TW200938199A - Spirocyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them - Google Patents

Description

200938199 六、發明說明： f發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下通式之螺環雜環化合物

-Rb 其互變異構體、立體異構體、混合物及其鹽，尤其為其與 域酸或有機酸之生理學上可接受之鹽，其具有有價值之 藥理學特性，尤其為對由路胺酸激酶介導之信號轉導上的 抑制作用；其治療疾病，尤其腫瘤疾病以及良性前列腺增 生（BPH)、肺及氣管疾病之用途；及其製備。 (I) 本發明之問題在於製備基於其作為酪胺酸激酶抑制劑之 醫藥效用而可治療性使用（亦即用於治療由路胺酸激酶機 能亢進引起之病理生理學過程）之新穎化合物。 【發明内容】 已令人驚訝地發現式（I)化合物解決上述問題，其中基團 R至Rd& A具有在下文中給出之含義。 本發明因此係關於通式（I)化合物，

•Rb 137244.doc 200938199 其中

Ra表示苯基或苯基乙基，其中苯基核在各情況下經基 團R1至R3取代，其中 R1及R2 可相同或不同且表示氫或 選自以下各基團之基團： F、Cl、Br、I、〇CH2F、〇CHF2、〇CF3、 CH2F、CHF2、CF3、CN、N02、NH2及 OH， 或

選自以下各基團之基團：

Ci-4炫•基、Ci_4烧基-〇、C2-3烯基、C2-3炔基、 本基、苯基-〇、苯基-Ci-3烧基-及苯基-Ci_3^> 基-0、雜芳基、雜芳基-〇、雜芳基-Cw烷基 及雜芳基-Cw烷基-〇，同時上述苯基經基團 R5單取代或雙取代， 且 R3 表示氫， 或 選自以下各基團之基團： F、a、Br及 CH3，

Rb表示氫，或選自Cu烷基、C3-6環烷基-及Cw環烷基-Cw 烷基之視情況經取代基團，

Rc表示氫，或選自以下各基團之視情況經取代基團：Ci-6 烷基、C3.6環烷基、C3.6環烷基-Cw烷基、烧基-CO 、（：3.6環烷基-(：0、<：3_6環烷基-<^1.3烷基-<^〇、（：1.6烷 137244.doc 200938199 基-S〇2、C3-6環烷基-S02、C3_6環烷基-Cw烷基-S02、 苯基-CO-及苯基-so2，

Rd表示氫或 選自以下各基團之基團： F、Cl、Br、I、OH、Ci.4烧基、基-0、經 1 至 3 個 敗原子取代之Ci·2烧基-〇、C3·7環烧基-〇、（33_7環烧基· Ci·4燒基-〇、四氫呋喃-3-基-〇、四氫派喃_3_基_〇、四 氫哌喃_4-基-Ο、四氫呋喃基_Cl·4烷基_〇_及四氫哌喃 基fcCi_4烧基- Ο ’ 或 R4-c〗_4烷基，同時基團R4之鍵聯可經由烷基之各c原 子來發生， 或 R -Cm烷基-〇，其中基團r4係藉由至少2個c原子與氧 原子分離， ' 或 〇 選自以下各基團之基團： 吡咯啶-2-基-Cl.4烷基_〇、 比咯啶-3-基_(：〗-4烷基·〇、派 咬-2-基-C丨·4烷基_〇、哌 Γ -基 _Cl_4 烷基-〇、哌啶 _4_ 庚烧一-4燒基·〇:=_基A咖 氮雜環庚燒-4-基-(：14烷美〇 嗎啉-2-基-Cl-4烷基七、 w烷基-Ο、 烧基比…基々：：-3·基々… 3-基_(^4院基_〇、w / 〇、WCl‘3垸基）·°比洛咬_ 1(CM燒基）-旅咬-2-基_Cl_4院基_〇、 137244.doc -6- 200938199 l-CCu烷基）_哌啶_3_基_c1-4烷基_〇、ΐ-γυ烷基）-哌 咬-4-基-Cw烷基_〇、卜(Cl.3烷基）_氮雜環庚烷_2_基_Ci 4 烧基-〇、1-((^3烷基）-氮雜環庚烷-3-基-Cw烷基-Ο、 1-((：1_3烧基）_氮雜環庚烷_4-基_(：1_4烷基_0、4-((：1.3烷 基）-嗎琳_2-基-Cw烷基-Ο-及4-((^_3烷基）-嗎啉-3-基-Cm 烷基-Ο， 其中

❷ R4表示可相同或不同之基團，其選自：〇H、Cl.3烷 基-〇、C3_6環烷基_〇、NH2、Cu烷基-NH、（Cu烷 基）2N、（2-曱氧基乙基）2n、〇比哈。定-1 _基、0底咬-1 _ 基、氮雜環庚烷-1·基、嗎啉_4_基、込肛氧氮雜環 庚烧-4-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2，1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛_8_基、8_氧雜_3_氮雜_ 雙裱[3.2.1]辛_3-基、哌嗪_1_基、4_((：13烷基）_哌 嗪-1-基、1，4-二氮雜環庚烷_卜基、4_(Ci3烷基 1，4-一氮雜環庚烷_1_基、11(：〇_]^、<：1_4烷基_(：0-NH、CK3 燒基 _〇_Cl 3 烷基 _c〇_丽、Ci * 烷基 _〇_ CO-NH、H2NCONH、匕—烷基 _nh c〇 nh & 3 烧基）2N_CONH、°比咯啶-1_基-CO-NH、哌啶-1-基-CO-NH、派嗪·丨基_c〇 NH、“（a成基）派嘻·卜 基-CO-NH、嗎啉 _4_ 基 _c〇 NH 及 ^ * 烷基 _s〇2_ NH， 同時在基團Rd之定義中上沭> h ^ 我T上it之吡咯啶基、哌啶基、氮雜環 庚烧-1 -基、旅口秦基、14- - + f·*· —氮雜環庚烷-1·基、嗎啉基-及 137244.doc 200938199 1，4-氧氮雜環庚烷-4-基可各自另外經一或兩個Cl.3烷基取 代， 且 其中上述苯基經基團R5單取代或雙取代，其中 R5表示氫，或 可相同或不同之基團，其選自： F、α、Br、I、OH、CN、Cw烧基、Cw烧基-〇、 CHF2、CF3、-o-chf2 及 _o-cf3， 且 除非另有說明，否則上述烷基可為直鏈或支鏈， A 表示-CO或-CVC3伸烧基， 同時-Ci-C3伸烧基可經基團R6 1_取代、2-取代、3-取 代或4 -取代， 且 R6可相同或不同且表示氫，或 選自OH、CVC4烷基及-0-CJ-C4烷基之基團， 該等化合物視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構 體、非對映異構體及混合物，及視情況其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 較佳式（I)化合物為彼等化合物，其中：

Ra表示選自以下各基團之基團：3_氣-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-曱基-苯基、2-氣-5- 137244.doc 200938199 曱基-苯基、4-氟-3-曱基-苯基-及3-氯·2_甲基-苯基， R 可相同或不同且表示氫或Cu烷基，

Rd表示Cw烷基-Ο， 除非另有說明’否則上述烷基可為直鏈或支鏈， A表示-CHWH2，同時-CHzCH2-基團可經1或2個甲基取 代， 該等化合物視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構 體、非對映異構體及混合物，及視情況其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 本發明另外係關於適用作藥物之式⑴化合物。 式⑴化合物較佳在氣管之發炎或過敏性疾病之情況下使 用。 式（I)化合物尤其較佳在選自以下各病之疾病的情況下使 用··慢性支氣管炎；急性支氣管炎；由細菌或病毒性感染 或真菌或蠕蟲引起之支氣管炎；過敏性支氣管炎；毒性支 氣管炎；慢性阻塞性支氣管炎（COPD);哮喘（固有或過敏 性）；兒科哮喘；支氣管擴張症；過敏性肺泡炎；過敏性 或非過敏性鼻炎；慢性竇炎；囊腫性纖維化或黏稠液病 (mucoviscidosis) ; α-l-抗胰蛋白酶缺乏症；咳嗽；肺氣 腫；間質性肺病；肺泡炎；氣管反應過度；鼻息肉；肺水 腫；不同起源之肺炎’例如由輕射誘發或由吸氣引起之肺 炎或傳染性肺炎，膠原病（collagenoses)，諸如紅斑性狼療 症 '全身性硬皮病、肉狀瘤病及伯克氏病（Boeck's disease) ’且用於治療由病毒、細菌或其他病因引發之哮 137244.doc 200938199 喘及COPD中之併發症，用於治療氣管或肺臟之病毒或細 菌感染。 亦尤其較佳在涉及自體免疫反應之發炎或過敏性疾病之 情況下使用式（I)化合物。亦尤其較佳在呈良性或惡性艘瘤 形式之疾病的情況下使用式（I)化合物。 本發明另外係關於一種含有式（I)化合物之醫藥調配物。 較佳使用含有式（I)化合物之經口投予之醫藥調配物。 本發明另外係關於藥物組合，其除含有一或多種式⑴化 合物之外還含有一或多種選自以下種類之化合物作為其他 活性物質：β模擬劑、抗膽鹼劑、皮質類固醇、其他 抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促效劑、H1 抗組織胺、PAF拮抗劑及PI3激酶抑制劑或其雙重或三重組 合0 所用術語及定義 術語「視情況經取代」在本發明之範相意謂上述基團 視情況經低級分子基團取代。被視作化學上有意義之低級 分子基團之實例為由卜25個原子組成之基團。此等基團較 佳對化合物之藥理學功效不具有負面作用。 舉例而言’該等基團可包含： •，情況雜有雜原子且視情況經環、雜原子或其他常見 官能基取代之直鏈或支鏈碳鏈； •由碳原子及視情況雜原子（其可又經官能基取代）組成 之芳環或非芳環系統； •許多由碳原子及視情況雜原子組成之芳環或非芳環系 137244.doc 200938199 故’八可藉由—或多個視情況雜有雜原子且視情況經 雜原子或其他常見官能基取代之碳鍵來鍵聯。 在本發明之標的物中亦包括本發明之化合物（包括其 鹽)，其中一或多個氯原子(例如-個、兩個'三個、四個 或五個氫原子）經氘置換。 田將彻]開放之連字符「_」用於取代基之結構式中 時將此連子付視為與分子之剩餘部分的鍵聯點。取代基 置換相應基團Ra、Rb笙。^：主 、 等右未將一側開放之連字符用於取 代基之結構式中，則與分子之剩餘部分的鍵聯點係自結構 式本身顯而易見。

通式⑴化合物可含有酸基（主要為缓基）及/或祕（諸如 胺g此基）。因此，通式⑴化合物可以内鹽形式，以與醫 樂學上可用之無機酸（諸如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸）或有 機酸（諸如順T烯二酸m、檸檬酸、酒石酸或 乙酸）之鹽形式，或以與醫藥學上可用之驗（諸如驗金屬或 鹼土金屬之氫氧化物或碳酸鹽、鋅或銨之氫氧化物或有機 胺，尤其諸如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺)之鹽形式存 在。為製備式（I)化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽，較佳使用 鹼金屬及鹼土金屬之氫氧化物及氫化物，而鹼金屬（尤其 鈉及鉀）之氫氡化物及氫化物為較佳者，且氫氧化鈉及氫 氧化卸為特佳者。（亦參見S Μ Birge等人 ’ j. p/^所 &ζ· (1977), μ，ι_19) 如已提及者’可將通式⑴化合物轉化為其鹽，尤其，就 醫藥用途而言，轉化為其與無機酸或有機酸之藥理學上可 137244.doc 200938199 接受之酸加成鹽。用於此目的之合適酸包括（例如）丁二 酸、氫漠酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁稀二酸、甲㈣ 酸、乳酸、麟酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或捧樣酸。另=s 可使用上述酸之混合物。 本發明係㈣各別化合物，其視情況呈個別非對映異構 體、個別非對映異構體及/或個別對映異構體之混合物、 其個別對映異構體或外消旋體之混合物的形式，呈互變異 構體之形式，以及呈游離驗之形式，或與藥理學上可接受 之酸的相應酸㈣鹽（諸如與氯_酸（例如鹽酸或氯漠酸）或 有機酸(諸如酒石酸、反丁烯二酸、檸檬酸或甲烷磺酸)之 酸加成鹽）之形式。 「保護基」出於本發明之目的為有機基團之集體術語， 當使用該等有機基團時，含有許多活性中心之分子之特定 官能基可暫時性受保護而不受試劑攻擊以使反應僅在所需 (不夂保護之）位點發生。保護基應在溫和條件下選擇性地 引入。其必須在待進行之反應及純化程序之所有條件下在 保護之持續時間内保持穩定；必須抑制外消旋作用及差向 異構化保護基應能夠在溫和條件下就高產量而言選擇性 地及理想地再次裂解。在此項技術中已知（例如phiHp

Kocienski，Protecting Groups，第 3 版，2004，THIEME, sumgan’ ISBN: 3 131370033)合適保護基、反應條件（溶 劑、溫度、持續時間等）之選擇以及用於移除保護基之選 擇方案。 「有機溶劑」在本發明之範疇内意謂可藉由物理方法溶 137244.doc -12- 200938199 解其他有機物質之有機低分子物質。溶劑欲適合之先決條 件在於溶解中之物質或已溶解之物質應在溶解過程期間均 未在化學上經改變，亦即溶液之組份應可藉由諸如蒸餾、 結晶、昇華、蒸發或吸附之物理分離過程以其最初形式回 收。出於各種原因’不僅可使用純溶劑而且可使用組合溶 解特性之混合物。實例包括： •醇’較佳為曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、環己醇； •二醇’較佳為乙二醇、二乙二醇； •醚/二醇醚，較佳為乙醚、第三丁基-甲醚、二丁醚、苯 甲醚、1，4-二噁烷、四氫呋喃、單乙二醇醚、二乙二醇 驗、三乙二醇醚、聚乙二醇醚； •酮，較佳為丙酮、丁酮、環己酮； • Sa ’較佳為乙酸醋、二醇g旨； •醯胺及其他氮化合物，較佳為N，N_二曱基曱醯胺、吡 咬、N-甲基σ比咯唆酮、乙腈； ❹ 瓜化13物，較佳為二硫化碳、二曱亞硬、環丁戚； •硝基化合物，較佳為硝基苯； 鹵代L，較佳為二氣曱烧、氣仿、四氣甲燒、三氯乙稀 • ^四氣乙烯、1，2·二氣乙炫、氯氣碳化物； •月曰族或脂環族烴’較佳為汽油、石油醚、環己炼、甲基 環己烷、十氫萘、祐_L ;或 又 芳私L，較佳為笨、曱苯、鄰二曱笨、間二笨、對二 甲苯； 或其相應混合物。 137244.doc •13· 200938199 術語非對映異構性純在本發明之範疇内描述式(i)化合物 係以至少85% de，較佳至少9〇%心，尤其較佳>95%心之 非對映異構純度存在。術語de(非對映異構過量）在此項技 術中為已知的且描述非對映異構化合物之光學純度。 術語對映異構性純在本發明之範嘴内描$式⑴化合物係 以至少85% ee ’較佳至少9〇% ee，尤其較佳>95% “之對 映異構純度存在。術語ee(對映異構過量)在此項技術中為 已知的且描述對掌性化合物之光學純度。 術浯「Cw烷基」（包括為其他基團之部分的彼等烷基） 意謂具有1至6個碳原子之支鏈及非支鏈烷基，且術語 「Cm烷基」意謂具有！至4個碳原子之支鏈及非支鏈烷 基。具有1至4個碳原子之烷基較佳，具有丨至2個碳原子之 烷基尤其較佳。實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、、異 戊基、新戊基或己基。縮寫Me、Et、„_Pr、'卜

Bu、ί-Bu等可視情況亦用於上述基團。除非另有說明否 則定義丙基、丁基、戊基及己基包括所討論之基團之所有 可能的異構形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異 丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。 術语「C】·3伸烷基」（包括為其他基團之部分的彼等伸烷 基）意謂具有1至3個碳原子之支鏈及非支鏈伸烷基。具有1 至2個碳原子之伸烷基較佳。實例包括：亞甲基、伸乙 基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、丨_甲基伸丙基、 1，1_二甲基伸乙基及1，2-二甲基伸乙基。除非另有說明， 137244.doc 14· 200938199 否則定義伸烷基包括所討論之基團之具有相同碳數的所有 可能的異構形式。因此，舉例而言，伸丙基亦包括卜甲臭 伸乙基。 Α

術語「（：3_7環⑨基」（包括為其他基團之部分的彼等環烧 基）意謂具有3或7個碳原子之環狀烷基。實例包括··環丙 基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另作說明， 否則環狀烷基可經一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第 三丁基、羥基及氟之基團取代。 術語「芳基」（包括為其他基團之部分的彼等芳基）意謂 具有6、1G或14個碳原子之芳環系統。實例包括： 萘，、蒽基或菲基’較佳芳基為苯基。除非另作說明了否 則芳族基團可經一或多個基團R5取代。 術語「芳基」在各情況下尤其較佳表讀RS單取代或雙 取代之笨基，其中取代基R5可相同或不同且 R 表不氯或 選自以下各基團之基團： C i .3 燒基-〇、 F、C卜 Br、I、0H、CN、Ci3燒基、 CHF2 ' CF3 ' -0-CHF2 及 •〇-CF3 〇 夕術°。#方基J意謂5-10員單環或雙環雜芳環，其中至 ::個C原子可經-或多個選自氧、氮及硫之雜原子置 、=等環含有足夠共轭雙鍵以形成芳族系統。上述雜環 -者可視m與苯環稠合。除非另外描述，否則雜 137244.doc •15- 200938199 芳環可攜帶（例如）—或

多個取代基。 由碳原子或（若可用）經由氮原子鍵 _雜環芳族基之實例：

琳、異喹琳、啥喏琳、苯 苯并噻唑、苯并異噻唑、 5-1〇員雙環雜芳環之_ .... 吲嗪、異吲哚、,唾、 并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、^ °比咬并嘧咬、喋咬、嘧π定并。密π定。

或比嗪基其在各情況下經基團R5單取代或雙取代，其中 取代基R可相同或不同且R5如上所定義。 「鹵素」在本發明之範疇内表示氟、氣、溴或碘。除非 相反地說明，否則將氟、氣及溴視作較佳鹵素。 取代基R可表示苯基或i-笨基乙基，較佳為苯基，其中 苯基核在各情況下經基團R1至R3取代。 取代基Ra尤其較佳表示選自3_氣_2_氟_苯基、3_氣_4_氟_ 苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-曱基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基-及3-氣_2-曱基-苯基之基團。取 代基Ra尤其最佳表示3-氣-2-氟-苯基。 取代基Rb可表示氫，或選自Cw烷基、C3.6環烷基-及C3-6 環烷基-C!-3烷基之視情況經取代基團，較佳為氫及Cl_3烷 137244.doc • 16 - 200938199 基，尤其較佳為氫及ρ基。 取代基Rc可表示氫，或選自以下各基團之視情況經取代 基團：c〗_6烷基、c3-6環烷基、c3_6環烷基_Cl_3烷基、^ 6 炫基-CO、c3.6環烷基-CO、C3-6環烷基-Cw烷基-CO、Ci 6 烧基-S02、c3.6環烷基-S02-、C3_6環烷基-Cw烷基-s〇2、 苯基-CO-及苯基-S〇2，較佳為氫及c!_3烧基，尤其較佳為 氫及曱基。 取代基Rd可表示氫或 選自以下各基團之基團： F、a、Br、I、OH、Cm烷基、d-4烷基-〇、經 1至 3 個I原子取代之Ct·2烷基-〇、C3·7環烷基_〇、cs_7環燒 基-Ci_4烷基-〇、四氫呋喃_3_基_〇、四氫哌喃·3基· 〇、四氫哌喃-4-基-〇、四氫呋喃基-Cb4烷基_〇_及四 氫哌喃基-Cw烷基-〇， 或 M-C】·4烧基’其中基團R4之鍵聯可經由烷基之各c原 子來發生， 或 R4-C2·4烷基-〇，其中基團R4係藉由至少2個c原子與 氧原子分離， 或 選自以下各基團之基團： 〇比略啶_2·基-Ci_4烷基-〇、吡咯啶-3-基-Cm烷基-〇、 哌啶-2-基-Cw烷基-〇、哌啶_3_基_Ci4烷基_〇、哌啶_ 137244.doc -17· 200938199 基-Cl-4烷基〇、氮雜環庚烷烷基_〇、氮雜 環庚烷-3-基-Cl_4烷基_〇、氮雜環庚烷_4基' 4烷基_ 〇、嗎琳-2-基-Cl.4院基_〇、嗎琳_3_基_Ci4燒基_〇、卜 (Cw烷基）-吡咯啶-2-基-Cl.4烷基_〇、卜⑴…烷基）_吡 咯啶-3-基-Cw烷基-〇、烷基）_哌啶_2_基'Μ烷 基-〇、炫基）派咬_3_基心“院基_〇、wcu烧 基）-哌啶-4-基-Cw烷基_〇、烷基）_氮雜環庚烷_

2-基-Cw烷基-0、1-((^.3烷基）_氮雜環庚烷_3_*_Ci4 烷基·〇、lKCw烷基）_氮雜環庚烷_4_基_Ci 4烷基_〇、 MCu炫基）-嗎啉-2-基-C!-4烷基_〇及4-((^.3烷基）-嗎 啉-3-基-Cw烷基-0-， 較佳為Ci_3烧基-0-，尤其較佳為ch3-〇-， 其中在基團Rd之定義中上述之„比咯咬基、旅嚏基、氮雜 環庚烧-1-基、哌嗪基、14-二氮雜環庚烷_丨_基、嗎啉基及 1，4-氧氮雜環庚烷_4_基可各自另外經一或兩個Cl-3烷基取 代，

且 其中上述苯基經基團R5單取代或雙取代。 取代基R1可表示氫或 選自以下各基團之基團： F、Cl、Br、I、〇CH2F、OCHF2、〇CF3、CH2F、 CHF2、CF3、CN、N〇2、NH2及 〇H， 或 選自以下各基團之基團： 137244.doc -18- 200938199

Cw烷基、c】.4烷基_〇、c2_3烯基、c2_3炔基、 本基、本基-Ο、苯基-Cu烧基、苯基-Ci_3燒基_〇、雜 芳基、雜芳基-〇、雜芳基_Cl_3烷基及雜芳基_Ci 3烷 基-0， 其中上述苯基經基團R5單取代或雙取代， 較佳為氫、氟、氣、溴或曱基，尤其較佳為氫、氟、氣或 甲基。 取代基R2可表示氫或 選自以下各基團之基團·· F、Cl、Br、I、〇CH2F、OCHF2、〇CF3、CH2F、 CHF2、CF3、CN、N02、NH2及 OH， 或 選自以下各基團之基團：

Cw烧基、CN4烷基·〇、c2.3烯基、c2_3炔基、 苯基、苯基-〇、苯基-Cu烷基、苯基_Ci3烷基_〇、雜 芳基、雜芳基-Ο、雜芳基-Cw烷基及雜芳基_Ci3烷 基-O’其中上述苯基經基團R5單取代或雙取代， 較佳為氫、氟、氣或甲基，尤其較佳為氫、氟或氯。 取代基R3可表示氫，或 選自F、c卜Br及CH3之基團， 較佳為氫。 取代基R4可表示可相同或不同之基團，其選自： OH、Ci.3 烧基-〇、c3.6 環烧基-0、NH2、Ci_3 烧基-NH、 (C卜3烧基）2N、（2-甲氧基乙基）2N、吼哈咬小基、σ底咬小 137244.doc -19- 200938199 基、氮雜環庚烷-1-基、嗎啉_4_基、M_氧氮雜環庚烷_4_ 基、2-氧雜_5-氮雜-雙環[2·2 ^庚巧·基、3·氧雜_8_氮雜-雙 環[3·2.1]辛-8-基、8-氧雜_3_氮雜-雙環[321]辛_3基、哌 嗪-1-基、‘(Cw烷基）-哌嗪_丨_基、Μ_二氮雜環庚垸+ 基、MCw烷基）-1,4-二氮雜環庚烷小基、HCO-NH、（：丨_4 烷基-CO-NH、C〗-3烷基-〇_Cl 3烷基 _c〇_NH、Cl 4烷基 _〇、 CO-NH、H2NCONH、Cu烷基-NH-CO-NH、（Cu 烷基)2n_ CONH、吡咯啶-1-基-CO-NH、哌啶-1-基-CO-NH、哌嗓小 基-CO-NH、4-((^-3 烷基）-哌嗪 _；μ 基 _C0_NH、嗎啉_4_基_ CO-NH-及 Ci.4烷基-S02-NH-。 取代基R5可表示氫，或 可相同或不同之基團，其選自： F、（：卜 Br、I、OH、CN、Cu 炫基、Cu 烧基-〇、 CHF2、cf3、-o-chf2及-〇-CF3。 A可表示-CO或-CVC3伸烷基，較佳為-CH2CH2， 其中-CrC3伸烷基可經基團r6 1_取代、2-取代、3-取 代或4-取代’較佳1-取代或2-取代。 取代基R6可相同或不同且可表示氫，或 選自OH、CrC4烧基及-O-q-C4烧基之基團，較佳為曱 基。 A之尤其較佳定義為-CH2CH2-。 製備方法 以下方法適用於（例如）製備通式（I)化合物： a)使以下通式之化合物： 137244.doc •20- 200938199

RlRd如上所定義，與以下通式之化合物反應：

其中

Rb、1T及A如上所定義且zl表示脫離基，諸如鹵素原子（例 如氣、溴或碘原子）、磺醯氧基（諸如曱烷磺醯氧基或對甲 苯確醯氧基）或羥基。 對於通式（III)化合物（其中Z1表示齒素原子或磺醯氧 基）’ δ亥反應係在諸如乙醇、異丙醇 '乙腈、甲苯、四氫 呋喃、1，4-二噁烷、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二曱亞颯或N—曱 基吡咯啶酮之溶劑中，較佳在諸如碳酸鉀、碳酸鉋、氫氧 化鉀、第二丁醇鉀、氫化鈉或Ν_乙基_二異丙胺之鹼存在 下，在20°C至160°C範圍内之溫度下，例如在6(rc至14〇<t 範圍内之溫度下便利地進行。 對於通式III化合物（其中Ζι表示羥基），該反應係在脫水 劑存在下’較佳在膦及偶氮二曱酸衍生物（諸如三苯膦/偶 氮二甲酸二乙酯）存在下，便利地在諸如二氣曱烧、乙 137244.doc •21 - 200938199 腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、曱苯或乙二醇二乙醚之溶劑 中，在-50°C與150°C之間的溫度下，但較佳在-20°C與80°C 之間的溫度下進行。 b)為製備通式I化合物（其中Rb&Re各自表示氫原子且A 表示-CO-基團），使以下通式之化合物：

其中

Ra&Rd如上所定義，與鹼金屬氰化物及碳酸銨反應。 反應例如在溶劑或溶劑混合物（諸如曱醇、乙醇、乙醇/ 水或異丙醇）中在環境溫度與120°C之間的溫度下進行。例 如在以下公開案中可發現對合成乙内醯脲之進一步提及： Meusel, M.; Guetschow, M., Organic Preparations and Procedures International (2004)，36(5)，391-443 ° c)使通式（V)化合物：

其中Rb、Rc、Rd及A如上所定義，與鹵化劑（例如醯基鹵， 諸如亞硫醯氯、亞硫醯溴、三氯化磷、五氯化磷或氧氯化 磷）反應以獲得通式（VI)之中間化合物， 137244.doc -22- 200938199 z2

其中Rb、Rc、Rd及A如上所定義且z2表示諸如氣或溴原子 之素原子， 且隨後與通式（VII)化合物或其鹽反應， φ Ra-NH2(VII)， 其中Ra如上所定義。 與鹵化劑之反應視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、乙腈或 曱本之浴劑中且視情況在諸如二乙基笨胺、0比唆、三 乙胺或N-乙基-二異丙胺之驗存在下，在2〇。〇至16〇。〇、較 佳40°C至120°C之範圍内的溫度下進行。然而，反應較佳 係與亞硫醯氯及催化量之Ν,Ν-二甲基甲醯胺在反應混合物 之沸點溫度下進行，或與氧氯化磷在乙腈中在三乙胺存在 〇 下在反應混合物之沸點溫度下進行。 通式（VI)化合物與通式（VII)化合物或其鹽的反應便利地 在諸如乙醇、異丙醇、乙腈、i，‘二噁烷或Ν，Ν二甲基曱 醯胺之溶劑中’視情況在諸如碳酸舒、三乙胺或Ν_乙基_ 二異丙胺之驗存在下’在2〇。(：與160°C、較佳60。(：至120°C 之範圍内的溫度下進行。然而，反應較佳在異丙醇中在反 應混合物之沸點溫度下進行。 通式（V)化合物之獲得通式（I)化合物的反應亦可以一鍋 137244.doc -23- 200938199 反應形式（例如在乙腈中在三乙胺存在下）進行。 取代烷氧基中一者） 使以下通式之化合物： d)為製備通式I化合物（其中…表示上文提及之視情兄广 R\

應 Z3-Rd，(IX) 其中Rd’表示選自以下各基團之基團： l丨烷基、經1至3個 氟原子取代之Cw烷基、C3.7環烷基、 基、四虱°夫择-3-基、四氫n辰喃_3_基、& ^ + Lj丞、四氫哌喃-4-基、四 虱呋喃基-C1-4烧基及四氫a辰喃基-C!·4燒基， 或 ❹ R4_C2·4烧基，其中基團R4係藉由至少2個C原子與"分 離’ 或 選自以下各基團之基團： 吡咯啶_2·基_c〗_4烷基、吡咯啶_3· 总-C卜4炫基、娘唆_ 2-基-C丨·4院基、哌啶_3_基_(^ a烷a A . I·4烷基、哌啶-4·基-C,_4烷

基、虱雜環庚烷-2-基-C丨4烷基、备A 丨_4氣巷乳雜環庚烷-3-基-Cl.4 137244.doc -24- 200938199 燒基、氮雜環庚烷-4-基-Cu烷基、嗎啉-2-基 基、嗎琳-3-基-C!·4烧基、Ι-βυ烧基）-。比洛咬_2-基_ Cl-4燒基、1-(C〗.3烷基）-吡咯啶-3-基-Cw烷基、 烧基）-°底啶-2-基-Cm烷基、Ι-βυ燒基）-哌啶-3-基-Cw 燒基、1-CC〗·3烷基）-哌啶_4-基-Cw烷基、卜（Cw烷基）_ 氮雜環庚烷-2-基-Cm烷基、烷基）·氮雜環庚烷_ 3-基-Cm烧基、lyc!·3烷基）-氮雜環庚烷_4_基-Cw烷 基、4-((^.3烷基）-嗎啉-2-基-Cw烷基、‘（Cu烷基）-嗎 啉-3-基-Cw烷基， 且 Z表不脫離基，諸如齒素原子、烷基磺醯氧基、芳基磺醯 氧基或經基。 若脫離基為諸如氯、溴或埃原子之鹵素原子或諸如甲烷 磺醯氧基或對甲笨磺醯氧基之烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧 基’則反應較佳在諸如碳酸钟、碳酸铯、氫氧化鉀、氫化 鈉或N-乙基-二異丙胺之有機或無機驗存在下進行。若脫 離基為羥基，則反應係在脫水劑存在下，較佳在膦及偶氮 二曱酸衍生物（諸如三苯膦/偶氮二曱酸二乙酯）存在下進 行。 e)為製備通式I化合物，其中Rd表示r4，_C2-4烷基_〇_基 團，其中基團R4'係藉由至少2個C原子與氧原子分離，真 R4·表示選自以下各基團之基團：ΝΑ、c丨·3烷基_NH、（CM 烷基）2N、（2-曱氧基乙基）zN、吡咯啶基、哌啶基、 氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、1,4-氧氮雜環庚烷_4_基、2- 137244.doc •25· 200938199 氧雜_5'氮雜_雙環U.2.1]庚-5-基、3·氧雜-8·氮雜-雙環 [3.2.1]辛-8-基、8_氧雜_3_氮雜_雙環[3.21]辛_3_基、哌嗪_ 1-基、4-((^.3烷基）哌嗪_丨_基、丨，^二氮雜環庚烷_丨_基、4_ (Cw烷基）-1，4_二氮雜環庚烷_丨_基’ 使以下通式之化合物：

其中Ra、Rb、1^及八如上所定義真Z4表示諸如鹵素原子（例 如氯、溴或碘原子）或磺醯氧基（諸如甲烷磺醯氧基或對曱 苯磺醯氧基）之脫離基，與以下物質反應： H-R4 (XI) 其中R4'如上所定義。 f)為製備通式1化合物（其中Rb表示氫原子）， 自以下通式之化合物裂解保護基：

其中Ra、R。、Rd&A如上所定義且Rb，表示例如視情況經取 代之苯甲基、第三丁基或2-(三甲基矽烷基）乙基之保護 137244.doc -26 - 200938199 視it況l取代之苯甲基係（例如）以氯解方式裂解，例如 以氫在諸如絶/炭之催化劑存在下，在諸如甲醇、乙醇、 乙酸乙醋或冰乙酸之合適溶劑中，視情況添加諸如鹽酸之 酸，在ot：與l0(rc之間的環境溫度下但較佳在啊與 .之間的環境溫度下，且在1巴至7巴、但較佳3巴至/巴 t氫壓力下裂解。2,4_二甲氧基笨甲基較佳在三說乙酸中 在苯曱醚、硫代苯甲醚、五甲基苯或三乙基石夕烧存在下裂 解。 β 視情況經取代之苯甲基或第三丁基可（例如）亦藉由在視 情況使用諸、異丙醇、二氣甲院或甲苯之溶 劑的情況下，視情況在苯甲喊、硫代苯甲謎、五甲基笨或 三乙基石夕燒存在下以諸如三氣乙酸、鹽酸或氯漠酸之酸處 理而裂解。 2-(三曱基石夕焼基）乙基係例如藉由在視情況使用諸如四 氫呋喃或1 ’4-二噁烷之溶劑的情況下，以諸如氟化四丁銨 _ 之氟化物處理而裂解。 ❹ 例如在"Protective Groups in 〇rganic Synthesis"， Theodora W. Greene 及 peter G M Wuts，Wiley VCH* Philip Kocienski，Protecting Gr〇ups，第 3 版，2〇〇4, THIEME中描述其他合適的保護基及將其引入及裂解的可 能方式6 g)為製備通式I化合物（其中RC表示氫原子）， 自以下通式之化合物裂解保護基： 137244.doc -27· 200938199

RVH

其中Ra、Rb、Rd及A如上所定義且rc’表示保護基，例如視 情況經取代之苯曱基或甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、甲 氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基或苯曱氧基羰基。 保護基係（例如）在〇°C與120。(：之間的溫度下，較佳在 10 C與100 C之間的溫度下’在水性溶劑中，例如在水、 異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或丨，4_二噁烷/水中，在 諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸之酸存在下或在諸如氫氧化鈉 或氫氧化钟之驗金屬驗存在下以水解方式裂解，或例如在 碘三曱基矽烷存在下以非質子方式裂解。 視情況經取代之苯f基或苯甲氧基羰基苯甲基例如以氫 解方式裂解，例如以氫在諸如鈀/炭之催化劑存在下，在 諸如曱醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸之合適溶劑中，視情 況添加諸如鹽酸之酸，在〇°C與1〇(rc之間的溫度下，但較 佳在20 C與60 C之間的溫度下，且在【巴至7巴、但較佳3 巴至5巴之氫壓力下裂解。 第三丁氧羰基較佳藉由在視情況使用諸如二氣甲烷、 M-二噁烷、曱醇或乙醚之溶劑的情況下，以諸如三氟乙 酸或鹽酸之酸處理而裂解。 三氟乙醯基較佳藉由視情況在諸如乙酸之溶劑的存在 下在50 C與12〇 C之間的溫度下，以諸如鹽酸之酸處理 137244.doc •28· 200938199 而裂解，或藉由視情況在諸如四氫呋喃之溶劑的存在下， 在0°C與50°C之間的溫度下，以氫氧化鈉溶液處理而裂 解。 其他合適的保護基及將其引入及裂解的可能方式已描述 於例如"Protective Groups in Organic Synthesis"，Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts，Wiley-VCH或 Philip Kocienski, Protecting Groups，第 3版，2004, THIEME 中。 h)為製備其中A表示-C2-C3伸烷基之通式I化合物： 將以下通式之化合物環化：

(XIV)， 其中Ra、Rb、Rc及Rd如上所定義，A'表示-C2-C3伸烧基且

Z5表示諸如素原子、羥基或烷氧基之脫離基。 若脫離基為羥基，則該反應係在諸如Ν，Ν’-羰基二咪 唑、Ν，Ν'-二環己基碳化二亞胺、四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’Ν'-四曱錁（TBTU)或六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三 唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲錁（HATU)之脫水劑存在下，便利 地在諸如二氯曱烷、Ν,Ν-二曱基甲醯胺、乙腈、四氫呋 喃、1,4-二噁烷或乙二醇二乙醚之溶劑中，在-50°C與 100°C之間的溫度下，但，較佳在-20°C與60°C之間的溫度 下進行。 137244.doc -29- 200938199 若脫離基為自素原子，則反應較佳在諸如三乙胺、吼〇定 或N-乙基-二異丙胺之驗存在下，便利地在諸如二氯曱 烧、N，N-二甲基曱酿胺、乙腈、四氫η夫喃、1，4_二。惡院或 乙二醇二乙醚之溶劑中，在_5(TC與loot：之間的溫度下， 但較佳在-20°C與60°C之間的溫度下進行。 若脫離基為烷氧基，則反應視情況在諸如碳酸鉀、氫氧 化鈉、三乙胺或N-乙基-二異丙胺之驗存在下，便利地在 諸如曱醇、乙醇、異丙醇、二氯曱烷、Ν,Ν-二曱基曱醯 胺、乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷或乙二醇二乙醚之溶劑 中’在-50°C與120°C之間的溫度下，但較佳在〇°c與8(TC 之間的溫度下進行。 若根據本發明獲得含有胺基、烷基胺基或亞胺基之通式 I化合物，則其可藉由醯化或磺醯化轉化為通式〗之相應醯 基或磺醯基化合物，其中所用醯化劑可為（例如）羧酸鹵化 物、羧酸酐及羧酸，其中存在諸如Ν,Ν，-羰基二咪唑、 Ν，Ν’-二環己基碳化二亞胺或四氟硼酸〇_(苯并三唑_丨_基）_ Ν，Ν，Ν·Ν’-四甲錁之活化劑及作為磺醯化劑之磺醯基鹵， 及/或 若獲得含有胺基、烷基胺基或亞胺基之通式I化合物， 則其可藉由烷基化或還原性烷基化轉化為通式I之相應烷 基化合物，及/或 若獲得含有烷氧羰基之通式I化合物，則其可藉由酯裂 解轉化為羧酸，及/或 若獲得含有烷氧羰基之通式I化合物，則其可藉由與胺 137244.doc -30- 200938199 之反應轉化為羧酸醯胺衍生物，及/或 若獲得含有羧基之通式I化合物，則其可藉由與胺n 應轉化為羧酸醯胺衍生物。 在上述反應中，所存在之任何反應性基團（諸如經基、 ，胺基、烷基胺基或亞胺基）均可在反應期間受習知保護基 保護，該等習知保護基在反應之後再次裂解。 舉例而言，羥基之保護基可為三曱基矽烷基、乙酿基、 二本甲基、苯曱基或四氯娘喊基。 胺基、烧基胺基或亞胺基之保護基可為（例如）甲醜美、 乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基'第三丁氧羰基、苯甲氧 基羰基、苯甲基、曱氧基苯曱基或2,4_二曱氧基笨甲基。 任何所用保護基均視情況隨後（例如）藉由在〇°c與12〇t： 之間的溫度下，較佳在1(rc與100°c之間的溫度下，在水 溶劑中（例如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或 1，4-二噁烷/水中），在諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸之酸存 〇 在下或在諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬鹼存在下水解 而裂解’或例如在碘三曱基矽烷存在下以非質子方式而裂 解。 • 然而，苯甲基、曱氧基苯甲基或苯甲氧基羰基係藉由氫 • 解裂解’例如以氫在諸如鈀/炭之催化劑存在下，在諸如 醇乙醇乙酸乙s旨或冰乙酸之合適溶劑中，視情況添 加諸如鹽酸之酸，在0°C與loot之間的溫度下，但較佳在 20 C與60 c之間的溫度下，且在1巴至7巴、但較佳3巴至5 巴之氫壓力下裂解。然而，2,4_二曱氧基苯甲基較佳在三 137244.doc -31 · 200938199 氣乙酸中在苯曱喊、硫代苯甲驗、五甲基苯或三乙基石夕烧 存在下裂解。 第一丁基或第二丁氧羰基較佳藉由在視情況使用諸如二 氣甲烷1，4-一噁烷、甲醇、異丙醇或乙醚之溶劑的情況 下，以諸如三氟乙酸或鹽酸之酸處理或以碘三甲基矽烷處 理而裂解。 三氟乙醯基較佳藉由視情況在諸如乙酸之溶劑存在下， 在5〇C與120C之間的溫度下以諸如鹽酸之酸處理而裂 解，或藉由視情況在諸如四氫呋喃之溶劑存在下，在 與5〇 C之間的溫度下以氫氧化鈉溶液處理而裂解。 例如在"Protective Groups in 〇rganic Synthesis"， Theodora W. Greene 及 Peter G. M Wuts，Wiley_vcHi Philip Kocienski，pr0tecting Gr〇ups，第 3版，2〇〇4, thieme 中描述其他合適的保護基及將其引入及裂解的可能方式。 此外，如上提及，所得之通式合物可離析為其對映 異構體及/或非對映異構體。因此，舉例而言，順式/反式 /¾合物可離析為其順式及反式異構體，且具有至少一個光 學活性碳原子之化合物可分離為其對映異構體。

因此，舉例而言，所得之順式/反式混合物可藉由層析 離析為其順式及反式異構體，所得之以外消旋體形式出現 之通式I化合物可藉由本身已知之方法（參看AUinger n L 及 Eliel Ε· L·於’’Topics in Stereochemistry，，，第 6卷，Wiley

Interscience，1971中）分離為其光學對映體且具有至少^個 不對稱碳原子之通式I化合物可基於其物理化學差異使用 137244.doc -32- 200938199 本身已知之方法（例如藉由層析及/或分步結晶）離析為其非 對映異構體，且若此等化合物以外消旋形式獲得，則其可 隨後離析為如上所述之對映異構體。 對映異構體較佳藉由以下方法來分離：對掌相管柱分 - 離，或自光學活性溶劑再結晶；或與可與外消旋化合物 (特定言之其酸及活化衍生物或醇）形成鹽或衍生物（諸如酯 或醯胺）之光學/舌性物質反應，且例如基於其溶解性差異 Φ 來分離由此獲得之鹽或衍生物之非對映異構混合物，同時 藉由合適藥劑之作用，游離對映體可自純非對映異構鹽或 衍生物釋放。常用光學活性酸為（例如）D形式及[形式之酒 石酸或二苯甲醯基酒石酸、二鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、 扁桃酸、樟腦磺酸、麵胺酸、天冬胺酸或奎尼酸。光學活 性醇可為（例如）(+)薄荷腦或㈠薄荷腦且醯胺中之光學活性 醯基例如可為（+)薄荷基氧羰基或（-)薄荷基氧羰基。 此外，可將所得之式;[化合物轉化為其鹽，尤其對於醫 ❹ 藥用途而吕用無機或有機酸或驗將其轉化為生理學上可接 ^:之鹽。可用於此目的之酸包括（例如）鹽酸、氫溴酸、硫 酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、 - 反丁烯二酸、丁二酸、苯曱酸、水揚酸、扁桃酸、乳酸、 . 丙二酸、檸檬酸、L-蘋果酸、L-酒石酸或順丁烯二酸。用 於此目的之合適鹼包括（例如）氫氡化鈉溶液、氫氧化鉀溶 液、氫氧化鈣、二乙醇胺或N_曱基_D_葡糖胺。 用作起始物質之通式Π至XIV之化合物係在某種程度上 自文獻獲知或可藉由自文獻獲知之方法（參看實例I至XH) 137244.doc -33- 200938199 在視情況額外引入保護基之情況下獲得。 例如在"March’s Advanced Organic Chemistry"，Michael B. Smith 及 Jerry March，Wiley-VCH 中或在由 Thieme 出版之 ” Science of Synthesis/Houben-Weyl"中描述製備起始物質 之標準方法。 舉例而言，通式（V)及（VI)化合物可如下獲得：

流程1 自通式（XV)化合物（其中PG表示諸如苯甲基、4-甲氧基 苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基之保護基）起始’以通式（ΙΠ) 化合物與先前所述方法a)類似地進行反應以獲得通式 (XVI)化合物。通式（XV)化合物係自文獻（例如參看WO 2004/108664或WO 2007/003486)獲知或可藉由自文獻獲知 之方法獲得。 若PG表示苯甲基，則以氫（例如）在諸如鈀/炭之催化劑 存在下（例如與實例XI類似）進行保護基自通式（XVI)化合物 的裂解以獲得通式（V)化合物。若PG表示4-甲氧基苯甲基 137244.doc -34· 200938199 或2,4-二曱氡基苯曱基’則保護基之裂解亦可以氧化方式 (例如以硝酸鈽（IV)銨或以2,3-二氣_5,6-二氰基-1，4-苯醌）或 以酸（例如以三氟乙酸在苯甲醚、硫代苯甲醚、五曱基苯 或三乙基石夕烧存在下）進行。 如在先前方法c)中所述，通式（V)化合物可接著轉化為 通式（VI)化合物。流程1之化合物中Rb、RC、Rd、A、Z1及 Z2之含義如上文提及般定義。

❹ 如在上文中已提及，本發明之通式（I)化合物及其生理學 上可接受之鹽具有有價值之藥理學特性，尤其為對由表皮 生長因子受體（EGF-R)介導之信號轉導的抑制作用，同時 此可（例如）藉由抑制配位體鍵結、受體二聚化或酪胺酸激 酶本身來達成。亦有可能阻斷信號傳輸至位於下游遠處之 組份。 【實施方式】 以下實例意欲說明本發明而不對其構成限制： 製備起始化合物

實例I 反式1-(2-胺基-乙基胺基）-4-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基）_7_甲 氧基-喧唾琳-6-基氧基卜環己燒甲酸甲醋

137244.doc •35- 200938199 將3.30 ml三氟乙酸添加至13 ml二氣曱烷中之1.60 g反式 1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基胺基）_4_[4_(3_氯-2-氟-苯基 胺基）-7-甲氧基-喹唑琳-6-基氧基]-環己烧甲酸甲酯中。在 環境溫度下將反應混合物授拌三小時，接著再添加1 mL三 氟乙酸。在另一小時之後，反應結束且將反應混合物蒸發 以縮減體積，溶解於二氣曱烷及一些曱醇中且以10%碳酸 鉀溶液鹼化。分離出有機相且以二氣甲烷萃取水相。將經 合併之有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮減體積。 產量：1.30 g(理論值之97%) 質譜（ESI+): m/z=518, 520 [M+H] + 與實例I類似地獲得以下化合物： (1)反式1-胺基-4-[4-(3-氣-2-氟·苯基胺基）-7-曱氧基-喹 唑啉-6-基氧基]-環己烷甲酸甲酯

質譜（ESI+): m/z=475, 477 [M+H] + (2)反式4-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基）-7-甲氧基·喹唑啉-6-基氧基]-1-(2-曱胺基-乙基胺基）-環己烷甲酸甲醋

137244.doc -36 - 200938199 質譜（ESI+): m/z=532, 534 [M+H] + (3)順式1-(2-胺基-乙基胺基）-4-[4-(3-氣-2_氟-苯基胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]_環己烷甲酸甲西旨

Φ 實例II 反式1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基胺基）-4-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6·基氧基】•環己烷甲酸曱酯

在氬氣氛下將0.44 g N-第三丁氧羰基-2-胺基乙醛添加至 40 ml四氩呋喃中之1.20 g反式卜胺基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基 胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-環己烷曱酸甲酯中。接 著添加0.18 ml冰乙酸及〇·80 g三乙醯氧基硼氫化鈉且在環 土兄皿度下將反應混合物授掉隔夜。當反應尚未結束時，將 90 mg N-第二丁氧幾基-2-胺基乙路及2〇〇 mg三乙醯氧基蝴 氫化鈉均再添加兩次。在環境溫度下歷時另一夜之後，反 應70成。以乙酸乙醋稀釋反應混合物且將其與氫氧化納溶 137244.doc -37- 200938199 液組合。分離出有機相且以乙酸乙醋萃取水相。以飽和氯 化鈉溶液洗滌經合併之有機相，經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮 減體積。使粗產物在未經任何進一步純化之情況下進一步 反應。

Rf值：0.35(石夕膠，二氣曱烷/曱醇/濃氨=9〇:1〇:1) 質譜（ESI+): m/z=618, 620 [M+H] + 與實例II類似地獲得以下化合物： (1)反式1-[2-(1^-第三丁氧羰基_;^-甲基_胺基）_乙基胺基]_ 4-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基）_7_曱氧基_喹唑啉_6_基氧基]_環 己烷甲酸甲酯

質譜（ESI+): m/z=632, 634 [M+H] + (2)順式1 -(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基胺基）-4-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基）-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-環己烷甲酸曱酯

質譜（ESI+): m/z=618, 620 [M+H] + 137244.doc ·38· 200938199 實例πι 反式1-第三丁氧基幾基胺基_4_【4(3氣_2氟苯基胺基 甲氧基-喹唑啉-6-基氧基】_環己烷曱酸曱酯

t唑琳-6-醇 於23 ml N，N-二甲基曱醯胺中之混合物加熱至5〇它。接著 添加2.30 g碳酸鉀及4.40 g順式丨_第三丁氧基羰基胺基_4_ 甲烷磺醯氧基-環己烷甲酸甲酯。將反應混合物加熱至 80°C且在此溫度下攪拌隔夜。接著再添加丨〇〇 g順式丨第 三丁氧基幾基胺基-4-甲烷磺醯氧基-環己烷甲酸甲酯及 0.90 g碳酸鉀。在80°C下再歷時4小時之後，將反應混合物 冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯稀釋且以水洗滌若干次。將 有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮 減體積。藉由經由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇/濃氨 (98/2/0.1至8/2/0.1)層析來純化燒瓶殘餘物。 產量：5.50 g(理論值之93%) 質譜（ESI+): m/z=575, 577 [M+H] +

實例IV 順式1-第三丁氧基羰基胺基-4-甲烷磺醯氧基-環己烷甲酸 甲酯 137244.doc •39· 200938199

Ο

將1·40 ml甲燒續酸氯化物逐滴緩慢添加至45姐丨二氣甲 烧中之4.39 g順式卜第三丁氧基羰基胺基_4_羥基_環己燒甲 酸甲酯及2·80 ml三乙胺中，同時以冰浴冷卻，保持溫度在 l〇°C以下。接著使反應混合物達到環境溫度且授拌隔夜。 接著添加20 mi飽和碳酸氫鈉溶液，分離各相且以二氯曱 烷萃取水相。以飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相，經 硫酸鎂乾燥且蒸發以縮減體積，留下黏性油狀物。使粗產 物在未經任何進一步純化之情況下進一步反應。 產量：5.44 g(理論值之96%)

Rf值：0.50(石夕膠，二氣曱烷/甲醇=95:5); 質譜（ESI+): m/z=352 [M+HJ +

實例V 順式1-第三丁氧基羰基胺基羥基_環己烷曱酸甲酯

0〆" 使45 ml四氫呋喃中之4.50 g卜第三丁氧基羰基胺基_4_ 側氧基-環己烷甲酸甲醋與6 ml水及63〇mg.氫化鈉在氬氣 虱下組合。將反應混合物在環境溫度下攪拌兩個小時，以 乙醚稀釋，與！ N鹽酸組合且充分攪拌。將有機相分離 137244.doc 40- 200938199 出，以10%碳酸鉀溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂 乾燥且蒸發以縮減體積。留下無色油狀物，其缓慢結晶隔 夜。 產量：4_39 g(理論值之97%) 質譜（ESI+): m/z=274 [M+H] +

實例VI 1-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧基-環己烷甲酸曱酯

°/ 將3.90 g碳酸鉀及1.30 ml碘代甲烷添加至45 ml N，N-二 甲基曱醯胺中之4.65 g 1-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧基-環己烷曱酸中且在環境溫度下將反應混合物攪拌三小時。 接著使用旋轉式蒸發器蒸餾出溶劑且使殘餘物在10%碳酸 鉀溶液與乙醚之間分配。將水相分離出且以乙醚萃取，且 φ 以飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相，經硫酸鎂乾燥且 蒸發以縮減體積。留下無色油狀物，其緩慢結晶。 質譜（ESI+): m/z=272 [M+H] +

‘實例VII 順式1-胺基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基）-7-曱氧基-喹唑啉-6-基氧基】-環己烷甲酸甲酯 137244.doc -41- 200938199

將1·95 g順式/反式ι_胺基_4·[4·(3-氯-2-氟-苯基胺基）_7_ 甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-環己烷甲酸溶解於少量甲醇中 且在以冰浴冷卻的同時，將此混合物逐滴添加至7〇〇 μ1亞 硫酿氣於20 ml甲醇中之溶液中。在攪拌下將反應混合物 加熱至環境溫度隔夜且接著再回流2小時。當仍未看到反 應時’冷卻反應混合物，在以冰浴冷卻的同時將其與另一 700 μΐ亞硫醯氣組合’且再回流8小時。當在冷卻至環境溫 度之後反應仍未完成時’在以冰浴冷卻的同時再添加7〇〇 μΐ亞硫醯氣。再回流4小時之後，反應完成’且使用旋轉 式療發器蒸館出溶劑。使燒瓶殘餘物在二氣甲烧與i 〇%破 酸鉀溶液之間分配。將水相分離出且以二氣曱烧萃取。將 經合併之有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮減體積0經由逆 相管柱用乙腈/水/氨混合物作為溶離劑來層析燒瓶殘餘 物，在該過程中可分離順式與反式化合物。 產量：330 mg(理論值之16%) 質譜（ESI+): m/z=475, 477 [M+H] +

實例VIII 順式/反式1-胺基-4- [4-(3-氣-2-氟-苯基胺基曱氧基-喹 唑啉-6-基氧基】·環己烷甲酸 137244.doc -42- 200938199

ΌΗ 將3.00 g同/反邻何_2_氟·笨基胺基）1曱氧基-㈣ 6-基氧基]{3·—鼠雜,5]癸_2,4_二_與^12_ 氧化鈉溶液之混合物加熱至13代’同時攪拌約2 。 Ο 書 在冷卻至環境溫度之後，以鹽酸中和反應混合物。接著使 用旋轉式蒸發器在真空中蒸顧出水，在該時間期間形成沈 厥，將該賴抽吸料且乾燥。使由此獲得之粗產物在未 經任何進一步純化之情況下進一步反應。 產量：1.95 g(理論值之69%) 質言普（ESI+): m/z=461，463 [M+H] +

實例IX 同/反-8-[4-(3-氣-2-IL-苯基胺基）_7-甲氧基啥嗤琳_6•基氧 基】-1，3·二氮雜·螺[4.5]癸-2,4-二_

將3.00 g 4-[4·(3-氯-2-氟-苯基胺基）_7_曱氧基_喹唑啉_6_ 基氧基]-環己酮於30 ml 60%乙醇水溶液中之懸浮液與21〇 g碳酸録及470 mg氰化鉀組合且將反應混合物回流2小時。 在冷卻至環境溫度之後，再添加〇 5〇 g碳酸銨及1〇〇 ^^氰 化斜且將反應混合物再回流2小時。接著混合物歷時隔夜 137244.doc • 43 · 200938199 成淺色沈澱。將其抽 以冷卻至環境溫度’在該時間期間形 吸過濾，以水洗滌且乾燥。 產量：3.05 g(理論值之87〇/〇) 質譜（ESI+): m/z=486, 488 [M+H] +

實例X -喹唑啉-6-基氧基卜環 4-【4-(3-氣-2-氟-苯基胺基）_7_甲氧基 己酮

C|-J^XNH F i〇Ca。

I 在氬氣氛下將3.25 ml氧氣化磷逐滴添加至在65 mi乙腈 中之6.50 g 6-(M_二氧雜·螺[45]癸_8·基氧基）7甲氧基_ 3H-喹唑啉-4__。接著將反應混合物加熱至4〇1，與5〇〇 mi三乙胺逐滴組合’且回流2小時。在冷卻至環境溫度之 後’添加溶解於5⑹乙腈中之14〇 ml三乙胺及2 6〇 W % 氣-2-氟-苯胺，且將反應混合物在4〇t：下攪拌隔夜。接著 再逐滴添加溶解於2 ml乙腈中之〇.70 ml 3_氯_2_氟_苯胺， 且將反應混合物再搜拌1 〇小時。在冷卻至環境溫度之後， 將所形成之沈澱抽吸過濾，溶解於丨N鹽酸中，與6 N鹽酸 異丙酵溶液組合且在環境溫度下攪拌直至縮鲖裂解完成。 將所形成之沈澱抽吸過濾且與二氣甲烷及1 N氫氧化鈉溶 液組合。將水相分離出且以二氯曱烷萃取，將經合併之萃 取物蒸發以縮減體積且以二異丙醚使燒瓶殘餘物結晶。 137244.doc •44· 200938199 產量：5.90 g(理論值之73%) 質譜（ESI+): m/z=416, 418 [M+H] + 與實例X類似地獲得以下化合物： ⑴4·[(2-氟-5-甲基-苯基）胺基]-6-(4-側氧基·環己氧基）_ 7-甲氧基-啥唾琳

質譜（ESI+): m/z=396 [Μ+Η] + (2) 4-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基）胺基]-6-(4-側氧基-環己氧 基）-7-曱氧基-哇β坐琳

質譜（ESI+): m/z=414 [Μ+Η] + (3) 4-[(2-氟-3-曱基·苯基）胺基]-6-(4-側氧基-環己氧基）· 7-甲氧基-喧唾琳

質譜（ESI+): m/z=396 [Μ+Η] + (4) 4-[(3-氣-2-甲基-苯基）胺基]-6-(4-側氧基-環己氧基）_ 137244.doc .45- 200938199 7 -曱氧基-喧°坐琳

(5) 4-[(5-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-(4-側氧基-環己氧基）-7- 曱氧基-啥唾琳 χχΡ

質譜（ESI+): m/z=416, 418 [M+H] + (6) 4-[(4 -氣-3-曱基-苯基）胺基]-6-(4 -側氧基-ί辰己氧基）-7 -曱氧基-11!:唾淋

質譜（ESI+): m/z=396 [Μ+Η] + (7) 4-[(3-^-5 -甲基-苯基）胺基]-6-(4-側氧基-環己氧基）_ 7 -曱氧基-啥。坐淋 137244.doc -46- 200938199

(8)(尺)-4-[(1-苯基乙基）胺基]-6-(4-側氧基_環己氧基）_7 甲氧基-喹唑啉

質譜（ESI+): m/z=392 [Μ+Η] +

實例XI (Kl，4-二氧雜_螺μ·5】癸_8_基氧基）_7_甲氧基_3η·喹唑啉 4-明

ο 將27·2〇 g 3_苯甲基-6-(Μ-二氧雜-螺[4_5]癸_8_基氧基 7_甲氧基-3Η-喹唑啉_4·酮溶解於27〇 ml冰乙酸中將其 2.70 g把/活性炭（1〇%)組合且在⑼艺下氫化直至氫吸收 止。接著使用旋轉式蒸發器蒸餾出冰乙酸且與曱苯一起 發出°將燒瓶殘餘物與水混合且以飽和碳酸氫鈉溶液 化。將所形成之沈澱抽吸過濾且乾燥。 產量：20.30 g(理論值之95%); 137244.doc •47· 200938199 質譜（ESI + ): m/z=333 [M+H] +

實例XII 3-苯曱基-6-(1，4-二氧雜-螺[4.5】癸_8_基氧基）7甲氧基 3H-啥唾琳-4-嗣

將150 ml Ν,Ν-二曱基甲醯胺中之20.00 g 3_笨甲美—經 基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮加熱至5(rc，接著添加16〇〇 g碳酸鉀及20.00 g曱烷磺酸1，4-二氧雜-螺[4 5]癸_8_基酿且 將反應混合物在80 C下攪拌隔夜。接著再添加6 〇〇 ^碳酸 鉀及8.00 g甲烷磺酸1，4-二氧雜-螺[4·5]癸-8_基酯且將混合 物在80°C下再攪拌4小時。在下個24小時内，分批添加另 外總共6.00 g碳酸鉀及10.00 g甲烷磺酸ι，4_二氧雜_螺[45] 癸-8-基醋直至反應完成。在冷卻至環境溫度之後，在授拌 下極緩慢地逐滴添加總共450 ml水，隨之形成沈殿，將該 沈澱抽吸過濾，以水洗滌且乾燥。 產量：27.20 g(理論值之91%) 質譜（ESI+): m/z=423 [M+H] + 製備最終化合物 實例1 反_9-[4-(3-氣-2-氣-苯基胺基）_7_甲氧基-嗜峻琳-6-基氧基]-1，4-二氮雜-螺【5.5】十一-5-酮 137244.doc -48 - 200938199

將1.30 ml 4 N氫氧化鈉溶液添加至14 m丨曱醇中之i3〇 ^ 反式1-(2-胺基-乙基胺基）-4_[4_(3_氣_2_氟·苯基胺基）·7·甲 氧基-喹唑啉-6-基氧基]_環己烷甲酸曱酯中且將反應混合 物在環境溫度下攪拌三小時。接著使用旋轉式蒸發器在真 ❹ 空中蒸餾出溶劑。藉由經由矽膠管柱用二氯曱烷/曱醇/濃 氨（98/2/0.1至8/2/0.1)作為溶離劑層析來純化燒瓶殘餘物。 將產物/谷離份蒸發以縮減體積且與二異丙喊一起擾拌。將 固體殘餘物抽吸過濾且乾燥。 產量：700 mg(理論值之57%)

Rf值：〇·30(矽膠’二氯甲烷/曱醇/濃氨=9〇:1〇:1) 質譜（ESI+): m/z=486, 488 [Μ+Η] + 與實例1類似地獲得以下化合物： 〇 (1)反_9-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基）-7-曱氡基_喹唑啉_6_基 氧基]-4-甲基-1,4-二氮雜-螺[5.5]Η---5-_

質譜（ESI+): m/z=500, 502 [Μ+Η] +

(2)同-9-[4-(3-氯-2-氟·苯基胺基）-7-曱氧基_喹唑啉_6_基 氣基]-1,4-二氮雜-螺[5·5]Ί -5 -酮I 137244.doc -49- 200938199

質譜（ESI+): m/z=486, 488 [M+H] + 實例2 反-9-丨4-(3-氣-2 -氟-苯基胺基）-7-甲氧基·啥嗤琳-6-基氧基]-1-甲基-1，4-二氮雜-螺[5.5]十一-5-酮

將125 μΐ之37%甲醛水溶液、接著5〇 0丨冰乙酸及28〇 mg 二乙醯氧基硼氫化納添加至12 ml四氫吱η南中之4〇〇 mg&_ 9-[4-(3 -氣-2-氟-苯基胺基）-7-曱氧基_喧唾琳_6_基氧基]_ 1，4-二氮雜-螺[5.5]十一-5-酮中。將反應混合物在環境溫 度下授拌隔夜’以乙酸乙酯稀釋，與丨N氫氧化鈉溶液組 δ且撲拌。將有機相分離出，以水及飽和氯化鈉溶液洗 滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮減體積。藉由經由矽膠管柱 用二氣甲烷/甲醇/濃氨（99/1/0.2至8/2/〇.1Μφ為溶離劑層析 來純化燒瓶殘餘物。將粗產物與曱醇一起攪拌，抽吸過濾 且乾燥。 產量：23 0 mg(理論值之56%) 質譜（ESI+): m/z=500, 502 [M+H] + 137244.doc -50- 200938199 與實例2頬似地獲得以下化合物： (1)反·9-[4_(3_氯_2_氟_苯基胺基）_7_曱氧基_喹唑啉_6_基 氧基]-1，4~二甲基-1，4·二氮雜-螺[5.5]十一 -5-酮

質5普（ESI ): m/z=514, 516 [M+H] 鲁實例3 _ [4 (3_氯_2-氣-笨基胺基）_7_甲氧基_啥唾♦ _6_基氧 基]_1，3_二氮雜-螺[4.5】癸-2,4-二酮

將3.00 g 4-[4-(3-氣-2-氟-笨基胺基）_7_甲氧基_喹唑啉_6_ 基氧基]-環己酮於30 ml 60%乙醇水溶液中之懸浮液與2」〇 g碳酸銨及470 mg氰化鉀組合且將反應混合物回流2小時。 在冷部至環境溫度之後，再添加〇5〇 g碳酸銨及丨〇〇氰 化鉀且將反應混合物再回流2小時。接著其歷時隔夜以冷 卻至環境溫度，在該時間期間形成淺色沈澱。將其抽吸過 濾，以水洗滌且乾燥。 產量：3.05 g(理論值之87%) 質譜（ESI+): m/z=486, 488 [M+H] + 137244.doc -51 · 200938199 生物測試 新穎化合物之生物特性例如研究如下： EGF-R介導之信號傳輸之抑制可（例如）以表現人類EGF-R且存活及增殖視藉由EGF或TGF-α之刺激而定的細胞顯 示。將鼠類造企細胞株遺傳修飾以表現功能性人類EGF-R。此細胞株之增殖可因此藉由EGF刺激。 如下進行測試： 將細胞培養於RPMI/1640培養基中。以20 ng/ml人類 EGF(Promega)刺激增殖。為研究本發明之化合物的抑制活 性，將此等化合物溶解於100%二甲亞砜（DMSO)中且以各 種稀釋度添加至培養物中，最大DMSO濃度為1%。將培養 物在37°C下培育48小時。 為測定本發明之化合物的抑制活性，使用細胞力價 96丁]^1水性非放射性細胞增殖檢定（？1'〇11^§3)以0.0.單位來 量測相對細胞數目。將相對細胞數目計算為對照物之百分 比且由此推導抑制細胞增殖50%之活性物質濃度（IC50)。 舉例而言，本發明之通式⑴化合物顯示IC5〇值<10微莫 耳濃度，較佳<1微莫耳濃度。 化合物(實例號） EGFR依賴性增殖之抑制 IC5〇 ΓηΜΙ 1 4 KD 2 K2) 2 2 1 2(1) 2 137244.doc -52- 200938199 適應症 如已發現，式（i)化合物之特徵在於其在治療領域中之通 用性。應特定提及本發明之式（I)化合物基於其作為酪胺酸 抑制劑之醫藥功效而較佳適用之可能應用。 . 如人類EGF受體之實例所顯示，本發明之通式⑴化合物 因此抑制藉由酪胺酸激酶之信號轉導，且因此適用於治療 由赂胺酸激酶之機能亢進引起之病理生理學過程。此等過 φ 程為例如良性或惡性腫瘤（尤其上皮及神經上皮來源之腫 瘤）、癌轉移及血管内皮細胞之異常增殖（血管新生）。此 外’ EGFR抑制劑適用於治療病毒使用egfr之信號轉導途 裡以進入或攻擊細胞或複製或使宿主與病毒反應之病毒性 感染。 本發明之化合物亦適用於預防及治療氣管及肺臟疾病， 該等疾病伴隨有由酪胺酸激酶之刺激引起的黏液產量增大 或改變，例如在氣管之發炎疾病中，諸如慢性支氣管炎、 〇 慢性阻塞性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、過敏性或非過 敏性鼻炎或竇炎、囊腫性纖維化、α1_抗胰蛋白酶缺乏症 或咳漱、肺氣腫、肺纖維化及氣管反應過度。該等化合物 亦適用於治療病毒或細菌併發症且適用於治療氣管或肺臟 之病毒或細菌感染，此時酪胺酸激酶在進入、複製或宿主 之組織反應期間活化。 該等化合物亦適用於治療與酪胺酸激酶活性破壞相關之 胃腸道及膽管及膽囊疾病，其諸如可見於（例如）慢性發炎 137244.doc -53- 200938199 變化中（諸如膽囊炎、克隆氏病（Crohn's disease)、潰癌性 結腸炎及胃腸道潰瘍），或諸如可存在於與分泌增加相關 之胃腸道疾病中（諸如梅内特里耶氏疾病（M0n6trier's disease)、分泌腺瘤及蛋白質損失症候群）。 另外，通式I化合物及其生理學上可接受之鹽可用以治 療其他由酪胺酸激酶之異常功能引起之疾病，諸如表皮過 度增殖（牛皮癖）、良性前列腺增生（BPH)、發炎過程、免 疫系統疾病、造血細胞過度增瘦、鼻息肉等。 式（I)化合物可獨立使用或與式（I)之其他活性物質組合使 用。視情況，式⑴化合物亦可與W組合使用，其中W表示 藥理學活性物質且選自（例如）：β模擬劑、抗膽鹼劑、皮質 類固醇、PDE4 抑制劑、LTD4 受體（cysLTl、cysLT2、 cysLT3)拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促效劑、HI抗組織 胺、PAF拮抗劑、SYK抑制劑、PDE3抑制劑、脂氧素 (lipoxin)A4 衍生物、FPRL1調節劑、LTB4 受體（BLT1、 BLT2)拮抗劑、組織胺H1受體拮抗劑、組織胺H4受體拮抗 劑、PI3激酶抑制劑、非受體絡胺酸激酶（諸如LYN、 LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或 ITK)之抑制劑、MAP 激酶（諸如 p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3 或 SAP)之抑制劑、NF-κΒ信號途徑之抑制劑（諸如IKK激酶抑 制劑、iNOS抑制劑、MRP4抑制劑）、白三烯生物合成抑制 劑（諸如5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑、CPLA2抑制劑、白三 烯A4水解酶抑制劑或FLAP抑制劑）、非類固醇消炎劑 (NSAID)、CRTH2拮抗劑、DPI受體調節劑、凝血脂素 137244.doc -54- 200938199 (thromboxane)受體拮抗劑、CCRl、CCR2、CCR2A、 CCR2B、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、 CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、 CXCR5、CXCR6、CX3CR1之趨化因子受體拮抗劑、神經 激肽（NK1、NK2)拮抗劑、神經鞘胺醇1-磷酸鹽受體調節 劑、腺苷受體之調節劑、嘌呤型受體（諸如P2X7)之調節 劑、組蛋白去乙醯基酶（HDAC)活化劑、緩激肽（BK1、 BK2)拮抗劑、TACE抑制劑、黏液調節劑（mucoregulator)、 ΡΡΑΙΙγ促效劑、p激酶抑制劑、介白素l-β轉化酶（ICE)抑制 劑、鐘樣受體（toll-like receptor，TLR)調節劑、HMG-CoA 還原酶抑制劑、VLA-4拮抗劑、ICAM-1抑制劑、SHIP促 效劑、TNFa拮抗劑、GABAa受體拮抗劑、免疫治療劑、 對抗氣管腫脹之物質及止咳劑。 另外，可將W之雙重或三重組合與式（I)化合物組合。w 與式1化合物之組合的實例將包括： -W表示與抗膽鹼劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR 抑制劑、p3 8 MAP激酶抑制劑或LTD4受體拮抗劑組合之 β模擬劑， -W表示與β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR抑 制劑、p3 8 MAP激酶抑制劑或LTD4受體拮抗劑組合之抗 膽驗劑， -W表示與PDE4抑制劑、EGFR抑制劑或LTD4受體拮抗劑 組合之皮質類固醇， -W表示與EGFR抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑或LTD4受 137244.doc -55- 200938199 體拮抗劑或p3 8 MAP激酶抑制劑組合之PDE4抑制劑， -W表示與抗膽鹼劑組合之EGFR抑制劑。 在本文中可使用之β模擬劑的實例較佳包括選自以下各 物之化合物：沙丁胺醇（albuterol)、阿福莫特羅 (arformoterol)、班布特羅（bambuterol)、比托特羅（bitolterol) 、溴沙特羅（broxaterol)、卡布特羅（carbuterol)、克侖特羅 (clenbuterol)、非諾特羅（fenoterol)、福莫特羅（formoterol) 、海索那林（hexoprenaline)、異丁特羅（ibuterol)、異他林 (isoetharine)、異丙腎上腺素（isoprenaline)、左沙丁胺酵 (levosalbutamol)、馬布特羅（mabuterol)、美盧君（meluadrine) 、間經異丙腎上腺素（metaproterenol)、奥西那林 (orciprenaline)、°比布特羅（pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol) 、瑞普特羅（reproterol)、利米特羅（rimiterol)、利托君 (ritodrine)、沙甲胺醇（salmefamol)、沙美特羅（salmeterol) 、索特瑞醇（soterenol)、續酸特羅（sulphonterol)、特布他 林（terbutaline)、嗟拉米特（tiaramide)、特魯布特羅 (tolubuterol)、淨特羅（zinterol)，及 3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基）-乙基胺基]-己 氧基}-丁基）-苯甲基-磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑 基）-2-曱基-2-丁胺基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苯曱基-胺基）-4-羥苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基）-2-曱基-2-丁胺基]乙醇、1- 137244.doc -56· 200938199 [2H-5-羥基-3-侧氧基-4H-1，4-苯并噁嗓-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲胺基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基_3-側 氧基-4H-M-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-經基-3-側氧基- 4H-1，4 -笨并π惡β秦-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、卜 [2Η-5-羥基-3-侧氧基-4Η-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-f 氧基苯基）-1,2,4-三哇-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5-羥 基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基）-2Η-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氣-5-三氟甲基苯基）-2-第三丁胺基）乙 醇、6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4·曱氧基-苯基）-1,1-二曱基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1.4]°惡唤-3-酮、6-經基-8-{1-難 基-2-[2-(4 -苯氧基-乙酸乙酯）_ι，ι_二曱基—乙基胺基卜乙 基}-4仏苯并[1.4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯 氧基-乙酸酯）-1，1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1.4] 噁嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2.4.6-三曱基苯基）-乙基 胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1.4]噁嗪-3·酮、6-羧 基-8-{1-羥基·2-[2-(4-羥基·苯基）-i，l-二甲基-乙基胺基卜乙 *}-4Η-苯并[1.4]噁嗪-3-酮、6-羥基·8-{1-羥基·2-[2-(4-異 丙基-苯基）-1.1-二曱基-乙基胺基]-乙基}·4Η-苯并[1.4]嚥 嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基）_ΐ，1-二曱基·乙基胺基]_卜 羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1.4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙 氧基-苯基）-1,1-二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基· 4Η-笨并[1.4]噁嗪-3-酮、4-(4_{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-側氧 基·3,4-二氩-2Η-苯并[1.4]噁嗪_8_基）-乙基胺基]-2-甲基-丙 137244.doc -57- 200938199 基}-苯氧基）-丁酸、8·{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-l，l-二曱基-乙 基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮、ΙΟ-乙氧基·羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基）-2-(第三丁 胺基） 乙 醇、2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基）-苯基]-乙基胺基}-乙基）-苯曱醛、Ν-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基）-苯基]-乙基胺基}-乙基）-苯基]•曱酿胺、8 -經基- 5- (1-經基- 2- {2-[4-(6-曱氧基·聯本_ 3-基胺基）-苯基]-乙基胺基}-乙基）-1Η-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[1-經基-2-(6 -苯乙基胺基-己基胺基乙基]喧琳·2_ 酮、5-[2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基）-苯基胺基]-苯 基}-乙基胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥基-1Η-喹啉-2-酮、[3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙基胺基]-己氧基}-丁基）-5-曱基-苯基]-脲、4-(2-{6-[2-(2,6-二氣·苯曱氧基）-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基）-2-羥甲基-酚、3·(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙基胺基]-己氧基}-丁 基）-苯磺醯胺、3-(3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基·苯基）-乙基胺基]-庚氧基}-丙基）-苯磺醯胺、4-(2-{6-[4-(3-環戊烷 磺醯基-苯基）-丁氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基）-2-羥甲基-酚、Ν-金剛烷-2-基-2-(3-{2-[2·羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基）-乙基胺基]-丙基}-苯基）-乙醯胺、（R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基）己基]胺基}-l-羥基-乙基）-2-(羥甲 基）酚、（R，S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺 基}-卜羥基-乙基）-2-(羥曱基）酚、（11，8)-4-(2-{[4.4-二氟-6-(4-苯基丁氧基）己基]胺基}-1-羥基-乙基）-2-(羥曱基）酚、 137244.doc -58- 200938199 (心8)-4-(2-{[6_(4.4-二氤-4-苯基丁氧基）己基]胺基}-1-羥 基-乙基）-2-(羥甲基）酚、（R，s)-5-(2-{[6-(2,2_ 二氟-2-苯基 乙氧基）己基]胺基}-1-羥基-乙基）-8-羥基喹啉-2(1H)-酮、 (1^)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-曱基苯基）乙氧基]己基}胺基）- 1- 羥乙基]-2-(羥甲基）酚、4-(lR)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙 氧基）己基]胺基}-1-羥乙基）-2-(羥甲基）酚、（R，S)-2-(羥甲 基）-4-(1-羥基-2-{ [4.4.515-四氟-6-(3-苯基丙氧基）己基]胺 基}乙基）酚' (R，S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己 基]胺基}-1-羥基-乙基）-2-羥苯基]甲醯胺、（R，S)-4-[2-({6- 臭本基）-2,2-·一氣乙氧基]己基}胺基）-1-經乙基]-2_ (羥甲基）酚、（R，S)-N-[3-(l，l-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥 基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基）己基]氧基丨乙基）苯基]脲、 3- [3-(1，1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基] 乙基}胺基）己基]氧基}乙基）苯基]咪唑唆_2,4_二酮、（11,8)- 4- [2-({ 6-[2,2-二氟-2-(3-曱氧基苯基）乙氧基]己基}胺基）4 — 羥乙基]-2-(羥甲基）酚、5-((lR)_2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙 氧基）己基]胺基}-1-經乙基）-8-經基啥琳-2(1 H)-酮、4-((11〇-2-{[4.4-二氟-6-(4-苯基丁氧基）己基]胺基卜1_羥基_ 乙基）-2-(羥曱基）酚、（r，s)-4-(2-{[6-(3.3-二氟-3-苯基丙氧 基）己基]胺基卜1-經基乙基）-2-(經甲基）酚、（r，s)_(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）-4.4-二氟己基]胺基卜1-羥乙基）_ 2- (羥甲基）酚及（R，S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基）己 基]胺基}-1-經基-乙基）-2-(經甲基）紛， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 137244.doc •59- 200938199 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成睡、 溶劑合物=水合物之形式。根據本發明，㈣擬劑之酸加 成鹽較佳係選自鹽酸鹽、氫淳 轧果峻鹽、虱碘酸鹽、硫酸氫 鹽、鱗酸氫鹽、甲烷續酸氫鹽、 虱盟硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫 鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反 久】歸—酸氫鹽、酒石酸氫 鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽甲酸氫鹽及對曱苯磺酸 氫鹽。 在本文中可使用之抗膽驗劑之實例較佳包括選自以下各 物之化合物：噻牦銨（ti〇tr〇Pium)鹽（較佳溴化物鹽）、氧托 銨（oxitropium)鹽（較佳溴化物鹽）、氟托銨（flutr〇pium)鹽 (較佳溴化物鹽）、異丙托錢（ipratr〇pium)鹽（較佳溴化物 鹽）、阿地敍（aclidinium)鹽（較佳溴化物鹽）、格隆銨 (glycopyrronium)鹽（較佳溴化物鹽）、曲司銨（tr〇spium)鹽 (較佳氣化物鹽）、托特羅定（tolterodine)、（3R)-1 -苯乙基_ 3-(9H_p山-9-魏氧基）-1-氮鏽雙環[2,2,2]辛烧鹽。在上述鹽 中，陽離子為藥理學活性組份。上述鹽較佳可含有氯離 子、漠離子、蛾離子、硫酸根、填酸根、曱烧績酸根、硝 酸根、順丁稀二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁稀二酸 根、酒石酸根、乙二酸根、丁二酸根、苯曱酸根或對甲笨 磺酸根作為X-陰離子，而氣離子、溴離子、碘離子、硫酸 根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根作為抗衡離子為較佳。在 所有鹽中，氣化物、溴化物、埃化物及甲烧續酸鹽為尤其 較佳。 其他規定化合物為.托品酵（tr〇Pen〇l)2，2->一本基丙酸鹽 137244.doc -60- 200938199 甲\化+物m驗（seGpine)2,2· m酸鹽甲演化 物、笑菪品驗2-氟_2,2_二苯基乙酸鹽甲填化物、托品牡 氟-2,2-二苯基乙酸鹽甲漠化物、托品醇3,3|，4,4·-四氟二茇 經乙酸鹽甲填化物、貧蒼品驗3,3,，4,4，、四氣二苯經乙❹ 甲邊化物一托Q〇醇4,4，_二氣二苯經乙酸鹽〒漠化物、笑蒼 品驗4,4|_二氟二苯經乙酸鹽甲漠化物1品醇 苯殘乙酸鹽甲溴化物、茛菪σ — 良石α口鹼3,3_—氟二苯羥乙酸鹽甲 ❹ 漠化物，托品醇9_羥基H甲酸鹽f 物、托品醇 氟-第-9-甲酸鹽f溴化物、Η品驗9_麵基_第_9_甲酸鹽甲 溴化物、良蓉品鹼9-氟-第_9_甲酸鹽甲溴化物；托品醇9· 甲基I9·甲酸鹽甲漠化物、笑蓉品驗”基-第冬甲酸魄 甲漠化物、環丙基托品驗二苯經乙酸鹽甲溴化物、環丙ί 托品驗2,2-二苯基丙酸鹽甲溴化物、環丙基托品驗9姻· p山-9-甲酸鹽甲淳化物、搭 、 環丙基托品驗9-甲基-苐_9_甲酸鹽 甲溴化物、環丙基托品驗9_曱基冬9_甲酸鹽甲漠化物、 環丙基托品鹼9·經基务9·甲酸鹽甲漠化物、環丙基托品 鹼4,4’-二氟二苯羥乙酸甲酿甲漢化物、托品醇9_經基* 9-甲酸鹽甲溴化物、茛菪品鹼9·羥基_咄冬甲酸鹽甲溴化 物、托品醇9·Ψ基备9-甲酸鹽十臭化物、0品甲 基-口山-9_甲酸鹽溴化物、托品料乙基备9·甲酸鹽甲淳 化物、托品醇9-二氣甲基，酸鹽甲漠化物、貧碧品 鹼9-羥甲基山-9-甲酸鹽甲溴化物。 在本發明之範嘴内，上述化合物亦可以鹽形式使用，而 可使用曱基_X(meth〇-X)鹽來代替甲溴化物，其中χ可具有 137244.doc _ 61 · 200938199 上文中對χ·給出之含義。 可用作皮質類固醇之化合物較佳為選自以下各物之化合 物.倍氣米松（beclomethasone)、倍他米松（betamethasone) 、布地奈德（budesonide)、布替可特（butix〇c〇rt)、環索奈 德（ciclesonide)、地夫可特（deflazacort)、地塞米松 (dexamethasone)、埃替潑諾（etipredn〇1)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟替卡松（fluticasone)、氯替潑諾（loteprednol) 、莫美他松（mometasone)、潑尼松龍（prednis〇i〇ne)、潑尼 松（prednisone)、羅氟奈德（rofleponide)、曲安西龍 (triamcinolone)、替潑尼旦（tipredane)及孕留-1，4-二烯- 3.20-二酮、6·氟-11-羥基曱基亞乙基）雙（氧基）]_ 21-[[4-[(硝基氧基）甲基]笨曱醯基]氧基]、（6ά,1ιρ，16ά)_ (9(：1)(]^\-1024)、16，17-亞丁基二氧基-6,9-二氟-11-經基_ 17-(甲硫基）雄甾-4-烯-3-酮（RPR-106541)、（S)-6,9-二氣 _ 17-[(2-吱喃基羰基）氧基]_11_羥基_16_曱基_3_側氧基_雄留_ 1，4-二烯-17-曱硫羰酸氟甲酯、⑻·6,9_二氟_U•羥基_16_甲 基-3-側氧基-17-丙醯氧基-雄留-14-二烯-17-曱硫羰酸（2_ 側氧基-四氫-呋喃-3S-基）酯、6〇1,9〇1-二氟-110-羥基-16〇1_甲 基-3-侧氡基-ΐ7α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基）氧基-雄留_ 1，4-二烯-Πβ-曱酸氰基曱酯， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映 異構體之形式且視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/ 或水合物之形式。對類固醇之任何提及包括對其任何可存 在之鹽或衍生物、水合物或溶劑合物之提及。類固醇之可 137244.doc 200938199 月匕之鹽及何生物的實例可為：諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬 鹽、續基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異菸驗酸鹽、乙酸鹽、二氯 乙酸鹽、丙酸鹽、鱗酸二氫鹽、掠櫚酸鹽、特戊酸鹽或糖 酸鹽。 可使用之PDE4抑制劑較佳為選自以下各物之化合物： 恩若非林（enprofyllin)、茶鹼（the〇phyllin)、羅氟司特 (roflumilast)、阿里氧洛（arifl〇)(西洛司特（cil〇mUast))、托 非司特（tofimilast)、普馬芬群（pumafentrin)、利瑞司特 (lirimilast)、阿匹司特（apremilast)、阿羅非林（ar〇fyUin)、 阿替0坐命（atizoram)、奥格司特（〇g】emuastum)、替托司特 (tetomilast)及 5-[(N-(2,5-二氣 _3-吡啶基）_ 甲醯胺]_8_ 甲氧 基·喹啉（D-4418)、5-N-(3.5-二氯-1-氧離子基_4-吡啶基）_ 曱酿胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基）_喹啉（D_4396(Sch_ 351591))、N-(3,5-二氣。比啶·4-基）_[i-(4-氟苯甲基）-5-羥基-°弓| 0朵-3-基]乙搭酸醯胺（AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-氟苯基）甲基]-N-曱基-2-(三氟曱基）-9H-嘌呤-6-胺（NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(環戍基氡基）_4-曱氧基苯基]-2-笨基乙 基]-π比。定（CDP-840)、N-[(3R)-3,4,6,7 -四氫-9-曱基-4-側氧 基- l-苯基D比洛并[3.2.1-jk][l .4]笨并二氮呼-3-基]-4-°比唆曱 醯胺（？0-168787)、4-[6,7-二乙氧基-2.3-雙（羥甲基）_1_萘 基]-1-(2-曱氧基乙基）-2(1 H)-»比啶酮（T-440)、2-[4-[；6,7_二 乙氧基-2,3-雙（經甲基）-1-萘基]-2 -D比咬基]-4-(3-°比咬基）_ 1(2H)-酞嗪酮（T-25 85)、（3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基笨甲 基）-6-乙基胺基-8-異丙基-3H-嘌呤（V-11294A)、β·[3-(環戊 137244.doc • 63- 200938199 基氧基）-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-l，3-二側氧基-2H-異吲 哚-2-丙醯胺（CDC-801)、咪唑并[i，5-a]°比啶并[3.2-e]吼嗪-6(5H)-酮、9-乙基-2-曱氧基-7-曱基-5-丙基-(D-22888)、5-[3-(環戊基氧基）-4-曱氧基苯基]_3·[(3-甲基苯基）甲基]、 (3S，5S)-2-哌啶酮（ΗΤ-0712)、4-[1-[3,4-雙（二氟曱氧基）苯 基]-2-(3-曱基-1-氧離子基-4-吡啶基）乙基]-α,α-雙（三氟甲 基）-苯曱醇（L-826141)、Ν-(3,5-二氯-1-側氧基·"比啶-4-基）- 4- 二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯甲醯胺、（-)ρ_ [(4冰*.1068*)-9-乙氧基-1,2,3,4,43，1015-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][ 1.6]嗱啶-6-基]-Ν，Ν-二異丙基苯曱醯胺、（R)-(+)-1-(4-溴苯甲基）-4-[(3-環戊基氧基）-4-曱氧基苯基]-2-。比 咯啶酮、3-(環戊基氧基-4-曱氧基苯基）-l-(4-N’-[N-2-氰基- 5- 曱基-異硫脲基]苯甲基）-2-吡咯啶酮及順式[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-曱氧基苯基）環己烷_丨-曱酸]、2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己-1-酮、 順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基_4-二氟甲氧基苯基）環己- 1- 醇]、（R)-(+)-[4-(3-環戊基氧基-4-曱氧基苯基）亞。比咯啶_ 2- 基]乙酸乙酯、（S)-(-)-[4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基） 亞吡咯啶-2-基]乙酸乙酯、9-環戊基-5.6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基）-9//-吡唑并[3,4-c]-l，2,4-三唑并[4.3-a]吡啶及9-環 戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基吼唑并[3,4-c]-1，2,4-三唾并[4.3-a]n比咬， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 137244.doc •64· 200938199 ;谷劑合物或水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氬鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 可使用之EGFR抑制劑較佳為選自以下各物之化合物： 西妥昔單抗（cetuximab)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、盤尼 圖單抗（panitumumab)(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、吉非替 尼（gefitinib)、卡奈替尼（canertinib)、埃羅替尼（eri〇tinib)、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁 烯-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟苯 基）胺基]-6-{[4-(N，N-二乙胺基）-1_側氧基_2_ 丁稀_ι_基]胺 基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-側氧基_2_丁烯_ι_基]胺基}_7_環丙基 甲氧基-喧唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]嗎啉心 基）-1-側乳基-2-丁稀-1-基]胺基丨_7_環戍基氧基·啥唾琳、 4-[(3 -氣-4-氟·苯基）胺基]_6_{|；4-((R)-6-曱基-2-側氧基-嗎 啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7_環丙基曱氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧 基-嗎啉基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氩呋 喃-3-基）氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基曱基-6-側氧基_嗎琳_4-基）-1-側氧基-2-丁稀_ 1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基） 胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啦-4-基）-乙氧基]-7 -曱 137244.doc -65- 200938199 氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧 基-乙基）-N-曱基-胺基]-1-侧氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環 丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N,N-二曱胺基）-1-側氧基-2-丁烯-1·基]胺基}-7-環戊基氧基-喹 唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙（2-甲氧基-乙基）-胺基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4_[(r)_(1-苯基-乙基）胺基]_6·({4_[Ν_(2_甲氧基-乙 基）-Ν-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁稀- l-基}胺基）_7_環丙基 甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_({4·[Ν_(2_τ 氧基-乙基）-Ν-甲基-胺基]-1-侧氧基_2-丁稀-1_基}胺基）_7_ 環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(i_苯基-乙基）胺基]_6_({4_ [N-(四氫略喃_4_基）-N-曱基-胺基]小側氧基_2_ 丁烯·卜基} 胺基）-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-一 甲胺基 ）-1-側氧基 ·2_ 丁稀 基] 胺基卜 7_((R)_

基]-6-{[4-(Ν，Ν-二曱胺基）·ι_側氧基_2 Q-1·側氧基-2-丁烯-1-基]胺 4_[(3·氣_4-氟苯基）胺基]-6-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-电琳、4-[(3_氯·4_氟苯基）胺 时氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7- 137244.doc -66 - 200938199 [(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4_[(3_乙炔基_苯基） 胺基]-6,7-雙（2-甲氧基·乙氧基）_喧唑啉、4_[(3_氯_4_氣苯 基）胺基]嗎琳+基）·丙氧基]_6_[(乙烯基羰基）胺基]· 喹唑啉、4-[(RHl_苯基-乙基）胺基]_6(4_羥基苯基）7H_ °比咯并[2.3-d]嘧啶、3·氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6- . {[4_(N，N_二甲胺基卜1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_乙氧 基-喹啉、4-{[3-氣-4-(3-氟-苯甲氧基）_苯基]胺基}_6_(5_ {[(2-曱烷磺醯基·乙基）胺基]曱基}-呋喃-2-基）喹唑啉、4-響 ^ [(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_([4_((r)_6甲基_2側氧基嗎 啉-4-基）-1-侧氧基_2_ 丁烯_丨_基]胺基}_7_甲氧基_喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎琳_4•基）_丨_側氧基_2_ 丁 烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃_2·基）曱氧基]_喹唑啉、4_[(3_ 氯-4-1苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙（2-曱氧基-乙基）_胺基]-1-侧氧基-2-丁烯_1_基}胺基）_7_[(四氫呋喃_2_基）曱氧基]-喹 σ坐琳、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]_6_《[4_(5.5-二曱基-2-側氧 φ 基-嗎啉-4_基h1·側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_[2_(2 2_二甲基·6_側氧基_嗎啉·4_ 基）-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]_ ’6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎琳_4-基）-乙氧基]_7-[(11)-(四 氫吱喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟_苯基）胺基]_ 7-[2-(2,2_二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基）-乙氧基]-6-[(S)-(四 氫吱喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟-苯基）胺基]_ 6-{2-[4-(2-側氧基-嗎啉-4-基）-哌啶-1-基]-乙氧基卜7_曱氧 基-喧唾啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1·(第三丁氧羰 137244.doc •67· 200938199 基）-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯 基）胺基]-6-(反式4-胺基-環己-1-基氧基）·'曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6·(反式4-甲烷磺醯基胺基_ 環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、心[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-{1-[(甲氧基曱基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-3-基氧基）-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-乙醯基胺基-乙基）·哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4·[(3-氣-4-氟-苯 基）胺基]-6-(四氮旅喃-4 -基氧基）-7 -乙氧基-嗤°坐琳、4 - [( 3 _ 氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S) -四氫咬π南-3-基氧基）-7-經基-啥 唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）·7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式4-[(二曱胺基）磺醯基胺基]-環己-1-基氧基}-7-曱氡 基-啥α坐琳、4-[(3 -氣-4 -氟-笨基）胺基]-6-{反式4-[(嗎琳_4_ 基）羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式4-[(嗎啉-4-基）磺醯基胺基]_環己_ 1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫β底喃_4 -基氧基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基）-啥唾琳、 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲 烷磺醯基胺基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 137244.doc 68· 200938199 基]-6-{l-[(哌啶-1-基）羰基]-哌啶-4-基氧基卜7-曱氧基-喹 唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-胺基羰基甲基_哌啶_ 4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基] (順式4-{N-[(四氫哌喃-4-基）羰基]-N-曱基-胺基}環己-i_ 基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基] (順式4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-(順式4-{N-[(嗎啉-4-基）磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）_7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式4-乙烷 續醯基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-啥嗤琳' 4-[(3-氣_ 4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基）-7-乙氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌 °定-4-基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）-喧。坐淋、4-[(3-氣-4-氟_ 苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基-乙酿基）-旅。定_4_基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]-6-(順 式4 _乙酿基胺基-環己-1 -基氧基）-7-甲氧基-啥β坐琳、4 - [ (3 _ 乙块基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧羰基）-哌啶-4-基氧基]_ 7_曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃_ 4_基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6_ (順式4-{Ν-[(哌啶-1-基）羰基]-Ν-曱基-胺基卜環己-1-基氧 基）·7-甲氧基-喹唑啉、4·[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]-6-(順式4-(Ν-[(4-甲基-哌嗪_1_基）羰基]曱基-胺基}-環己-1-基氧 基）_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]·6-{順式 4-[(嗎啉_4_基）羰基胺基]-環己-1-基氧基卜7-曱氧基-喹唑 137244.doc -69- 200938199 啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基）乙基]-°底°定-4-基氧基}-7-曱氧基-喧嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{ 1-[(嗎琳-4-基）羰基]-旅咬-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-笨基）胺基]-6-(1-乙酿基-°底咬-4-基氧基）-7-曱氧基-喧唾琳、4-[(3 -乙块 基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-娘咬-4 -基氧基）-7-甲氧基-啥唾 琳、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲烧續釀基-派咬-4-基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基曱 基·哌啶·4-基氧基）-7(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉、4_[(3-氯-© 4-氟-苯基）胺基]-6-(1-異丙氧.基幾基-η底咬-4-基氧基）-7-甲 氧基啥°坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式4-甲胺基-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-{順式4-[Ν-(2-甲氧基-乙醯基）-Ν-甲基-胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-(哌 咬-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唾琳、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_ 6-[1-(2-甲氧基-乙醯基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑 〇 啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-{1-[(順式2,6-二甲基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-曱基-嗎淋-4-基）魏基]-〇底咬-4-基氧基}-7 -曱氧基-唾u坐琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環 [2,2,1]庚-5-基）幾基]底咬基氧基}-7-曱氧基-嗜唾琳、 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-曱基-N-2-甲氧基乙基_ 137244.doc •70· 200938199 胺基）羰基]-β底咬-4-基氧基}-7-曱氧基-喹嗤琳、4_[(3氣_4_ 氟-苯基）胺基]-6-(1-乙基-娘咬-4-基氧基）-7-甲氧基_喧唾 琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2·甲氧基乙基）羰基]_ β底咬-4-基氧基}-7-曱氧基-嗜哇淋、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-{1-[(3 -甲氧基丙基-胺基）-幾基]底咬_4·基氧基 曱氧基-啥°坐琳、4-[(3-氣-4-1-苯基）胺基]_6_[順式4_(ν-甲 烧續酿基-Ν-甲基-胺基）-環己-1-基氧基]_7-甲氧基_喧。坐 琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順式4-(Ν-乙醯基-Ν-甲 基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基- π奎唾琳、‘[(3_氣_4_ 乱-苯基）胺基]-6-(反式4 -曱胺基-環己-1-基氧基）_7_曱氧基_ 喧°坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[反式4-(Ν-甲烧續醢 基-Ν-曱基-胺基）-環己-1-基氧基]_7_曱氧基_喹唑琳、4_[(3_ 氯-4-敗-苯基）胺基]-6-(反式4-二甲胺基-環己_ι_基氧基）_7_ 曱氧基-喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(反式4_{ν· [(嗎琳-4-基）幾基]-Ν-曱基-胺基}-環己-1-基氧基）_7_甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-侧氧基-嗎琳-4-基）-乙氧基]-7-[(S)-(四氫吱喃_2-基）甲氧 基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱烷磺醯基_ 旅啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-氰基-旅咬-4-基乳基）-7-甲氧基-喧唾淋、3-氰基_ 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）_1_側氧基· 2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基·喹啉；[4-[(3-氣-4-氟-苯基） 胺基]-6-{[4-(高嗎淋-4-基）-1·側氧基-2-丁烯_1_基]胺基卜7-[(SH四氫呋喃-3-基）氧基]-喹唑啉、4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺 137244.doc -71 - 200938199 基]-7-(2-{4-[(S)-(2-侧氧基-四氫呋喃-5_基）羰基]_哌嗪-^ 基}-乙氧基）-6-[(乙浠基幾基）胺基]―啥。坐琳、4_[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎琳_4_基）_乙氧 基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-7_[4-((R)-6-甲基-2-侧氧基-嗎琳-4-基）-丁氧基]_6_[(乙 烯基羰基）胺基l·喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_7-[4-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎淋-4-基）-丁氧基]_6·[(乙稀基羰基） 胺基]-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{Ν-[2-(乙氧 基羰基）-乙基]-Ν-[(乙氧基羰基）甲基]胺基側氧基_2_丁 稀-1-基）胺基]-7-環丙基甲氧基-哇t»坐琳， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫峨酸鹽、硫酸氫鹽、填酸氫 鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 在本文中所用之多巴胺受體促效劑較佳為選自以下各物 之化合物：溴隱亭（bromocriptin)、卡麥角林（cabergolin)、 α-二氫麥角隱亭（alpha-dihydroergocryptin)、利舒脲 (lisuride)、培兩利特（pergolide)、普拉克索（pramipexol)、 洛勉星多（roxindol)、拓撲尼羅（topinirol)、他利克索 (talipexol)、特戈瑞德（tergurid)及維爾松（vi〇zan)，該等化 合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之 137244.doc •72- 200938199 形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物 或水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁稀一酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。

在本文中所用之PAF拮抗劑較佳為選自以下各物之化合 物：來昔帕泛（lexipafant)及4-(2-氯苯基）-9-甲基-2-[3(4-嗎 啉基）-3 -丙酮-1-基]-6H-噻吩并三唑并[4.3-a][1.4]二氮呼、6-(2-氣苯基）_8.9_二氫_卜甲基·8_[(4_嗎啉 基）羰基]-4H.7H-環戊二烯并-μ.5]噻吩并[3.2-f][1.2.4]三唑 并[4_3-a][1.4]二氮呼， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 在本文中所用之LTB4受體拮抗劑較佳為選自（例如）阿姆 倫特（amebUlant)(=[[4-[[3-[[4-[l-(4-羥苯基）·〗·甲基乙基]苯 氧基]曱基]苯基]甲氧基]苯基]亞胺基甲基]_胺基曱酸乙酯） 之化合物’該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構 體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之 137244.doc -73· 200938199 酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，較佳 酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫 鹽、鱗酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫 鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫 鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸 氫鹽。 在本文中所用之LTD4受體拮抗劑較佳為選自以下各物 之化合物：孟魯司特（montelukast)、普魯司特 (pranlukast)、紮魯司特（zafiriukast)及（E)_8_[2_[4_[4_(4 氟 本基）丁氧基]本基]乙稀基]-2-(1 H-四》坐·5-基）_4H-1 -苯并旅 喃-4-酮（MEN-91507)、4-[6-乙醯基 _3_[3_(4_ 乙醯基 _3_ 羥 基-2-丙基苯硫基）丙氧基]_2·丙基苯氧基]丁酸（ΜΝ_〇〇ι)、 ^(((^)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹琳基）乙烯基）苯基）_3_(2_(2_羥 基-2-丙基）本基）硫基）甲基環丙烧乙酸、1 (2,3-二氯噻吩并[3.2-b]。比啶_5-基HE)_乙烯基）苯基）_3 (2_ (1-羥基-1-曱基乙基）苯基）丙基）硫基）甲基）環丙烷乙酸、 [2-[ [2-(4-第二丁基-2-嘆唾基）_ 5 -苯并咬喃基]氧基曱基]笨 基]酸’該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、 非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加 成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，較佳酸加 成鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷 酸氫鹽、甲统績酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁稀二酸氫鹽、乙 酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氩鹽、酒石酸氫鹽、乙 二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對甲笨磺酸氫鹽。 J37244.doc -74- 200938199 LTD4受體拮抗劑視情況能夠形成之鹽或衍生物意謂（例 如）：鹼金屬鹽（諸如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽、磺基苯甲 酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫 鹽、棕櫊酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 可使用之組織胺H1受體拮抗劑較佳為選自以下各物之化 合物：依匹斯汀（epinastine)、西替利嗪（cetirizine)、氮拉 斯ί丁（azelastine)、非索非那定（fexofenadine)、左卡巴斯汀 (levocabastine)、洛拉他定（loratadine)、咪嗤斯汀 (mizolastine)、酮替芬（dimetinden)、依美斯iT(emedastine) 、二甲茚定（dimetinden)、氯馬斯汀（clemastine)、巴米品 (bamipine)、塞氯苯那敏（cexchl〇rpheniramine)、芬尼拉明 (pheniramine)、多西拉敏（doxylamine)、氣苯夏敏 (chlorophenoxamine)、茶笨海明（dimenhydrinate)、苯海拉 明（diphenhydramine)、異丙唤（proniethazine)、依巴斯、;丁 (ebastine)、奥洛他定（〇i〇pata(jine)、地氯雷他定 (desloratidine)及氣苯曱嗪（mecl〇zine)，該等化合物視情況 呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情 況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之 形式。根據本發明’較佳酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫鹽、硝 酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁 烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯 甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 可使用之組織胺H4受體拮抗劑較佳為諸如（5·氣_1H-吲 137244.doc •75· 200938199 哚-2-基）（4-曱基_ 1-0辰嗓基）-甲酮（jNj_777712〇)之化合物，

檸檬酸氫鹽、 反丁烯二酸氫鹽 (。根據本發明，較佳酸加成鹽係選 ‘氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、 L鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、 二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫 鹽、丁二酸氫鹽、笨曱酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 可使用之非受體酪胺酸激酶（諸如LYN、lck、syk、 ΖΑΡ·70、FYN、BTK或ITK)之抑制劑較佳為選自以下各物 之化合物： 2-[(2-胺基乙基）胺基]_4_[(3_溴苯基）胺基]_5_嘧啶甲醯 胺；2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基）咪唑并嘧啶_5_基]胺 基]-3-«比啶曱醯胺；6_[[5_氟_2_[34,5_三曱氧基苯基）胺基]_ 4-嘧啶基]胺基]_2,2-二曱基-2H-吡啶并[3.2-b]-l，4-噁嗪― 3(4H)-酮；N-[3-溴-7-(4-曱氧基苯基-喑啶_5_基 丙二胺；7-(4-甲氧基苯基）_N-甲基-i，6_嗉啶_5_胺；N_[7_ (4_f氧基苯基）-1,6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺；N-[7-(2-噻吩 基）-1，6-嗉啶-5-基-1，3-丙二胺；Ν-[7·[4-(二甲胺基）苯基]_ 1,6-喑啶-5-基]-1，2-乙二胺；Ν-[7-(4-甲氧基苯基）_2_(三氟 甲基）-1，6-嗉啶-5-基]-1，3-丙二胺；Ν-[7-(4-甲氧基苯基）_3_ 苯基-1，6-喑啶-5-基]·1，3-丙二胺；Ν-(7-苯基_1，6_喑啶-5-基）-1，3-丙二胺；Ν-[7-(3-氟苯基）-1，6-嗉啶-5-基]-1，3-丙二 胺，Ν-[7-(3-氣苯基）_ι，6-嗉咬-5-基]-1，3-丙二胺；Ν-[7-[3- 137244.doc -76· 200938199 (二氟甲氧基）苯基卜1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺；N-[7-(4-氟 苯基）-1，6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺；N_[7_(4-氟苯基）-1，6-嗱 啶-5-基]-1，3-丙二胺；N_[7_(4_氣苯基分}/喑啶_5基卜込弘 丙二胺；N-[7-(4，-甲基[1，1，_ 聯苯]_4_ 基）4,6-嗉啶 _l53_ 丙二 胺，N-[7-[4-(二甲胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-[4-(二乙胺基）苯基]_j，6_嗉啶_5基]4,3-丙二胺；N_ [7-[4_(4_ 嗎啉基）苯基]-l，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺；N-[7-[4-[[2-(二甲胺基）乙基]甲胺基]苯基卜丨，^喑啶_5_基]-丨，3•丙 一胺，N-[7-(4-溴笨基）_ι，6_ 喑啶 _5·基]丙二胺；N_[7_ (4-曱基笨基）-i，6-嗉啶_5_基]·ι，3_丙二胺；N_[7_[心（甲硫 基）苯基]-1，6-喑啶_5-基]-1,3-丙二胺；Ν_[7_[4·(ι_甲基乙 基）笨基]-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺；7-[4-(二曱胺基）苯 基]-Ν-甲基-1,6-嗉啶_5_胺；7_[4_(二甲胺基）苯基卜队…二 甲基-1，6-喑啶_5_胺；Ν_[7_[4_(二甲胺基）苯基]•喑啶_5_ 基]-1,4-丁二胺；ν_[7_[4_(二甲胺基）苯基^，心喑啶_5_基]· 1，5-戊二胺；3-[[7-[4-(二甲胺基）苯基卜1>6_嗉啶_5_基]氧 基]-1-丙醇；4-[5-(4-胺基丁氡基）_1，6-嗉啶_7-基]-Ν，Ν-二曱 基-苯胺；4-[[7-[4-(二甲胺基）苯基喑啶_5_基]胺基]_ 1_丁醇；Ν-[7-[4-(二曱胺基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-Ν-曱基-1，3-丙二胺；Ν-[7-[4-(二甲胺基）苯基]4,6-喑啶_5_基]-Ν'-曱基-1，3-丙二胺；ν-[7-[4-(二甲胺基）苯基]_ι，6·喑啶-5-基]-Ν，Ν'-二甲基·ΐ53_丙二胺；卜胺基_3_[[7_[4 (二甲胺基） 苯基]-1，6-喑啶-5-基]胺基]-2-丙醇；Ν-[7-[4-(二曱胺基）苯 基]-1,6-喑啶-5-基]_2,2-二曱基-1,3-丙二胺；7-[4-(二曱胺 137244.doc -77- 200938199 基）苯基]-N-(3-°比咬基甲基）-1,6-0条咬-5-胺；N-[(2-胺基苯 基）曱基]-7-[4-(二曱胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-胺；N-[7-[6-(二曱胺基）[1，Γ-聯苯]-3-基]-1，6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺； Ν·[7-[3-氯-4-(二乙胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-1,3-丙二 胺，N-[7-[4-(二曱胺基）-3-甲氧基苯基]-1,6-嗜咬-5-基]_ 1，3-丙一胺，N-[7-[4-(二乙胺基）笨基]-3 -甲基-1，6-峰咬-5_ 基]-1，3-丙二胺；N-[7-(3，-氟[1，Γ·聯苯]-3-基）-1,6-喑啶-5-基]-1，2-乙二胺；Ν-[7-(4-甲氧基苯基）-1，6-喑啶-5-基]-1，6-喳啶-1，3-丙二胺；Ν，Ν，-雙（3-胺基丙基）-7-(4-曱氧基苯基）_ 2,5-二胺；Ν-[7-(4-甲氧基苯基）-2-(苯基甲氧基）-16-嗱啶_ 5-基]-1,6-喑啶-1,3-丙二胺；Ν5-(3-胺基丙基）-7-(4-曱氧基 苯基）-Ν2-(苯基甲基）-2,5-二胺； Ν-[7-(2-萘基）-1，6-峰咬-5-基]-1，3-丙二胺；Ν-[7-(2'-氟 [1，Γ-聯苯]-4-基）-1，6-口 奈。定-5-基]-1，3-丙二胺；Ν-[7-(3.4,5- 二甲乳基本基）_ 1，6-哈咬-5-基]-1，3-丙二胺；Ν-[7-(3,4 -二甲 基苯基）-1,6-峰咬-5-基]-1，3-丙二胺；1-胺基-3-[[7-(2-萘 基）-1，6-喑啶-5-基]胺基]-2-丙醇；1-胺基-3-[[7-(2，-氟[1,1，_ 聯苯]-4-基）_1，6_嗉啶-5-基]胺基]-2-丙醇；1-胺基 (4’-甲氧基[1，Γ-聯苯]-4-基）-1，6-喑啶·5_基]胺基]-2-丙酵； 1-胺基-3-[[7-(3.4,5-三曱氧基笨基）4,6-嗱啶-5-基]胺基]_2_ 丙醇；1-胺基-3-[[7-(4-溴苯基）-1,6-哈唆-5-基]胺基]-2-丙 醇；Ν-[7-(4’-曱氧基[Ι,Γ-聯苯]_4_基兴1,6-喑啶-5-基]-2,2-一曱基_1，3_丙二胺；1-[[7-[4-(二甲胺基）苯基]-1，6-嗜n定_5_ 基]胺基]-2-丙醇；2-[[2-[[7-[4-(二曱胺基）苯基]·1，6_喑啶- 137244.doc •78- 200938199 5-基]胺基]乙基]硫基]-乙醇； 7-[4-( 一甲胺基）本基]-N-(3 -甲基-5 -異β惡β坐基奈咬_ 5-胺；7-[4-(二甲胺基）苯基]-N-4-嘧咬基-1,6-峰咬-5-胺； N-[7-[4-(二甲胺基）苯基]峰咬-5-基]_ι，3-環己烧二胺； N，N-二曱基-4-[5-(l-哌嗪基）_ι,6-喑啶-7-基]-苯胺；4-[5-(2-甲氧基乙氧基）-1,6·嗉啶-7-基]-Ν,Ν-二甲基-苯胺；l-[7-[4_(一甲胺基）苯基]-1,6-嗜咬-5-基]-4-娘α定醇； 1 ~[7-[4-( 一甲胺基）苯基]-1,6-11奈0定-5-基]-3 -〇比嘻唆醇；7_ [4-(一甲胺基）苯基]-Ν-(2-α夫喃基甲基）-1,6-鳴。定-5-胺；7-[4-(二甲胺基）苯基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]-1,6-嗉啶-5-胺；1-[7_[4-(二甲胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-4-哌啶甲醯 胺；1-[3-[[7-[4-(二甲胺基）苯基卜以·喑啶_5·基]胺基]丙 基]-2-。比咯啶酮；Ν-[3，-[5-[(3-胺基丙基）胺基]-1，6-嗉啶-7-基][1，Γ·聯苯]-3-基]-乙醯胺；Ν_[7·(4，_ 氟[1,1，-聯苯]·4-基）-1，6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺；ν-[4，·[5·[(3-胺基丙基）胺 基]-1，6-嗉啶-7-基][1，1，_ 聯苯]_3_ 基卜乙醯胺；ν-[7-[4-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5·基）苯基卜丨，^喑啶_5_基卜丨，％丙二 胺，Ν_[7-[4_(2-噻吩基）苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； >^[7-[4-氟-3-(三氟曱基）笨基]_1，6_嗉啶-5_基]_1,3_丙二 胺；Ν-[7·[4_(3-吡啶基）苯基]-1，6·喑啶-5-基]-1,3-丙二胺； 仏[7-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基）_1,6_喑啶_5_基]_ 1，3_丙二胺；>^[7-(6-甲氧基-2-萘基）-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙一胺，7-[4-(二甲胺基）苯基]_ν_(4_〇比啶基甲基）_ι，6·嗉 啶-5-胺·’ 3-[[7-[4-(二曱胺基）苯基pit嗱啶_5_基]曱胺 137244.doc -79- 200938199 基]-丙腈；7·[4-(二甲胺基）苯基]-N-[l-(苯基甲基）-4-哌啶 基]-1,6-喑啶-5-胺；N-[7-[4-(二甲胺基）苯基]-1,6-喑啶_5-基]-1，2-環己烷二胺；N-[7-[4-(二甲胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]-1，2-環己烷二胺；（iR，2S)-rel-.，N-[7-[4-(二曱胺基）苯 基]-1,6-嗉啶-5-基]-1,2-苯二曱胺；N-[7-[4-(二乙胺基）苯 基]-1，6·喑啶-5_ 基]-i，4-丁 二胺；N-[7-[3'.5'_ 雙（三氟甲 基）Π，1'-聯苯]-4-基]-1，6-口奈咬-5-基].3-丙二胺；N-[7-(3’-甲 氧基[1，Γ-聯苯]-4-基）-l，6-嗉啶-5-基]-1，3-丙二胺；N-[7-(3'-氟[1，Γ-聯苯]-4-基）-1,6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺；4-[[7-[4-(二甲胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]氧基]-1-丁醇；N-[7-[4-(二甲胺基）笨基]-1,6-嗉啶-5-基]-1，4-環己烷二胺；7-[4-(二 曱胺基）苯基]_N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基）-1,6-喑咬_5_ 胺；N-[7-[3-溴-4-(二曱胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]·ι，3_丙 二胺；N-[7-(l-曱基-1Η-吲哚-5-基）-1，6-嗉啶-5-基]_1，3_丙 二胺；Ν-[7-[3-(三氟甲基）苯基]-1,6-^奈咬-5-基]-l，3 -丙二 胺；Ν-[7-[4-(三氟曱基）苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-1，3-丙二胺； Ν-[7-(3-溴-4-甲氧基苯基）-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺；Ν_ [7-[4-[[3-(二甲胺基）丙基]甲胺基]苯基]-1，6·喑啶_5_基]_ Μ-環己烷二胺；Ν·[7-[4-[[2-(二甲胺基）乙基]甲胺基]苯 基喑啶-5-基]-1，4-環己烷二胺；Ν-[7-[4-(二甲胺基）_ 甲氧基本基]-1奈0定-5-基]-1,4 -環己院二胺；[7 _ f 4· _ (4-嗎啉基）苯基]-16—喑啶_5_基]_1，4-環己烷二胺；n_[7_[3_ 溴-4-(4-嗎啉基）苯基]_1，6_喑啶-5-基]-1，4-環己烷二胺；4_ [[7-[4-[[2-(二曱胺基）乙基]曱胺基]苯基]-1,6-嗉啶·5_基]氧 137244.doc -80- 200938199 基]-環己醇；N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基）苯基]_ΐ56_喑啶_5_ 基]-1，3-丙二胺；N，N-二甲基_4_[5_(4•曱基]哌嗪基）16_ 嗉啶-7-基]-苯胺；4-[[7-[4-[[3-(二曱胺基）丙基]甲胺基]苯 基]-1,6-喑啶-5-基]氧基]-環己醇；N_[7_[4_[[2_(二曱胺基） 乙基]曱胺基]笨基]-1,6-咱。定-5-基]-i，4-丁二胺；[3-[[5-[(3_ 胺基丙基）胺基]-7-(4-曱氧基苯基-喑啶_2_基]胺基]丙 基]-胺基甲酸1,1-二甲基乙酯， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲烧項酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁稀二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁稀二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯續酸氫鹽。 所用之MAP激酶抑制劑較佳為選自以下各物之化合物： 本他莫德（bentamapimod)(AS-602801)、多拉莫德 (doramapimod)(BIRB-796)、5-胺曱醯基吲哚（SD-169)、6-[(胺基羰基）(2,6-二氟苯基）胺基]-2-(2,4-二氟苯基）-3-»比啶 甲酿胺（VX-702)、α-[2-[[2-(3-0比咬基）乙基]胺基]-4 -咳咬 基]-2-苯并噻唑乙腈（AS-601245)、9，12-環氧基-1Η-二吲哚 并[1，2,34§:3，，2'，1，_1^1]吡咯并[3,4“][1.6]苯并1,4_二氮啐-10-甲酸（CEP-13 47)及 4-[3-(4·氯苯基）_5·(1-甲基-4-哌啶 基）-1Η-吡唑-4-基]-嘧啶（SC-409)， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 137244.doc -81· 200938199 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 溶劑合物或水合物之形式。 所用iNOS抑制劑較佳為選自以下各物之化合物：S-(2-胺基乙基）異硫脲、胺基胍、2-胺基甲基吡啶、5,6-二氫-6-甲基-4H-1，3-噻嗪-2-胺（AMT)、L-刀豆胺酸、2-亞胺基哌 啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基異硫脲、S-乙基異硫脲、S-甲基硫瓜胺酸、S-乙基硫瓜胺酸、L-NA(lSr-硝基-L-精胺 酸）、Ι^-ΝΑΜΕ(Νω-硝基-L-精胺酸甲酯）、；ί-ΝΜΜΑ(Νω·單 曱基-L-精胺酸）、；ί-ΝΙΟ(Νω-亞胺基乙基-L-鳥胺酸）、L-ΝΙΕ(Νω-亞胺基乙基·離胺酸）、（s)-6-乙醯亞胺醯基胺基-2-胺基-己酸（1//-四唑-5-基）-醯胺（SC-51)、N-[[3-(胺基甲基） 苯基]曱基]-乙亞胺醯胺（1400W)、（S)-4-(2-乙醯亞胺醯基 胺基-乙基硫基）-2-胺基-丁酸（GW274150)、2-[2-(4-曱氧 基-吡啶-2-基）-乙基]-3//-咪唑并[4,5-办]吡啶（BYK191023)、 2-((R)-3-胺基-1-苯基-丙氧基）-4-氣-5-氟苯甲腈、2-((lR,3S)-3-胺基-4-經基-1-嗟唾-5-基-丁基硫基）_6-三氟曱 基-於腈、2-((lR，3S)-3-胺基-4-經基-1-嗟嗤-5-基· 丁基礙 基）-4-氣-苯曱腈、2-((lR，3S)-3-胺基-4-經基-1-嗟嗤_5-基_ 丁基硫基）-5-氣-苯甲腈、（2S,4R)-2-胺基-4-(2-氣-5-三氟曱 基-苯基硫基）-4-°塞唾-5-基-丁-1-醇、2-((lR,3S)-3-胺基-4· 經基-1-售唾-5-基-丁基硫基）-5 -氣-於腈、4-((S)-3-胺基-4-幾基-1-苯基-丁基硫基）-6-甲氧基-於腈、經取代3_苯基_ 3,4-二氫-1-異喹啉胺（諸如（15,58,611)-7-氣-5-甲基_2_氮雜_ 雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺（〇]^〇-1714)、（4尺，511)-5-乙基-4- 137244.doc -82· 200938199 曱基-亞噻唑啶-2-基胺、（4R，5R)-5-乙基-4-曱基-亞硒唑啶-2-基胺）、4-胺基四氫生物嗓 u令（4-aminotetrahydrobiopterine) 、（E)-3-(4-氯-苯基）-ΛΓ-(ΐ-{2-側氧基-2-[4-(6-三氟甲基-嘧 啶-4-基氧基）-哌啶-1-基]-乙基胺甲醯基卜2-吡啶-2-基-乙 基）-丙烯醯胺（FR260330)、3-(2,4-二氟-苯基）-6-[2-(4-咪 嗤-1-基甲基-苯氧基乙氧基卜2_苯基比啶（PPA250)、3-{[(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基曱基）-胺曱醯基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基）-哌嗪-1-甲酸甲酯（BBS-1)、（R)-1-(2-咪唑-1-基_6_甲基-嘧啶-4-基）-吡咯啶-2-甲酸酯（2-苯 并Π，3]間二氧雜環戊烯-5_基-乙基醯胺（BBS-2)及其醫藥 鹽、前樂或溶劑合物。 作為在本發明之範疇内之iN〇S抑制劑，亦可能使用反 義募核苷酸’尤其為結合iN〇S編碼核酸之彼等反義寡核苷 酸。舉例而言’ WO 01/52902描述反義寡核苷酸，尤其為 結合iNOS編碼核酸以調節iNOS表現之反義寡核苷酸。 所用MRP4抑制劑較佳為選自以下各物之化合物：N_乙 酿基-一頌基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽（cholate)、雙 氯芬酸（diclofenac)、去氫表雄固酮3-葡萄糖苷酸、去氫表 雄固酮3-硫酸鹽、地拉齊普（dilazep)、二硝基苯基+麩胱 甘肽、雌二醇17_β_葡萄糖苷酸、雌二醇3,17-硫酸氫鹽、 雌二醇3-葡萄糖苷酸、雌二醇3_硫酸鹽、雌酮3-硫酸鹽、 氟比洛芬（flurbiprofen)、葉酸鹽、η5-甲醯基-四氫葉酸 鹽 甘膽酸鹽、甘石膽酸硫酸鹽（glycolithocholic acid sulphate)、布洛芬（ibuprofen)、。弓卜朵美辛（indomethacin)、 137244.doc -83- 200938199 吲哚洛芬（indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、石膽酸硫酸 鹽硫酸鹽、甲胺喋呤、（(五)-3-[[[3-[2-(7-氣-2-喹啉基）乙烯 基]苯基]-[[3_二甲胺基）-3-側氧基丙基]硫基]曱基]硫基]-丙 酸）、α-萘基-β-D-葡萄糖苷酸、硝基苯曱基巯基嘌呤核糖 苷、丙石夤舒（probenecid)、西地那非（sildenafil)、苯續"坐酮 (sulphinepyrazone)、牛續鶴去氧膽酸鹽（taurochenodeoxycholat) 、牛磺膽酸鹽、牛磺去氧膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、拓朴替 康（topotecan)、曲啥辛（trequinsin)、紮普司特（zaprinast)及 雙嘧達莫（dipyridamole)，該等化合物視情況呈其外消旋 體、對映異構體及非對映異構體之形式及其藥理學上可接 受之酸加成鹽及水合物之形式。 所用白三烯生物合成抑制劑（諸如選自5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑、cPLA2抑制劑、白三稀A4水解酶抑制劑或 FLAP抑制劑之彼等抑制劑）較佳為選自以下各物之化合 物：齊留通（zileuton)、泰魯司特（tipelukast)、利克飛隆 (licofelone)、達拉帕比（darapladib)， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式及其藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物之 形式。 可使用之非類固醇消炎劑（NSAID)較佳為選自以下各物 之化合物：°比羅昔康（piroxicam)、雙氯芬酸、萘普生 (naproxen)、氟比洛芬、非諾洛芬（fenoprofen)、酮洛芬、 布洛芬、尼美舒利（nimesulide)、°引°朵美辛、舒林酸 (sulindac)、阿紫丙宗（azapropazone)、苯基 丁氣酿1 137244.doc -84 · 200938199 (phenylbutazone)、阿司匹林（aspirin);美儂西康（meloxicam) 、塞來考昔（celecoxib)、羅非考昔（rofecoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)、魯馬考昔（lumarocoxib)、帕瑞昔布（parecoxib) 、替諾昔康（tenoxicam)及依託考昔（etoricoxib)，該等化合 物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑 合物或水合物之形式。 所用之CRTH2拮抗劑較佳為選自以下各物之化合物：雷 馬曲班（ramatroban)及拉羅匹命（laropiprant)，該等化合物 視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式 且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合 物或水合物之形式。 所用之DPI受體調節劑較佳為選自以下各物之化合物： 7-[(lR,2R，3S，5S)-2-[[(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基）羰基]胺 基]-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]、（5Z)-5-庚烯酸（S-5 751)、拉羅匹侖及2-[[4-[(111，28,311，511)-5-氯-2-[(38)-3-環 己基-3-經基-1-丙快-1-基]-3-备基環戊基]丁基]硫基]-乙酸 (TS-002)，該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體 及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸 加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 在本文中所用之凝血脂素受體拮抗劑較佳為選自以下各 物之化合物：塞曲斯特（seratrodast)、N-[[(l ,1-二甲基乙 基）胺基]幾基]-2-[(4-曱基苯基）胺基]-5-·®肖基-苯確酸胺 (BM-573)、單水合（+/-)-[2-(4-氯苯基磺醯基胺基曱基）-二 137244.doc -85- 200938199 氫節-5-基]乙酸鈉（Z_335)及2_[[[4·[[(4·氣苯基）續醯基]胺 基]丁基][[3-[[4-(1-甲基乙基）-2-嗟唾基]曱氧基]苯基]甲基] 胺基]磺醯基]-苯曱酸（ΚΡ-496)，該等化合物視情況呈其外 消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其 藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之 形式。 可使用之趨化因子受體拮抗劑較佳為選自以下各物之化 合物：Ν·[5-氣-2-[2-[(2R)-4-[(4-氟苯基）甲基]_2_曱基小旅 嗪基]-2-側氧基乙氧基]苯基]_腺鹽酸鹽（1: ι)(Βχ_47ΐ)、 2，>}-[(18,28,411)-4-(胺基羰基）-1-[(3-氟苯基）甲基]_2,7-二 羥基-7-曱基辛基]-喹喏啉甲醯胺（cp_481 715)、（4,6-二曱 基-5-嘴咬基）[4-[(3S)-4-[(lR)-2-曱氧基三氟甲基）笨 基]乙基]-3-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-l_哌啶基]_甲酮（Sch_ 417690)、2-羥基-Ν，Ν·二甲基-3-[[2-[[(1R)_i_(5_ 甲基 _2_呋 喃基）丙基]胺基]-3,4-二側氧基-1-環丁烯-丨_基]胺基苯甲 醯胺（SCH-527123)及1，4,8，11-四氮雜環十四烷、^七〆· 伸苯基雙（亞曱基）]雙鹽酸鹽（1:8)(AMD-3100)，該等化合 物視情況呈其外消旋體 '對映異構體及非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑 合物或水合物之形式。 可使用之神經激肽（NK1或NK2)拮抗劑較佳為選自以下 各物之化合物：沙瑞度坦（saredutant)、奈帕度土曰 (nepadutant)及非戈匹坦（figopitant)，該等化合物視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 137244.doc -86- 200938199 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合 物之形式。 可使用之神經勒胺醇1 -填酸鹽受體調節劑較佳為諸如索 匹珠單抗（sonepcizumab)之化合物，該等化合物視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合 物之形式。 ❹ 可使用之黏液調節劑較佳為選自以下各物之化合物： 3-[2-側氧基-2-[2-[[3-(三氟曱基）苯基]胺基]_3_0比啶基]乙 基]-1(3H)-異苯并呋喃酮（MSI-2216)、厄多司坦（erdosteine) 、氟羅紋特（fluorovent)、氟煙酞酯（tainiflumate)、福多司 坦（fudosteine)，該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異 構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受 之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之ΡΡΑΙΙγ促效劑較佳為選自以下各物之化合物·· ❷ 羅格列酮（rosiglitaz〇ne)、環格列酮（eigmaz〇ne) '吡格列 酮（pioglhazone)及 Ν-[2·[2-[(3_ 氟苯基）亞胺基]·4_[4·(4 嗎 啉基）苯基]-3(2Η)-嗟唑基]乙基]_Ν，_甲基·脲（SMp_〇28)，該 等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構 體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前 藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之p激酶抑制劑較佳為諸如法舒地爾（Fasudil)之 化合物，該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及 非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加 137244.doc -87- 200938199 成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之腺苷受體調節劑較佳為選自以下各物之化合 物.4-(3,4-二氣苯基）_5_(4_吡啶基）_2·噻唑胺（cgH_ 2466)、3-乙基_3,9_二氫丙基_8 [1_[[3 (三氟甲基）苯基] 甲基]-1H-吡 η坐 _4-基]-1H“票吟-2,6-二酮（CVT-6883)、N-(4-氛基苯基）·2-[4-(2.3.6.9-四氫_2,6-二側氧基-1，3-二丙基_ 1H-嘌呤-8-基）苯氧基]_乙醯胺（MRS 1754) ’該等化合物視 情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物 或水合物之形式。 可使用之緩激肽（BK2或BK1)拮抗劑較佳為選自以下各 物之化合物：艾替班特哌嗪五銨、△_胺基_ 4-[[4-[[[2,4-二氣-3-[[(2,4-二曱基-8-喹啉基）氧基]甲基]苯 基]磺醯基]胺基]四氫·2Η-哌喃-4·基]羰基]-N，N，N-三甲基-ε-側氧基氣化物鹽酸鹽（1:1:1)、（Δ8)_(ΜΕΝ_16132)，該等 化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體 之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、 溶劑合物或水合物之形式。 可使用之内皮素拮抗劑較佳為選自以下各物之化合物： 愛泰隆-l(actelion-l)、安博森坦（ainbrisentan)、司他森坦 (311汪乂561^11)、>1-(2-乙醯基_4.6-二曱基苯基）-3-[[(4-氯-3_ 曱基-5-異噁唑基）胺基]磺醯基]_2_噻吩曱醯胺（Tbc_3214) 及波生坦（bosentan)，該等化合物視情況呈其外消旋體、 對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上 137244.doc •88- 200938199 可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之介白素l-β轉化酶（ICE)抑制劑較佳為選自以下 各物之化合物：普那卡生（pralnacasan)及N-(4-胺基-3-氣苯 曱醯基）-3-甲基-L-纈胺酿基-N-[(2R，3S)-2-乙氧基四氫-5-側氧基-3-呋喃基]-L-脯胺醯胺（=VX-765)，該等化合物視 情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物 或水合物之形式。 ® 可使用之鐘樣受體（TLR)調節劑較佳為選自以下各物之 化合物：雷西莫特（resiquimod)、赫普沙夫（heplisav)、瑞 沙托維（resatorvid)(TAK-242)，該等化合物視情況呈其外 消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其 藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之 形式。 可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑較佳為選自以下各物 ❹ 之化合物：洛伐他ί丁（lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、 普伐他汀（pravastatin)、氟我他汀（fluvastatin)及阿伐他汀 (avorvastatin)，該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異 • 構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受 . 之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之VLA-4拮抗劑較佳為選自以下各物之化合物： 那他珠單抗（natalizumab)、瓦雷格司特（valategrast)，該等 化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體 之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、 137244.doc •89- 200938199 溶劑合物或水合物之形式。 可使用之SHIP促效劑較佳為選自以下各物之化合物： 2,3,4,4a，5,6,6a，ll，lla，llb-十氫-4,4,6a，7，llb-五曱基， (4&8,6&11，11&尺，11匕8)-111-苯并[&]苐-9-醇（八()乂-]^1^100)及 MN-1 06，該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體 及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸 加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 在本文中可使用之抗TNF抗體較佳為選自以下各物之化 合物：英非昔單抗（infliximab)、阿達木單抗（adalimumab)、 戈利木單抗（golimumab) 、cytoFab及依那西普 (etanercept) 〇 可用以對抗氣管腫脹之物質較佳為選自以下各物之化合 物：苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃素（pseudophedrine)、 經曱《坐淋（oxymetazoline)、腎上腺素、萘0坐琳（naphazoline)、 賽洛》坐琳（xylometazoline)、環己丙甲胺（propylhexedrine) 及左旋去氧麻黃素（llevo-desoxyephedrine)，該等化合物視 情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物 或水合物之形式。 可使用之止咳物質較佳為選自以下各物之化合物：氫可 _ (hydrocodone)、卡拉美芬（caramiphen)、噴托維林 (carbetapentane)及右甲嗎 0南（dextramethorphan)，該等化合 物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑 137244.doc -90- 200938199 合物或水合物之形式。 在本文中可使用之較佳脂氧素A4衍生物較佳為選自以下 各物之化合物：7,9，11,13-二十碳四烯酸、5,6,15-三羥基、 (58,611，7£，9丑，112，13£，1511)-(15-表脂氧素34);7,9，11，13-二十碳四烯酸、16-(4-氟苯氧基）-5,6,15-三羥基、 (5S，6R，7E，9E，1 1Z，13E，15S)-(ATL-1);阿司匹林引發之脂 氧素A(4)及類似物；保護素〇1(4,7,11，13，15,19-二十二碳 六烯酸、10,17-二羥基、（4Z，7Z，10R，11E,13E，15Z，17S,19Z)·) ;分解素（奶〇1丫丨11)丑1(6,8，10，14，16-二十碳五烯酸、5,12,18-三羥基、（5S’6Z，8E，10E，12R，14Z，16E，18R)-);及苯并脂氧 素A4類似物， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 在本文中可使用之較佳FPRL1調節劑較佳為諸如 5(S)，6(R)，7-三經基庚酸f酯之化合物，該等化合物視情況 呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情 況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水 合物之形式。 在本文中可使用之較佳PI3激酶拮抗劑較佳為選自以下 各物之化合物：5-(喹喏啉-6-基亞甲基）噻唑啶_2,4_二啊 (AS-605240)、2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9·基）曱基]-5-曱基 _3_ (2-甲基苯基）-4(3H)-喹唾琳酮（C-87114)及2 -甲基-2-[4-[3_ 曱基-2-側氧基-8-(啥琳-3-基）-2,3-二氫咪唾并[4,5-e]喧琳_ 137244.doc •91 - 200938199 1-基]苯基]丙腈（BEZ-23 5)，該等化合物視情況呈其外消旋 體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理 學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形 式。 在本文中可使用之較佳CCR5拮抗劑較佳為選自以下各 物之化合物：嗎拉韋羅（maraviroc)(4,4-二氟-N-[(lS)-3-[(3-外）-3-[3-曱基曱基乙基）-4Η-1,2,4-三唑-4-基] 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基卜環己烷甲醯胺）、 CCR5mAb004、維克韋羅（vicriviroc)((4.6-二甲基-5- , 〇定 基）[4-[(3 8)-4-[(1尺)-2-甲氧基-1-[4-(三氟曱基）苯基]乙基]_ 3 -甲基-1-派°秦基]-4-曱基-1-略咬基]-曱酮）及尼非韋羅 (nifeviroc)(N-[l-[[(3S.4R)-l-(環戊基羰基）_4_ 羥基 _4-笨基 _ 3-°比0各咬基]曱基]-4-旅咬基]-N-2-丙稀-1-基-(4-硝基笨基） 曱酯-胺基曱酸）， 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 在本文中可使用之較佳CXCR1或CXCR2拮抗劑較佳為諸 如3-[[3-[(二甲胺基）羰基]-2-羥苯基]胺基]甲 基吱喃-2-基）丙基]胺基]環丁-3-稀-1，2-二啊（SCH_527123) 之化合物，該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體 及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸 加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 根據本發明，較佳物質為上述MAP激酶抑制劑、iN〇s 137244.doc •92· 200938199 抑制劑、MRP4抑制劑、白三烯生物合成抑制劑、非類固 醇消炎劑（NSAID)、CRTH2拮抗劑、DPI受體調節劑、凝 血脂素受體拮抗劑、趨化因子受體拮抗劑、神經激肽（NK1 或NK2)拮抗劑、神經鞘胺醇1-磷酸鹽受體調節劑、黏液調 節劑、ΡΡΑΙΙγ促效劑、p激酶抑制劑、腺苷受體調節劑、 緩激肽受體拮抗劑、内皮素拮抗劑、介白素l-β轉化酶 (ICE)抑制劑、鐘樣受體（TLR)調節劑、HMG-CoA還原酶抑 制劑、VLA-4拮抗劑、SHIP促效劑、抗TNF抗體、抗擊氣 管腫脹之物質、止咳物質、脂氧素A4衍生物、PI3激酶拮 抗劑、FPRL1調節劑、CCR5拮抗劑、CXCR1或CXCR2拮 抗劑之酸加成鹽’該等物質亦選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫 鹽、順丁稀二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁稀二 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、笨曱酸 氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 調配物 本發明之化合物可藉由經口、經皮、吸入（inhaUtive)、 非經腸或舌下途徑來投予。本發明之化合物係以活性成份 形式存在於習知製劑中，例如於基本上由惰性醫藥載劑及 有效劑量之活性物質組成之組合物中，諸如錠劑、包衣錠 劑、膠囊、口含劑、散劑、溶液、懸浮液、乳液、糖聚、 栓劑、經皮系統等。關於經口投予，本發明之化合物的有 效劑量介於0.1毫克/劑與5000毫克/劑之間，較佳介於】毫 克/劑與500毫克/劑之間，更佳介於5_3〇〇毫克/劑之間，且 137244.doc -93· 200938199 關於靜脈内、皮下或肌肉内投予，有效劑量介於〇 〇〇1毫 克/劑與50毫克/劑之間，較佳介於〇」毫克/劑與1〇毫克/劑 之間。對於吸入而言，根據本發明，含有〇 〇1%至丨〇%、 較佳〇]%至0.5%活性物質之溶液為合適的。料藉由吸入 之投予而言’使用散劑、乙醇溶液或水溶液為較佳。亦可 能將本發明之化合物以溶液形式使用以供輸注（較佳於生 理鹽水或營養素鹽水溶液中）。 本發明之化合物可獨立使用或與本發明之其他活性物質 結合使用，視情況亦與其他藥理學活性物質結合使用。合 適調配物包括(例如)錠劑、膠囊、栓劑、溶液、糖漿、乳 液或可分散散劑。相應錠劑可（例如）藉由混合活性物質與 已知賦形劑來獲得’該等已知賦形劑為例如惰性稀釋劑， 諸如碳酸約、填酸弼或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或褐 藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂 或滑石；及/或用於延遲釋放之藥劑，諸如羧曱基纖維 素、酞酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。錠劑亦可包含若干 層。. 包衣錠劑因此可藉由以通常用於錠劑塗佈之物質（例 如，可力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化 鈦或糖）塗佈與錠劑類似製得之芯來製備。為達成延遲釋 放或預防不相容性，該芯亦可由許多層組成。類似地鍵 劑塗層可由許多層組成以達成延遲釋放，其中可能將上述 賦形劑用於錠劑。 含有本發明之活性物質或其組合的糖漿可另外含有甜味 137244.doc -94. 200938199 劑，諸如糖精、赛克拉美（cyclamate)、甘油或糖；及風味 增強劑（⑽晴咖⑽），例如調味劑，諸如香蘭素或撥 子萃取物；其亦可含有懸浮佐劑或稠化劑，諸如羧甲基纖 維素納，濕潤劑’諸如腊肋·酿efe fei 布如钿肪醇與氧化乙烯之縮合產物；或 防腐劑，諸如對羥基苯甲酸醋。 以常見方式（例如盆中洛w μ ，、甲添加褚如對羥基笨甲酸酯之防腐 劑、，或諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽的穩定劑)製備注射 溶液，且轉移至注射小瓶或安瓿中。

含有-或多種活性物質或活性物質之組合的膠囊可例如 藉由混合活性物質與諸如乳糖或山梨糖醇之惰性載劑且將 其裝填至明膠膠囊中來製備。 合適栓劑可藉由與為此目的而提供之載劑（諸如中性脂 肪或聚乙二醇或其衍生物）混合來製造。 對於醫藥用途而言，一般將本發明之化合物以〇〇ι_ι〇〇 毫克/公斤體重、較佳〇.1-15毫克/公斤之劑量用於溫血脊 椎動物、尤其人類。對於投予而言，將其與一或多種習知 惰性載劑及/或稀釋劑一起調配，例如與玉米澱粉、乳 糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、 檸檬酸、酒石酸 '水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、 水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纖維素或脂肪 物質（諸如硬脂）或其合適混合物—起調配，以製造習知蓋 倫製劑，諸如普通或包衣錠劑、膠囊、散劑、懸浮液、溶 液、噴霧或栓劑。 以下實例說明本發明而不限制其範嘴： 137244.doc -95- 200938199 醫藥調配物之實例 A)含有75 mg活性物質之包衣錠劑 組成： 1個錠芯含有： 活性物質 75.0 mg 磷酸鈣 93.0 mg 玉米澱粉 35.5 mg 聚乙烯°比略咬_ 10.0 mg 羥丙基甲基纖維素 15.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg_ 230.0 mg 製備： 將活性物質與鱗酸妈、玉米澱粉、聚乙稀吼洛咬酮、經 丙基甲基纖維素及規定量一半之硬脂酸鎂混合。在製錠機 中製得直徑為13 mm之毛坯且接著使用合適機器使此等毛 述摩擦穿過f帛孔尺寸為1.5 m m之篩網且與其餘硬脂酸鎂混 合。在製錠機中壓縮此粒子以形成所需形狀之錠劑。 怒重：230 mg 模：9 mm，凸面 在由此製得之錠芯上塗佈基本上由羥丙基甲基纖維素組 成之膜。以蜂蠟將成品膜衣錠劑拋光。 包衣錠劑之重量：245 mg。 B)含有100 mg活性物質之錠劑 137244.doc •96- 200938199 1個錠劑含有： 活性物質 100.0 mg 乳糖 80.0 mg 玉米澱粉 34.0 mg 聚乙稀°比洛咬酮 4.0 rag 硬脂酸鎂 2.0 me 220.0 mg 製備方法： Ο 將活性物質、乳糖及澱粉混合在一起且以聚乙烯吡咯啶 同之水 >谷液均勻潤濕。在將濕組合物薛選（2.0 mm筛孔尺 寸）且在架型乾燥器中在5〇°c下乾燥之後，將其再次篩選 (1.5 mm篩孔尺寸）且添加潤滑劑。壓縮成品混合物以形成 鍵劑。 鍵劑之重量：220 mg 直徑：1 〇 mm，雙平面，在兩側均削切且在一側刻凹_ C)含有150 mg活性物質之鍵劑 ❿ 組成： 1個錠劑含有： 活性物質 150.0 mg 粉狀乳糖 89.0 mg 玉米澱粉 40.0 mg 膠體矽石 10.0 mg 聚乙稀°比洛咬酮 10.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 me 300.0 mg 137244.doc -97· 200938199 製備： 使活性物質與乳糖、玉米澱粉混合且以20%聚乙烯吡咯 啶酮水溶液潤濕矽石，且使其穿過篩孔尺寸為丨.5 mm之筛 網。使在45°C下乾燥之顆粒劑再次穿過相同篩網且與規定 量之硬脂酸鎂混合。自混合物擠壓鍵劑。 錠劑之重量：300 mg 模： 10 mm，平面 D)含有150 mg活性物質之硬明膠膠囊 組成： 1個膠囊含有： 活性物質 150.0 mg 玉米澱粉（經乾燥） 約 180.0 mg 乳糖（粉狀） 約 87.0 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 約 420.0 mg 製備： 使活性物質與賦形劑混合，穿過篩孔尺寸為〇 75瓜田之 篩網且使用合適裝置均勻混合。將成品混合物裝填至1號 尺寸之硬明膠膠囊中。 ’ 膠囊填充：約320 mg 膠囊殼：1號尺寸之硬明膠膠囊。 E)含有150 mg活性物質之栓劑 組成： 1個栓劑含有： 137244.doc •98· 200938199 活性物質 15(K0 mg 聚乙二醇 1500 550.0 mg 聚乙二醇 6000 460.0 mg 聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯840.0 mg 2,000.0 mg 製備： 在栓劑塊體已熔融之後，將活性物質均勻分布於其中且 將熔融物傾入經冷卻模具中。

F)含有50 mg活性物質之懸浮液 100 mL懸浮液含有： 活性物質 1.00 g 羧甲基纖維素鈉鹽 0.10 g 對羥基苯甲酸甲酯 〇.〇5 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.01 g 葡萄糖 Hoc) g 甘油 5.00 g 70%山梨糖醇溶液 20.00 g 調味劑 0.30 g 蒸鑛水 補足至 100 ml 製備： 將蒸餾水加熱至70°C。在攪掉下脾料#甘 預1件下將對羥基笨甲酸曱酯及 對羥基苯曱酸丙酯連同甘油及羧 久 〜士⑽、、、 殘甲基纖維素勒鹽一起溶解 於其中。將溶液冷卻至環堵潘声曰、夭4^ 艰境/m度且添加活性物質且在攪拌 137244.doc •99- 200938199 下使八均勻刀散於其中。在糖、山梨糖醇溶液及調味劑已 添加且溶解之後’在轉下抽空懸浮液以消除空氣。 含有50 mg活性物質之5ml懸浮液。 G)含有10 mg活性物質之安瓶 組成： 10.0 mg 2.0 ml 活性物質 0.01 N鹽酸適量 雙蒸水 補足至 製備： 將活性物質溶解於必要量之〇 〇1 N HC1中以食鹽使其 等張，無菌過濾且轉移至2 ml安瓿中。 H)含有50 mg活性物質之安瓶 組成： 活性物質 50.0 mg 0.01 N鹽酸適量 雙蒸水 補足至1〇.〇 mi 製備： 將活性物質溶解於必要量之〇〇1 N HC1中，以食鹽使其 等張’無菌過濾且轉移至1〇1111安瓿中。 I)含有5 mg活性物質之用於粉末吸入之膠囊 1個膠囊含有： 活性物質 5.0 mg 吸入用乳糖 15.0 mg 20.0 mg 137244.doc 100 _ 200938199 製備： 使活性物質與乳糖混合以便吸入。在膠囊製造機中將混 合物裝填至膠囊中（空膠囊之重量約50 mg)。 膠囊之重量： 70.0 mg 膠囊之尺寸 = 3 J)含有2.5 mg活性物質之用於手持喷霧器之吸入用溶液 1次喷霧含有： 活性物質 2.500 mg 氯化苯甲烴銨 0.001 mg 1 N鹽酸適量 乙醇/水（50/50) 補足至 15.000 mg 製備： 將活性物質及氯化苯甲烴銨溶解於乙醇/水（50/50)中。 以1 N鹽酸調節溶液之pH值。將所得溶液過濾且轉移至適 用於手持噴霧器中之合適容器（藥筒）中。 容器内容物：4.5 g 137244.doc • 101 -

Claims (1)

1. 200938199 七、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)化合物

   -Rb 其特徵在於 Ra表示苯基或1_苯基乙基’其中苯基核在各情況下經基 團R1至R3取代，其中 R1及R2可相同或不同且表示氫，或 選自以下各基團之一： F、Cl、Br、I、〇CH2F、OCHF2、〇CF3、 CH2F、CHF2、CF3、CN、N02、NH2及 OH， 或 選自以下各基團者： ❹ 且 R3 Ci-4烷基、Cb4烷基-〇、C2-3烯基、C2-3炔 基、苯基、苯基-〇、苯基-Ch烷基、苯基-Ci·3烷基-〇、雜芳基、雜芳基-Ο、雜芳基_ Cl-3烷基、雜芳基-Cw烷基-〇，而該等上述 苯基係經基團R5單取代或雙取代’ 表示氫， 或 選自以下各基團之一： 137244.doc 200938199 F、CM、Br及 CH3， Rb表示氫，或選自以下各基團之視情況經取代基團： C!-6烷基、c3.6環烷基-及C3.6環烷基-Cw烷基， Re表示氫或選自以下各基團之視情況經取代基團：C丨_6 烷基、C3_6環烷基、C3.6環烷基-C〗-3烷基、Cw烷基_ CO、C3_6環烷基-CO、C3_6環烷基-Cw烷基-CO、Cj.6 烷基-S02、C3_6環烷基-S〇2、C3-6環烷基-Cw烷基-S〇2、苯基-CO-及苯基-so2， R 表不氯，或 選自以下各基團之基團： F、Cl、Br、I、OH、CN4烷基、C】-4烷基-〇、經 1至 3 個氟原子取代之Cu烷基-0、C3_7環烷基-〇、（：3_7環 炫•基-Cu烧基-〇、四氫吱喃-3-基-〇、四氫旅喃-3-基-〇、四氫哌喃-4-基-〇、四氫呋喃基-Cw烷基及 四氫哌喃基-Cw烷基-〇， 或 R4-Ck4烷基，同時該等基團R4之鍵聯可經由該烷基 之各C原子發生， 或 R4-C2·4烷基_〇，其中該基團R4係藉由至少2個c原子 與該氧原子分離， 或 選自以下各基團之基團： 比各。定-2-基-Ci-4烧基_〇、〇比u各咬-3-基-C丨.4烧基-〇、 137244.doc 200938199 e 哌啶-2-基-Cl·4烷基-0、哌啶_3_基414烷基_〇、哌 啶、4-基-Cl·4烷基_〇、氮雜環庚烷基{Η烷基_〇、 氮雜環庚烷-3_基-Cm烷基·〇、氮雜環庚烷基_Ci4 、元基-Ο、嗎啉-2-基-Cw烷基_〇、嗎啉_3_基_Cm烷 A 〇、l-CCu 炫基）-0 比 p各啶-2-基-Ch 烧基 _〇、 烷基）-吡咯啶-3-基-Cu烷基-〇、i_(Ci 3烷基卜哌啶_2_ 基-C].4烧基_〇、l-(Ci-3燒基）-派咬-3-基4烧基·〇、 K(Ci·3烷基）-哌啶-4-基-C!-4烷基-0、3烷基）_氮 雜環庚院-2-基-Cm烧基-Ο、3燒基）_氮雜環庚 燒-3-基-C卜4烧基-0、1-(C!_3烧基）-氮雜環庚烧_4_基-Ci-4烧基-〇、4-(Ci-3炫基）-嗎淋-2-基-Cw烧基-〇-及4-(ci-3烷基）-嗎啉-3-基-Cw烷基-〇， 同時 R4表示可相同或不同之基團，其選自：〇H、Cw烷 基-Ο、C3_6 環烷基-Ο、NH2、Cu 烷基-NH、（Cu φ 1 1 烧基）2N、（2-曱氧基乙基）2N、0比π各咬-1 ·基、旅 啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、1,4-氧 氮雜環庚烷-4-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2,1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基、8-氧 雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-(Cu烷基）-哌嗪-1-基、1，4-二氮雜環庚烷-1-基、 ‘（Cu烷基）-1,4-二氮雜環庚烷-1-基、HCO-NH、Cw 烷基-CO-NH、Cu 烷基-O-Cu 烷基-CO-NH、Cm烷基-O-CO-NH、H2NCONH、Cu 烷基- 137244.doc 200938199 NH-CO-NH、（Cu 烷基）2N-CONH、吡咯啶-1-基-CO-NH、旅咬-1-基-CO-NH、派唤-1-基-CO-NH、‘(Cu烷基）-哌嗪-1-基-CO-ΝΗ、嗎啉-4-基-CO-NH-及 Ci-4燒基·δ〇2-ΝΗ， 同時在該基團Rdi定義中上述之η比洛咬基、派咬基、氮 雜環庚烷-1-基、哌嗪基、1,4-二氮雜環庚烷_1_基、嗎啉 基-及1,4-氧氮雜環庚烷-4-基可各自另外經一或兩個Cw 烷基取代， 且 其中該等上述苯基係經基團R5單取代或雙取代，其中 Rs表示氫，或 可相同或不同之基團，其選自： F、Cl、Br、I、〇H、CN、烷基、Cu 烷基-O、CHF2、CF3、-〇-CHF2及-〇_CF3， 且 除非另有說明，否則該等上述烷基可為直鏈或支鏈， A 表示-CO或-C!-C3伸烷基， 同時該-CVC3伸烧基可經基團R6丨_取代、2_取代、3_ 取代或4-取代， 且 R 可相同或不同且表示氫，或 選自以下各基團之基團：〇H、C丨-C4烷基及 C 1 -C4烧基 該等化合物視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異 137244.doc 200938199 構體、非對映異構體及混合物，及視情況其藥理學上可 接受之酸加成鹽的形式。 2·如請求項1之化合物， 其特徵在於 Ra表示選自以下各基團之基團：3-氣-2-氟-苯基、3-氣- 4-氟-苯基、5-氣-2-氟-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3·甲基-苯基-及3-氣-2-甲基_ 苯基， …及Rc可相同或不同，且表示氫或Cl3烷基， R 表不Ci-3院基-0， 除非另有說明’否則該等上述烷基可為直鏈或支鏈， A表示-CHaCH2，同時該_CH2CH2_基團可經1或2個甲基 取代， 該等化合物視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異 構體、非對映異構體及混合物，及視情況其藥理學上可 接受之酸加成鹽的形式。 3. 如請求項1至2中任一項之式⑴化合物，其係用作藥物。 4. 一種如請求項1至2中任一項之式⑴化合物的用途，其係 用於製造供治療氣管之發炎性或過敏性疾病之藥物。 5. 如請求項4之用途，其特徵在於該疾病係選自：慢性支 氣管炎；急性支氣管炎；由細菌或病毒性感染或真菌或 蠕蟲引起之支氣官炎；過敏性支氣管炎；毒性支氣管 炎，k性阻塞性支氣管炎（c〇PD);哮喘（固有或過敏 性）；兒科哮喘；支氣管擴張症；過敏性肺泡炎；過敏性 137244.doc 200938199 或非過敏性鼻炎炎m纖維化或黏稠液病 (mUC〇viscidosis) ; α小抗胰蛋白酶缺乏症·，咳嗽；肺氣 腫；間質性肺病；肺泡炎；氣管反應過度；鼻息肉；肺 水腫；不同起狀料，例如由輻㈣發或由吸氣引起 之肺炎或傳染性肺炎；膠原病（c〇Uagen〇ses)，諸如紅斑 性狼瘡症、全身性硬皮病、肉狀瘤病及伯克氏病 (Boeck’s disease)。 6·如4求項4之用途’其特徵在於該疾病與涉及自體免疫 反應之發炎性或過敏性病狀有關。 7_如請求項4或6之用途，其特徵在於該疾病呈良性或惡性 腫瘤之形式。 8. 一種醫藥調配物，其含有如請求項1或2中任一項之式⑴ 化合物。 υ 9·如請求項8之經口投予醫藥調配物，其含有如請求項 2之式（I)化合物。 1〇. 2藥物組合，其除了含有一或多種如請求項1或2中任 "人式⑴化合物之外’還含有一或多種選自以Τ種類 5物作為另—活性物質：β模擬劑、抗贍鹼劑 2類固醇、其他咖抑制劑、則4抬抗劑、膽 二巴胺促效劑、出抗組織胺、p 抑制劍或其雙重或三重組合。 激扭 137244.doc 200938199 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： RVH

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