TW200936140A - Substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives - Google Patents

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200936140 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作藥劑活性成份之化合物，該藥劑係用 於預防及/或治療性治療由GSK3P活性異常引起的神經退化 性疾病。 【先前技術】 GSK3p(糖原合酶激酶3β)係脯胺酸引導的絲胺酸、蘇胺 酸激酶’其在控制新陳代謝、分化及存活甲起重要作用。 ® 起初將其鑒定為能夠碌酸化且因此抑制糖原合酶的酶^但 後來認識到GSK3P與tau蛋白質激酶1(ΤΡΚ1)相同，ΤΡΚ1係 使抗原決定部位中之tau蛋白質碟酸化的酶，亦發現該等 抗原決定部位在阿爾茨海默氏病（Alzheimer，s disease)及一 些tau蛋白病（taupathy)中過度構酸化。 令人感興趣的是，GSK3P之蛋白質激酶B(AKT)磷酸化 導致其激酶活性損失，且已猜測此抑制可調節神經營養因 p 子之一些作用。此外，GSK3P使β-連環蛋白（與細胞存活有 關之蛋白質）磷酸化藉由遍在蛋白化依賴性蛋白酶體途獲 使β-連環蛋白降解。 因此’似乎抑制GSK3P活性可獲得神經營養活性❶實際 上’有證據表明藉助引入諸如Bcl-2等存活因子並抑制諸 如P53及Bax等促凋亡因子之表現’鋰（GSK3j3之非競爭性 抑制劑）在一些模型中增強神經發生以及增加神經元存 活。 最近研究證明β-澱粉樣蛋白可增加GSK3P活性及tau蛋白 137075.doc 200936140 質磷酸化。此外’藉由氯化鋰及GSK3p反義mRNA來阻斷 β-殿粉樣蛋白之此過度磷酸化及神經毒性作用。該等觀察 結果有力地表明GSK3p可能係阿爾茨海默氏病中兩個主要 病理過程間之紐帶：ΑΡΡ(澱粉樣前體蛋白）加工異常及tau 蛋白質過度磷酸化。 儘管tau過度磷酸化使得神經元細胞骨架不穩定，但 GS K3 β活性異常之病理學後果很可能不僅係由於tau蛋白質 之病理磷酸化且如上文所述’亦係由於此激酶之過度活性 可藉助調節細胞凋亡因子及抗細胞凋亡因子之表現而影響 存活。此外’已顯示由β-澱粉樣蛋白誘導的GSK3β活性增 加導致丙酮酸脫氫酶之磷酸化且因此其之抑制，丙酮酸脫 氫酶係能量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵酶。 全部該等實驗觀察結果表明，發現GSK3 β可用於治療與 阿爾茨海默氏病相關之神經病理後果及認知及注意缺陷、 以及其他急性與慢性神經退化性疾病及其他GSK3P失調之 病理（Nature reviews 第 3 卷，2004 年 6 月，第 479-487 頁； Trends in Pharmacological Sciences，第 25 卷第 9期，2004 年 9 月’第 471-480 頁；Journal of neurochemistry 2004，89, 1313-1317 ; Medicinal Research Reviews，第 22卷，第 4 期，373-384, 2002)» 神經退化性疾病以非限定方式包括：帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、tau蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮 質基底核退化症、皮克氏病（Pick's disease)、進行性核上 麻療）、威爾森氏病（Wilson's disease)、亨庭頓氏病 137075.doc 200936140 (Huntington's disease)(The Journal of biological chemistry，第277卷，第37期，9月13日發行，第3379^ 33798 頁 ’ 2002)、脱病毒病（Bi〇c hem. J. 372，第 129-136 頁，2003年）及其他癡呆症（包括血管性癡呆）；急性中風及 其他創傷性損傷；腦血·管意外（例如年齡相關性黃斑變 性）；腦及脊髓創傷；肌萎縮性側索硬化（Eur〇pean J〇urnal of Neuroscience，第 22卷，第 301-309 頁，2005 年）周邊神 φ 經病變，視網膜病變及青光眼。最近研究亦顯示抑制 GSK3P導致胚胎幹細胞（ESC)之神經元分化並支持人類與 小鼠ESC之更新並維持其多能性。此表明GSK3p抑制劑可 用於再生醫學（Nature Medicine 10，第 55-63 頁，2004)。 亦發現GSK3P抑制劑可用於治療其他神經系統病症，例 如雙相型障礙（躁狂抑鬱症）。例如，已使用鋰作為情緒穩 疋劑及雙相型障礙之初步治療有5〇餘年。在劑量（i_2 下觀察到經之治療作用，其中鋰係GSK3p之直接抑制劑。 〇 儘管尚不清楚鋰的作用機制，但可使用GSK3P抑制劑來模 擬鋰之情緒穩定作用^ Akt_GSK3p信號轉導之改變亦與精 神分裂症之發病機理有關。 此外，抑制GSK30可用於治療癌症，例如結腸直腸癌、 前列腺癌、乳癌、非小細胞性肺癌、曱狀腺癌、T或匕細 胞性白血病及許多病毒誘導之腫瘤。例如，在結腸直腸癌 患者腫瘤中G S K 3 β之活性形式展示升高且抑制結腸直腸癌 細胞中之GSK3 β活化ρ53-依賴性凋亡並阻止腫瘤生長。抑 制GSK3P亦會增強前列腺癌細胞系中丁汉八几誘導之〉周亡。 137075.doc 200936140 GSK3P亦在有絲分裂紡錘體動力學中起作用且GSK3P抑制 劑可阻止染色體運動並使得微管穩定及類似於使用低劑量 紫杉醇（Taxol)所觀察到的前中期樣捕捉（prometaphase-like arrest)。GSK3P抑制劑之其他可能應用包括治療非胰島素 依賴性糖尿病（例如II型糖尿病）、肥胖症及脫髮症。 人類GSK3P抑制劑亦可抑制pfGSK3，pfGSK3係於惡性 癔原蟲（户山·Μ讲中發現之此類酶之同源 物，因此其可用於治療癔疾（Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196，2004)。最近，人類遺傳學及動物實驗二者 均指出Wnt/LPR5途徑作為骨量增加之主要調節因子之作 用。抑制GSK3P導致隨後活化經典Wnt信號轉導。由於 Wnt信號轉導缺乏與骨量減少之病症有關，故GSK3p抑制 劑亦可用於治療骨量減少之病症、與骨相關之病狀、骨質 疏鬆症。 根據最近資料，GSK3P抑制劑可用於治療或預防尋常天 皰瘡(Pemp/n’gw·? vw/garz's)。 最近研究顯示GSK30抑制劑治療可改良嗜中性粒細胞與 巨核細胞恢復。因此，GSK3 β抑制劑可用於治療由癌症化 學療法引發之嗜中性白血球減少症。 先前研究顯示GSK3活性使LTP(LTP係記憶鞏固之電生理 相關物）減少，此表明此類酶之抑制劑可能具有促認知 (procognitive)活性。發現化合物之促認知作用可用於治療 特徵為記憶缺陷之阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、年齡相 關性記憶損傷、輕度認知損傷、腦創傷、精神分裂症及其 137075.doc 200936140 他觀察到該等缺陷之病況。 亦發現GSK3P抑制劑可用於治療實質性腎病（Nelson Kidney International Advance online publication » 007年12月19日）及預防或治療肌肉萎縮（） (283) 2008, 358-366) 〇 【發明内容】 本發明之目的係提供用作藥劑之活性成份之化合物，該 ❹ 藥劑係用於預防及/或治療性治療由GSK3P活性異常引起的 疾病、更具體而言神經退化性疾病。更特定而言，目的係 提供用作能夠預防及/或治療諸如阿爾$海默氏病等神經 退化性疾病之藥劑之活性成份的新穎化合物。 因此，本發明者已鑑別出對GSK3P具有抑制活性之化合 物因此，其發現由下式（I)代表之化合物具有期望活性且 °作為用於預防及/或治療性治療上述疾病之藥劑活性成 份使用。 & 因此’作為本發明之目的，本發明提供由式⑴代表之嘴 啶酿I衍生物或其鹽、其溶合物或其水合物： Υ (0 j 0) 其中： i37075.doc 200936140 Y代表2個氫原子、一個硫原子、一個氧原子或一個ci2烷 基與一個氫原子； Z代表鍵、氧原子、經氫原子或C13烷基取代之氮原子、硫 原子、視情況經1或2個選自C,·6烷基、羥基、（^ ^烷氧基、

Ci·2全函代燒基或胺基之基團取代之亞曱基； R1代表2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環，該環視情況經 Cl-6烧基、C!·6烧氧基或鹵素原子取代； ❺ R2代表氯原子、Ci_6烧基或齒素原子； R3代表苯環或萘環；該等環視情況經丨至4個選自以下之取 代基取代：C!·6烷基、鹵素原子、Ci 2全鹵代烷基、鹵 代烷基、羥基、Cl.6烷氧基、Ci 2全齒代烷氧基ci 6烷基磺 醯基、硝基、氰基、胺基、（:w單烷基胺基、Cm二烷基 胺基、乙醯氧基、胺基磺醯基、4_15員雜環基團，該4_15 員雜環基團視情況經!^·6烷基、齒素原子、Cw全齒代烷 基、Cy自代烷基、羥基、Ci6烷氧基取代； ❿ R4代表氫原子或Cu烷基；且 η代表〇至3。 根據本發明之另一態樣，提供藥劑，其包含選自由下列 、·^成之群之物質作為活性成份：由式（〗）代表之嘧啶酮衍生 物及其生理上可接受之鹽、及其溶合物及其水合物。作為 该藥劑之較佳實施例，提供上述用於預防及/或治療性治 療由GSK3p活性異常引起的疾病之藥劑、及上述用於預防 及或治療性治療神經退化性疾病以及諸如下述其他疾病 之藥劑：非騰島素依賴型糖尿病（例如„型糖尿病）及肥胖 137075.doc 200936140 症，瘧疾、雙相型障礙（躁狂抑鬱症）；精神分裂症；脫髮 症或癌症，例如結腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、非小細胞 性肺癌、曱狀腺癌、T或B-細胞性白血病、一些由病毒引 發之腫瘤及與骨相關之病狀；用於治療實質性腎臟病及預 防或治療肌肉萎縮；治療認知與記憶缺陷。亦發現該藥劑 可用於再生醫學中》 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中疾病係 φ 神經退化性疾病並選自由下列組成之群：阿爾茨海默氏 病、帕金森氏病、tau蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮質基 底核退化症、皮克氏病、進行性核上麻痹）、威爾森氏 病、予庭頓氏病、朊病毒病及其他癡呆症（包括血管性癡 呆）；急性中風及其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡 相關性黃斑變性）；腦及脊髓創傷；肌萎縮性侧索硬化； 周邊神經病變，·視網膜病變及青光眼，且上述藥劑係呈醫 藥組合物之形式，該醫藥組合物含有上文物質作為活性成 〇 份連同一或多種醫藥添加劑。 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中與骨相 關之病狀係骨質疏鬆症。 本發明另外提供GSK3P活性之抑制劑，其包含選自由式 (I)之嘧啶酮衍生物及其鹽、及其溶合物及其水合物組成之 群之物質作為活性成份。 根據本發明之其他態樣，提供用於預防及/或治療性治 療由GSK3p活性異常引起的神經退化性疾病之方法，其包 含向患者投與預防及/或治療有效量之物質之步驟，該= 137075.doc 200936140 質係選自由下列組成之群：式⑴之錢㈣生物及其生理 上可接受之鹽、及其溶合物及其水合物；及選自由式⑴之 定酮衍生物及其生理上可接受之鹽、及其溶合物及其水 口物組成之群之物質用於製造上述藥劑之用途。 【實施方式】 本文所用之Cw烷基代表具有1至6個碳原子之直鏈或具 支鍵或環絲，其視情況經直鏈、具支鏈或環狀基 取代，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二-丁基、第三-丁基、正戊基、異戊基、新戊基、 二甲基丙基、正己基、異己基、環丙基甲基及諸如此 類。

Cw燒氧基代表具有1至4個碳原子之烷氧基，例如曱氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 二-丁氧基、第三-丁氧基、及諸如此類； 鹵素原子代表氟、氯、溴或碘原子； ❿ Cl-2全鹵代烷基代表其中所有氫原子均經鹵素取代之烷 基’例如，CF3或C2F5 ; C!·3豳代烷基代表其中至少〗個氫未經鹵素原子取代之烷 基； C!·6單烷基胺基代表經1個(：1.6烷基取代之胺基，例如， 曱基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺 基、異丁基胺基、第三-丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺 基及諸如此類； 二烷基胺基代表經之個匚“烷基取代之胺基，例如， I37075.doc 200936140 二甲基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基 及二異丙基胺基及諸如此類； 4-15員雜環基團代表含有丨至7個選自N、〇、及s之雜原 子的不飽和、完全飽和或部分飽和之單·或多環基團（例如4 至10員）。雜環基團之實例包括吡啶基基、氮茚基、嘧啶 基、°比嗓基、建嗓基、三嗪基、〜比σ各基、吱喃基、噻吩 > 基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑 ©基、°惡一 Π坐基、嗟°坐基、異嘴唾基、喧二β坐基、D比洛并〇比 咯基、吡咯并咪唑基、吡咯并吡唑基、吡咯并三唑基、咪 唑并咪唾基、咪唑并吼唑基、咪唑并三唑基、喹啉基、異 喹琳基、4琳基、酞嘹基、喹喔琳基、喹唑琳基、萘咬 基、苯并三嗪基、吼啶并嘧啶基、β比啶并β比嗪基、β比啶并 噠唤基、°比咬并三唤基、嘴°定并，咬基、嘴《定并°比'1秦基、 嘧啶并噠嗪基、嘧啶并三嗪基、吼嗪并β比嗪基、„比嗪并噠 嗪基、°比嗪并三嗪基、噠嗪并噠嗪基、噠嗪并三嗪基、吲 ❷ 哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋 喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯 并"比啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶 基、四》坐并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑 并嘧咬基、三唑并嘧啶基、四唑并嘧啶基、吡咯并吡唤 基、111米唾并η比嗓基、υ比υ坐并吼嗓基、三β坐并β比唤基、四嗤 并0比嗓基、β比嘻并建嗓基、_唾并哮。秦基、。比唾并噠嘻 基、三唾并噠嗪基、四唑并噠嗪基、„比咯并三嗪基、咪唑 并三嗪基、《•比唑并三嗪基、三唑并三嗪基、四唑并三嗪 137075.doc -13· 200936140 基、吱喘并"比啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吼嗪基、咬喃 并噠嗪基、呋喃并三嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶 基、噁唑并吡嗪基、噁唑并噠嗪基、噁唑并三嗪基、異噁 唑并吡啶基、異噁唑并嘧啶基、異噁唑并吡嗪基、異噁唑 并建嗪基、異噁唑并三嗪基、噁二唑并吡咬基、噁二唑并 嘧啶基、噁二唑并吡嗪基、噁二唑并噠嗪基、噁二唑并三 嗪基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩 Φ 并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪 基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑 并吡嗪基、噻唑并噠嗪基、噻唑并三嗪基、異噻唑并吡啶 基、異噻唑并嘧啶基、異噻唑并„比嗪基、異噻唑并噠嗪 基、異噻唑并三嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶 基、噻二唑并吡嗪基、噻二唑并噠嗪基、噻二唑并三嗪 基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三 唑基、苯并二氧呼基、苯并二嗯烧基、苯并二氧雜環己稀 © 基、二氮呼基。該等雜環亦可以部分或完全飽和形式存 在，例如二氫苯并呋喃基、四氫喹琳基等。 離去基團L代表可易於斷裂及取代之基團；例如，此一 基團可為甲苯磺醯基、曱磺醯基、溴及諸如此類。 由上述式（I)代表之化合物可形成鹽。當存在酸性基團 時，鹽之實例包括鹼金屬及鹼土金屬（例如鋰、鈉、鉀、 鎂、及鈣）之鹽；氨及胺（例如甲基胺、二甲基胺、三曱基 胺、一％己基胺、叁（羥基曱基）胺基曱烷、况雙（羥基乙 基）哌嗪、2-胺基-2-曱基-1-丙醇、乙醇胺、沁甲基葡萄糖 137075.doc •14· 200936140 胺、及L-葡萄糖胺）之鹽；或與驗性胺基酸（例如離胺酸、 δ-經基離胺酸及精胺酸）形成之鹽。酸性化合物之驗加成鹽 藉由此項技術中所熟知之標準程序來製備。 當存在驗性基團時’實例包括與無機酸（例如氫氣酸、 氫演酸）形成之鹽；與有機酸（例如乙酸、丙酸、酒石酸、 富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱 酸及諸如此類）形成之鹽。 ❹ 驗&化13物之酸加成鹽係藉由此項技術巾所熟知之標準 程序來製備，其包括(但不限於)將游離鹼溶於含有適當酸 之醇水溶液中並藉由蒸發溶液分離出鹽，或藉由使游離驗 與酸在有機溶劑中反應，在此情況下直接分離出鹽，或使 其利用帛二有機溶劑進行沉殿，或可藉由濃縮溶液獲得。 可用來製備酸加成鹽之酸較佳包括彼等當與游離驗結合時 產生醫藥上可接受之鹽（即其陰離子在鹽之醫藥劑量下對 動物有機體相對無害的鹽）的酸，以使游離驗之固有有益 ® 不因陰離子之副作用而受到損害。儘管較佳為驗性化 合物之醫學上可接受之鹽，但所有酸加成鹽均在本發明之 範疇内。 除由上述式（I)代表之嘧啶酮衍生物及其鹽之外，其溶合 物及水合物亦屬於本發明之範_。 由上述式（I)代表之嘧啶酮衍生物可具有一或多個不對稱 碳原子。就該等不對稱碳原子之立體化學而言，其可獨立 地呈（R)或（S)構型，且衍生物可作為立體異構體（例如光學 異構體、或非對映異構體）存在。任何純淨形式之立體異 137075.doc 200936140 構體、任何立體 類均屬於本發明混合物、外消旋異構體及諸如此 在本發明第一音 耳施例中，提供化合物，其中 Y代表一個氧； 氣原子或2個氫原子； z代表鍵； 代表未紅取代之4_ntb咬環或未經取代之㈣咬環； R2代表氫原子； ❿ φ ^代表視情況經！至4個選自Ci 6烧基、齒素原子、CM 土經基胺基、〇C(〇)(c丨七烧基）、胺基續醯基、嗔 咕基之取代基取代之苯基，該嚼：絲m經a6炫 基、鹵素原子、C!_6烷氧基取代； R4代表氫原子’ n代表〇，該等化合物呈游離驗或與酸形成 之加成鹽形式。 本發明化合物之實例顯示於下文表艸。然而，本發明 之範疇不限於此等化合物。命名法根據IUPAC規則給出。 本發明之另一目的包括表;1如下女所中萬 卜又所疋義之式之化合物 群組： !•(仏)_4_氯_2_ ▼氧基_Ν·(4·側氧基嘧啶1基_ 5,6,8,9-四氫-411-7-氧雜-1，43--氦雜岔：^ = 一氮雜-本并環庚烯-9-基）- 苯甲醯胺 2·㈠冬氣_2_甲氧基善（4~侧氧基-2-喷咬_4_基_5 6 8 9_ 四氮-4Η_7-氧雜-1^二氮雜-笨并環庚婦-9·基）-"醯 胺 3. (+)-4-氣-2-甲氧基-N-(4-側惫其1 a j 氧基 _2·喷突·4-基-5,6,8,9- 137075.doc -16- 200936140 四氮靡7-氧雜n氮雜·苯并環專9_基)_苯甲酿胺 4· (+/小…-甲氧基-叫側氧基_2·…_基_ 5,6,8,9-四氣氧雜I二氮雜·苯并環庚烯-9-基)-苯甲醯胺 5 (+/-)-4-肽丞 〇-虱-2- —…列札基_2_嘧啶·4_ 基_5,6,8,9-四虱-4H-7-氧雜_丨4

基)_苯甲酿胺 -氣雜-本并環庚H

6. (+/小4胺基-2-甲氧基,4_側氧基1嘧啶_4基 5,6,8,9-四氫.7-氧雜·i泰二氮㈣并環庚烯_9妨 苯甲酿胺 7· (+/-)-2-甲氧基-N-(4-側氧基_2_嘧啶_4_ 签 O，t)，8,9-四 氛-4H-7-氧雜-Ma-二氮雜-笨并環庚烯_9_基）_5_胺續酿 基_苯甲醯胺 8. (+/-)-2,4_ 二曱氧基 _N_(4_ 側氡基-2_ 嘧啶 基 _5,6 8 9_ 四氫-4H-7-氧雜-l，4a-二氮雜-笨并環庚烯基）_苯甲醯胺 9· (+/-)-2,3_ 二曱氧基·Ν-(4_ 側氡基-2-嘧啶 _4_基_5,6,89_ 四氫-4Η-7-氧雜-l，4a-二氮雜-笨并環庚烯_9_基苯曱醢胺 10·(+/-)-2,5-二曱氧基-Ν-(4·側氧基 嘧啶 _4_ 基 _5,6 8 9 四氫-4Η-7-氧雜-l，4a-二氮雜-笨并環庚烯_9_基苯曱醯胺 11. (+厂）-5-氯_2·曱氧基-Ν·(4-側氧基-2-嘧啶_4_基 5.6.8.9- 四氫-4Η-7-氧雜-l，4a-二氮雜-苯并環庚烯_9基） 苯甲酿胺 12. (+厂)_5-漠_2·曱氧基_N-(4-側氧基-2-嘧唆_4_基 5.6.8.9- 四氫-4H-7-氧雜-l，4a-二氮雜_苯并環庚烯_9·基） -17- 137075.doc 200936140 苯曱醯胺 13·(+/仏曱氧基-N-⑷側氧基 氫_4Η·7如一氣雜·笨并環庚稀_9二，广

❹ 14· (+Μ-乙酸2-(4-侧氧基_2_嘧啶_4_基醯胺 7-氧雜-二氮雜-苯并環庚稀_9_基胺二 15.(仏)_2· f氧基邻.甲基々，2斗惡二啥二 ^ 側氧基-2-㈣-4-基MW.四氫_4Η_7_氧雜 雜-笨并環庚烯-9-基）-苯甲醯胺 ’ ，a-—氮

4H-7-氧雜-l’4a-二氮雜_苯并環庚烯_9_基）_苯甲酿胺 17· (+/-”-节基胺基_2_嘧啶+基_5，M，9_四氫 1，4a-二氮雜_本并環庚婦-4-酿I 18· (+M-4-氯·2-甲氧基_N_(4_側氧基1吡啶基 'Μ，四氫-4H-7-氧雜-MaL苯并環庚稀: 苯甲醯胺 19. (+/-)-5-氣-2-甲氧基_N_(4_側氧基_2_吡啶{美 从以-四氫娘了-氧雜十化二氮雜彳并環庚稀乂^ 苯甲醯胺 20. (+/_)冬敦_2·甲氧基_N_(4_側氧基_2_吡啶j基 ^…四氫-你厂氧雜十仏二氮雜-苯并環庚烯七基） 苯甲醯胺 21· (+/-)_9-(2-甲氧基-苄基胺基）_2_嘧啶_4_基巧，6,8,9-四 氫-7-氧雜_1，4a-二氮雜-苯并環庚稀-4-剩 22. (+/-)_9 (4氟-2-甲氧基_苄基胺基）_2_喷咬_4-美 137075.doc -18. 200936140 ，，’9四氡-7_乳雜_ija_二氮雜_笨并環庚婦_4_酮 (/ ) 9-(5-氟·2_甲氧基-苄基胺基）_2-痛唆_4_基_ 5’6,8,9四氫_7_氧雜_i，4a_二氮雜-苯并環庚烯_4_酮 24_ (+/ )-9-(5-氯_2·經基_苄基胺基）_2喷咬_4_基_5,6 8 9_ 四氫-7-氧雜-l，4a_二氮雜-苯并環庚烯_4_酮 .(/) 9-(5-氣_2-曱氧基-苄基胺基）_2_响咬_4_基_ 5,6’8’9-四氫_7_氧雜_1，4&_二氮雜_笨并環庚烯_4_酮

26· (+Λ)-9**(5-溴_2·甲氧基-节基胺基）-2-嘧啶-4-基-5’6’8’9·四氫_7_氧雜_1，4a_二氮雜-苯并環庚烯-4-酮 (/ ) 9 (2,5-二曱氧基-苄基胺基）_2_喷咬_4_基_ 5,6’8’9-四氫_7·氧雜_1，4a_二氮雜-苯并環庚烯-4-酮 作為另目的，本發明亦係關於製備由上述式⑴代表之 响咬酮化合物之方法。 製物可根據例如下文所說明之方法製備。

可根據反應圖1中 嘧啶鲷化合物》 所闌述之方法製備由上述式（1)代表之

137075.doc •19- 200936140 反應囷1 (在以上反應圖中，R1、R2、R3、R4、η、Y及Z之定義 與彼等已針對式（I)之化合物闡述者相同）。 根據該方法’使用由上式（111)(其中Rl、R2及R4係如式 . (1)之化合物所定義）代表之嘧啶酮衍生物作為中間體。或 者’在大氣中於介於〇至130°C間之適宜溫度下使式（πΐ)之 化合物與鹼（例如三乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀）在溶劑（例如四 φ 氫呋喃、Μ甲基吡咯啶酮、况沁二甲基乙醯胺或氯仿）中 反應，隨後與式（II)之化合物（其中R3、ζ、丫及以系如式⑴ 之化σ物所疋義且L代表離去基團，較佳為氯、溴或甲項 醯基）反應，以獲得上述式（1)之化合物。 或者根據熟悉此項技術者所熟知之方法，可藉由式 (III)之化合物（其中R1、R2&R4係如式⑴之化合物所定義） 還原胺化式（11)之化合物（其中Y代表氧原子且L代表氫原 子）來製備式（I)之化合物（其中γ代表2個氫原子）。 ,、 ❹式（π)之化合物係市售品或可根據㈣此項技術者 知之方法合成。 ‘ 可根據反應圖2巾所定義之方法由式（ιν)之化合 製備式（III)之化合物。可使用之條件於化學實例中給σ 137075.doc -20- 200936140

反應囷2 作為另一目的，本發明亦係關於用於製備由上述式⑴代 表之嘧啶酮化合物之中間體（ΙΠ)、（VI)及（VII)。 (在以上反應圖中，R1及R2之定義與已闡述之定義相 〇 同）。 根據該方法，使式（IV)之3-嗣酯（其中R1及R2係如式⑴ 之化合物所定義，R係諸如甲基或乙基等烷基）與式（V)之 化合物反應。該反應可在大氣中在介於25 °C至140 °C間之 適宜溫度下在諸如碳酸鉀等鹼存在下在醇溶劑（例如甲 醇、乙醇及諸如此類）中或在沒有醇溶劑之情況下實施， 獲得上述式（VI)之化合物。 可使用強驗（諸如雙（三曱基曱矽烷基）醯胺鋰或二異丙基 醯胺鋰）使式（vi)之化合物（其中R1AR2係如式⑴之化合物 137075.doc -21- 200936140 所疋義）去質子化並使所付陰離子與漠或N-演破拍酿亞胺 反應以提供式（VII)之化合物。 可使式（VII)之化合物（其中R1及R2係如式⑴之化合物所 定義）與諸如氨、4-曱氧基苄基胺等適宜親核氮來源反應以 提供式（III)之化合物。 此外’為得到式（III)之化合物（其中R2係鹵素原子，例 如溴原子或氣原子），可使式（III)之化合物（其中R2代表氫 ❹ 原子）鹵化。該反應可在諸如乙酸或丙酸等酸性介質中於 溴琥珀醯亞胺、氣琥珀醢亞胺或溴存在下實施。 此外’式（IV)之化合物（其中R2代表氟原子）可藉由類似 於 Tetrahedron Letters，第 30 卷，第 45 期，第 6113_6116 頁’ 1989中所闡述之方法獲得。 此外，式（IV)之化合物（其中R2代表氫原子）可藉由類似 於德國專利第2705582號所闡述之方法獲得。 式（IV)之化合物係市售品或可根據熟悉此項技術者所熟 ❹ 知之方法合成。 舉例而言，可藉由使異煙酸或嘧啶_羧酸（視情況經Cw 烷基、C!—6烷氧基或鹵素取代）分別與相應丙二酸單酯反應 來製備式（IV)之化合物（其中似代表吼啶環或嘧啶環，其 視If况；C!·6烧基、貌氧基或鹵素原子取代）。可使用 热悉此項技術者所熟知之方法實施該反應，例如在諸如 U -羰基雙-1//-咪唑等偶合劑存在下在諸如四氫呋喃等溶 劑中於介於20-7(TC間之溫度下實施。 式之化合物可根據WO97/16430及Bi〇organic & 137075.doc -22- 200936140

Medicinal Chemistry Letters (2004)，14(23)，5907-5911 中所 闡述之方法合成。 在以上反應中，有時可能需要對官能團進行保護或去保 護。可視官能團類型選擇適宜之保護基團Pg，並可應用文 獻中所闡述之方法。保護基團、保護及去保護方法之實例 於例如 Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis， Greene 等人，第 4版（j〇hn Wiley & Sons公司，New York) 2007中給出。 本發明之化合物對GSK3P具有抑制活性《因此，本發明 化合物作為活性成份用於製備藥劑，該藥劑能夠預防及/ 或治療性治療由GSK3P活性異常所引起的疾病且更具體而 σ诸如阿爾次海默氏病等神經退化性疾病。此外，本發明 之化合物亦可作為活性成份用來製備用於預防及/或治療 性治療以下疾病之藥劑：神經退化性疾病，例如帕金森氏 病、UU蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮質基底核退化症、 _ 皮克氏病、進行性核上麻痹）、威爾森氏病、亨庭頓氏 病、朊病毒病及其他癡呆症（包括血管性癡呆）；急性中風 及其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關性黃斑變 性）；腦及脊髓創傷；肌萎縮性側索硬化、周邊神經病 變；視網膜病變及青光眼；及其他疾病，例如非肤島素依 賴性糖尿病（例如„型糖尿病）及肥胖症；癌疾、躁狂抑繫 症，精神刀裂症；脫髮症；癌症，例如結腸直腸癌、前列 腺癌、乳癌、非小細胞性肺癌、曱狀腺癌、T或^細胞性 白血病、-些由病毒引發之腫瘤及與骨相關之病狀；實質 137075.doc -23· 200936140 性腎臟病或肌肉萎縮。亦發現該藥劑可用於再生醫學中。 亦發現該藥劑可用於治療或預防尋常型天皰瘡^亦發現該 藥劑可用於治療由癌症化學療法引發之嗜中性白血球減二 症。亦發現該藥劑可用於治療性治療以認知與記憶缺陷為 特徵之疾'病’例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、年齡相 關性記憶損傷、輕度認知損傷、腦創傷、精神分裂症及其 他觀察到該荨缺陷之病況。

冬發明進-步係關㈣於治療由GSK聯性異常引起的 神經退化性疾病及上述疾病之方法，《包含向有需要的哺 乳動物有機體投與有效量的式⑴化合物。 就本發明藥劑之活性成份而言，可使用選自由上述式⑴ 代表之化合物及其藥理學上可接受之鹽、及其溶合物及兑 水合物組成之群之物質。該物質本身可作為本發明之藥劑 投與；然而，期望以醫藥組人私 s樂組口物之形式投與該藥劑，該醫 i且合物包含上述物f作為活性成份及_或多種醫藥添加 劑。就本發明藥劑之活性成份而言，兩種或兩種以上之上 可組合使用。以上醫療組合物亦可補充有用於治療 =疾狀另-藥劑之活性成份。對㈣組合物之類 ==’且該組合物可作為D服或非經腸 供。例如，該醫藥組合物可經 投與之醫藥組合物之形式，例如顆粒、細顆粒、粉二 膠囊、軟膠囊、糖漿、乳液、€ ^ 硬 或呈非經腸投與之醫藥組:物及諸如此類； 肌肉内、或皮下投與之注射劑 用於靜脈内、 J點滴輸注液、 137075.doc •24· 200936140 經黏膜製劑、滴鼻劑、吸入劑、检劑及諸如此類。亦可將 注射劑或點滴輸注液製成諸如呈東乾製劑形式等粉末製 劑’且可在使用前藉由溶於諸如生理鹽水等適當水性介質 中來使用。持續釋放製劑（例如彼等用聚合物塗佈者）可直 接經大腦内投與。 彼等熟悉此項技術者可適當選擇用於製造醫藥組合物之 醫藥添加劑之類型、醫藥添加劑相對於活性成份之含量比 ❹ 帛、及製備醫藥組合物之方法。可使用無機物或有機物或 固體物質或液體物質作為醫藥添加劑。通常，醫藥添加劑 可以活性成份重量的1重量％至90重量％間之比率納入。 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實如】包括（例如）乳 糖、蔗糖、殿粉、滑石粉、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸 鈣及諸如此類。可使用諸如水或植物油等習用惰性稀釋劑 來製備口服投與之液體組合物。除惰性稀釋劑外，液體組 合物可包含助劑，例如濕潤劑、懸浮助劑、甜味劑、芳香 ❹ 劑、色素、及防腐劑。液體組合物可填充於由諸如明膠等 易吸收材料製成之膠囊中。用於製備非經腸投與組合物 (例如注射劑、栓劑）之溶劑或懸浮介質之實例包括水、丙 一醇、聚乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂及諸如此類。 栓劑所用基本材料之實例包括（例如）可可脂、乳化可可 脂、月桂酸脂質、威特普索（witeps〇l)。 對本發明藥劑之投與劑量及頻率並無特別限制，且可根 據例如預防及/或治療性治療之目的、疾病類型、患者體 重或年齡、疾病嚴重程度及諸如此類等狀況對其進行適當 137075.doc •25· 200936140 選擇。通常’成人口服投與的日劑量可為〇 〇〗」，〇〇〇 mg(活性成份重量），且該劑量可每天投與一次或作為若干 分開部分每天投與若干次’或數天投與_次。當該藥劑作 為注射劑使用時，對成人較佳可以〇.〇〇1_1〇〇 mg(活性成份 重量）之曰劑量連續或間歇地實施投與。 化學實例 實例1(表1之1號化合物） 0 (+/_)-4_氯_2-甲氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-5,6,8,9-四 氫-4H-7-氧雜-l，4a-二氮雜•苯并環庚烯_9_基）-苯曱醯胺 1.1 2-嘧啶-4-基-5,6,8,9-四氫-7-氧雜-i，4a-二氮雜苯并 環庚烯-4-酮 向 25.00 g (165.99 mmol) 2,3,6,7-四氫-[1，4]氧氮呼·5-基 胺單鹽酸鹽（按 WO97A6430 及 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004)，14(23)，5907-591 1 中所闡述進 行合成）於550 mL乙醇中之懸浮液中添加25 23 g(182 59 〇 mmo1)碳酸鉀。於室溫下攪拌反應混合物10 min，添加 35.45 g(182.59 mmol)3_(4-鳴啶基）-3-側氧基丙酸乙醋並於 回流下授拌所付混合物4小時。蒸發冷卻後的溶液以除去 溶劑》混合物用水及乙醚溶解。攪拌後，過濾所得固體， 用水及乙醚洗滌以提供21.7 g (53%)粉末狀期望化合物。 RMN ]H (DMSO-d6; 400 MHz) 6(ppm) ： 9.32 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.28 (s, 1H)，4.48 (m, 2H)，3.88 (m，2H), 3.80 (m，2H), 3.31 (m，2H)。 1.2 (+/-)冬溴-2-嘧啶-4_ 基 _5,6,8,9-四氫 _7_ 氧雜 _Ma_ 137075.doc -26- 200936140 二氮雜-苯并環庚烯-4-酮 於鼠氣下於-40 C下向5.00 g (20.47 mmol)哺咬_4-基_ 5,6,8,9-四風-7-氧雜-1，4&-二氮雜-苯并環庚稀_4-嗣於無水 四氫呋喃（200 ml)中之溶液中添加22.52 mL(22_52 mmol)雙 (三甲基甲石夕烧基）醯胺鐘（1 Μ於四氫《夫喃中）。於_4〇。(；下 攪拌該溶液10 min並快速添加1.1〇 mL(21.49 111111〇1)漠。於 -4(TC下攪拌反應混合物20分鐘並添加氣化銨飽和溶液使 ❹ 反應混合物終止反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氣 化鈉溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急驟層析法 (環己烷/乙酸乙酯：80/20-70/30)純化殘餘物以提供2 18 g (33%)產物。

Mp : 176-178。。。 RMN lH (DMSO-d6; 400 MHz) 5(ppm) ： 9.35 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.60 (ms 1H), 5.18 (m, iH), 4.21-4.01 (m, 4H), 3.68 φ (m, 1H)。 1·3 (+/-)-9-胺基-2-喷啶 _4_ 基 _5，M，9_ 四氫 _7_ 氧雜 _ l，4a-二氮雜-苯并環庚烯酮 在密封管中將 is.7 g(57.89 mm〇1)(+/_)_9U_嘧啶I 基-5’6’8,9-四氫-7-氧雜-i，4a_二氮雜_苯并環庚烯·4酮於 520 ml氨（7 N於MeOH中之溶液）中之懸浮液於刚ec下授摔 4小時。蒸發冷卻後的溶液以除去溶劑。在酸_驗處理並用 二氯甲烷萃取後’用氣化鈉飽和溶液洗滌混合物。有機相 經硫酸納乾燥並濃縮。將殘餘物收集於乙醚中，以得到 137075.doc -27- 200936140 6.70 g(44%)黃色固體產物。

Mp : 149-141°C。 RMN 丨H (DMSO-d6; 400 MHz) 6(ppm) ： 9.38 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.42 (d> 1H)s 7.30 (s, • 1H)，4.91 (m，1H)，4.41 (m，1H)，4.20 (m，1H)，3 9〇 (m， 2H)，3.61 (m，2H)，2.38 (br s，2H)。 l·4 (+/-)-4-氣-2-曱氧基-N-(4-侧氧基_2_嘧啶_4_基· 认以-四氫-纽-^氧雜义‘二氮雜-笨并環庚稀冬基广苯 曱醯胺 向 0.700 g (2.70 mmol)(+/-)-9-胺基-2-嘧啶-4_基_5,6,8,9_ 四SL-7-氧雜-l，4a-一 II雜-苯并環庚烯-4-鋼溶於54 mL二甲 基曱醯胺中之溶液中添加0.554 g(2.97 mmol) 4-氯-2-甲氧 基-苯曱酸。於0 °C下向所得混合物中添加440 pL(2.97 mmol)氛基膦酸二乙醋及450 pL(3.24 mmol)三乙胺。於室 溫下授拌所得混合物4小時。添加水及乙酸乙酯並搜拌混 φ 合物。過濾所得殘餘物，用水、乙酸乙酯及乙醚洗滌以提 供0.932 g (81%)白色粉末狀純淨產物。

Mp : 274-276。。。 RMN !H (DMSO; 400MHz) 6(ppm) ： 9.40 (s, 1H), 9.30 (m, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s 1H), 7.21 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.11 (m, 3H), 4.02 (s, 3H)S 3.71 (m，1H)，3.60 (m，1H)。 實例2(表1之2號化合物） 137075.doc •28· 200936140 ()4氣2 -甲氧基_ν_(4·側氧基_2_,咬-4-基- 5,6,8,9-四氫-氧雜1,4 a-—氮雜-苯并環庚烯-9-基）-苯〒酿胺 藉由對革性製備型 HPLC (Daicel CHIRALCEL IA-H 20 μΠ1)用異丙醇洗脫來分離〇.25〇 g(0.58 mmol)(-/+)-4-氣-2-曱 氧基-N-(4-側氧基咬·4_基_5,6,8,9_四氫-4H-7 -氧雜- 1,4a_一氮雜-笨并環庚烯-9-基）-苯甲醯胺，得到0.047 g以 游離驗形式獲得之純淨產物。 ❹ Mp : 260。。。[a]D2°=-60.95o(c=0.253, DMSO)。 RMN lH (DMSO； 400MHz) S(ppm) ： 9.40 (S, 1H), 9.30 (m, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s 1H), 7.21 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.11 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (m，1H)，3.60 (m，1H)。 實例3(表1之3號化合物） (+)-4-氣-2-曱氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-5,6,8,9-四氫-參 4H-7-氧雜-l，4a-二氮雜-苯并環庚烯_9_基）-苯甲醯胺 藉由對掌性製備型 HPLC (Daicel CHIRALCEL IA-H 20 μιη)用異丙酵洗脫來分離0.250 g (〇·58 mmol) (-/+)_4-氣_2-甲氧基-N-(4-側氧基-2-喷咬-4-基- 5,6,8,9-四氫- 4H-7-氧雜_ l，4a-二氮雜-苯并環庚烯_9_基）_苯甲醯胺，得到〇〇84 g以 游離鹼形式獲得之純淨產物。

Mp: 262°C。[a]D20=+34.56o(c=0.071，DMSO)。 RMN !H (DMSO; 400 MHz) δ(ρρηι) : 9.40 (s，1H)，9.30 (m，1H)，9.18 (d，1H)，8.30 (d， 137075.doc •29- 200936140 1H), 8.01 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s 1H), 7.21 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4>u 3Η)? 4 〇2 (Sj 3H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H)。 實例4(表1之17號化合物） (+/-) 9-苄基胺基_2_嘧啶-^基-^…四氫一氧雜-^如-二 氣雜·苯并環庚婦-4-酮 向 0.090 g(〇.35 11111101)(+/+9-胺基 _2_嘧啶 _4-基-5,6 8,9_ 四氫_7_氧雜-i，4a-二氮雜-笨并環庚烯_4_酮於3.5 ml二氣曱 烷中之溶液中添加0.040 mL(〇.36 mmol)苯甲醛、0.184 g (0.87 mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉及幾滴冰乙酸。於室溫下 授摔反應混合物15小時。將殘餘物溶解於二氣曱烷及飽和 破酸納水溶液中，用二氣甲烷萃取並用氣化鈉飽和水溶液 洗蘇’經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由在矽膠上急驟層析用二 氣曱烷/曱醇/氨水溶液（29〇/〇) 95/5/0.5比例之混合物脫洗來 純化粗產物’以得到〇_〇22g(13%)純淨產物。

Mp : 150-152〇C。 RMN !H (DMSO; 400MHz) δ(ρρπι) ： 9.38 (m, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.42- 7.22 (m，6H)，4.84 (m，1H)，4.48 (m，1H)，4.28 (m，1H)， 3.95 (m，2H)，3.88-3.75 (m，4H)。 實例5(表1之20號化合物） (+/-)_4-氟-2-曱氧基-N-(4·側氧基吡啶_4_基_5,6,8,9_四 氫-4H-7-氧雜-l，4a-二氮雜-苯并環庚烯_9_基）_苯曱醯胺 5.1 2-吡啶-4-基·5,6,8,9-四氫_7_氧雜j/a-二氮雜.苯并 137075.doc •30· 200936140 環庚浠-4-酮 藉由類似於實例1(步驟l.i)中所闡述之方 乃忐，使用3-側 氧基-3-吡啶-4-基·丙酸乙酯代替3-(4_嘧啶基）3側氧美 酸乙酯’獲得10.40 g(5l%)粉末狀化合物。 土

Mp : 156-159〇C。 RMN *11 (DMSO-d6; 400 MHz) δ(ρριη) : 8.71 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.28 (s, lH)s 4A9 (m ❹ 2H)，3.90 (m，2H)，3.80 (m，2H), 3.35 (m，2H)。 5.2 (+/-)9-胺基-2-吡啶-4-基 _5,6,8,9-四氫-7_ 氧雜 _丨 4a 一 氮雜-苯并環庚烯-4-酮 藉由類似於實例1(步驟1.2)中所闡述之方法，使用2_〇比 啶_4_基-5,6,8,9-四氫_7·氧雜-ua-二氮雜-苯并環庚烯_4-酮 代替2-嘧啶基~5,6,8,9-四氫-7-氧雜-l，4a-二氮雜_苯并環 庚烯-4-酮，獲得粉末狀化合物並如此用於下一步驟。 白 5.29 g (16.44 mmol) 9->臭-2-0比0定-4-基- 5,6,8,9 -四氣_7_

❹ 氧雜-l，4a-二氮雜-苯并環庚烯_4_酮於164 mL甲苯中之懸浮 液中添加4.51 g (32.88 mmol) 4-甲氧基苄基胺與7.01 mL (98.64 mm〇l)二曱基亞砜。於85°C下攪拌反應混合物15小 時。蒸發冷卻後的溶液以除去溶劑。添加氯化銨飽和溶液 使混合物終止反應並用二氣甲烷萃取，用氯化鈉飽和溶液 洗蘇。有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在矽膠上急驟層 析用二氣曱烷洗脫且隨後用二氣甲烷/曱醇/氨水溶液（29%) 按97/3/0.3比例之混合物洗脫來純化粗產物，得到2.00 g產 物°獲得粉末狀化合物並如此用於下一步驟。 137075.doc •31 200936140

向2.00 g(1.32 mmol)9-(4-甲氧基-苄基胺基）_2_吡啶-4-基-5,6,8,9-四氫-7-氧雜-l，4a-二氮雜-苯并環庚烯-4-酮於乙 腈/水（20/10 mL)中之溶液中添加2.17 g(3.96 mmol)硝酸鈽 錄。於室溫下攪拌反應15小時。在酸-鹼處理及用二氣甲 烧萃取後，有機相用氣化鈉飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥 並濃縮。藉由在矽膠上急驟層析用二氣曱烷/甲醇/氨水溶 液（29%)按98/2/0.2比例之混合物洗脫來純化粗產物，得到 0.226 g(5°/〇，3步）白色粉末狀產物。

Mp : 155-157〇C。 RMN !H (DMSO-d6; 400 MHz) 8(ppm) ： 8.75 (d, 2H)5 8.11 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.89 (m, 1H)，4.41 (m，1H)，4.18 (m，1H)，3.90 (m，2H), 3.60 (m， 2H)，2.73 (m，2H) 〇 5.3 (+/-)-4-氣·2-甲氧基-N-(4-側氧基_2_吼口定_4_基_ 5,6,8,9-四氫-4H-7-氧雜」泰二i雜-苯并環庚稀冬基）_笨 甲醯胺 藉由類似於實例1(步驟1·4)中所闊述之方法，使用（+/_)9_ 胺基-2-㈣-4-基-5,6,8,9_四氫_7_氧雜十仏二氣雜_苯并環 庚稀_4_酮與4·氣_2_曱氧基苯曱酸代替(+/·)冬胺基冬料 4-基-5’6,8,9_四氫-7-氧雜·^二氮雜_苯并環庚稀韻與 4-氣-2-甲氧基-苯曱酸’得到G.Q68g(71%)粉末狀化合物。 Mp : 238-240〇C。 RMN *H (DMSO-d6; 400 MHz) δ(ρριη) : 9.31 (brs，1H)，8.82 (d, 2H), 8.10 (m} 3H), 7.21 137075.doc • 32 - 200936140 ^ 2=)’ 7·〇〇 (m，1H)，5 7〇 (m，ih)，5 〇9 (叫 邱乂”㈣山—肩⑻—身 9 (功， 為闡釋本發明’上述式⑴化合物之化學結構及物理數據 之列表於表1中給出。該等化合物已根據該等實例之方法 製得。在表中，Me代表曱基，（Rot·)指示對映異構體化合 物之左旋性或右旋性，（dec.)指示化合物之分解。

R2 0 (I) ❹

137075.doc -33- 200936140 表1

編號 Rot R3 z R1 R4 R2 Υ η Μρ *C 鹽 1 cXr。 Me 鍵 Η Η 0 0 274-276 游離鹼 2 ㈠ cXr Me 鍵 Η Η 0 0 260 游離檢 3 (+) 〇<r 鍵 Ο Η Η 0 0 262 游離鹼 4 (+/-) Χς M* 鍵 Η Η 0 0 285-287 游離鹼 5 (+/·) vf 鍵 Η Η 0 0 276-278 游離鹼 6 (+/〇 J 鍵 ?Ν Η Η 0 0 264-266 游離驗 7 (+/-) 〇S Me ° 鍵 ( Η Η 0 0 257-259 游離鹼 8 (♦/*) Γ 鍵 Π Η Η 0 0 248-250 游離鹼 137075.doc -34- 200936140

編號 Rot R3 z R1 R4 R2 Υ η MpeC 鹽 9 (+/-) V· 鍵 ( Η Η 0 0 246-248 游離鹼 10 (+/-) 〇Me (X Me"0 鍵 Η Η 0 0 220-222 游離鹼 11 <+/-> Μ〆0 鍵 Η Η 〇 〇 232-234 游離鹼 12 (+/-) Br Me^° 鍵 (； Η Η Ο 0 237-239 游離鹼 13 {+/-> Me-° 鍵 Η Η 0 0 285487 游離驗 14 <+") M，T° 鍵 ζ & Η Η 0 0 202-204 游離驗 15 Me Me 1 鍵 $ Η Η 0 0 254^256 游離鹼 16 (+/-) OH 鍵 ί 5 Η Η 0 0 251-253 游離鹼 17 (+/-) a 鍵 Η Η Η，Η 0 150*152 游離驗 -35- 137075.doc 200936140

編號 Rot R3 z R1 R4 R2 Υ η Μρ °C 鹽 18 (+/-) ^Or 鍵 9 Η Η 0 0 256-258 游離驗 19 {+/> a. tr Μ» 鍵 9 Η Η Ο 0 235-237 游離驗 20 (♦/·) ,-Or 鍵 Η Η 0 0 238-240 游離鹼 21 {+/) 丨Me 鍵 Η Η Η, Η 0 264-256 氫氣酸 1:1 22 (+/*) 丨Me 鍵 Η Η Η, Η 0 253-255 氫氣酸 1:1 23 (+/-) * Me 鍵 Η Η Η, Η 0 233-235 氫氣酸 1:1 24 (+/-) 鍵 /N、 Π Η Η Η，Η 0 217-219 氫氣酸 1:1 25 (+/-) 鍵 ?Ν Η Η Η, Η 0 221-223 氫氯酸 1:1 26 (+/-) I 鍵 I Η Η HtH 0 224-226 氫氣酸 1:1 137075.doc -36- 200936140 編號 Rot R3 z R1 R4 R2 Y n Mp*C 鹽 27 (+/-) Me V， 1 M· 鍵 H H H,H 0 240-242 氫氣酸 1:1 測試實例：本發明藥劑對GSK3P之抑制活性： 可使用4個不同方案。 在第一方案中：於室溫下在GSK3P之存在下將7.5 μΜ預 磷酸化 GS1肽與 10 μΜ ΑΤΡ(含有 3 00,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於25 ^ mM Tris_HCl(pH7_5)、0.6 mM DTT、6 mM MgCh、〇.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中培養1小時（總反應體 積：100微升）。 在第二方案中：於室溫下在GSK3P存在下將4.1 μΜ預磷 酸化 GS1 肽與 42 μΜ ΑΤΡ(含有 260,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 80 mM Mes-NaOH(pH 6.5)、1 mM乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-酼基乙醇、0.02% Tween 20、10%甘油緩衝液中培 φ 養2小時。 在第三方案中：於室溫下在GSK3P之存在下將7·5 μΜ預 磷酸化 GS1 肽與 10 μΜ ΑΤΡ(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 50 mM Hepes(pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.01% Tween 20緩衝液中培養1小時（總反應體積： 100微升）。

在第四方案中：於室溫下在市售GSK3P (Millipore)之存 在下將7.5 μΜ預磷酸化GS1肽與10 μΜ ATP(含有300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 50 mM Hepes(pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM 137075.doc -37- 200936140

MgCl2、1 mM EGTA、0.01% Tween 20緩衝液中培養90分 鐘（總反應體積：100微升）。 將抑制劑溶解於DMSO中（在反應介質中之最終溶劑濃度 為 1%) 〇 用100微升由25 g聚磷酸（85% P205)組成之溶液、126 ml 85°/。113?04終止反應，用1120補足至50〇1111且然後在使用前 稀釋至1:100。然後將反應混合物之等分試樣轉移至 Whatman P81陽離子交換過濾器並用以上所述溶液沖洗。 藉由液體閃爍光譜測定所納入33P放射性。 磷酸化GS-1 肽具有下列序列：M12-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P) EDEE-COOH。（Woodgett，J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241.) 用ICso表示本發明化合物之GSK3P抑制活性，且如表1中 化合物之IC5〇範圍所示，其介於〇.1毫微莫耳至3微莫耳濃 度之間。 φ 例如，根據方案4，表1之7號化合物顯示IC5〇為0.0005 0]^，表1之14號化合物顯示1(：5()為〇.〇1〇4]^，表1之19號化 合物顯示IC5Q為0.002 μΜ，表1之21號化合物顯示IC50為 0.041 μΜ 〇 調配物實例 (1)錠劑 藉由常用方法混合以下成份並使用習用裝置將其進行壓 製。 實例1之化合物 3 0 mg 137075.doc -38 - 200936140

結晶纖維素 玉米澱粉 乳糖 硬脂酸鎂 (2) 軟膠囊 藉由常用方法混合 實例1之化合物 橄欖油 卵磷酯 (3) 非經腸製劑 藉由常用方法混合 注射劑。 實例1之化合物 氣化納 注射用蒸餾水 工業應用性 60 mg 100 mg 200 mg 4 mg 下成份並將其填充至軟 30 mg 300 mg 20 mg ^下成份來製備包含於1 3 mg 4 mg 1 ml 膠囊中β ml安瓿中之 本發明之化合物具有GSKWp制活性並可用作藥劑之活 性成份，該藥劑係用於預防及/或治療性治療由GSK3p活性 異常引起的疾病且更具體而言神經退化性疾病。 137075.doc -39-

Claims (1)

1. 200936140 七、申請專利範圍： 或其溶合物或其 1· 一種由式（I)代表之嘧啶酮衍生物或其鹽 水合物： R1 4 Y

   R2 R3. ⑴ ❹ 其中： Y代表兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子或一個Cw烷 基與一個氫原子； Z代表鍵、氧原子、經氫原子或Ci·3烷基取代之氮原子、硫 原子、視情況經1或2個選自Cw烷基、羥基、Cl_6烧氧基、 C〗-2全鹵代烷基或胺基之基團取代之亞曱基； R1代表2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環，該環視情況經 ⑩ Cl-δ烧基、C!·6烧氧基或鹵素原子取代； R2代表氫原子、Ck炫《基或鹵素原子； R3代表笨環或萘環；該等環視情況經1至4個選自以下之取 代基取代：C!.6烷基、_素原子、c!·2全鹵代烷基、Ci 3鹵 代烷基、羥基、Cw烷氧基、Cw全齒代烷氧基、Ci 6烷基 磺醯基、硝基、氰基、胺基、Cl_6單烷基胺基、C2i2二烷 基胺基、乙醯氧基、胺基續酿基、4-15員雜環基團，該4_ 15員雜環基團視情況經c i —烧基、齒素原子、c丨·2全_代烧 基、Cw函代烧基、經基、Ck烧氧基取代； 137075.doc 200936140 · R4代表氫原子或c〗6烷基；且 η代表0至3。 2. 如請求们之切酮衍生物或其鹽、或其溶合物或其水合 物， γ代表一個氧原子或兩個氫原子； ζ代表鍵； R1代表未經取代之4__環或未經取代之4_鳴咬環； ❺ R2代表氫原子； 幻代表視情況經!至4個選自以下之取代基取代之苯基： Cw烷基、_素原子、Ci.6烷氧基、羥基、胺基、 OQOKCw貌基）基、胺基磺醯基、噁二唑基該噁二唑 基視情況經Cl.6烧基、齒素原子、Ci^氧基取代； R4代表風原子，η代表〇。 3. 如清求項1之嘴咬嗣街生物或其鹽、或其溶合物或其水合 物，其係選自由下列組成之群： ❿ ·(广)冰氣_2_甲氧基-Ν_(4-側氧基_2_錢_4•基_5,6,8,9_四 氫4Η-7-氧雜_i，4a_二氮雜_笨并環庚烯基）_苯曱醯胺 ()4氣2-甲氧基_N_(4_侧氧基_2_嘧啶·4·基_5,6,8,9_四 氫4Η-7-氧雜_丨，4&_二氮雜_笨并環庚烯基）_苯曱醯胺 • (+)4氣-2-甲氧基_Ν_(4_側氧基哺啶_4_基_5,6,8,9_四 氫-4Η-7-氧雜-丨〆。二氮雜_笨并環庚烯_9_基）_苯曱醯胺 • (+/ ) 4氟甲氧基_Ν·(4_側氧基_2_嘧啶冬基_5,6,8,9_四 氫-4Η-7-氧雜-丨如_二氮雜-苯并環庚烯基卜苯甲酿胺 • (+/ ) 4胺基_5_氣_2_曱氧基_叫4_側氧基_2_續。定_4_基· 137075.doc 200936140 苯并環庚烯-9-基）_ 5,6,8,9-四氫-4H-7-氧雜 _Ma_ 二氮雜 苯甲醯胺 (+/十胺…氧基·叫側氧基…I基川 四氫專7·氧雜m苯并環庚稀 ，酿胺 4Η-7-氧雜一氮j苯并:Γ·4切 苯甲醯胺 本“WWW ❹

   氫-4H-7-礼雜]，4a_二氮雜·苯并環庚稀冬基）·苯甲酿胺 (+/+2,3·二甲氧基，4_侧氧基 _2Κ4_ 基 _5,6,8,9_四 氫秦7_氧雜]’4a_二氮雜-苯并環庚烯冬基)-苯甲醯胺 (+/-)-2,5-二曱氧基·N(心側氧基·2·嘴咬+基-^，认四 氫-4Η-7-氧雜]，4a_二氮雜_笨并環庚烯冬基）_苯甲酿胺 (W-氣-21 氧基 _N_(4_ 側氧基 _2κ4 基·5,6,8，μ 氫-4Η-7-氧雜_Ma_二氮雜_苯并環庚烯_9_基苯甲醯胺 (+/-)-5-/臭-2-曱氧基七_(4_側氧基_2_嘧啶_4基-mg-四 氫-4H-7-氧雜_〗，“_二氮雜_苯并環庚烯_9基苯甲醯胺 • (+/-)-2-曱氧基_N_(4_側氧基_2_嘧啶_4_基_5,6,8,9四氫_ 4H-7-氧雜-l，4a·二氮雜_苯并環庚烯_9_基）_笨曱醯胺 • (+/·)-乙酸2_(4·側氧基_2·嘧啶-4-基-5,6,8,9·四氫，_7_氧 雜-1，4a_一氮雜-笨并環庚烯-9-基胺曱醯基）-苯基酯 •(仏）-2-甲氧基_4_(5_甲基_π，2，化惡二唾_3基）_n♦側氧 基-2-哺咬-4-基_5’6,8,9_四氣·4H-7_氧雜心，4&_ 并環庚烯I基）-笨曱醯胺 ^ # 137075.doc 200936140 (+/-)-2-羥基_N_(4_侧氧基_2_嘧啶·4_基巧6 7-氡雜-l，4a-二氮雜-笨并環庚缚_9_ ，四氫-4Η- Λ ^ ;本曱醯胺 (+/十Η基胺基_2_心4_基_5,6,8,9^ 二氮雜-苯并環庚烯-4-酮 乳雜-l，4a- • (+/-)-4-氣-2-甲氧基-N-(4-側氡基_2_0比 心 一4-基6 δ η 氫-4Η-7-氡雜_Ma_二氮雜-笨并環庚烯_ ’，8’9-四 •(科5·氣-2_曱氧基娜，氧基_2_吡啶-二甲醯胺

   氫.7-氧雜-Ma-二氮雜_笨并環庚稀_9_基）·苯甲酿胺 • (+/-)-4-敦-2·甲氧基，4_側氧基_2•吡啶_4_基巧，6,89四 氫·4Η-7-氧雜-Ma·二氮雜·笨并環庚稀_9_基）_苯甲釀胺 • (+/-)-9-(2-甲氧基-节基胺基）_2_嘴啶_4_基·5,6,8,9·四氣· 7-氧雜-l，4a-二氮雜·苯并環庚烯_4_酮 • (+/-)-9-(4-氟-2-甲氧基·苄基胺基）_2_嘧啶_4·基-5,6,8,9_ 四氫-7-氧雜-l，4a-二氮雜-苯并環庚烯_4_酮 • (+/-)-9-(5-氟-2-甲氧基-苄基胺基）_2_嘧啶_4_基_5,6,8,9_ 四氫-7-氧雜-l，4a-二氮雜-苯并環庚烯_4_酮 • (+/-)_9-(5-氣-2-羥基-苄基胺基）_2_嘧啶_4_基·5,6,8,9_四 氫-7-氧雜-〗，4a-二氮雜·苯并環庚烯_4_酮 • (+/-)-9-(5-氣-2-曱氡基•苄基胺基）_2_嘧啶_4_基_5,6,8,9_ 四氫-7-氧雜-l，4a-二氮雜-苯并環庚烯_4_酮 • (+/+9-(5-溴-2-甲氧基-苄基胺基）_2_嘧啶_4基_5,6,8,9_ 四氫-7-氧雜-l，4a-二氮雜_苯并環庚烯_4_酮 • (+/-)-9-(2,5-二甲氧基-苄基胺基）·2_嘧啶_4_基_5,6,8,9四 氫-7-氧雜-l，4a-一氣雜·苯并環庚烯·4-嗣。 137075.doc 4· 200936140 4. 一種由式（III)、（VI)及（VII)代表之嘧啶酮衍生物，其中

   (III) (VI) (VII) R1及R2係如請求項1之式（I)化合物所定義。 0 5 一種藥劑，其包含選自由下列組成之群的物質作為活性成 份：如請求項1至3之由式（I)代表之嘧啶酮衍生物或其鹽、 或其溶合物或其水合物。 6· 一種GSK3P抑制劑，其係選自由請求項1之由式⑴代表之 嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶合物或其水合物之群。 7·如請求項1至3之化合物’其用於預防及/或治療性治療由 GSK3P活性異常引起的疾病。 8. 如請求項1至3之化合物’其用於預防及/或治療性治療神經 〇 退化性疾病。 9. 如請求項8之化合物，其中該神經退化性疾病係選自由下 列組成之群：阿爾茨海默氏病（Alzheimer，s disease)、帕金 森氏病（Parkinson’s disease)、tau蛋白病變、血管性癡呆； 急性中風、創傷性損傷；腦血管意外、腦髓創傷、脊髓創 傷；周邊神經病變；視網膜病變或青光眼。 1〇_如請求項1至3之化合物，其用於預防及/或治療性治療非胰 島素依賴型糖尿病；肥胖症；躁狂抑鬱症；精神分裂症； 脫髮症；癌症；實質性腎臟病或肌肉萎縮。 137075.doc 200936140 11 ·如請求項丨0之化合物’其中癌症係乳癌、非小細胞性肺 癌 曱狀腺癌、T或B-細胞性白血病或由病毒引發之腫 瘤。 12. 如請求項丨至3之化合物’其用於預防及/或治療性治療瘧 疾。 13. 如請求項1至3之化合物，其用於預防及/或治療性治療骨 病0 ❹ I4·如請求項1至3之化合物，其用於預防及/或治療性治療尋常 型天皰瘡。 ” 15. 如請求項!至3之化合物’其用於預防及/或治療性治療由癌 症化學療法引發之嗜中性白血球減少症。 1 16. 如請求項⑴之化合物’其用於治療性治療以認 缺陷為特徵之疾病。 μ 17. —種利用如請求項4中所定義之中間體合成如請求 中所定義之通式（I)之化合物之方法。 ， 至3 ❹ 137075.doc 200936140 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1

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