TW200922927A - A new process for preparing 2-(3-{6-[2-(2,4-dichlorophenyl)-ethylamino]-2-methoxypyrimidin-4-yl}-phenyl)-2-methylpropionic acid - Google Patents

A new process for preparing 2-(3-{6-[2-(2,4-dichlorophenyl)-ethylamino]-2-methoxypyrimidin-4-yl}-phenyl)-2-methylpropionic acid Download PDF

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Matthew R Powers
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Description

200922927 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ， 本發明涉及一種製備2-(MH2-(2,4-二氯苯基)_乙胺 基]-2-甲氧基嘴咬-4-基卜苯基)_2-甲基丙酸的方法。 5 【先前技術】 作為參考文獻引述在此的專利申請書W〇 6044732 (以下簡稱為‘732申請書），披露了結曰構式為 (I)的嘧啶類化合物， 10
(其中R、L、L、Cy1和Cy2如該文所定義），它們的製 ^ 備過程、含有這類化合物的醫藥組合物，及其在可通過抑 制前列腺素D2受體而調節的疾病治療方面之醫藥用途， 例如哮喘[Arimura A, Yasui K，Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor 2〇 antagonist, S-5751 ( —種新穎前列腺素受體拮抗劑S-5751 對過敏性炎症的預防作用77^r. 298(；2)， 411-9，2001]、過敏性鼻炎[Jones, T. R., Savoie, C., 200922927
Robichaud, A·, Sturino, C·，Scheigetz, J., Lachance, N.，Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor . antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis (—種DP受體拮抗劑在患過敏性鼻炎的綿羊及豚 5 鼠模型中的研究），Jw. 7?烈尸· Cn7. CareMei/. 167, A218, 2003 ;以及 Arimura A，Yasui K, Kishino J, Asanuma F， Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist，S-5751 ( —種新穎前列腺素受體拮抗劑S-5751 10 對過敏性炎症的預防作用）.PharmacoL Fxp. TTier. 298(2), 411-9, 2001]，以及過敏性結膜炎和過敏性皮炎 [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, 15 S-5751 ( —種新穎前列腺素受體拮抗劑S-5751對過敏性 炎症的預防作用）./. •五X/?. ΓΛπ. 298(2)，411-9, 2001 ;以及 Torisu K, Kobayashi K，Iwahashi Μ, Nakai Υ, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new 2〇 class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists (—種新型有效、選擇性及口服生效的 前列腺素D2受體拮抗劑的發現），所oorg.. ά Med. 12, 5361-5378, 2004] ° 該‘732申請書彼露了一種製備結構式為⑴且其中L2 200922927 為一化學鍵的嘧啶類化合物的方法，其中對應的結構式為 (v)的化合物（其中X2是一鹵原子，較佳的是氣原子，或 一個三氟曱磺酸基），與一種結構式為(VI)的硼酸，或一種 結構式為（xvii)的硼酸頻哪醇酯，在碳酸鉋和一種金屬絡 5 合物觸媒如四（三苯基膦）鈀(0)或存在的條件下反應。
(ΧΥΠ)
ΗΝ
該‘732申請書進一步披露，通過一種對應的結構式為 ίο (X)的二氯嘧啶與一種對應的結構式為（IV)的胺，在一種適 宜的鹼例如碳酸氫鈉存在的條件下發生偶聯，可製備結構 式為（V)且其中X2是氯原子的化合物。
(X) H2N-L'-Cy2 (IV)
(V) 該‘732申請書尤其披露了結構式為（A)的 2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基）-乙胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-曱基丙酸， 15 200922927
及其如示意圖I所示的製備過程。
該‘732申請書還披露了製備結構式為（I)的嘧啶類化 合物的另一種方法，其中對應的結構式為（III)的化合物（其 中X1是一鹵原子，較佳的是氯原子，或一個三氟甲磺酸 10 200922927 基），與一種對應的結構式為（ιν)的胺，在一種適宜的鹼如 碳酸氫鈉存在的條件下，在一種惰性溶劑如1-曱基-2-吡 咯烷酮中，於大約160°C的溫度下反應。
R1 尤其是，該‘732申請書的實例43(b)通過如下示意圖 II所示方法，舉例說明了 [2-曱氧基-6-(3 -曱氧基苯基)-嘧啶 -4-基]-[2-(4-石肖基苯基)-乙基]-胺的合成：
10 示意圖II
MCPBA 第2步
DIPEA，微波 200922927 專利申請書WO 2007047378 (此後簡稱為‘378申請 書）還特別彼露了 2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙胺基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-曱基丙酸的磷酸二氫鹽及其製 備方法。但是，按照其中所述步驟在THF中製備的二氫 鹽含有約1400-1600 ppm殘餘的THF，超過了國際醫藥法 規協合會（ICH)指導準則所規定的限度7〇〇 ppm。而且，由 於溶解度低，從丙酮重結晶的方式對於大規模製備而言是 不可行的。 以工業規模製備醫藥活性成分的過程必須滿足各種 各樣的要求。該過程及獲得的產物必須符合法規的要求， 且必須是可複製的並經過批准。尤其是，法規當局規定了 =獲藥物的精確純度以及可接受重金屬例如別或沁的含 量（例如ppm含量為個位數）。在另一方面，以工業規模 製備市售產品的過程理應盡可能簡單、在成本和勞力方面 地·可忐地經濟有效。右有可能，應避免使用昂貴的原料、 生理上不可接受的毒性物質、難的技術操作、長的反應時 間’或繁多的操作步驟。 #按照‘732申請書所述步驟製備的2分{6_[2_(2,4-二氯 ^基l·乙胺基甲氧基財_4_基}_笨基)_2_f基丙酸需 ^層析法予以純化，這是不理想的。此外，殘餘的把觸 某疋在該祕的最終㈣巾除去這種做法也是不理想的。 古旦而且’ 732申°月書之實例43(b)中所述步驟使用了較 问ΐ(5 mol%)的不穩定的觸媒四（三笨基麟）把。此外，所 形成的中間體和產物也需要以層析法予以純化。該過程的 -10- 200922927 某些步驟還需要很長的反應時間或使用微波設備，導致了 很低的時空產率以及大規模操作的技術困難。 因此，需要有一種較簡單和改進的過程來製造結構式 為A的化合物。本發明通過提供這樣的方法而滿足了這種 5 需要。 【發明内容】 本發明涉及一種製備結構式為（A)的2-(3-{6-[2-(2,4-二氣苯基）_乙胺基]-2-曱氧基。密σ定-4-基}-苯基）-2-曱基丙 1〇 酸的方法，
(A) 其包括： 15 (1)使4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶在一種適宜的鈀觸媒存在 的條件下，與3-(1-羧基-1-曱基乙基)-苯基硼酸發生偶 聯，製得2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶-4-基)-苯基]-2-曱基丙 酸， (2)使2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶-4-基)-苯基]-2-曱基丙酸與 20 2,4-二氯苯乙胺發生偶聯，製得2-(3-{6-[2-(2,4-二氯 -11 - 200922927 苯基）-乙胺基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基）-2-甲基丙 酸。 本發明的另一個方面是化合物2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶 5 -4-基)-本基]-2-甲基丙酸，或其鹽。 本發明將借助於以下附圖和詳細說明進一步加以討 論。 本發明之詳細說明 10 通過參閱以下詳細說明，將能更好地理解本發明。 定義和縮寫 如上文所用以及貫穿本發明的說明，下列縮寫應被理 15 20 解為具有以下含義，除非另行說明： DME 1,2-二曱氧基乙烷 g 克 h 小時 HC1 鹽酸 K2C03 碳酸卸 Na2C〇3 碳酸鈉 Cs2C03 碳酸絶 K3PO4 填酸鉀 Na3P04 磷酸鈉 NaOH 氫氧化鈉 -12- 200922927 KOH 氫氧化鉀 mg 毫克 min 分鐘 mL 毫升 5 n-BuOAc 乙酸丁酯 pddf Ι,Γ-二（二苯基膦）二茂鐵一（II)二氯化鈀二氯 曱烷絡合物 Pd(OAc)2 乙酸把（II) Pd(PPh3)4 四（三苯基膦）鈀（0) ίο PPh3 三苯基膦 ppm 百萬分之一 TMT 三聚硫氰酸 THF 四氫呋喃 大約 15 如上文所用及貫穿本發明的說明，下列術語應被理解 為具有以下含義，除非另行說明。 「適宜的鈀觸媒」包括例如Pd、PdCl2、Pd(OAc)2, 氣 pddf。 20 「適宜的鹼」包括無機鹼，例如Na2C03、K2C03、
Cs2C03、Κ3Ρ04、KOH 或 NaOH，較佳的是 K2C03，以及 有機鹼，例如三乙胺或二異丙基乙胺。 「適宜的溶劑體系」包括有機溶劑，例如，乙醇、乙 酸乙酯、THF、DME、曱苯等，或一種水溶性有機溶劑與 -13- 200922927 水的混合物’例如DME和水、THF和水，或乙醇和水的 混合物，較佳的是DME和水的混合物。 本發明之具體實施例 5 在本發明的一個具體實施例中，第一步偶聯反應是在
Pd、PdCh、Pd(PPh3)4、/?以/或 Pd(OAc)2 存在的條件下實 現的，較佳的是在Pd(0Ac)2存在的條件下實現的。 在本發明的另一個具體實施例中，第一步偶聯反應是 在Pd(0Ac)2和PPh3存在的條件下實現的。 10 在本發明的另一個具體實施例中，第一步偶聯反應是 在約 0.01 mol%至約 0.5 mol%的 Pd(OAc)2 和約 〇.〇2 m〇i〇/^ 至約1.0 mol%的PPh3存在的條件下實現的，較佳的是在 約0.1 mol%的Pd(OAc)2和約0.2 mol%的PPh3存在的條件 下實現的。 15 在本發明的另一個具體實施例中，第一步偶聯反應是 通過在一段時間内，較佳的是約2-6小時内，將3-(1-魏基 s -1-曱基乙基)-苯基删酸缓慢地加入4,6-二氯-2-甲氧基哺 α定而實現的，從而顯著地減少硼酸的過度反應產物和熱分 解。 20 在本發明的另一個具體實施例中，第一步偶聯反應是 在一種適宜的驗存在的條件下實現的。 在本發明的另一個具體實施例中，第一步偶聯反應是 在一種驗存在的條件下實現的，其中驗的用量是在約2-4 當量的範圍内，較佳的是約3.0當量。 200922927 在本發明的另一個具體實施例中，第一步偶聯反應是 用約1.0-2.0當量的4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶實現的，較佳 的是約1.2當量。 在本發明的另一個具體實施例中，第一步偶聯反應是 5 在一種適宜的溶劑體系存在的條件下實現的。 在本發明的另一個具體實施例中，第一步偶聯產物 2-[3-(6 -氣-2 -經基1^ σ定-4-基）-苯基]-2-曱基丙酸是通過以 下步驟純化的： 以相分離除去過量的4,6-二氣-2-曱氧基°密咬， ίο 將含有2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶-4-基)-苯基]-2-甲基丙 酸那一相的pH值調節至約6.5至約7.5的範圍，較佳的是 約7.2，以及 用一種與水混溶的有機溶劑如乙酸丁酯、乙酸乙酯或 曱苯萃取含有2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶-4-基)-苯基]-2-曱基 15 丙酸的那一相。 在本發明的另一個具體實施例中，其中的鈀觸媒是在 第二步之前就從2-[3-(6-氣-2-經基0密。定-心基)-苯基]-2-曱 基丙酸中除去的，例如，通過用TMT和活性炭在一種有 機溶劑如乙酸丁酯中，於約50-70°C，較佳的是約70°C， 20 處理2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶-4-基)-苯基]-2-曱基丙酸的方 式除去。 在本發明的另一個具體實施例中，第一步產物 2-[3-(6 -氣-2 -起基。密σ定-4 -基）-苯基]-2-曱基丙酸在第二步 中作為一種溶液而直接使用。 -15- 200922927 在本發明的另一個具體實施例中，第二步是在水中實 現的。 在本發明的另一個具體實施例中，第二步產物 2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基）-乙胺基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-5 苯基）-2-曱基丙酸是通過在一種有機溶劑和水中（例如 THF/水或DME/水，較佳的是DME/水）重結晶而純化的。 在本發明的另一個具體實施例中，結構式為（A)的化 合物在甲醇中轉化為它的磷酸二氫鹽。 本發明提供了一種製備2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙 1〇 胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-苯基）-2-曱基丙酸的改進方 法，其產率和純度都高但不需要如‘732申請書中所用的昂 貴費時的柱層析純化方法。本過程使用較少量和較穩定的 觸媒。使用一種較簡單的相分離方法從過量的反應劑中分 離第一步的產物，且產物的純化是通過pH值調節而達到 15 的。殘餘Pd的含量也在第一步中就降至所需的水平（5 ppm)，從而避免了在最終階段再處理該問題，因為最終產 物不易溶於常用的有機溶劑，使它較難處理。而且，第一 步的產物無需分離即進入第二步反應。總之，本發明提供 了 一種以高純度（經HPLC測量純度>99%)和高時空產 20 率製備所需產物的遠為有效的方法。在曱醇中而不是如 ‘378申請書所彼露的那樣在THF中實現鹽的形成，故消 除了殘餘溶劑的問題。 【實施方式】 -16- 200922927 通過參考以下作為本發明示範性例子的非限制性實 例，對本發明將會有更好的理解。然而，不應以任何方式 將它們解釋為是限制本發明的寬廣範圍。 5 實例1 ： 2-(3-{6_「2-(2,4-二亂笨基)_乙月安基1_2-曱乳基口密。定-4_基}_ 笨基）-2-曱基丙酸
10 第1步：向一個1立升反應器加入4,6-二氯-2-曱氧基 口密 °定（50· 1 g)、K2C03 (96.4 g)、Pd(OAc)2 (48 mg，0.1 mol%) 以及 PPh3 (120 mg，0.2 mol%)在 DME/水（100 mL/200 mL) 中的溶液。將該混合物加熱至50°C，同時通過一台計量泵 15 在一段2小時的時間内逐漸加入3-(1-羧基-1-曱基乙基)- -17- 200922927 苯基硼酸（51.6 g，94wt%純度）在 DME (50 mL)/水（100 mL) 中的溶液。於50°C繼續反應一小時。將該混合物冷卻至 25°C並加入甲苯(250 mL)。將該混合物攪拌15分鐘並分 層。向水層加入n-BuOAc (300 mL)並用4 M HC1水溶液(〜 5 190 mL)將 pH 值調節至 7.2。用 n-BuOAc (2 X 300 mL)萃 取水層。將合併的有機層用TMT (3.2 g)和活性炭(6.4 g) 於70°C處理3小時。任該混合物冷卻至25°C並通過矽藻 土過濾。用ΚΑ〇3水溶液萃取濾液兩次（31.8 g K2C03在 320 mL水中的溶液）。將合併的水層直接用於下一步驟。 0 第2步：向上述水層加入2,4-二氯苯乙胺(43.5 g)。將 生成的混合物於95°C加熱6小時。將該混合物冷卻至5〇〇c 並加入 n-BuOAc (150 mL)。用 4 M HC1 水溶液(〜2〇4 mL) 將pH值調節至〜4.94。然後將該混合物在3〇分鐘時間内 冷卻至25°C並在30分鐘時間内進一步冷卻至4〇c。過濾 5 該混合物，用水(2 X 200 mL)洗滌濕濾餅並乾燥，即得 2·-(3-{6-|~2-(2,4-二氟1基)：乙胺基i_2：j氣某嘧吨冰某^ 蓋基见基丙 1(76.2 g,以HPLC測得純度為97 5%)， 以在DME/水中重結晶的方式進一步純化’以HpLc測得 純度為99%以上（見圖1 )。 .〇 實例2 : 砂純:(2,4-丄 苯基)-2-曱基丙醢的蹲酸二氫鹽 向一個1立升帶夾套反應器加入2_(3_{6_[2_(2,4_二氯 -18· 200922927 苯基）-乙胺基]-2-曱乳基。密。定-4-基]-苯基）-2-曱基丙酸 (50.0 g，0.109 mol)和曱醇（500 mL)。將該混合物加熱至 37.5士2 °C。然後，在一段3小時的時間内將1:10磷 酸:MeOH溶液（110 mL)逐漸加入該混合物中。然後將該混 5 合物冷卻至10°C並於該溫度維持0.5小時。以過濾收集 固體，用MeOH (120 mL)洗滌濾餅並乾燥，即得 2-(3-{6-[2-(2,4-二氣苯基）-乙胺基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-曱基丙酸磷酸鹽（57.9 g，95.6%產率）。氣相層析 顯示該產物只含201 ppm殘餘曱醇，遠低於ICH指導準則 ίο 所規定的限度3000 ppm。
化合物的純度是通過HPLC使用下列條件分析的： 儀器： Agilent 1100 系列 HPLC 層析柱：Phenomenex Synergi 4μ Hydro-RP，150 X 4.6mm
15 條件： 流動相：A:0.1%TFA的乙腈溶液；B:0.1%TFA 的水溶液
流量： 1.5 mL/分鐘 檢測器：220 nm 注入量： 10 pL
2〇 溫度： 25°C 運轉時間：18分鐘 梯度： 200922927 分鐘 2.0 ) 流動相A 流動相B 30 —'''---~_ 70 30 ~~—__ 70 70 --_ 30 90 -—~~-_ 10 15.0 18.0 樣本製備： 將測試樣本溶於水/0.1% TFA的乙腈溶液(2〇/8〇)。 5 【圖式簡單說明】 圖1是以本發明之過程製備的2_(3_{6_[2_(2,4_二氯苯 基）-乙胺基]-2-曱氧基嘧啶_4_基卜苯基）_2_曱基丙酸的 HPLC圖譜。 -20-

Claims (1)

  1. 200922927 申請專利範圍： 一種製備結構式為(A)的2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙胺 基]-2-甲氧基。密11定-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸的方法’
    其包括： (1) 使4,6-二氯-2-曱氧基p密σ定在一種適宜的把觸媒存在 的條件下，與3-(1-羧基-1-甲基乙基)-苯基硼酸發生 偶聯，製得2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶-4-基)-苯基]-2-甲 基丙酸， (2) 使2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶-4-基)-苯基]-2-曱基丙酸與 2,4-二氯苯乙胺發生偶聯，製得2-(3-{6-[2-(2,4-二氯 苯基）-乙胺基]-2-曱乳基^密σ定-4-基}-苯基）-2-曱基丙 15 2. 3. 20 4. 酸。 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該適宜的#巴觸 媒是 Pd、PdCl2、Pd(PPh3)4、尸以/，或 Pd(OAc)2。 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該適宜的鈀觸 媒是 Pd(OAc)2。 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中2-[3-(6-氯-2- -21 - 200922927 經基嘧啶-4-基)-苯基]-2-曱基丙酸與2,4_二氯苯乙胺的偶 聯反應是在PPI13存在的條件下進行的。 5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中pd(〇A呸的量 是約〇.01111〇1%至約〇.5 111〇1〇/0’？1>113的量是約〇.〇2111〇1% 5 至約 1.0 mol%。 6. 如申請專利範圍第4項所述之方法’其中pd(〇Ac)2的量 是約 0.01 mol%，PPh3 的量是約 0.02 m〇l%. 7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中的第一步偶聯 反應是通過在一段約2-6小時的時間内，將3_(1_羧基 1〇 曱基乙基)_苯基硼酸逐漸加入4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶而 實現的。 8·如申請專利範圍第丨項所述之方法，其中的第一步偶聯 反應是在一種適宜的鹼存在的條件下實現的。 9.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中的第一步偶聯 15 反應是在K2C03存在的條件下實現的。 1〇·如申請專利範圍第8項所述之方法，其中鹼的量是約2 至4當量。 U.如申請專利範圍第8項所述之方法，其中鹼的量是約3 〇 當量。 20 I2.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中的第一步偶聯 反應是用約1.0至約2.0當量的4,6-二氣-2-甲氧基嘧啶實 現的。 13.如申請專利範圍第丨項所述之方法，其中的第一步偶聯 反應是用約1.2當量的4,6-二氣-2-曱氧基嘧啶實現的。 -22- 200922927 14. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中的第一步偶聯 反應是在一種適宜的溶劑體系存在的條件下實現的。
    10 15 20 15. 如申請專利範圍帛i項所述之方法，其中的第一步偶聯 反應疋在1，2-二甲氧基乙院和水的混合物中實現的。 6.如申明專利範圍第i項所述之方法，其中在2_[3_(6_氯_2_ 殘基喷咬_4_基)_苯基]_2_甲基丙酸與2,4-二氯苯乙胺偶聯 ，前，通過以下步驟純化2_[3_(6_氯_2_羥基嘧啶_4_基）_ 笨基]-2-甲基丙酸： 以相分離除去過量的4,6_二氯_2_甲氧基嘧啶， 將3有2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶_4_基)_苯基]_2_甲基丙 酸那一相的pH值調節至約6.5至約7·5的範圍，較 是約7.2，以及 用-種與水混溶的有機溶劑如乙酸丁醋、乙酸乙酉旨 =甲苯萃取含有2_[3_(6_氣_2_經基射_4•基)_苯基] 基丙酸的那一相。 ^月專利Ιϋ圍第1項所述之方法，其中的域媒是在 办(6-氯_2_經基♦定冰基)_苯基]_2_〒基丙酸與a二 =苯乙胺偶聯之前就從2例6_氯_2_録射_4_基& 基>2-甲基丙酸中除去的。 土；本 申請專利第17項所述之方法，其中的 基]-2-甲基丙酸的方式除去的。 19·如申請專利範圍第17項所 ^ _ 過用TMT和活性炭在—種有擁〃 、·.觸媒是通 種有私 >谷劑中於約50-70〇C處理 -23- 200922927 2-[3-(6-氯-2-羥基嘧啶_4_基）_苯基] 的。 -2-甲基丙酸而 除去 抓^申請專利範圍第i項所述之方法，其中的2_[3_(6_氯^ 5 10 經基嘧啶-4-基）-苯基]_2_甲基丙酸在第 溶液而直接使用。 為種 21.如申請專利範圍第i項所述之方法，其中的第二步 水中實現的。 如申請專利範圍第丨項所述之方法，進一 機溶劑和水中重結晶的方式純化2_(3_ {6_[2_(2,4_二$ 基)-乙胺基]甲氧基嘧啶_4_基}_苯基)士甲基丙酸。 23.如申請專利範㈣i項所述之方法，進_步包括以在❻ 二甲氧基乙烷和水中重結晶的方式純化2_(3_{6_[2_(2，’4_ 二氯苯基)-乙胺基]-2_甲氧基嘧啶_4_基卜苯基)_2_甲基丙 酸。 土 15 24. 一種製備2X6-[2_(2,4-二氯苯基)-乙胺基]-2-甲氧基嘧 啶-4-基}-苯基)_2_甲基丙酸的磷酸二氫鹽的方法，包括使 2 (3-{6-[2-(2,4-一氣苯基)_乙胺基]_2_甲氧基喷咬_4_基卜 苯基)-2-曱基丙酸與填酸在甲醇中反應。 25. —種化合物，它是2_[3-(6-氯-2-羥基嘧啶-4-基)-苯基]_2_ ί0 甲基丙酸，或其鹽。 26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物，它是2_[3_(6_氯 -2-羥基嘧啶-4-基)-苯基]_2-甲基丙酸。 •24·
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