TW200936146A - Antiviral nucleoside compounds - Google Patents

Description

200936146 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可有效地經口吸收並在肝臟中產生大量對 應磷酸化核苷之核苷衍生物。該等單磷酸酯可轉化成可抑 制HCV複製並可用於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之對應 三磷酸酯。 【先前技術】 近年來，人們對於識別可用於治療C型肝炎病毒（HCV) φ 感染之NS5B聚合酶核苷抑制劑頗為關注。儘管此領域研 究人員之最初報告僅闡述了有限功效，但當Merck公佈在 黑猩猩中評估MK-0608之結果時此類藥劑之巨大潛力變得 顯而易見。（Olsen, D.B.; Carroll, S.S.; Davies, M.E.; Handt， L·; Koeplinger，K.; Zhang, R.; Ludmerer, S.; MacCoss, M.; Hazuda，D.J.藉由NS5B聚合酶之核苷抑制劑強力抑制受 HCV感染之黑猩猩的病毒複製（Robust suppression of viral replication in HCV infected chimpanzees by a nucleoside ^ inhibitor of the NS5B polymerase). Antivir. Ther. 2006, 11 (5，Suppl·): S7。（第15期國際HIV耐藥性培訓（15th , International HIV Drug Resistance Workshop)，2006年 6 月 13-17日；Sitges，西班牙））在此研究中，以2 mg/kg/天之 靜脈劑量在7天内達成>5 log!〇之病毒滴度降低。 已在研發之其他藥劑並未達成此顯著功效。舉例而言， NM283 (Idenix，最近停產）在黑猩猩中僅達成1.15 logi〇之 病毒滴度降低（7 天，16.6 mg/kg/天）。（Standring D.N·; 136255.doc 200936146

Lanford R.; Wright T.; Chung R.T.; Bichko V.; Cretton-Scott E.; Pan-Zhou X.; Bergelson S.; Qu L.; Tausek M.; Bridges E.; Moussa A.; Storer R.; Pierra C.; Benzaria S.; Gosselin G·; La Colla P·; Sommadossi J.P. NM 283在黑獲 猩中具有抵抗基因型1慢性C型肝炎病毒（HCV-1)感染之強 效抗病毒活性· ·/. //epaio/og}，2003，35，（Supp 2)，3.)。在 第2研究階段中，R1 626 (Roche)在1500 mg BID下經14天達 成1.2 log1()之平均血清病毒滴度降低。（Roberts, S.; 參 Cooksley, G.; Shaw, D.; Berns, H.K.; Brandi, M.T.; Fettner, S.H.; Hill, G.; Ipe, D.; Klumpp, K.; Mannino, M.; O'Mara, E.; Tu, Y.; Washington, C.B.,— 種乾向慢性HCV患者之 HCV聚合酶之新穎核苷類似物R1 626之多重漸增劑量研究 的中期結果（Interim results of a multiple ascending dose study of R1626, a novel nucleoside analog targeting HCV polymerase in chronic HCV patients)。歐洲肝臟研究協會 之第 41 屆年會（41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver)，維也納（Vienna)， 2006年 4月 26-30 曰）〇

ΜΚ-0608 NM283 R1626

此等藥劑（所有藥劑均展現良好核苷血漿濃度）間之功效 136255.doc 200936146 差異可能歸因於磷酸化速率及三磷酸酯在肝臟中所達成、農 度之差異。一種避免初始核普填酸化緩慢速率之方法係使 用核苷單磷酸之前藥（激酶旁路）。已經開發出用於此目的 之許多前藥，但少數顯示可達成單磷酸在活體内之口服生 物利用度及細胞内遞送。 一類此前藥係芳基酿胺化物（McGuigan)型。儘管此等前 藥顯示印象深刻的活體外單磷酸酯細胞内遞送，但關於活 體内應用之報告甚少。（相反，其磷酸追蹤記錄為較佳） © McGuigan之一個值得注意的報告詳述了阿巴卡韋（abacavir) 之芳基醯胺化物前藥在獼猴中之藥物動力學評估。 (McGuigan, C.; Harris, S. A.; Daluge, S. M.; Gudmundsson, K. S.; McLean, E. W.; Burnette, T. C.; Marr, H.; Hazen, R ·

Condreay, L. D.; Johnson, L.; De Clercq，E.; Balzarini，J·將 磷醯胺化原核苷技術應用於阿巴卡韋會顯著地增強抗病毒 效能（Application of phosphoramidate pronucleotide ©technology to abacavir leads to a significant enhancement of antiviral potency). J. Med. Chem. 2005, 48, 3504- 3515)。此文早報導當糟由靜脈投藥時前藥可十分迅速地 - 自企漿清除。儘管許多申請案對活體外特性進行了描述， • 但鮮有描述芳基醯胺化物前藥活體内特性之其他文獻報 告’此表明此等前藥對於成功的活體内施藥而言不夠穩 定。 乾向肝臟之另一類單構酸前藥係環狀丨_芳基_丨，3_丙酯 (HepDirect)前藥。（Erion, M. D.; Reddy, K. R.; Boyer, S_ 136255.doc 200936146 Η·; Matelich, M. C.; Gomez-Galeno，J.; Lemus，R. η.; Ugarkar，B. G·; Colby，T. J.; Schanzer, J·; Van Poelje，P. d. 可用於使基於麟酸/膦酸之藥物把向肝臟之一系列細胞色 素P(45〇) 3A-激活之前藥（HepDirect前藥）的設計、合成及 定性（Design，synthesis, and characterization of a series 〇f cytochrome P(45〇) 3A-activated prodrugs (HepDirect prodrugs) useful for targeting phosph(on)ate-based drugs to

the liver). J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5154-5163 ； Eri〇n, M. D.; van Poelje, P. D.; Mackenna, D. A.; Colby, T. j.；

Montag, A. C·; Fujitaki，J. M.; Linemeyer, D. L.; Bullough， D. A.使用HepDirect前藥之靶向肝臟之藥物遞送（Liver-targeted drug delivery using HepDirect prodrugs). j Pharmacol. Exp. 77zer. 2005, 3/2， 554-560)。一種

HepDirect磷酸前藥MB07133現已進入人類臨床試驗階段。 (Boyer, S. H.; Sun, Z.; Jiang, H.; Esterbrook, J.; Gomez-Galeno, J. E.; Craigo, W.; Reddy, K. R.; Ugarkar, B. 〇.· MacKenna，D. A.; Erion，M. D.用於治療肝細胞癌瘤之胞 嘧啶-1 -β-D·呋喃阿拉伯糖苷單磷酸之新穎靶向肝臟之前藥 的合成及定性（Synthesis and characterization of a novel liver-targeted prodrug of cytosine-1-β-D- arabinofuranoside monophosphate for the treatment of hepatocellular carcinoma). ·/· Meof. C〜w· 2006, 49, 771 1-7720)。MB07133係阿糖胞苷 5·-0-單磷酸之前藥（araCMP)。 136255.doc 200936146

HO OH MB07133

O ❹ 最近，Roche之科學家聯合加的夫大學（Cardiff University) 之McGuigan報導4·-疊氮基尿苦之芳基醯胺化物單磷酸前 藥的合成及評估。（Perrone，Ρ·; Luoni，G. Μ.; Kelleher，Μ. R.; Daverio, F.; Angell, A.; Mulready, S.; Congiatu, C.; Rajyaguru, S.; Martin, J. A.; Leveque, V.; Le Pogam, S.; Najera，I.; Klumpp，K·; Smith, D· B·; McGuigan，C,將麟酿 胺化ProTide方法應用於4'·疊氮基尿苷可向無活性核苷賦 予亞微莫耳抗C型肝炎病毒效能（Application of the phosphoramidate ProTide approach to 4'-azidouridine confers sub-micromolar potency versus hepatitis C virus on an inactive nucleoside). J. Med. Chem. 2007, 50, 1840-1849)。 而R1479 (R1 626之核苷母體）在基於細胞之複製子分析中 可達成合理的效能，4'-疊氮基尿苷儘管作為RdRp抑制劑 與其三磷酸酯具有類似效能但其無活性^ (Smith, D. B.; Martin, J.A.; Klumpp, K.; Baker, S. J.; Blomgren, P. A.; Devos, R.; Granycome, C.; Hang, J.; Hobbs, C. J.; Jiang, W.-R.; Laxton, C.; Le Pogam, S.; Leveque, V.; Ma, H.; Maile, G.; Merrett, J. H.; Pichota, A.; Sarma, K.; Smith, M.; Swallow, S.; Symons, J·; Vesey, D.; Najera, I.; Cammack，N·作為C型肝炎病毒複製抑制劑之4’-經取代核 136255.doc -10- 200936146 糖核苷的設計、合成及抗病毒性質：R1479之發現（Design， synthesis and antiviral properties of 4'-substituted ribonucleosides as inhibityors of hepatitis C virus replication: the discovery of R1479) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 17:2570)。4'-疊氮基尿苷之某些芳基醯胺化物單磷酸前藥 展現複製子活性（EC5〇低達0.22 μΜ)，表明第一磷酸化步驟 係問題所在。尚未報告此等前藥之活體内評估。

【發明内容】

R1479 (4'-AQ 4，-疊氮基尿苷(4’_AU> R0142 NTP 之 NS5b IC50 (μΜ) 複製子ec5〇(mM) R1479 0.29 1.28 4'-AU 0.30 ... >100 R0142 mm» 0.22 本發明係關於新穎4’疊氮基尿苷、4'疊氮基胞苷之5'-0-[4-(R，S)-(雜）芳基-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]衍 生物及1-((211，311，48,51〇-5-疊氮基-3,4-二羥基-5-羥基甲基-四氫-呋喃-2-基）-4-烷基胺基-1Η·嘧啶_2·酮及其二-醯基衍 生物。本發明之化合物擁有式I或Π之結構。 0

136255.doc -11 - 200936146 其中v係苯基或"比啶基’該苯基或吡啶基視情況經一個至 三個選自由鹵素、Cw烷基、C〗.6鹵代烷基、c“6烷氧基或 II基組成之群之取代基取代； ” ，<χ。* 的 * * * Β-1 Β-2 Β-3 ‘ 1^及112獨立地選自Η及/或(：0尺4 ; φ Υ係Ο或ΝΗ; R_3係C 1 - C6烧基或COR4且 R4係CN6烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、c3.6環烷基、c3-6 環烷基-C!-3烷基、C!-6烷氧基或雜芳基，其中該雜芳基係 含有一個或兩個選自氮、氧或硫之雜原子的五員環或吡啶 或具有一個或兩個氮原子之六員環；或其醫藥上可接受之 鹽。 本發明進一步提供一種使用單獨式〗化合物或其與其他 〇 抗病毒化合物及/或免疫調節劑之組合來治療HCV感染的 方法。本發明進一步提供一種抑制HCV複製之方法。本發 明進一步提供可用於治療HCV感染之含有式ϊ之組合物。 本文所用片語「一 0或an)」實體係指彼實體之一個或多 個；舉例而言，一化合物係指一種或多種化合物或至少一 種化合物。如此，術語「一（3或抓）」、「一或多」、及 「至少一」在本文中可互換使用。 如在本說明書中所用，不管在過渡段中抑或在申請專利 136255.doc -12· 200936146 範圍之正文t ’術語「包 應绘釋為具有開放型人爲。介P⑽⑻」及⑺mp_gA 扭「 3 亦即，該等術語應詮釋為與片 入物力I」或「包括至少J具有相同含義。在用於化 二$組合物時’術語「包含」意指該化合物或組合物包 括至少所述特徵或組份但亦可包括額外特徵或組份。

應理解’接受本發明化合物投藥之個體並不需要遭受特 定創傷狀態H，可在形成任—症狀之前，預防性地 投與本發明化合物。術語「治療性」、「治療性地」及此 等術語之變化形式可用於涵蓋治療性、減輕性以及預防性 用途因此’如本文所用「治療或減輕症狀」意指與沒有 接受本發明化合物投藥之個體的症狀相比會減少、預防及/ 或逆轉接受此投藥之個體的症狀。 式!化合物展現互變異構現象。互變異構化合物可以兩 種或更多種可相互轉化物質形式存知質子移變互變異構 體係由-共價鍵結氫原子在兩個原子間之遷移產生。互變 異構體通常以平衡狀態存在且欲分離出單個互變異構體之 嘗試通常會產生化學及物理性質均與化合物之混合物相符 之混合物。該平衡之位置係端視分子内之&學特徵而定。 舉例而言，在許多脂肪族醛及酮中’例如，在乙醛中，酮 形式佔優勢；然而在酚類中，烯醇形式佔優勢。常見質子 移變互變異構體包括酮/烯醇（_C(=〇)_CH-t;-C(-OH)=CH-；), 醯胺 / 亞胺基酸（-C(=〇)-NH-t；-C(-〇H)=N-)及肺（-C(=NR)- NH-tCGNHR^N-)互變異構體，後兩者在雜芳基及雜環 中特別常見且本發明涵蓋該等化合物之所有互變異構體形 136255.doc •13- 200936146 式。 除非另有說明，否則，本文所用技術及科學術語均具有 本發明所屬技術領域之一名普通技術者所普遍理解的含 義。本文提及為彼等熟習此項技術者已知之各種方法及材 料。陳述藥理學基本原理之標準參考著作包括G〇〇dman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics > 第 10版’ McGraw Hill Companies Inc，紐約（2001)。在製 備此等化合物中所用初始材料及試劑通常可自商家（例 ® 如’ Aldrich Chemical公司）購得或者可藉由彼等熟習此項 技術者已知之方法按照參考文獻中所述程序來製備。除非 另外指出’否則’在下列說明及實例中所提及之材料、試 劑及諸如此類均可自商業來源獲得。一般合成程序已闡述 於諸如下列等專著中：Fieser及Fieser之有機合成之試劑 (Reagents for Organic Synthesis); Wiley & Sons:紐約，第 1-21 卷，R. C. LaRock，有機轉化大全（Comprehensive Organic Transformations)，第 2 版，Wiley-VCH，紐約 Ο 1999，有機合成大全（Comprehensive Organic Synthesis)， B. Trost及 I. Fleming (編寫）第 1-9 卷 Pergamon，牛津， 1991 ;雜環化學大全（Comprehensive Heterocyclic Chemistry), A. R· Katritzky 及 C. W. Rees (編寫）Pergamon，牛津， 1984，第 1-9卷；雜環化學大全（Comprehensive Heterocyclic Chemistry) II，A. R. Katritzky 及 C. W. Rees (編寫） Pergamon，牛津，1996，第 1-11 卷；及有機反應（Organic Reactions)，Wiley & Sons:紐約，1991，第 1-40卷且為彼 136255.doc • 14· 200936146 等熟習此項技術者所熟知β 在本發明之—個實施例中，提供—種其中Rl、R2、B及 V係如上文所述之通式U1UI化合m「如上文所定 義」係指上文針對每一基團所提供之最廣泛定義。在下文 所提料所有其他實施财，可存在於每—實施例中且未 明確定義之取代基具有上文所提供之最廣泛定義。 在本發明之第二實施例中，提供一種其中B係B_i之通式 I化合物。 在本發明之第三實施例令，提供一種如下通式J化合 物：其中B係B-1，V係視情況經取代之苯基且心及心獨立 地為氫或Ci.6烧基。 在本發明之第四實施例中，提供一種通式〖之化合物。 在本發明之第五實施例中，提供一種如下符合通式】之 通式II化合物：其中V係視情況經取代之苯基且B係。 在本發明之另一實施例中，提供一種如下通式〗之化合 物：其中B係B-1且V係視情況經取代之吡啶基。 在本發明之又一實施例中，提供一種如下通式j之化合 物：其中B係B-1且Y係NH且R3係Cw烷基或r4CO。此等官 能團化嘌呤可用作尿苷部分之前藥，此可用於最優化親脂 性以及遮蔽氫鍵結供體官能團。因此，4-醯氧基及4·烧氧i 基幾基氧基衍生物係適宜前藥。進而言之，已知某些胞苦 單磷酸類似物可在細胞内脫去胺基生成對應的尿苦單填酸 類似物（Murkami，E.; Niu，C·; Bao，H.; Steuer,

Whitaker, T.； Nachman, T.； Sofia, M.A.; Wang, P.； Otto, 136255.doc -15- 200936146 M.J.; Furman，P.A.，涉及產生p-d-2，-C-曱基尿苷5·-三磷酸 (一種C型肝炎病毒RNA依賴性RNA聚合酶之強效抑制劑） 之第二代謝途徑的P-D-2LC·曱基胞苷之作用機制（The Mechanism of Action of P-D-2'-C-Methylcytidine Involves a Second Metabolic Pathway Leading to p-d-2'-C-Methyluridine 5'-Triphosphate, a Potent Inhibitor of the Hepatitis C Virus RNA-Dependent RNA Polymerase.)，抗 微生物藥劑化學療法（JW/w/crofe. ， 2008，52，458-464.)。因此，4-0-烷基及4-N-烷基衍生物亦 為尿嘧啶鹼基之代理物。 在本發明之第六實施例中，提供一種其中B係B-2之通式 I化合物。 在本發明之第七實施例中’提供一種其中B係B-2且V係 視情況經取代之苯基的通式[化合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種其中B係B_2且V係 視情況經取代之吡啶基的通式I化合物。 在本發明之第八實施例中，提供一種其中B係B_3之通式 Η匕合物。 在本發明之第九實施例中，提供一種3係6_3且¥係視情 沉*、經取代之苯基的通式I化合物。 ，在本發明之另一實施例中，提供一種其中Β係Β_3且V係 視情況經取代之吡啶基的通式I化合物。 在本發明之第十實施例中，提供一種選自由表丨之化合 物9至化合物61及62組成之群之化合物。 136255.doc -16- 200936146 在本發明之第十一實施例中’提供一種選自由下列組成 #群化α物.4-叠氮基-順式_5’_〇_[4_(s)_(3_氣苯基）_2· 氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷2，，3，-〇雙·丙酸 酯；4，-疊氮基-順式_5，-0_[4_(s)_(3_氣苯基）_2_氧基 二氧雜磷雜環己烷_2-基]尿苷2，，3，_〇_雙_戊酸酯；及^，_疊 氮基·順式·5，-〇·[4-(8)_(3·氯苯基）-2-氧基-1，3,2_二氧雜磷 雜環己烷-2-基]尿苷2，，3，-〇-雙-異戊酸酯β ❹ ❹ 在本發明之第十二實施例中，提供一種用於治療由〇型 肝炎病毒（HCV)造成之疾病的方法，其包括對有此需要之 患者投與治療有效量之通式I或II化合物，其中Ri、R2、Β 及V係如上文所述。本發明進一步提供一種其 B及V係如上文所述之通式1或„化合物之用途，其在治療 由C型肝炎病毒（HCV)造成之疾病中用作抗病毒劑。 在本發明之第十三實施例中，提供一種用於治療由c型 肝炎病毒（HCV)造成之疾病的方法’其包括對有此需要之 患者共同投與治療有效量之至少一蠢免疫系統調節劑及/ 或至少一種可抑制HCV複製之抗病毒劑以及其中、R2、 B及V係如上文所述之通式I或π化合物。本發明進一步提 供其中R,、R2、Β及V係如上文所述之通式I或卩化合物與 至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種可抑制Hcv複製 之抗病毒劑之組合的用途，該組合疼痛治療由C型肝炎病 毒（HCV)造成之疾病。 在本發明之第十四實施例中，提供一種用於治療由（：型 肝炎病毒（HCV)造成之疾病的方法，其包括對有此需要之 136255.doc 17 200936146 患者共同投與治療有效量之干擾素、介白素、腫瘤壞死因 子或群落刺激因子以及其中Rl、R2、B及V係如上文所述 之通式I或II化合物。本發明進一步提供其中R1、r、B及 V係如上文所述之通式I或π化合物與干擾素、介白素膜

瘤壞死因子或群落刺激因子中之至少一錄A ^ ^ 裡在治療由c型肝 炎病毒（HCV)造成之疾病中的用途。

❹ 在本發明之第十五實施例中，提供一種用於治療由c型 肝炎病毒（HCV)造成之疾病的方法，其包括對有此需要之 患者共同投與治療有效量之干擾素或化學衍生干擾素以及 其中R】、R2、B及V係如上文所述之通式1或11化合物。本 發明進一步提供其中R】、R2、B及V係如上文所述之通式工 或II化合物與干擾素或化學衍生干擾素之組合在治療由c 型肝炎病毒（HCV)造成之疾病中的用途。 在本發明之第十六實施例中，提供一種用於治療由c型 肝炎病毒（HCV)造成之疾病的方法’其包括對有此需要之 患者共同投與治療有效量之抗病毒化合物以及其中Rl、 R2、B及V係如上文所述之通式I或π化合物，該抗病毒化 合物係選自由下列組成之群：HCV蛋白酶抑制劑、另— HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制 劑及HCV融合抑制劑。本發明進一步提供其中Ri、、b 及V係如上文所述之通式I或π化合物與抗病毒化合物之秦且 合的用途’該抗病毒化合物係選自由HCV蛋白酶抑制劑、 另一 HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV?丨發酶 抑制劑及HCV融合抑制劑組成之群，該組合用於治療由。 136255.doc 200936146 型肝炎病毒（HCV)造成之疾病。 在本發明之第十七實施例中，提供-種抑制HCV複製之 方法，其包括投與治療有效量之其中R丨、R2、Β及V係如 上文所述之通式I或Π化合物。 在本發明之第十人實施例中，提供—種組合物其含有 治療有效量之其中Rl、R2、BA v係如上文所述之通式【或 II化口物與至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形 劑的混合物。

【實施方式】 本文所用術語「烷基」表示（但不受進一步限制）含有1 個至10個碳原子之無支鏈或具支鏈、飽和、單價烴殘基。 術語「低碳數烷基」表示含有丨個至6個 支键煙殘基。本文所用W」係指包㈣至6= 原子之烧基。烧基之實例包括但不限於低碳數院基，包括 曱基、乙基、丙基、異-丙基、正丁基、異丁基第三丁 基、新戊基、己基、及辛基。 本文所述定義可經增補以形成化學上相關之組合，例 如，「雜烷基芳基」、「齒代烷基雜芳基」、「芳基烷基 雜環基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及諸如此類。 當術語「烧基」用作另一術語後之後綴時，例如，在「苯 基烧基」或「經基烧基」中’此欲指經一個至兩個選自其 他明確命名基團之取代基取代的如上文所定義烷基。因 此，舉例而言，「苯基烷基」係指具有一個至兩個苯基取 代基之炫基’並因此包括苄基、苯基乙基、及聯苯基。 136255.doc -19- 200936146 「烷基胺基烷基」係具有一個至兩個烷胺基取代基之烷 基。「羥基烷基」包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、經基 曱基）-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3_二羥基丁基、2 (羥 基甲基）、3 -經基丙基，及諸如此類。因此，本文所用術語 「羥基烷基」用於定義下文所定義雜烷基之子類。術語_ (方）院基係4a未經取代烧基或芳院基。術語（雜）芳基 ((heter〇)aryl或（het)aryl)係指芳基或雜芳基。 除非另有說明’否則本文所用術語「伸烷基」表示具有 1個至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基團（例如，（CH2)d 或具有2個至1〇個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團（例 如，-〇1]'^-或-(：112(^〇.-?〇(：112-)。（：().4伸烷基係指包含1_ 4個碳原子之直鏈或具支鏈飽和二價烴基團，或者當為c〇 時省略伸烷基基團。除亞甲基外，伸烷基之打開鍵結並不 連接至同一原子。伸烷基之實例包括但不限於亞甲基、伸 乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、ι，ι_二甲基_伸乙基、伸 丁基、2-乙基伸丁基。 本文所用術語「氰基」係指藉由三鍵連接至氮之碳， 即，-C=N。 本文所用術語「齒代烷基」表示如上文所定義無支鏈或 具支鏈烷基，其中1個、2個、3個或更多個氫原子經由卣 素取代。實例係1-氟甲基、1-氣甲基、^溴甲基、丨_碘甲 基、二氟甲基、三氟甲基、三氣曱基、丨·氟乙基、卜氣乙 基、1 2-氟乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、2,2-二氣乙基、3-漠丙基或2,2,2-三氟乙基。 136255.doc • 20· 200936146 本文所用術語「烷轰其 备^ ^ 軋基」意指_〇-烷基，其中「烷基」 係如上文疋義’例如，甲备龙 —λ； 甲氣基乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、異丁也一 # 共丁虱基、第二丁氧基、戊氧基、己氧 基、庚氧基’包括該等之同分異構體。本文所帛「低碳數 院氧基」表示具有如前文所定義<「低碳數院基」基團之 烧氧基本文所用「Cl-10烧氧基」係指其中烧基係<:】·】〇 之-〇胃烧基。

本文所用術„D烧氧基烧基」係指基團R'R"-，其中RI係 如本文所定義烷氧基且尺"係如本文所定義伸烷基，同時應 瞭解，該烷氧基烷基部分之連接點應位於該伸烷基上。 C,.6烷氧基烷基表示其中除該基團烷氧基部分的碳原子外 烷基部分包含i-6個碳原子之基團。Ci3烷氧基_Ci6烷基表 不其中烷基部分包含1_6個碳原子且烷氧基具有13個碳之 基團。實例包括但不限於曱氧基曱基、曱氧基乙基、曱氧 基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、曱氧基 丁基、乙氧基丁基、丁氧基丁基、第三丁氧基丁基、乙氧 基戊基、丙氧基戊基，包括該等之同分異構體。 本文所用術語「環烷基」表示含有3個至8個碳原子之飽 和碳環，即，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 或環辛基。本文所用「<：3_7環烷基」係指在碳環中包含3個 至7個碳之環烷基。 本文所用術語「環烷基烷基」係指基團RIR"_，其中R，係 如本文所定義之環烷基且R"係如本文所定義之伸烷基，同 時應瞭解’該環烷基烷基部分之連接點位於該伸烷基上。 136255.doc 21 200936146 環烷基烷基之實例包括（但不限於）環丙基甲基、環己基甲 基、環戊基乙基。C3·7環烷基-c!·3烷基係指基團R,R"，其 中R1係CM環烷基且R”係如上文所定義之c 1 _3伸烷基。

本文所用術語「烷氧基烷基」係指基團R，R"_，其中R，係 如本文所定義之烷氧基且R”係如本文所定義之伸烷基，同 時應瞭解，該烷氧基烷基部分之連接點位於該伸烷基上。 C!-6烷氧基烷基表示其中除該基團之烷氧基部分的碳原子 外烷基部分包含1_6個碳原子之基團。Ci3烷氧基_Ci6烷基 表示其中烷基部分包含丨_6個碳原子且烷氧基具有丨_3個碳 之基團。實例包括（但不限於）甲氧基曱基、曱氧基乙基、 甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲 氧基丁基、乙氧基丁基、丁氧基丁基、第三丁氧基丁基、 乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括該等之異構體。 術浯「尿嘧啶」係指式⑺之化合物，胞嘧啶係指式〇7) 之化合物，腺嘌呤係指式之化合物。 S 严 Γ2

ft i^N * * (’） (it) («0 鍵結末端之符號「*」或自鍵結拉伸出之「……」各自 係扣S能團或其他化學部分與該分子之其餘部分的連接 點。因此，例如：

MeC(=0)0R4 其中 R4== *一^ 或 ，MeC(=0)〇—〇 儘管密集致力於識別用於HCV感染之療法，但Hcv感染 B6255.doc •22· 200936146 仍為缺乏廣泛有效療法之疾病。在世界上c型肝炎病毒為 慢性肝病之主要病因（Boyer，N.等人，J. //epaio/. 2000 32:98-1 12)。感染HCV之患者具有發生肝硬化及隨後肝細 胞癌之危險’因此HCV係肝臟移植之主要指徵。 下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明範圍内之代表性 化合物的實例。提供下列實例及製備方法以使熟習此項技 術者能更清楚地理解並實踐本發明。彼等不應視為限制本 發明之範圍’而僅用於闡釋及代表本發明。

表1 結構 ]H NMR (500 MHz, DMSO-i/6) MSM+1 實驗值 (計算值） 10 NHj Si_J ΗΟ 6η Cl A δ 2.1-2.2 (m, 2H), 4.22 (dd, 1H, J= 11, 6 Hz), 4.34 (dd, 1Η}/= 11,6 Hz), 4.35-4.4 (m, 1H), 4.49 (t, 1H, J =5 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 5.02 (dd, 1H,/= 11, 6 Hz), 5.71 (dt, \U,J= 10, 3 Hz), 5.84 (d, 1H, J= 6 Hz), 6.20 (d, 1H, 5 Hz), 6.21 (d, 1H, J =6 Hz), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) 539.4 (539.1) 11 /=\ N3 )—[ h<5 oh F A δ 2.16-2.20 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 3H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.44-4.45 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 5.59-5.65 (m, 1H), 5.73-5.74 (m, 2H), 6.04-6.07 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H,/= 10, 1 Hz), 11.47 (s, 1H) 500.9 (500.1) 136255.doc -23- 200936146 ¥ 結構 程序1 JH NMR (500 MHz, DMSO-i/6) 麻命+ w 一 12 Br A 5 2.16-2.20 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 1H), 4.11-4.23 (m, 3H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 5.60-5.65 (m, 1H), 5.70-5.75 (m, 2H), 6.04-6.09 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J=3Uz), 11.47 (s, 1H) 560.4 (560.0) 13 W Ηό ΟΗ F Βγ A δ 2.16-2.19 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 1H), 4.11-4.23 (m, 3H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 5.71-5.75 (m, 2H), 6.04-6.07 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H, 7=11,3 Hz), 7.78-7.81 (m, 1H), 11.47 (s, 1H) 580.6 (580.0) 14 F CI A δ 2.16-2.19 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 3H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 5.60-5.65 (m, 1H), 5.72-5.75 (m, 2H), 6.04-6.08 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 11.47 (s, 1H) 534.4 (533.1) 15 0 <0> Ηό 0Η A δ 2.12-2.16 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 3H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.33-4.36 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 1H), 4.55-4.57 (m, 1H), 5.57 (d, 1H, J= 8 Hz), 5.69-5.72 (m, 1H), 5.74 (ds 1H, J= 6 Hz), 6.04-6.08 (m, 2H), 7.35-7.45 (m，5H)，7.67-7.68 (d, 1H, J=8Hz), 11.46 (s, 1H) 482.4 (482.1) 136255.doc •24- 200936146 實例 1_ 結構 t程序1 lU NMR (500 MHz, DMSO-J6) 3，1 商麻+ 16 i_J HO OH Cl A δ 2.13-2.17 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 3H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.52-4.55 (m, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 5.71-5.75 (m, 2H), 6.03-6.05 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 4H), 7.69 (dd, 1H, /=11,3 Hz), 11.48 (s, 1H) 516.6 (516.1) 17 HO OH Br A δ 2.13-2.16 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 3H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 5.71 (d, 1H, J= 11 Hz), 5.74 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 6.03-6.06 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.68-7.70 (dd, 1H, J= 11, 3 Hz), 11.48 (s, 1H) 562.4 (562.0) 18 0 』，。对。 HO 6h A δ 2.22-2.28 (m, 2H), 4.16-4.27 (m, 3H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 5.75 (d, 1H, «/= 6 Hz)，5.82-5.85 (m, 1H), 6.05-6.08 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 11.47 (s, 1H) 562.4 (562.0) 19 Λ ^ [j NH \_/~a HO OH A δ 2.18-2.21 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 3H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 5.59-5.65 (m, 1H), 5.75 (d, 1H, 7=61^),5.90-5.93 (111, 111),6.04-6.08 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J= 8 Hz), 11.47 (s, 1H) 516.6 (516.1) 136255.doc ·25· 200936146 結構 ]H NMR (500 MHz, DMSO-^) 5^1 商命+ •v_✓ 1-1 20 厂〇 '。(T 謂。 Br^ /) HO OH F A δ 2.13-2.16 (m, 1H), 2.34-2.50 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 3H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H), 5.57-5.66 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J= 6 Hz), 5.86-5.89 (m, 1H), 6.03-6.07 (m, 2H), 7.26-7.45 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H, J= 11, 3 Hz), 7.67-7.68 (m, 1H), 11.47 (s, 1H) 580.9 (580.0) 21 Λ ,〇 Γτ ，謂。 Ηό 6η Cl A δ 2.08-2.18 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 3H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.62-4.64 (m, 1H), 5.62-5.67 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J= 1 Hz), 5.88-5.90 (m, 1H), 6.03-6.06 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.53-7.64 (m，1H)，7.69-7.71 (m，2H), 11.48 (s, 1H) 550.4 (550.0) 22 J ^ ^ fl m \_/~α ΗΟ 5η A δ 2.09-2.10 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H)，4.31-4.32 (m，1H)，4.45-4.56 (m， 1H), 4.62-4.69 (m, 1H), 5.55-5.66 (m, 1H), 5.73-5.74 (m, 1H), 6.03-6.09 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J-8Hz), 11.47 (s, 1H) 534.4 (534.1) 136255.doc 26- 200936146 隹®: 結構 程序1 !H NMR (500 MHz, DMSO-^6) ώ ώ + w *—1 23 〇 厂〇、〜。 。 C， HO OH A δ 2.20-2.23 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 4.16-4.35 (m, 3H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.62-4.64 (m, 1H), 5.61-5.65 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J= 7 Hz), 5.89 (dd, 1H, /=11,3 Hz), 6.06-6.10 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H, 12, 3 Hz), 7.65-7.72 (m, 2H), 11.46 (s, 1H) 550.4 (550.0) 24 0 ^ P m 厂0、,? 0 HO OH F A δ 2.09-2.14 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 3H), 4.33-4.36 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J= 6 Hz), 5.88 (dd, 1H, /= 11, 3 Hz), 6.03-6.05 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H, J- 10, 2 Hz), 11.47 (s, 1H) 518.6 (518.1) 25 rY ύΗ 』。’。税。 Br—HO 〇H A δ 2.14-2.17 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 3H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.44-4.47 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 5.60-5.65 (m, 1H), 5.73 (d, 1H, 7= 6 Hz), 5.89 (dd, \H,J= 11,3 Hz), 6.05-6.08 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 11.46 (s, 1H) 580.6 (580.0) 136255.doc 27- 200936146 結構 程序1 ]H NMR (500 MHz, DMSO-i/6) 2^1 ¾ ^ ^ 蹄:碎：+ w — 26 Ο 厂ο ,〇 (Τ ^°χί ° \ η6 6η F A δ 2.16-2.19 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 3H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 5.61-5.66 (m, 1H), 5.75 (d, 1H, J=1 Hz), 5.87-5.90 (m, 1H), 6.03-6.06 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 11.47 (s, 1H) 534.4 (534.1) 27 0 厂〇 ,〇 0Η ^'°Χ! 0 \ //~F HO ΟΗ F A δ 2.17-2.20 (m，1H)，2.39-2.41 (m， 1H), 4.11-4.23 (m, 3H), 4.33-4.36 (m, 1H), 4.46-4.47 (m, 1H), 4.62-4.63 (m, 1H), 5.60-5.65 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J- 7 Hz), 5.95 (dd, 1H, J= 12, 3 Hz), 6.03-6.06 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 11.47 (s, 1H) 518.6 (518.1) 28 F3C~\ } Η0 ΟΗ cf3 A δ 2.08-2.36 (m, 2H), 4.17-4.24 (m, 3H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.54-4.57 (m, 1H), 5.61 (d, 1H, J= 8 Hz), 5.73 (dd, 1H, 6, 3 Hz), 5.94-5.97 (m, 1H), 6.04-6.07 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.12-8.13 (m, 2H), 11.45 (s, 1H) 618.4 (618.1) 29 Ο 厂” ί\Η Ηό ΟΗ CF, A δ 2.22-2.32 (m, 2H), 4.12-4.25 (m, 3H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.45-4.47 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 5.59-5.63 (m, 1H), 5.73 (dd, 1H, J= 8, 1 Hz), 5.83 (dd, 1H, 11, 3 Hz), 6.04-6.06 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 3H), 11.46 (s, 1H) 550.4 (550.1) 136255.doc -28- 200936146 IK 結構 程序1 *Η NMR (500 MHz, DMSO-J6) ?，I 命麻+ 一 30 0 Λ Λ // ΝΗ /~CF3 ηο οη A δ 2.06-2.09 (m, 1H), 2.39-2.42 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 3H), 4.36-4.40 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 5.59-5.65 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H, J=6,2 Hz), 5.85 (d, 1H, J= 11 Hz), 6.05-6.09 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H, J- 10, 2 Hz), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.80-7.89 (m, 1H), 11.47 (s, 1H) 550.4 (550.1) 31 0 厂〇 ,〇 0Η 〇 Ηό δΗ CN A δ 2.20-2.31 (m, 2H), 4.12-4.26 (m, 3H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.53-4.57 (m, 1H), 5.60-5.65 (m, 1H), 5.75 (d, 1H, J= 7 Hz), 5.79 (d, 1H, /- 10 Hz), 6.04-6.07 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J= 6 Hz), 11.46 (s, 1H) 507.1 (507.1) 32 0 ,〇 fiH U-xf ° /=\ Ν3 )~~ί yj HO ΟΗ cf3 A δ 2.23-2.28 (m, 2H), 4.14-4.25 (m, 3H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.46-4.47 (m, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 5.60-5.65 (m, 1H), 5.74-5.76 (m, 1H), 5.84 (dd, 1H, /=11,4 Hz), 6.03-6.07 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 3H), 7.76-7.79 (m, 2H), 11.47 (s, 1H) 550.4 (550.1) 33 Ο 厂〇汐 0Η S^tcI 0 HO OH Cl A δ 2.20-2.38 (m, 2H), 4.05-4.60 (m, 4H), 5.59-5.74 (m, 4H), 6.05 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.65 (m,lH), 7.58 (m, 1H), 11.40 (s, 1H) 550.4 (550.0) 136255.doc -29- 200936146 實例ί 結構 程序1 】H NMR (500 MHz，DMSO-為） ώ -l· 34 HO 6h F A δ 2.20-2.38 (m„ 2H), 4.08-4.60 (m, 4H), 5.60 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 5.73 (m, 2H), 6.03 (m, 2H), 6.05 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.7 (d, 1H, 8.2 Hz), 7.65 (m, 1H), 11.40 (s, 1H) 518.6 (518.1) 35 \\ HO OH A 6 2.15-2.35 (m, 2H), 4.08-4.60 (m, 4H), 5.60 (d, 1H, 7.9 Hz), 5.73 (m, 2H), 6.03 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 8.6 (m, 2H), 11.30(s, 1H) 483.4 (483.1) 36 CK# ^ H〇 〇H Cl Cl A δ 2.18-2.38 (m，2H)，4.08-4.60 (m， 4H), 5.60 (d, 1H, 7.9 Hz), 5.73 (m, 2H), 6.03 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 11.40 (s, 1H) 550.4 (550.0) 37 /) H0 6h A δ 2.12-2.42 (m, 2H), 4.08-4.60 (m, 4H), 5.60 (m, 1H), 5.74-5.80 (m, 2H), 6.04 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.65(m, 1H,), 7.85 (m, 1H), 8.55 (m,lH), 8.65 (m, 1H), 11.40 (s, 1H) 483.4 (483.1) 38 彳％^ HO 5h Br .HCI A δ 2.20-2.42 (m, 2H), 4.08-4.60 (m, 4H), 5.60 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.04 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 8.12 (m, 1H,), 8.65 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 11.40 (s, 1H) 561.4 (561.0) 39 hP^: HO OH A δ 2.04-2.42 (m, 2H), 4.08-4.66 (m, 4H), 5.60 (m, 1H), 5.74 (m, 2H), 5.85 (m, 1H) 6.04 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.40-7.65(m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 11.50 (s, 1H) 500.9 (500.1) 136255.doc -30· 200936146 結構 想 !H NMR (500 MHz, DMSO-£/6) 3^1 命+ 40 A δ 2.04-2.18 (m, 1H), 2.58-2.75 (m, 1H), 4.08-4.75 (m, 6H), 5.50-5.70 (m, 2H), 5.85 (m, 1H) 6.04 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 11.40 (s, 1H) 518.6 (518.1) 41 ”、,ρ Γτ a^'°，7Cl 0 〇cl HO OH A δ 2.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.08-4.75 (m, 6H), 5.50 (m, 1H), 5.75 (m, 1H) 6.00-6.10 (m, 2H), 6.25-6.30 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60(m, 2H,), 7.65 (m, 1H), 11.50(s, 1H) 550.4 (550.0) 42 \_)~F HO OH Cl A δ 2.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 4.08-4.65 (m, 6H), 5.60 (m,lH), 5.75 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.00-6.10 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 11.45 (s, 1H) 534.4 (534.1) 43 友Φ F HO OH Br A δ 2.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 4.08-4.65 (m, 6H), 5.65 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 6.00-6.10 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 11.45 (s, 1H) 580.9 (580.0) 44 CK# HO OH NC A δ 2.05 (m, 2H), 4.08-4.65 (m, 6H), 5.65 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.92 (m,lH), 6.00-6.10 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.50-7.75 (m, 3H), 7.90 (m, 2H), 11.45 (s, 1H) 507.4 (507.1) 136255.doc -31 - 200936146 IK 結構 程序1 !H NMR (500 MHz, DMSO-i/6) 麻麻+ — 45 厂。、,? (\H Q Cl /^0 B δ 1.02-1.06 (m, 6H), 2.19-2.42 (m, 6H), 4.38 (d, 2H, J= 6 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.53-4.57 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H, J= 1, 4 Hz), 5.68 (dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 5.73-5.76 (m, 2H), 6.08 (d, 1H, J= 4 Hz), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J - 8 Hz), 11.57(d, lH,/=2Hz) 628.9 (628.1) 46 0 Λ - /T^m 厂 〇、◊〇 i 1 C〇p'〇VyN 〇 B δ 1.17 (s, 9H) 1.19 (s, 9H), 2.21-2.28 (m, 2H), 4.31-4.34 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.55-4.56 (m, 1H), 5.56 (dd, 1H, 7= 10, 3 Hz), 5.66 (d, 1H, /- 8 Hz), 5.74 (m, 2H), 5.98 (d, 1H, J= 3 Hz), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J= 9 Hz), 11.56 (s, 1H) 684.6 (684.2) 47 q卜 B δ 0.83-0.87 (m, 6H) 1.25-1.32 (m, 4H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 4H), 4.36 (d, 2H, J= 7 Hz), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.54-4.56 (m, 1H), 5.60-5.62 (m, 1H), 5.65 (d, 1H, J= 8 Hz), 5.72-5.75 (m, 2H), 6.05 (d, 1H, J= 4 Hz), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J= 8 Hz), 11.57 (s, 1H) 684.6 (684.2) 48 0 i0J^ /-v° O rP..。瑪。 B δ 0.80-0.87 (m, 9H) 1.22-1.35 (m, 6H), 1.44-1.55 (m, 6H), 2.1-2.4 (m, 6H), 2.7-2.8 (m, 2H), 4.36 (d, 2H, J= 7 Hz), 4.3-4.6 (m, 2H), 5.63-5.75 (m, 768.6 (768.2) Q 〇 bA^ Cl 3H), 5.87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.10 (d, 1H, J= 3 Hz), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, 7 - 8 Hz) 136255.doc •32- 200936146 V： 結構 程序1 JH NMR (500 MHz, DMSO-i/6) 3^1 49 0 ΝίΗ^Λ Cl , B δ 0.87-0.91 (m, 12H), 1.82-2.10(m, 2H), 2.20-2.50 (m, 6H), 4.30-4.60 (m, 4H), 5.60-5.80 (m, 4H), 6.04 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.79 (d, 1H, J-7.9Hz), 11.55(s, 1H) 684.6 (684.2) 50 B δ 1.08-1.11 (m, 12H), 2.18-2.38 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 2H), 4.30-4.60 (m, 4H), 5.60-5.80 (m, 4H), 6.04 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.79 (d, lH,J=7.9Hz), 11.55 (s, 1H) 656.6 (656.1) 51 οφ B δ 0.84-0.90 (m, 6H), 1.49-1.57 (m, 4H), 2.28-2.50 (m, 6H), 4.35-4.60 (m, 4H), 5.60-5.72 (m, 4H), 6.05 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.78 (d, 1Η,7=8.1 Hz), 11.54 (s, 1H) 656.6 (656.1) 52 Λ 0^： C δ 0.80-0.95 (m，12H), 1.40-1.60(m， 8H), 2.15-2.35 (m„ 4H), 4.30-4.60 (m, 4H), 5.60-5.80 (m, 4H), 6.02 (m, 1H), 7.385-7.453 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 11.55 (s, 1H) 712.1 (712.2) 53 〇Ά。 q, ^ C δ 0.89-1.06 (m, 8H), 1.652-1.672 (m, 2H), 2.20-2.50 (m, 2H), 4.32-4.60 (m, 4H), 5.56-5.74 (m, 4H), 6.06 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.79 (d, lH,J-7.9 Hz), 11.52 (s, 1H) 652.6 (652.6) 136255.doc 33- 200936146 結構 'H NMR (500 MHz, DMSO-c?6) 3^1 麻命+ 54 α Γ c δ 0.14-0.16 (m, 4H), 0.47-0.48 (m, 4H), 0.93-0.96 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 6H), 4.38 (d, 2H, 6 Hz), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.55-4.57 (m, 1H), 5.63-5.67 (m, 2H), 5.74-5.76 (m, 2H), 6.08 (d, 1H, 4 Hz), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J= 8 Hz), 11.57(s, 1H) 680.6 (680.1) 55 0 厂〇 〇 iV Μ ο./0 °t Cl Λ /ΓΝ (J V c δ 2.20-2.40 (m, 2H), 4.32-4.60 (m, 4H), 5.64-5.8 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 8.6 (s, 2H), 8.80 (m, 2H), 11.52 (s, 1H) 706.6 (706.1) 56 0 ,0 (%Η rP< Q 〇η Cl 0 ο-7 c 5 2.10-2.40 (m, 2H), 4.32-4.65 (m, 4H), 5.64-5.8 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.88-7.9 (m, 3H), 8.3-8.4 (m, 2H), 11.60(s, 1H) 704.6 (704.1) 57 Q 〇<ό 1 c, hn5 hO c δ 2.16-2.29 (m, 2H), 4.41-4.44 (m, 2H), 4.53-4.55 (m, 1H), 5.68 (d, 1H, J= 8 Hz), 5.71-5.75 (m, 1H), 5.82-5.84 (m, 1H), 5.93 (d, 1H, J= 7 Hz), 6.12-6.16 (m, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.49 (d, 1H, 2 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 9 Hz), 11.59 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 12.04 (s, 1H) 702.6 (702.1) 136255.doc -34- 200936146 ❻

ίΚ 結構 程序1 JH NMR (500 MHz, DMSO-i/6) 3 I 掉麥< 麻碎+ 58 η^： c δ 2.16-2.28 (m, 2H), 4.41-4.46 (m, 3H), 4.51-4.55(m, 1H), 5.68-5.75 (m, 2H), 5.93-5.95 (m, 1H), 6.02 (d, 1H, J=1 Hz), 6.28 (d, 1H, J - 3 Hz), 6.64 (s, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J= 8 Hz), 11.60 (s, 1H), 13.55-13.65 (m, 2H) 704.6 (704.1) 59 Q 〇彳ό ό( c, ^ D c δ 2.16-2.25 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 2H), 5.70-5.73 (m, 2H), 6.05 (dd, 1H, J= 10, 3 Hz), 6.18 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.39 (d, 1H, 3 Hz), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.38-7.39 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.83 (d, IU,J= 8 Hz), 8.19-8.22 (m, 2H), 8.78-8.81 (m, 1H), 8.81-8.82 (m, 1H), 8.99 (d, 1H, J= 3 Hz), 9.02 (d, 1H, J= 2 Hz), 11.63 (s, 1H) 726.4 (726.1) 60 CK^ q, m r° ? c δ 1.09-1.13 (m, 6H), 2.21-2.25 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 4H), 4.06-4.17 (m, 4H), 4.39-4.40 (m, 3H), 4.54-4.56 (m, 1H), 5.66-5.70 (m, 2H), 5.74 (d, 1H, J= 11 Hz), 5.79 (d, 1H, J= 7 Hz), 6.08 (d, 1H, J= 3 Hz), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J= 8 Hz), 11.57 (s, 1H) 688.9 (688.1) 136255.doc •35- 200936146 結構 鸪 'H NMR (500 MHz, DMSO-i/6) MSM+1 實驗值 (計算值） 61 /Ο c δ 2.19-2.35 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 6H), 4.07-4.13 (m, 4H), 4.38-4.48 (m, 3H), 4.52-4.59 (m, 1H), 5.63-5.78 (m, 3H), 5.82 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.10 (d, 1H, J= 1 Hz), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J= 8 Hz), 11.59(s, 1H) 660.6 (660.1) 62 ——- Λη r-°, 〇° 0 Q 0iX ci 9 ° \ D δ 1.22 (t, 3H, J - 7 Hz), 1.23 (t, 3H, J =7 Hz), 2.19-2.28 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 4H), 4.40-4.57 (m, 3H), 4.54-4.57 (ms 1H), 5.57 (dd, 1H, J= Ί, 4 Hz), 5.66 (d, 1H, J= 7 Hz), 5.69 (dd, 2H, 7, 2 Hz), 5.75 (d, 1H, J= 10 Hz), 6.14 (d, 1H, 4 Hz), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, 8 Hz), 11.58(s, 1H) 660.6 (660.1) 63 0 厂。…。0H U 0XJ 0 q a-〇v D δ 1.21-1.25 (m, 12H), 2.19-2.28 (m, 2H), 4.41 (d, m,J=6 Hz), 4.43-4.46 (m, 1H), 4.54-4.57 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 2H), 5.56 (dd, 1H, J= Ί, 4 Hz), 5.64 (d, 1H, J= 7 Hz), 5.69 (d, 1H, 8 Hz), 5.75 (d, 1H, J= 10 Hz), 6.14 (d, 1H, J= 3 Hz), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J= 8 Hz), 11.58 (s, 1H) 688.6 (688.1) I製備方法-方法a :參見正文中實例ίο之製備法；方法A :對 適當初始材料實施實例1步驟B且隨後實施實例2步驟C ;方法 B :對適當初始材料實施在實例3中所述方法；方法c :對適當 初始材料實施在實例4中所述方法；方法D :對適當初始材料實 施在實例6中所述方法。 136255.doc -36- 200936146 其中B係尿嘧啶之本發明化合物可按照在反應圖1中所示 來容易地製備。4’-疊氮基尿苷（丨）之製備闡述於w〇 05/000864中。化合物i至其2，，3，_〇亞異丙基衍生物2之轉 化能夠藉助試劑5促成選擇性磷酸化（如在w〇 07/022073中 所述），獲得3。隨後對亞異丙基基團實施適度水性水解， 獲得化合物4。化合物4可在2'及3'位處受到進一步官能團 化’此藉由用羰基二咪唑（CDi)處理以獲得6或藉由對2·及/ 或3'羥基實施酯化以獲得7 (如在w〇 07/022073中所述）來 達成。其中B係B-2、Y係〇或且R3係C^-Cs烷基之化合物 可按照先刖在文獻（Yoshimura等人，〜尽厶2〇〇4, 6:1793-1795)中所述自5，_經保護2或藉由許多其他已知 C4-嘧啶取代反應來製備。

4'-C-疊氮基·2，，3，-0-(ΐ_甲基亞乙基）_腺苷（8，CASRN 1048373-05-2)之製備已由j· μ. Chen等人闞述於WO 2008/100447 A2(2008年8月21日）中。8至磷酸酯之轉化可 藉由2-(4-硝基-苯氧基）_4_(雜）芳基_π，3,2]二氧膦雜環己烷 2-氧化物之磷酸化、酸催化脫縮酮化及醯化反應以與實例 1至6中更詳細地闡述之嘧啶衍生物製備相似的方式來完 成。 儘管下文實例闡述具體醯化程序，但一名熟習此項技術 者應理解，許多變化形式為吾人所熟知且可經改造以適合 本發明。可藉助相應的醯基鹵或酸酐在諸如CH2Cl2、 CHC13、CC14、Et20、THF、二《惡炫、苯、甲笨、MeCN、 DMF、水或環丁砜等溶劑中，視情況於無機鹼或有機鹼存 136255.doc -37- 200936146 在時方便地實施醯化，該等醯基齒或酸酐可自相應的羧酸 製備。典型有機鹼包括三級胺，包括但不限於吡啶、甲基 〇比咬、膽AP、三乙胺（Et3N)、三丁胺、二異丙基乙基胺 ΦΙΡΕΑ)、N-甲基嗎啡啉（NMM)及基六氫吡啶。典型 無機鹼包括但不限於Κχ〇3、Na2C〇3& NaHc〇3。 ❹ 或者，可藉由於偶合劑存在或不存在時在惰性溶劑中對 醇與酸實施偶合反應來製備酷，該偶合劑可為(例如)二酿 亞胺（例如，1·(3_二甲基胺基丙基）3乙基碳化二亞胺氫氣 酸鹽、二環己基碳化二亞胺、2_乙氧基_ν_乙氧基幾基-1’2_ 一氫喧#、苯并三嗤小基氧基卷二甲基胺基）六氣磷 ，鐫(ΒΟΡ)、偶氮二甲酸二乙酯_三苯基膦、氰基磷酸二乙 S曰、疊氮磷酸二乙酯、碘化4 +甲基吼咬鑌、或氣甲酸 乙醋，該惰性溶劑可為（例如）丙酮、二甲基甲醯胺、乙 腈；函化烴’例如，二氣曱燒、二氣乙烧、氣仿；及喊， 例如’四氫》夫喃及二嗯烧。倘若需要，則此反應可於諸如 1-經基苯并三M h絲氣雜苯并三4 #添加劑存在時或 於諸如N_甲基嗎衫驗存在時實施。-名熟習此項技術者 可容易地完成適宜條件識別' 136255.doc -38- 200936146 反應圖1

© DIPEA，DMAP，CH2C12, (v) 1,1-羰基二咪唑，THF 本發明所涵蓋O-烷基化尿苷化合物可藉由按照反應圖2 所繪示對經保護尿嘧啶衍生物實施烷基化反應來製備。一 名熟習此項技術者應理解，儘管反應圖2及下列實例利用 曱矽烷基醚作為羥基保護基團，但亦可使用其他保護基 團。可對2，，3，-0-二酯（R =醯基）實施反應圖2之#驟11以提 ' 供額外4-0-醯基產物。 136255.doc -39- 200936146 反應圖2

...,—11:R = TBS 1,1 ·—<► 12:R = H I, Et3N, 試劑，條件：（i)TBSCl，咪唑，DMF ; (ii)(a)/>TsCl，> CH2C12; (b) EtOH, Et3N; (iii) Et4NF, THF TBS=第三-Bu(Me)2Si 使用環狀5'磷酸酯衍生物（例如化合物A及化合物B)處理 大鼠肝細胞可使胞嘧啶-及尿嘧啶取代之核糖核苷達成核 苷三磷酸濃度之劑量依賴性增加。當藉由靜脈投藥對大鼠 投與A及B時，與母體核苷相比，胞嘧啶取代之核糖磷酸 酯A呈現極低的NTP濃度。尿嘧啶取代之核糖磷酸酯產生 大量的相應三鱗酸S旨。 ❹

HO OH HO OH

化合物A

化合物B 136255.doc 40- 200936146 表2 大鼠肝細胞NTP 在3 h時之肝NTP 在3 h時之肝NTP (nmol/i ;，濃度） _(腹腔注射捋g 鼻，nmol/g) (經口投藥 ，nmol/g) 10 μΜ 100 μΜ Hi fNTPl 劑t ime/kg) fNTPl R1479 <LOQ 1.0 4 0.04 8 0.00 化合物A 36.0 164.0 5 0.04 10 0.19 4’-疊氮基尿苷 <LOQ 0.2 5 0.10 10 0.00 化合物B 123.5 374.3 4 24.5 8 1.58

在經口投藥後觀測到肝臟中之低濃度核苷三磷酸會造成 問題，此乃因對於化合物投藥而言，並不期望過長時期地 實施靜脈投藥。當必須維持抗病毒劑高濃度以抑制抗性菌 株選擇時，此會引發額外問題。現在已經發現核糖核苷之 醯化可提升經由腸之吸收並在門脈循環中提供高濃度磷酸 化核苷，其可經由肝臟吸收並轉化成三填酸酯。 按照在實例2中所述對該等酯實施藥物動力學分析。。/。Jr" 之計算值係所量測得存於肝後循環中之數量（AUCs m)與肝

前》農度（AUCri脈）之比率。 % F肝臟 AUC 脈 AUC d 脈

xlOO 此數值反映肝細胞對前藥之吸收。預計，把向肝細胞之 化合物可呈現明顯小於AUC門脈之AUC «脈數值。此等數值 反映未經酯化藥物磷酸酯26a之觀測濃度。計算值係 在經靜脈投與相同劑量後於門靜脈中所觀測的26a濃度（直 接反映經由腸之吸收）與於頸靜脈中所觀測的濃度間之比 率。 136255.doc -41 - 200936146 %F» AI_JC«〇投藥，門酿 Λ ΑΓν -χ 100 AXJOtt靜贓投· *頦觚 經由腸之吸收增加會導致所觀測的％F»增加。 在經口投藥後藥物在肝細胞中之濃度可藉由下式來估 計：

n/_ AUC «〇sn %F =-xlOO AUC 嫌靜臧投供 表3 化合物 門靜脈 AUC、一/劑量 頸靜脈 AUC、-。〇/劑量 %F肝臟 %F* %F B 179 4.43 2.5 32.7 0.81 45 7.98 0.25 3.1 1.5 0.05 1 AUC=曲線下面積=26a之循環濃度(ng*h/mL/mg/kg) 投與B (5 mg/kg)及43 (7 mg/kg)產生近乎等同的肝細胞 吸收功效，如藉由類似o/oFot *所證實。在經過腸期間，二 酯43容易水解成26a且沒有觀測到循環二酯。因此，預計 並觀測到肝細胞可有效地吸收經口投與之B或43。令人感 到驚奇的是，該二酯與B相比可更有效地經由腸吸收（如由 43之％F»增加22倍所證實）並有效地轉化成B且被肝細胞吸 收。 本發明化合物作為HCV活性抑制劑之活性可藉由彼等熟 習此項技術者已知之任一適宜方法（包括活體内及活體外 分析）來量測。舉例而言，可藉由抑制NS5B聚合酶來抑制 HCV之式I化合物可使用在Behrens等人，五M50 1996 15:12-22, Lohmann 等人，Virology 1998 249:108-1 18 and Ranjith-Kumar等人，·/. Kiro/ogj 2001 75:8615-8623 中所述 136255.doc -42- 200936146 標準分析程序來測定。 本發明之化合物可以多種σ服劑型及載劑調配。可以鍵 劑、糖衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳 液、糖漿劑、或懸浮液之形式實施經口投藥。本發明化人 物當藉由其他投藥途徑投藥時亦有效，彼等其他投藥賴 尤其包括連續的(靜脈滴注)局部非經腸、肌内、靜脈内、 皮下、透皮（其可包括滲透促進劑）、經口腔、經鼻、吸入

及栓劑給藥。較佳投藥方式通常係經口實施，其採用可根 據患病程度及患者對活性成份之反應加以調節之適宜日投 藥方案。 χ 本發明之一種化合物或若干化合物以及其醫藥上可用之 鹽可與-種或多種習用賦形劑、載劑或稀釋劑一起製成醫 藥組合物形式及單位劑型。該等醫藥組合物及單位劑型可 由習知成份以習知比例組成且可含有或不含額外活性化合 物或成份，且該等單位劑型可含有任何與欲採用之預期日 劑量範圍相當之適宜有效量之活性成份。該等醫藥組合物 可作為適於口服之固體（例如，錠劑或經填充之膠囊）、半 固體、粉末、持續釋放之調配物或液體（例如，溶液、懸 浮液、乳液、醜劑或經填充之膠囊）施予；或以適於直腸 或陰道投藥之栓劑形式施予；或以適於非經腸使用之無菌 注射液形式施予。典型製劑可含有自約5%至約95%的：種 或若干活性化合物（w/w)。術語「製劑」或「劑型」欲包 括該活性化合物之固體調配物及液體調配物兩者且熟習1 項技術者應瞭解，活性成份可端視托器官或組織並端視期 136255.doc •43- 200936146 望劑量及藥物動力學參數而存於不同製劑中。 本文所用術語「賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物之 化合物’其通常安全、無毒並在生物學上及其他方面均益 不良後果’且包括可滿足獸醫應用以及人類製藥使用要求 之賦形劑。本發明化合物可單獨投與但通常會與一種或多 種根據預期投藥途徑及標準醫藥實踐所選擇適宜醫藥職形 劑、稀釋劑或載劑混合投與。 ❹

醫藥上可接受之」意指通常安全、無毒且在生物上或 其他方面可接受且可用於製備醫藥組合物者。 ^活性成份之「醫藥上可接受之鹽」形式亦可在開始時向 5亥活性成份提供在非鹽形式中不具有的期望藥物動力學特 性，並就該活性成份在體内之治療活性而言甚至可對該活 性成份之藥效動力產生有利影響。片語化合物之「醫藥上 可接受之鹽」意指醫藥上可接受的且具有期望的母體化合 物藥理活性之鹽。該等鹽包括：（1)酸加成鹽，由諸如氫氣 酸、氣邊酸、硫酸、硝酸、磷酸、及諸如此類等無機酸形 成；或由諸如下列有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戍 烧丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果 酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥 基苯甲酿基）笨甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、曱烷磺酸、乙 炫·㈣酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4· 氣笨續酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二 環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸，葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲 基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、穀胺 136255.doc 200936146 ι、赵基萘甲酸、水揚酸、硬脂酸、黏康酸及諸如此類； 或（2)當存於母體化合物中之酸性質子由金屬離子（例如， 鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子）替代時；或與有 機驗（例如，乙醇胺、一乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、 N甲基葡糖胺、及諸如此類）結合時形成之鹽。 ，固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、 栓劑及可分散顆粒。固體载劑可為一種或多種亦可作為稀 釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 β 冑、鍵劑崩解劑或封勝材料之物質。在粉劑中，載劑通常 係與微細活性組份混合之微細固體。在錠劑中，活性組份 通㊉與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合並壓製為 期望之形狀及大小。適宜載劑包括但不限於碳酸鎮、硬脂 酸鎮π石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、殿粉、明膠、續 箸膝甲基纖維素、缓甲基纖維素納、低熔點蠛、可可油 諸如此類。固體形式製劑除含有活性組份外，亦可含有 Ρ 者色劑、橋味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、 分散劑、增铜劑、增溶劑及諸如此類。 液體調配物亦適合於經口投藥，所涵蓋液體調配物包括 礼液、糖漿劑、驰劑、水性溶液、水性懸浮液。該等包括 意欲在即將使用之前轉變為液體形式製劑之固體形式製 齊J乳液可在溶液中（例如，於水性丙二醇溶液中）製備， 或可含有乳化劑’例如，㈣脂、山梨糖醇針單油酸醋或 Μ拉伯膠。水性溶液可藉由將活性組份溶於水中並加入適 且著色劑、調味劑、穩定劑及增稍劑來製備。水性懸浮液 136255.doc •45·

❹ 200936146 可藉由將微細活性組份與黏性材料(例如，天 膠、樹脂、甲基纖維素、羧某 …、或。成 、羧基甲基纖維素鈉及其他習知夕 憨浮劑）一起分散於水中來製備。 本發明之該等化合物可經調配用於非經腸投藥⑼如藉 。注射’例如漠注（bolus injeeti〇n)或持續輸注），且可以 單位劑型安瓶、預填充注射器、小體積輸注或以多劑量容 器添加防腐劑之形式提供。該等組合物可呈於油性或水性 媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，例如於水性聚乙二 醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑: 實例包括丙一醇、聚乙二醇、植物油(例如撖欖油)及可注 射有機酿（例如油酸乙醋），且可含有調配劑，例如防腐 劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或 者，該活性成份在與適宜媒劑（例如滅菌無熱原水）使用前 可為粉末形式，其可藉由無菌分離滅菌固體或藉纟組成溶 液凍乾獲得。 本發明之化合物可經調配為軟膏、乳霜或洗劑或經皮貼 片局部施用於表皮。舉例而言，軟膏和乳霜可以水或油性 基質添加適且增稠劑及/或膠凝劑調配。洗劑可用水性或 油性基質調配’通常亦含有一種或多種乳化劑、穩定劑、 分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適用局部施用於口腔 之調配物包含活性劑於矯味基質（通常為蔗糖及阿拉伯膠 或黃耆）中之含片（lozenges);包含活性成份於惰性基質（例 如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠）中之軟錠（pastilles);及 包含活性成份於適宜液體載劑中之漱口劑。 136255.doc -46· 200936146 本發明之化合物可經調配為栓劑投藥。首先將低熔點蠟 (例如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）融化並藉由例如攪 拌使活性組份均句分散。然後將該溶融均相混合物倒入合 適大小之模具中，使其冷卻並凝固。 本發明之化合物可經調配用於陰道投藥。子宮托、棉塞 (_Ρ—、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，除活性 成份外，亦包含此項技術中已知適宜之载劑。 ❹ 本發明之化合物可經調配用於經鼻投藥。該等溶液或懸 洋液可直接藉由習用方式（例如用滴管、吸管或喷霧）直接 施於鼻腔内。該等調配物可以單劑型或多劑型提供。在使 用滴管或吸管的情況下，可藉由向患者施用適當預定體積 之溶液或懸浮液來實現鼻腔施藥。 市右嘎耨，則可藉由例如 计篁霧化噴霧幫浦來實現。 本發明之化合物可經調配以用於噴霧投藥，具體而士， 投藥至呼吸道且包括鼻内投藥。該等化合物之粒徑-:較 二例如’約5微米或更小。此粒徑可藉由業内已知的方 ^例如，藉由微粉化）獲得1性成份可與適宜推進劑（例 if氣碳化物(CFC)(例如’二氣二氣甲燒、三氣敦甲烧 tr敦乙烧）或二氧化碳或其他適宜之氣體）一起提供 =加壓封裝件中。該氣霧劑亦可便_含有表面活㈣， :二印磷脂。可藉由計量閥控制藥物劑量。或者，活性 成伤可以乾燥粉末形式提供 例如，化合物存於適宜粉末 =如：糖、殿粉，衍生物(例如，經基丙基甲 維素）和聚乙浠基中之粉末混合物。粉末 136255.doc -47- 200936146 載劑可在鼻腔内形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存 在，例如，以（例如）明膠或泡罩包裝之膠囊或藥筒形式存 在’藉助吸入器可自其投與粉末。 當需要時，所製備調配物可具有適於持續或受控釋放投 與活性成份之腸溶包衣。舉例而言，本發明之化合物可調 配於經皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要持續釋放該化合 物且當患者對治療方案之依從性為關鍵因素時此等遞送系 統較為有利。經皮遞送系統中之化合物經常與皮膚附著性 ® 固體載體配合使用。相關化合物亦可與滲透促進劑（例 如，Az〇ne(1十二烷基氮雜環庚_2_酮））組合。持續釋放遞 送系統可藉由手術或注射經皮下嵌入皮下層。皮下埋植劑 將化合物封裝入脂質可溶膜（例如，聚矽氧橡膠或生物可 降解聚合物，例如，聚乳酸）中。 適宜調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑闡釋於 Remington之「製藥科學與實踐」β…π 珍 〇/以靠卿，^E,w. Martin編輯，㈣趾⑽ 公司，第19版，Easton，Pennsylvania)中。一熟習配藥技術 人員可在本說明書教示内容範圍内改良該等調配物以提供 多種用於特定投藥途徑之調配物，且不會致使本發明組合 物不穩定或損害其治療活性。 對本發明化合物加以改變以使其更易溶於水或其他媒劑 中舉例而3 ，可谷易地藉由較小變化（鹽形成、酯化等 等）而達成，此為熟習此項技術者所習知。普通技術人員 亦明瞭，為控制本發明化合物之藥物動力學以在患者體内 136255.doc •48- 200936146 獲得最大有益作用，可對特定化合物之投藥途徑及劑量方 案加以改變。

本文所用術語「治療有效量」意指—可減輕個體之疾病 症狀所需之量。在每-具體情況下，應將劑量調整至適合 個體需要。彼劑量可端視多種因素而在寬廣範圍内變化， 該等因素係（例如）欲治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及 大體健康狀況、用以治療此患者之其他藥物、投藥途徑及 形式及相關從業醫師之偏好及經驗。對於經口投藥而言， 一自介於約0.01至約1000 mg/kg體重/日之間的日劑量在單 一療法及/或組合療法中應為適當的。較佳曰劑量係介於 約〇·1至約500 mg/kg體重/日，更佳為〇1至約1〇〇111§/]^體 重/曰且最佳係1.0至約1〇 mg/kg體重/日。因此，對於7〇 j^g 人員投藥而言’劑量範圍可為約7 ^^至〇 7 g/曰。該曰劑 量可作為單劑量投藥或以分次劑量（通常每曰給藥1至5次） 投藥。通常，開始時用較該化合物之最佳劑量為小之劑量 治療。此後，逐步少量增加劑量，直至達到該個體患者之 最佳效果為止。對於既定疾病及患者而言，一名熟習治療 本文所述疾病者無需進行過多實驗而根據個人知識、經驗 及本申請案之揭示内容即能確定本發明化合物之治療有效 量。 在本發明實施例中’該活性化合物或鹽可與另一抗病毒 試劑（例如，利巴韋林，核苷HCV聚合酶抑制劑）、另一 HCV非核普聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑組合投藥。 當該活性化合物或其衍生物或鹽係與另一抗病毒試劑組合 136255.doc -49- 200936146 投藥時，其活性可增強至超過母體化合物。當該治療係組 合治療時，此投藥可與該等核苷衍生物之投藥同時或依序 進行。本文所用「同時投藥」因而包括該等試劑在同一時 間或在不同時間之投藥。在同一時間施用兩種或多種試劑 可藉由一含有兩種或多種活性成份之單一調配物達成或藉 由實質同時投與兩種或更多種含一種活性試劑之劑型達 成。 應瞭解，本文中所提及「治療」應擴展至預防性治療以 及現有病況之治療。此外，本文所用術語Hcv感染之「治 療J亦包括與HCV感染有關或由HCV感染介導之疾病或病 況或其臨床症狀之治療或預防。 概言之，治療有效量之本發明化合物及（視情況）一種或 多種額外抗病毒劑係可有效地減少病毒負荷或實現病毒對 療法之持續響應的數量。持續響應以及病毒負荷之有效指 示包括但不限於肝纖維化、肝臟之血清轉胺酶濃度及壞死 炎性活性升高。標記之一個常見實例（意欲例示而非加以 限制）係血清丙胺酸轉胺酶（ALT)，其藉由標準臨床分析加 以量測。在本發明之某些實施例中’有效治療方案係一個 可將ALT含量減少至小於約45 IU/mL血清之方案。 該等醫藥製劑較佳為單位劑型。在此形式中，將該製劑 再分為含有適宜量活性組份之若干單位劑量。該單位劑型 可為包裝製劑，該包裝含有分散量之製劑，例如，小包裝 錠劑、膠囊及存於小瓶或安瓿中之粉劑◦而且，該單位劑 型自身亦可為膠囊、錠劑、丸劑或菱形錠劑，或其可為適 136255.doc -50- 200936146 宜量之任何該等封裝形式。 實例1 4'_疊氮基-順式-5，-〇-[4-(SM3-氣苯基）·2-氧基4,3,2-二氧 雜磷雜環己烷-2·基]胞苦之製備

步驟A : 4，-疊氮基-2，，3，-0_亞異丙基胞苷之製備_在氮蒙 氣中’向按照在WO 05000864中所述所製備4'-整氮基胞苦 (3.0 g，10.56 mmol)存於丙酮（60 mL)與#，iV-二曱基甲醯胺 (60 mL)之1:1混合物中的經攪拌溶液中相繼添加對曱苯磺 酸（6.18 g，32.5 mmol))及 2,2-二甲氧基丙烷（60 mL)。藉由 TLC監測該反應進程且在1 6 h後反應完全時用氨水溶液中 和該反應物。該反應混合物在減壓下經濃縮並藉由管柱層 φ 析（使用存於二氣甲烷中之8%甲醇）純化以獲得白色粉末狀 期望產物（1.5 g，44%)。 步驟B : 4’-疊氮基-順式-5，-〇-[4-(S)-(3-氣苯基氧基-1,3,2-二氧雜靖雜環己烷_2_基】_2’，3，-〇-亞異丙基胞苷之製 備-在氮蒙氣中，向4'-疊氮基亞異丙基胞苷（300 mg， 0.92 mmol)存於THF (19 mL)之經攪拌溶液中添加第三丁基 氣化鎮存於THF (2 Μ，1·4 mL，2.85 mmol)中之溶液。將該 反應物在環境溫度下授拌30 min並添加一份填酸化試劑 136255.doc •51- 200936146 (555 mg，1.57 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌is h (TLC)。用飽和氣化敍溶液中止該反應並用EtOAc (3 X 25 mL)萃取。合併萃取物用水洗滌並經乾燥。在減壓下去除 溶劑並藉由管柱層析（使用存於二氯甲烷中之10% MeOH) 純化殘留物以獲得純淨磷酸化產物（300 mg，59%)。 步驟C : 4’·疊氮基-順式-5’-0-[4-(S)-(3-氣苯基）-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2_基】胞苷之製備-在〇°C下，向 90%三氟乙酸水溶液中添加經亞異丙基保護之前藥（300 © mS，0.54 mmol)。在反應完全後將該混合物升溫至室溫並 攪拌3 h (TLC)且濃縮。藉由用10% MeOH·二氣曱烷洗脫對 殘留物實施層析以獲得120 mg (43%)白色固體狀標題化合 物：NMR (500 MHz，CD3OD) δ: 7.65 (d，1H，），7.45 (s， 1Η), 7.42-7.28 (m, 4H), 6.1 (s, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.68-4.24(m，4H), 2.45 - 2.20 (m, 2H); LC-MS :對於 C18H2〇ClN6〇8Pi計算值：515.8 (m+H)+;實驗值：515.6 (M+H)+。 實例2 4'-疊氮基-順式_5，_〇_[4_(S)-(3-氣苯基）-2-氧基-1，3,2-二氧 - 雜磷雜環己烷-2-基]尿苷之製備

步擇A : 4，-疊氮基_2，，3，-0-亞異丙基尿苷之製備-按照 136255.doc -52- 200936146 在實例1步驟A所述自4'-疊氮基尿苷（按照在w〇 05000864 中所述製得）製備41·疊氮基-2，，3·-0-亞異丙基尿苷（650 mg， 71%)。TLC (Si02) Rf: 0.50 ’ 在 10% MeOH-二氣甲烷中； 丨H NMR (500 MHz，DMSOO δ 1.32 (s，3H)，1.58 (s，3H)， 3.61 (dd, 1H, J = 12, 6 Hz), 3.64 (dd, 1H, / = 12, 6 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 7Hz), 5.12 (dd, 1H, J = 3 Hz), 5.64 (t, 1H, J = 6 Hz), 5.67 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8 Hz), 1 1.48 (s, 1H) 〇

步驟B : 4’·疊氮基-順式-S，-〇_[4_(S)_(3_氣苯基）_2·氧基_ 1,3’2·一氧雜磷雜環己烷基】-2，，3，-0-亞異丙基尿苷之製 備β按照在實例丨步驟B中所述形成2，，3，_亞異丙基_4，_疊氮基 ❹ 尿苷之刚藥（110 mg，64%)。4 NMR (500 MHz，DMSO〇 δ !·33 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.16-2.30 (m, 2H), 4.31 (d, 2H, J 7 Hz)> 4.38-4.45 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 5.04 (d, 1H’ J ~ 7 Hz)，5.28 (dd，1H，j = 7，2 Hz)，5.65 (d, 1H， 8Hz)，5.74 (dt，1H，= 11，3 Hz)，6 05 (d，1H，/ = 2 Hz), 7.40 7.47 (m, 3H), 7.52 (s, ih), 7.82 (d, 1H, J = 8 Hz), 1 L54 (s, 1H)。 136255.doc -53- 200936146

步驟C : 4，-疊氮基-順式-5，-〇-[4-(S)-(3-氯苯基）-2-氧基· 1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基】尿苷之製備在rt下，將步 驟 B 之產物（ι·〇〇 g，1.8 mmol)在 5 mL 甲醇及 0.75 mL 濃 HC1 (9·0 mmol)中攪拌16 h。該溶液用EtOAc稀釋、用飽和

NaHC〇3水溶液洗滌。分離各層並用EtOAc萃取水性層且合 併有機層經乾燥（MgS04)並蒸發以提供0.83 g (89%)非晶形 白色固體狀化合物：1HNMR(500 MHz，DMSO-ί/6)δ2.16- 2.30 (m, 2H), 4.12-4.25 (m, 3H), 4.38 (q, 1H, J = 6 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.53-4.6 (m, 1H), 5.62 (d, 1H, /= 8 Hz), 5.72-5.75 (m, 2H), 6.07 (d, 2H, 7 = 6 Hz), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, 7 = 8 Hz), 11.48 (s, 1H); LC_MS .計算值：cuH19C1N509P，516.1 (M+H)+，觀測 值：m/e 516.6 (M+H)+。 實例3 2，3 -〇_雙-乙酿基·4'_疊氮基-順式-5，-〇-[4-(S)-(3-氣苯基）-2_氧基_1’3’2-二氧雜碟雜環己烧-2_基]尿#之製備

136255.doc -54· 200936146 在0C下，向4'-疊氮基-順式-5'-0-[4-(S)-(3-氣苯基）-2-氧 基-1，3,2 - 一氧雜麟雜環己烧-2 -基]尿苦（實例2) (5〇2 mg 0.973 mmol)存於THF (5.0 mL)之溶液中添加N，N_:異丙基 乙胺（1.29 mL，7.81 mmol)及4-二甲基胺基吡啶（61 3 mg， 0.502 mmol) ’ 繼而添加乙酸肝（0.55 mL，5.82 mmol)。將 該反應混合物在室溫下攪拌60 min，隨後用飽和碳酸氫鈉 水溶液（20 mL)稀釋並用乙酸乙醋（2x20 mL)萃取。有機層 用水（20 mL)及鹽水（20 mL)沖洗、經乾燥（Na2S〇4)並蒸 〇 發。粗製產物藉由石夕膠管柱層析純化，用二氣甲烧_曱醇 (97:3)洗脫以獲得360 mg (88%)白色固體狀標題化合物： XU NMR (500 MHz, DMSO-af6) δ 2.06 (s, 3Η), 2.09 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 4.37 (d, 2H, J — 6.5 Hz), 4.54 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.66 (d, 1H, 7 = 8 Hz), 5.68 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.74 (dd, 1H, J = 4.5, 3.5 Hz), 6.08 (s, 1H), 7.37 (d, IH, J = 2 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.79 (d,

❹ 1H，《/= 8 Hz)，11.56 (s，1H); LC-MS :對於 C22H23C1N5OuP 之計算值：600.1 (M+H)+，觀測值：m/e 600.9 (M+H)+。 實例4 4 -叠氮基-順式_5'_〇_[4_(8)-(3_氣苯基）_2_氧基_1,3,2_二氧 雜璘雜環己烧-2-基]-2·，3’-0-雙-(3 -曱氧基丙醯基）尿苦之製備

136255.doc •55· 200936146

將4'-疊氮基-順式-5’-0-[4-(S)-(3-氣苯基）-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷（實例2) (96 mg, 0.19 mmol)、3 -甲氧基丙酸（0.069 mL，0,74 mmol)、EDCI (142 mg，0.74 mmol)及 DMAP (90 mg，0.74 mmol)存於 1 mL DMF 中之混合物在rt下擾拌4h，用EtOAc稀釋，用5% HC1水溶 液、水、飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並 蒸發。對殘留物實施Si02層析並用存於己烧中之66-90% EtOAc (經20 min斜坡變化）洗脫以提供62 mg (47%)白色固 ❿ 體狀標題化合物：1HNMR(500 MHz，DMSO-£/6)δ2.21- 2.28 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 4H), 3.21 (s, 6H), 3.54-3.56 (m, 4H), 4.36 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.37-4.44 (m5 1H), 4.54. 4.56 (m, 1H), 5.63-5.73 (m, 2H), 5.74-5.76 (m, 2H), 6.〇8 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.50 (s> 1H), 7.78 (d，1H，= 8 Hz), 11.57 (s，1H); LC-MS :對於 C26H31C1N5013P之計算值：688」（m+H)+，觀測值：m/e 688.9 (M+H)+ 〇 實例5 4’-疊氮基-2’’3’-〇-羰基.順式_5’_〇_[4_(8)_(3_氣苯基）_2、氧 基-1，3,2-二氧雜鱗雜環己烧_2_基]尿苷之製備

向4'-疊氮基-順式_5，_〇·[4·(δ)_(3_氯苯基）2氧基·13，\ 136255.doc -56- 200936146 二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷（實例2) (823 mg，1.60 mmol) 存於THF (8_2 mL)之溶液中添加幾基二0米0坐（γη 4.82 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌16 h，隨後用 水（20 mL)稀釋且用乙酸乙酯（2x2〇 mL)萃取。有機層用 水、鹽水洗務’經乾燥（NajO4)並蒸發。藉由石夕膠管柱層 析純化殘留物並用乙酸乙酯洗脫以獲得261 mg (3〇%)白色 固體狀標題化合物：4 NMR (500 MHz，DMSO〇 δ 2_19_ 2.32 (m, 2H), 4.39-4.59 (m, 4H), 5.50 (d, 1H, J = 7.5 Hz), © 5.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.74-5.77 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, 7 = 8 Hz), 11.63 (s，1H); LC-MS :對於 C 丨 9H17C1N50 丨 0P 之計算值： 542.0 (M+H)+，觀測值：m/e 542.6 (M+H)+。 實例6 41-疊氮基-順式-5i-〇-[4-(S)-(3-氣苯基）-2-氧基-1，3,2_二氧 雜填雜環己炫-2-基]尿苷2’，3’-0-雙-(曱氧基碳酸酯）之製備

在〇°C下，向4，-疊氮基-順式-5，-〇-[4-(SK3-氣苯基）_2-氡 基-I，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷（實例2) (5〇〇 mg， 0.97 mmol)及 DMAP (293 mg，2.4 mmol)存於 5 mL CH2C12 之溶液中添加氯甲酸甲酯（0.19 mL，2.4 mmol)並將所得溶 液在rt下攪拌1 h，用CHAh稀釋且用5% HC1水溶液、鹽水 136255.doc -57- 200936146 洗滌，乾燥（MgSCU)並藉由在減壓下蒸發來濃縮，此會沈 澱出標題化合物，322 mg (53%白色固體：NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ 2.19-2.28 (m, 2Η), 3.74 (s, 6H), 4.37-4.47 (m, 2H), 4.53-4.57 (m5 1H), 5.57 (dd, 1H, J = Ί, Λ Hz), 5.67 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.69 (dd, 2H, 9, 3 Hz), 5.75 (d, 1H, /=11 Hz), 6.14 (d, 1H, / = 3 Hz), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.80 (d，1H，/ = 8 Hz), 1 1.59 (s，1H); LC-MS :對 於C22H23C1N5〇i3P之計算值：632·1 (M+H)+，觀測值：m/e © 632.6 (M+H)+。 實例7 4匕疊氮基-順式-5’-0-[4-(S)-(3-氣苯基）-2-氧基-i，3,2-二氧 雜磷雜環己烷-2-基]尿苷2’，3·-0-雙-(第三丁氧基碳酸酯）之 製備

在-20°C下，向4'-疊氮基-順式-5'-0-[4-(S)-(3-氣苯基）-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷（實例2) (600 mg， 1.16 mmol)及 DMAP (285 mg，2.33 mmol)存於 6 mL CH2C12 之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯（〇·53 mL，2.33 mmol)並 將該混合物在-20°C下攪拌2 h。隨後’該混合物用CH2C12 稀釋並用5% HC1水溶液、鹽水洗滌’經乾燥（MgS04)並蒸 發。對殘留物實施Si02層析並用存於己烷中之50-75% 136255.doc •58· 200936146

EtOAc (經20 min斜坡變化）洗脫以提供544 mg (65%)白色 固體狀標題化合物：4 NMR (500 MHz，DMSO-A) δ 1·41 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 2.19-2.28 (m, 2H), 4.37-4.47 (m, 3H), 4.53-4.57 (m, 1H), 5.51 (dd, 1H, 7 = 7, 4 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.68 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 5.75 (d, 1H, 7-10 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, / = 8 Hz), 11.57 (d, 1H, J = 2 Hz); LC-MS :對於C28H35C1N5〇i3P之計算值：716.2 (M+H)+，觀測 ❹ 值：m/e 716.9 (M+H)+。 實例8 1,2-二氫-2-氧基-l-{4-疊氮基-順式-5-〇-[4-(S)-(3-氯苯基）-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]-2,3-雙-(第三-丁氧 基羰基）-P-D-呋喃核糖基}-4-嘧啶甲酸匕^二曱基乙基酯之 製備

在0C下，向4'-疊氮基-順式_5，_〇_[4_⑻_(3_氣苯基-氧 基-1，3,2_二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷（實例2) (500 mg， 0.97 mmol)、DIEA (0.99 mL，5.82 mmol)及 DMAP (119 mg, 〇.97t mm〇1)存於5 之溶液中添加二碳酸二_第三 丁酯（1.32 mL，5·82 mm〇1)並將該混合物在八下攪拌π ^ 136255.doc -59- 200936146 隨後’該混合物用CH2C12稀釋並用5% HC1水溶液、鹽水洗 滌，經乾燥（MgS〇4)並蒸發。對殘留物實施以〇2層析並用 存於己烧中之20-33%丙嗣（經20 min斜坡變化）洗脫以提供 23 1 mg (29%)白色固體狀標題化合物：NMR (500 MHz，

DMSO-c?6) δ 1.41 (s, 9Η), 1.43 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.19-2.28 (m, 2H), 4.37-4.47 (m, 3H), 4.53-4.60 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.76 (d, 1H, 7=10 Hz), 5.91 (d, 2H, y = 9 Hz), 6.16 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J =8 Hz); LC-MS :對於C33H43C1N50〗5P之計算值：816.2 (M+H)+，觀測值：m/e 816·9 (M+H)+。 實例9 1，2-二氫-2-氧基-l-{4-疊氮基-順式-5-0-[4-(S)-(3-氣苯基）-2 -氧基-1，3,2 - 一氧雜填雜環己烧-2 -基]-β-D-11夫味核糖基

步驊A:在η下，將4'·疊氮基-順式-5'-0-[4-(S)-(3-氣苯 基）-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷2·，3·-0-雙_ 丙酸醋（參見表 1 之實例 45，1.00 g，1.6 mmol)、Et3N (0.55 mL，4.0 mmol)、N-甲基嗎啉（0.53 mL，4.8 mmol)及對-甲苯 續酿氯（488 mg，2.4 mmol)之混合物在20 mL CH2C12中授拌 1 h。隨後添加4 mL乙醇及Et3N (2.2 mL，16 mmol)並將該 136255.doc -60- 200936146 混合物在rt下攪拌16 h。隨後蒸發溶劑，殘留物用EtOAc稀 釋，用水洗滌，經乾燥（Na2S04)並蒸發。對殘留物實施 Si〇2層析並用存於己烷/EtOAc洗脫以提供0.10 g (10%)白 色固體狀標題化合物：NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 102 (t, 3H, 7 = 7 Hz), 1.03 (t, 3H, / = 7 Hz), 1.27 (t, 3H, J =7 Hz), 2.2-2.4 (m, 4H), 4.28 (q, 2H, / = 7 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.4-4.6 (m, 3H), 5.62 (dd, 1H, J = 7, 3 Hz), 5.72 (dt, 1H, 7= 11, 3 Hz), 6.06 (d, 1H, / = 8 Hz), 6.08 (d, 1H, y = 4 Hz), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J =8 Hz); LC-MS :對於C26H31ClN5OnP之計算值：656.1 (M+H)+，觀測值：m/e 656.6 (M+H)+。 實例10 4'-疊氮基-順式_5，_0_[4_(s)_(3_氣苯基）_2_氧基^,3,2-二氧 雜鱗雜環己烷-2-基]-2，，3，-0-雙-丙酸酯-腺苷之製備

按照在實例1，步驟八_(：中所述自9-{6-疊氮基-6-[4-(3-氣-苯基>2-氧基_2-λ5-[1，3,2]二氧膦雜環己烷-2-基氧基甲 基]·2’2-二甲基-四氫-呋喃並[3,4-d][l，3]二氧環戊烯-4-基}- 9H-。票呤-6-基胺（按照 j M chen 等人在 W02008/100447 A2 中所述製得）製備標題化合物。按照在（例如）實例4中所述 使用合適的酸對羥基實施醯化。 136255.doc -61 · 200936146 實例11 NTP在大鼠肝細胞中之產生 按照經Groen (Groen，A. Κ·; Sips, H. J.; Vervoorn，R. C·; Tager，J. M. Eur· J· Biochem. 1982，122，87-93)修改之 Berry 及 Friend 程序（Berry，Μ. N.; Friend，D. S. J. Cell Biol. 1969, 43, 506-520)自雄性韋斯特大鼠（Wistar rats)(250-300 g)製備肝細胞。於10 μΜ核苷或前藥（來自10 mM存於 DMSO中之儲備溶液，n>4)存在時，在2 mL含有20 mM葡 〇 萄糖及1 mg/mL BSA之Krebs-破酸氫鹽緩衝液中將肝細胞 (20 mg/mL濕重，>85%錐蟲藍存活性）在37°C下培育2 h。 在培育4'-疊氮基胞苷類似物後，對1600 pL細胞懸浮液 分液實施離心並向沈澱顆粒中添加300 μι乙腈、形成渦流 並實施超聲波處理直至沈澱顆粒破裂。隨後添加200 μί水 以製成60%乙腈溶液。在14,000 rpm下離心10 min後，將 所得上清液轉移至新賴小瓶中並在Savant SpeedVac Plus中 於室溫下蒸發至近乎乾燥。用200 μί水重構乾燥殘留物並 ® 在14,000 rpm下將該混合物離心10 min。藉由配備有

Agilent 1100二元幫浦及LEAP注射器之LC-MS/MS (Applied . Biosystems，API 4000)分析35 pL上清液分液及35 pL移動 相A (20 mM N-N-二曱基己基胺及1〇 mM丙酸，存於20%曱

I 醇中）之混合物。藉助MS/MS模式（M-/78.8)檢測NTP並根據 與4'-疊氮基胞苷及實例1所述化合物之2'-〇曱基腺苦-5·-三 磷酸標樣之比較進行定量。 在培育4，_疊氮基尿苷類似物後，對16〇〇 ML細胞懸浮液 136255.doc • 62· 200936146 分液實施離心並向沈澱顆粒中添加500 μί含有0.1 mg/mL 二環己基碳化二亞胺（DCCD)及0.1%氫氧化銨之乙腈且藉 由形成渦流劇烈混合。藉由LC-MS/MS使用安裝有 SecurityGuard C18 保護柱（5 微米，4.〇x2.0 mm, Phenomenex) 之 Luna NH2 管柱（5微米，2x50 mm，Phenomenex)並用自 移動相A (10 mM乙酸銨，存於50%乙腈中）至B (1 mM乙酸 銨，存於含有1% 、濃氫氧化銨之50%乙腈中）之梯度以 0.6 mL/min流速洗脫來分析肝臟提取物。將注射器溫度設 〇 為 4 °C。使用 MS/MS 模式檢測 4'-AUMP、4'-AUDP 及4'- AUTP (364.1/150.8 > 4'-AUMP ； 444.1/176.8 > 4'-AUDP ； 及524.1/15 8.9，4'-AUTP)並藉由比較峰面積與標準曲線進 行定量，該等標準曲線係藉由將已知濃度之分析物摻加至 空白肝臟提取物中而獲得。 在大鼠肝細胞中化合物至三磷酸核苷（NTP)之轉化示於 表4中。 表4 實例 nmol NTP/g @10 μΜ (士 SEM) 實例 nmol NTP/g @ 10 μΜ (士SEM) 4’-AC <LOQ 25 46.8 (±8.5) 1 (化合物A> 23.4 (±16.6) 26 31.9(士 5.1) 4’-AU 0.3 (±0.2) 27 55.3 (±2.9) 2 (化合物B) 66.1 (±10.6) 28 23.0 (±1.9) 29 59.3 (±1.6) 136255.doc -63· 200936146 10 4.8(±0.2) 30 22.1 (±8.8) 11 47.9 (±4.8) 31 23.4 (±1-4) 12 61.7 (±3.7) 32 12.2 (±0.8) 13 52.7 (±1.6) 33 75.3(士 1_8) 14 59.5 (±2.5) 34 73.2 (±9.2) 15 6.9 (±0.8) 35 24.1 (±5.6) 16 14.4 (±3.4) 36 48.0 (±7.5) 17 19.0 (±0.5) 37 16.5 (±0.8) 18 32.5 (±0.6) 38 44.5 (±9.0) 19 41.3 (±1.9) 39 29.2(土 1.1) 20 31.3 (±0.7) 40 24.3 (±1-9) 21 19.9 (±5.6) 41 3.8 ί士0.6) 22 29.3 (±5.8) 42 30·0ί 土 2.5) 23 61.9 (±10.9) 43 23.8 (±3.6) 24 20.3 (±4.0) 44 7.7 (士0.3) 實例12 評定大氱中之肝醎NTP濃度 藉由經口管飼法或腹膜腔内注射對斯普拉-道來氏大鼠 或韋斯特大鼠投與核苷類似物及其前藥。在投藥後3 h或5 h時’用冷凍鉗夾取肝臟試樣（〜1 g)並在含有20 mM EDTA/EGTA之10體積冰冷70%甲醇（4，-疊氮基胞苷類似物） 或含有1〇^/1111^二環己基碳化二亞胺（1)(：〇0)及0.1%氫氧化 銨之10體積60%乙腈水溶液中勻質化。在離心以使勻漿澄 清後，藉由LC-MS/MS按照在實例57中所述分析上清液。 在經腹膜腔内投與該等化合物後3小時核苷三磷酸在肝 臟中之濃度示於表3中。 在經腹膜腔内投與該等化合物後3小時核苷三磷酸在肝 136255.doc • 64 - 200936146 臟中之濃度示於表5中。 表5 化合物 在3 br時之肝臟NTP，nmol/g (劑量，核苷等效物） 4'-AC < LOQ (4 mg/kg) 化合物A < LOQ (5 mgAcg) 4'-AU < LOQ (5 mg/kg) 化合物B 9.9 (3 mg/ke) 實例13 大鼠門靜脈研究之方案 雄性漢諾威韋斯特（Hanover-Wistar)HW大鼠自Charles

River Laboratories(Wilmington，ΜΑ)獲得。藉由在門靜脈 及頸靜脈中植入插管來使大鼠接受外科手術。對雄性HW 大鼠（n=3只/組）經靜脈内（IV)以1 mg/kg及經口（P〇)以7 mg/kg (26b)或 5 mg/kg (26a)投與前藥。在 12% 乙醇/15% 丙 二醇/ 20% PEG-400/53%之5%葡萄糖中調配供IV投藥之化 合物且在鹽水中調配供IV投藥之單一前藥。用於經口投藥 φ 之調配物係存於羥丙基甲基纖維素（HPMC)中之懸浮液。 自門靜脈及頸靜脈投藥直至投藥後8小時内於各時間點時 將血樣同時收集於具有氟化鈉/草酸鉀作為抗凝劑之試管 中。藉由在-20°C下離心自血樣立即製備血漿。藉由蛋白 '沈澱提取血漿試樣並藉由液相層析聯合串列質譜 (LC/MS/MS)分析 26b、26a 及 20 之濃度。 使用非房室模型以Watson軟體（Watson, Thermo Fisher, Waltham，ΜΑ)計算藥物動力學參數。按照下式自在PO投 136255.doc -65- 200936146 藥後自門靜脈或頸靜脈採樣所獲得劑量標準化曲線下面積 (AUC)數值計算％ F肝臟： Λ/ ^ AUC败靜腺

% F 肝臟= xlOO AUC門靜脈 按照下式自在IV及PO投藥後頸靜脈採樣後所獲得劑量 標準化AUC數值計算絕對口服生物利用度（％ F): aucdo

%F =-^xlOO AUC,V. ❹ ❹ % F*定義為經口投藥時藥劑進入門靜脈之百分比且按照 下式在PO投藥後門靜脈採樣後及在IV投藥後頸靜脈採樣 後所獲得劑量標準化AUC數值來計算： Λ/_ AUG 投集，«酿

%F* =-xlOO AUG熳靜iwa» *門脈 實例14 HCV NS5B RNA聚合酶活性 HCV聚合酶（NS5B570n-Conl)之酵素活性量測如下：將 經放射標記之核苷單磷酸納入不溶於酸之RNA產物中。藉 由過濾去除未納入之經放射標記之底物並將閃爍體添加至 該經洗滌並經乾燥且含有經放射標記之RNA產物的濾板 中。在該反應結束時由NS5B570-Conl所產生RNA產物之 量與由閃爍體所發出光之量成正比。 源自HCV Coni菌株，基因型lb(NS5B570n-Conl)之N-末 端經6-組胺酸標記之HCV聚合酶相對於全長HCV聚合酶在 C-末端含有21胺基酸缺失並自大腸桿菌菌株BL21(DE) pLysS純化。將含有 HCV NS5B Coni (GenBank登錄號 136255.doc -66- 200936146 入丁242654)編碼序列之構建體插入丁7啓動子表現盒下游之 質粒構建體pET 17b’並轉化至大腸桿菌中。使作為起始培 養物之單一菌落生長過夜且隨後在37°C下用於接種補充有 100 pg/mL氨苄西林之10LLB培養基。藉由當在600 nM培 養物下光密度介於〇.6與〇.8之間時添加〇,25 mM異丙基_β_ D-硫代吼喃半乳糖普（ΙΡΤ〇)來引發蛋白表現並在30°C下 16-18 h後收集細胞。使用三步程序對NS5B570n-Conl實施 純化以達勻質，該三步程序包括藉助Ni_NTA、SP_Sepharose 〇 HP及Superdex 75樹脂依序實施管柱層析。 每50 μΐ酶促反應物含有源自Internal Ribosome Entry Site (cIRES)之互補序列的20 nM RNA模板、20 nM NS5B570n-Conl酵素、0.5 pCi 氚標記 UTP (Perkin Elmer 目 錄編號TRK-412 ;比活性：30-60 Ci/mmol ;儲備溶液濃 度：7.5x10-5 M至 20.6x10-6 Μ) ’ 1 μΜ ATP、1 μΜ CTP及 1 μΜ GTP » 40 mM Tris-HCl pH 8.0, 40 mM NaCl, 4 mM DTT (二硫蘇糖酵），4 mM MgC12及5 μΐ在DMSO中經連續 ® 稀釋之化合物。將反應混合物彙集於96孔濾板（目錄編號 MADVN0B，Millipore公司）中並在30°C下培育2h。藉由添 加最終濃度為1〇%(ν/ν)之三氣乙酸使反應停止並在4°C下 培育40 min。對反應物實施過濾，用8反應體積之1〇%(ν/ν) 三氣乙酸、4反應體積之70%(v/v)乙醇洗滌，經空氣乾燥 並向每一反應孔中添加25 μΐ閃爍體（Microscint 20， Perkin-Elmer)。 使用1'〇卩(：〇11111^板讀數計（Perkin-Elmer，能量範圍： 136255.doc -67- 200936146 低，效率模式：標準，計數時間：1 min，背景值扣除： 無，降低串擾：關）將由閃爍體所發出光之量轉換成每分 鐘計數（CPM) » 在 Excel® (Microsoft®)及 ActivityBase® (idbs®)中分析

數據。使用無酵素時之反應來確定背景信號，自酶促反應 中將該背景信號扣除。陽性對照反應係在無化合物時實 施’自其將該背景校正活性設定為1 〇 〇 %聚合酶活性。將 所有數據表示為該陽性對照之百分比。藉由擬合方程式⑴ 計算RNA合成之酵素催化速率減少50 %時之化合物濃度 (IC50)，關於該等數據，其中「γ」對應於相對酶活性（以 %計），「％Min」係在飽和化合物濃度時之殘留相對活 性，「％Max」係相對最大酶活性，「χ」對應於化合物濃 度且「S」係希爾係數（Hill coefficient^或斜率）。 (% Max - %Min)

Y = % Min + -dC5〇)S _ (i) 表6 化合物編號 聚合酶分析 IC50 (wM'i 4'-AU單磷酸 0.218 實例15 經由右干途徑投藥之標的化合物之醫藥組合物係按照此 實例中所述加以製備。 136255.doc -68- 200936146 經口投藥之組合物（A) 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混和並分配於膠囊中，每一膠囊包含約100 mg成份；一粒膠囊約為一整曰之劑量。 經口投藥之組合物（B) 成份 ％ wt./wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP (聚乙烯吼咯啶） 1.0% 使用諸如甲醇等溶劑混合並粒化該等成份。然後乾燥該 調配物並用適宜的製錠機制成錠劑（含有約20 mg活性化合 物）。 經口投藥之組合物（C) 成份 ％ wt./wt. 活性化合物 1.0 g 富馬酸 0.5 g 氯化鈉 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨醇(70%溶液） 12.85 g 136255.doc -69- 200936146 1.0 g

_% wt./wt. 0.25 g

足量以形成等滲 100 mL 將活性成份溶於-部分注；7^7。然後邊_邊加人 足夠量之氯仙以使溶液達等滲濃度。㈣餘注射用 足溶液重量 '經由0.2微米臈過遽器過濾並在無菌條件下 適當時，以其具體形式或根據用於實施所揭示功用之 ^或用於達成所揭示結果之方法或製程表達的在上述說明 書或隨附申請專利範圍中所揭示特徵可分別地或以 徵之任一組合形式加以利用以實現呈其多種形式之本發 f 软 =清楚及理解之㈣，上述發明已由圖解及實例之形 式十为詳細地加以闡述。熟習此項技術者應明瞭，可 附申請專利範圍内實施變化及調整。因此，應瞭解，上述 ==欲具有闡明性而非具有㈣意味。因此，本發明^ 射並非參照上述閒述内容確定’而是應參照隨附申請專 圍連同賦予該等申請專利範圍之等效項之整個範圍來 136255.doc 200936146 確定。 在本文中所提及專利、公開申請案及科學文獻可確定彼 等熟習此項技術者之知識範圍且其全文均以引用方式併入 本文中’其併入程度如同明確地及逐個地指明將每—專 利、公開申請案及科學文獻併入一般。當在本文所引用任 一參考文獻與本說明書之具體教示内容之間出現任何衝突 時’均應以本說明書之具體教示内容為准。同理，當在一 詞語或片語之業内所理解定義與本說明書所具體教示之該 © 詞語或片語的定義之間出現任何衝突時，應以本說明書所 具體教示之定義為準。 【圖式簡單說明】 圖1繪示來自比較二酯膦酸26b與未經酯化膦酸26a之吸 收的藥物動力學研究的數據，顯示26b之吸收增強。 ❹ I36255.doc •71·

Claims (1)

1. 200936146 十、申請專利範圍： 1· 一種通式I或II之化合物

   〇 II 〃中V係本基或d比咬基，該苯基或σ比淀基視情況經一個 至二個選自由鹵素、C,-6烷基、Ci6鹵代烷基、Ci6烷氧 基或氰基組成之群之取代基取代； X IRj ΐΗϊ -的 * * * Β·1 Β-2 β-3 Ri及R2獨立地選自Η及/或c〇R4 ; Y係〇或NH ; R3係C^-Ce烷基或COR4 ;及 烷基、Cw烷氧基_Cl 6烷基、C3 6環烷基、C3· 6環烷基-C,—3烷基、C,_6烷氧基或雜芳基，其中該雜芳基 係含有一個或兩個選自氮、氧或硫之雜原子的五員環或 0比咬或具有一個或兩個氮原子之六員環；或 其醫藥上可接受之鹽。 2_如請求項1之式I化合物，其中B係B-1。 3.如請求項2之化合物，其中V係視情況經取代之苯基，Ri 及R2獨立地為氫或COR4 ;及尺4係Cw烷基。 136255.doc 200936146 4.如請求項丨之式Π化合物。 5_如請求項4之式II化合物，其中V係視情況經取代之苯 基，B係B-1。 6. 如請求項1之化合物，其中B係B-2。 7. 如請求項6之化合物，其中V係視情況經取代之苯基。 8. 如請求項1之化合物，其中b係B-3。 9·如請求項8之化合物，其中v係視情況經取代之苯基。 10.如請求項1之化合物’其係選自由下列組成之群： ® 4'·疊氮基-順式-5，-〇-[4-(R，S)-(3-氟苯基）_2_ 氧基（〇χ〇)_ H2-二氧雜麟雜環己烧（dioxaphosphorinan)-2-基]尿普； 4 _疊氮基-順式-5’-〇-[4-(R，S)-(3-漠苯基）_2_氧基_ 1，3,2_二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 4’_疊氮基-順式-5i-0-[4-(R，S)-(3-溴-4-氟笨基）_2_氧基_ 1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 4'·叠氮基-順式-5，-0-[4-(R，S)-(3-氣-4-氟笨基）_2_氧基_ 1，3,2_二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； ® 4'-疊氮基·順式_5，-〇_[4_(R，s)_苯基·2·氧基二氧 雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 4’·疊氮基-順式-5，-0-[4-(R，S)-(4-氣苯基）_2_氧基_ 1，3,2·二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 4’-疊氮基.順式-5，-0-[4_(R，sH4·溴苯基）2氧基_ 1’3’2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 4’_疊氮基-順式·5，_0_[4-(ΙΙ，8)-(2-溴苯基）_2_氧基_ 1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 136255.doc 200936146 4'-疊氮基-順式-5’-〇-[4-(R，s)-(2-氣苯基）-2-氧基- 1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 4'-疊氮基-順式-5'-〇-[4-(R，S)-(3-溴-5-氟苯基）-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿芽； 4'-疊氮基-順式-5'-0-[4-(R，S)-(2,4·二氯苯基）-2-氧基- 1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苦； 4'-疊氮基-順式-5'-0-[4-(R，S)-(2-氣-6_氟苯基）_2氧基_ 1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苦； 4·-疊氮基-順式-5’-0-[4-(11，8)-(2,5-二氣苯基）-2-氧基_ 1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基;|尿芽； 4'-疊氮基-順式-5’-0-[4-(11，8)-(2,4-二氟苯基）_2-氧基_ 1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 4 -疊氮基-順式_5’_0_[4-(R，S)-(3-溴_6_氟苯基）_2_氧基_ 1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 4’-叠氮基-順式轉陳s)_(2_氣·4_氟苯基)_2_氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 4'_叠氮基-順式_5，-〇-[4-(以)-(2,3_二氟苯基）_2_氧基· 1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2基]尿苷； ^疊Λ基·順式 土 1’3,2-二氧雜鱗雜環己烧_2_基}尿苷； 4、疊氮基m〇_[4_(R，SM3·三氟甲基苯基氧 -1’3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 4'_ 叠氮基-順式 _5,_〇_[4_(R _ « 1 〇 0 鼠甲基苯基）-2-氧 土 ，，-一氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 136255.doc 200936146 4·_疊氮基_順式-5，-0-[4-(R，SH3_氰基笨基）_2•氧基_ ^3’2·二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 4’·疊氮基-順式-5，-(M4-(R，SH4-三氟曱基苯基）_2•氧 基· H2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 疊氮基-順式_5'-0-[4-(R，S)-(3,5-二氣苯基）_2-氧基_ U’2·二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 疊氮基-順式_5’-0-[4-(S)-(3,5-二氟苯基）_2_氧基_ 込3’2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 1 氮基-順式 _5'-〇-[4-(S)-(吡啶 _4-基）·2-氧基 _1，3,2_ 一虱雜磷雜環己烷-2-基]尿苷，氫氣酸鹽； 疊氮基-順式-5’-0_[4-(11，8)-(3,4-二氣笨基）1_2-氧基_ ^3’2·二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 疊氮基-順式_5’-〇-[4_(r，s)_( „比啶_3_基）_2氧基_ U，2·二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷，氫氣酸鹽； 疊氮基-順式_5’_〇_[4_(尺，8)_(3_溴0比啶_5_基）_2_氧基_ ，一氧雜碟雜環己院-2-基]尿苷，氫氣酸鹽； 4 _疊氮基-順式-5，-0-[4-(R，S)-(2-氟苯基）_2·氧基_ I3,2·二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 疊氮基-順式_5’-〇-[4-(11，8)-(2,6-二氟苯基）_2_氧基_ U，2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 疊氮基_順式-5’-0-[4-(11，8)-(2,6-二氣苯基）_2-氧基_ i’3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 且氮基-順式_5丨-0-[4-(R，S)-(2_氟氣苯基）·2_氧基_ i’3,2·二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 136255.doc 200936146 4'-疊氮基-順式-5，-0-[4-(R，S)-(2-氟-4-溴苯基）-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷； 2’，3’-〇_(3_ 曱基 丁醯基）-4’-疊氮基 _順式-5，-0-[4-(R，S)- (3-氰基苯基）_2_氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿 苷； 4'_ 疊氮基-順式-5，-0-[4-(S)-(3-氣苯基）_2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷2，，3，-〇-雙-丙酸酯；

   ❹ 4'-叠氮基-順式-5，-0-[4-(S)-(3-氯苯基）-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]-2'，3，-〇_雙-新戊醯基-尿苷； 4’-疊氮基-順式-5，-0-[4-(SH3·氣苯基）-2-氧基_1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2·基]_2，，3，_〇_雙_戊醯基_尿苷； 2’，3’-〇_(3-甲基 丁醯基）_4,_ 疊氮基-順式 _5，_〇_[4_(SH3-氣苯基）·2-氧基-1，3,2-二氣雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 2，3’-〇_雙-異丁酿基_4，_叠氮基順式_5，_〇_[4_(s) (3-氣 苯基）-2-氧基-i，3，2-一氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 2，3’-〇_雙-正丁醢基_4，-叠氮基_順式_5,_〇_[4_(8)_(3_氣 苯基）-2-氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 4 ·疊氮基·順式-5’-0-[4-(S)_(3_氣苯基）_2_氧基{以 二氧雜磷雜環己烷-2-基]-2，，3，_〇_雙_(環丙基羰基）尿苷； 疊氮基-順式-5i-(H4_(s)_(3_氣苯基）_2_氧基·丨，3,2_ 二氧雜磷雜環己烷-2-基μ2，，3ι_〇•雙_(2•環丙基乙酿基）_ 尿苷； 2'，3'-〇_雙 _(噁唑-4-羰基）_4, (3-氣笨基）_2_氧基-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷； 136255.doc 0 200936146 2 ’3 _〇_雙_(呋喃d (3-氯笨基）_2_氧戎殊基）-4’_疊氮基-順式-5，-0-[4-(S)-4，-叠氮基-顺二氡雜磷雜環己烷基]尿苷； 二氧雜磷雜環/ 0 [4-(S)-(3-氣苯基）-2-氧基-1，3,2- 尿苷； 、元_2-基]-2,，3，-〇·雙-(2_乙氧基乙酿基）-一知疊氮基’式_5，，〇_[4_(s)_(3_氣苯基卜2_氧基-Hr 氧雜磷雜環己烷_2·基]-2'，3'_〇_雙_(2_甲氧基_乙醢基）_ 尿苷；

   叠氮基-順式-5’-0-[4-(S)-(3 -氣苯基）-2 -氧基-1，3,2· 一氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷2，，3，-〇-雙-(乙氧基碳酸 酯）； 4疊氮基-順式-5'-0-[4-(S)-(3 -氣苯基）-2-氧基- l，3,2- 二氣雜磷雜環己烷_2_基]尿苷2，，3，_〇_雙_(異丙氧基碳酸 酯）； 4 -叠氮基-順式_5’-0-[4-(S)-(3 -氣苯基）-2-氧基_1，3,2_ 二氧雜磷雜環己烷-2-基]-2，，3’-0-雙-(吡咯_2_羧基）尿 苷； 4·-疊氮基-順式-5，-0-[4-(S)-(3-氣苯基）_2_氧基- 二氧雜磷雜環己烷-2-基]·2，，3，-0-雙吡唑-5_羧基）_尿 苷； 4'·疊氮基-順式-5，-0-[4-(S)-(3-氣苯基）_2_氧基4,3,2- 二氧雜磷雜環己烷-2-基]-2，，3'-0-雙-(吡啶_3_羧基）_尿 苷； 疊氮基-順式-5，-0-[4-(S)-(3-氣苯基）-2_氧基 136255.doc -6- 200936146 一乳雜鱗雜環己烷_2_基]-2，，3，-〇·雙_(2_乙氧基乙醯基）_ 尿苷； 4 -疊氣基-順式-5，-〇-[4-(8)-(3-氯苯基）_2_氧基 一氧雜磷雜環己烷_2_基]-2，，3，·0-雙_(2_甲氧基_乙醯基）_ 尿苷； 4 -疊氮基-順式-5，_〇[4-(SH3-氣笨基）_2_氧基_1，3,2_ 二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷2',3，-〇_雙_(乙氧基碳酸 酯）； Ο 11. φ 12. 13. 14. 疊氮基-順式-5'-0[4-(SH3-氣笨基）-2-氧基_1，3,2- 二氧雜磷雜環己烷_2_基]尿苷2，，3,_〇_雙_(異丙氧基碳酸 酯）； 及其立體異構體。 如請求項1之化合物，該化合物係： 4'~ 疊氮基-順式-5，-〇-[4-(S)-(3_ 氣苯基）-2-氧基 _1，3,2· 二氧雜磷雜環己烷·2·基]尿苷2，，3'-0-雙-丙酸酯， 4'_疊氮基_順式-5i_〇_[4_(SH3_氣苯基）-2-氧基_1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷2',3、0-雙-戊酸酯， 4’·疊氮基·順式-5，-〇-[4-(S)-(3-氯苯基）-2-氧基-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]尿苷2·，3，-0-雙-異戊酸酯。 一種如請求項1之化合物的用途，其用於製造供治療C型 肝炎病毒（HCV)所造成之疾病的藥物。 如請求項12之用途，其中該藥物與至少一種免疫系統調 節劑及/或至少一種抑制H C V複製之抗病毒劑組合使用。 如請求項13之用途，其中該免疫系統調節劑係干擾素、 136255.doc 200936146 介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子。 15. 如請求項14之用途，其中該免疫系統調節劑係干擾素或 化學衍生之干擾素。 16. 如請求項13之用途，其中該抗病毒劑係選自由下列組成 之群：HCV蛋白酶抑制劑、另一 HCV聚合酶抑制劑、 HCV解旋酶（helicase)抑制劑、hCV引發酶（primase)抑制 劑及HCV融合抑制劑。 17 —種如請求項丨之化合物的用途，其用於製造供抑制 〇 HCV複製之藥物。 18.種醫藥組合物’其包含治療有效量之如請求項1之化 合物與至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或崠形劑 混合。

   136255.doc 200936146 七、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明）

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   Π (I) (II) 136255.doc