、聚對苯二曱酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠環氧氣丙 烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三 7C共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氣乙烯、塑 化耐綸、塑化聚對苯二曱酸乙二酯、天然橡膠、矽氧橡 134760.doc •74· 200920373 膠、聚二甲基矽氧烷、矽酮碳酸酯共聚物 . 物’例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聚、’=聚合 及部分水解之聚乙酸乙烯醋；及脂肪族 ，及， 棕櫚蠟、微晶蠟、及甘油三酯。 彳如巴西 在基質控制釋放系統中，可經由（例如）以下 期望釋放動力f :所用聚合物類型、聚合物黏声:、：控制 及/或活性成份之粒#、活性成份與聚合物 聚口物 物中之其他賦形劑。 及組合

呈修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可藉由孰習此 項技術者已知之方法來製備，包括直接壓縮 製粒後壓縮、熔體製粒後壓縮。 三‘、彳 2. 滲透控制釋放裝置 呈修舞釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用渗透控 制釋放裝置來製造’包括單室系，統、二室系統、不對稱膜 技術（AMT) '及擠出核心系統（ECS)。一般而言，該等裝 置具有至少兩個組件：（句含有活性成份之核心；及具 有至少一個遞送口之半通透性膜，其囊封該核心。半通透 性膜控制水自應用水性環m核^，以經由遞送口藉由 擠出使藥物釋放。 除活性成份外，滲透裝置之核心視需要包括滲透劑其 產生將水自應用環境輸送至裝置核心中之驅動力。一類滲 透劑係水可膨脹親水聚合物，其亦稱作”滲透聚合物"及 ’’水凝膠"，包括（但不限於）親水乙烯基及丙烯酸聚合物， 諸如藻酸鈣等多糖、聚氧化乙烯（PE0)、聚乙二醇（PEG)、 134760.doc -75- 200920373 聚丙二醇（PPG)、聚（2-甲基丙烯酸羥乙基酯）、聚（丙稀） 酸、聚（甲基丙烯）酸、聚乙烯基吡咯啶酮（PVP)、交聯 PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物、具有諸如甲基 丙烯酸曱酯及乙酸乙烯酯等疏水單體之pVA/pVp共聚物、 含有大型PEO嵌段之親水聚胺基甲酸醋、交聯缓曱纖維素 鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥丙基曱基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC) 及羧乙基纖維素（CEC)、藻酸鈉、聚卡波非 (polycarbophil)、明膠、黃原膠、及經基乙醇酸澱粉鈉。 另一類滲透劑係渗透壓調節物質（osm〇gen)，其能吸收 水來影響週圍包衣障壁兩側之滲透壓梯度。適宜滲透壓調 節物質包括（但不限於）無機鹽’例如硫酸鎂、氣化鎮、氣 化鈣、氣化鈉、氣化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫 酸鈉、硫酸鋰、氣化鉀、及硫酸鈉；糖類，例如右旋糖、 果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、 山梨醇、蔗糖、海藻糖、及木糖醇；有機酸，例如抗壞血 酸、苯曱酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨 酉夂己一酸、乙一胺四乙酸（edetic acid)、麵胺酸、對甲 苯磺酸、丁二酸、及酒石酸；尿素；及其混合物。 具有不同溶解速率之滲透劑可用於影響最初自劑型遞送 活性成份之速率。舉例而言，非晶形糖（例如Mann〇geme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE))可用於在最初幾小時内提供較 快遞送，以促進產生期望治療效應，且在延長時間内使剩 餘董逐漸持續釋放’以維持期望程度之治療效應或預防效 134760.doc -76· 200920373 應。在此情況下，以此速率釋放之活性成份可替代被代謝 及排泄之活性成份量。 核心亦可包括本文所述之許多種其他賦形劑及載劑，以 增強劑型之性能或促進穩定性或處理。 可用於形成半通透性膜之材料包括各種等級之丙烯酸脂 類、乙烯類、醚類、聚醯胺類、聚酯類、及纖維質衍生 物’其在生理相關pH下為水滲透性及水不溶性，或易於因 化學改變（例如交聯）而具有水不溶性。可用於形成包衣之 適宜聚合物之實例包括塑化、非塑化 '及強化乙酸纖維素 (CA)、一乙酸纖維素、二乙酸纖維素、丙酸、硝酸纖 維素、乙酸丁酸纖維素（CAB)、乙基胺基曱酸ca、cAP、 甲基胺基甲酸CA、玻ί白酸CA、偏苯三酸乙酸纖維素 (CAT)、二甲胺基乙酸CA、乙基碳酸cA、氣乙酸CA、乙 基草酸CA、曱基續酸CA、丁基橫酸CA、對甲苯績酸 CA、瓊脂乙酸酯、直鏈澱粉三乙酸酯、β—葡聚糖乙酸酯、 β-葡聚糖二乙酸I旨、乙搭二甲基乙酸醋、刺槐豆膠之三乙 酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、 PEG/PPG 共聚物、pyp、HEC、HPC、CMC、CMEC、 HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙烯）酸及酯 及聚-(甲基丙烯）酸及其酯及共聚物、殺粉、葡聚糖、糊 精、脫乙醯殼多糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、 聚踺硬、聚笨乙烯、聚鹵代乙烯、聚乙烯酯及醚、天然 躐、及合成缫。 半通透性膜亦可為疏水微孔膜’其中該等孔實質上經氣 134760.doc •77· 200920373

硬、聚苯乙稀、聚鹵代乙烯、 聚二氟亞乙稀、聚乙稀酯及 通年係由疏水聚合物組成，例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙 烯、聚四氟乙烯、《丙烯酸衍生物、聚醚、聚颯、聚醚 醚、天然蠟、及合成蠟。 半通透性膜上之遞送口可在塗佈後藉由機械或雷射鑽孔 來形成。遞送口亦可藉由水溶性材料塞之侵蝕或藉由核心 凹陷處之膜上較薄部分之破裂而原位形成。此外，遞送口 可在塗佈過程期間形成，如在美國專利第5,612,〇59號及第 5,698,220號中所揭示類型之不對稱膜包衣情況下。 所釋放活性成份之總量及釋放速率實質上可藉由半通透 性膜之厚度及孔隙率、核心之組成、及遞送口之數量、大 小及位置來調節。 滲透控制釋放劑型中之醫藥組合物可另外包含本文所述 之其他習用賦形劑以促進調配物之性能或處理。 滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方 法及技術來製備（參 ^Remington·· The Science cwd Practice 〇/ ’ 如上所述；Santus 及 Baker，《/· 撕 1995, 35, 1-21 ; Verna等人，D晴㈣細, /tarmac} 2000，26，695-708 ; Verma等人， J. Controlled Release 2QQ2, 79, Ί-2Ί)。 在某些實施例中，本文所提供醫藥組合物係調配為AMT 控制釋放劑型，其包含包覆核心之不對稱滲透膜，該核心 134760.doc -78- 200920373 包含活性成份及其他醫藥上可接受之賦形劑。參見美國專 利第5,612,059號及WO 2002Π7918。AMT控制釋放劑型可 根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術來製備包括 直接壓縮、乾法製粒、濕法製粒、及浸塗法。 在某些實施例中，本文所提供醫藥組合物係調配為esc 控制釋放劑型，其包含包覆核心之滲透膜，該核心包含活 性成份、羥乙基纖維素、及其他醫藥上可接受之賦形劑。 3. 多顆粒控制釋放裝置

呈修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可藉由多顆粒 控制釋放裝置來製造’其包含衆多顆粒、粒劑或片劑，其 直徑範圍為約10 μιη至約3 mm、約5〇 μιη至約2 5爪爪、或 約1〇〇 Mm至i mm。該等多顆粒可藉由熟習此項技術者已 知之製程來製造，包括濕法及乾法製粒、擠出，滾圓、碾 壓、熔體凍結，及藉由噴塗種核來製造。例如，參見

Multiparticulate 〇ral Drug Delivery ; Marcel Dekker: 199[，反 Pharma⑽ticai PeUetizati⑽

Dekker: 1989。 可將本文所述其他賦形劑與醫藥組合物摻合至一起以幫 助處理及形成多顆粒。所得顆粒可自身構成多顆粒裝置或 可經不同薄膜形成材料塗佈’例如腸溶聚合物、水可膨脹 及水溶性聚合物。可將多顆粒進一步處理為膠囊或錠劑。 4. 乾向遞送 本文所提供醫藥組合物亦可經調配以靶向至欲治療個體 身體之特定組織、受體、或其他區域，包括基於脂質體、 134760.doc •79- 200920373 重密封紅細胞、及抗體之遞送系統。實例包括（但不限於） 美國專利第 6,316,652 號、第 6,274,552 號、第 6,271，359 號、第 6,253,872號 '第 6，139,865 號、第 6,131,570號、第 6，120,751 號、第 6,071，495 號、第 6,060,082 號、第 6,048,736 號、第 6,039,975 號、第 6,004,534 號、第 5,985,307 號、第 5,972,366 號、第 5,900,252 號、第 5,840,674號、第 5,759,542號、及第 5,709,874號。 使用方法 在一實施例中提供治療、預防或改善與CRTH2及/或一 或多種其他PGD2受體相關之病症或疾病之一或多種症狀 之方法，其係藉由向患有或疑患有此一病況或疾病之個體 投與治療有效量之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體；或 其醫藥組合物來達成。 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善響應 CRTH2及/或一或多種其他PGD2受體改變之疾病或病症之 一或多種症狀之方法，其包含向患有或疑患有此一疾病或 病症之個體投與治療有效量之一或多種本文所提供化合物 或組合物。 在另一實施例中’本文提供治療、預防或改善由CRTH2 及/或一或多種其他PGD2受體介導之疾病或病症之一或多 種症狀之方法，其包含向患有或疑患有此一病況或疾病之 個體投與治療有效量之一或多種本文所提供化合物或組合 物。 134760.doc -80- 200920373 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善嗜酸性粒 細胞相關疾病之一或多種症狀之方法，其包含向個體投與 治療有效量之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體；或其 醫藥組合物。 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善嗜鹼性粒 細胞相關疾病之一或多種症狀之方法，其包含向個體投與 治療有效量之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體；或其 醫藥組合物。 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善炎症性疾 病之一或多種症狀之方法，其包含向個體投與治療有效量 之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物、立體異構體或互變異構體；或其醫藥組合 物。 可用一或多種本文所提供化合物治療之疾病或病症包括 (但不限於）（1)炎症性或過敏性疾病，包括全身性過敏及超 敏病症、異位性皮膚炎、蓴麻疹、藥物過敏、蟲螫過敏、 食物過敏（包括腹腔疾病及諸如此類）、及肥大細胞增生； (2)炎症性腸疾病，包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、回腸 炎、及腸炎，（3)血管炎、及貝切特氏症候群（Behcet，s syndrome) ; (4)乾癖及炎症性皮膚病，包括皮炎、濕疹、 異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、蓴麻疹、病毒性皮膚 病（包括得自人類乳頭瘤病毒、HIV或RLV感染之彼等）、 134760.doc 200920373 細菌性、λ菌性、及其他寄生蟲性皮膚病、及皮膚紅斑狼 瘡丨⑺哮喘及呼吸道過敏性疾病’包括過敏性哮喘、運動 性哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結膜炎、㈣㈣ 病、及慢性阻塞性肺病；⑹自身免疫性疾病，包括關節炎 (包括風濕性及乾癬性)、全身性紅斑狼瘡、類型】糖尿病、 重症肌無力、多發性硬化症、葛雷夫斯氏病（Graves， disease)、及腎小球腎炎；⑺移植排斥（包括同種異體移植 排斥及移植物抗宿主疾病），例如皮膚移植排斥、實體器 官移植排斥、骨髓移植排斥；（8)發燒；（9)心血管病症， 包括急性心力衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗 塞、心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈 病、再狹窄症、及血管狹窄；（10)腦血管病症，包括外傷 性腦損傷、中風、缺血再灌注損傷及動脈瘤；（u)乳癌、 皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸 癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸 道癌（例如食道癌、胃癌、胰腺癌）、腦癌、曱狀腺癌、血 癌、及淋巴系統癌症；（12)纖維化、結締組織疾病、及結 節病、（13)生殖及繁殖病況，包括勃起功能障礙；（1 *)胃 腸道病症’包括胃炎、潰瘍、噁心、胰腺炎、及嘔吐； (15)神經性病症，包括阿茲海默氏症（Alzheimer,s disease)，（ 16)睡眠病症，包括失眠、嗜眠症、睡眠呼吸暫 停症候群、及匹克威克症候群（Pickwick Syndr〇me) ; (17) 疼痛’（1 8)腎臟病症；（19)眼部病症，包括青光眼；及（20) 傳染病，包括HIV。 134760.doc -82- 200920373 在某些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、 過敏性哮喘、運動性哮喘'過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻 炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性超敏、接 觸性皮炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜酸性粒細胞性支氣 管炎、食物過敏、嗜酸性粒細胞性胃腸炎、炎症性腸疾 病、潰癌性結腸炎、克羅恩氏病、肥大細胞增生、高㈣ 症候群、全身性紅斑狼瘡、乾癖、座瘡、多發性硬化症、 同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、丘_ 施氏症候群、鼻竇炎、嗜驗性粒細胞性白血病、慢性葬麻 疹、嗜驗性粒細胞性白細胞增乡、乾癖、濕療、c〇pD(巧 性阻塞性肺病）、關節炎、風濕性關節炎1耗㈣ 炎、及骨關節炎。 ，在某些實施例中，疾病為哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻 炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病、或過敏性結膜炎。 在某些實施例中’疾病為丘_施氏症候群或鼻竇炎。 端視欲治療疾錢患者狀況，本域提供化合物或組合 物可藉由以下投與途徑來投與：經口、非經腸（例如，肌 内、腹膜腔内、靜脈内、ICV、腦池内注射或輸注、皮下 /主射、或植入）、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或 局部（例如經皮戎届邱、，Β π DD v 反次局邛），且可早獨或與醫藥上可接受且 :每種投與途徑之載劑、佐劑及媒劑一起調配為 ;物本：:亦提供投與存於儲積調配物中之本文所提供化 _ '、活丨生成伤係在預定時期内釋放。 在哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、濕療、乾癬、異位 134760.doc -83- 200920373 f皮膚炎發燒、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、風 濕性關節火、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移植排斥、 炎症性腸疾病、癌症、或與CRTH2及/或一或多種其他 PGD2文體相關之其他病況、病症或疾病之—或多種症狀 之，口療、預防或改善中，適宜劑量值一般為約〇謝-⑽ mg/kg患者體重/日（mg/kg/日）' 約〇 〇 i _約mg/kg,日、約 .1約50 mg/kg/日、約〇5_約25 mg/kg/日、或約卜約⑽ mg/kg/日’其可以單次或多次劑量投與。在此範圍内劑量 可為 〇.005-0.05、0·〇5·〇·5、或 0.5-5.0、1-15、1-20、或 1· g/kg/曰在某些實施例中’劑量值為約0.001 _ι 〇〇 mg/kg/曰。在某些實施例中，劑量值為約0.01-約75 mg/kg/ 日。在某些實施例中’劑量值為約〇1'約5〇 mg/kg/日。在 某些實施例巾，劑量值為約〇·5'約25 mg/kg/日。在某些實 施例中’劑量值為約丨_約2〇 mg/kg/日。 對於口服投與，可以錠劑形式提供醫藥組合物，其含有 1·0-1’000 mg活性成份以針對欲治療患者之症狀來調節劑 量，具體而言為約i、約5、約1〇、約15、約2〇、約25、約 5〇、約 75、、約1〇〇、約15〇、約 2〇〇、約 25〇、約 3〇〇、約 400、約500、約_、約75〇、約8⑽、約_、及約i，剛 mg活性成份。組合物可以每天丨至4次之方案來投與，包括 每天一次、兩次、三次、及四次。 然而應瞭解’任—特定患者之具體劑量值及給藥次數皆 可不同且可取決於各種因素，包括所用*體化合物之活 性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體 134760.doc -84· 200920373 重、一，健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄 速率藥物組合、具體病況之嚴重程度、及接受治療之电 者。 ’、〜 組合療法 本發明亦提供調節CRT職/或-或多種其他PGD2受體 之方法’ ^含使該等受體與-或多#本文所提供化合物 或組合物接觸。在一實施例中，細胞表現該等受體。 本文所提供化合物亦可與其他藥劑組合或與其組合使 用’ 5玄等其他藥劑可用於本文所提供化合物對其有效之疾 病或病況之一或多種症狀的治療、預防或改善中，該等疾 病或病況包括哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、乾 癬位丨生皮膚炎、發燒、敗血_症、全身性紅斑狼瘡、糖 尿病、風濕性關節炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移 植排斥、炎症性腸疾病、癌症、及上述彼等病狀。 欲與本文所提供化合物組合使用之其他活性藥劑包括 (但不限於）.失活抗體（例如單株或多株抗體）至白細胞介 素類（例如IL-4及IL-5(例如參見Leckie等人，2000 Lancet 3 56:2144));可溶趨化因子受體（例如重組可溶IL_4受體 (Steinke 及 Borish，2001 Respiratory Research 2:66));趨化 因子受體調節劑，包括（但不限於）CCR1之拮抗劑（例如Cp_ 481，715(Gladue等人 ’ J Biol Chem 278:40473))、CCR3(例 如 UCB35625(Sabroe等人，J Bi〇i chem，2000 275:25985)) 及CCR5 ;組胺HI受體拮抗劑/抗組胺劑（即能阻斷、抑 制、降低或干擾組胺與其受體交互作用之任何化合物）， I34760.doc •85- 200920373 包括（但不限於）：阿司咪唑（asternizole)、阿伐斯、汀 (acrivastine)、安他0坐琳（antazoline)、阿紮他定 (azatadine)、氮卓斯汀（azelastine)、溴苯拉敏 (brompheniramine)、卡比沙明（carbinoxamine)、卡瑞斯汀 (carebastine)、西替利口桊（cetirizine)、氣苯那敏 (chlorpheniramine)、氣馬斯汀（clemastine)、賽克力嗪 (cyclizine)、赛庚啶（cyproheptadine)、地洛他定 (descarboethoxyloratadine) 、 右氣 苯那敏 (dexchlorpheniramine)、二甲茚定（dimethindene)、苯海拉 明（diphenhydramine)、二苯拉林（diphenylpyraline)、多西 拉敏（doxylamine)、依巴斯汀（ebastine)、乙氟利嗓 (efletirizine)、依匹斯汀（epinastine)、非索那定 (fexofenadine)、經嗪（hydroxyzine)、酮替芬（ketotifen)、 左卡巴斯汀（levocabastine)、左西替利。秦（levocetirizine)、 氣雷他定（loratadine)、美克洛唤（meclizine)、美啥他嗓 (mequitazine)、甲地嗪（methdilazine)、米安色林 (mianserin)、咪唑斯汀（mizolastine)、諾柏斯汀 (noberastine)、去曱阿司咪唑（norasternizole)、諾塔咪唑 (noraztemizole)、非尼拉敏（pheniramine)、哌香豆司特 (picumast)、異丙嗓（promethazine)、美吡拉敏 (pyrilamine)、替美斯汀（temelastine)、特非那定 (terfenadine)、阿利馬嗪（trinieprazine)、曲吡那敏 (tripelenamine) ' 及曲普利啶（triprolidin);白三烯 (leukotriene)D4受體拮抗劑/白三烯拮抗劑/Ltd4拮抗劑（即 • 86 - 134760.doc 200920373 能阻斷、抑制、降低或干擾白三烯與CyS LTI受體之間交 互作用的任一化合物），包括（但不限於）：紮魯司特 (zafirlukast)、孟魯司特（montelukast)、孟魯司特鈉 (Singulair⑨）、普侖司特（pranlukast)、伊拉司特（iralukast) 及泊比司特（pobilukast) ; PGD2受體拮抗劑，包括（但不限 於）具有PGD2拮抗活性之化合物；VLA-4拮抗劑；皮質類 固醇’例如倍氯米松（beclomethasone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、倍他米松（betamethasone)、潑尼松 (prednisone)、潑尼松龍（prednisolone)、曲安西龍 (triamcinolone)、地塞米松（dexamethasone)、氟替卡松 (fluticasone) >氟尼縮松（flunis〇lide)及氫化可的松 (hydrocortisone)、及諸如布地奈德（budesonide)等皮質類 固醇類似物；免疫抑制劑，例如環孢菌素 (cyclosporine)(環孢菌素 a、環孢素（Sandimmune)®、 Neoral®)、他克莫司（tacrolimus)(FK-506、Prograf®)、雷 帕黴素（rapamycin)(西羅莫司（sirolimus)、Rapamune®)及 其他FK-506型免疫抑制劑、及諸如嗎替麥考酚酯 (mycophenolate mofetil)(CellCept®)等麥考酚酯 (mycophenolate);非類固醇抗哮喘藥，例如β-2-激動劑（例 如特布他林（terbutaline)、奥西那林（metaproterenol)、非諾 特羅（fenoterol)、異他林（isoetharine)、沙 丁胺醇 (albuterol)、沙美特羅（salmeterol)、比托特羅（bitolterol)及 吡布特羅（pirbuterol))及β-2-激動劑-皮質類固醇組合（例如 沙美特羅-氟替卡松（Advair®)、福莫特羅（formoterol)-布地 I34760.doc -87· 200920373 奈德（Symbicort®))、茶鹼（theophylline)、色甘酸 (cromolyn)、色甘酸鈉、奈多羅米（ned〇cr〇mil)、阿托品 (atropine)、異丙托鍵（ipratropium)、異丙托演錄 (ipratropium bromide)、白三烯生物合成抑制劑（齊留通 (zileuton)、BAY1005);非類固醇消炎藥（NSAID)，例如丙 酸衍生物（例如阿明洛芬（alminoprofen)、苯〇惡洛芬 (benoxaprofen)、布氯酸（bucloxic acid)、卡洛芬 (carprofen)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、 ί 氟洛芬（fluprofen)、氟比洛芬（fiurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、吲哚洛芬（indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、 咪洛芬（miroprofen)、萘普生（naproxen)、奥沙普秦 (oxaprozin)、吡洛芬（pirprofen)、普拉洛芬（pranoprofen)、 舒洛芬（suprofen)、噻洛芬酸（tiaprofenic acid)及硫噁洛芬 (tioxaprofen))、 乙酸衍生物（例如叫丨哚美辛 (indomethacin)、阿西美辛（acemetacin)、阿氣芬酸 (alclofenac)、 環氣茚酸（clidanac)、 雙氣芬酸 (； (diclofenac)、芬氣酸（fenclofenac)、芬克洛酸（fencl〇zic acid)、芬替酸（fentiazac)、°夫羅芬酸（furofenac)、異丁芬 酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、歐平納（oxpinac)、舒 林酸（sulindac)、硫平酸（tiopinac)、托美丁（tolmetin)、齊 多美辛（zidometacin)及佐美酸（zomepirac))、滅酸（fenamic acid)衍生物（例如氟芬那酸（flufenamic acid)、甲氣芬那酸 (meclofenamic acid)、曱芬那酸（mefenamic acid)、尼氟酸 (niflumic acid)及托芬那酸（tolfenamic acid))、聯苯曱酸衍 I34760.doc -88- 200920373 生物（例如雙氟尼酸（diflunisal)及氟苯柳（fiufenisal))、昔康 類（oxicams)(例如伊索昔康（isoxicam)、吡羅昔康 (piroxicam)、舒多昔康（sudoxicam)及替諾昔康 (tenoxicam))、水楊酸鹽類（例如乙醯水揚酸及柳氮磺吡啶 (sulfasalazine))及吡唑啉鲖（例如阿紮丙宗（apaz〇ne)、本必 隆（bezpiperylon)、非普拉宗（fepraz〇ne)、莫非布宗 (mofebutazone)、％ 布宗（OXyphenbutazone)及保泰松 (phenylbutazone));環氧合酶_2 (c〇x_2)抑制劑，例如塞 來考昔（celecoxib)(Celebrex®)、羅非考昔 (r〇feC〇xib)(Vi〇xX®)、伐地考昔（vaMec〇xib)、依託考昔 (etoricoxib)、帕瑞考昔（parec〇xib)及魯米考昔 (lumiracoxib) ; IV型鱗酸二酯酶抑制劑（ρρΕ」）；阿片樣物 質（opioid)鎮痛藥，例如可待因（c〇deine)、芬太尼 (fentanyl) 氫嗎啡酮（hydromorphone)、左啡烧 (levorphanol)、派替咬（meperidine)、美沙酮（methad〇ne)、 嗎啡（morphine)、羥可待酮（oxyc〇d〇ne)、羥二氫嗎啡酮 (〇XymorPhone)、右丙氧芬（propoxyphene)、似普羅啡 (bUpren〇rphine)、布托 _ 諾（but〇rphan〇1)、地佐辛 (deZ〇cine)、納布啡（nalbuphine)及噴他佐辛 (pentazocine);抗血栓形成劑，例如血栓溶解劑（例如鏈激 酶、阿替普酶（alteplase)、阿尼普酶（anistreplase)及瑞替普 酶（reteplase))、肝素（heparin)、希樂汀（hirudin)及華法林 (warfarin)衍生物、阻斷劑（例如阿替洛爾（aten〇i〇i))、卜 腎上腺素能激動劑（例如異丙腎上腺素）、ACE抑制劑及血 134760.doc • 89- 200920373 管舒張劑（例如硝普鈉（sodium nitroprusside)、鹽酸尼卡地 平（nicardipine hydrochloride)、硝酸甘油及安樂普 (enaloprilat));抗糖尿病藥’例如胰島素及胰島素模擬 物、諸如Lantus®等胰島素衍生物、續醯脲類（例如格列本 脲（glyburide)、美格替而才（megHnatide)、甲苯確丁腺 (tolbutamide)、優降糖（glibenclamide)、格列 °比嗓 (glipizide)或格列美脲（glimepiride))、諸如二甲雙胍 (metformin)(Glucophage®)等雙胍類、氯茴苯酸類（例如瑞 格列奈 （repaglinide)) 、 《惡二峻咬二酮類 (oxadiazolidinedione)、葡糖苷酶抑制劑（例如米格列醇 (miglitol)或阿卡波糖（acarb〇se))、胰島素敏化劑，包括（但 不限於）嗔。坐咬酮化合物（例如羅格列酮 (rosiglitazone)(Avandia®)、曲格列酮（troglitazone) (Rezulin®)、環格列 _ (cigiitazone)、吼格列酮 (pioglitazone)(Actos®)及恩格列酮（englitazone));高血糖 素（glucagon)拮抗劑；GLP-1激動劑；乙酸艾塞那肽 (exendin-4);艾塞那肽（exenatide);鉀通道開啓劑； HMGCoA還原酶抑制劑（例如辛伐他汀（simvastatin)、氟伐 他汀（fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿托伐坦丁（atorvastatin)及西立伐他汀 (cerivastatin));膽固醇吸收抑制劑（例如依折麥布 (ezetimibe)、替奎安（tiqueside)及帕馬苦（pamaqueside)); 貝特類（fibrates)，例如非諾貝特（fenofibrate)、氣貝丁酯 (cloflbrate)及苯紮貝特（bezafibrate);干擾素β(干擾素β- 134760.doc -90- 200920373 Ια、干擾素β-Ιβ)之羅舒伐他汀（rosuvastatin)製劑；金化合 物’例如金諾芬（auranofin)及金硫葡糖（aurothioglucose); 諸如依那西普（etanercept)(Enbrel®)等TNF抑制劑、抗體治 療藥劑（例如奥素克隆（orthoclone)(OKT3)、達克珠單抗 (daclizumab) (Zenapax®) 、 巴利 昔單抗 (basiliximab)(Simulec®)) 、 英夫利 昔單抗 (infliximab)(Remicade®)及 D2E6 TNF抗體；諸如礦脂及羊 毛脂等潤滑劑或軟化劑、角質層分離劑、維生素D亞型3衍 生物（例如卡泊三稀（calcipotriene)及卡泊三醇 (calcipotriol)(Dovonex®))、PUVA、地蒽酚（anthralin) (Drithrocreme®)、阿維 aS旨（etretinate)(Tegison®)及異維 a 酸（isotretinoin);多發性硬化症治療藥劑，例如干擾素β_ ip(Betaseron®)、干擾素 β-ΐα(Ανοηεχ®)、硫 e坐嗓吟 (Imurek®、Imuran®)、格拉雷姆醋酸鹽（glatiramer acetate) (Capoxone®)、糖皮質激素（例如潑尼松龍）及環磷醯胺；及 其他化合物’例如5-對胺基水楊酸及其前藥DNA-烷基化 劑（例如環磷醯胺、異環磷醯胺）' 抗代謝物（例如硫唑嗓 呤、6-疏基嘌呤、胺曱蝶呤、葉酸鹽拮抗劑、及5_氟尿嘧 啶、嘧啶拮抗劑）、微管干擾劑（例如長春新鹼 (vincristine)、長春鹼（vinblastine)、紫杉醇（paciitaxel)、 秋水仙驗（colchicine)、諾考達嗤（noc〇dazole)及長春瑞濱 (vinorelbine))、DNA插入劑（例如多柔比星（doxorubicin)、 道諾Μ素（daunomycin)及順翻（cisplatin))、諸如經基脲等 DNA合成抑制劑、諸如絲裂黴素（mit〇myCin)c等dnA交聯 134760.doc -91 · 200920373 劑、激素類治療藥（例如他莫昔

Gleevec®)及利妥昔單抗（rh 抑制劑。 冥昔芬（tamoxifen)、及氟利坦 馬替尼（imatinib)(ST1571 、 uximab)(Rituxan®)等細胞生長 在另實施例中’本文所提供化合物可與抑制劑条 合投與， 0投與’例如基善仙、

HMR1586 ; ACAT抑制劑，例如阿伐麥布（avasimibe);抗 氧化劑例如OPC-1411 7 ;脂蛋白脂酶抑制劑，例如N〇_ 1886 ; ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑，例如SB_2〇499〇 ;角鯊 烯合成酶抑制劑，例如BMH 88494 ;脂蛋白（a)拮抗劑， 例如CI-1027 ;煙酸；脂肪酶抑制劑，例如奥利司他 (〇diStat)(Xenical®、Alli);免疫抑制劑藥物，例如環孢素 A、經取代黃嘌呤類（例如諸如己酮可可鹼（pentoxifylline) 等甲基黃嘌呤他克莫司、雷帕黴素（rapamycin)(及其衍 生物）、來氟米特（leflunomide)(或其主要活性代謝物 A771726、或其稱為丙二腈醯胺之類似物）、黴朌酸 (mycophenolic acid)及其鹽（包括以商品名Mofetil®出售之 鈉鹽）、腎上腺皮質類固醇（例如地塞米松、甲潑尼龍、胺 I34760.doc -92- 200920373 甲蝶呤、潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍及其醫藥上可接受 之鹽）、硫σ坐嗓吟、布啥那（brequinar)、胍立莫司 (gusperimus)、6-酼基嘌呤、咪唑立賓（mizoribine)、氣奎 寧（chloroquine)、經氯啥（hydroxychloroquine)及具有免疫 抑制特性之單株抗體；免疫調節劑，例如醋孟南 (acemannan)、氣普立糖（amiprii〇se)、布西拉明 (bucillamine)、二硫卡納（ditiocarb sodium)、σ米啥莫特 (imiquimod)、肌 If 普拉諾貝（inosine pranobex)(異丙肌苦 ®、 Imunovir®、Delimmun®)、干擾素-β、干擾素_γ、香兹多 糖（lentinan)、左旋咪唑（levamis〇le)、匹多莫德 (pidotimod)、羅莫肽（romurtide)、普拉托寧（platonin)、丙 考達0坐（procodazole)、丙帕錯（propagermanium)、胸腺調 節素（thymomodulin)、胸腺噴丁（thymopentin)及烏苯美司 (ubenimex) ° 在另一實施例中’本文所提供化合物可與用於治療哮喘 或運動性哮喘之藥劑組合投與，該藥劑包括（但不限於）： 沙 丁胺酵（Accuneb㊣、ProAir HFA®、Proventil®、 Ventolin®、Vospire®)、倍氯米松（Qvar®)、布地奈德 (Pulmicort®)、色甘酸（Intal®)、特布他林（Brethine®)、奥 西那林（Alupent®)、茶鹼（Quibron-T®、Elixophyllin®、 Uniphyl®)、茶鹼乙二胺（Aminophylline®)、麻黃鹼、腎上 腺素、氟尼縮松（Aerobid®)、氟替卡松（Flovent®)、左旋 沙 丁胺醇（levalbuterol)(Xopenex®)、莫米松 (mometasone)(Asmanex®)、孟魯司特納（Singulair®)、奈多 134760.doc -93- 200920373 羅米（Tilade®)、曲安西龍（Azmacort®)、非諾特羅、異他 林、沙美特羅、比托特羅、二經丙茶驗（dyphylline) (Dilor®、Dylix®、Lufyllin®)、二經丙茶驗 / 愈創甘油喊 (guaifenesin)(COPD®、Lufyllin-GG®、Ed-Bron G®)、 Primatene Asthma®、°比布特羅（Maxair®)、紮魯司特 (Accolate®)或齊留通（Zyflo®)。 在另一實施例中，本文所提供化合物可與用於治療多發 性硬化症之藥劑組合投與，該藥劑包括（但不限於）：倍他 米松（Celestone®)、氫化可的松（A-Hydrocort® 、 Cortef®)、氫化可的松琥珀酸鈉（Solu-Cortef®)、促皮質素 (Acthar®)、曱潑尼龍（A-Methapred®、Medrol®、Depo-Medrol®、Meprolone®)、甲潑尼龍號 J白酸納（Solu-Medrol®)、地塞米松（DexPak®、Dexacort®)、曲安西龍 (Kenalog®)、丙酮縮去炎松、潑尼松龍（Prelone®、 Orapred® 、 Sterapred® 、Pediapred®)、干擾素 β-la(Avonex®、Rebif®)、干擾素 P_lb(Betaseron®)、巴氣芬 (baclofen)(Kemstro®、Lioresal®)、格拉雷姆（glatiramer) (Copaxone®)、 丹 曲林納（dantrolene sodium) (Dantrium®)、米托蒽醒（mitoxantrone)、鹽酸米托蒽職 (Novantrone®)、那他珠單抗（natalizumab)(Tysabri®)、替 紮尼定（tizanidine)(Zanaflex®、Sirdalud⑧）、金剛炫>胺、肉 毒叛菌毒素（clostridium botulinum toxin)(Botox®)、環碟 醯胺（Neosar®、Cytoxan®)或得賽庚 °定（cycloheptadine)。 在另一實施例中，本文所提供化合物可與用於治療炎症 134760.doc -94- 200920373 性腸疾病之藥劑組合投與’該藥劑包括（但不限於）：阿達 木單抗（adalimumab)(Humria®)、洛派 丁胺（loperamide) (Diamode®、Immodium®、Kaopectate 1-D®、Maalox®、 Imperim® 、Pepto Diarrhea Control®)、硫嗤0票吟 (Imuran®)、倍他米松（Celestone®)、氫化可的松（A-Hydrocort®、Cortef®)、促皮質素（Acthar®)、甲潑尼龍（八-Methapred®、Medrol®、Depo-Medrol®、Meprolone®)、 地塞米松（DexPak®、Dexacort®)、奥色拉嗓（osalazine) (Dipentum®)、色甘酸（Gastrocrom®)、曲安西龍 (Kenalog® 、Aristocort® 、Triacet®)、疏基嗓吟 (Purinethol®)或潑尼松龍（Prelone®、Orapred®、 Sterapred®、Pediapred®)。 在另一實施例中，本文所提供化合物可與用於治療移植 排斥之藥劑組合投與，該藥劑包括（但不限於）：倍他米松 (Celestone®)、氫化可的松（A-Hydrocort®、Cortef®)、促 皮質素（Acthar®)、甲潑尼龍（A-Methapred®、Medrol®、 Depo-Medrol®、Meprolone®)、地塞米松（DexPak®、 Dexacort®)、曲安西龍（Kenalog®、Aristocort®、 Triacet®)、環孢菌素（Neoral® 、 Sandimmune® 、 Gengraf®)、莫羅單抗（muromonab)(奥素克隆 OKT3®)、他 克莫司（Prograf®)或潑尼松龍（Prelone®、Orapred®、 Sterapred®、Pediapred®)。 該等其他製劑或藥物可以其常用途徑及常用量與本文所 提供化合物或組合物同時或依次投與。在本文所提供化合 134760.doc -95- 200920373 物與一或多種其他藥物同時使用時，可使用除含有本文所 提供化合物外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物，但並不 必須使用。因此，本文所提供醫藥組合物包括除本文所提 供化合物外亦含有一或多種其他活性成份或治療藥劑之彼 等。

本文所提供化合物與第二活性成份之重量比可改變，且 其可取決於每—種成份之有效劑量。—般而言，應使用每 -種成份之有效劑量。因此，舉例而言，在本文所提供化 合物與NSA職合時，本文所提供化合物與⑽剔之重量 比可介於約i，000:1至約1:1，_之Μ，或介於約200:1至約 1:200之間。一般而言，本文所摇你儿人， 尽又所扼供化合物與其他活性成 份之組合亦應在上述範圍内，作Α 粑图鬥仁在母一情況下皆應使用每 一種活性成份之有效劑量。 實例 口成2 (4氣_6_(一甲基胺基)_2_(4(4 (三氟甲基)苯甲醯 胺基作硫基）峨咬_5_基）乙酸⑸及叫氣_6 (二甲基胺基 2-(4-(4-氣苯甲酸胺基）节硫基）㈣·s•基α酸⑹。

CI

2-(4-硝基苄硫基）嘧 竑士 ，丨透啶巧-基）乙酸甲酯（1) 號 藉由業内已知之方法來製 m 例如英國專利第2,359,078 134760.doc •96- 200920373 中所述方法》 製備2-(4-氣-6-(二甲基胺基）-2-(4-硝基苄硫基）_嘧啶_5_ 基）乙酸甲酯（2)。在室溫下向1 (〇·37 g)存於四氫呋喃（5.00 mL)中之溶液中添加碳酸鉀（〇66吕）及二甲胺鹽酸鹽（〇〇9 g)。在室溫下將所得懸浮液攪拌16小時並過濾。用乙酸乙 酯沖洗剩餘殘餘物且依次用1N HC1 '水、及鹽水洗滌濾 液’經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空令濃縮。藉由經 矽膠實施急驟層析法來純化由此獲得之呈深色油形式之粗 產物，其中用存於己烷中之25%乙酸乙酯洗脫以獲得呈白 色粉末形式之純淨化合物2(〇.2〇 g)。 製備2-(2-(4-胺基苄硫基）_4_氣_6_(二甲基胺基）嘧啶_5_ 基）乙酸甲酯（3)。在室溫下向2(111 g)存於乙醇（25 mL)* 之懸浮液中添加去水氯化錫（II)(3.81 g)且將所得混合物回 流2小時。冷卻至室溫後，藉由在真空中濃縮使體積減少 大約一半，且將剩餘澄清黃色溶液傾倒至冷凍飽和碳酸氫 鈉溶液中。用EtOAc處理所得白色懸浮液並經矽藻土過 濾。使濾液分離並用EtOAc將水性層萃取三次。用水及鹽 水洗滌經合併有機萃取物，經無水河以〇4乾燥，過濾並在 真空中濃縮以獲得呈橙色油形式之粗3 (1 12 g)。 製備2-(4-氯·6_(二甲基胺基）_2_(4_(4_(三氟甲基）苯甲醢 胺基）苄硫基）嘧啶-S-基）乙酸（5)。向3 (〇 1〇 g)及三乙胺 (0.12 mL)存於在冰浴中冷凍之二氯甲烷（2 mL)中之溶液中 添加4-二氟曱基笨曱醯氣（〇.05 mL)。移除冰浴並使反應混 合物升溫至室溫。在室溫下授拌丨小時後，使反應混合物 134760.doc -97- 200920373 f二氯甲烷與！ Ν Ηα溶液之間分配。用水及鹽水洗滁所 分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。 將由此獲得呈白色粉末形式之粗產物與二異丙喊一起研磨 並過濾以獲得呈白色粉末形式之化合物4(〇.16心，使其溶 於四氫咬喃（4.00 mL)中且用1 N NaOH溶液（！·〇〇 mL)處 • 理。逐滴引入曱醇直至獲得均質反應混合物◎在室溫下攪 : #16小時後，在真空中移除揮發性物質並用-定量的水稀 广 ㈣餘白色懸浮液1二⑽處理，劇烈攪拌】分鐘，且 Γ: 冑其分離。傾析所分離有機層並在冰浴中冷凍剩餘水性懸 浮液且謹慎地將其酸化至pH為約4。藉由抽吸收集所分離 固體並用水沖洗且使其乾燥以提供呈白色粉末形式之化合 物 5 (0.1 1 g) 〇 製備2-(4-氣·6_(二甲基胺基）_2_(4(4氟苯甲酿胺基）节硫 基）峨咬-5-基）乙酸（6)。

在室溫下用4-氟苯甲酸（G.G6g)、三乙胺㈣7mL)、及心二 甲基胺基比咬（G.G4 g)處理3 (G.1G g)存於二氣甲燒（2 〇〇 mL)中之溶液。當所有固體皆溶解後，添加i分二曱基胺 基丙基）3乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（ο "㈡。在室溫下搜拌 16小時後，使反應混合物在二氣甲烷與1 N 溶液之間 分配，收集所分離有機層並依次用水及鹽水洗務，經無水 134760.doc -98· 200920373 硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得淡綠色油，藉 由與二氣甲烷及二異丙醚一起研磨自該油獲得呈白色粉末 形式之粗甲基酯中間體（0 09 g)。使用上文詳述之相同程 序水解中間體而獲得呈白色粉末形式之化合物6 (〇.〇7 、 g) 0

134760.doc -99-

Claims (1)

1. 200920373 十、申請專利範圍： 1. 一種具有式1之化合物： R1

   R6

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體，其中 R1 係-CO2R9、-C(〇)NR8aR8b、腈或四唑基； R4a&R4b各自獨立地為氣或（C1_C6)烷基； 在母種情況下’ W、尺2、R3、R5、R5a、R6、R7、 R、R、R9、Rl0、R"、R丨2、R,3、R,4、R15、m及 n 獨立地選自⑴或（Π)，如下所述： ⑴ ％係單鍵、_(CH2)m-、-Ο-、-S(0)n- ' -NR7-、 -c(0)-、_c(〇)〇_、-C(〇)NR7_、nr7C(〇)nr7-或 NR7C(〇)〇-; 在每種情況下，r2&r3皆獨立地選自⑴或（ii)，如 下所述： ⑴R2及R3各自獨立地選自（a)氬；（b)F ; (c)Br ; (d)I ; (eXCVCO烷基；（f)經芳基、羥基、羧 基、烷氧基、胺甲醯基、烷基胺曱醯 基、二（（Ci-c6)烷基）胺甲醯基、（C3_C7)環烷 基胺曱醯基或（Cs-C7)雜環基胺甲醯基取代之 (Ci-C6)烧基；（g)經單-、二·、或三-鹵素取代 134760.doc 200920373 之（c 丨-C6)烧基；（h)(c3-c7)環烧基；（i)-SR9 ; ⑴-NW1 ;或（k)視需要經單、二·、或三_ 鹵素取代之（CrCd烷氧基；或 (ii) R2及R3各自獨立為⑷氫；（b)cl; (c)(c丨_C6) 烧基；（d)經芳基、羥基、羧基、烷氧基、胺 曱醯基、（(VC6)烷基胺曱醯基、二（（CVCe) 烧基）胺甲醯基、（C3_C7)環烷基胺甲醯基或 (C3_C7)雜環基胺曱醯基取代之（C丨-C6)烷基； (e)經單-、二-、或三-鹵素取代之（c丨_c6)烷 基；（f)(C3-C7)環烷基；（g)_SR9 ; (h) -nr12r13 ;或（i)視需要經單_、二_、或三_鹵 素取代之（Ci-Cd烷氧基； R 為（a)風，（b)_素，（c)氛基，（d)<6肖基；（e)經 基；（f)苯基；（g)苯氧基；（h)苄基；（i)苯甲 氧基；（j)胍基；（k)雜環基；（1)-NR14R15 ; (m)胺磺醯基；（nKCVCe)烷基磺醯基； (〇)(Ci-C6)烷基胺基磺醯基；（p)二（(^-(^“烷 基胺基磺醯基；（q)-C(0)R9 ; (r)-C(0)0R9 ; (s)-C(0)NR8aR8b ;⑴-NR7C(0)R9 ； (υ) -0C(0)NR8aR8b ； (v)-NR7C(0)0R9 ； (w)(C2-c6)烯基；（X)視需要經單-、二·、或三-鹵素 取代之（(：丨-(：6)烷基；（y)視需要經單-、二-、 或三·鹵素取代之（Ci-C6)烧氧基；或（z)視需 要經單-、二-、或三-鹵素取代之（C〗-C6)烧硫 134760.doc 200920373 基； R6 係⑷氫；（bXCVCJ烷基；（C)(C2-C6)稀基； (d)(C2-C6)炔基；（e)(c3-C7)環燒基；（f)經芳 基或雜芳基取代之（C^C：6)烷基；（g)經芳基或 雜芳基取代之（C2-C4)烯基；（h)經單_、二_、 或三-_素取代之（CVC6)烷基；⑴經4(0)5^ 取代之（c〗-c6)烷基；⑴經單-、二-、或三_ _ 素取代之（CrC6)烷氧基；（k)經單-、二_、或 三·鹵素取代之（Ci-C6)烷硫基；（1)芳基；（m) 或雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之 取代基取代：（a)函素；（b)氰基；（C)硝基； (d)經基；（e)胍基；（f)雜環基；（g)苯基；（卜) 苯氧基；（i)苄基；（j)苯甲氧基；（k) _NR8aR8b ; (1)-C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ; (n)-0C(0)NR8aR8b ； (o)-C(0)OR9 ； (p) -NR7C(0)0R9 ; (q)-NR7C(0)R9 ; (r)胺磺酿 基；（sKCVCe)烷基磺醯基；（t)(CVC6)烷基胺 基績醯基；（u)二（Ci-C6)烧基胺基績醯基； (v)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（c丨-C6)烧基；（W)視需要經單-、二-、或三-鹵素 取代之（(：丨-(：6)烷氧基；及（X)視需要經單-、 二-、或三-鹵素取代之（C丨-c6)烷硫基； R6a 為（&)氫；（b)(C〗-C6)烷基；（c)(C2-C6)烯基； 134760.doc 200920373 (d)(c2-c6)块基；⑷(C3_C7)環炫基；⑺經芳 基或雜芳基取代之（C1_C6)烷基；（g)經芳基或 雜芳基取代之（C2-C4)烯基；（h)經單_、二_、 或二-鹵素取代之（C〗-C6)烷基；⑴經單_、二_ 、或三-鹵素取代之（C「C6)烷氧基；⑴經單_ 、二·、或三-鹵素取代之（C丨_c6)烷硫基；（k) 芳基；或（1)雜芳基，其中該芳基及雜芳基視 鴻要在可取代位置經一或多個選自由以下組 成之群之取代基取代：（a) _素；（b)氰基； (C)硝基；（d)羥基；（e)胍基；⑴雜環基；（g) 苯基；（h)苯氧基；（i)苄基；⑴苯甲氧基； (k)-NR8aR8b ； (1)-C(0)R9 ; (m) -C(0)NR8aR8b ; (n)-0C(0)NR8aR8b ; (〇) -C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)0R9 ; (q) -NR7C(0)R9 ;⑴胺磺醯基；⑷(Cl_c6)烷基磺 酿基；（txq-co烷基胺基磺醯基；（u)二（Cl_ c0)烧基胺基績醯基；(V)視需要經單-、二·、 或三-鹵素取代之（CrCd烷基；（w)視需要經 單-、二·、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烧氧基； 及（X)視需要經单-、二·、或三·_素取代之 (c 1 - C 6 )烧硫基； R7 係（a)氫；（bKCVCd烷基；（c)苯基；（d)經芳 基、羥基、羧基、烷氧基、胺曱醯基、（C,-C6)烷基胺甲醢基、二（（G-C6)烷基）胺甲醯 134760.doc -4- 200920373 基、（Cs-C7)環烷基胺甲醯基或（Cs-C7)雜環基 胺甲醯基取代之（Ci-Cd烷基；（e)經單-、二， 、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；或（f)(c3_ C7)環烷基； 在每種情況下，R8a&R8b獨立地選自⑴或（ii)，如 下所述： (i) 自獨立地選自（a)氫；（b)(CVc6)

   烧基；（c)苯基；（d)經芳基、經基、羧基、 烷氧基、胺甲醯基、（q-C6)烷基胺甲酿 基、二（((：!-(：6)烷基）胺甲醯基、（c3-c7)環 院基胺甲酿基或（C3-C7)雜環基胺曱醮基取 代之（C!-C6)烧基，（e)經单-、二-、或：_齒 素取代之（CVC6)烧基；或（f)(C3_C·；)環燒 基；或

   (π)每個R8a&R8b可與其所鍵結一起獨立地 形成3至8員飽和或不飽和環，該環中視需 要含有一或多個0或S原子、或一或多個額 外N原子； 每個R獨立地為⑷氫；（b)(Cl_C6)烷基；苯基； 或（Ο經芳基、烷氧基或單_、二…或三__素取 代之（C丨-c6)烷基； 在每種情況下，R1。及R1»獨立地選自⑴或⑻如 下所述： (b)(C,-C6) (0 R1G及Rn各自獨立地選自（句氫 134760.doc 200920373 烧基；（C)笨基；（d)經芳基、羥基、羧基、 烷氧基、胺甲醯基、（Ci_C6)烷基胺甲醯 基、二（(C^-CJ烷基）胺甲醯基、（c3_c7)環 烷基胺甲醯基或（CrC7)雜環基胺甲醯基取 代之（C丨-C6)烧基；（e)經單_、二_、或三_齒 素取代之烷基；或⑴（C3_c7)環烷 基；或 (ii)每個R1G及R11可與其所鍵結一起獨立地 形成3至8員飽和或不飽和環，該環中視需 要含有一或多個〇或S原子、或一或多個額 外N原子； 在每種情況下，R12及R13獨立地選自⑴、（u)、 (iii)或（iv)，如下所述： (i) R及R各自獨立地選自（a)氫；（b)(C|_c6) 烧基’（c)苯基；（d)經芳基、經基、竣基或 院氧基取代之（Ci_C6)院基；（e)經單_、二_ 、或三-鹵素取代之（c〗-c6)烷基；或⑴⑷厂 c7)環烷基； (ii) R及R與其所鍵結之N —起形成環中含有 至少一個Ο或S原子、或至少一個額外^^原 子之5員飽和環； (iii) R及R與其所鍵結之N—起形成環中視需 要含有一或多個〇或S原子、或—或多個額 外N原子之5員不飽和環；或 134760.doc -6- 200920373 O) R12及Ri3與其所鍵結之n一起形成3、4、 6、7或8員飽和或不飽和環，該環中視需 要含有~或多個Ο或S原子、或一或多個額 外N原子； 在每種情況下，R1 4及R1 5獨立地選自⑴或（ii)，如 下所述： (0 Rl4及R15各自獨立地選自（a)氫；（b)(C〗-C6) 烧基；（c)苯基；（d)經芳基、經基、緩基、 烷氧基、胺曱醯基、（CrCd烷基胺甲醯 基、二（(Ci-C6)烧基）胺甲酿基、（c3_c7)環 烧基胺甲醯基或（C3-C7)雜環基胺曱醯基取 代之（Ci-C6)烧基；（e)經單、二…或三_鹵 素取代之（cvc：6)烷基；或（f)(C3_C7)環烷 基；或 (ii)母個R4及R!5可與其所鍵結之n一起獨立地 形成3至8員飽和或不飽和環，該環中視需 要3有一或多個〇或s原子、或一或多個額 外N原子； k係0、1或2 ; m 係 1、2、3 或 4 ; η係0、1或2 ;或 (Π) R5及W-R6可與其所鍵結之原子一起形成環中視需 要含有一或多個Ν、〇或S原子之4至8員不飽和 環，其中該％視需要經一或多個R5a基團取代； 134760.doc R及R各自獨立地為（a)氫；（b)F ; (c)cl ; (d)Br ; (e)I ; (fXCVQ)烷基；（g)經芳基 '羥基、羧 基、烷氧基、胺甲醯基、（Ci_C6)烷基胺曱醯 基、二（(Cl-C6)烷基）胺甲醯基、（c3-c7)環烷基 胺甲醯基或（C3_C：7)雜環基胺甲醯基取代之（Ci_ C6)烷基，（h)經單_、二…或三鹵素取代之（C1_ C6)烷基，（i)(C3-C7)環烷基；（j)_sR9 ; (k) -NR10R";或（1)視需要經單…二_、或三-函素 取代之（C丨-C6)烷氧基； R5及R5a各自獨立地為⑷氫；（b)鹵素；（c)氰基； (d)确基；（e)羥基；（f)苯基；（g)苯氧基；（h)苄 基丨⑴苯曱氧基；⑴胍基；（k)雜環基；⑴ -NR14R15 ; (m)胺磺醯基；基磺醯 基；（o)(C丨-C6)烷基胺基磺醯基；（p)二（c丨_c6) 烷基胺基磺醯基；（q)_C(〇)R9 ; (r)-C(〇)〇R9 ; (s)-C(0)NR8aR8b ;⑴-NR7C(0)R9 ; (u) -〇C(0)NR8aR8b ; (v)-NR7C(0)OR9 ； (w)(C2-C6) 稀基，（x)視需要經單·、二_、或三-豳素取代之 (C丨-C6)烷基；（y)視需要經單_、二或三·鹵素 取代之（CrCO烷氧基；或（Z)視需要經單-、二_ 、或三-鹵素取代之（C丨_C6)烷硫基； r6 係（a)氫；（bXCKCd 烷基；（c)(C2-C6)烯基； (d)(C2-C6)炔基；（e)(c3-C7)環炫基；（f)經芳基 或雜芳基取代之（C^-C6)烷基；（g)經芳基或雜芳 200920373 基取代之（c2-c4)婦基；（h)經單·、二_、或三_鹵 素取代之（CVC6)烷基；⑴經_C(〇)R6a取代之 (C丨-C6)烧基；（j)經單-、二-、或三-鹵素取代之 (C〗-C6)烷氧基；（k)經單-、二-、或三-鹵素取代 之（Ci-C6)烷硫基；（1)芳基；（m)或雜芳基，其 中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置經一或 多個選自由以下組成之群之取代基取代：（a)鹵 素；（b)氰基；（C)硝基；（d)羥基；（e)胍基；（f) 雜環基；（g)苯基；（h)苯氧基；⑴节基；⑴苯 甲氧基；（k)-NR8aR8b ;⑴ _C(0)R9 ; (m) -C(0)NR8aR8b ； (n)-0C(0)NR8aR8b ; (〇) -C(0)OR9 ； (p)-NR7C(0)OR9 ; (q)-NR7C(〇)R9 ； (r)胺磺醯基；（sKC^-Ce)烷基磺醯基；⑴(Cl_ CO烧基胺基磺醯基；（u)二（Ci_c6)烷基胺基磺 酿基；（v)視需要經單·、二_、或三·鹵素取代之 (C丨-C6)烷基；（w)視需要經單-、二-、或三_鹵 素取代之（CrC6)焼氧基；及（x)視需要經單_、 二-、或三-鹵素取代之（CrCe)烷硫基； …為⑷氫；（bKcvQ)燒基；⑷(c2_C6)稀基； (d)(C2-C6);l^ 基；（e)(C3-C7)環院基；⑴經芳基 或雜务基取代之（C^-C6)院基；（g)經芳基或雜芳 基取代之（C2-C4)稀基；（h)經單-、二_、或三__ 素取代之（Ci-C6)烧基；⑴經單-、二_、或三_齒 素取代之（C「C6)烧氧基；（j)經單-、二_、或三_ 134760.doc -9- 鹵素取代之（Ci-C6)烷硫基；（k)芳基；或⑴雜芳 基，其中。玄务基及雜方基視需要在可取代位置 經一或多個選自由以下組成之群之取代基取 代：⑷函素；（b)氰基；⑷硝基；⑷經基；（e) 胍基；（f)雜環基；（g)苯基；苯氧基：⑴节 基；⑴苯曱氧基；（k)-NR8aR8b ;； (m)-C(0)NR8aR8b ; (n)-OC(〇)NR8aR8b ； -C(0)0R9 ； (p)-NR7C(0)0R9 ; (q)-NR7C(〇)R9 ； (r)胺磺醯基；（sKC^-CJ烷基磺醯基；⑴(c「 CO烷基胺基磺醯基；（u)二（Cl_C6)烷基胺基磺 醯基；（v)視需要經單-、二_、或三-函素取代之 (C]-C6)烷基；（w)視需要經單-、二_、或三_鹵 素取代之（CrC6)烧氧基；及（X)視需要經單_、 二-、或三-鹵素取代之（C丨-c6)烷硫基； R係⑷虱，（b)(C!-C6)烧基；（c)苯基；（d)經芳 基、羥基、羧基 '烷氧基、胺曱醯基、（Ci_c6) 烷基胺甲醯基、二（（C^CJ烷基）胺甲醯基、 (C^-C：7)環烷基胺甲醯基或（c3-C7)雜環基胺甲醯 基取代之（Ci-C6)烧基；（e)經單-、二_、或三-鹵 素取代之（C丨-C6)烷基；或（f)(c3_c7)環烷基； 在每種情況下，1183及1181>獨立地選自⑴或（ii)，如 下所述： (i) R8m8b各自獨立地選自⑷氫；（b)(Cl_C6) 烧基；（C)苯基；（d)經芳基、羥基、羧基、 烷氧基、胺曱醯基、（C〗-C6)烷基胺甲醢 基、二（(Ci-C6)烧基）胺甲醯基、（C3-C7)環 烷基胺甲醯基或（CrC7)雜環基胺曱醯基取 代之（C1-C6)烧基；（e)經單-、二-、或三_齒 素取代之（Ci-C6)烧基；或（f)(C3_C7)環燒 基；或 (ii)每個1183及11813可與其所鍵結之N—起獨立地 形成3至8員飽和或不飽和環，該環中視需 要含有一或多個0或S原子、或一或多個額 外N原子； 每個R9獨立地為⑷氫；（b^CVC6)烷基；笨基； 或（c)經芳基、烷氧基或單-、二_、或三-_素取 代之（CVC6)烷基； 在每種情況下’ R1Q及R"獨立地選自⑴或（ii)，如 下所述： (0 R及Rn各自獨立地選自（a)氫； 炫《基’（c)本基，（d)經芳基 '經基、幾基、 院氧基、胺甲醯基、（CVC6)烷基胺甲酿 基、二（(Ci-C6)烧基）胺甲醯基、（c3_C7)環 烷基胺曱醯基或（Cs-C：7)雜環基胺甲醯基取 代之（CrC^)烧基；（e)經單-、二-、或二幽 素取代之（Cl-C6)烷基；或⑴（CrC?)環烷 基；或 (ii)每個R1Q&RH可與其所鍵結之N 一起獨立地 200920373 形成3至8員飽和或不飽和環，該環中視需 要含有一或多個〇或S原子、或一或多個額 外N原子； k係〇、1或2 ; m係1、2、3或4 ;且 η為〇、1或2。 2.如請求項1之化合物，其中在每種情況下，rig及r11獨立 地選自（i)或（Π)，如下所述： (i) Rl°及R"各自獨立地選自（a)氫；（bMC,-C6)院基；（c)苯基；（d)經未取代之苯 基、羥基、羧基、烷氧基、胺甲醯基、 (q-Ce)烷基胺甲醯基、二(；（Cl-C6)烷基） 胺曱醯基、（C3-C7)環烷基胺甲醯基或 (cvc：7)雜環基胺甲醯基取代之（Ci_C6) 烷基；（e)經單-、二-、或三-鹵素取代 之（CrC6)：^基；或（f)(C3_c7)環烧基；或 (ii) 每個R1G及R11可與其所鍵結之N—起獨 立地形成3至8員飽和或不飽和環，該環 中視需要含有一或多個〇或S原子、或 一或多個額外N原子；且 在每種情況下’ R12及R13獨立地選自⑴、（ii)、 (iii)或（iv)，如下所述： (i) R12及各自獨立地選自（a)氫；（b)(C,- C6)院基；（c)苯基；（d)經未取代之苯 134760.doc 12 200920373 基、經基、羧基或烷氧基取代之（c^c^ 烧基，（e)經單-、二_、或三-鹵素取代 之（Ci-C6)燒基；或⑴(C3_C7)環烷基； (ii) R12及R13與其所鍵結之N一起形成環中 含有至少一個Ο或S原子、或至少—個 額外N原子之5員飽和環； (iii) R12及R13與其所鍵結之N 一起形成環中 視需要含有一或多個〇或S原子、或_ 或多個額外N原子之5員不飽和環；或 (iv) R12及R13與其所鍵結之N—起形成3、 4、6、7或8員飽和或不飽和環，該環中 視需要含有一或多個0或S原子、或— 或多個額外N原子。 3.如請求項1之化合物’其中在每種情況下，Rio及Rll獨立 地選自（i)或（ii)，如下所述： (i) R1G及R"各自獨立地選自（a)氫；（b)(c,-C0)烷基；（c)苯基；（d)經羥基、羧基、 烷氧基、胺甲醯基、（Ci-C6)烷基胺甲醯 基、二（（C〗-C6)烷基）胺曱醯基、（C3-C7) 環烧基胺甲醯基或（C3-C7)雜環基胺甲酿 基取代之（C丨-C6)烷基；（e)經單_、二_、 或三-鹵素取代之（C丨-C6)烧基；或 (f)(C3-C7)環烷基；或 (ii) 每個R1G及R11可與其所鍵結之N —起獨 134760.doc 13 200920373 立地形成3至8員飽和或不飽和環，該環 中視需要含有一或多個〇或S原子、或 一或多個額外N原子；且 在每種情況下’ R12及R13獨立地選自⑴、（ii)、 (iii)或（iv)，如下所述： ⑴ R12及R13各自獨立地選自（a)氫；（b)(Cl_ 〇6)烧基；（c)苯基；（d)經羥基、羧基或 烧氧基取代之（Ci-C6)院基；（e)經單… 二-、或三-鹵素取代之（CrC6)烷基；或 (f)(C3-C7)環烷基； (ii) R及r與其所鍵結之N一起形成環中 含有至少一個Ο或S原子、或至少—個 額外N原子之5員飽和環； (Hi) R12及R13與其所鍵結之N 一起形成環中 視需要含有一或多個〇或S原子、或一 或多個額外N原子之5員不飽和環；或 (iv) R12及R13與其所鍵結之N 一起形成3、 4、6、7或8員飽和或不飽和環，該環中 視需要含有一或多個〇或s原子、或一 或多個額外N原子。 4.如》月求項1之化合物，其中在每種情況下，Ri〇及以獨立 地選自（i)或（ii)，如下所述： ⑴R】0及R"各自獨立地選自（a)氫；（b)(Ci_ C6)烷基；（C)苯基；（d)經單_、— _ 134760.doc -14· 200920373 三-鹵素取代之（CVC6)烷基；或（e)(C3-C7)環烷基；或 (ii) 每個R1Q及Rn可與其所鍵結之N—起獨 立地形成3至8員飽和或不飽和環，該環 中視需要含有一或多個〇或S原子、或 一或多個額外N原子；且 在每種情況下，R12及R13獨立地選自⑴、⑴）、 (iii)或（iv)，如下所述： ⑴ R12及R13各自獨立地選自（a)氫；（b)(Cr C6)烷基；（c)苯基；（d)經單-、二-、或 三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；或（e)(c3_ C7)環烷基； (ii) R12及R13與其所鍵結之N—起形成環中 含有至少一個Ο或S原子、或至少—個 額外N原子之5員飽和環； (iii) R12及R13與其所鍵結之N—起形成環中 視需要含有一或多個Ο或S原子、或_ 或多個額外N原子之5員不飽和環；或 (iv) R·12及R13與其所鍵結之N —起形成3、 4、6、7或8員飽和或不飽和環，該環中 視需要含有一或多個Ο或S原子、戈 或多個額外N原子。 士。月求項1 -4中任一項之化合物，其中Ri為_c〇2H。 6. 如請来ts , 項1-5中任一項之化合物，其中R“及R4b ㈢獨立 134760.doc •15· 200920373 地為氣。 7 ·如請求項〗A + 中任一項之化合物，其具有式η: R3

   I R9 Π f、 2 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體，其中 X係單鍵、·〇((：：Η2)ρ_ 或 _NR9(CH2)p_ ; R係氫或（Ci-C6)烷基；且 P係 1、2、3、4、5或 6。 8·如請求項7之化合物，其中R2係鹵素。 9，如請求項7或8之化合物，其中及R4b各自獨立地為 氫。 (》1〇·如請求項7-9中任一項之化合物，其中 R6係芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：（a)鹵素；（b)氰基；（C)硝基；（d)羥基；（e) -NR R15 ; (f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b ； (h) >NR7C(0)R9 ； (i)-OC(0)NR8aR8b ； (j)-NR7C(0)0R9 ； (k)-C(0)0R9 ; (1)胍基；（m)雜環基；（n)苯基；苯 氧基；（P)节基；（q)苯甲氧基；（r)胺磺醯基； C6)烷基磺醯基；（tXCi-C6)烷基胺基磺醯基；（u)二 134760.doc -16· 200920373 (Ci-C6)院基胺基續醯基；（v)視需要經單_、二 三_#素取代之（CVC6)烷基；（w)視需要經單_二一 、或三-鹵素取代之（C丨-C：6)烷氧基；及（χ)視需要^ 單-、二-、或三-齒素取代之（c,_c6)烷硫基； R7係氫或（(VC6)烷基； 在每種情況下，R8a及RU獨立地選自⑴或（ii)，如下 述： α (1) R8a及R8b各自獨立地選自氫或（CVC6)烷 基；或 (ii)每個尺“及尺“可與其所鍵結之N—起獨 立地形成3至8員飽和或不飽和環，該環 中視需要含有一或多個〇或S原子、或 一或多個額外N原子； 在每種情況下，1114及1115獨立地選自⑴或（ii)，如下所 述： (i) R14及R〗5各自獨立地選自（a)氫；（b)(Ci_ C6)烧基，（c)苯基；（d)經芳基、經基、 羧基或烷氧基取代之（C〗-C6)烷基；（e) 經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6：) 烷基；或（f)(C3-C7)環烷基；或 (ii) 每個R14及R15可與其所鍵結之N—起獨 立地形成3至8員飽和或不飽和環，該環 中視需要含有一或多個Ο或S原子、或 一或多個額外N原子。 134760.doc 200920373 li.如請求項7之化合物，其具有式πι:

   丨其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 f , 構體或互變異構體，其中R9為氫。 " 12.如請求項11之化合物，其中 R係芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：⑷自素；（b)氰基；⑷硝基；⑷經基； (e)-NRuR15 ; (f)-C(〇)R9 ; (g)-C(0)NR8aR8b ; (h) -NR7C(0)R9 ; (i)-〇C(〇)NR8aR8b ; (j)-NR7C(0)〇R9 ; (k)-C(0)0R9 ; (i)胍基；（m)雜環基；苯基；苯 〇 氧基；（Ρ)节基；⑷苯曱氧基；⑴胺磺醯基；（s)(Cl- C6)烧基續醯基；烧基胺基續醯基；（u)二 (C!-C6)烷基胺基續醯基；（v)視需要經單_、二-、或 三-鹵素取代之（C丨-c6)烷基；（w)視需要經單-、二_ 、或三-鹵素取代之（C】-C6)烷氧基；及（X)視需要經 單-、二-、或三-鹵素取代之（Cl_c6)烷硫基； R7係氫或（CVC6)烷基； 在每種情況下’ R8a&R8b獨立地選自⑴或（ii)，如下所 述： 134760.doc 18- 200920373 ⑴R 3及R8b各自獨立地選自氫或（Ci_C6)烷 基；或 (Π)每個R8a& 可與其所鍵結之N_起獨 立地形成3至8員飽和或不飽和環，該環 中視需要含有一或多個〇或S原子、或 一或多個額外N原子； 在每種情況下，R及R15獨立地選自（丨）或（H)，如下所 述： (i) 及R15各自獨立地選自（a)氫；（b)(c】-C6)烷基；（c)苯基；經芳基、羥基、 羧基或烷氧基取代之（Ci-C6)烷基；（e) 經單- ' 二-、或三-鹵素取代之 烷基；或（f)(C3-C7)環烷基；或 (ii) 每個R14及R15可與其所鍵結之N —起獨 立地形成3至8員飽和或不飽和環，該環 中視需要含有一或多個〇或S原子、或 一或多個額外N原子。 13·如請求項7-12中任一項之化合物，其中R2及R3各自為 •N(CH3)2。 14.如請求項7之化合物，其具有式IV : 134760.doc 19· 200920373

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體，其中 R2為鹵素； 每個R獨立地為（a)氫（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基； ⑷羥基；（f>NR14R15 ; (g)-C(〇)R9 ; (h) -C(0)NR8aR8b ; (i)-NR7C(0)R9 ； (j)-OC(0)NR8aR8b ； (k)-NR7C(〇)〇R9 ;⑴_C(0)0R9 ; (m)胍基；（n)雜環 基；（〇)苯基；（p)苯氧基；（q)苄基；⑴苯甲氧基； (s)胺磺醯基；（t)(Cl_C6)烷基磺醯基；（u)(Ci_c6)烷 基胺基磺醯基；（V)二（Ci-CJ烷基胺基磺醯基；（w) 視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（(^-ς;6)烧基； (X)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨_c6)烧氧 基；及（y)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（c,· C 6 )烧硫基；且 q為 0、1、2、3、4或 5。 1 5.如請求項1 4之化合物，其中 每個R16獨立地為（a)氫（b)齒素；（c)氰基；（d)硝基； (e)羥基；（f)-NH2 ; (ghNHA-Cd烷基；（hhNaCV C6)烧基）2 ; (D-NHC^OXCVCd 烧基；（j)-C(0)(Ci- I34760.doc -20- 200920373 C6)烷基；（k)-C02H ; (1)-(:(0)0((^-(:6)烷基；（m)苯 基；（n)苯氧基；（o)苄基；（P)苯甲氧基；（W胺磺醯 基；（rKCVCJ烷基磺醯基；（sKCVCO烷基胺基磺醯 基；（t)二（C^-Cd烷基胺基磺醯基；（u)視需要經單-'二-、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；（v)視需要經 年'、、二-、或三-函素取代之（Cl_C6)燒氧基；或（W) 視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨-c6)烷硫 基。 1 6.如請求項7之化合物，其具有式V :

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體。 17·如請求項16之化合物，其中R2為鹵素。 18.如請求項16之化合物，其中 r3為-N(CH3)2。 19.如請求項16之化合物’其中R2及R3各自獨立地為 -n(ch3)2。 20·如請求項1-12、14-15或17-18中任一項之化合物，其具 有下式 134760.doc • 21 - 200920373 h3c、m,ch3 ho2c_

   n sXl o

   Cl 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 立體異 構體或互變異構體。 21.如請求項中任一項之化合物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立 構體或互變異構體。 22.如叫求項丨·1 〇^13-18中任一項之化合物，其具有下式 體異 h3c、n,ch3 h〇2c

   Cl

   cf3 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體。23. 士叫求項1-7、9_13、16或19中任一項之化合物，其具 下式 八 134760.doc -22- 200920373 H3C.n.CH3

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體。

   24.如請求項1-7或9-11中任一項之化合物，其具有下式 h3c ,ch3

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體。 25.如請求項1-7或9-11中任一項之化合物，其具有下式 h3c、nxh3

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體。 26.如請求項1-7或9-10中任一項之化合物，其具有下式 134760.doc -23 - 200920373 H3C.n.CH3 ho2c

   H

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體。 27.如請求項1-7或9-10中任一項之化合物，其具有下式 h3c、n,ch3

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體。 28.如請求項1-7或9-10中任一項之化合物，其具有下式 h3c.n.ch3

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異 構體或互變異構體。 29.如請求項1-7或9-1 1中任一項之化合物，其具有下式 134760.doc -24- 200920373 H3C、nXH3

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物 構體或互變異構體。 30.如請求項1_7或9_11中任一項之化合物，其具有 h3c、nxh3

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 構體或互變異構體。 3 1.如請求項1 _6中任一項之化合物，其具有式VI : 立體異 式 立體異 R3

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物 構體或互變異構體，其中 Y為NH、〇或S ;且 R61 ⑷氫；⑻(Cl_c6)烧基；（C)(c2-c6)烯基 134760.doc •立體異 ;(d)(c2- -25- 200920373 6)炔基’（e)(C3'C7)環烷基；（f)經芳美$ — 代之（心<6)烷美w、 （）、，工方基或雜芳基取 土，（g)^芳基或雜芳基取代之 烯基；㈨經單…二…斗、一取代之（c2-c4) 基；（i)經單·、二2素取代之（C,-C6)燒 基；〇·)經單…二素取代之(C|-C6)炫氧 芙· HcV A 或二-函素取代之（C〗-C6)烷硫 土，（k)方基；或⑴雜芳基，其t該芳基及雜芳 需要在可取代位置經一或多個選自由以下組成：群 ^取代基取代：（a)自素；（b)氰基，·⑷磺基；⑷經 =⑷胍基；_環基；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴ 卞基；ω苯甲氧基；(k)_NRlV5 ;⑴_c(〇)r9; (m)-C(〇)NR8aR8b ^ (n)-〇C(0)NR8aR8b ; (m) -NRjC(0)R^ ； (n)-C(〇)〇R9 ； (o).Nr7c(〇)〇r9 . (p) 胺只酿基’（q)(Ci_C6)烧基績酿基；⑺(CiA)炫基 胺基續醯基’（s)二（C|_C6)烧基胺基績酿基；⑴視需 要經單…二_、或三-鹵素取代之（CA)燒基；（u)視 需要經單-、二·、或三_鹵素取代之（Ci_C6)^氧基； 及⑺視需要經單…二_、或三__素取代之（CA)烧 硫基。 32. 33. 34. 種醫藥組合物，其包含如請求項1至31中任一項之化 口物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。 種’α療過敏性疾病或其症狀之方法，其包含投與如請 求項1至3 1中任一項之化合物。 一種治療嗜酸性粒細胞相關疾病或其症狀之方法，其包 含投與如請求項1至31中任一項之化合物。 134760.doc -26- 200920373 35. —種治療嗜鹼性粒細胞相關疾病或其症狀之方法，其勺 含投與如請求項1至3 1中任一項之化合物。 、匕 36. —種治療炎症性疾病或其症狀之方法，其包含 求項1至31中任一項之化合物。 、^ 3 7. —種治療疾病或病況或其症狀之方法，其中該疾病戈病 況係選自由以下組成之群··哮喘、運動性哮喘、過敏性 鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、丘_施氏症候群 (churg-Strauss syndrome)、鼻竇炎、嗜鹼性粒細胞性白 血病、慢性蓴麻疹、嗜鹼性粒細胞性白細胞増多、乾 癖、濕疹、炎症性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病 (Oohn’s disease)、c〇PD(慢性阻塞性肺病）及關節炎， 該方法包含向有此需要之個體投與治療有效量之如請求 項1至30中任一項之化合物。 如咕求項3 7之方法，其中該疾病或病況係選自由哮喘、 運動性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜 炎組成之群。 39. 如清求項37之方法，其中該疾病或病況係選自由丘施氏 症候群及鼻竇炎組成之群。 40. 如請求項37之方法，其中該疾病或病況係選自由嗜鹼性 粒細胞性白血病、慢性蓴麻疹及嗜驗性粒細胞性白細胞 增多組成之群。 41. 如吻求項37之方法，其中該疾病或病況係選自由乾癬、 濕疹、炎症性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、 COPD(慢性阻塞性肺病）及關節炎組成之群。 134760.doc -27- 200920373 4 2 ·如請求項3 3至41中任一+ $之方法，龙 服、非經腸或局部投與。 〃、中該化合物係口 43·如請求項33至42中任一堪十+ <方法，复也 二治療藥劑組合投與。 ’、中該化合物係與第 —冶療藥劑可用於治療哮 異位性皮膚炎、過敏性 炎、嗜驗性粒細胞性白血 44.如請求項43之方法，其中該第 喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎 結膜炎、丘-施氏症候群、鼻寶 病、慢性蓴麻疹、嗜鹼性粒細胞性白細胞增多、乾癬 濕疹、炎症性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病 COPD(慢性阻塞性肺病）、關節炎、或其症狀。 134760.doc 28- 200920373 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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