TW200940523A - Substituted sulfonamide derivatives - Google Patents

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TW200940523A
TW200940523A TW098106277A TW98106277A TW200940523A TW 200940523 A TW200940523 A TW 200940523A TW 098106277 A TW098106277 A TW 098106277A TW 98106277 A TW98106277 A TW 98106277A TW 200940523 A TW200940523 A TW 200940523A
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phenyl
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Melanie Reich
Bernd Sundermann
Werner Englberger
Sabine Hees
Ruth Jostock
Stefan Schunk
Edward Bijsterveld
Fritz Theil
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Gruenenthal Gmbh
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Description

200940523 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於被取代之磺醯胺衍生物、其等製備之方法、本 . 有該等化合物之藥品及被取代之磺醯胺衍生物用於製備藥品。 . 【先前技術】 不同於緩激肽2受體(B2R)基本構成上之表現，於大多數之組 ’ 織中緩激肽1受體(BiR)係未表現或僅微弱地表現。然而，緩激肽 φ 1文體之表現可於各細胞上被誘發。例如，於發炎反應之過程中於 神經細胞上，但也會於各種周圍細胞上，諸如纖維母細胞、内皮 細胞、顆粒白血細胞、巨噬細胞及淋巴球細胞等發生迅速且明顯 謗發緩激肽1受體之現象。於發炎反應之過程中，於相關之細胞 上發生從緩激肽2受體轉切至以緩激肽i受體為主導。白介素“ (mterleukin-1，IL-1)及組織壞死因子α (TNF_a)等細胞因子於該緩 激肽1受體之往上游調節中涉入相當深之程度(Passos et al j
Immunol· 2004, 172, 1839-1847)。於經過特殊之配體活化後，表現 緩激肽1受體之細胞本身然後可分泌促進發炎細胞因子，諸如白 ® 介素·6 (IL_6)及白介素_8 (IL_8) (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458)。其造成其他發炎細胞，例如嗜中性顆粒白血細胞向 内轉移(Pesquero et al.，PNAS 2〇〇〇, 9入 814〇_8145)。緩激肽 i 受體 系統可經由該等機制對疾病之延緩產生貢獻。其已被大量之動物 實驗所證實（overviews in Leeb-Limdberg et al.，Pharmacol. Rev. 2005，57，27-77 及 PeSqUero et al，Bi〇1 chem. 2006. 387， 119-126)。於人體上亦是如此’於罹患發炎性腸病病患之患部组織 中例如於肠'上皮細胞及巨嗟細胞上(Stadnicki et al” Am. J. Physiol.
Gastrointest. Liver. Physiol· 2005, 289, G361-366)或於罹患多發性 3 200940523 硬化症患者之τ淋巴細胞上(Prat et al，Ne㈣1〇gy 1999; 53, 2〇87_2〇92)發現緩肽1受體之表現有增加之現象，或發現於感染 金黃色葡萄球菌時緩激肽B2R-B1R系統被活化之現_engts(m et al” Blood 2006, 108’ 2055-2063)。感染金黃色葡萄球菌係為症候 群諸如皮膚表面感染至敗血病休克之原因。 以此所述之病生理關係為基礎，將緩激肽丨受體拮抗劑使用 於急性，且尤其是慢性之發炎疾病上存在絲大之治療潛力。該 等疾病包括呼吸道之病症（支氣管性氣喘、過敏、慢性阻塞性肺病-(COPD)、囊狀纖維化症等）、發炎性腸道症(潰瘍性結腸炎、克隆 氏症(CD)等）、神經性病症（多發性硬化症、神經退化症等）、皮膚 © 發炎(異位性皮膚炎、牛皮癖、細菌性感染等)及黏膜發炎(貝西氏 症、盆腔炎、前列腺炎等）、風濕病(風濕性關節炎、骨關節炎等）、 敗血性休克及再灌注症候群(以下之心肌梗塞、中風）。 緩激狀（焚體）系統此外亦涉及調節血管之新生（有潛力作為癌 症病例及眼睛黃班點退化症之血管新生抑制劑），且剔除緩激肽丨 受體基因之小鼠係受到保護不受特別富含脂肪之飲食誘發肥胖 (Pesquero et al” Biol. Chem. 2006. 387, 119-126)。因此，缓激肽 1 受體拮抗劑亦適用於治療肥胖。 @ 缓激肽1受體拮抗劑尤其適用於治療疼痛，尤其是發炎性之 疼痛及神經性之疼痛(Calixto et al., Br. J· Pharmacol. 2004，1-16)， 且本文中尤其是糖尿病引起之神經病變(Gabra et al.，Biol. Chem. 2006, 387, 127-143)。此外’其還適用於治療偏頭痛。 然而於發展緩激肽1受體調節劑時，存在如是之問題，即人 · 類和大鼠之緩激肽1受體差異如此懸殊以造成許多化合物對人類 受體良好之緩激肽1受體調節劑，但對大鼠受體之親和性很差或 完全無親和性。該現象使得藥理學上動物之研究相當地困難，因 4 200940523 為許多研究通常係於大鼠身上進行。但是，如果於大鼠受體上無 活性存在時，則於大鼠身上遂無法研究藥理作用或副作用❶該情 形已經導致轉植人類緩激肽丨受體基因之動物產生，其被生產作 為藥理學上動物研究之用（Hess et al，Bi〇1 Chem. 2006; • 387(2):195-201)。 - 用基因轉植動物做研究然要比用未改變基因之動物作研究更 . 叩貴。因為於研發藥物時，於大鼠身上進行之明確長期毒性研究 係屬於標準之研究，但是如果對於受體不具有活性時，則該類研 〇 咒即不恰當，該等化合物之研發缺乏一重要已被建立用於檢驗安 全性之工具。因此存在對新穎之緩激肽1受體調節劑之需求，與 大鼠受體及人類受體二者結合之緩激肽1受體具有特別之優點。 【發明内容】 本發明之一目的因而在於提供新穎之化合物，其等特別適合 7為藥品中藥理之主成分化合物，較偏好是藥品，其用於治療至 少部分係因為缓激肽1受體所造成之疾病或病症。 本目的係由根據本發明之被取代磺醯胺衍生物所達成。 β 本發明因而提供具有通式I之被取代磺醯胺衍生物
200940523 其中 m表示0或1 ; η及ρ彼此無關地各自表示〇、1或2; u及ν彼此無關地各自表示〇、1、2、3或4，其前提是口+ — 2、3或4; 、 u+v=卜 Q表示一單鍵、亞甲基(-CH2-)或橋氧基(_〇_); A表示一單鍵及X表示氮原子； 或 A 表示-N(R7)-(CH2)〇.5-及 X 表示 CH ; R1表示芳香基、雜芳香基’或麵—芳香基或雜料基，其被— 含1至3個碳原子(Cw)之亞烷基所鍵結； 、 R2及R3如下述(i)或(ii)中所定義： ⑴r2表示氫原子、含1至ό個碳原子之烷基、含3至8個碳 子之壤絲、芳香基或雜芳香基；或表示—含3至8個碳原 子之％燒基、芳香基或雜芳香基，其被一含1至6個碳原子 之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、或含2至6個碳原 子之亞炔基所鍵結。 ~ R3表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、芳香基或雜芳香 基；或表示一芳香基或雜芳香基，其被一含丨至6個碳原子 之亞燒•基、含2至6個碳原子之亞烯基、或含2至6個碳原 子之亞炔基所鍵結。 μ 或 (ii) R2及R3及與其結合之殘基_N_(CH2)irrCH-—起共同形成一雜 環’其可與一芳香基或雜芳香基熔合為一體’ 其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和’但非為芳香環， 且為4-、5-、6-或7-元環，除與r2基所键結之氮雜原子外， 200940523 還可至少含有另一雜原子，或一由氮原子、NR8、氧原子、 硫原子、硫氧基(S=〇)或橫醯基(S(=0)2)等構成之組群所選出 之雜原子基，其中R8表示為氮原子、含1至6個碳原子之烷 基、-C(=0)-R9、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 ' 香基’或一含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基， 其被一含1至3個碳原子之亞淀基所鍵結，及R9表示含1至 6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、 雜芳香基，或一含3至8個碳原子之環垸基、芳香基或雜芳 ^ 香基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結； R4及R5如下述(iii)或(iv)中所定義： (iii) R4及R5彼此無關地各自表示氫原子、含1至6個碳原子之燒 基、含2至6個碳原子之埽基、含3至8個碳原子之環烷基、 3-至8-元之雜環燒基、芳香基或雜芳香基，或一含3至8個 碳原子之環烷基、3-至8-元之雜環烷基、芳香基或雜芳香基， 其被一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結； 或 (iv) R4及R5及與其結合之氮原子一起共同形成一未被取代或單 φ 一被取代或多重被取代之雜環，其可與一飽和、至少單一未 飽和或芳香環、未被取代或單一被取代或多重被取代之環系 統熔合為一體， 其中該雜環為飽和，或至少為單一未飽和，但非為芳香環， 為4-、5-、6-或7-元環，除與以及R5基所鍵結之氮雜原子 外，還可至少含有另一雜原子，或一由氮原子、NRl〇、氧原 子、硫原子' 硫氧基(s=o)及磺醯基(8(=〇)2)等構成之組群所 選出之雜原子基， 該環系統為4-、5-、6-或7-元環，且可至少含一雜原子，或 7 200940523 一由氮原子、nr11、氧原子、硫原子、硫氧基(s=0)及磺醯基 (S(=0)2)等構成之組群所選出之雜原子基， R1G表示為一殘基，其係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含 3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基，或一芳香基或雜芳 香基、含3至8個碳原子之環烷基，其被一含1至3個碳原子之 亞烷基所鍵結，及 R11表示一殘基，其係由氫原子、含1至6個碳原子之娱:基、含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基，或一芳香基或雜芳 香基或含3至8個碳原子之環燒基，其被一含1至3個碳原子之 亞烷基所键結； R6表示一芳香基、雜芳香基，或一芳香基或雜芳香基，其被一含 1至6個碳原子之亞烷基所鍵結； R7表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之 環燒基，或一含3至8個碳原子之環燒基，其被一含1至3個碳 原子之亞烷基所鍵結； 其中上述含1至6個碳原子之烷基'含2至6個碳原子之烯基、 含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2 至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含3至8 個碳原子之環烷基、雜環烷基、芳香基及雜芳香基等殘基於每一 情形中可為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，且 上述含1至6個碳原子之烷基、含2至6個碳原子之烯基、含1 至3個碳原子之炔基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個 碳原子之亞埽基、含2至6個碳原子之亞炔基等殘基於每一情形 中可為分又或未分叉； 可選擇的是其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像異 構物，或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡 200940523 像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形中其形 式為其等之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。 於本發明中，「鹵素」該名詞較偏好表示殘基氟、氯、溴及 磁，尤其較偏好殘基氟、氯及溴。 -於本發明中，「含1至6個碳原子之燒基」該名詞包括含1n 2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和破氮化合物殘基，其可為 分叉型或直鏈型（未分叉）’且未被取代或被相同或不同之殘基取代 一次或數次，例如2、3、4或5次。該等烷基較偏好由甲基、乙 ^ 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級·丁基、 正戊基、異戊基、新戊基及己基等構成之組群所選出。尤其受偏 好之垸》基可由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級·丁基、 異丁基及三級-丁基等構成之組群所選出。 於本發明中，「含2至6個碳原子之烯基」該名詞包括含2、 3、 4、5或6個碳原子之非環狀不飽和碳氫化合物殘基，其可為分 叉型或直鏈型（未分叉），且未被取代或被相同或不同之殘基取代一 次或數次，例如2、3、4或5次。於本文中，該等埽基含有至少 一個C=C雙鍵。婦基可較偏好由乙烯基、丙小烯基、烯丙基、2_ © 甲基丙-1-晞基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二缔 基、2-甲基丙-1-稀基、丁_2_烯-2-基、丁-1-烯-2-基、戊婦基及己烯 基等構成之組群所選出。尤其受偏好之亞缔基可由乙晞基、丙_；!_ 晞基、烯丙基、2-甲基丙歸基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二埽基、2·甲基丙-1-烯基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-2-基等構成之組群所選出。 於本發明中’「含3至8個碳原子之環烷基」該名詞表示含3、 4、 5、6、7或8個碳原子之環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為未 被取代或被例如2、3、4或5個相同或不同之殘基於一或數個環 9 200940523 元原子上取代一次或數次。含3至8個碳原子之環烷基可較偏好 由環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基等構成之 組群所選出。 「3-至8-元之雜ί衣娱•基」該名詞表7F飽和之雜環，其可含1、 2、3、4或5個相同或不同之雜環元原子作為環原子，其彼此無關 地較偏好選自於氧、氮或硫組成之組群。如果該雜環烷基與一雜 環原子’例如與氮原子键結時’則與該雜環烷基之鍵結較偏好由 該雜環烷基其中之一碳環元原子完成。 3-至8-元之雜環燒基尤其可為4-、5-或6-元環。3-至8-元之雜環 烷基之範例有氮雜環丁烷基(azetidinyl)、吼咯烷基(pyrr〇lidinyl)、 哌啶基(piperidinyl)、派嗪基(Piperazinyl)、嗎琳基(m〇rph〇Unyl)、 四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氧環己基(di〇xanyi)及二氧環戊 基(dioxolanyl)，其可選擇性地被取代，如下文所說明。 於本發明中，「芳香基」該名詞表示芳香烴之碳氫化合物， 尤其是苯基及萘基。芳香基亦可與其他飽和、（部分)不飽和或芳香 環系統產生縮合。每一芳香基皆可為未被取代或被取代一次或數 次，例如2、3、4或5次，於其中該芳香基上之取代基可相同或 =同，而且可於該芳香基上任意想要或可能之位置上。較有利者 疋該芳香基可由苯基、1_萘基及2-萘基等構成之组群所選出，其 等於每一情形中可為未被取代，或被例如2、3、4或5個殘基取 代一次或數次。 於本發明中，「雜芳香基」該名詞表示一 5-、6-或7-元之環 狀芳香基’其含有至少1個，如果適當時亦2、3、4或5個雜原 子於其中該等雜原子可相同或不同，且該雜芳香基可為未被取 代，或被相同或不同之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5 欠取代基可被鍵結於該雜芳香基上任意想要或可能之位置上。 200940523 該雜環可亦為一雙環或多環之部分，尤其是一單環、雙環或三環 系統，其總共可超過7-元環，較偏好達到14_元環。較受偏好之雜 環原子係由氮、氧及硫等構成之組群所選出。雜芳香基較偏好由 吡咯基(pyrrolyl)、吲哚基(indolyl)、呋喃基(furyl，furanyl)、苯並呋 喃基（benzofuranyl)、噻吩基（thienyi，thi〇phenyl)、苯並噻吩基 (benzothienyl)、苯並 塞二峻基（benz〇thiadiazolyl)、苯並嘆峻基 (benzothiazolyl)、苯並三吐基(benzotriazolyl)、苯並二氧環戊基 (benzodioxolanyl)、苯並二氧環己基(benzodioxanyl)、苯並噁唑基 (benzoxazolyl)、苯並嗔二嗤基（benzoxadiazolyl)、咪吃並嗟咬基 (imidazothiazolyl)、二苯並吱喃基(dibenzofuranyl)、二苯並嗔吩基 (dibenzothienyl)、二氮雜萘基(phthalazinyl)、吡唑基(Pyraz〇lyl)、 咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、異 嗔吐基(isoxazolyl)、"比淀基(pyridinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧淀 基（pyrimidinyl)、啦嗓基（pyrazinyi)、吼喃基(pyranyl)、吲峻基 (indazolyl)、嘌呤基（purinyl)、氮茚基（indolizinyl)、喹啉基 (quinolinyl)、異喹琳基(isoquinolinyl)、喹唑琳基(qUinaz〇iinyi)、喹 噁啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩 〇 嘆嗪基(phenothiaziny 1)及噁二嗅基(oxadiazolyl)等構成之組群所選 出’於其中與通式結構I之鍵結可經由該雜芳香基上任意想要或可 能之壤元原子進行。該雜芳香基可特別偏好由D夫喃基(furyl)、β塞吩 基(thienyl)及η比啶基(pyridinyl)等構成之組群所選出。 於本發明中，「含1至3個碳原子之亞烷基」或「含1至6 個碳原子之亞燒基」該名同包括具有1、2或3或分別具有1、2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分又 型或直鏈型（未分叉），且為未被取代或被相同或不同之殘基取代一 次或數次’例如2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連結至一 11 200940523 主要通式結構上。亞烷基可較偏好由亞甲基（-ch2-)、亞乙基 (-CH2-CH2-)、甲基亞甲基(-CH(CH3)-)、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)、 甲基亞乙基(-CH(CH3)-CH2_)、乙基亞甲基(-CH(CH2CH3)-)、亞丁 基(-CH2_(CH2)2-CH2·)、1-甲基亞丙基(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲 基亞丙基（-CH2-CH(CH3)-CH2-)、I，2-二甲基亞乙基 (-CH(CH3)-CH(CH3)-)、乙基亞乙基(-CH(CH2CH3)-CH2-)、亞異丁 -基(-C(CH3)2-CH2-)、丙基亞甲基(-CH(CH2CH2CH3)-)、1-甲基-1·•乙 基亞甲基(-C(CH3)(CH2CH3)-)、亞戊基(-CH2-(CH2)3-CH2-)、1-甲基 亞丁基（-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-) 、2-甲基亞 丁基 ^ (-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-) 、 1,3-二甲基亞異丙基 (-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-) 、 1，2-二曱基亞丙基 (-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2·)、亞異戊基(-C(CH3)2-CH2-CH2-)、2,2-二甲基亞丙基（-CH2-C(CH3)2-CH2-)、1-乙基亞丙基 (-CH(CH2CH3)-CH2_CH2_) 、 2-乙基 亞丙基 (-CH2-CH(CH2CH3)-CH2-)、甲基亞異丁基(-C(CH3)2-CH(CH3)-)、1-乙基-2-甲基亞乙基(-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-)、1-甲基-1-乙基亞乙 基（-c(ch3)(ch2ch3)-ch2-)、丙基亞乙基（-ch(ch2ch2ch3)- CH2·)、丙基亞乙基（_c(CH2CH2CH3)-CH2-)、丁基亞曱基 ® (_CH(CH2CH2CH2CH3)-)、 甲基丙基亞甲基 (C(CH3)(CH2CH2CH3)·)、二乙基亞甲基(_C(CH2CH3)2-)及亞己基 (-CH2-(CH2)4_CH2-)等構成之組群所選出。該亞烷基可較偏好由亞 - 甲基(-CH2·)、亞乙基(-CH2_CH2·)及亞丙基(_CH2-CH2-CH2-)等構成 之組群所選出。 於本發明中，「含2至6個碳原子(c2_6)之亞晞基」該名詞包 括具有2、3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具 有一次或數次，例如2、3或4次之不飽和，且可為分叉型或直鏈 12 200940523 型（未分叉），及未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次， 例如2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連結至一主要通式結 構上。於本文中，該等亞缔基含有至少一個C=C雙鍵。該亞烯基 可較偏好由亞乙烯基(-CH=CH-)、亞丙缔基(-CH=CH-CH2-)、甲基 ' 亞乙晞基(-C(CH3)=CH2_)、亞丁-1·晞基(-CH=CH-CH2-CH2-)、亞丁 -2-晞基（-CH2-CH=CH-CH2_)、亞丁 -1，3-二綿基 (CH=CH-CH=CH-)、1-甲基亞丙烯基(-C(CH3)=CH-CH2-)、2-甲基 亞丙缔基（-CH=C(CH3)-CH2-)、1，2-二甲基亞乙埽基 ❹ （_C(CH3)=C(CH3)-)、乙基亞乙晞基(-C(CH2CH3)=CH-)、亞戊-1-烯 基（~CH=CH-CH2_CH2-CH2-)、亞戊-2-缔 基 (-ch2-ch=ch2-ch2-ch2_)、亞戊-1，2-二烯基 (-CH=CH=CH-CH2-CH2-)及亞戊-1,4-二晞基 (-CH=CH2-CH-CH=CH2-)等構成之組群所選出。 於本發明中，「含2至6個碳原子之亞炔基」該名詞包括具 有2、3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具有一 次或數次，例如2、3或4次之不飽和，且可為分叉型或直鏈型（未 分叉）’及未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，例如 G 2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。 於本文中，該等亞炔基含有至少一個C3C三鍵。亞炔基可較偏好 由亞乙块基（《-)、亞丙炔基（《-CH2-)、亞丁 -1-块基 (-CN：-CH2-CH2-)、3-甲基亞丙炔基(-OC-CH(CH3)-)、亞丁-2-炔基 (-CH2-C«H2-)、亞丁-1，3-二炔基（-CeC_C三C-)、3,3-二甲基亞丙 炔基(-〇C-C(CH3)2·)、亞戊-1-炔基(-OC-CH2-CH2- CH2-)、亞戊-2-块基(-CH2-OC-CH2-CH2-)、亞戊 1，3-二炔基(-C=C-C=C-CH2-)及亞 戊-1，4-二炔基(-CsC-CH2-C=C·)等構成之組群所選出。 於本發明中，「芳香基或雜芳香基’其被一含1至3個碳原 13 200940523 子之亞烷基，含1至6個碳原子之亞烷基，含2至6個碳原子(C2-6) 之亞缔基，或含2至6個碳原子之亞炔基所键結」該名詞意指該 等含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2 至6個碳原子之亞埽基，或含2至6個碳原子之亞炔基及芳香基 或雜芳香基具有如上定義之含意，且該芳香基或雜芳香基係經由 一含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2 至6個碳原子之亞婦基，或含2至6個碳原子之亞炔基與主要之 通式結構鍵結。可提到之範例有苯曱基、苯乙基及苯丙基等。 於本發明中，「含3至8個碳原子之環烷基及雜環烷基，其 被一含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、 含2至6個碳原子之亞烯基，或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵 結」該名詞意指該含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原 子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞歸基，或含2至6個碳原子 之亞炔基、含3至8個碳原子之環烷及雜環烷基具有如上定義之 含意’且含3至8個碳原子之環烷基及雜環烷基係經由一含1至3 個碳原子之亞燒基，含1至6個複原子之亞燒基，含2至6個碳 原子之亞烯基，或含2至6個碳原子之亞炔基與主要之通式結構 鍵結。 關於「烷基」、「烯基」、「亞烷基」、「亞烯基」、「亞 炔基」及「環烷基」，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為 一個氩原子被氟、氣、溴、換、氰基(CN)、胺基(NH2)、被一含1 至6個碳原子之燒基取代之胺基(NH-Cu-alkyl)、被一含1至6個 碳原子之亞燒醇基取代之胺基(NH-Cwalkylene-OH)、含1至6個 碳原子之烷基、被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NKw-alkylh)、被二個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (^(Cw-alkylene-OHh)、硝基(N〇2)、鐃基(SH)、含 1 至 6 個碳原 200940523 子(Cw)之烷硫基(S-Cwalkyl)、苯甲硫基(s_benzyl)、含1至6個 碳原子之烷氧基(O-Cwalkyl)、羥基(〇H)、被羥基取代之含1至6 個碳原子之亞烷氧基(O-C^-alkylene-OH)、橋氧基(=〇)、苯甲氧基 (O-benzyl)、含1至6個碳原子烷基之羰基⑹=〇)Ci 6_alkyl)、羧基 ， （C〇2H)、含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基(c〇2_Ci 6_alkyl)或苯甲 基等所取代，於其中多重被取代數次之殘基被理解為該等殘基於 不同或相同之原子上被取代數次’例如二次或三次，例如於相同 之原子上被取代三次，如範例三氟甲基(CF3)或2,2,2-三氟乙基 φ (CH2CF3)，或於不同之位置上被取代，例如1-氯-4-二氯丁-2-烯基 (-CH(C1)-CH=CH-CHC12)。而取代數次可為相同或不同之取代基所 完成，例如 1-羥基-4_二氯丁-2-烯基(-CH(0H)-CH=CH-CHC12)。 關於「芳香基」及「雜芳香基」，於本發明中，「被取代」 該名詞被理解為於相應環上之一或數個氫原子被氟、氯、溴、碘、 氰基(CN)、胺基(NH2)、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NH-Cw-alkyl)、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (NH-Cw-alkylene-OH)、被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺 基(Nfwalkylh)、被二個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺 G 基(Nfwalkylene-OHh)、被一芳香基1取代之胺基(NH-aryl1)、被 二個芳香基1取代之胺基(Nbryl1^、被一含1至6個碳原子之烷 基及一芳香基1取代之胺基（ISKCu-alkyDaryl1)、吡咯啉基 (pyrrolinyl)、派嗓基（piperazinyl)、嗎琳基（morpholinyl)、硝基 (N02)、毓基(SH)、含1至6個碳原子之烷硫基(S-Cyalkyl)、羥 基(OH)、含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cw-alkyl)、被羥基取代之 含1至6個碳原子之亞烷氧基(O-Cw-alkylene-OH)、含1至6個碳 原子烷基之羰基(CbCOC^alkyl)、含1至6個碳原子之烷基磺醯 胺基(NHSO^Cw-alkyl)、含1至6個碳原子烷基之醯胺基 15 200940523 (NHCOCw-alkyl)、羧基(c〇2H)、苯磺醯基甲基(CH2S02-phenyl)、 含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基(cO^Cw-alkyl)、三氟曱氧基 (OCF3)、三氟甲基(CF3)、亞甲二氧基(-0-CH2-0-)、亞乙二氧基 (-0-CH2-CH2-0-)、亞異丁氧基(_〇-C(CH3)2-CH2-)、未被取代含 1 至6個碳原子之燒基、π比洛燒基(pyrr〇iidinyl)、咪咬基(imidazolyl)、 口底咬基(piperidinyl)、苯甲氧基(benzyloxy)、苯氧基(phenoxy)、苯 基(phenyl)、萘基(naphthyl)、吼淀基(pyridinyl)、被芳香基1取代含 1至3個碳原子之亞燒基(-Cu-alkylene-aryl1)、苯甲基(benzyl)、售 吩基(thienyl)、呋喃基(furyl)取代一次或數次，例如2、3、4或5 - 次，其中芳香基1表示為一或數個不同原子上之苯基(phenyl)、呋 ® 喃基(furyl)、嗔吩基(thienyl)4D比淀基(pyridinyl)，其中上述之取代 基，除非另有說明，可選擇性地被上述取代基輪流取代。而芳香 基及雜芳香基可由相同或不同之取代基取代數次。芳香基及雜芳 香基較受偏好之取代基可由含1至3個碳原子之烷氧基 -(-O-Cw-alkyl)、未被取代含1至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、 碘、三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(〇CF3)、羥基(OH)、巯基(SH)、
苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、°夫喃基(furyl)、嘆吩基(thienyl)及》比 啶基(pyridinyl)等，尤其是由氟、氯、溴、曱基(CH3)及曱氧基(OCH3) Q 等構成之組群所選出。 關於「3-至8-元之雜環烷基」，「被取代」該名詞被理解為 於一或數個環元原子上有一個氫原子被氟、氯、溴、碘、氰基 (-CN)、胺基(NH2)、被一個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NH-Cw-alkyl)、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺 基(-NH-Ci.6-alkylene-OH)、含1至6個碳原子之燒基、被二個含1 至6個碳原子之烷基取代之胺基(iSKC^-alkylh)、被二個含1至6 個碳原子之亞燒醇基取代之胺基(N(Ci.6-alkylene-OH)2)、°比嘻琳基 16 200940523 (pyrrolinyl)、〇底嗪基（piperazinyl)、嗎淋基（morpholinyl)、硝甚 (N〇2)、酸基(SH)、含1至6個碳原子之燒硫基(S-Cu-alkyl)、冬 甲硫基(S-benzyl)、含丨至6個碳原子之烷氧基(O-C^-alkyl)、巍 基（OH)、被羥基取代之含1至6個碳原子之亞烷氧基 (0-Ci-6-alkylene-〇H)、橋氧基(=〇)、苯甲氧基(O-benzyl)、含 1 裘 6個碳原子(Ck)烷基之羰基(c(=〇)Cl 6_alkyl)、叛基(C02H)、含1 至6個碳原子燒基之幾酸酯基(c〇2-Ci-6-alkyl)或苯甲基等所取 代。而數次之取代可以為相同或不同之取代基所完成。與一氮瓖 元原子鍵結之氫原子可被一含1至6個碳原子之燒基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基或一含3至8個碳原子之 環烷基、芳香基或雜芳香基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基 所鍵結，其中該等烷基、環烷基、亞烷基及芳香基及雜芳香基可 如上所定義為未被取代或被取代。被取代之3-至8-元之雜環烷基 之範例有1-甲基派淀-4-基(1-11161;]15如丨卩611<1111-4-^1)、1-苯基派淀-4- 基（l-phenylpiperidin-4-yl) 、 1-苯甲基派咬-4-基 (1 -benzylpiperidin-4-yl) 、 1-甲基0比哈燒-3-基 (l-methylpyrrolidin-3-yl) 、 1-苯基0 比洛垸-3-基 © (1 -pheny lpyrrolidin-3 -y 1) 、 1-苯甲基0比洛琳-3-基 (1 -benzylpyrrolin-3 -y 1) 、 1_ 甲基氮雜環丁燒-3-基 (l-methylazetidin-3-yl) 、1-苯基·氮雜環丁燒-3-基 (l-phenyl-azetidin-3-yl)或 1-苯甲基氮雜環丁燒-3-基 (l-benzylazetidin-3-yl) 〇 關於「雜環」，於本發明中，「被取代」該名詞意指與一碳 環原子鍵結之氳原子被氟、氯、溴、碘、氰基(CN)、胺基(NH2)、 被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-Cw-alkyl)、被一含 1至6個碳原子之亞燒醇基取代之胺基(-NH-Ci.6-alkylene-OH)、含 17 200940523 1至6個碳原子之烷基、被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺 基(-NA-e-alkyl)2)、被二個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺 基(NCCw-alkylene-OHh)、硝基(N02)、巯基(sh)、含 1 至 6 個碳 原子之炫•硫基(S-Ci_6_alkyl)、苯甲硫基(S-benzyl)、含1至6個碳原 子之烷氧基(O-Cw-alkyl)、羥基(OH)、被羥基取代之含1至6個碳 -原子之亞烷氧基(O-Cw-alkylene-OH)、橋氧基(=〇)、苯甲氧基 (O-benzyl)、含1至6個碳原子烷基之羰基(C(=C〇Cl 6_alkyl)、羧基 (C02H)、含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基(cc^-Cw-alkyl)或苯甲 ' 基等所取代。如果一雜環被取代數次，則該等取代基可於一及/或 - 數個碳環原子之上。於受偏好之實施例中，於一或數個碳環原子 ® 上之一或數個氫原子被換成氟原子。 關於「飽和或至少部分不飽和之環系統」，其與由R4及R5 所形成之雜環溶合成一體，於本發明中，「被取代」該名詞被理 解為與一碳環原子鍵結之氫原子被氟、氯、溴、碘、氰基(CN)、 " 胺基(NH2)、被一個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 · (NH-Cw-alkyl)、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (NH-Cw-alkylene-OH)、含1至6個碳原子之烷基、被二個含1至 6個碳原子之烷基取代之胺基(NCCw-aikylh)、被二個含1至6個 ❹ 碳原子之亞烷醇基取代之胺基（NCC^-alkylene-OH»、硝基 (N02)、巯基(SH)、含1至6個碳原子之烷硫基(S-Cwalkyl)、苯 甲硫基(S-benzyl)、含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cu-alkyl)、羥 基(OH)、被羥基取代之含1至6個碳原子((^_6)之亞烷氧基 (O-Cu-alkylene-OH)、橋氧基(=〇)、苯甲氧基(O-benzyl)、含 1 至 6個碳原子烷基之羰基(Cpc^Cw-alkyl)、羧基(C02H)、被含1至6 個碳原子之烷基取代之羧基(CCVCw-alkyl)或苯甲基等所取代。如 果該環系統被取代數次，則該等取代基可於一及/或數個碳環原子 18 200940523 之上。有關於「芳香環系統」，其與由R及R所形成之雜環溶合 成一體，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為相對應之取代， 如針對芳香基及雜芳香基所定義。 於本發明中，使用於通式中之符號 -卜 • 係表示一相對應之殘基被連結至該特殊之主要通式上。 - 習知技藝者明瞭如果R2及r3及與其結合之殘基 ^'(CH2)m-CH起共同形成一 4-、5-、或7-元之雜環，其無其 鲁 他雜環原子且m = 〇，時，則下列之部分結構
可取用下列之結構式：
—如果R2及R3及與其結合之殘基_N_(CH2)m_CH_一起共同形成 4-、5-、6-或7-元之雜環，其無其他雜環原子且m = 1時，則會 產生下列之結構式： 200940523
以上所述之含氮雜環可再與一或(可選擇性地)數個，尤其是與 一或二個5-或6-元環熔合成一體。其可利用範例由下列部分結構 被顯示： ο
Ο R1—1=0 I
R1-S=0
及 0 R1—S=0 1
取代基R2及R3及與其結合之殘基-N-(CH2)m-CH-—起亦可共 同形成一 4-、5-、6-或7-元之雜環，其不含其他如上所述之雜環 原子。該類雜環然後亦可與一或(可選擇性地)數個，尤其是與一或 二個5-或6-元環熔合成一體。其可利用範例由下列部分結構被顯 不. 20 200940523 ο
,II R1——S=0
I 於本發明中，「生理學上可被接受之鹽類」該名詞被理解為 意指較偏好為根據本發明之化合物與生理學上可被接受，尤其是 被使用於人類及/或哺乳動物上之無機酸或有機酸所形成之鹽類。 ❹ 適用之酸類其範例有氫氣酸（hydrochloric acid)、氫溴酸 (hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、甲燒續酸(methanesulfonic acid)、甲酸(formic acid)、醋酸(acetie acid)、草酸(oxaiic aeid)、丁 一^(succinic acid)、酒石酸(tartaric acid)、杏仁酸(mandelic acid)、 反丁烯二酸(fumaric acid)、順丁稀二酸(maieic aci(i)、乳酸(lactic acid)、檸檬酸(citric acid)、麩氨酸(glutamic acid)、丨，丨二氧]，2-一風 IX-本並间異售峻-3-網（lJ-dioxo-lJ-dihydro^-benzoti/lisothiazoUone) (葡萄 糖二酸 (saccharic acid) 、 單甲 基癸二 酸(monomethylsebacic acid)、5-氧-脯氣酸(5-〇x〇-proline)、己燒-ΙΟ 磺酸(hexane-l-sulfonic acid)、菸鹼酸(nic〇tinic acid)、2-，3-或 4- 胺基苯曱酸(2-，3- or 4-aminobenzoic acid)、2,4,6-三甲基苯甲酸 (2,4,6-trimethylbenzoic acid)、α-硫辛酸(α-liponic acid)、乙縫甘氣 酸(acetylglycine)、馬尿酸(hippuric acid)、鱗酸(phosphoric acid)及/ 或天冬氨酸(aspartic acid)。其中又以氫氯酸之鹽類（氫氯酸鹽)及檸 檬酸之鹽類(擰檬酸鹽)特別受到偏好。 於本發明較偏好之實施例中，於根據本發明被取代之磺醯胺 付生物中’殘基R1表示苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、HB朵基 (indolyl)、苯並咬喃基(benzofuranyl)、苯並嘆吩基(benzothiophenyl， 21 200940523 benzothienyl)、苯並噁唑基（benzoxazolyl)、苯並噁二唑基 (benzoxadiazolyl)、吡咯基(pyrr〇lyi)、呋喃基(furanyl)、噻吩基 (thienyl)、吡啶基（pyridinyl)、噠嗪基（pyridazinyl)、嘧啶基 (pyrimidinyl)、吡嗪基（pyrazinyi)、咪唑並噻唑基 (imidazothiazolyl)、咔唑基（carbazolyl)、二苯並呋喃基 (dibenzofuranyl)或二苯並噻吩基（dibenzothiophenyl， dibenzothienyl)、苯甲基(benzyl)或 2-苯乙基(2-phenethyl)、較偏好 苯基、萘基、苯並售吩基、苯並嗔二4基、嘆吩基、β比咬基、咪 ' 唑並噻唑基或二苯並呋喃基，尤其偏好苯基或萘基，於每一情形 -中為未被取代或被相同或不同之取代基取代一次或數次，其中該 ◎ 等取代基彼此無關地較偏好由含1至3個碳原子之烷氧基、含1 至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、 羥基、鲸基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及吡啶基等構成之組 群所選出。 於本發明另一較偏好之實施例中，於根據本發明被取代之磺 醯胺衍生物中’殘基R1表示苯基或萘基，其中該苯基或萘基係未 被取代，或被由甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氣 及溴等構成之組群所選出相同或不同之殘基取代一次或數次，例 g 如2、3、4或5次° 於另一較偏好之實施例中，於根據本發明磺醯胺衍生物中之 殘基 R1係由 4-甲氧基_2,3,6-三甲苯基 (4_methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)、4-甲氧基-2,6-二甲苯基 (4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)、4_ 甲氧基 _2,3,5_ 三甲苯基 (4-methoxy-2,3,5-trimethylphenyl) 、 2,4,6-三 甲苯基 (2,4,6-trimethylphenyl)、2-氯-6-甲苯基(2-chloro-6-methylphenyl)、 2,4,6-三氯苯基（2,4,6-trichlorophenyl)、2-氯-6-(三氟甲基）苯基 22 200940523 (2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl) 、2,6-二氯 _4_ 干氧苯基 (2,6-dichloro-4-methoxyphenyl) 、 2,4-二氯-6-甲苯基 (2,4-dichloro-6-methylphenyl)、2-甲基萘基(2_methylnaphthyl)、2-氣萘基(2-chloronaphthyl)、2_氟萘基(2-fluoronaphthyl)、2-氣-4-(三 - 氟甲氧基)苯基(2-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)、4-氯-2,5_二甲 基苯基（4-chloro-2,5-dimethylphenyl) 、2,3-二氯苯基 (2,3-dichlorophenyl)、2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)、3,4-二氯 苯基(3,4-dichlorophenyl)、2,6-二氯苯基(2,6-dichlorophenyl)、2-(三 _ 氟甲基）苯基（2-(trifluoromethyl)phenyl)、3-(三氟甲基）苯基 (3-(trifluoromethyl)phenyl) 、 4-(三氟甲基）苯基 (4-(trifluoromethyl)phenyl)、2-甲氧苯基(2-methoxyphenyl)、3-甲氧 苯基(3-methoxyphenyl)、4-甲氧苯基(4-methoxyphenyl)、1-萘基 (1 -naphthyl)及2-萘基(2-naphthyl)等構成之組群所選出。 於另一較偏好之實施例中’於根據本發明磺醯胺衍生物中之 殘基R1係由3,4-二氯苯基（3,4-dichlorophenyl)、4-甲氧苯基 (4-methoxyphenyl) 、 4-甲氧基 _2,6_ 二甲苯基 (4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)、4-曱氧基-2,3,6-三甲苯基 ❹ （4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) 、 2,6-二氯苯基 (2,6-dichlorophenyl)、2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)、2,4,6-三氯 苯基（2,4,6-trichlorophenyl) 、 2-氯-6-甲苯基 (2-chloro-6-methylphenyl)、2,4,6-三甲苯基(2,4,6-trimethylphenyl)、 2-(三氟甲基）苯基(2-汾丨£111〇1'〇11161%1)卩1161171)、3-(三氟甲基）苯基 (3-(trifluoromethyl)phenyl)、1_ 萘基（Ι-naphthyl)、2_ 萘基 (2-naphthyl)、2,4_二氯-6-甲苯基(2,4-dichloro-6-methylphenyl)及 4-氯_2,5_二甲苯基(4-chloro-2,5-dimethylphenyl)等構成之組群所選 出，更偏好者為R1係由3,4-二氯苯基(3,4-dichlorophenyl)、4-甲氧 23 200940523 苯基（4-methoxyphenyl) 、4·甲氧基 _2,6-二甲苯基 (4-methoxy_2,6-dimethylphenyl)、4_ 甲氧基 _2,3 6_ 三甲苯基 (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) 、 2,6- 二 氯苯基 (2,6_dichlorophenyl)、2,4-二氯苯基(2,4-dichl〇rophenyl)、2,4,6-三氯 苯基（2,4,6-trichlorophenyl) 、 2,4,6-三甲苯基 (2,4,6-trimethylphenyl) 、 3-(三氟甲基）苯基 (3-(trifluoromethyl)phenyl)、2-萘基(2-naphthyl)、2,4-二氯 _6_ 甲苯 〇 (2,4-dichloro-6-methylphenyl)及 4-氯-2,5-二甲苯基 (4-chloro-2,5-dimethy lpheny 1)等構成之組群所選出。 於另一較偏好之實施例中’於根據本發明磺醯胺衍生物中之 殘基 R1係為 4-甲氧基_2,6-二甲苯基 (4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)。 ❹ 於本發明另一較偏好之實施例中’於根據本發明被取代之績 醯胺衍生物中之殘基R2係表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、 含3至6個碳原子之環燒基或芳香基；或表示一含3至6個碳原 子之環烷基或芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基、含2 至6個碳原子之亞烯基、或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結， 其中該等含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、 含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞晞基、或含2 至6個碳原子之亞炔基及芳香基於每一情形中可為未被取代或被 取代一次或數次，其中尤其是芳香基被相同或不同之殘基取代一 次或數次，該等殘基係由含1至6個碳原子之烷基、含1至6個 碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥 基、巯基等構成之組群所選出。 於本發明另一較偏好之實施例中，於根據本發明被取代之磺 醯胺衍生物中之殘基R2係表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基、 24 200940523 環燒基或苯基；或表示-苯基，其被—含丨至6個碳肝之亞燒 基所键結，其巾鮮基於每-情形巾可為未被取代或被相同或不 同之殘基取代-次或數次，其中該等殘基係彼此無關地由甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級_丁基、三級 丁基、 甲氧基 '氟、m三氟甲基、三敦甲氧基及絲等構成 之組群所選出。 於本發㈣-較偏好之實施财’於根據本發明被取代之續 龜胺衍生物中之殘基R2係表示氫原子、甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、二級_丁基、三級.丁基、苯基或苯甲基； 較偏好者為R2表示氳原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、二級-丁基或三級-丁基。 於本發明另-較偏好之實施例中，於根據本發明被取代之橫 醯胺衍生物中之殘基R2係表示氫原予、甲基、乙基、苯基或苯甲 基；較偏好者為R2表示氫原子、甲基或乙基。 ❹ 較偏好者是於根據本發明磺醯胺衍生物中之殘基R3可表示氣 原子、含1至6個碳原子之烷基或芳香基；其中含1至6個:^ 子之烷基及芳香基等殘基於每一情形中可為未被取代或被取代一 次或數次，其中尤其是該芳香基為未被取代或被相同或不同之殘 基取代一次或數次，該等殘基係彼此無關地由含丨至6個碳原子 之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲 基、三氟甲氧基、幾基及巯基等構成之組群所選出。 於根據本發明磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中，殘基R3 係表示氫原子或苯基；其巾該苯基於每-情料係為未被取代或 為被相同或T、同之殘絲代-次或錢’其巾鮮殘基係彼此無 關地由曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級-丁 基、三級-丁基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧 25 200940523 基及幾基等構成之組群所選出。 於根據本發明磺醯胺衍生物另—較偏好之實施例中，殘基¥ 係表示氫原子或未被取代之苯基。 於根據本發明磺醯胺衍生物另—較偏好之實施例中，反2及R3 及與其結合之殘基_N_(CH2)m_CH_—起共同形成m 7-元之雜環，較偏好5_、6_或7 j之雜環，其可與—或二個6元 之芳香環(苯並基博合成—體，其中該雜環為飽和或至少含有單一 不飽和鍵，但麟為芳树，且除R2殘基賴結之氮_予 還含有至少一個氧原子。
於根據本發明續酿胺衍生物另—較偏好之實施例中，R2及R3 及與其結合之殘基_N_(CH2)m_CH一起共同形成一個4_ ϋ或 7-兀疋雜環’較偏好5_、6•或7_元之雜環，其可與—或二個 之芳香環(苯並基)熔合成一體。 於根據本發明祕麟生物另—觀好之#補巾，Μ及r3 及與其結合之殘基·Ν·(εΗ2)βΗ一起共同形成-5-或6-元之雜 與-個6_元之芳香環(苯並基你合成—體，其中該雜環為 键结之，^有單-未^鍵，但並非為轉環，且除R2殘基所 ’、”鼠雜原子之外，還含有至少一個氧原子。 於根據本發明_胺衍生物另—較偏好之實侧中，r^r3 :與：結合之殘祕(CH2)m_CH_ —起共同形成一個5或6_元之雜 哀’其可與-個6_元之芳香環(苯並基)熔合成一體。 -簟^根據本發明雜胺衍生物另—較偏好之實關巾，A表示 ，且 X 表示氮原子；或 A 表示—由-N(R7)-、-N(r7)_(CH2)-、 _ (一 t(cH2)nN(R7)_(CH2)3_等構成之組群所選出之殘基，及χ
較偏好者是於該例中A表示—含有氮原子之殘基，則其於每 26 200940523 一情形中皆經由該氮原子與相鄰之羰基相連結。 於根據本發明續酿胺衍生物另一較偏好之實施例中，R4及R5 彼此典關地各自表示為氫原子、被取代或未被取代含1至6個碳 原子之烷基；或 孩官能基-NR4R5係表示根據通式IIa類型之雜環結構
X表示氧原子、硫原子、NRu、亞甲基或被二個自素原子取代之 亞甲基(_C(hal〇gen)2_)，其中Ri2表示氫原子、含i至6個碳原子 <烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 二級-丁基、三級-丁基或芳香基，較偏好為苯基或萘基；或雜芳香 基’，偏好為-含5·至6·元具有1或2個氮雜原子之雜芳香基， 尤其是2-、3·或4-咬啶基；或Ri2表示為芳香基，較偏好為苯基或 萘基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結；或一雜芳香基， ，偏好為-含5_至6_元具有丨或2個氮雜原子之雜芳香基，尤其 是或4_讀基，其被-含丨至3個碳原子之亞燒基所鍵結。
27 200940523 &例如’芳香基及雜芳香基於每一情形中可為未被取代，或被 由含1至3個碳原子之烷氧基、未被取代含1至6個碳原子之烷 基、氟、氯、溴 '碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及鲮基等構 成之級群所選出之相同或不同之殘基取代一次或數次，例如2、3、 4或5次。 尤其是，根據通式Ila之環結構可由下列之組群選出，其包含：
R13
其中殘基R13於每—情形中表示為一或數個，可選擇性為1、2、3、 4或5個取代基’其等可彼此無關地由氫、氟及氟等原子構成之組 群所選出。 再者，根據本發明被取代之磺醯胺衍生物中之官能基-NR4R5 係表示―根據通式lib類型之環結構 28 200940523 R21 R21 R22
•R23 lib 其中為〇或表示CH或氣原予，於此條件下，如果s = 〇， 則Y不為氮原子，及二個相鄰之殘基圮1、R22及R23共同形成一 該類型之瘩合官能纂
及 表示一單鍵或雙鍵。 習知技藝者還瞭解，如果二個從熔合官能基中自R21、R22及 R23選出相鄰之殘基形成一芳香之環結構時，則該二個被該二相鄰 之殘基所鍵結之碳原子便不能再具有—氣原子之官能基。 例如，-NR4R5可代表下列其中〜官能基： 29 200940523
或
於根據本發明磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中，R4及R5 彼此無關地各自表示為氫原子或含1至6個碳原子之烷基，尤其 是氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二 級-丁基或三級-丁基等， 〇 或 官能基-NR4R5係表示根據通式Ila類型之雜環結構 其中
N
(Ila) 30 200940523 X1表示氧原子、硫原子、NR12、亞甲基或被二偏素原子取代之 亞甲基(-C(hal〇gen)2-)，其中鹵素較偏好表示為氟、氯、或溴；R!2 表示氫原子、含1至6個碳原子之料、苯基、萘基或⑽基； s及t彼此無關地各自表示為0、1或2，其前提是s + t = 〇、1、2 或3， 其中如果X1表示為氧原子、硫原子或NR12時，則s及t較偏好表 示各自為1。 e 於根據本發明磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中，以及尺5 彼此無關地各自表示為一殘基，其係由氳原子、甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級_丁基及三級_丁基等構成之 組群所選出，較偏好各自表示氫原子或甲基，或R4及R5及與其結 合之氮原子一起共同形成一雜環基，其選自該組群，包含：
於根據本發明磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中，R6表示 為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或《»比啶基，或表示一苯基、萘基、 呋喃基、噻吩基及吡哫基，其被一含i至3個碳原子之亞烷基所 键結，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或°比啶基等殘基於每一 情形中係為未被取代或為被相同或不同之取代基取代一次或數 次，該等取代基係彼此無關地由含i至4個碳原子之烷基、含工 至4個碳原子之燒氧基、氟、m三氟甲基、三氣甲氧 基、羥基、硝基及氰基等構成之組群所選出。 31 200940523 於根據本發明磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中，R6表示 為苯基或°比啶基；或表示一苯基或°比啶基，其被亞甲基(_(ch2)-)、 亞乙基(-(CH2)2·)或亞丙基(-(CH2)3-)所键結，其中該苯基或吡啶基 於每一情形中係為未被取代或為被相同或不同之取代基取代一次 或數’入，该等取代基係彼此無關地由甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及羥基等構 成之組群所選出。 於根據本發明績酿胺衍生物另一較偏好之實施例中，R7表示 為一殘基，其係由氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、二級-丁基及三級-丁基等構成之組群所選出，較偏好 由氳原予或甲基所選出。
於根據本發明績醯胺衍生物另一較偏好之實施例中，於該部 分結構中之η、p及Q
被如是選擇以使該部分結構由該組群所選出，該組群包括一單 鍵、亞甲基(-(CH2)·)、亞乙基(-(CH2)2-)、亞丙基(-(CH2)3-)、亞甲 魅基(-(CH2)-0-(CH2)-)、亞乙曱醚基(-(CH2)2-0-(CH2)-)、亞曱乙醚❹ 基(-(CH2)-〇-(CH2)2-)、亞乙醚基(-(CH2)2-〇-(CH2)2-)、-〇-(CH2)及 _(CH2)-〇_ ;較偏好由該組群所選出，該組群包括一單鍵、亞曱基 (-(CH2)-)、亞乙基(_(CH2)2_)、亞甲醚、亞乙甲 酸基(-(CH2)2-〇-(CH2)-)、亞曱乙醚基(-((：Η2)-〇-((：Ι12)2-)、亞乙酸基 (-(CH2)2-〇-(CH2)2-)、-〇-(CH2)及-(CH2)-0-。 於根據本發明磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中，U及V 彼此無關地各自表示為〇、1、2或3，其前提是U +v = 2或3。 於根據本發明磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中，u= 1及 32 200940523 v 1 或 u — 0 及 v = 2 或 u=l 及 v = 2。 如果R2 3於根據本發明磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中， 及R如下文⑴中所定義，則m表示為〇。 同樣特別受到偏好之具有根據本發明通式〗之被 衍生物係為該類化合物，其中 代磧醯胺 m係表示為〇或1 ; η及p彼此無關地各自表示為〇、1或2 ; ❹ ❹ u及ν彼此無關地各自表示為〇、丨、2、3或4，其前提是u +ν 2、3 或 4 ; Q表示為一單鍵、亞甲基(_(CH2)-)或橋氧基(-〇-); R1表示為苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、吲哚基(indolyl)、苯並呋 喃基(benzofuranyl)、苯並嗟吩基(benzothiophenyl，benzothienyl)、 苯並噁唑基(benzoxazolyl)、苯並噁二唑基(benzoxadiazolyl)、吡咯 基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)、噻吩基(thienyl)、吡啶基(pyridinyl)、 缝0桊基(pyridazinyl)、p密淀基(pyrimidinyl)、*比°秦基(pyrazinyl)、味 唑並噻唑基(imidazothiazolyl)、咔唑基(earbaz〇lyl)、二苯並呋喃基 (dibenzofuranyl)或二苯並嗟吩基（dibenzothiophenyl， dibenzothienyl)，其等於每一情形中為未被取代或為被取代一次或 數次，其中該等取代基彼此無關地由含1至3個碳原子之燒氧基、 含1至6個碳原子之烷基、氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氟甲 氧基、羥基、巯基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及β比啶基等構 成之組群所選出； R2表示為氫原子、含1至4個碳原子之烷基、苯基或苯甲基；較 偏好為R2表示為氫原子或含1至4個碳原子之烷基； R3表示為氫原子、含1至6個碳原子之烷基或芳香基；或表示一 芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結，其中該芳香 33 200940523 基於每-情財為未被取代或為被相同或額之殘基取代一次或 數/入’其巾該等殘基彼此無關地由含丨至6個獅子之燒基、含1 至6個碳原子之燒氧基、氟、氣、漠、琪、三氟甲基、三氟甲氧 基、^基及競基等構成之組群所選出；或 R及R及與其結合之殘基_N_(CH2k_CH 一起共同形成一個4_、 5-、6-或7-元之雜環，其可與一或二個6元之芳香環(苯並基)熔合 成一體，其中該雜環為飽和或至少含有單一未飽和鍵，但並非為 芳香環’且除R2殘基所鍵結之氮雜原子之外，還含有至少一個氧 原子，較偏好為R2及R3及與其結合之殘基_N-(CH2)m-CH-—起共 - 同形成一個4-、5-、6-或7-元之雜環’其可與一或二個6-元之芳 ❾ 香環(苯並基)熔合成一體； A表示一單鍵，且X表示氮原子； 或 A 表示-N(R7)-(CH2)〇、i、2 或 3-及 X 表示 CH ; R4及R5彼此無關地各自表示為氫原子或含1至6個碳原子之坡基’ 或 官能基-NR4R5係表示根據通式Iia類型之雜環結構
Ila 其中 X1表示氧原子、硫原子、NR12、亞甲基或被二個卤素原子取代= 亞甲基(-C(halogen)2_),其中鹵素較偏好表示為氟、氯或溴，Rl2 表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基、萘基或吡啶基， 34 200940523 s及t彼此無關地各自表示為〇、1或2，其前提是s + t = 〇、1、2 或3， 其中如果X1表示為氧原子、硫原子時，則較偏好各 自表示為1 ; R6係表示為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或表示一苯 基、萘基、呋喃基、噻吩基及吡啶基，其被一含1至3個碳原子 之亞虎基所鍵結’其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及吡啶基等 殘基於每一情形中係為未被取代或為被相同或不同之取代基取代 ❾ 一/入或數次，該等取代基係彼此無關地由含1至4個碳原子之燒 基、含1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、 三氟甲氧基、羥基、硝基及氰基等構成之組群所選出； R7係表示為氫原子、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、二級-丁基、三級-丁基或環丙基； 可選擇的是其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像異 構物，或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡 像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形中其形 式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類。 © 同樣特別受到偏好之具有根據本發明通式〗之被取代磺醯胺 衍生物係為該類化合物，其中 m係表示為〇或1 ; Π及p彼此播·關地各自表7JT為〇、1或2 ; u及v彼此無關地各自表示為〇、1、2、3或4，其前提是u + v = 1、 2 ' 3 或 4 ; Q表示為一單鍵、亞甲基(-CH2·)或橋氧基; R表7F為苯基或奈基，其等於每一情形中為未被取代或為被相同 或不同之取代基取代一次或數次，其中該等取代基係彼此無關地 35 200940523 由甲基、曱氧基、三氟甲基、氟、氯及溴等構成之組群所選出； R2表示為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、二級·丁基、三級-丁基、苯基或苯曱基；較偏好為R2表示為 氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級_ 丁基或三級-丁基； R3表示為氫原子或苯基；或 R2及R3及與其結合之殘基-NYCHbVCH-—起共同形成一個5-、 6-或7-元之雜環，其可與一或二個6_元之芳香環(苯並基)熔合成—~ 體，其中該雜環為飽和或至少含有單一未不飽和鍵，但並非為芳* 香環，且除R2殘基所鍵結之氮雜原子之外，還含有至少一個氧原 © 予；較偏好R2及R3及與其結合之殘基_N_(CH2)m_CH_一起共同形 成一個5-、6-或7-元之雜環，其可與一或二個6_元之芳香環(苯並 基)熔合成一體； A表示一單鍵，且X表示氮原子； 或 表不-N(R )-(CH2)0十2或3_及X表示⑶； R及R5彼此無關地各自表示為氫原子或含丨至6個碳原子之烷基， 或 ❹ &说基-NR4R5係表示根據通式IIa類贺之雜環結構
其中 X1表示氧原子 (Ila) 硫原子、、亞曱基或被二個鹵素原子取代之 36 200940523 亞甲基(-C(halogen)2_)，其中_素較偏好表示為氟、氯或溴；Ri2 表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基、萘基或吡淀基； S及t彼此無關地各自表示為〇、1或2 ’其前提是s + t = 〇、1、2 或3， 其中如果X1表示為氧原子、硫原子或NR12時，則s及（較偏好各 自表示為1 ; R係表示為苯基、萘基、α夫喃基、嗟吩基或^比淀基，或表示一苯 基、萘基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其被一含丨至3個碳原子 ❹ 之亞燒基所鍵結，其中苯基、萘基、咬喃基、嗟吩基及η比喊基等 於每一情形中係為未被取代或為被相同或不同之取代基取代一次 或數次’該等取代基係彼此無關地由含1至4個碳原子之垸基、 含1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟 甲氧基、趣基、硝基及氰基等構成之組群所選出； R7係表示為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、二級-丁基、三級_丁基或環丙基； 可選擇的是其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像異 構物’或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡 ® 像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形中其形 式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類。 同樣特別受到偏好之具有根據本發明通式I之被取代磺醯胺 衍生物係為該類化合物，其中 m係表示為〇或j ; η及卩彼此無關地各自表示為〇、1或2; υ及ν彼此無關地各自表示為〇、丨、]、^或4，其前提是u + v== !、 2、3 或 4 ; Q表示為一單鍵、亞甲基(_CH2-)或橋氧基(-0-); 37 200940523 R1表示為3,4-二氯苯基（3,4-dichlorophenyl)、4-甲氧苯基 (4-methoxyphenyl) 、 4-甲氧基-2,6-二甲苯基 (4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)、4-甲氧基-2,3,6-三甲苯基 (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) 、 2,6-二 氯苯基 (2,6-dichlorophenyl)、2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)、2,4,6-三氣 苯基（2,4,6-trichlorophenyl) 、 2-氯-6-甲苯基 (2-chloro-6-methylphenyl)、2,4,6-三甲苯基(2,4,6-trimethylphenyl)、 2_(三氟甲基）苯基(2-(trifluoromethyl)phenyl)、3-(三氟甲基）苯基 (3 -(trifluoromethyl)pheny 1)、1-萘基（1-naphthyl)、2-萘基 - (2-naphthyl)、2,4-二氯-6-甲苯基(2,4-dichloro-6-methylphenyl)及 4-氯-2,5-二甲苯基(4-chloro-2,5-dimethylphenyl)等構成之組群所選 出，更偏好尺1表示為3,4-二氯苯基(3,4-(1丨(；111〇1'〇卩11611；71)、4-甲氧苯 基（4-methoxyphenyl) 、 4-甲氧基-2,6-二甲苯基 (4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)、4-甲氧基-2,3,6-三甲苯基 (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) 、 2,6-二 氯苯基 (2,6-dichlorophenyl)、2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)、2,4,6-三氯 苯 基（2,4,6-trichlorophenyl) 、 2,4,6-三 甲苯基 (2,4,6-trimethylphenyl) 、 3-(三氟甲基）苯基 ❹ (3-(trifluoromethyl)phenyl) ' 2·萘基(2_naphthyl)、2,4-二氣 _6·甲笨 (2,4-dichloro-6-methylphenyl)或 4-氣-2,5-二甲苯基 (4-chloro-2,5-dimethylphenyl)； R表示為氫原子、甲基、乙基、苯基或苯甲基；較偏好者為R2表 示為氫原子、甲基或乙基； 表示為氣原子或苯基；或 R2及R3及與其結合之殘基-N-(CH2)m-CH—起共同形成—個5_或 6-元之雜環，其可與一個6_元之芳香環(苯並基)熔合成—體，其中 38 200940523 該雜環為飽和或至少含有單一未飽和键，但並非為芳香環，且除 R2殘基所鍵結之氮雜原子之外，還含有至少—個氧原子；較偏好 R2及R3及與其結合之殘基_N_(CH2)m_CH一起共同形成—個5_或 6-元之雜環，其可與一個6_元之芳香環(苯並基)熔合成—體； - A表示一單键，且X表示氮原子； 迁 或 A 表示-N(R7)-(CH2)0、i、2 或 3-及 X 表示 CH ; R4及R5彼此無關地各自表示為氫原子或甲基；或 ❹R4及R5及與其結合之氮原子—起共同形成—雜環，其係由該組群 所選出，包含：
φ R6係表示為苯基或°比啶基，或表示一苯基或吼啶基，其被一含亞 甲基(-(CH2)-)、亞乙基(-(CH2)2·)、或亞丙*(_(CH2)3_)所鍵結，其 中該苯基或吼淀基於每-情形中係為未被取代或為被相同或不同 《取代絲代-次或數次’料取代基係彼此·地由含甲基、 乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硤、氰基、三氟甲基、三 ' 氟甲氧基及羥基等構成之組群所選出。 R7係表示為氳原子、甲基或環丙基； 可選擇的是其形式為-朗之鏡像異構物，或—刪之非鏡像異 構物’或消旋異構物’或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡 像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每—情形中其形 39 200940523 式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類。 具有下列通式lb、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih及1〇之化合物同樣 亦特別受到偏好
Ic
Id 40 200940523
Ie ❹ Ο,II R1—S=0 o
If R4
N、-R5 R6 ❿
Ο R1—S=0 I R4 A.
N\R5 R6
Ig 41 200940523 ο
其中尺1、11、（）、？、入、\、11、乂、114、115及116各自皆具有其中 一本文中所述之代表含意。 具有下列通式Ii及Ij之化合物同樣亦特別受到偏好 ❿ Ο R4
R5 R1—S=0 ι:丨 Ii 42 200940523
Ij 其中 Ri、R2、n、Q、p、A、X、u、V、R4、R5 及 R6 各自皆具有 其中一本文中所述之代表含意。 具有下列通式Ik及II之化合物同樣亦特別受到偏好 0 R1—1=0
❿ Ik
II 43 200940523 皆具有其中 其中 R1、R2、R3、m、n、Q、P、R4、R5* R6 各自 本文中所述之代表含意。 具有下列通式im之化合物同樣亦特別受到偏好 Η R1一S=0
其中z表示0、1、2或3及 R1、R2、R3、m、n、Q、p、R4、R5、R6 及 R7 各自皆具有其中一 本文中所述之代表含意。 特別受到偏好之根據本發明被取代磺醯胺衍生物係為該類具 有通式la結構之化合物， 0
la 44 200940523 其中 R2、R3、m、η、Q、ρ、A、X、u、ν、R4、R5 及 r6 各自皆具 有其中一本文中所述之代表含意。 同樣特別受到偏好之具有根據本發明通式la之被取代磺醯胺 衍生物係為該類化合物，其中 m表示為0或1，
η及p彼此無關地各自表示為0、1或2 ; u及ν彼此無關地各自表示為0、1、2、3或4,其前提是u +ν 2、3 或 4 ; Q表示為一單鍵、亞甲基(-CH2-)或橋氧基; R2表示為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、二級-丁基、三級-丁基、環丙基、苯基或苯甲基；較偏好'R2 表示為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 二級-丁基、三級-丁基或環丙基； R3表示為氫原子或苯基；或 R2及R3及與其結合之殘基_N_(CH2)m_CH_一起共同形成—、 6-或7-元之雜環’其可與一或二個6元之芳香環(苯並基你合成一 體；其中轉環為飽和歧少含有單—未飽和鍵，但非為芳， 且除R2絲賴結錢雜好之外，還含有至少—氧原子 偏好者為R2及W及與其結合之殘基_N_(CH2)m_CH一起共同 一個4_、5_、6_或7_元之雜環，其可與一或二個6-元之 並基)熔合成一體； 贫衣(本 A表示一單鍵，且χ表示氮原子； 或 2或3·及X表示CH; Α 表示-n(R7)-(CH2)0、 R^R5彼此無關地各自表示為-i基，其由 氫原子、甲基、乙基、 45 200940523 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級_丁基及三級_ 組群所選出4 疋構成之 官能基-NR4R5係表示根據通式Iia類型之雜環結構
X1表示氧原子、硫原子、NR12、亞曱基或被二個鹵素原子取代、〇 亞曱基(-C(halogen)2_)，其中鹵素較偏好表示為氟、氣或溴；= 表示氫原子、含1至6個碳原子(Q·6)之烷基、苯基、萘基或吡、 基； S及t彼此無關地各自表示為〇、1或2，其前提是s + t = 〇、】、2 或3， 其中如果X1表示為氧原子、硫原子或NR12時，則s及t較偏好各 自表示為1 ; R表示為苯基、萘基、吱喃基、嘆吩基或β比咬基，或表示一苯基、❹ 萘基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其被一含1至3個碳原子之亞 燒基所鍵結，其中苯基、萘基、咬喃基、嗟吩基或I»比淀基等殘基 於每一情形中係為未被取代或為被相同或不同之取代基取代一次 或數次，該等取代基係彼此無關地由含1至4個碳原子之烷基、 含1至4個碳原子之燒氧基、說、氯、溴、蛾、三氟甲基、三象 甲氧基、經基、硝基及氰基等構成之組群所選出。 R表7JT為氣原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、二級-丁基、三級-丁基或環丙基； 46 200940523 可選擇的是其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像異 構物，或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡 像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形中其形 式為其等之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。 非常特別受偏好之根據本發明磺醯胺衍生物係由該組群所選 .出’其包含： (!) 2_(2_(3,4·二氯苯績醯基)-1，2,3,4·四氫異喹琳小基)抓(4-(二 甲胺基)·4·苯乙基環己基）乙醯胺 ❹ （2) N_(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)_2_(( 1 _(4_甲氧苯磺醯基) 哌啶_2·基）甲氧基）乙醯胺 (3) N-(4-(二甲胺基)_4_苯乙基環己基）_2_(2_(4_甲氧苯續酸 基）-1，2,3,4-四虱異喧琳-1-基）乙酿胺 (4) Ν-(4·(一甲胺基)·4_(2·甲基苯甲基)環己基)_2_((ι_(4_甲氧苯 續醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 (5) Ν-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯基比咯燒-3-氧基）乙醯胺 (6) Ν-(4-(二甲胺基）-4-(3-氟苯基）環己基）-2-(2-(4-(甲氧基 ® -Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 ⑺ N-(4-(:曱胺基)_4_苯乙基環己基)·2_(2_(4·(甲氧基_Ν，2,6-三 甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (8) Ν-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(2-(Ν-乙基-4-甲氧基 -2,3,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (9) Ν-(4-(二甲胺基)-4-(4-氟苯甲基）環己基)-2-(2-(4-甲氧基 -Ν,2,6-三甲笨磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (1 〇) Ν_(4·(二甲胺基)-4-(2-甲基苯甲基)環己基)-2-(2-(4-甲氧基 -Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 47 200940523 (11) 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-(4-苯基 -4-(哌啶-1-基)環己基）乙醯胺 (12) 2-(2-(3,4-二氣本續赌基)-1，2,3,4-四風異嗜嚇>-1 -基)·Ν-(4-(二 甲胺基)-4-(2-甲基苯甲基)環己基）乙醯胺 (13) 2-(2-(2,6-二氯-Ν-甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基）乙醯胺 (14) Ν-(4-(二曱胺基)-4-(2-甲基苯甲基)環己基)-2-( 1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯橫酿基）ntb哈嫁-3-乳基）乙酿胺 (15) N-(4-苯曱基-4-(哌啶-1-基)環己基)-2-(2-(3, 4-二氯苯磺醯 基)_1，2,3,4_四氮異啥琳-1-基）乙酿胺 (16) N-(4-(氮雜環庚-1 -烷基)-4-苯甲基環己基)-2-(2-(3,4-二氯苯 磺醯基)-1，2,3,4-四氫異喹啉-1-基）乙醯胺 (17) N-(4-苯甲基-4-(哌啶-1-基)環己基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三 甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (18) N-(4-苯甲基-4-(哌啶-1-基)環己基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯基)吡咯烷-3-氧基）乙醯胺 (19) N-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基)-2-(2-(1-(4-甲氧苯磺醯基)哌啶 -2-基）乙氧基）乙酸胺 (20) N-(4-(氮雜環庚-1 -烷基)-4-苯甲基環己基)-2-(2-(4-甲氧基 -N,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (21) 2-(2-(2,4-二氯-N-曱苯磺醯胺基）乙氧基）-N-(4-(二曱胺 基)-4-(3-氟苯基)環己基）乙醯胺 (22) 2-(2-(2,4-二氯-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基）乙醯胺 (23) N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲苯 磺醯基）乙氧基）乙醯胺 200940523 (24) N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,3,6-四甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (25) N-(4_(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(2-(N,2,4,6-四甲苯磺醯 胺基）乙氧基）乙醯胺 (26) 2-(2-(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-N-(4_(二 甲胺基)-4-苯環己基）乙醯胺 (27) 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）°比咯烷氧基)-N-(4-苯 基-4-(哌啶-1_基)環己基）乙醯胺 (28) 2-(2-(4-甲氧基-N，2,3,6-四甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-(4-苯基 -4-(哌啶小基)環己基）乙醯胺 (29) N-(4·(二甲胺基>4-苯乙基環己基(均三甲苯磺醯基)°比 洛燒-3-氧基）乙醯胺 (3〇) 2-(2-(2,4-二氯-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基）-N-(4-(二甲胺 基)-4-(2-甲基苯甲基)環己基）乙醯胺 (31) Ν-(4·(二甲胺基)_4_苯乙基環己基)-2-(2-(N-甲基-3-(三氟甲 基)苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (32) 2-((1_(4_甲氧基_2, 6·二甲苯磺醯基)哌啶_2-基)甲氧基)-N-甲 基-N-(3-(4-苯基-4十比咯烷-1-基)環己基）丙基）乙醯胺 (33) N-甲基苯基冬（„比咯烷小基）環己基）甲 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 2-(2-(4-甲氧基_n,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-曱基 -N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)環己基）乙基）乙醯胺 (35) 2-(2-(4-甲氧基_N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν·甲基 _Ν-((4-苯基_4-(吡咯烷-1-基)環己基）甲基）乙醯胺 (36) Μ4·苯甲基-4-(二甲胺基)哌啶小基)-2-((1-(3,4-二氯苯磺醯 基)_1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙酮 49 200940523 (37) N-甲基-N-(3-(4·苯基_4_( η比洛燒基）環己基）丙 基)-2-(1-(3-(二狀曱基)苯續醯基)π辰咬_2_基）乙酿胺 (38) Ν-甲基-Ν-((4-苯乙基_4-("比嘻燒基）環己基）甲 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)派啶_2_基）乙醯胺 (39) Ν-(2-(4-苯甲基_4-(吼咯烷小基）環己基）乙基)_2_(2_(4_甲氧 基-Ν，2,6-二甲本％醯胺基）乙氧基)·ν_甲基乙酿胺 (40) Ν-甲基-3-(萘-2-磺醯胺基)_3_苯基_Ν-(2-(4-苯基-4-(»比咯烷 -1-基)環己基）乙基）丙酿胺 ' (41) 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-(2-(2-(4-(4-曱基哌嗪-1 -基)_4_苯 基哌啶-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)苯磺醯胺 ◎ (42) Ν-(2-(2-(4-(4-氟苯基)-4-(4-甲基裉嗪-1 -基)派啶_ 1 _基)·2_氧 乙氧基）乙基)-4_甲氧基-Ν,2,6-三甲苯確酿胺 (43) Ν-甲基-Ν-(2-(4-苯乙基-4·( 比洛燒_ι·基）環己基）乙 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯績酷基)旅咬_2_基）乙酿胺 (44) Ν-(2-(2-(4-(3_氟苯基)_4_(4_曱基旅嗓_1_基)派淀小基)_2氧 乙氧基）乙基)-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯績縫胺 (45) Ν-((4-苯曱基-4-卜比咯烷-1-基)環己基）甲基)-2-(2-(4-甲氧基 -Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 ❹ (46) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)旅啶-2-基）曱氧基)-Ν-曱 基-Ν-(2-(4-苯乙基-4十比咯烷-1-基)環己基）乙基）乙醯胺 (47) 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）-Ν-曱基 · _Ν·((4-苯乙基-4-(吡咯烷-1-基)環己基）甲基）乙醯胺 (48) Ν-(2-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基旅淀-1-基)-2-氧乙氧基）乙 基)-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯續酿胺 (49) 2-((1-(4-(甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）曱氧 基)-1-(4-(4-曱基旅嗪-1-基)-4·苯基派淀-1-基）乙酉同 50 200940523 (50) 1-(4-(二甲胺基)-4-本乙基旅淀-1-基)-2-((1-(4-甲乳基-2,6-二 甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (51) 2-((1-(4-(甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲 基-Ν-((4-琴乙基-4-(η比洛坑-1 -基)ί哀己基）甲基）乙酿胺 • (52) Ν-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基）乙基)-2-(2-(4-甲氧基 -Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (53) Ν_(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）環己基）乙基)-2-(2-(4-甲氧基 -Ν,2,6-三甲苯橫醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 ^ (54) Ν-(2-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯基哌啶-1 -基）-2-氧乙氧基）乙 基)-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺 (55) Ν-(3-(4-(4-甲基派嗓-1-基)-4-苯乙基派淀-1-基)-3-乳-1-苯丙 基)秦-2-續酸胺 (56) Ν-(2-(4-苯甲基-4十比咯烷-1-基)環己基）乙基)-Ν-甲基-3-(萘 -2-續酸胺基)-3-苯丙酿胺 (57) 1-(4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (58) ❹ 2-(2-(4-甲氧基-Ν,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）-Ν-甲基 -Ν-(2-(4-苯乙基-4-(°比洛燒-1 -基)壤己基）乙基）乙酸胺 (59) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲 基-Ν-(3-(4-琴乙基-4-(etb洛乾-1-基)J募己基）丙基）乙酿胺 (60) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）曱氧基)-N-甲 基-N-(2-(4-本基-4-(β比咯燒-1 -基)壤己基）乙基）乙酿胺 (61) Ν-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）環己基）乙基)-2-((1-(3,4-二氯 苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (62) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）曱氧基)-1-(4-苯基-4-(4-β比淀-4-基)旅嗓-1-基)够·淀-1-基）乙酉同 51 200940523
(63) ]\T 苯甲基-4-(二甲胺基)哌啶-1-基)_2-氧乙氧基）乙 基)-4-甲氧基_Ν，2,6_三甲苯磺醯胺 (4 (4-甲基π底嗓基)_4_苯基η辰咬小基)_2_(1_(3_(三氟甲基) 笨續醯基)哌啶-2-基）乙酮 / c \ 笨甲基_4_(二甲胺基)旅啶-1·基)-2_((1_(4_甲氧基_2,6_二 甲笨磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (66) 2-ίΥι (4_甲氧基_2,6_二甲苯續酿基)旅淀_2_基）曱氧基)_Ν_甲 (6 基'队((4-苯基_4十比洛燒-1 基)環己基）曱基）乙酿胺 1 (4~(3-氟苯基)-4-(4-甲基娘嗓-1-基)旅咬-1_基)_2_((1_(4_甲 氧基_2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_2·基）甲氧基）乙酮 (8) Ν·(2·(4·苯甲基-4-(π比咯烷-1-基)環己基）乙基)-2-((1-(4-甲氧 基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_2_基）甲氧基)_Ν_甲基乙醯胺 (69) 4_曱氧基_凡2,6_三甲基·Ν·(2_(24_2_(4_苯基斗(4_吡啶斗基) ϋ辰嗪七基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 (7〇) 1 _(4-(4-氟苯基)_4_(4甲基哌嗪-1 基)娘啶-1 -基)-2-(( 1 _(4_ 甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (71) 1-(4-(一甲胺基)-4-苯乙基旅淀-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基）苯 磺醯基）哌啶-2-基）乙酮 (72) Ν-(2-(4-(二曱胺基)-4-苯環己基）乙基)-2-(2-(4-甲氧基_Ν，2,6_ 三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (73) Ν-(2_(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基）乙基)-2-((1-(4-甲氧基 -2,6-一甲木續酿基)α辰淀-2-基）甲氣基)-Ν-甲基乙酶胺 (74) Ν·(3·(4·苯甲基_4十比咯烷-1-基)環己基）丙基)_Ν_曱基_3_(萘 -2-磺醯胺基)-3-苯丙醯胺 (75) 1-(4-(二甲胺基)-4-苯基哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 52 200940523 (76) N-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基環己基）乙基）-N-甲基 -2-(1-(3-(二氣甲基)苯續酿基)旅淀-2-基）乙酿胺 (77) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-1-(4-(4-甲基旅嗓-1-基)-4-苯乙基旅淀-1-基）乙酉同 (78) N-((4-苯甲基-4十比咯烷-1-基)環己基）甲基)-2-((1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-N-甲基乙醯胺 (79) N-甲基-3-(萘-2-磺醯胺基)-N-(3-(4-苯甲基-4十比咯烷-1-基) 壤己基）丙基)_3-表丙酸胺
(80) 1-(4-苯甲基-4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-3-(1-(4-氯-2, 5-二甲苯 續醯基)α底淀-2-基）丙-1-酉同 (81) Ν-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯琢己基）乙基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6_ 二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (82) Ν-(3-(4-(4-甲基旅π秦-1-基)-4-豕基旅症-l-基)-3-乳-1-苯丙基) 萘-2-磺醯胺 (83) 2-(2-(4-甲氧基-Ν,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）-Ν-曱基 -Ν-(3-(4-私基略燒(-1-基)壤己基）丙基）乙酿胺 (84) N-(2-(4-苯甲基-4-(二f胺基)環己基）乙基)-2-((1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-N-甲基乙醯胺 (85) N-(3-(4-私甲基-4-(0比咯;fe-Ι-基）壤己基）丙基)-2-(2-(4-甲氧 基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基乙醯胺 (86) N-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基)壤己基）乙基)-Ν-甲基-3-(秦-2_ 橫醯胺基)-3-苯丙醯胺 (87) 4-甲氧基-Ν，2,6-三曱基-Ν-(2-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯 乙基派咬-1-基)-2-氧乙乳基）乙基)苯續酿胺 (88) Ν-(3-(4-苯甲基-4-(11比咯燒1-1-基)5募己基）丙基)-2-((1-(4-曱氧1 基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙醯胺 53 200940523 (89) N-甲基-3-(萘-2-磺醯胺基)-N-((4-苯乙基-4_(β比咯烷·1_基)環 己基）甲基)-3-苯丙醯胺 (90) Ν-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基）乙基)-Ν-甲基-3-(萘-2-磺醯 胺基)-3-苯丙酿胺 (91) 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）-Ν-甲基 -Ν-(3-(4-苯乙基-4-(吡咯烷-1-基)環己基）丙基）乙醯胺 (92) Ν-甲基-3 -(萘-2-磺醯胺基)-3 -苯基-Ν-((4-苯基-4十比咯烷_ 1 _ 基)環己基）甲基）丙醯胺 (93) Ν-(3-(4-苯甲基-4-(«比咯烷-1-基）環己基）丙基）-Ν-甲基 -2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 (94) Ν-((4-苯甲基-4-(«比咯烷-1-基）環己基）甲基）-Ν-甲基 -2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 (95) Ν-(2-(4-苯曱基-4-(二甲胺基）環己基）乙基）-Ν-甲基 -2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 (96) Ν-(3-(4-(4-氟苯基)-4-(4-甲基旅嗓-1-基)n底唆-1·基)_3_氧_1_ 苯丙基)蔡-2-橫酿胺 (97) 1-(4-苯甲基-4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-(1-(3_(三氟甲基）苯 磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 (98) Ν·(3_氧-1_苯基_3_(4-苯基-4-(4_(β比淀冬基）π底嘹_ι_基)派淀 -1-基）丙基)蔡-2-橫縫胺 (99) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)派啶-2-基)-1-(4-苯基-4-(4-(吼 淀-4-基)派嗓-1-基)旅咬-1-基）丙_ΐ-酉同 (100) 2-((1-(3,4-二氯苯續酿基）-1，2,3,4-四氫喧嚇^-2-基）甲氧 基)-1-(4_苯基-4-(4十比淀基)旅嗪小基）痕啶小基）乙_ (101) 2-((1-(3, 4- 一氣苯·％酿基）_1，2,3,4-四氮哇琳-2-基）甲氧 基)-Ν-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基）乙基)_Ν_甲基乙醯 54 200940523 胺 (l〇2) Ν-(2_(4-(·Τ·甲胺基)_4_苯乙基環己基）乙基)_n•甲基冬(萘_2_ 續酿胺基)-3-苯丙酿胺 (103) 2-((1-(3,4-二氯苯績酿基）-1，2,3,4-四氫喧琳_2_基）甲氧 基)-1-(4-(3-氟苯基)-4_(4-甲基派嗓-1-基)π底淀小基）乙_ (104) N-(2-(4-苯甲基-4-(0比p各燒-1-基)環己基）乙基)_2_((i_(3,4-二 氯苯磺醯基)-1，2,3,4_四氫喹啉_2·基)甲氧基)_N-甲基乙醯胺 (1〇5) N-(3_(4_(二甲胺基)_4·苯乙基旅淀_!_基)_3_氧_ι_苯丙基）萘
G -2-磺醯胺 (106) N-甲基·Ν-(2-(4-苯基-4-(吼嘻燒-1-基）環己基）乙 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯績疏基)〇底淀-2-基）乙醯胺 (107) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯橫酿基）旅淀_2_基)-Ν·(2-(4-(二甲胺 基)-4_苯環己基）乙基)-Ν-甲基丙醯胺 (108) 1-(4-苯甲基-4-(4-曱基旅喚-1-基)旅遠-1-基)-2-((1-(3,4-二氯 苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙酮 (109) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基)-1-(4-(二甲胺基)-4-苯基旅咬-1-基）乙網 (110) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯續酿基）旅咬-2-基)-1-(4-(4-甲基旅嗪 -1 -基)-4-苯基旅咬-1-基）丙-1-嗣 (111) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基)-Ν-(2-(4-(二曱胺基)-4-苯環己基）乙基)·Ν-甲基乙醯胺 (112) Ν·((4_苯甲基-4七比咯烷-1-基)環己基）曱基)-Ν·甲基-3-(萘-2-續酿胺基)-3-苯丙酿胺 (113) 1 -(4-苯基-4-(4-β 比淀·4-基)派唤-1 -基)旅淀_ 1_基)-2-(1 -(3-(三 氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 (114) Ν-甲基-3-(萘-2-磺醯胺基)-Ν-(2-(4-苯乙基-4-(°比咯烷-1-基） 55 200940523 環己基）乙基)-3-苯丙酿胺 (115) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-12,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基哌啶-1-基）乙酮 (116) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）_：ι，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基)_1_(4-(4-曱基π底嗪基)_4_苯乙基π底淀小基）乙_ (117) N-(2-(4-苯甲基-4七比咯燒-1-基）環己基）乙基)_3_(ι_(4-氣 -2,5-二甲苯磺醯基）哌啶_2·基)-N-甲基丙醯胺 ' (118) N-(3_(4_苯曱基_4_(4·甲基π辰嗪_ι_基）派m)_3_氧·^苯 ‘ 丙基)秦-2-續酿胺 _ (119) 1-(4-(4-甲基派嘹-1-基)_4_苯乙基旅淀-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲 ® 基)苯續酿基)π辰淀-2-基）乙酮 (120) N-(3_(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基旅嗓-1-基)旅淀小基)_3_氧小 苯丙基)秦-2-績酿胺 (m) n-(2_(4_苯甲基_4_(吡咯烷_ι_基）環己基）乙基）_N甲基 -2-(1-(3-(三氟甲基)苯續酿基)派淀_2_基）乙酿胺 (122) 3-(1-(4-氯-2，5-二甲苯橫醯基)娘咬_2_基)_1_(4_(4_甲基旅噪 -1 -基)-4-苯乙基派淀-1-基）丙_1_酮 (123) 3-(1-(4-氯_2,5_二甲苯磺醯基)哌啶_2_基)_ι_(4_(二甲胺基)_4_ 翁 苯基略咬-1-基）丙-1-嗣 (124) N-(3_(4-苯甲基-4七比咯烷-1 —基）環己基）丙基氯 -2,5-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-N-甲基丙醯胺 (125) N-(2-(4-(一甲胺基)-4-苯環己基）乙基)·ν_甲基_2_(1_(3-(三氣 甲基)苯續醯基)旅啶-2-基）乙醯胺 (126) 2-((1-(3,4- 一氯苯續醯基）-1，2,3,4-四氫嗜琳_2_基）甲氧 基)-1-(4-(4-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪_ι_基）哌啶_丨_基）乙酮 (127) Ν-((4-苯甲基-4十比哈燒-1-基)環己基）甲基)_2 ((1_(3,4_二氯 56 200940523 苯磺醯基)-l，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-N-甲基乙醯胺 (128) N-甲基-3_(秦_2_續酸胺基)-3本基-N-(3-(4_苯基_4_(°比洛燒 -1-基)環己基）丙基）丙醯胺 (129) N-((4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基)環己基）曱基)-3-(1-(4-氯-2,5- - 二甲苯續酿基)旅淀-2-基)-N-甲基丙酿胺 (130) 1-(4-苯甲基-4-(4-甲基旅嗓-1-基)旅淀-1-基)_3_(1-(4_ 氯_2,5· 二甲苯續驢基)派淀-2-基）丙-1 -酉同 * (131) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)哌啶-2_基)甲基-Ν-(2-(4-苯 乙基-4-(ntb咯板-1 -基)餐己基）乙基）丙酿胺 ® (132) 3-(1 -(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基)-N-(2-(4-(二甲胺 基)_4_苯乙基5哀己基）乙基)·Ν-甲基丙酸胺 (133) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4_四氫喹啉-2-基）甲氧基)-Ν-甲基-Ν-(3-(4-苯基-4·〇比咯烷-1-基)環己基）丙基）乙醯胺 (134) Ν-甲基-Ν·(3_(4_苯乙基_4·(吼咯烷-1-基）環己基）丙 基)_2_( 1-(3-(二氣甲基)苯續酸基)旅淀-2_基）乙酸胺 (135) 3-(1-(4-氯-2,5·二甲苯橫驢基）旅淀_2_基）-1_(4-(3_氟苯 基)-4-(4-甲基哌嗪-1_基)哌啶-1-基）丙-1-酮 〇 (136) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯績醯基)哌啶-2-基)-Ν-甲基-Ν-(3-(4-苯 基-4-(ntb洛燒-1-基)餐己基）丙基）丙酿胺 (137) 3-(1-(4-氯_2,5-二甲苯續醯基)哌啶_2_基)-1_(4_(二甲胺基)-4- • 苯乙基旅淀-1 -基）丙-1 -酉同 (138) 3-(1-(4-氯-2,5_二甲苯績酿基）略淀-2-基）-1-(4-(4-氣苯 基)-4-(4•甲基旅喚-1-基)派咬-1-基）丙-1-嗣 (139) 3-(1-(4_氯_2,5_二甲苯續醯基)哌啶_2_基)-N_甲基_义(2_(4_苯 基_4-(吼咯烷-1-基)環己基）乙基）丙醯胺 (140) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲本續酿基)旅症-2-基)-N-甲基·Ν-((4-木基 57 200940523 -4-(π比洛燒-1-基)¾己基）甲基）丙酿胺 (141) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-Ν-甲基-Ν-((4-苯乙 基_4-(祉咯烷-1-基)環己基）甲基）丙醯胺 (142) Ν-(4-苯基-4-(吼咯烷-1-基)環己基)-2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯 基)π辰咬-2-基）甲氧基）乙酿胺 - (143) Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-2-((1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (144) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲 基_Ν-((4_(4-甲基哌嗪-1 ·基)-4-苯乙基環己基）甲基）乙醯胺 -巍 (145) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吡咯烷-2-基）甲氧 基)_Ν-(4-苯基-4十比咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 (146) Ν-(4-苯基-4七比咯烷-1-基)環己基)-2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯 基)°比咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 (147) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-(4-苯基_4-(吡咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 (148) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二曱苯磺醯基户比咯烷-2-基）甲氧基)-Ν-甲基-Ν-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基環己基）甲基）乙醯胺 (149) Ν-(4-苯甲基-4-(吡咯烷-1-基)環己基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二 ❹ 甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 (150) 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三曱苯橫龜胺基）乙氧基)-Ν-(4-苯基 -4-(吡咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 (151) Ν-(4-苯甲基-4-(吡咯烷-1-基)環己基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二 甲苯磺醯基）吡咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 (152) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吡咯烷-2-基）甲氧 基)_Ν-((4-嗎啉基-4-苯環己基）甲基）乙醯胺 (153) 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯績酿基）β比咯燒-3-氧基)-Ν-(4-苯 58 200940523 基-4-(吡咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 (154) N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-2-((1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吼咯烷-2-基）甲氧基)-N-甲基乙酶胺 (155) N-(4-苯甲基-4-嗎啉環己基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續 - 醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 (156) N-(4_苯甲基_4十比咯烷-1-基)環己基)-2-((1-(2,4,6-三氯苯續 醯基）吡咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 * (157) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 _ 基)-N-((4-嗎啉基-4-苯環己基）甲基）乙醯胺 (158) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續酿基）旅喊-2-基）甲氧 基)-N-((4-嗎啉基-4-苯環己基）乙醯胺 (159) N-(4-苯甲基-4-嗎啉環己基)-2-(( 1-(4-甲氧基-2,6-二曱苯續 醯基)吡咯烷-2-基）曱氧基）乙醯胺 (160) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯績酿基）"比洛燒-2-基）甲氧 基)-N-((4-嗎啉基-4-苯環己基）乙醯胺 (161) N-甲基-N-((4-(4-甲基哌嗪-1-基）冰苯乙基環己基）甲 基)-2-((1_(2,4,6-三氯苯磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基）乙醯胺 Ο (162) N_((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1 -基）環己基）甲基)甲基 -2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基）哌啶-2-基)甲氧基)乙醯胺 (163) N-(4-苯曱基-4-(n比咯燒-1-基)環己基)-2-((1-(2,4,6-三氯苯橫 . 醯基）哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 (164) N-(4-嗎琳基-4-苯環己基)_2-((1-(2,4,6-二氯苯績酿基)D比洛燒 -2-基）甲氧基）乙醯胺 (165) 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）_N_曱基 _N-((4-(4-曱基哌嗪小基)-4-苯乙基環己基）甲基）乙醯胺 (166) N-(4-苯甲基-4-(β比咯燒-1-基)環己基)-2-(1-(4-甲氧基6-二 59 200940523 甲苯橫酸基)°比?各燒*-3-氧基）乙酿胺 (167) 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)_N_(4_嗎啉基 -4-苯環己基）乙醯胺 (168) N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪小基）環己基）甲基)_N_曱基 _2-((1-(2,4,6-三氣苯磺醯基)吡咯烷基）甲氧基）乙醯胺 (169) N-((4-苯甲基-4-嗎啉環己基）甲基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯基)°比咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 (170) N-(4-苯甲基-4十比咯烷小基)環己基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (171) N-(4-苯甲基-4-嗎啉環己基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三曱苯磺 醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (172) N-甲基-N-((4-(4-甲基旅嗪-1-基）-4-苯乙基環己基）甲 基)_2-((1-(2,4,6-三氯苯績酿基)>»比洛奴-2-基）曱氧基）乙酿胺 (173) 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷-3-氧基)·Ν-((4-嗎 啉基-4-苯環己基）甲基）乙醯胺 (174) Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-2-( 1 -(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷-3-氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (175) Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基派η秦-1-基）環己基）曱基)-Ν-甲基 -2-(1-(2,4,6-三氯苯磺醯基)哌啶冬氧基）乙醯胺 (176) 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯績驢基)°底淀冬氧基)~Ν-(4-笨基 -4-(吡咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 (177) 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)°比咯烷-3-氧基)-Ν-甲基 ·Ν-((4_(4-甲基哌唤-1-基)-4-苯乙基環己基）甲基）乙醯胺 (Π8) Ν-(4·苯基-4-〇b咯烷-1-基）環己基)-2-(1-(2,4,6·三氯笨續酿 基)吡咯烷-3-氧基）乙醯胺 (179) 2-(2-(2,4-二氯-N-甲基苯績酷胺基）乙氧*基)_N-(4·來基十比 200940523 咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 (180) N-(4-苯甲基-4-(吡咯烷-1-基)環己基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二 甲苯橫醯基)派淀·3_基）甲氧基）乙醯胺 (181) Ν-(4-苯甲基-4-(吡咯烷-1-基)環己基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二 甲苯磺醯基)哌啶-3-氧基）乙醯胺 (182) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-3-基）甲氧基)-Ν-甲 基-Ν-((4-(4-甲基派唤-1-基)-4-苯乙基環己基）甲基）乙醯胺 ’ (183) Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-2-(2-(4-甲 _ 氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 ® (184) Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1 -基)環己基）甲基)-2-( 1 -(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_3_氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (185) 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三曱苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-((4-嗎啉 基-4-苯環己基）甲基）乙醯胺 (186) Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1 _基）環己基）甲基)-N-甲基 -2_(2_(2,4,6-三氣-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (187) 2-((1-(4_甲氧基-2,6·二甲苯磺醯基)哌啶-3-基)甲氧基)-N-(4-苯基-4十比咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 φ (188) N-((4-苯甲基-4-嗎啉環己基）甲基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三 甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (189) N-(4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基)環己基)-2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲 苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (190) N-(4-苯甲基-4-嗎啉環己基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基）哌啶-3-氧基）乙醯胺 (191) N-(4-苯基-4-0»比咯烷-i_基)環己基)_2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲苯 績酸胺基）乙氧基）乙酶胺 (192) N-(4-苯基-4-(吡咯烷-1·基)環已基)_2_((1-(2,4,6_三氯苯磺醯 61 200940523 基)哌啶-3-基）甲氧基）乙醯胺 (193) N-(4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基)環己基)-2-(2-(2, 4-二氯-N-甲 苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (194) N-(4-苯基-4-(°比咯烷-1-基）環己基)-2-(1-(2,4,6-三氯苯磺醯 基)哌啶-3-氧基）乙醯胺 (195) N-甲基-N-((4-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-苯乙基環己基）甲 基)-2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (196) N-2_(2-(4-氨基-4-苯基旅淀-1-基)-2-乳乙氧(基）乙基)-4-甲氧 基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 (197) N-2-(2-(3-苯曱基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)。比咯烷-1-基)-2-氧乙 氧基）乙基)-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺 (198) Ν-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基)-2-(1-(2,4,6-三氯苯磺醯基)吼 洛健-3-氧基）乙酸胺 (199) Ν-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基)-2-(2-(2,4,6-三氯-Ν-曱苯磺醯 胺基）乙氧基）乙醯胺 (200) (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-Ν-甲基-Ν-(2-(4-苯基-4-(σ比哈:fe-Ι -基)壤己基）乙基）乙牆 胺 (201) (S)-N-(2-(4-氣雜ί募庚-Ι-fe基)-4-豕J幕己基）乙基)-2-((1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-N-甲基乙醯胺 (202) 1-(4-(二甲胺基)-4-苯基哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (203) N-(3-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基）丙基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-N-甲基乙醯胺 (204) N-(3-(4-(3 -氣苯基)-4-(0比洛$克-1 -基）壤己基）丙基)-2-((1 -(4_ 甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-N-甲基乙醯胺 200940523 (205) Ν·(3_(4_氮雜環庚·丨_烷基)_4_苯環己基）丙基)_2_((1 _(4_甲氧 基二甲苯磺醯基)哌啶_2_基）甲氧基)_Ν_甲基乙醯胺 (206) N-(2-(2-(4-(二甲胺基)_4_(吡啶·4-基)哌啶-1-基)_2_氧乙氧基） 乙基)-4-甲氧基_Ν，2,6_三甲苯磺醯胺 (2〇7) Ν-(2-(4-(二甲胺基)冰(吡啶_3_基)環己基）乙基)_2_(2_(4_甲氧 基-N，2,6s甲苯磺醯胺基）乙氧基)_Ν_甲基乙醯胺 (8) Ν-(2-(2-(4-(二甲胺基)_4-(«比淀-3-基)旅淀_ι_基)_2_氧乙氧基） 乙基)-4-甲氧基·Ν，2,6_三甲苯磺醯胺 ❹ (〇9) 4_甲氧基_Ν，2,6_三甲基_Ν_(2_(2_(4_(甲胺基)冰(。比啶冬基） 0辰咬-1-基)_2_氧乙氧基）乙基)苯磺醯胺 (21 〇) Ν-(2-(2-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗅-1 -基)D辰淀]-基)_2_ 氧 乙氧基）乙基)-4-甲氧基-Ν，2,6·三甲苯磺醯胺 )1 (4_(3_氟苯基)-4-(4-甲基娘0秦-1-基)α辰咬_ι_基)_2·((ι_(4_甲 氣基-2,6-二甲苯績酿基)u底咬-2-基)甲氧基）乙酮 )4'(1-(2'氣_6-甲苯續酿基)派淀_2~基)-1-(4_(3_氟苯基)_4_(4_甲 基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丁-1-酮 )1 (4_(3-虱苯基)_4_(4_甲基旅嗪_1_基)α辰淀基)_4_(1_(2 (三 氟甲基)苯磺醯基)哌啶_2_基)丁小酮 )1-(4_(3-鼠笨基)·4_(4·甲基π底唤-ΐ_基)派淀_1_基)_4_(ι_(4_甲氧 基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)丁-1-酮 (1S) 1-(4_(3_氟苯基)-4-(4-甲基旅唤·1_基)旅唉_1基(萘小 基磺醯基)哌啶-2-基)丁-1-酮 @6) 1-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基娘嗓-1-基)α辰淀 基)_4_(ι_(萘 _2_ 基確縫基)派咬-2-基)丁-1-銅 (217) 1-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基派°秦-1-基)派淀_1_基)_2_(1_(4_甲氧 基-2,6-二甲苯磺醯基)《比咯烷-3-氧基）乙酮 63 200940523 (218) N-苯甲基-N-(2-(2-(4-(3 -氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1 -基）哌啶 -1-基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺 (219) N-(2-(2-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1 -基)哌啶-1 -基)-2-氧 乙氧基）乙基)-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-苯基苯磺醯胺 (220) 1-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲 -氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙 酮 (221) 1 -(4-(3 -氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1 -基)哌啶-1 -基)-2-((4-(4-甲 · 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-3-基）· 甲氧基）乙酮 (222) 2-((4-(2-氯-6-甲苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-3-基）甲氧基)-1-(4-(3-氟苯基)-4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌啶-1-基） 乙酮 (223) 1-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-((4-(2-(三 氟甲基)苯磺醯基)-3,4-二氳-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-3-基）甲氧 基）乙酮 (224) N-(2-(2-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1 -基)哌啶-1 -基)-2-氧 乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N，2,3,6-四甲苯基苯磺醯胺 〇 (225) 1-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-((1-(2-(三 氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (226) 1-(4-(3-氣苯基)-4-(4-甲基娘σ秦-1-基)旅淀-1-基)-3-((1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）丙-1-酮 (227) 1-(4-(3-氣苯基)-4-(4-甲基旅β秦-1-基）旅淀-1-基)-2-(2-(1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）乙氧基）乙酮 (228) 1-(4-(3-氣苯基)-4-(4-甲基旅 °秦-1-基)旅'^>1-基)-2-((1-(秦-2-基磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙酮 64 200940523 可選擇的是其形式為—個別之鏡像異構物，或之非鏡像異 構物’或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡 像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形中其形 式為其等之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。 上述所使用根據本發明化合物之個別實施例之編號於下列本 " 發明之說明’尤其是於範例之說明中被保留維持不變。 . "^據本發明之諸化合物對人類之緩紐1受誠大鼠之緩激 肽1 <體具有拮抗作用。於本發明—較偏好之實施射，根據本 0 發明〈諸化合物對人類之緩激肽i受體⑽⑻或大鼠之緩激肽工 受體(rBIR)二者皆具有拮抗作用。 。特別爻偏好者為化合物，其於螢光成像讀板儀(FLIpR)之試驗 中當濃度於ΙΟμΜ下顯示出對人類之缓激肽丨受體及/或大鼠之緩 激肽1受體具有至少15%、25%、50〇/❶、70%、80%或90%之抑制 作用。非常特別受偏好者為化合物，其於當濃度於1〇 μΜ下顯示 出。對人類之緩激肽1受體及對大鼠之緩激肽1受體具有至少 70/°，較偏好至少80。/。，特別偏好9〇。/。之抑制作用。 物質之促效或拮抗作用可於人類及大鼠之緩激肽1受體上藉 〇 由異位表現細胞株(CHO Κ1細胞)及藉助於對鑛子(Ca+2)敏感之 染劑(FlU0-4)於螢光成像讀板儀(FLIpR)中被定量。活化百分比(％) 《數字係依據加人Lys-Des-Arg9·緩紐(〇.5 nM)或Des_Arg9_緩激 肽(100 nM)後所產生之舞離子(Ca+2)訊號。於加入促效劑後，枯抗 』造成#5離子(Ca 2)流人被抑制。以抑φ|百分比(％)表示，其係與 所能達到最大之抑制相比較。 _根據本發明之㈣能作關如於與各種赫有關之緩激肽1 受體上:因此該物質適合作為藥品中醫藥之主成分。本發明因此 耶提供藥品’其含有至少一根據本發明被減之祕胺衍生物， 65 200940523 及選擇性地含有適用之添加劑及/或輔助性物質及/或選擇性地含 有其他主成分。 同樣受偏好者還有化合物，其於濃度1 μΜ下顧千出靜於人類 μ型阿片劑受體具有至少5%、1〇%、15%、25%、肋％、7〇% '、8〇% 或90%之抑制作用。測定抑制作用係藉助於習知技藝者所熟悉之 傳統方法，尤其是藉助於下文中所述之試驗方法。 ❹ 根據本發明之藥品，除含有至少—根據本發明被取代之續醯 胺衍生物外，還可選擇性地含有適用之添加劑及/或輔助性物質， 亦即是載體物質、填充劑、溶劑、稀釋劑、染劑、及/或黏合劑， 且可以液麵品_給藥’其形式有注射液、_或汁液，或以 半固體藥品_給藥’其形式有雜、義、藥丸、料、膠囊、 藥膠布/喷㈣膠布歧膠。_鋪質等之選敎其等被使用之 :量須視該藥品給藥之核是否為口服、經口、非輯道、靜脈 、腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔用、口腔用、直腸用或外用， 例如用於皮膚、黏膜或眼晴，而定嗜劑、膜衣錠、膠囊、顆粒、 滴劑、汁液及«等_之處方皆適用於口服給藥，且溶液、懸 序液、落於再調製之乾燥處方及喷劑則皆適用於非經腸道、外用 及吸入等方^之給藥。於_積劑型、溶解劑型或可選擇性加入促 進穿透皮膚藥劑之藥膠布_中之根據本發明之伽胺衍生物皆 為經皮給藥適狀處方。可驗口服歧皮方式之處相型可以 延緩〈万式釋出根據本發明經取代之胺衍生物。根據本發明 績齡衍生物亦可被使用於非經腸道長期之 二 ^植體祕人之«。_上財其料# 成分斫可被添加入根據本發明之藥品中。 4 I却i王 施給病人之主成分用量係隨著病人之體重函數、 式、適應症及病症之嚴重以有所㈣。傳統上之^藥係以 66 200940523 _〇〇5至5〇毫克/公斤，較偏好為〇 〇ι至 根據本發明被取代之细胺衍生^ 4/a斤之至少一 於本藥品較偏好之劑型中，其中所 之續醯胺射物细純狀非鏡像^ 2本發明之被取代 旋異構物，或是_等錄像異物 構物’以消 或等莫耳狀齡物存在。働及/从像異樹林等莫耳數 ❹ ❹ 緩激肽1 S尤其與疼財關。根據 衍生物因此可被用於製備—藥品用於治療疼痛 _引起、由神經病變引起或慢性之疼痛。根據== =醮胺衍生_此亦可被用於製備—料治療發炎性疼=藥 製備提供使用—減本發賴取代之伽胺衍生物用於 於治療疼痛’尤其是急性、由内臟引起、由神經病 =起输性之疼痛。此外，本發财提供使用—根據本發明被 取代（¾醯胺衍生物麟製備—藥品用於治療發炎性之疼痛。本 發明亦提供❹—«本發録取代之衍生物於製備一藥 品用於治療糖尿病、呼吸道麵，麻支氣管性氣喘、過敏症、 慢性阻塞性肺病(COPD)或囊狀纖維化症；發炎性腸道症，例如溃 瘍性結腸炎或克隆氏症(CD);神經性病症，例如多發性硬化症或 神Ik退化症等；皮膚發炎，例如異位性皮膚炎、牛皮癬或細菌性 感染；風濕病，例如風濕性關節炎或骨關節炎；敗血性休克；再 灌注症候群，例如下列之心肌梗塞或中風；肥胖；及作為一血管 新生之抑制劑。 於該背景下，其中之一上述使用中，一被使用經取代之磺醯 胺衍生物較偏好係以純質之非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消 旋異構物，或是以該等非鏡像異構物及/或鏡像異構物不等莫耳數 67 200940523 或等莫耳數之混合物存在。 本發明亦提供一方法’用於治療，尤其是於治療上述其中之 一非人類之哺乳動物或人類需要治療之適應症，藉由給予一具有 治療效果劑量之根據本發明被取代之磺醯胺衍生物，或一根據本 發明之藥品。 斤&本發明亦提供一方法，用於治療非人類之哺乳動物或人類坪 而&療，尤其是疼痛，藉由給予一具有治療效果劑量之根據本潑 取代《伽胺衍生物’或—根據本發明之藥品。疼痛該辭誦
祕二，含—或數種<發炎性疼痛、急性疼痛、⑽引起之疼痛、 神經病料起之疼痛錢性疼痛。 行生=發日月亦提供—製程’用於製備根據本發明被取代之續誠 :本=汹:範例及申請專利範圍所述。 依昭了、+、 面向中’根據本發明被取代之橫酿胺衍生物倍 、下^法中所述之製程製備： R1- S==〇
I 68 200940523 自由胺及羧酸於至少一脫水劑及可選擇地於一有機溶劑(反應 溶媒)中之有機鹼存在下進行醯胺形成反應，結果產生根據本發明 之化合物。 可被使用之脫水劑例如硫酸鈉或硫酸鎂、五氧化二磷，或試 劑’諸如1，1 羰基二咪唑(CDI)、N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC)(可 選擇性有聚合物之鍵結）、三丁基硫脲（TBTU)、N-(3-二甲胺基丙 基)-Ν’-乙基-碳二亞胺(EDCI)、（苯並三坐-1-基-氧基)-三略·燒基 膦六氟磷酸鹽(PyBOP)或三氟乙醯五氟苯(PFPTFA)，亦可於1_羥 基-7-偶氮苯並三氮唑(HOAt)或1_羥基-1氫-苯並三唑(HOBt)之存 在下。可被使用之有機鹼例如有三乙胺、二異丙基乙胺〇)IPEA) 或°比淀，且可被使用之有機溶劑例如有四氫咬喃(THF)、二氯甲 烷、乙醚、二氧環己烷、二甲基甲醯胺(DMF)或乙腈。於醯胺形成 反應步驟之溫度較偏好介於〇°C至50°C之間。 製備酸單元之一般性合成方法
R 69 200940523 於方法1中，將消旋異構物(尺及s組態結構)或純鏡像異構物 (1或S組態結構)之氨基醇A與續縫氯、續醯漠或橫醯五氟苯酉分 fs〇2X(x=^、溪、鄰五氟苯基(OPFP))，選擇性地於-有機驗或 …、機驗之存在下，例如於碳酸奸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、二異丙基 ^胺、二乙胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、二乙胺或丨，8_二氮雜雙 裱[5·4.0]十一碳_7_埽(DBU)之存在下，較偏好於一有機溶劑中例 如於丙嗣、乙腈、二氯曱燒或四氫咬喃中，且於〇。〇至回流溫度之 溫度下進行磺醯化反應，結果產生被磺醯化之氨基醇B。 將該經磺醯化之氨基醇B於使用四丁基氯化銨或四丁基溴化 銨或四丁基硫酸氫銨下，及於相移轉反應中使用一有機溶劑，例 如四氫吱喃、甲苯、苯或二甲苯，及一無機驗，例如氫氧化鉀、 氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀，或於一有機鹼或無機鹼 之存在下，傳統之無機鹼有金屬醇化物，例如曱醇鈉、乙醇鈉、 二級-丁醇鉀’鐘驗或鈉驗，例如二異丙醯胺鐘、丁基鐘、三級_ 丁基麵、甲基化鋼，或金屬氫化物，例如氫化神、氫化鐘、氫化 鈉，傳統上之有機鹼有二異丙基乙胺、三乙胺，於一有機溶劑中， 例如於二氣曱烷、四氫呋喃或乙醚中，於〇。〇至回流溫度下，與齒 化之酯類衍生物進行烷化反應’結果產生通式結構c之產物。 於方法2中’將消旋異構物(R及S組態結構)或純鏡像異構物 (R或S組態結構)之氨基酸e於使用金屬氫化物作為還原劑下，例 如於使用氫化鋁鋰(LiAlH4)、甲硼烷X二甲基硫(BH3 X DMS)或硼 虱化納(NaBH4)下’及於一有機溶劑中，例如於四氳咬喃或乙随 中’且於0°C至回流溫度之溫度下，經由還原反應被轉變成氨基醇 A。其他步驟請見方法1。 於方法3中，將消旋異構物(R及S組態結構)或純鏡像異構物 (R或S組結構)之氨基醇JT與續酿乳、續酿漠或續酿五氣苯紛 200940523 R S〇2X(x=氯、溴、鄰五氟苯基(0PFp))，選擇性地於一有機鹼或 典機驗之存在下，例如於碳酸4甲、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺、三 乙胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、二乙胺或i，8_二氮雜雙環[5 4 0] 十一碳-7-缔(DBU)之存在下，較偏好於一有機溶劑中’例如於丙 -酮、乙腈、二氣甲烷或四氳呋喃中，並且於〇〇C至回流溫度之溫度 - 下進行磺醯化反應’結果產生被磺醯化之氨基醇G。然後將該經 • &酿化之氨基醇G與燒基齒化物(RX，χ=琪、溴、氯）、甲橫酸或 其他烷化劑，選擇性地於一有機鹼或無機鹼下，例如氫化鈉、碳 0 酸鉀、碳酸铯、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或二異丙 基乙胺(DIPEA)之存在下’較偏好溶解於一有機溶劑中，例如於二 甲基甲醯胺、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氧環己烷或該等溶劑之 混合液中’於〇°C至回流溫度之反應溫度下進行烷化反應，結果產 生被磺醯化之氨基醇B。其他步驟請見方法1。 於方法4中’將消旋異構物(R及S組態結構)或純鏡像異構物 (R或S組態結構)之氨基酸酯Η於使用金屬氫化物為還原劑下， 例如於使用氫化鋁鋰(LiAlH4)、甲硼烷X二甲基硫(ΒΗ3 X DMS)或 硼氫化納(NaBH4)下，及於一有機溶劑中，例如於四氫咬喃或乙酸 Ο 中，於〇°C至回流溫度之溫度下，經由還原反應被轉變成氨基醇 A。其他步驟請見方法1。 於方法5中，將消旋異構物(R及S組態結構)或純鏡像異構物 (R或S組態結構)之酸化合物I於使用脫水劑下，例如無機酸，如 硫酸或五氧化二磷(phosphorus oxide)，或有機之試劑，如亞硫醯氯 (thionyl chloride)，及於有機溶劑中，例如於四氫呋喃、乙醚、甲 醇、乙醇或二氯甲烷中，於室溫至回流溫度之反應溫度下進行酯 化反應，結果產生產物J。氨基酸酯化合物J然後與磺醯氯、磺醯 溴或磺醯五氟苯酚R3S02X ( X=氯、溴、鄰五氟苯基(OPFP))，選 71 200940523 擇性地於一有機驗或無機驗下，例如於碳酸钾、碳酸納、碳酸氫 鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、二乙胺或 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)之存在下，其較偏好於一 有機溶劑中’例如於丙_、乙腈、二氯甲燒或四氫吱喃中，並且 於0 C至回流溫度之反應溫度下進行續酿化反應，結果產生被績酿 . 化之氨基酯K。然後將該經磺醯化之氨基酯K與烷基函化物(RX， 琪、溴、氯）、甲磺酸或其他烷化劑，選擇性地於一有機鹼或無 機鹼下’例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸铯、i，8-二氮雜雙環[5 4 0]十 · 一碳-7-稀(DBU)或二異丙基乙胺(DIPEA)之存在下，較偏好溶解於 - 一有機溶劑中’例如於二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、四氫呋喃、乙 ® 腈、二氧環己烷或該等溶劑之混合液中，於〇。〇至回流溫度之溫度 下進行烷化反應，結果產生被磺醯化之氨基酯L。 於方法6中’將3-(°比淀-2-基)丙缔酸n於使用脫水劑下，例 如播機酸’如硫酸或五乳化二鱗(ph〇Sph〇rus 〇xide)，或有機之試 劑，如亞硫醯氯(thionyl chloride)，及於有機溶劑中，例如於四氫 呋喃、乙醚、甲醇、乙醇或二氯甲烷中，於室溫至回流溫度之溫 度下進行酯化反應，結果產生產物〇。 於方法6及方法7中，將酯類化合物〇及s於習知技藝者所 知《條件下於有機鋪，例如細氫^夫喃、氯仿巾，及於催化劑， 例，氧化狀存在下’及使用正轉力或增加壓力下之氫氣，進 行氫化反應，結果產生中間產物p。 …於方法6及方法7中’將產物p進—步與雜氣、續酿漠或 只酿五氟苯紛WSC^X (又=氯、澳、鄰五氟苯基(〇pFp》，選擇性 地於-有機驗或無機驗之存在下，例如树酸_、碳酸氫鋼、二 ^丙基乙胺、三乙胺、讀、二乙胺或1，8_二氮雜雙環[5.4.0]十— 7-埽(DBU)〈存在下’較偏好於—有機溶射，例如於乙猜、 72 200940523 二氯甲燒或四料喃中’於ot：至回流溫度之溫度下進行_化反 應’結果產生被續酿化之氨基酷Q。 於方法1至6中’將酯類衍生物c、L及Q於使用有機酸， 例如三氟乙酸’或無機酸之水溶液，例如氫，或使用益機驗 之水溶液’例如氫氧化Μ、氫氧化钾、氫氧錢、碳_、碳酸 氫納、碳酸钟之下’及於有機溶劑中，例如於甲醇、二氧環己燒、 二氯甲烷、四氫吱喃、乙醚或該等溶劑之混合液中，並且於旳至 室溫之溫度下進行酿分解反應，結果產生具有通式d、m&r之 酸性產物。 胺單元製備之一般性合成方法 一般性合成1
A :將受保護之哌啶-4-酮於一為習知技藝者所知之反應下與 一胺及1H-苯並三唑進行縮醛胺生成反應，結果產生苯並三唑縮醛 胺。習知技藝者清楚苯並三唑縮醛胺可以1H及2H二形式之平衡 狀態存在。適用之溶劑有苯、甲苯、乙醇、乙醚或四氫呋喃。可 能有必要使用一 Dean-Stark水分離器，一分子篩或其他之脫水劑。 於+20°C至+110。(：之反應溫度下，反應時間可介於1至2〇小時之 間。 B :將受保護之哌啶_4-酮藉由加入一胺類及一氰離子之來源 73 200940523 並與之反應而轉變成腈化合物。該反應可以一階段或二階段方式 進行，如習知技藝者所知悉。於二階段之方式中，首先合成腈醇 並將《分離。腈醇可由受保護之旅淀_4__與氰化氫(HCN)、氰化 鉀或氰化鈉反應而形成。典型之溶劑有水、甲醇、乙醇、四氫呋 喃、錢、乙醚或該等溶劑之混合液等。如果使用氰化減氰化 卸時’所需要之氰離子典型上可於加人例如亞硫酸⑽、硫酸、 醋酸或氫氯酸等時被釋出。 - 氰化二甲基矽烷，例如同樣適合作為腈之來源。於該例中，-氰離，可例如藉由加入三氟化硼-乙醚絡合物、三氟化銦(InF3)或氯 化氫等被釋出。該處典型之溶劑有水或甲苯。 © (氰-碳)二乙基鋁例如適合被作為氰離予之另一來源。四氫呋 喃、甲苯或該二溶劑之混合液皆適合被作為溶劑之用。 所有反應方式之反應溫度可介於_78。(：：至+25。(：：之間。醇類，例 如甲醇或乙醇，皆特別適合作為醇腈與胺反應時之溶劑。該反應 ^溫度可介於Ot：至+25。(：之間。於一階段之方式中，主要生成^ 醇腈係與胺於原位上相互反應後產生。 C/D .將反應a所取得之苯並三唑縮醛胺及反應B取得之腈 化合物於有機溶劑，例如乙酸、二氧環己燒或四氫吱喃中與有機❿ 金屬，諸如鎂、鋅或鋰之有機化合物進行反應，如習知技藝者所 知，結果產生4-取代4-氨基哌啶。 E ·移除保護基之方法須視所使用保護基之性質而定。適用之 ，護基例如有氨基甲酸三級_丁酯(B〇c)、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、 氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)或苯甲基等保護基。 、氨基曱酸三級-丁酯(Boc)保護基例如可藉由與氯化氫於有機 溶劑中，例如於二氧環己燒、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙黯中相 互反應’或藉由與三氣乙酸(TFA)或甲基續酸於二氯甲燒或四氣咬 74 200940523 喃中，於0〇C至110°C之反應溫度，反應時間0.5至20小時相互反 應而被移除。風基甲酸本甲酿(Cbz)保護基例如可於酸性之條件下 被移除。該以酸性方式之移除例如可藉由與一由氫溴酸/冰醋酸組 成之混合液，一由三氟乙酸與二氧環己烷/水組成之混合液，或一 * 由氫氣酸與曱醇或乙醇組成之混合液相互反應下進行。但是試 劑，例如於溶劑中，諸如於二氯甲烷(MC)、氯仿或乙腈中之三甲 基矽基(Mejil)，加入乙硫醇(础咖似〇1)之三氟化硼_乙酸絡合 物’或於溶劑中，諸如於二氣甲烷(MC)中之二甲基硫醚(Me2S)， φ 於二氣甲烷及硝基甲烷組成混合液中之氯化鋁/甲氧基苯(anisole) 之混合物，或於甲醇中之三乙基矽烷(triethylsilane)/氯化鈀，其中 加入三乙胺，亦同樣適用。另一方法係以氫解方式移除保護基， 其係於升高壓力或於正常壓力下藉助於催化劑，如披鈀木炭(pd〇n charcoal)、氫氧化鈀、氯化鈀、雷尼鎳或氧化鉑，於溶劑中，諸如 甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、醋酸、乙酸乙酯、氯仿，選擇性 地加入氫氯酸、甲酸或三氟乙酸，下進行。 氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)保護基通常係於鹼性條件下於溶 劑中，諸如乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃、乙醚、甲醇、 ® 乙醇、正辛硫醇G-Octanethiol)、二氯甲烷(MC)或氣仿中被移除。 適用之驗例如有二乙胺、π辰啶、4_氨甲基娘淀、吼略燒、丨，8-二氮 雜雙環[5.4.0]十一碳_7_缔(DBU)、氫氧化鈉或氫氧化鋰。然而，試 劑如氧化銀/甲基碘(Ag2〇/MeI)亦可被使用。 苯甲基保護基可加以移除，例如藉由催化性氫化反應。適用 之催化劑例如有披把木炭(Pd on charcoai)、氧化鉑或氫氧化免。該 反應例如可於溶劑中，諸如乙醇、甲醇、2_丙醇、醋酸、四氫呋喃 或二甲基甲醯胺(DMF) ’可選擇性地加入酸，諸如三甲酸鋁 (aluminium formate)、順丁晞二酸(maleic acid)或甲酸，或於該等溶 75 200940523 劑之混合液中進行。 一般性合成2 :
A/V/AJ/AL :不飽和酯可被製備，如習知技藝者所知，係 以Wittig-Horner反應進行，由酮縮醛及2-(二甲氧磷酸基）乙酸乙 酯或2-(二乙磷）乙酸甲酯在使用鹼，諸如氫化鈉、碳酸鉀、甲醇鈉 76 200940523 (sodium methanolate)、三級-丁醇鉀、二異丙驢胺鐘（lithium diisopropylamide)或正丁基链(n-butyllithium)之下，於溶劑中，諸 如水、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、己烷、苯、甲苯、1，2-二甲氧基 乙烷、二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)反應。試劑，如 • 溴化鎂、三乙胺或六甲基磷酸三胺(HMPT)可選擇性地添加。 B/W/AK/AM :不飽和酯之雙键可被還原，如習知技藝者 所知，係以和同質性或異質性催化劑進行氫解反應，或與還原劑 進行反應行之。適用之同質性催化劑例如三（三苯基膦）氯化鍺 _ (tris(triphenylphosphane)rhodium chloride)於溶劑，例如苯或甲苯 中。可被使用之異質性催化劑例如披銘木炭(Pt on charcoal)、披細 木炭(palladium on charcoal)、雷尼鎳或氧化鉑，於溶劑例如醋酸、 甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷、氣仿或該等溶劑之混合液中。酸， 例如硫酸或氫氯酸可選擇性地添加。適用之還原劑例如有溶於四 氫0夫喃中之L-selectride。 C:將酯官能基還原產生醇類化合物之反應可於各種還原劑之 幫助下進行。適用之還原劑例如硼氫化鋰(LiBH4)或硼氫化鈉 (NaBH4)於溶劑’如乙醚、甲苯、四氫d夫喃、水、甲醇、乙醇或該 © 等溶劑之混合液中，可選擇性地加入輔助劑’如棚酸酿。然而溶 於例如二甲氧基乙烷(DME)中之硼氫化鋅(Zn(BH4)2)亦可被使用 作為另一硼氫化物。然而，該還原反應亦可與溶於溶劑，如四氩 呋喃或二氯甲烷(MC)中之甲硼烷二甲基硫瞇(BH3-Me2S)進行。除 此硼化合物之外，錯合物氫化鋁，例如於溶劑，如乙醚、苯、甲 苯、四氫呋喃、二氯甲烷(MC)、二甲氧基乙烷(DME)、己烷或該 等溶劑之混合液中之二異丁基氫化鋁(DIB AH)或氫化鋰鋁(LAH) 亦適用於將酯官能基還原成醇類化合物。 D / AB :甲磺醯化反應，如習知技藝者所知，係於溶劑，例 77 200940523 如氯仿、二氣甲烷(MC)、乙醚、四氫呋喃或甲苯中進行，其中可 選擇性地加入鹼，例如三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺 (diisopropylethylamine) ’及可選擇性地加入輔助劑，例如N，N，-二 甲基氨基°比啶(DMAP)。除將羥基轉變成適合作為離去基…狀出经 group)之甲磺醯基(mesylate)之外，其還可被轉變成其他為習知技 藝者所知之離去基(如齒素）。 E / AC .接下來被胺取代之反應，如習知技藝者所知，係於 -溶劑，如乙腈、苯、甲苯、水、曱醇、乙醇、丨_丁醇、四氫呋喃、-二氧環己坑、二甲氧基乙燒(DME)、二甲基甲醯胺(DMF)、二曱基 亞颯(DMS0)或該等溶劑之混合液中進行，可選擇性地加入鹼，例 © 如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙胺，及其中可選擇性地 加入辅助劑，諸如蛾化奸。 Γ / N:酮係於酸性條件下之縮醛裂解反應所取得，其係進行 於習知技藝者所知之條件下。適用之酸有無機之Broenstedt或 Lewis酸’如氫氣酸、硫酸、氯化銨或硫酸氫銨或氯化鋁，及有機 酸’如對-甲苯續酸(p_t〇iuenesulfonic acid)、醋酸、草酸、三氟甲 基磺酸(trifluoromethanesulfonic acid)、甲酸、三氟乙酸或擰檬酸等 —者。該反應可於-1(TC至室溫之溫度下’於各種不同之溶劑，諸❿ 如於甲苯、四氫呋喃、氯仿、二氣甲烷(MC)、二甲苯、乙腈、水、 二氧環己烷、丙酮、乙醚或乙酸乙酯中進行。 G / S / Z :胺官能基於保護基之幫助下獲得到保護。如習知技 藝者所知’氨基甲酸酯(carbamate)，如氣基甲酸三級-丁酯(Boc)、 氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)或氨基曱酸苯甲酯(cbz(z))等保護 基’或苯甲基保護基皆適合作為保護基使用。 藉由二碳酸二-三級-丁酿(di-tert-butyl dicarbonate)引入氨基甲 酸三級·丁酯(BOC)保護基可於溶劑中，諸如二氧環己烷、二氯甲 78 200940523 燒(MC)、四氫咬喃、二甲基甲醯胺(DMF)、水、苯、甲苯、甲醇、 乙腈或於該等溶劑之混合液中，其中可選擇性地加入氫氧化鈉、 三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉或4-二甲基氨基吡啶 (DMAP)，在介於0。。至100。。之間之該溫度下進行。 -氨基曱酸9-芴基甲酯(Fmoc)保護基係藉由與氣甲酸-9-芴基甲 酯（9H-fluoren-9-ylmethyl chloroformate)反應而被引入，該反應係 於溶劑中，諸如二氯甲烷(MC)、1，2-二氣乙烷(DCE)、乙醚、四氫 呋喃、二氧環己烷、丙酮、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)或水’可選 ^ 擇性地加入一鹼，諸如二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基嗎 淋、碳酸鈉或碳酸氫鈉，且可選擇性地於微波輕射下進行。 氨基甲酸苯甲酯(Cbz)保護基係藉由與氯甲酸苯甲基酯反應而 被引入，該反應係於溶劑中，諸如乙酸、四氫吱喃、二甲基甲酿 胺(DMF)、苯、甲苯 '二氧環己燒、水、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲 燒(MC)或氣仿，其中可選擇性地加入一鹼，諸如竣酸鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鉀、氫氧化钾或三乙胺，選擇性地加入一偶合劑，諸如 1-幾基-1氫-苯並三峻(HOBt)下進行。 苯甲基保護基可藉由與氯苯甲基或溴苯甲基等化合物進行烷 ❹化反應，或藉由與苯甲酸進行還原性胺化反應而被引入。 該燒化反應可於溶劑中，諸如於乙鍵、甲醇、水、乙腈、二 氣甲烷(MC)、四氳呋喃、二甲基亞砜(DMSO)或該等溶劑之混合液 中進仃。如有必要時，必須要加入一鹼，諸如二乙胺、碳酸氫鈉、 灭酸鈉碳酸绅或碳酸铯，及如有必要時，必須被加入一辅助試 劑，諸如琪化绅或碘化納。 還原性胺化反應係於溶劑中，諸如於甲醇、乙醇、丨，2-二氯 ^烷(DCE)或二氯甲烷(MC)中進行。適用之還原劑例如有氰基硼 氮化納(sodmm cyan〇b〇r〇hydride)或三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium 79 200940523 triacet〇xyb〇r〇hydride) ’可選擇性地加入醋酸。 =/L:_藉由加人—胺及—氰離子之來源並與之反應而轉 .乂成乱基腈。該反應可以-階段或二階段方式進行，如習知技藏 者所知悉。於二階段之方式中，首先合成料並將之分離。猜^ ^由受保護之二嶋與氰化氫(HCN)、氰化卸或氰化献應而形 典型之關有水、甲醇、乙醇、錢㈣、錢、乙酸或該 寺溶劑之混合崎。如果制氰化缺氰化树，所需要之氛離 =典型上可於加人例如亞硫酸躺、硫酸、醋酸或氫氯酸等時被 釋出。 &氰化三甲基魏’例如同樣適合作為腈之來源。於該例中， 氰，何例如藉由加人三氟化硼_乙曝合物、三氟化銦(inF3)或氣 化氫等被釋出。此處典型之溶劑有水或甲苯。 (氰-碳)二乙基銘例如適合被作為氰離子另一來源之用。四氫 咬喃、曱苯或該二關之混合液皆適合被作為賴之用。 所有反應方式之反應溫度皆介於_78ti+2rc之間。醇類，例 如甲醇或乙醇’皆❹m合作為鱗與肤應時之賴。該反應 之溫度可介於（TC至+坑之間。於一階段之方式中，主要生成之 腈醇係與胺於原位上相互反應後產生。 I/AF:酮於-為習知技藝者所知之反應下與—胺及m苯並 三吐進行_胺生成反應’結果產生苯n祕胺。f知技蓺 者清楚苯並以祕胺可以m及扭二形式之平衡狀態存在。 適用之溶劑有苯、甲苯、乙醇、乙喊四氫吱喃。可能有必 要使用- Dean-Stark水分離器，—分子篩或其他脫水劑。於+2〇。〇 至+1HTC之反應溫度下’反應時間可介於丨至2M、時之間。 J/K/M/AG:由反應I及AF所取得之苯並三吐縮雜及由 反應Η及L取得之腈化合物可於有機箱，例如㈣、二氧環己 200940523 燒或四氫㈣中與有機金屬，諸如鎂、鋅肋之有機化合物進行 反應’如習知技藝麵知，縣產生崎應受賴之胺化合物。 〇 / τ ·酮或崎乙斷(Qxim)生纽射於習知技藝者所知 之條件下與溶於一有機溶劑，如乙醇、甲醇、2_丙醇、2H两 2醇或乙腈巾之€胺鹽酸鹽、幾胺硫酸鹽或經胺醋酸鹽進行反 應，其中加入一有機鹼，如吡啶、醋酸鉀、三乙胺、4-二甲基氨基 吡旬DMAP)或二級-丁醇_(P〇tassium t-butylate),或加入一無機驗 之水落液，諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化 φ 鉀，或是加入鹼性離子交換樹脂Amberlyst，結果產生乙醛肟。 p / U·胺可藉由習知技藝者所知之還原反應，將乙醛肟與還 原劑，諸如於乙醇、甲醇'冰醋酸、四氫呋喃、乙醚或二氧環己 烷中之氫化鋰鋁（LAH)、鈉、鋅、硼烷二甲基硫醚（b〇rane dimethylsulfide)、硼氫化鈉/氯化鎳(II) ·六結晶水進行還原反應， 或將乙酸將與作為異質性催化劑之氧化飽或氧化鉑，其中將鹽酸 加入溶於一醇，如甲醇或乙醇中，進行催化性氫化反應而產生。 Q:於反應混合物經過酸性純化處理之後，醛係於習知技藝者 所知之條件下經由Wittig反應所製得，其係利用一相對應之鱗 〇 (PhosPhonium)化合物，例如（甲氧甲基)三苯基-氯化鱗，及一強驗， 例如二級-丁醇钾（potassium tert-butylate)、正 丁基趣 (n-butyllithium)、二級-丁基鋰（s_butyllithium)、苯基鐘 (phenyllithium)、二異丙疏胺鐘(lithium diisopropylamide)或六甲基 二碎基胺基趣(lithium hexamethyldisilazide)，於有機溶劑中，諸如 四氫呋喃、乙醚、環己烷、甲苯或該等溶劑之混合液，及於_78〇c 至+30°C之溫度下進行反應。 R/Y:接下來還原性胺化反應，如習知技藝者所知，係藉由 先與胺反應，再藉由與還原劑，諸如三乙醯氧基硼氫化納 81 200940523 (NaBH(OAc)3)、硼氫化鈉(Na(BH)4)、氰基硼氫化鋰(LiBH3CN)、 氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、甲硼烷-吡啶錯合物或α-甲基吡啶-甲硼 燒錯合物(α-picoline-borane complex)，於溶劑中，如乙醇、甲醇、 二氯甲烷(MC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氫呋喃(THF)、二甲基甲 醯胺(DMF)、苯、甲苯或該等溶劑之混合液中進行反應，可選擇性 地加入酸類’諸如鹽酸或醋酸。另一作法係該醛化合物可先與一 相對應之胺反應並產生亞胺化合物，可選擇性地加入脫水劑，然 後再利用催化性之氳化反應將之轉變成胺化合物。適用之催化劑 例如有於溶劑，如乙醇或甲醇中之氧化鉑、披鈀木炭或雷尼鎳。 X :酯官能基之還原可利用氫解法於溶劑，例如二甲氧基乙烷 (DME)、乙醇或一溶劑之混合液中使用作為異質性催化劑之披鈀 木炭進行。此外，習知技藝者還知道將酯化合物還原成醛化合物 之反應可於還原劑’例如溶於甲苯中之二異丁基氫化鋁(dibah) 或溶於四氫呋喃中之三（二乙胺基）氫化鋁鈉（s〇dium tris(diethylamino)aluminium hydride)之幫助下進行之。 AA :產生醇化合物之還原反應可於使用各種還原劑下進行。 該還原反應可利用溶於溶劑，如四氮咬喃或二氯甲燒中之甲爛燒_ 一甲基硫謎(BH^MeJ)進行。此外，溶於溶劑，如乙酸、苯、甲 苯、四氫呋喃、二氯甲烷(MC)、二甲氧基乙烷(DME)、己烷或該 等溶劑之混合液中之氫化鋁錯合物，如二異丁基氫化鋁(dibah^ 或氫化經鋁(LAH)亦適合作為還原成醇化合物反應之用。 AD /AE :移除保護基(PG)之方法視所使用保護基之性質而 定。例如氨基甲酸酯(carbamates)，例如氨基甲酸三級_丁酯(B〇c)、 氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)或氨基甲酸苯甲酯(Cbz(z))等保護 基，或苯甲基保護基同樣適用。 氨基甲酸三級_ 丁酯(BOC)保護基例如可藉由和氣化氫於有機 200940523 溶劑中’例如於二氧環己烷、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯中相 互反應’或藉由和三氟乙酸(TFA)或甲基磺酸於二氯甲烷或四氫呋 喃中相互反應，於〇艺至U(rc之溫度，反應時間從〇·5至2〇小時， 而被移除。 - 氨基甲酸苯曱酯(Cbz)保護基例如可於酸性之條件下被移除。 孩以酸性方式之移除例如可藉由和一由氫溴酸/冰醋酸組成之混合 • 液，一由二氟乙酸與二氧環己燒及水組成之混合液，或一由氫氯 酸與甲醇或乙醇組成之混合液相互反應下進行。但是試劑，例如 φ 於溶劑中，諸如於二氯甲烷(MC)、氯仿或乙腈中之三甲基矽基 (Mejil) ’加入乙硫醇(ethanethi〇1)之三氟化硼-乙酸絡合物，或於 溶劑中，諸如於二氯甲烷(MC)中之二甲基硫醚(]^628)，於二氯甲 燒及硝基甲烷組成混合液中之氯化鋁/甲氧基苯(anis〇le)之混合 物’或於甲醇中之三乙基矽烷(triethylsilane)/氯化鈀，其中加入三 乙胺，亦同樣適用。另一方法係以氫解方式移除保護基，其係於 升高塵力或於正常壓力下藉助於催化劑，例如披鈀木炭(pd 〇n charcoal)、氫氧化鈀、氯化鈀、雷尼鎳或氧化鉑，於溶劑中，諸如 甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、醋酸、乙酸乙酯、氯仿，選擇性 ® 地加入氫氯酸、甲酸或三氟乙酸，下進行。 氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)保護基通常係於鹼性條件下於溶 劑中，諸如乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃、乙醚、甲醇、 乙醇、正辛硫醇(i-octanethiol)、二氯甲烷(Mc)或氯仿中被移除。 適用之鹼例如有二乙胺、哌啶、4-氨曱基哌啶、吡咯烷、丨，8_二氣 雜雙環[5.4,〇]十一碳_7_婦(DBU)、氫氧化鈉或氫氧化鋰。然而，試 劑如氧化銀/甲基碘(Ag2〇/MeI)亦可被使用。 苯曱基保護基例如可藉由催化性氫化反應加以移除。適用之 催化劑例如有披鈀木炭(Pd on charcoal)、氧化鉑或氫氧化鈀。診反 83 200940523 應例如可於溶劑中，諸如乙醇、曱醇、2-丙醇、醋酸、四氬吱喃或 二甲基甲酿胺(DMF)加入酸，諸如甲酸铵(ammonium formate)、順 丁烯二酸(maleic acid)或甲酸，或於該等溶劑之混合液中進行》 保護基一般可由多種之可能性中被選擇，且可依據下列之文 獻被移除： • Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg
Thieme Verlag，2005 (ISBN 3-13-135603-0)，尤其是第 505 至 524頁、第528至534頁、第570至585頁、第601至618頁 ‘ 及第625頁；及 ” • Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greened Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13:978-0-471-69754-l);尤其是第 696 至 932 頁。 AH :保護基可根據標準之文獻步驟被引入： 酮係於一質子酸催化劑（例如對-甲苯績酸(p-toluenesulfonic acid)或一酸性離子交換樹脂）存在下於例如苯或甲苯中於Dean Stark之條件下或於分子篩，一化學脫水劑，如硫酸鎂或硫酸鈣之 存在下與乙-1,2-二醇(ethane-1，2-diol)反應。 任何其他適用之酮保護基可作為替代而被使用，請參閱 〇 • Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg ThiemeVerlag，2005 (ISBN 3-13-135603-0)，尤其是第 50 至 110 頁 • Peter G. M. Wuts，Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471-69754-1);尤其是第 431 至 432 頁。 AI :酯化合物之還原（雖然使用一乙基酯，但可使用任何其他 適用之酯化合物取而代之(例如甲基酯))係在利用於溶劑，例如乙 84 200940523
(DMF)、甲苯、乙醚或四氳呋喃中。 AO ·该轉換反應係進行於氫級及醋酸水溶液存在下之酸性 條件下。 、AP •猜化合物水解成相對應醯胺化合物之反應可進行於酸性 或驗性讀件下，其巾例如使用氫該、硫酸、多磷酸、氫溴酸、 風乳化叙氣氧化納、氫氧化許或三甲基梦醇鉀(potassium tnmethylsilanolate) ’有時亦於金屬鹽，例如銅鹽之存在下，於一 適用之溶劑或溶劑混合物中，其選自於甲醇、乙醇、二氯甲烷、 一'甲基亞礙(DMSO)、水及四氯咬喃中。 AQ:該轉換反應係於氟化鉀(KF)/氧化鋁及次氯酸鈉水溶液之 存在下於溶劑中，諸如甲醇、乙醇、水或該等溶劑之混合液中進 ❹行。 AR :該轉換反應係在使用氳化鋁錯合物，如氫化鋰鋁(LAH) 之下於溶劑中，諸如乙醚、苯、甲苯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷 (MC)、二甲氧基乙烷(DME)、己烷或該等溶劑之混合液中進行。 AS :還原性胺化反應係藉由先將醛與胺反應，接著再被還原 劑，諸如三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)、硼氫化鈉(NaBHO、 氰基硼氫化鋰(LiBH3CN)、氰基硼氫化鈉(NaBKbCN)、测燒(borane)-°比淀絡合物或α-甲基°比淀(Pic〇line)-硼燒絡合物所還原’該反應係 進行於溶劑中，諸如於乙醇、甲醇、二氯甲烷(MC)、1,2•二氯乙燒 85 200940523 (DCE)、四氫呋喃、二甲基甲醯胺(DMF)、苯、甲苯或該等溶劑之 混合液中，可選擇地加入酸類，諸如氳氯酸或醋酸。另一作法係 可將醛先與一相應之胺反應以產生亞胺，可選擇性地加入一脫水 劑，然後再藉由催化性氳化反應將之轉變成胺。適用之催化劑例 如有於溶劑中，諸如乙醇或甲醇中之氧化鉑(Pt2〇)、披鈀木炭(Pd on charcoal)或雷尼鎳等。 一般性合成3 :
PG1
A :氰化物與卣素之反應（除不使用氯之外，還可使用其他適 用之離去基，如溴離子或甲磺酸基)係於一適用之鹼之存在下，諸 如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、碳酸鉀或三級-丁醇鉀等，有時 於 18-冠-6(18-crown-6)、四丁基氣化按（tetra-butylammonium chloride)或二乙苯甲基氯化按(triethylbenzylammonium chloride)之 存在下’於溶劑中’諸如苯、甲苯、水、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、 86 200940523 二甲基甲醯胺(DMF)或其等之混合液中進行。 B:將腈化合物水解成相對應醯胺化合物之反應可進行於酸性 或鹼性之條件下，其中例如使用氫氣酸、硫酸、多磷酸、氫溴酸、 氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化卸或三甲基矽醇鉀(p〇tassium trimethylsilanolate)，有時亦於金屬鹽，例如銅鹽之存在下，於一 . 適用之溶劑或溶劑混合物中，其選自於曱醇、乙醇、二氯甲烷、 一甲基亞礙(DMS0)、水及四氫u夫喃中。 C :該轉換反應係於氟化鉀(KF)/氧化鋁及次氣酸鈉水溶液之 ❹存在下於溶射，諸如甲醇、乙醇、水或該等賴之混合液中進 D/J :該轉換反應係於使用氫化鋁錯合物，如氫化鋰鋁(lah) 之下於溶劑中，諸如乙鍵、苯、曱苯、四氫咬喃(THF)、二氯甲燒 (MC)、二甲氧基乙极(DME)、己燒或該等溶劑之混合液中進行。 E:碳酸甲酯基之移除係於鹼之存在下，諸如氫氧化鉀、氫氧 化鈉或氫氧化鋰等，於溶劑中，諸如甲醇、乙醇、水或其等之混 合液中進行。 F :移除保護基(PG)之方法視所使用保護基之性質而定。例如 〇 氨基甲酸酯(carbamates)，如氨基甲酸三級-丁酯(B〇c)、氨基曱酸 9-苟基甲酯(Fmoc)或氨基甲酸苯甲酯(Cbz(Z))等保護基，或苯甲基 保護基同樣適用。 較偏好之氨基甲酸三級-丁酯(Boc)保護基例如可藉由和氣化 氫於有機溶劑中，例如於二氧環己烷、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸 - 乙酯中相互反應，或藉由和三氟乙酸(TFA)或甲基磺酸於二氣甲烷 或四氫°夫喃中相互反應，於〇〇C至ll〇〇C之溫度，反應時間從 至20小時，而被移除。 G:烷化反應係於一適用之鹼之存在下，諸如氫化鈉或碳酸鉀 87 200940523 等，及一適用之甲烷化劑之存在下，諸如碘甲烷、溴甲烷或硫酸 二甲酯等’於溶劑中’諸如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃 或其等之混合液中進行。 I:與氯甲酸甲酯進行之轉換反應係於一適用之鹼之存在下， 諸如氫化鈉、三乙胺、Htinig鹼、氫氧化鈉或碳酸鉀等，於—適用 之溶劑中，諸如四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、丙酮、乙醚、氯仿戋 : 其等之混合液中進行。 - Η/K :移除保護基(pg)之方法視所使用保護基之性質而定。、 例如氨基甲酸酯(carbamates)，如氨基甲酸三級_丁酯(b〇c)、氨基 甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)或氨基甲酸苯甲酯(Cbz(Z))等保護基，或苯❹ 甲基保護基同樣適用。 氨基甲酸三級-丁酯(Boc)保護基例如可藉由和氯化氫於有機 溶劑中，例如於二氧環己烷、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯中相 互反應，或藉由和三氟乙酸(TFA)或甲基磺酸於二氯甲烷或四氫呋 喃中相互反應，於從〇。(：至110。(：之溫度，反應時間從〇 5至2〇小 時，而被移除。氨基甲酸苯甲酯(Cbz)保護基例如可於酸性之條件 下被移除。該以酸性方式之移除例如可藉由和一由氫漠酸與冰醋 酸組成之混合液，一由三氟乙酸與二氧環己烷/水組成之混合液，❹ 或一由氫氯酸與甲醇或乙醇組成之混合液相互反應下進行。但是 試劑，例如於溶劑中，諸如於二氣甲烷(MC)、氯仿或乙腈中之三 甲基梦基(Mejil) ’加入乙硫醇(ethanethi〇l)之三氟化硼_乙酸絡合 物，或於溶劑中，諸如於二氯甲烷(MC)中之二甲基硫醚(Me2s)， 於二氯甲烷及硝基甲烷組成混合液中之氣化鋁/甲氧基苯(anis〇⑹ 之混合物，或於甲醇中之三乙基碎燒(triethylsilaney氣化免，其中 加入三乙胺，亦同樣適用。另一方法係以氫解方式移除保護基， · 其係於升高壓力或於正常壓力下藉助於催化劑，如披鈀木炭(pd〇n 88 200940523 charcoal)、氫氧化鈀、氯化鈀、雷尼鎳或氧化鉑，於溶劑中，諸如 甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫咬喃、醋酸、乙酸乙醋、氯仿，選擇性 地加入氫氯酸、甲酸或三氟乙酸’下進行。氨基甲酸9_苟基甲黯 (Fmoc)保護基通常係於鹼性條件下於溶劑中，諸如乙腈、二甲基 甲醯胺（DMF)、四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正辛硫醇 (1-octanethiol)、二氯甲烷(MC)或氯仿中被移除。適用之鹼例^有 二乙胺、哌啶、4_氨甲基哌啶、吡咯烷、1，8-二氮雜雙環[5.4·〇]十 一碳-7-烯(DBU)、氫氧化鈉或氫氧化鋰。然而，試劑如氧化銀/甲 Α 基碘(Ag20/Mel)亦可被使用。 ❹ 苯甲基保護基例如可藉由催化性氫化反應加以移除。適用之 催化劑例如有披鈀木炭(Pd on charcoal)、氧化鉑或氫氧化鈀。該反 應例如可於溶劑中’諸如乙醇、曱醇、2-丙醇、醋酸、四氫咬喃或 二甲基甲醯胺(DMF) ’其中可選擇性地加入酸，諸如甲酸錄 (ammonium formate)、順丁婦二酸(maleic acid)或甲酸，或於該等 溶劑之混合液中進行。 藥理學研究 1.緩激肽-1-受體(B1R)之功能研究 © 物質之促效或拮抗作用可於人類或大鼠之緩激肽_1_受體(B1R) 上藉由下列之試驗方法測定。根據該方法，流入通道内之鈣離予 可藉助於一對於#5離子敏感之染劑(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭），於一於螢光成像讀板儀中（FLIPR， Molecular Devices, Sunnyvale，美國）加以定量0 - 方法： 於此使用到中國倉鼠卵巢細胞(CHO K1細胞）’其穩定地被轉 染人類 B1R 基因（hBIR 細胞，Euroscreen s.a” Gosselies ’ 比利時） 或大鼠之B1R基因（rBIR細胞，Axxam，Milan,義大利）。於進行 89 200940523
功能研究時，將該等細胞種入底部透明之黑色96孔板中（BD
Bioscience, Heidelberg，德國），其中濃度為每孔 20,000 至 25,000 個細胞。將該等細胞於37°C及5% C02下隔夜培養於含10% FBS (小牛血清，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）之培養基中 (hBIR 細胞：Nutrient Mixture Ham’s F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe ’ 德國；rBIR 細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe ’德國）。隔日，於該等細胞中加入2.13 μΜ溶於HBSS 緩衝溶液(Hank’s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe，德國）中之 Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV， ' Leiden，荷蘭），於該溶液中含有 2.5 mMProbenecid (Sigma-Aldrich， ^
Taufkirchen ’ 德國）及 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich，Taufkirchen， 德國），並於37°C下維持60分鐘。 於細胞培養盤經過HBSS緩衝溶液洗滌過二次之後，加入 HBSS緩衝溶液，其另外還含有0.1% BSA (牛血清白蛋白； Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國）、5.6 mM 葡萄糖及 0.05%明膠 (Merck KGaA，Darmstadt，德國）。於經過進一步於室溫下培養20 分鐘之後，將該細胞培養盤置入螢光成像讀板儀(FLIPR)中進行鈣 離子(Ca2+)之測定。此處於加入物質之前及之後，測量與鈣離子 〇 (Ca2+)相關連之螢光(λεχ= 488 nm ’ λβίη= 540 nm)。定量係藉由測量 與時間對應之最大螢光強度(FC，螢光總數）。 2. FLIPR 試驗： 螢光成像讀板儀(FLIPR)之操作包含二物質條件。首先用微量 吸管吸取測試物質（10 μΜ)加至細胞中。並將流入細胞内之鈣離子 (Ca2+)量與對照組相互比較(hBIR : Lys-Des-Arg9-緩激肽0.5 ηΜ ; rB 1R: Des-Arg9-缓激肽1 〇〇 ηΜ)。此產生之數字係以活化百分比(％) 表示，其係以加入Lys-Des-Arg9-緩激肽(0.5 ηΜ)或Des-Arg9-緩激 90 200940523 肽(100 nM)後所產生之約離子訊號為依據。 經過培養10分鐘之後’施予〇.5 nM之Lys-Des-Arg9-緩激狀 (hBIR)或100 nM之Des-Arg9-缓激肽(rBIR)，並同樣測定流入細 内之鈣離子(Ca2+)量。 〇 ”、月 拮抗劑造成鈣離子(Ca+2)流入細胞之流量被抑制。抑制百分比 (%)係由比較可達到抑制之最大值計算而得。諸等化合物顯示^對 人類及大鼠之受體具有良好之活性。 3.人類μ型阿片劑受體親和性之測定方法 ❹ 人類型阿片劑受體之受體親和性係於微量滴定盤中以同質 性之組成被測定。進行該項測定時，將待測物質之系列稀釋液與 表現人類μ型阿片劑受體之CHO-K1細胞之受體細胞膜製備品（15 至40微克蛋白質/ 250微升培養批量）（]^_11〇]^受體細胞膜製備 品，源自 PerkinElmer Life Sciences，Zaventem，比利時)於 1 微莫耳 / 公升之放射性配體[3H]-naloxone (NET719，PerkinElmer Life
Sciences，Zaventem，比利時)及1毫克之麥胚凝集素(WGA)葡萄球 菌蛋白質（SPA)-球珠（Wheat germ aggiutinill SPA beads，源自 Amersham/Pharmacia，Freiburg，德國）’其總體積為 250 微升，之 G 存在下於室溫下培養90分鐘。將50毫莫耳/公升之Tris_HC1溶液， 其中補充有0.06%牛血清白蛋白，作為培養之緩衝溶液使用。另外 再加入100微莫耳/公升之nal〇x〇ne作為測定非專一性結合之用。 於90分鐘培養時間結束之後，將微量滴定盤於1〇〇〇 g下離心2〇 分鐘’並於一 β-計數器（Micr〇beta_Trilux，perkinElmer Wallac,
Freiburg,德國）中測量其放射性。於測試物質濃度為丨微莫耳/公 升下’測定置換與人類μ型阿片劑受體結合之放射性配體之百分 比，其結果以專一性結合抑制百分比表述之。由不同濃度測試物 質之置換百分比為基點，計算冗冗抑制濃度，其造成5〇個百分比 200940523 之放射性配體被置換。利用Cheng-Pmsoff關係式轉換後，求得測 試物質之Ki值。 【實施方式】 、本發明將於下文中藉由範例進行說明。該等說明僅藉由範例 為之，且不會限制整體於發明上之概念。範例：
DIB AH dipeaEDCI 一異丁基氫化铭(diisobutylaluminium hydride) 一異丙基乙胺(diisopropylethylamine) N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基）-碳二亞胺氫氣酸鹽 (N-ethyl-N,-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide
wt.%hHOBt cone.LAH hydrochloride) 重量百分比(per cent by weight) 小時(hour(s)) 1-幾基-1 氫-苯並三唆（1 -hydroxy-1 H-benzotriazo le) 濃的(concentrated) 氫化 4里銘(lithium aluminium hydride)
Mes 甲續 Si 基(mesyl)
min 分鐘(minute(s)) N 當量濃度(normal) RT 室溫(room temperature) THF 四氫吱喃(tetrahydrofuran) TFA 三氟i 乙酸(trifluoroacetic acid) abs. 絕對(absolute) 叫. 克當量(equivalent(s)) B〇c 氨基甲酸三級-丁醋(tert-butyl carbamate) 92 200940523 MC 二氯甲燒(methylene chloride) HO At 1 -幾基-7-偶氮苯並三欢（1 -hydroxy-7-azabenzotriazole) M 莫耳濃度(molar) DME 二甲氧基乙燒(dimethoxy ethane)
EtOAc 乙酸乙醋(ethyl acetate) Et3N 三乙胺(triethylamine) n-Bu4NCl 氯化四正丁基铵鹽(tetra-n-butylammonium chloride) Fmoc 氨基曱酸 9-芴基甲酉旨(9-fluorenyl methylcarbamate) Cbz 氨基甲酸苯甲酿(benzyl carbamate) DMF 二甲基甲酿胺(dimethylformamide) DMAP 4-二甲基氨基0比淀(4-dimethylaminopyridine) DCE 1，2-二氯乙貌（1，2-dichloroethane) DMSO —甲基亞爾<(dimethylsulfoxide) HMPT 7T 甲基鱗酸三胺(hexamethylphosphorotriamide) OPFP 鄭-五氣苯基(〇-pentafluorophenyl) DBU 乜8·二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-(l,8-diazabicyclo[5.4.〇]undec-7-ene) LAH 風化麵銘(lithium aluminium hydride)
所有使用之彳b學及溶劑係向彳轉之供應商(例如：Acr〇s， Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck Sigma，TCI^所購得’或由f知技藝者所知悉之方法合成而得。’ 所購得之物質’例如氧化銘或硬膠[例如向德國仏·她之 Merck公司購得]被作為管柱色層分析之固定相使用。薄層色層分 析研％係㈣紅高效輯層色層分析(HpTLc) ♦膠片（例如向 Darmstadt之E. Merck公司購買之矽膠 254)進行。 色層分析研死用之移動相，溶劑之混合比例，除非另有說明， 93 200940523 始終係以體積/體積表示之。 個別化合物之分析方法（亦即非經由平行合成方法製備之化合 物）： •核磁共振(NMR)試驗係於一 Bruker 44〇 MHz或6〇〇 MHz之機 台上或於一 Varian 400 MHz之機台上進行。 •分析研究係以質量光譜分析法進行之。高效能液相色層分析一 質量光譜(HPLC-MS)分析儀器及方法： 商效能液相層析儀：Waters Alliance 2795 with PDA Waters 2998，質量光譜儀：Micromass Quattro Micro TM API ;管柱： Waters Atlantis® T3, 3 μιη，10〇A，2.1 x 30 mm ;管柱溫度： 4〇°C ;沖提液A :純水+0.1%甲酸；沖提液b :乙腈+0.1%甲 酸；梯度：於8.8分鐘内從〇〇/〇b至1〇〇% B，100% B維持〇.4 分鐘’於0,01分鐘内由100% B至〇% b，於〇〇/oB維持〇 8分 鐘；流速：1.0毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組成：1〇〇μΧ/ 分鐘 70% 甲醇+0.2% 甲酸；UV : 200-400 nm。 酸單元 下列各酸單元被合成，並被使用作為根據本發明化合物之合 酸單元 結構式 名稱 AC1 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯續 醯胺基）乙氧基)-乙酸 AC2 2-(2-(4-甲氧基-N，2,3,6-四曱苯 磺醯胺基）乙氧基)-乙酸 AC3 2-(2-(2,4,6-三氯_N-甲苯績酿胺 基）乙氧基)-乙酸 94 200940523 AC4 0 0 2-(2-(2,4-二氯-N-甲苯磺醯基） 乙氧基)-乙酸 AC5 2-(2-(N-甲基-3-(三氟甲基）苯磺 醯基）乙氧基)-乙酸 AC6 1 0 1 2-(2-(N，2,4,6-四甲苯磺醯胺基） 乙氧基)-乙酸 AC7 ci 〇 | 2-(2-(2,6-二氯-N-甲苯磺醯胺 基）乙氧基)-乙酸 AC8 2-(2-(N-乙基-4-甲氧基-2,3,6-三 甲苯磺醯胺基）乙氧基)-乙酸 AC9 OH o^S 1 波。 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酸 AC10 V OH 2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基)哌啶 -2-基）甲氧基）乙酸 AC11 OH 1 2-(( 1 -(4-甲氧苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酸 AC12 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)吡咯烷-2-基）甲氧基）乙酸 AC13 w人 2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基）《比 咯烷-2-基）甲氧基）乙酸 ACM "V%次 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)α辰淀-3-氧基）乙酸 95 200940523 AC15 2-(1-(2,4,6-三氯苯磺醯基）哌啶 -3-氧基）乙酸 AC16 2-(1-(均三甲苯磺醯基）吼咯烷 -3-氧基）乙酸 AC17 2-( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)吡咯烷-3-氧基）乙酸 AC18 2-( 1 -(2,4,6-三氯苯磺醯基）《比咯 燒-3-乳基）乙酸 AC19 々Vi 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)哌啶-3-基）甲氧基）乙酸 AC20 a^oc°° 2-(( 1 -(2,4,6-三氯苯磺醯基)旅啶 -3-基）甲氧基）乙酸 AC21 Cl 2-(2-(3,4-二氯苯續酿 基)-1，2,3,4_四氣異喧琳_1·基）乙 酸 AC22 2-(2-(4-甲氧苯磺醯基)-1，2,3,4- 四氮異喧琳基）乙酸 AC23 0丫0H 1 2-(2-(1-(4-甲氧苯磺醯基）哌啶 -2-基）乙氧基）乙酸 AC24 OCX^j^h a 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯 基)-1，2,3,4-四氫喹淋-2-基）甲氧 基）乙酸 AC25 3-(秦-2-績縫胺基)-3-苯丙酸 200940523
AC26 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)哌 淀-2-基）丙酸 AC27 5, 2-(1-(3-(三氟甲基）苯磺醯基)哌 淀-2-基）乙酸 AC28 (8)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 續酿基)旅淀-2-基）甲氧基）乙酸 AC29 S〇 2-(2-(1^-苯甲基-4-甲氧基-2,6-二 甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 AC30 Oio cir^ 4-( 1 -(2-氯-6-甲苯磺醯基）哌啶 -2-基）丁酸 AC31 ^r 4-(1-(2-(三氟甲基）苯磺醯基)哌 啶-2-基)丁酸 AC32 c^r 4-( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)哌啶-2-基)丁酸 AC33 & 4-(1-(秦-1-績酸基)旅症-2-基）丁 酸 97 200940523 AC34 Wf。 Cr^ 4-(1 -(条·2-績酿基）旅淀-2-基） 丁酸 AC35 OCX次 00^° 2-((1-(萘-2-磺醯基）-1，2,3,4-四 氮喧琳_2_基）甲乳基）乙酸 AC36 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-2_基）甲氧 基）乙酸 AC37 OCX次 2-((4-(4-曱氧基-2, 6-二甲苯績 醯基)-3,4-二氫-2Η-苯並[b][l，4] 噁嗪-3-基）甲氧基）乙酸 AC38 OCX次 2-((4-(2-氣-6-甲苯績驢基)-3,4_ 二氳-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-3-基） 甲氧基）乙酸 AC39 OCux 〇Φ； F 2-((4-(2-(三氟甲基）苯磺醯 基)-3,4-二氫-2H-苯並[b] [ 1，4]噁 嗪-3-基)甲氧基）乙酸 AC40 ^ 〇 3-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)哌啶-2-基）甲氧基）丙酸 AC41 1 2-(2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續 酸基)旅淀-2-基）乙乳基）乙酸 200940523
AC43 2-(2-(4-曱氧基-2,6-二甲基…·苯 基苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 AC44 〇C^〇 cir^r 2-((1-(2-(二氟甲基)苯續酿胺基） 哌啶-2-基）甲氧基）乙酸 4_甲氧基-2,6·二甲苯_i-磺醯氯之合成
將一由 3,5-二甲基苯甲醚(3,5-dimethylanisole) (102.5 公克， 753毫莫耳)溶於二氯甲烷(MC) (1，000毫升)所組成之溶液冷卻至 〇C。將一由氯續酸(chlorosulfonic acid) (251 毫升，3,763 毫莫耳) 溶於二氯甲烷(MC) (250毫升)所組成之溶液以滴流方式加至該溶 液中。經過10分鐘反應時間後，將該反應溶液置入冰浴中（1公 升），將相加以分離，並以二氯甲烷(MC) (250毫升)再萃取一次。 將合併之有機相用水(1公升)及飽和氣化鈉水溶液(1公升)洗滌， 用硫酸鈉乾燥去除水份，並加以濃縮。產物利用矽膠管柱色層分 析法加以純化(庚燒/二氯甲娱* 5 : 1)。 產率：63.5公克’ 36%。 b)酸單元之製难__ 命名 合成方法 ---- 酯裂解之方法 名稱 AC1 1 A 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6·三甲苯 磺醯胺基）乙氧基）乙酸 AC2 4 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,3,6_四甲 99 200940523 苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 AC3 1 C 2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲苯磺醯 胺基）乙氧基）乙酸 AC4 1 C 2-(2-(2,4·二氯-N-甲苯績酿胺 基）乙氧基）乙酸 AC5 1 A 2-(2-(N-甲基-3-(三氟甲基)苯 磺醯胺基）乙氧基)-乙酸 AC6 1 A 2-(2-(N，2,4,6-四甲苯磺醯胺 基）乙氧基)-乙酸 AC7 1 C 2-(2-(2,6-二氯-N-甲苯磺醯胺 基）乙氧基）乙酸 AC8 3 C 2-(2-(N-乙基-4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙 酸 AC9 2 B 2-((1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯 續酸基)派淀-2-基）甲氧基）乙 酸 AC10 2 C 2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基)哌 淀-2-基）甲氧基）乙酸 AC11 2 B 2-((1-(4-曱氧苯磺醯基）哌啶 -2-基）甲氧基）乙酸 AC12 2 B 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基户比咯烷-2-基）曱氧基） 乙酸 AC13 2 B 2-((1-(2,4,6-三氯笨磺醯基户比 咯烷-2-基）甲氧基）乙酸 100 200940523 AC14 1 C 2-(1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯續 醯基)π底淀-3-氧基）乙酸 AC15 1 C 2-(1-(2,4,6-三氯苯續醯基）旅 淀-3-乳基）乙酸 AC16 1 B 2-(1-(異亞丙基丙磺醯基）吡 咯烷-3-氧基）乙酸 AC17 1 B 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續 醯基)》比嘻燒>-3-氧基）乙酸 AC18 1 C 2-(1-(2,4,6-三氯苯磺醯基户比 咯烷-3-氧基）乙酸 AC19 1 C 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-3-氧基）甲氧基） 乙酸 AC20 1 C 2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基)哌 淀-3-基）甲乳基）乙酸 AC21 5 2-(2-(3,4-二氯苯磺醯 基)-1，2,3,4-四氫異喹啉-1-基） 乙酸 AC22 5 2-(2-(4-甲氧苯磺醯 基)-1，2,3,4-四氫異喹啉-1-基） 乙酸 AC23 1 C 2-(2-(1-(4-甲氧苯磺醯基）哌 咬-2-基）乙氧基）乙酸 起始於氨基醇之磺醯化酸單元之一般性製備（方法1) 101 200940523 Η R2 ,Ν
R2 ,Ν
OH 2 Ο
OH 3 *- Ο 二0 R3 〇 | R1、心 Ο R2 第1階段：將三乙胺(Et3N)(80毫莫耳)加至一由氨基醇(35毫 ，耳)^於一氣甲燒(CH2Q2) (2〇〇毫升)所組成之溶液中，並利用冰 =將該奶口物冷卻至〇°c。然後加入續酿氯(sulfonyi 心）（32 ，莫耳）並於至溫下攪拌該混合物3小時。於加入0.5 MHC1 (1〇〇 寬升)之後’财機相絲，並用水絲，贼酸贼駐除水份， 過應並將,谷劑於真空下移除。將粗產物於無進一步純使用 於下一階段中。
第2 1½ :將氣化四正丁基銨鹽(n_Bu4NC 階^Γ0毫莫耳)溶於甲苯(125毫升)所组成之溶液 ^ 口 、卻至〇C，然後以滴流方式先加入35°/。強度之氫 =_液(15°毫升)，接著再加入由漠乙酸三級-丁基酿;5 ; ^耳W於甲苯(25宅升)所組成之溶液。將反 :5 ^ ph ° Ί下將有機㈣移除。跡產物於無進—步純化下 使用於下—賴中，或管柱色層分躲加以純化。下 起始於氣基酸之袖錢單元之—般性製備（方法2) 200940523 RKg^O R3 r2，NvH^x^oh Ο 第1階段：將氫化鋰鋁(LiAlH4)(100毫升，l.Oiv[乙醚溶液)於 氬氣氣壓下以連續方式加入一由氨基酸(1〇〇毫莫耳)於四氫呋喃 (150耄升)所形成之懸浮溶液中，於此同時於介於_1〇它及室溫間之 溫度下攪拌該混合物◊將該反應混合物攪拌16小時，於此期間將 孩混合物加熱至室溫。然後再度將該混合物冷卻至〇。(：，並於攪拌 下加^乙酸乙酯(20毫升）、水(8毫升）、15%強度之氫氧化鈉水溶 液(8毫升)及水(20毫升）。經過過濾之後，殘留物用乙醚洗滌。然 後於真2下將合併後有機相中之溶劑移除且將產物於無進一步純 化下使用於下一階段中。 Ο
^第2階段：將三乙胺(Et3N)(125毫莫耳)加至一由氨基醇〇〇〇 耄莫耳)么於一氯甲燒(CH2C12) (200毫升)所組成之溶液中，並利用 士浴將該混合物冷卻至〇。〇。然後不經稀釋或以二氯甲烷溶液(1〇〇 毫升)之形式將特殊之磺醯氯(sulfonyl chloride)(50亳莫耳)加入， 並於室溫下攪拌該混合物3小時❶於加入〇 5 Μ氫氯酸（1〇〇毫升) (後，將有機相分離，並用水洗滌，用硫酸鈉乾燥去除水份，過 濾，並將溶劑於真空下移除》將粗產物於無進一步純化下使用於 下一階段中’或利用管柱色層分析法加以純化。 第3階段：將氯化四正丁基銨鹽(n_Bu4NC丨）（1〇毫莫耳)加至 一由第2階段產物(31毫莫耳)溶於甲苯(2〇〇毫升)所組成之溶液 中。將該混合物冷卻至〇。(：，然後以滴流方式先加入35%強度之氫 103 200940523 氧化納水溶液(200毫升）’接著再加入由溪乙酸三級_丁基酿(46毫 莫耳）。將反應混合物授掉3小時’然後用水洗務，直至pH值呈 現中性為止。用硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空下將有機溶劑移 除。將粗產物於無進一步純化下使用於下一階段中，或利用管柱 色層分析法加以純化。 起始於氨基醇之確醯化酸單元之一般性製備（方法3)
第1階段··將三乙胺(Et3N)(80毫莫耳)加至一由氨基醇(35毫 莫耳)溶於二氯甲烷(CH2C12) (200毫升)所組成之溶液中，並利用冰 浴將該混合物冷卻至0°C。然後加入磺醯氯(suif〇nyi chloride) (32 毫莫耳）’並於室溫下攪拌該混合物3小時。於加入〇 5Mhc1g〇〇 毫升)之後，將有機相分離，並用水洗滌，用硫酸鈉乾燥去除水份，❹ 過濾，並將溶劑於真空下移除。將粗產物於無進一步純化下使用 於下一階段中。 第2階段：將固體碳酸鉀(50毫莫耳)加至一由第i階段產生 之產物(26毫莫耳)及南化烷(5〇毫莫耳)溶於丙酮(2〇〇毫升)所組成 之溶液中。將該反應混合物於40它下隔夜攪拌。於經過過濾及移 除溶劑之後，獲得到粗產物，其於無進一步純化下被使用於下一 階段中’或利用管柱色層分析法被加以純化。 第3階段：將氯化四正丁基銨鹽(n_BU4Ncl) (1〇毫莫耳)加至 104 200940523 一由第2階段產物(30毫莫耳)溶於甲苯(125毫升)所組成之溶液 中。將該混合物冷卻至〇°C，然後以滴流方式先加入35%強度之氫 氧化鈉水落液(150氅升），接著再加入由溴乙酸三級_丁基酯(45毫 莫耳)溶於甲苯(25毫升)所組成之溶液。將反應混合物攪拌3小 時，然後用水洗滌，直至pH值呈現中性為止。用硫酸鈉乾燥去除 水分，並於真空下將有機溶劑移除。將粗產物於無進一步純化下 使用於下-階段中’或利用管柱色層分析法加以純化。
酯類裂解方法 方法A ^將反應產物(2〇耄莫耳)溶解於4N之氫氯酸二氧環己烷(80毫 莫耳)溶液巾。將該溶液於室溫τ隔夜餅。麟將大部分之溶劑 蒸發移除JL以再結晶之方式或色層分析法純化該粗產物。 方法Β 反應產物(30毫莫耳)溶解於二氣甲燒(2〇〇毫升）中。加入三 氣乙酸(TFA)(30毫升）’並將該混合物於室溫下攪拌該混合物2小 時。接著將大部分之溶劑紐移除且以再結晶之方式或色層分析 法純化該粗產物β
方法C *將反應產物(3〇毫莫耳)溶解於四氫吱喃(1〇〇毫升)及甲醇⑼〇 二^)中力认6Ν氫氧化納水溶液(15〇毫升），並將該反應混合物 ;至恤下餅1小時。接著將大部分之溶劑蒸發移除。下加 酸水落液(155毫升）。於經過二氯甲燒萃取之後，用硫酸 ΐΐϊί时機相之水分，然後過龄除乾_，最麟將溶劑 &、發移除’得龍粗產物，其管柱色層分析法被加以純化。 万法4 氣備2-(2-(4·甲氧基_；^，2,3,6_四甲苯續酿胺基）乙氧基)_乙酸 105 200940523 AC2之合成說明 0
NH
I
第1階段：將一由4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯氯 . (4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride)(2.29 公克，9.19 毫莫耳)溶於四氫呋喃(30毫升)所組成之溶液於0°C下以滴流方式 0 加至一由 2-甲基氨基乙醇(2-methyl-aminoethanol)(0.89 公克，0.95 毫升’ 11.8毫莫耳)及三乙胺(Et3N)(5毫升)溶於四氫呋喃（15亳升） 所組成之溶液中。接著將該混合物於室溫下攪拌該混合物5小時， 然後於真空下將該混合物離心去除溶劑，且之後將殘留物重新溶 解於碳酸氫鈉溶液中，且用乙酸乙酯(3 x30毫升)萃取該混合液。 經過合併之有機相用硫酸鈉乾燥去除其水分，並於真空下濃縮乾 燥。產率：2.38公克(90%)。 第2階段：於下將2.35%氫氧化鈉水溶液(40毫升)加至— 由N_(2-羥乙基）-4-甲氧基·2,3,6，Ν-四甲苯磺醯胺❹ (N-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-2,3,6,N-tetramethylbenzenesulfonam ide)(2.34公克，8.2毫莫耳）及硫酸氫四正丁基铵鹽 (tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate)( 611 毫克，1.8 毫莫耳） 溶於甲苯(40毫升)所組成之溶液中。然後以滴流方式將一由溴乙 酸三級丁酯(bromoacetic acid tert-butyl ester)(2.40 公克，1 82 毫 升，12.3耄莫耳)溶於甲苯(35毫升)所組成之溶液加至該被強烈攪 拌之二相溶液系統中。接著將該混合液於室溫下攪拌2小時，然 後將水相部分分離去除。有機相部分用水洗滌(3 x4〇毫升），直至 106 200940523 pH值呈現中性為止。再用硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後於 真空下濃縮有機相。所得到之殘留物利用快速色層分析法（乙酸乙 酯/環己烷1 : 3)純化之。產率：2.50公克(76%)。 弟3階段：先將三乙基妙燒(triethylsilane) (1.12公克，1.54毫 . 升，9.6毫莫耳）’然後將三氟乙酸(5毫升)加至一由{2-[(4-甲氧基 . ·2,3,6-三甲苯磺醯基）_甲胺基]_乙氧基}•乙酸三級丁酯 ({2-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl)-methylamino]-etho xy}-acetic acid tert-butyl ester) (2.48 公克，6.18 毫莫耳）溶於二氯甲 0 燒(50毫升)所組成之溶液中，並將該反應混合物於室溫下攪拌5 小時。接著將該反應混合物於真空下濃縮乾燥，然後將殘留物重 新再溶解於甲苯中，並再次濃縮該混合物。將粗產物溶解於乙酸 乙酿中’並用5%碳酸氫鈉水溶液萃取該溶液(3 X 50毫升）。將合 併之水相用濃鹽酸調整pH值至1，並用乙酸乙酯萃取之(3X50毫 升）。將合併之乙酸乙酯有機相用硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空 下濃縮乾燥。產率：2.41公克(>99%)。 方法5 製備2-(2-(4-甲氧苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫異喹啉-1-基）乙酸 ❾ AC2之合成說明
第 1 階段：將 N-溴丁二酿亞胺(N-Bromosuccinimide)(19.0 公 107 200940523 克’ 107毫莫耳)分成數個部份於15分鐘内加至一由1，2,3,4-四氫 異喹啉(l，2,3,4-tetrahydroisoquinoline)(12.94 公克，97 毫莫耳)溶於 二氯甲燒(200毫升)所組成之溶液中。攪拌該反應混合物，根據TLC 之監控直至反應產物不再出現為止(二氯甲烷/甲醇9/1)。加入氫氧 化鈉溶液(50毫升，30%水溶液）’並攪拌該混合物丨小時。將有機 相分離收集，並用水洗滌(1〇〇毫升）。接著再以10%鹽酸(2 X 1〇〇 · 毫升)萃取該有機相。將合併之酸萃取液用二氯甲烷(100毫升)萃 取’並用濃氨水將該萃取液轉變成驗性(pH 9)，再用二氯甲垸萃取 (2 X 100耄升）。於經過硫酸鈉乾燥去除水分及過滤之後，將溶劑 . 於真空下移除。產率：12.0公克，94% Θ 第 2 1¾ 段.將 3,4-一虱異啥琳(3,4-Dihydroisoquinoline)(12.0 公克’ 92毫莫耳)及丙二酸扣士也acjd)(9.6公克，92毫莫耳)加 在一起，並將該混合物先於室溫下攪拌，接著於12〇〇c下攪拌3〇 分鐘。於冷卻至室溫之後，用2_丙醇水溶液將固體殘留物結晶析 出(於4°C下2週）。將殘留物過濾收集，並用少量之2_丙醇洗滌。 產率：11.54公克，66%。 弟3階段·於氣氣氣壓下，將硫酸(6.4毫升，12〇毫莫耳)加 至一由該酸化合物(11.50公克，60.1毫莫耳)溶於甲醇(25〇毫升）❹ 所組成之溶液中。將該混合物於回流加熱下攪拌5小時。接著將 該反應混合物隔夜冷卻至室溫，然後將溶劑於真空下移除，並將 殘留物重新溶解於乙酸乙醋(250毫升）中。用飽和碳酸氫麵水溶液 (250毫升)洗滌該有機相，接著用硫酸鈉乾燥去除有機相之水份， 過濾除去乾燥劑’最後於真空下將溶劑移除。產率：1〇 53公 85%。 A 5 第4階段：將三乙胺(Et3N)(14.9毫升，1〇6毫莫耳)加至— 該醋化合物(9.55公克’ 46.5毫莫耳)料二氣甲邮％毫升)所组 108 200940523 成之溶液中。然後將該反應混合物冷卻至0乞。接著以滴流方式將 一由磺醯函化物(42毫莫耳)溶於二氯甲烷(100亳升)所組成之溶液 加入該溶液中。於經過室溫下隔夜攪拌之後，將〇5M鹽酸(1〇〇 宅升)加入琢溶液中，並將有機相分離收集，接著用水洗滌。於經 - 過硫酸鈉將有機相乾燥去除水分及過滤去除乾燥劑之後，將溶劑 於真空下移除。所得到之產物利用管柱色層分析法(梦膠，二氯甲 燒)純化之。產率：15.22公克，96% 第5階段：將6M氫氧化納溶液(12〇毫升)加至一由該酯化合 〇 物(15.22公克，40.54毫莫耳)溶於四氫呋喃(2〇〇毫升)及水(12〇毫 升)所組成之溶液中且於室溫下隔夜攪拌該混合物。將該反應混合 物於真空下濃縮，且將6M鹽酸(125毫升)及二氯甲燒(4〇〇毫升） 加入其中。於有機相被分離收集之後，其被飽和之氯化鈉水溶液 洗滌，並且被硫酸鈉乾燥去除水分。經過過濾去除乾燥劑之後， 將溶劑於真空下移除。產率：14.65公克，100%。 製備3·(蔡-2-續醯胺基)_3·苯丙酸AC25之合成說明
第1階段：將亞硫醯氣(thionyl chloride) (19.1公克，162毫莫 耳）以滴流方式加至一被冷卻至〇。〇由3_氨基_3_苯丙酸 (3-amino-3-phenylpropi〇nic acid) (8.9 公克，54 毫莫耳）溶於甲醇 (3笔升/毫莫耳)所組成之溶液中。然後於回流下，將該反應混合物 加熱12小時(用TLC監控）。將溶劑完全移除，並將殘餘物於真空 109 200940523 下乾燥。將粗產物於無進一步純化下使用於下一階段中。 第2階段：將三乙胺(9.7公克，96毫莫耳)加至一被冷卻至〇。〇 由 3-氨基-苯丙酸甲酿(methyl 3-amino_phenylpropionate) (5.73 公 克’32毫莫耳)溶於二氯甲烷(MC)所組成之溶液中。將溶解於二氯 甲燒（50 毫升）中之萘-2-續酿氯(naphthalene-2-sulfonyl chloride) -(8.7公克’ 38.4毫莫耳)加至該反應溶液中。將該反應混合物於室 溫下攪拌3小時(用TLC監控）。當反應結束時，用二氯甲烷稀釋 該反應產物，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，且用硫酸鈉乾燥去 除水分’並加以過濾之。於真空下將有機溶劑移除。且粗產物利 -用管柱色層分析法加以純化(矽膠，乙酸乙酯/己烷3 : 7)。 ® 第3階段：於反應溫度為〇艺下，將氫氧化鋰X結晶水(Li〇H x HaO) (0.25公克’ 18毫莫耳)加至一由3-(萘-2-續醯胺基)-3-苯丙 酸甲酿（methyl 3-(naphthalene-2-sulfonamido)-3-phenylpropionate) (3.3公克’ 9毫莫耳)溶於甲醇/水混合液(3 : 1，90毫升)所組成之 溶液中。將該反應混合物於室溫下攪拌16小時。於減歷下將溶劑 移除。將殘留物溶於水中，並將該混合物用二氯甲燒洗滌。然後 用鹽酸(1N)謹慎地將水相酸化，並用乙酸乙酯萃取之。用水及飽 和氯化鈉水溶液洗滌該有機相，益用硫酸鈉乾燥去水。經過移除 ❹ 溶劑之後，所得到之產物具有足夠之純度。 製備2-((1-(3,4-二氣苯確醯基)-1，2,3,4-四氫喹琳_2_基)甲氧基） 乙酸AC24之合成說明 110 200940523
• 第1階段：將1，2,3,4-四氫喹琳_2_羧酸乙酷 ® (l,2’3,4-Tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid ethyl ester) (25 毫莫 耳)溶於四氫吱喃(5毫升/莫耳)之溶液於0°C下以滴流之方式加入 一由氫化鋰鋁(2克當量)溶於四氫呋喃(50毫升)所形成之懸浮溶液 中。於室溫下攪拌該反應混合物1小時，然後於回流下加熱4小 時。於加入飽和硫酸鈉水溶液後，過濾該混合物，並於真空下將 有機溶劑移除。利用管柱色層分析法將該產物純化(3 : 7乙酸乙 酯/己烷）。產率：50%。 第2階段:將溶於二氯甲烷(50毫升）中之吡啶(5克當量)、N，N，_ 〇 二甲基氨基β比啶(DMAP) (0.5克當量）及3,4-二氯苯磺醯氯 (3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride) (1.2 克當量)加至一被冷卻至 〇°C由第1階段產生之醇類(16毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升/毫莫耳) 所組成之溶液中。於0°C下攪拌5小時之後，加入二氯甲燒，並用 硫酸銅水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗條該混合物。於經過用 硫酸鈉乾燥去除水分及過滤之後，於真空下將溶劑移除。利用管 柱色層分析法將該產物純化(5 : 95乙酸乙酯/二氯甲燒）。產率： 80%。 第3階段：將一由第2階段產生之磺醯胺(16毫莫耳)溶於四 氫呋喃（100毫升)所組成之溶液於攪拌下以滴流方式加至—被冷卻 111 200940523 至〇°C由氫化鈉(2克當量)溶於四氫呋喃(300毫升)所形成之懸浮溶 液中。於經過於該溫度下攪拌45分鐘之後，加入一由溴乙酸三級 -丁酯(bromoacetic acid tert-butyl ester) (1.5 克當量）溶於四氫吱喃 (50毫升)所組成之溶液。將該反應混合物於50°c下加熱2〇小時。 然後將該混合物冷卻至o°c，加入冰’並用乙酸乙醋萃取該混合 物。用飽和氣化#3水溶液洗滌有機相，並用硫酸納乾燥去除有機 相之水分。於過滤之後，於真空下將溶劑移除。利用管柱色層分 析法將該產物純化(1 : 9乙酸乙酯/己烷）。產率：5〇%。 · 第4階段：將三氟乙酸(13克當量)於〇它下藉由攪摔加入三級 ， -丁酯（1克當量)溶於二氯甲烷(10毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。® 經過0 °C下攪拌3小時之後，將溶劑於真空下移除。將該粗產物於 無進一步純化下使用於下一階段中。 製備3-(1-(4_氣_2,5_二甲苯續斑基)旅虎_2_基)丙睃AC%之合 成說明
第1階段：將硫酸(12.8毫升，240毫莫耳)加至一由3_(2_吡喊 基)-丙烯酸(3-(2_Pyridyl)-acrylic acid) (23.88 公克，⑽毫莫耳)落 甲醇(750晕升)所組成之溶液中。然後將該反應混合物於回流下 隔夜加熱，於冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入飽和之碳酸氫 鈉水溶液(1毫升）中。將甲醇於減壓濃縮機上抽離，並將水相部份 用乙酸乙酯(400毫升)萃取二次。用飽和之氣化鈉水溶液(5〇〇毫升) 112 200940523 洗條有機相’然後用硫敗納乾燥去除其水份，最後將其濃縮乾燥。 該粗產物於無進一步純化下被使用於下一階段中。產率：22 19公 克，85%。 - 第2階段：將3·( °比啶基）-丙烯酸甲酯（methyl 3-(pyridin-2-yl)(22.15公克’ 136毫莫耳)溶解於四氫呋喃(3〇〇毫升) 及氯仿(10,9毫升）中，然後於氮氣氣壓下將氧化鉑(Pt〇2)(3.〇8公 克，13.6毫莫耳，〇·1克當量)加入其中。將該溶液首先用氮氣注 滿10分鐘，接著於一氫氣氣壓(8巴)下隔夜攪拌。經過冷卻之後， U 將該混合物再次先用氮氣注滿，接著藉由矽藻土過濾將催化劑移 除，並用二氯甲烷洗滌之。將濾液於真空下濃縮至乾燥。3_(哌啶 _2_ 基）-丙酸甲酯氯化氫鹽（methyi 3-(ΡφΜ^η_2_γ1)ρΓ〇ρί〇η&& hydrochloride)，於無進一步純化下被使用於下一階段中。產率： 27.95 公克，99%。 第3階段：將一由三乙胺(14.7亳升，104.5毫莫耳)溶解於二 氯甲燒(150耄升)所组成之溶液加至一由3_(派淀_2_基）丙酸甲醋氫 氯酸鹽（8.69公克，41.8毫莫耳）及4-氯-2,5-二甲基苯續醯氯 (4-chloro-2,5-dimethylbenzenesulfonyl chloride) (10 公克，41.8 毫莫 Ο 耳)溶於二氯甲烷(150毫升)所組成之溶液中。於室溫下將反應混合 物隔夜攪拌，然後用鹽酸(1M ’ 300毫升)洗滌之。用硫酸鈉乾燥去 除有機相之水份，並將有機相加以濃縮。將粗產物利用梦膠管柱 色層分析法加以純化(庚烷/乙酸乙酯6 : 1至3 : 1)。產率：12.82 公克，82°/〇。 第4階段：將氫氧化鈉水溶液(6M，1〇〇毫升)加至一由3_(1… 氯-2’5-二甲基苯磺醯基）哌啶-2-基）丙酸甲酯（methyl 3-(l-(4-chloro-2,5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propionate) (12.82公克’ 34.3毫莫耳)溶於四氫呋喃(loo毫升)所組成之溶液 113 200940523 中。經過1小時之反應時間後，於減壓濃縮機上將溶劑移除，並 將殘留物冷卻至0。(：。加入鹽酸(6M，100毫补），並用乙酸乙醋萃 取該混合物。用硫酸鈉乾燥去除有機相之水份’並將有機相加以 濃縮。產率：12.36公克，100%。 製備2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基)乙酸AC27之合 成說明
❹ 2-(pyridin_2-yl)acetate) (24.51 公克，148.4 毫莫耳)溶解於乙醇(130 毫升）中’並加入氧化鉑(3.37公克，14.84毫莫耳，0.1克當量)及 氯仿(20毫升）。將該懸浮液於氫氣氣壓(8毫巴)及仞它下隔夜攪 拌。根據TLC之監控(矽膠，二氯甲烷/甲醇95 : 5)，該反應並不 完全，因此再加入氣仿(15毫升），並將該混合物於氫氣氣壓(8毫 巴)及40。(：下繼績攪拌二天(以TLC監控广經過冷卻之後，先將混 合物用矽藻土過濾以去除催化劑，然後將濾液於真空下乾燥。將 2-(0底唉_2_基）乙酸乙酯氫氯酸鹽（ethyi 2_(piperidin_2_yi)a⑽咖 hydrochloride)於無進—步純化下使用於下一階段中。產率：315i 公克，>100%。 第2階段：將2_(哌啶-2-基）乙酸乙酯氫氯酸鹽(7.5公克，最多 3j.l耄莫耳)溶解於二氯甲烷(MC)(225毫升）中，並加入三乙胺 笔升，78·3毫莫耳）。然後將3-(三氟甲基）苯·ΐ·磺醯氣 114 200940523 (3-(trifluoromethyl)benzene-l-sulfonyl chloride) (9.72 公克，39.7 毫 莫耳)以滴流方式加至該溶液中，並於室溫下隔夜攪拌該混合物。 當反應結束時(以TLC監控，二氯曱烷/甲醇98 : 2)，用二氯甲烷 . (275毫升)稀釋該反應混合物，並先後用硫酸氫鉀水溶液(0.5 Μ， - 500毫升)及飽和氯化鈉水溶液(500毫升)洗滌之。用硫酸鈉乾燥去 除有機相之水份，並將有機相加以濃縮。將粗產物利用矽膠管柱 色層分析法加以純化(二氯甲烷）。產率：10.45公克，76%於二階 段上。 ❹ 第3階段：將2-(1-3-(三氟甲基)苯磺醯基)派啶_2-基）乙酸乙酯 (ethyl 2-(1 -3-(trifluoromethyl)phenylsulfonyl)piperidin- 2-yl)acetate) (10.45公克，27.5毫莫耳)溶解於一由甲醇(150毫升）、二氧環己燒 (40毫升)及氳氧化鈉水溶液(4M，41.3毫升，165.2毫莫耳，6克 當量)組成之混合液中，並將該溶液隔夜攪拌。當反應結束時（以 TLC監控，一風甲燒>/甲醇95 . 5)，將該溶液濃縮。將粗產物用乙 酸乙酯(600毫升)重新溶解，並用硫酸氫钟水溶液(〇 5 Μ，600毫 升)洗滌該混合物。用乙酸乙酯（100毫升)再次萃取水相，並用飽和 氯化納水溶液(500毫升)洗滌合併之有機相，再以硫酸鋼乾燥去除 Ο 有機相之水份，並將有機相加以濃縮乾燥。產率：9.4公克，97%。 製備(S)-2-((l-(4-T氧基_2,6_二甲苯績酿基)痕咬_2_基)甲氧基) 乙酸AC28之合成說明： 115 200940523
第⑴階段：起初時先將（s)_哌啶-2-羧酸 ((S)-piperidine-2-carboxylic acid)(2 公克，15.5 毫莫耳)加入四氫咬 喃(20毫升）中，再將三氟化硼乙酸(boron trifluoride etherate)(2.1毫 升，117.1毫莫耳)加入其中’接著再加入硼二甲基硫醚(b〇r〇n dimethylsulfide)溶於四氳呋喃之溶液(以滴流方式，3毫升，30.9 毫莫耳）。然後將該反應混合物於回流下加熱16小時。用冰冷之甲 醇(10毫升)冷卻該反應混合物，然後接著以滴流方式將鹽酸溶液 (高濃度水溶液，3耄升)加入其中，再將該混合物回流加熱3〇分 鐘。於混合齡卻之後’將其用稀釋之氫氧化鋼水溶液_調整❹ pH值王驗性’並用一氯甲燒萃取(3 x 5〇毫升）。用硫酸鈉乾燥去 除有機相之水分’並將其於真空下濃縮乾燥。該粗產物於無進一 步純化下使用於下一階段中。 產率：44%。 第㈣階段.將氯％酸(2.3克當量你於二氯甲燒(〇 5毫升/毫 莫耳)所組成之溶液以滴流方式緩緩加入—被冷卻至〇t：* 3,5_二 甲基苯甲醚(3,5-dimethylaniS〇le)(1克當量)溶於二 毫 毫莫耳)所組成之溶液中，為時10分鐘。繼續解該反應混合物 116 200940523 10分鐘’然後將該混合物以滴流方式緩緩加至冰水中(5克當量， 相關於氯績酸）。將二相分離而水相部份用二氯甲燒萃取(數次，以 UV監控）。將合併之有機相用硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空下 . 濃縮乾燥。 、、二 產率：82%。 第（iib)階段：將（S)-哌啶_2_基甲醇 ((S)-Piperidin-2-ylmethanol)(l.l 克當量)溶解於二氯甲垸(4 毫升/毫 莫耳）中’且將三乙胺(2.5克當量)加入其中。於叱下以滴流方式 ❹將一由4-〒氧基-2,6_二甲苯磺醯氣（4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonyl chloride)(l 克當量)溶於二氣甲烷(2 毫升/ 毫莫耳)所組成之溶液中。且將該混合物於室溫下攪拌9〇分鐘。加 入鹽酸溶液(水溶液’ 0.5莫耳/公升，2毫升/毫莫耳)後，擾掉該混 合物15分鐘。然後將二相分離。有機相用水洗滌，用硫酸納乾燥 去除水分，並於真空下被濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純化下 使用於下一階段中。 產率：20%。 第（iii)階段：於0°C下將氯化四正丁基铵鹽 G (tetra-n-Butylammonium chloride) (0.33 克當量)及氫氧化鈉水溶液 (5毫升/毫莫耳，35%)加至一冰冷，由(S)-(l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基）哌啶-2-基）甲醇（^(ΙΜ-π^Ιιοχγ'ό-άίιηείΙιγΙρΙιεη^^ιιΙί'οηγΟρίρεΓίίϋη^-γΟητ^Ι^ηοίχ 1 克當量 ） 溶於甲 苯(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。然後於0°C下以滴流方式緩緩 將溴乙酸三級-丁酿(tert-Butyl bromoacetate)(1.5克當量)加入該溶 液中。於經過室溫下攪拌90分鐘之後，將二相分離；有機相用水 洗滌，直至pH值呈現中性為止。用硫酸鈉乾燥去除有機相之水 份，並將其於真空下濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純化下使用 117 200940523 於下一階段中。 產率：64%。 第(iv)階段：將(S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_2_ 基）甲氧基）乙酸三級-丁酯（(S)-tert-BUtyl 2-((l-(4-meth〇xy_2,6_ dimethylphenylsulfonyDpiperidind-yUmethoxyWetateM 克當量)溶 解於二氯甲烷(10毫升/毫莫耳）中。將該溶液冷卻，並於〇t：下緩 緩加入三氟乙酸(13克當量）。於經過室溫下攪拌2小時之後，將 該反應混合物於真空下濃縮，並將殘留物加以乾燥。該粗產物於 - 無進一步純化下使用於下一階段中。 產率：定量。 ❹ 藏建構基礎單元AC-29之合成:2-fKN-y甲基-4-甲氧基_2,6_ 二甲苯磺醯胺基)乙氧基)乙酸（AC-29) *
3.將二乙胺(Et：3N)(22.5毫升’ 160宅莫耳)加至一由N-苯甲基 氨基乙醇(N-benzylaminoethanol)(2，10.0毫升，70.3毫莫耳)溶於 ❹ 二氯甲烷(200毫升)所組成之溶液中。冷卻該混合物至〇。〇，然後 以滴流方式將一由化合物1(15.0公克，63.9毫莫耳)溶於二氯甲烷 (100毫升)所組成之溶液加入該混合物中。將該混合物於室溫下揽 拌3小時。加入1M鹽酸水溶液(150毫升）。於經過二相分離之後， 將有機層用水洗滌(100毫升），接著用硫酸鈉乾燥去除其水分，且 _ 於減壓下蒸發乾燥。經過管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙醋 2:1)純化後，得到醯胺化合物3(14.93公克，67%)。 118 200940523 /vBu4NCI aq NaOH -^ toluene, CH2CI2 0 °C to rt 5·將氯化四正丁基銨鹽(n_BU4NC1)(3.95公克，142亳莫 加至一由化合物3 (14.9公克，42 6毫莫耳)溶於甲苯G〇〇毫升)） 組成之溶液中。於溶液被冷卻至〇亡之後，將35%氫氧化鈉水溶、 ❹
o=s=o
〇=S=〇 (175毫升）加至其中。接著以滴流方式加入溴乙酸三級 (tert-butyl br〇m〇acetate)(4，9.32 毫升 ’ 64 毫莫耳）。於室溫下禮^ 該混合物3小時。將有機層分離收集，並用水洗滌(3 χ 3〇〇亳升 接著用硫_紐去除其水分，絲其蒸魏絲。經過管柱。 層分析法(謂，庚统酸乙醋3:1)純化後，得到化合物 公克，98%)。 ν ·#υ ❹
o=s=o 、0Yt
0=S=0 aq NaOH -- THF, MeOH rt 、〇Y o 6 6·將6M氫氧化鈉水溶液⑽ ％ 合物5(19.4公克，41.8毫莫耳_认〃+笔吴升)加至由化 毫升)所㈣P、、* 虱吱喃(165毫升)及甲醇⑽ 候旅室溫下檀拌該反應混合物。經過1小時 ，將桃谷劑鍾移除，然後於叱下加人 = ::二酸其二毫^有機層合= 逵建構棊碲要a。κ ____ - ' AC- 34 119 200940523 4-(1-(2-氣-6-甲苯磺醯基)哌啶-2-基)丁酸(AC-30)、4-(1-(2-(三氟甲 基)苯磺醯基)哌啶-2-基)丁酸（AC-31)、4-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基)丁酸（AC-32)及4-(1-(萘-2-磺醯基）哌啶-2·基) 丁酸（AC-34)
第(i)階段：4-(1-三級-丁氧羰基)哌啶-2-基)丁酸（2) 將 4-娘淀-2-基 丁酸氫氯酸鹽（4-Piperidin-2-ylbutanoic acid Hydrochloride)(10.0 公克，48.3 毫莫耳)及碳酸鉀(26.6 公克，193.1 毫莫耳)溶解於蒸餾水(7〇毫升)及二氧環己烷(124毫升）中。將該反 應混合物冷卻至0°C，並於該溫度下緩緩將二碳酸二-三級-丁酯 (Di-tert-butyldicarbonate)(11.4 公克，53.1 毫莫耳)加入其中。於室 ❹ 溫下攪拌該反應混合物24小時。於反應完成之後，加入水及乙酸 乙酯，並將二相分離。水相部份用乙酸乙酯萃取一次。然後用2M 鹽酸(水溶液)滴定水相部份使其達到pH值=2。於該pH值下，用 二氯甲烷萃取該水相4次。合併之有機層用硫酸鎂乾燥除去水分， 然後過濾去除乾燥劑，最後將有機相蒸發至乾燥，結果得到(2) _ (13.13 公克，1〇〇%)。 第(ii)階段：2-(4-甲氧基-4-氧丁基)旅咬-1-羧酸三級丁酯（3) 將 1，1’-羰基二咪嗤(l，l’_carb〇nyldiimidazole)(23.3 公克，143.7 120 200940523 毫莫耳）加至一由4-(1-三級-丁氧羰基）哌啶-2-基）丁酸 (4-(l-tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)butanoic acid)(2)(26 公克， 95.8毫莫耳)溶於二氯甲燒所組成之溶液中。於室溫下攪拌該反應 • 混合物1小時。接著將甲醇(19.4毫升，479毫莫耳)加入其中，並 隔夜攪拌該反應混合物。利用薄層色層分析法監控反應是否完 .成。當反應完成之後，將該反應混合物用飽和氣化錄水溶液洗滌 三次’接著用飽和氣化鈉水溶液洗滌二次。有機層用硫酸鎂乾燥 除去水分，然後過滤去除乾燥劑，最後將有機相於真空下蒸發至 ❹ 乾燥，結果得到2-(4_甲氧基-4-氧丁基户底啶-1·羧酸三級-丁酯（3) (25.67 公克，94%)。 第(iii)階段：4-(哌啶-2·基)丁酸曱酯氫氣酸鹽（4) 將乙醯氯(acetyl chloride)以滴流方式緩缓加至一由2-(4-甲氧 基-4-氧丁基）派啶-1·叛酸三級-丁酯（tert_Butyl 2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidine-1 -carboxy-late) (3) (25.67 公 克，89.9毫莫耳)溶於甲醇所組成之溶液中。於室溫下攪拌該反應 混合物5小時。利用薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應 完成之後’將該反應混合物置於真空下蒸發至乾燥，結果得到4-(哌 © 啶-2-基)丁酸甲酯氫氯酸鹽（4) (20.14公克，100%)。 通則性步驟GPI-磺醯化反鹿30-34) 步驟(iv): 將磺醯氯(sulfonyl chloride)(3克當量)加至一由4-(派啶-2-基) 丁酸甲醋氫氯酸鹽（methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoate hydrochloride) (4) (1克當量)溶於二氯甲烷所組成之溶液中。接著 以滴流方式將N-乙基二異丙胺(N-Ethyl-diisopropylamine)(3克當 量)慢慢加至該溶液中。於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。利用薄 層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成之後，用1M鹽酸(水 121 200940523 溶液)使該反應混合物成為酸性。接著用餉&在 飽和，然後用·^氯⑽萃取水彳 水，谷液使水相 一 相二次。合併之有機層用硫酸鎂乾
122 200940523 備註 管柱色層分析法： 氧化鋁； 己烷/乙酸乙酯 5:1 -^4:1 穸…S 2 :璩镏ΐ 管柱色層分析法： 氧化鋁； 己烷/乙酸乙酯 98:2 8:2 管柱色層分析法： 氧化鋁； 己烷/乙酸乙酯 95:5 ^ 8:2 產率 80% (18_1毫莫耳） 1 63% (14.3毫莫耳） 93% (10.4毫莫耳） 61% (11.5毫莫耳） 合成 依據 GP I GPI GP I GP I 磺醯氣 蔡-2-基橫 酿氯 4-甲氧基 -2,6-二甲 苯-1 -續^龜 氣 2-氯-6-甲 苯-1 - 酿 氯 氨基酸酯（4) cs ® ^ ‘卜_ (N ® S ‘ ^ _ i h滅 5^ …遐£ ^ W[ 鲁馇盔 4 (N ra ^ 适鐵 4 Η ^ 名稱 1_ 娜，皆卜 二蝴^ 9 Τ谱蝴έ 砩资—遛 ·ΐ^4* t ^鲁链 έ、丨二卜g 二丨蝴^ 9 s~嘧餹 v〇 ^ B~ 4蝴鲁盼 結構 1_ 。/ Γ 〇/ Γ 〇=1-/Λ V °\ 。/ οΓ Ο 〇=&-2^Λ 。/ Γ 酯化合 物編號 酯34 酯32 酯30 酯31 噠命V镏镏砩碱与遛资：i 200940523 通則性步應GPIII-皂化及鹿fAC 30-34)： 步驟(v): > 將氫氧化鋰加至一由（酯化合物30-34)(1克當量)落於甲酵7水 所组成之溶液中，於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。利用薄$色 層分析法餘反應是雜成。當反應完成之後’將 蒸發乾燥且將殘留物溶於乙酸乙酯中。用稀鹽酸使該反應犯泛物 成為酸性。用乙酸乙g旨萃取水層二次。合併之有機相用硫酸納乾 燥除去水分，並於真空下蒸發至乾燥，結果得到所要之產物 (AC30 - AC34)。 ❹ 124 200940523 備註 產率 ff g # —CSJ s 々桃 s « ff CN淑 二 3 oo, ff 家桃 —— ^-H s—/ 合成依據 Ph 〇 κ pLn ο h-J Plh o HH & 磺醯胺酯(酯） 馐h ^ ^ 々^ s s ^ ^ 4 娜，題键 ; t i ^ ^ 二 1! ^ w 4 ^ ® ，芰g cs 械 δ-i馑該 4 tr h s ^ &- ¥ !i 5 ^ &馐韶 i资h 4 t4 ^ 名稱 懷餾 资h 械娜 fN (N ίΦ ¥ γ餐s C 9 4砩之 A ^ ^餐- m- ^ S t 二‘砩 4 '1 ^ tr h 4馇镏 r货 'Ί 5 i馑韶 d资k 4滅蝴 結構 X o Γ 〇4-/Λ 〇 ?r ο °^ω-·ζ \ 沙」 ο τ u_ y-°-w-z^ \ ^6 酸化合物 編號 ΰ < (N m ό < o rn ^-Η ΓΠ s 200940523 酸建構基礎單兀AC-33夕合成： 4-(1-(萘-1-績酿基)娘咬基)丁酸（AC·33)
第(i)步驟：4_(哌啶-2-基)丁酸甲酯氫氣酸鹽（2) 將-由 4-(2-旅淀基）丁酸氫氯酸鹽(4_(2_piperidinyi)butan〇ic acid hydr〇Chl〇ride)(5.95公克，34.8毫莫耳)溶於甲醇(ι〇4毫升)所 組成之溶液冷卻至0。(：。於此溫度下緩緩將亞硫醯氯 (thi〇nylchk>ride)(7.54毫升，1〇4.3毫莫耳)加入其中。將該反應混 合物於回流下加熱12小時。然後將溶劑於真空下蒸發移除。產生 之殘留物加入乙酸乙酯中使成懸浮溶液，並於回流下繼續加熱。 趁熱將懸浮溶液過濾。於濾液中有一白色固體析出，其被過濾收 ® 集並於真空下乾燥，得到4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯氫氯酸鹽(Methyl 4-(piperidin-2，yl)butanoate hydrochloride) (2) (3.49 公克，45%)。 第⑼階段：4-(1-(萘-1-基磺醯基)哌啶·2_基)丁酸甲酯（酯汨） 將萘-1 -橫酿氯（naphthalene· 1 -sulfonykhloride)( 13.7 公克， 60.55毫莫耳)加至—由4-(旅淀-2-基）丁酸甲酯氫氣酸鹽（2)(3.74 公克’ 20.2毫莫耳)溶於二氯甲烷(143毫升)所組成之溶液中。接著 以滴流方式將N-乙基-二異丙胺(N-Ethyl-diisopropylamine)(10.2毫 升，60.55毫莫耳;)加入該溶液中。於室溫下隔夜攪拌該反應混合 126 200940523 物。利用薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成之後， 用1M鹽酸(水溶液)使該反應混合物成為酸性。接著用飽和氯化鈉 水溶液使水相飽和，然後用二氯乙烷萃取水相四次。合併之有機 層用硫酸鎂乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑，最後將有機相 於真空下蒸發至乾燥。經過管柱色層分析法(氧化鋁，己烷/乙酸乙 酯97:3—9:1)純化後，得到所要之產物4-(1_(萘-1-基磺醯基)哌啶 -2-基）丁酸甲 g旨（methyl 々-(^-(naphthalene-l-ylsulfonyDpiperidinJ- yDbutanoate) (酯 33) (4.95 公克， 65%) 。 第(iii)階段：4-(1-(萘-1-基磺醯基)哌啶-2-基)丁酸（AC-33) 將氫氧化鋰(1.58公克，65.9毫莫耳)加至一由4-(1-(萘-1-基磺 醯基)哌啶-2_基)丁酸甲酯（酯-33) (4.95公克，13.18毫莫耳克)溶 於甲醇/水(54毫升/36毫升)所組成之溶液中。於室溫下隔夜攪拌該 反應混合物。利用薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完 成之後，將甲醇於真空下蒸發乾燥。殘留物溶於乙酸乙酯中。用 稀鹽酸使該反應混合物成為酸性。用乙酸乙酿萃取水相二次。合 併之有機層用硫酸鈉乾燥除去水分’並於真空下蒸發至乾燥，得 到所要之產物4_(1_(萘-1-基磺醯基）哌啶_2_基）丁酸 (4-( 1 -(naphthalene-1 -ylsulfonyl)piperidin-2-yl)butanoic acid) (AC-33) (4.38 公克，91%)。 遂崖模基炎單元AC_35之合成：2_aW寒-2-旙鉍AWI.W. 四氫喹啉-2-基)甲氧基）乙酸（Ac_3匀 酸建構基礎單元AC-35之合成係依照合成酸建構基礎單元 %之方法進行’其中係使用秦-2-續酿氯(naplittialene-2-sulfonyl Chl〇ride)而非使用4-甲氧基_2,6_二甲苯小磺醯氯 (4-methoxy-2,6-dimethylbenzene，l-sulfonyl chloride)。 篦建禮羞座之合成:2-(YW4-甲氧基-2,6·二甲苯磺 127 200940523 醯基)-ι，2,3,4·四氫喹啉-2_基)甲氧基)乙酸（AC 36)
Λ Λ^Κ C0H.^
Cl 1 2 2.於 0 C 下將一由氯績酸(chl〇rosuifonic acid)(247 毫升 ’ 3687 毫莫耳)溶於二氯甲燒(250毫升)所組成之溶液以滴流之方式加至 一由 3,5-二甲基本甲駿(3,5，dimethylanisole) (1，100.44 公克，737
毫莫耳)溶於二氯甲烷(1公升)所組成之溶液中。經過15分鐘反應 時間後’將該反應混合物倒入冰水中（1.5公升），並以二氯甲垸(250 毫升)萃取該混合物。用冰水(1公升)及冰冷之飽和碳酸氫鈉水溶液 (1公升)快速將有機相洗滌，接著用硫酸鈉乾燥去除其水份，並將 有機相於減壓下濃縮。經過管柱色層分析法(矽膠，己烷/二氯甲烷 5:1)純化後，得到磺醯氯2 (79.64公克，46%)，淡黃色油狀物，其 於冷凍器中於_20°C下被隔夜進行結晶。產物因為性質不安定，故 被儲存於冷凍器内之氬氣中。
4.將磺醯氯2 (20.23公克，86毫莫耳)加至一由酯化合物3 (8.24公克，43.1毫莫界)溶於無水°比淀(10.5毫升’ 129毫莫耳)所 形成之混合物中。於4〇。(：下隔夜攪拌該混合物。加入二氯甲烷(100 毫升），並用1M鹽酸水溶液(100毫升)洗務該混合物。接著用硫酸 鈉乾燥去除有機相之水份，並將於減壓下濃縮至乾燥。經過管柱 色層分析法(矽膠，甲苯/乙酸乙酯24:1)純化後’得到磺醯胺化合 128 200940523 物 4 (14.39 公克，86%)。
5.將磺醯胺化合物4 (14.29公克，36.7毫莫耳)溶解於無水之 . 四氫呋喃（100毫升）中。於經過冷卻至0°C之後，將一由2M硼氫 化鐘溶於四氫咬喃(33.0毫升，66.0毫莫耳)所組成之溶液 © 以’高/瓦之方式慢丨艾加至該反應混合物中。於室溫下隔夜攪掉該反 應混合物。根據TLC之結果(矽膠，庚烷/乙酸乙酯1:1)，該反應 並未完全進行。再加入2M硼氫化鋰(LiBH4)溶於四氫呋喃（18.35 耄升，36.7毫莫耳)之溶液，並於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。 根據TLC之結果，反應已冗全進行。藉由加入硫酸鈉.1()結晶水 (NajCV 1 〇氏0)及水將反應混合物冷卻，再加入硫酸鈉以去除殘留 之水伤。將乾燥劑過滤移除’用硫酸銷加以乾燥，並於減壓下蒸 發至乾燥，將殘留物重新溶解於二氣甲烷(100毫升;)中，接著用水 Q (100毫升)洗滌，最後於減壓下蒸發至乾燥，得到醇化合物5(14.01 公克，106%)。
7·將氯化四正丁基銨鹽(n-Bu4NCl)(3.36公克’ 12.1毫莫耳) 加至一由前步騾得到之醇化合物5 (13.23公克，最大34.7毫莫耳) 溶於二氣甲烷(8〇毫升)所組成之溶液中。將該混合物冷卻至〇C ’ 129 200940523 然後加入35%之氫氧化鈉水溶液(84毫升），接著再加入2_溴乙酸 三級-丁酿0^11-1?111712-131>〇111〇&〇613丨6)(6，6.40毫升，43 9 毫莫耳）。 經過室溫下攪拌4小時之後，於TLC (矽膠，庚烷/乙酸乙醋1:1) 上不再觀察到有起始反應物質存在。將有機相分離收集，並用水(3 X 150毫升)及飽和氯化鈉水溶液(150毫升)洗滌，直至pH值呈現 中性為止。接著用硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下將其濃縮。 殘留物之純化係將粗產物加至管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙 酉旨4:1)一次’得到酿化合物7 (14.90公克，二步驟皆為9〇%)。
8·將一由前步驟得到之酯化合物7 (14 82公克，312毫莫 耳）、甲醇(110毫升）、四氫呋喃(110毫升)及4M氫氧化鈉水溶液 (117毫升，467毫莫耳)等組成之混合物於室溫下攪拌2小時。根 據TLC之結果(矽膠，庚烷/乙酸乙酯2:1)，該反應已完全進行。 將該溶液於減壓下濃縮以移除有機溶劑。所得到之懸浮溶液於冷 卻至0C下用6M鹽酸水溶液(120毫升)加以酸化。加入二氯甲虼 (250毫升）。經過二相分離之後，用硫酸鈉乾燥去除有機相之水分^ 並於減壓下將其蒸發至乾燥，結果得到羧酸化合物8 (12_64公克， 97%) 0 ， 産建構基磔單t^-37之合成：2-⑽彳4-甲氧基_2,6_二甲笨磺 醢基)-3,4-二氳·2Η-苯並[b][1，4]嚼嗪各基)甲氧基）乙酸（AC, 130 200940523
HCI〇4 h2o
dioxane rt-> 50 °C
2.將過氯酸(3.3〇毫升’ 38.2毫莫耳)加至一由化合物i (37.3 公克’ 191毫莫耳)溶於二氧環己烷(746毫升)及水(568毫升)所組 - 成之溶液中’並將該反應混合物於50°C下隔夜攪拌。將反應混合 - 物之體積濃縮至原來之一半，然後加入飽和之碳酸氳鈉水溶液。 • 用乙酸乙酯萃取水層（二次）’然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之 有機層。用硫酸鈉乾燥去除水分’接著將有機層濃縮。利用管柱 〇 色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 3)將該殘留物純化。得到化 合物2之產率（30.6公克，75%)。
3.於以冰浴冷卻之下將三級-丁基二甲基氣矽烷 (tert-butyldimethylsilyl chloride) (23.8 公克，158 毫莫耳)加至一由 化合物2 (30.6公克，143毫莫耳)溶於吡淀(75毫升)所組成之溶液 中。將該反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著加以濃縮，然後 加入甲苯與之共蒸發。將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中，並用水 及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，而將之 濃縮產生化合物3 (46.7公克，99%)。
4·將一由二甲基亞砜(DMSO) (21.24毫升，299毫莫耳)溶於 二氯甲烷(600毫升)所組成之溶液於30分鐘内以滴流方式加至一 131 200940523 由草酿氣(oxalyl chloride) (15.0毫升，171毫莫耳)溶於二氯甲燒 (300毫升)所組成之溶液中，與此同時將其内部溫度維持在_65°C以 下。將一由化合物3 (46.7公克’ 142毫莫耳)溶於二氣甲燒(300毫 升)所組成之落液於15分鐘内以滴流方式加至該溶液中，與此同時 將溫度維持在-65°C以下。將該反應混合物於-78°C下繼續攪拌45 分鐘，然後加入三乙胺(Et3N)(99_0毫升，172毫莫耳）。當反應混 合物於-78°C下被攪拌45分鐘之後’讓該反應混合物回溫至室溫， 並繼續攪拌1小時。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應混合物， 並用硫酸鈉乾燥去除其水分’而將之濃縮。將殘留物重新溶解於 乙醚(EbO) ’然後過濾溶液’並將濾液濃縮及結晶（乙醚/庚烷）。產 生化合物4 (30.9公克’ 67%)。再將母液濃縮及結晶（乙醚/庚烷）， 而又產生化合物4 (2.27公克，5%)。
5·將一由化合物4 (18公克，55.3毫莫耳)及10%鈀碳催化劑 (Pd/C) (1.8公克，1.7毫莫耳)溶於無水四氫呋喃（15〇毫升)所形成 之混合物於約3巴之氫氣氣壓下攪拌2天，然後於5巴之氫氣氣 © 壓下繼續攪拌1天。將該反應混合物用矽藻土過濾，再用四氫呋 喃沖提之。將濾液濃縮，並將10%鈀碳催化劑(pd/c) (18公克， 1.7毫莫耳)加至溶於無水四氫呋喃（15〇毫升)之殘留物，所產生之 反應混合物於5巴之氫氣氣壓下攪拌丨天。將該反應混合物用矽 藻土過濾，再用四氫呋喃沖提之。將濾液濃縮，並利用管柱色層 分析法(矽膠，庚烷/乙醚9 : 1)純化之，產生化合物5 (711公克， 將另一批由化合物4 (15.06公克，46.3毫莫耳)及10〇/〇鈀碳催 132 46%)。 200940523 化劑(Pd/C) (1.5公克，ι·4毫莫耳)溶於無水四氫呋喃（150毫升)所 形成之混合物於氫氣氣壓(約5巴)下攪拌2天。將該反應混合物用 矽藻土過濾，再用四氫呋喃沖提之。將濾液濃縮，並利用管拄色 層分析法(矽膠，庚烷/乙醚9: 1)純化之，產生化合物5(3.20公克， 25%)。
7.將磺醯氯6 (8·96公克，38.2毫莫耳)加至一由化合物5 (9.70 公克’ 34.7毫莫耳)溶於吡啶(8.42毫升)所組成之溶液中，然後將 該反應混合物於室溫下攪拌2天。將該反應混合物濃縮乾燥，然 後重新溶解於二氯甲烷中，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應 混合物’並用硫酸鈉乾燥去除其水分’而將之濃縮乾燥，得到粗 產物7，其可直接被使用於下一步驟中。
8·將粗產物7於加熱下溶解於乙醇(大約1〇〇毫升)及水(大約 100毫升）中，並令其靜置隔夜。將該反應混合物濃縮乾燥，然後 重新溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水 溶液洗鲦該反應混合物’並用硫酸鈉乾燥去除其水分，而將之濃 縮乾燥。將殘留物用乙酸乙酯/庚烷(2 :丨)及一些二氯甲烷結晶沈 澱。所產生之沈澱物用乙酸乙酯/庚烷(2 :丨）洗滌，然後於濾紙上 133 200940523 乾燥’而得到化合物8 (9.68公克，77°/。，於二步驟）。
1〇·將35%之氳氧化納水溶液(13〇毫升)及溴乙酸三級丁醋 (tert_bUtyl bn>_cetate) (9, U.6 毫升，8〇 〇 毫莫耳)依序加至一 1 冷，由化合物8 (9.68公克，26.6毫莫耳)及氣化四正丁基餘睡 (n-B_C1) (2.44公克，8.79毫莫耳)溶於二氯甲燒(13〇毫升脚: 成〇谷液巾，並將該反應混合物於室溫下餅Μ小時，然後將水 2其巾。將有機層分離收集，並用水洗即次），制硫酸納乾 膠’庚燒/乙酸乙酯4: 1至3: 1)純化之。結果產生化合物u 9 公克，94°/〇)。
11 、tt除其水分’而將之濃縮乾燥。將殘留物利用管柱色層分析法 將一由化合物10 (11.80公克，24.7毫莫耳)及三氟乙酸 )/25毫升，324毫莫耳)溶於二氯甲燒(125毫升)所組成之溶 、下攪拌2·5小時。將該反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯與 直^、發^次)及加入二氯甲燒與之共蒸發(2次）。將殘留物置於 二下乾燥1天，產生化合物11 (10.26公克，99%)。 致連缝基盧！元AC-38之免處丄2_((4_(2_氣冬甲苯磺醢 •斗二氳-2Η-苯並[b】【l，4】鳴嗪_3_基)甲氧基)乙酸 134 } 200940523
DIAD PPh3
THF -10 °C 3·將一由偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(149毫升，719毫莫耳) • 溶於無水四氫呋喃(200毫升)所组成之溶液於30分鐘内加至一由 2-硝基苯紛(2-nitrophenol) (1，1〇〇 公克，719 毫莫耳）、2,3-環氧-1-• 丙醇(glycido1) (2, 50.0毫升，719毫莫耳)及三苯基膦(PPh3) (189 公克’ 719毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(800毫升)所組成之溶液中， Ο 於此同時將溫度維持在_i〇°c至-5t之間。將該反應混合物於此溫 度範圍内揽拌1小時，然後繼續於室溫下進行隔夜攪拌。將該反 應混合物濃縮乾燥’再將殘留物於甲苯中攪拌溶解。過濾該溶液， 然後將濾液濃縮乾燥。利用管柱色層分析法(矽膠，甲苯/丙酮95 : 5)純化’產生化合物3 (114.25公克，81%)。
OH 〇^A/〇h HCI〇4 Ηζ〇 -·
dioxane rt-> 50 °C 〇 4.將過氯酸(4.96毫升，57.4毫莫耳)加至一由化合物3(56,02 公克’ 287毫莫耳)溶於(1124毫升)及水(856毫升)所組成之溶液 中’並將該反應混合物於5(TC下隔夜攪拌。將反應混合物之體積 濃縮至原來之一半’然後加入飽和之碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙 酯萃取水層（二次）’然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層。 用硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，接著將有機相濃縮乾燥。利用 管柱色層分析法(梦膠，庚燒/乙酸乙酯2 : 3至1 : 2)將該殘留物純 化’得到化合物4之產率（47.45公克，78%)。 135 200940523
OH Ο^λ^ΟΗ T_g pyridine 0°C->rt
5.將三級-丁基二甲基氯梦烷㈣七吻⑷⑽㈣吻丨—) (36.9公克，245毫莫耳)加至一由化合物4 (47 45公克，223毫莫 耳)溶於吡啶(117毫升)所組成之溶液中，於此同時用冰浴冷卻。於 室溫下攪拌該反應混合物2小時。而之後濃縮乾燥，並加入甲苯 與之共蒸發。再將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中，並用水及飽和 軋化鋼水溶液洗條。接著用硫酸納乾燥去除水分，而濃縮乾燥得 到化合物5 (77.94公克，1〇〇%)。 DMS0
CH2CI2 -78 °C -> rt
oxalyl cNoride B3N 6.將一由一甲基亞石風(DMS0) (35.0毫升’ 500毫莫耳)溶於二 氯甲烷(1公升)所組成之溶液於1小時内以滴流方式加至一由草醯 氣(oxalyl chloride) (25.0毫升，286毫莫耳)溶於二氯甲烷(5〇〇毫升) 所組成之溶液中，與此同時將其内部溫度維持在_65。〇以下。將一 由化合物5 (77.94公克，221毫莫耳)溶於二氯甲烷(500毫升)所組 成之A液於30分鐘内以满流方式加至該溶液中，與此同時將溫度 維持在_65°C以下。將反應混合物於-78°C下繼續攪拌45分鐘，然 後加入三乙胺(Et3N)(166毫升’1.190莫耳)。當反應混合物K_78t： 下被攪拌45分鐘之後，讓該反應混合物回溫至室溫，並繼續攪拌 1小時。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應混合物，並用硫酸鈉 乾燥去除其水分並濃縮乾燥。將殘留物重新溶解於乙醚(Et2〇)中， 然後過滤溶液’並將滤液濃縮。濃縮之殘留物於—小層碎砂上被 過濾(庚烷/乙酸乙酯4 : 1)，並且被結晶（二異丙醚/庚烷），產生化 合物6(23.15公克，32.1%)。將母液再濃縮及再結晶(庚烷），結果 200940523 又再產生化合物6 (3.20公克，4%)。將母液濃縮並利用管柱色層 分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯4 : 1至3 : 1)純化，接著再加以結晶 (乙醚/庚烷），得到化合物6 (4.16公克，6%)。合併所有之結晶， 得到化合物6 (30.51公克，42%)。
❹ 7.將一由化合物6 (24.36公克，74.9毫莫耳)及10%鈀碳催化 劑(Pd/C) (2.4公克，23毫莫耳)溶於乙醇(350毫升)所形成之混合物 於一個1公升之殺菌釜中於60°C及氮氣氣壓下攪拌。經過加壓之 後’反應槽内之氫氣達到大約7巴，當激烈攪拌時，壓力迅速下 降。重覆數次加壓使反應槽之氫氣壓力達到大約7巴，直到壓力 幾乎維持不變達1〇分鐘為止。然後將反應混合物於60°C及4巴下 隔夜攪拌。將該反應混合物用矽藻土過濾，再用乙醇沖提之。將 濾液濃縮，並加入庚烷與之共蒸發，並利用管柱色層分析法(矽膠， 庚烷/異丙醚9: 1至4: 1)純化之，產生化合物7(14.75公克，71°/〇)。
7.將 2-氯-6-甲苯橫醯氯（2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride) (8, 7.82公克’ 34.8毫莫耳)加至一由化合物7 (8·83公克， 31.6毫莫耳)溶於吼啶(7.67毫升，95.0毫莫耳)所組成之溶液中， 並將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌。於該反應混合物中加入二 氯乙烷及水。將有機相分離，並用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌， 並用硫酸鈉乾燥去除水分且濃縮乾燥產生粗產物9,其可直接被使 137 200940523 用於下一步驟中。
10·將1M之鹽酸(50毫升，50毫莫耳 合物9溶於乙醇(200毫升)所組成之溶液中， 5〇宅莫耳)水溶液加至由粗製化 t溶液中，並將該反應混合物於 室溫下隔錢拌。將該反應混合物濃縮乾燥，並讀轉於二氯· 甲燒中，然後用飽和之碳酸錢水溶液洗賊溶液。用硫酸_ _ 燥去除水分並_。所得到之殘留物_管柱色層分析法(娜， 步驟) 庚烷/乙酸乙酯2 : 1)純化之，產生化合物1〇(7乃公克，，二
12.將35%之氫氧化鈉水溶液(11〇毫升)及溴乙酸三級丁酯 (tert-butyl bromoacetate) (11，9.57 毫升，65.7 毫莫耳)依序加至—冰 冷由化合物10 (7.75公克，21.9毫莫耳）及氯化四正丁基銨鹽 (n-BmNCl) (2.00公克，7.23毫莫耳)溶於二氣曱烷(110毫升)所組 成之溶液中。將該反應混合物於室溫下攪拌4小時，然後將水加 入其中。將有機相分離’並用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用 硫酸鈉乾燥去除水分且濃縮。將濃縮之殘留物利用管柱色層分析 法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯4 : 1)純化之。結果產生化合物12 (9 98 公克，92%)。 138 200940523
\ 13·將—由化合物12 (9.98公克，2(U毫莫耳)及三氣乙酸 - (TFA) (20亳升，260毫莫耳)溶於二氯甲烷〇〇〇毫升)所組成之溶 . 液室溫下攪拌2小時。將該反應混合物濃縮乾燥，並加入甲笨= 之共蒸發(2次)及加入二氯甲烷與之共蒸發(2次）。將殘留物移置 〇 於一裝有二氯甲烷之瓶子内，濃縮並於真空下隔夜乾燥，產生化 合物 13 (8.50 公克，103%)。 蜜崖禮基礎單$ AC-39之合成：2-((4-(2_(三氟甲基)苯磺醯 基)-3,4·二氫JH-苯並[b] [I，4】噁嗪各基)甲氧基)乙酸（AC_39)
15.將 2-(二狀甲基）本續酿乳（2-(trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride) (14，8.50 公克，34.8 毫莫耳)加至一由化 合物7 (8.83公克，31.6毫莫耳)溶於吡啶(7.67毫升，95.0毫莫耳) 所組成之溶液中。於室溫下隔夜攪拌該反應混合物《於該反應混 合物中加入二氯甲烷及水。將有機相分離收集，並用飽和氯化鈉 水溶液洗滌。且濃縮乾燥後得到粗產物15，其可直接被使用於下 一步驟中。 139 200940523
16·將1M鹽酸水溶液(50毫升’ 50毫莫耳)加至粗產物15溶 於乙醇(200毫升)之溶液且於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。將反 應混合物濃縮乾燥’並重新溶解於二氯甲烷中，用飽和之碳酸氫 鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥去除其水分，並濃縮乾燥。殘留物 利用管柱色層分析法(矽膠’庚烷/乙酸乙酯2:1)加以純化，得到化 合物16 (10.29公克’ 78%，於二步驟）。
18·將35%氫氧化鈉水溶液（125毫升）及溴乙酸三級·丁酯 (tert-butylbromoaCetate)(17，10.83 公克，74.4 毫莫耳)依序分別如 至一冰冷’由化合物16 (10.29公克，24.81毫莫耳)及氯化四正丁 基铵鹽(n-BmNClX2.28公克，8 19毫莫耳;)溶於二氣甲烷〇25毫升) 所組成之溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物4小時，然後將水 加入其中。將有機層分離收集，並用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌 之’用硫酸鈉乾燥去除水分且濃縮乾燥。殘留物利用管柱色層分 析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯4:1)加以純化，得到化合物18 (11.65 公克，93%)。 200940523
19·將一由化合物18 (11.55公克，22.98毫莫耳)及三氟乙酸 (TFA)(20毫升’ 260毫莫耳)溶於二氣甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶液 - 於室溫下攪拌2小時。將該反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯與 . 之共蒸發(2次)及加—氣甲燒•與之共蒸發(2次）。將殘留物移置 於一裝有二氯甲烷之瓶子内，濃縮並於真空下隔夜乾燥。結果產 0 生化合物19 (10.18公克，103%)。 酸建構基礎單元AC-40之合成：3-((W4-甲氧基·2,6-二甲苯磺 醯基)哌啶-2-基)甲氧基)丙酸（AC-40)
3.將 2_哌啶甲醇(2-Piperidinemethanol) (1，8.1 公克，70 u 毫 莫耳)置入丙酮(350毫升）中使成懸浮溶液。於該懸浮溶液中，加入 碳酸鉀(19.4公克’ 140.22毫莫耳），接著再加入磺醯氯2a (181公 克，77.12毫莫耳）。將該混合物於50°C下隔夜攪拌。於冷卻至室 溫後，將反應混合物過滤’並將滤液蒸發至乾燥。利用管柱色層 分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 1)純化殘留物’得到白色固體之 化合物3 (12.9公克’ 59%)。 141 200940523
5.將氣化四丁基銨鹽(BwNCl) (3.7公克，13 48毫莫耳)加至 -由醇類化合物3 (12.8公克，40.84毫莫耳)溶於甲苯(細毫升) 所組成之溶液中。將該反應混合物冷卻至〇〇c，然後加入35%之氫 氧化鈉水溶液(250毫升），接著再以滴流方式加入由3_溴丙酸三級
丁酯(tert-butyl 3-bromopropionate) (4, 8.2 毫升，49.01 毫莫耳)溶 於甲苯(5〇 $升)所組成之落液。將該混合物於室溫τ隔夜授摔。 接著將有機層分離收集，並用水洗務直至阳值呈現中性為止，用 硫酸鋼乾燥去除水分，濃縮且加人m並與之絲發( 利用管柱色層分析法(将，庚跳酸乙酿4: υ純化^物。結 果得到黃色油狀之化合物5 (11.2公克，62%)。
6·將化合物三級-丁醋s (10 9公克，24 68毫莫耳)溶解於二 鼠甲乾(150毫升)中。於該溶液中加人三氟乙酸(tfa) (75毫 並將該混合餐室溫下喊攪拌。接著將反應混合物濃縮，並加 入甲苯與《共蒸發(3次)及加人二氣甲燒與之共蒸發(3次）。 然後利用管柱色層分析法(卿，庚燒/乙酸乙醋2 : i + 2 酸)純化粗殘留物。最後再加人甲苯與之共蒸雜次)及加入二氯甲 142 200940523 烷與之共蒸發(3次）’得到黃色油狀之化合物6 (9.2公克，97%)。 _酸建構基礎單元AC-41之合成：2-ma-甲氳某-2, 6·二甲 苯磺醯基)痕啶：基)乙氧基)乙酸（A041)
3·將三乙胺(Et3N)(14.1毫升，1〇9毫莫耳)加至一由2-哌啶乙 醇(2-piperidineethanol) (2，5.63 公克，43.6 毫莫耳)溶於二氯甲烷 (200毫升)所組成之溶液中。於〇°C下將4_甲氧基_2,6_二甲苯磺醯 氯（4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonyl chloride) (1，10.23 公 克，43.6毫莫耳)加至該溶液中。將該反應混合物於〇乞下攪拌1 小時’然後於室溫下隔夜攪拌。加入1M鹽酸水溶液(150毫升)且 於二相分離之後’將有機層用飽和氯化鈉水溶液(150毫升)洗滌， 用硫酸鈉乾燥去除水分，並蒸發至乾燥，得到化合物3 (丨4.85公 克，104%)。 ❹ A o=s=o or .OH + Br n-Bu4NCI aq NaOH -^ toluene 0°Ctort
A 0=?=0 O 丨 5·將氣化四正丁基按鹽(n-BiXjNCl) (4.04公克，i45毫莫耳） 加至一由醇類化合物3 (14.8公克’43.6毫莫耳)溶於甲苯(2〇〇毫升） 所組成之溶液中。當該反應混合物被冷卻至0¾之後，加入35% 之氫氧化鈉水溶液(200毫升），接著再以滴流方式加入溪乙酸三級 -丁酿(tert-butyl bromoacetate) (4, 9.53 毫升，65.4 毫莫耳）。將兮反 143 200940523 應混合=於室溫下攪拌3小I接著將有機齡離收集，並用邮 =20〇 $升)_’職_祕絲料，且蒸發絲燥 管柱色層分析法(石夕膠，廣、赌7 4 . υ純化殘留物，得到化 & 物 5 (12.90 Α 克 ’ 67%，於二步驟）。
6.將6Μ《氫氧化鋼水溶液(95毫升)加至一由酿類化合物5 (12·9〇公克’ 29.2毫莫耳)溶於四氫吱喃(Μ毫升)及甲醇⑻毫升) 所組成之減中。，_丨小時後，將有機_蒸發移除，並於叱 下加入6M之鹽酸(95毫升)水溶液。用乙酸乙酿(5〇〇毫升)萃取該 混合物，用硫酸滅燥去除水分且加人乙_之共蒸發(2次），得 到化合物6 (11.07公克，98%)。 -Ν-
酸建構基礎單元4CI43A^LL2-(2-(4-甲氧基-2,6·二甲基 苯基苯續醯胺基）乙氧基)乙酸（AC-43)
踩Srt 1 16.將一由磺醯氣8 (10.1公克，43〇毫莫耳)溶於二氯甲烷 (100毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一被攪拌及被冷卻，由苯 胺(aniline)(15 ’ 3.92毫升，43.〇毫莫耳)及呢淀〇〇 4毫升，129毫 莫耳)各於一氣甲坑(250氅升)所組成之溶液中。於室溫下攪拌該反 應混合物3小時。用0.5M硫酸氫鉀水溶液(100毫升)及飽和碳酸 144 200940523
並將其蒸發至乾燥’得到粗製磺醯胺化合物ποια公克， 119%) 〇
17·將一由前步驟得到之磺醯胺化合物16 (14·72公克，最大 43.0耄莫耳)及氯化四正丁基铵鹽5〇公克，5 4〇毫莫 耳)溶於二氣甲烷(150毫升)所組成之溶液冷卻至〇°c，然後加入 35%之氫氧化鈉水溶液(150毫升）。經過1〇分鐘之後，加入溴乙酸 三級-丁酯(tert-butylbromoacetate)(5, 11.2 毫升，76.0 毫莫耳)及於 室溫下攪拌該反應混合物3小時。將二層分離；有機層用水(3 x 200 毫升)洗滌。用硫酸鈉乾燥去除有機層之水分且蒸發至乾燥，得到 粗製酯化合物17 (22.6公克，130%)。
18.將一由4M氫化鋰鋁(LiAlH4)溶於乙醚(20.9毫升，84.0毫 莫耳)所組成之溶液以滴流方式加至一被攪拌及被冷卻（至〇。〇,酯 化合物17 (22.6公克，最大43.0毫莫耳)溶於四氫呋喃(225毫升) 所組成之溶液中。於完成添加後，於0°C下攪拌該反應混合物15 分鐘，並加入硫酸鈉.10結晶水(Na2SO4.10H2O)，直至氣體發生停 145 200940523 止為止且於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。將混合物經由—小片 含有硫酸鈉之舖墊過濾，然後將濾液蒸發至乾燥。該粗產物利用 管柱色層分析法(珍膠’庚燒·/乙酸乙酯2:1)加以純化，得到醇化合 物18 (11.25公克，78%，於三步驟）。
n-Bu4NQ 35% NaOH N CH2Cl2 〇=S=0
Qf ^0H 5 0〇ctort [〇Ί〇ι0、/ · 18 19 ’ 19.於0°C下將35%之氫氧化鈉水溶液(120毫升)加至—由前 © 步驟得到之醇化合物18 (11.24公克，33.5毫莫耳)及氯化四正丁基 銨鹽(n-Bu4NCl)(992毫克，3.57毫莫耳)溶於二氯甲烷(12〇毫升） 所組成之溶液中’然後接著加入溴乙酸三級_ 丁酯（tert_butyi bromoacetate) (5, 7.43毫升’ 50.3毫莫耳）。於室溫下攪拌該反應混 合物。經過3小時之後，將二層分離；有機相用水(3 X 25〇毫升） 洗滌。用硫酸鈉乾燥去除有機層之水份，並將有機相蒸發至乾燥。 殘留物利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯3:1)加以純化， 得到黃色油狀之酯化合物19 (12.00公克，8〇%广 ❹
=s=o
NaOH (aq) THF, MeOH rt
20.將4M之氫氧化鈉水溶液(200毫升，8〇〇毫莫耳)加至— 酯化合物19 (12.00公克26.70毫莫耳)溶於甲醇(2〇〇毫升)及四氫 呋喃(200毫升)所組成之溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物。經 146 200940523 過3小時之後，將有機溶劑芪 液⑽毫升)加以酸化。接著目邵份㈤_鹽酸水溶 硫酸納錄絲讀麵水層1 構基礎單元2〇(11‘27公克，107%)。心、、發至絲，得到建 三氣甲某、芏媒碰妝 (ac_44) (aci〇〇 4- ΜΕ2〇〇6〇〇〇ι^ 41)
8·將前步驟得到之醇化合物2 (4.3公克，37.2毫莫耳)置入丙 酮(150毫升）中使成懸浮溶液。於該懸浮溶液中，加入碳酸鉀(1〇27 公克，74.3毫莫耳）及2-(三氟甲基）苯磺醯氯 (2-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride) (7，10 公克，4〇9 毫 莫耳）。將該混合物於50°C下隔夜攪拌。於冷卻至室溫後，將反應 混合物過濾，並將濾液於減壓下蒸發至乾燥。利用管柱色層分析 法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯2:1)純化粗產物。結果得到8.95公克(75%) 之醇化合物8。
n-Bu4NCi (cat) 35% NaOH Toluene 0 °C to rt
9·將氯化四正丁基銨鹽(n-Bu4NCl)(2.54公克，9.1亳莫耳)加 至一由前步騾得到之醇化合物8 (8.95公克，27.7毫莫耳)溶於甲苯 147 200940523 (100毫升)所組成之溶液中。將該混合物冷卻至〇〇c，然後加入。 之氫氧化鈉水溶液（100毫升），接著再加入溴乙酸三級-丁妒 (tert-bUtylbr〇m〇acetate)(4 ’ 6.05 毫升，41.5 毫莫耳）。;過…田 ^ 撥拌3小時之後，於TLC (赠，庚燒/乙酸乙酿2“二 到有起始反應物質存在。將有機層分離收集，並用水(4 χ 2⑽毫升τ' 及飽和氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌，直至ρΗ值呈現中性為 1。 接著用硫酸域燥去除水分，並於下將其_。朗物之純 化係將粗產物加至管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯七丨），得 到11.57公克(96%)之酯化合物9。 于
10 1〇·將-酿化合物9 (11.S7公克，26·4毫莫耳）、6M氫氧化納 水溶液(88毫升，似毫莫耳）、甲醇(85毫升)及四氣咬喃⑽毫升） 等組成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。根據TLC之結果(矽膠， 庚燒/乙酸乙酯2:1)，該反應已完全進行。將該溶液於減壓下濃縮 以移甲醇。所得到之懸浮溶液於冷卻至〇t：下用6M鹽酸水溶液❹ (120毫升)加以酸化。加入二氯甲烷(3〇〇毫升)及經過二相分離之 後，水層用二氯曱烷(100毫升)萃取。用硫酸鈉乾燥去除合併後有 機相之水分，並於減壓下將其蒸發至乾燥，得到9 89公克(98〇/〇) 之叛酸化合物1〇。 單元被製備並用於合成;^太鉻昍>仆.♦物: 胺單元 結構式 名稱 148 200940523
AMI Cfhi N，N-二甲基-4-苯哌啶-4-胺 AM2 H 4-苯曱基-N,N-二甲基哌啶-4- 胺 AM3 Ν，Ν-二甲基-4-苯乙基哌啶-4-胺 AM4 H 1-(4-(3-氣苯基）旅咬-4-基)-4， 甲基派嗓 AM5 〇^F Q \ 1 -(4-(4-氟苯基）哌啶-4-基)-4- 甲基旅嗓 AM6 1-甲基-4-(4-苯哌啶-4-基)哌嗪 AM7 o^X H 1 -(4-苯甲基哌啶-4-基)-4-甲基 旅°秦 AM8 甲基-4_(4-苯乙基旅淀-4-基） 派嗓 149 200940523 AM9 1 -(4-苯派淀-4-基)-4-(D比淀-4- 基)α辰嗓 AM10 4-苯甲基-4-嗎啉環己胺 AM11 4-嗎琳基-4-苯ί哀己胺 AM12 4-私基_4-(^比洛燒-1-基)壤己胺 AMI 3 4-苯甲基-4-(吡咯烷-1-基)環己 胺 AM14 广 1-(3-氟苯基)-Ν1，Ν1-二甲基環 己燒-1，4-二胺 AMI 5 sN/ q^O-h2 Ν1，Ν1-二甲基-1-苯環己烷-1， 4-二胺 AMI 6 4-私基-4-(略淀-1 -基)壤己胺 150 200940523
AMI 7 KN .N \ 1-(4-氟苯甲基)-N1，N1-二甲基 壤己坑，4-二胺 AMI 8 4-苯甲基-4-(旅症-1-基)壤己胺 AMI 9 〇 4-(氣雜壤庚:fe-l-基)-4-苯甲基 環己胺 AM20 / N1，N1-二甲基-1-(2-甲基苯甲 基)環己烷-1，4-二胺 AM21 Ν1，Ν1-二甲基-1-苯乙基環己 燒-1，4-二胺 AM22 (4-苯甲基-4-嗎啉環己基）甲胺 AM23 j?〇 Ι-^Ν—-/ (4-嗎啉基-4-苯環己基）甲胺 AM24 1 -(4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1 -基)環己基)-N-甲基甲胺 151 200940523 AM25 N-甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基環己基）甲胺 AM26 N-甲基-1-(4-苯基-4-(吡咯烷 -1-基)環己基）甲胺 AM27 1-(4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基） 環己基)-N-甲基甲胺 AM28 cr N-甲基-1-(4-苯乙基-4十比咯烷 -1-基)環己基）甲胺 AM29 Ν,Ν-二甲基-4-(2-(甲胺基）乙 基)-1•苯ί杲己胺 AM30 / 1 -苯甲基-Ν,Ν-二甲基-4-(2-(甲 胺基）乙基)環己胺 AM31 Ν,Ν-二甲基-4-(2-(甲胺基）乙 基)-1-苯乙基J幕己胺 AM32 H Ν-曱基-2-(4-苯基-4-(吼咯烷 -1 -基)ί哀己基）乙胺
152 200940523
AM33 4 2_(4-私甲基-4-( °比洛燒_ 1 基） 環己基)-N-甲基乙胺 AM34 A Η N-甲基-2-(4-苯乙基-4-卜比咯烷 -1-基)壤己基）乙胺 AM35 N·甲基_3_(4·琴基_4·(ϋ比洛板 1-基)壤己基）丙-1-胺 AM36 3-(4_苯甲基·4_(σ比洛燒-1 _基） 環己基)-Ν_甲基丙-1-胺 AM37 Ν-甲基-3-(4-苯乙基-4-(吡咯烷 -1 -基)5幕己基）丙_1 _胺 AM38 Ν,Ν-二甲基-4-(3-(甲胺基）丙 基)-1-苯基壤己胺 AM39 0 F 3·(4_(3_氣苯基）-4-( 0比哈規-1 _ 基)環己基)-Ν_曱基丙_1_胺 AM40 /^yN— HN X Ν,Ν-二甲基-4-(吡啶-4-基)-哌 啶-4-胺 153 200940523 啶-4-胺 AM41 ό 2-(4-(乳雜壤庚燒-1-基）-4-苯 環己基)-N-甲基乙胺 AM42 3-(4-(氮雜環庚烷-1 -基)-4-(3-鼠苯基壤己基)-N-甲基丙-1-胺 AM43 1 jO /N>o^N ^NH N，N-二甲基-4-(2-(甲胺基）乙 基)·1·(σ比症-3·基)壤己胺 AM44 1 K Ν，Ν-二甲基-4-(°比淀-3-基）旅 啶-4-胺 AM45 4-( σ比淀-4-基）旅淀-4_基）氣基 甲酸三級丁基甲酯 AM46 H 1 _(4-(3 -氣苯基）旅淀_4_基)-4· 甲基略漆二氫氯酸鹽
胺化合物AMI至AM9之合成 方法A 200940523
第 1 階段：將 N-Boc-哌啶酮(N-Boc-piperidone)(15 毫莫耳）、 ' 相對應之胺化合物(15毫莫耳)及苯並三唑(15毫莫耳)置入苯(60毫 升)並於回流下加熱’其中使用Dean-Stark水分離器。然後於減壓 . 下將溶劑移除。所得到之粗產物於無進一步純化下繼續被使用。 - 第2階段：於0°C下將相對應之苯並三唑反應產物(12毫莫耳) 〇 溶於四氫呋喃之溶液以滴流方式加至一由Grignard試劑溶於四氫 呋喃(60毫莫耳)所組成之溶液中。將該反應混合物加熱至25。〇， 並於該溫度下攪拌16小時(以TLC監控）。然後將該反應混合物冷 卻至0°C，並加入飽和氣化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物。 有機相部份連續用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。且用硫酸鈉乾燥 去除水分。將溶劑移除後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽 膠，二氯甲垸/曱醇98:2至95:5)純化之。 第3階段：於〇°C下將三氟乙酸(TFA)(2〇%二氯甲烷溶液，5 〇毫升/毫莫耳)加至受Boe·保護之化合物中。然後將該混合物於室溫 下攪拌3小時(以TLC監控）。將溶劑完全移除後，所得到之粗產 物(三氟乙酸鹽)於無進一步純化下繼續被使用。
方法B
第1階段：將氰化钾(24毫莫耳)及二甲胺(22毫莫耳)加至一 由Boc-旅啶酮(B〇c-piperid〇ne)(20毫莫耳)溶於乙醇(20毫升)及水 155 200940523 (ίο毫升)混合液所組成之溶液中。將該反應物於25t下揽摔72小 時(LCT監控）。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋。然後連續用水、 硫酸鐵水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗務有機相，且接著用硫酸納 乾燥去除水分。將溶劑於減壓下移除後，所得到之粗產物於無進 一步純化下繼續被使用。
第2階段：將氨基腈(aminonitrile)(l5毫莫耳)溶解於四氫咬喃 (100耄升）中’並將溶於四氫吱喃(30毫升）中之相對應Grignard試 劑(60當莫耳)於或氣氣壓下以滴流方式加入該溶液中，於此同時 用冰冷卻之。將該反應混合物加熱至25°C，並於此溫度下授拌36 小時(以TLC監控）。當反應結束時’加入氯化铵水溶液(1〇〇毫升）， 然後將該混合物用乙酸乙酯萃取。接著用水及飽和氯化鈉水溶液 洗務有機相。再以硫酸納乾燥去除水分並濃縮之。該粗產物利用 管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇98:2至95:5)純化之。 第3階段：於〇°〇下將三氟乙酸(TFA)(20%二氯甲烷溶液，5 毫升/毫莫耳)加至受Boc-保護之化合物中。然後將該混合物於室溫 下攪拌3小時(以TLC監控）。將溶劑完全移除後，該粗產物(三氟 乙酸鹽)於無進一步純化下繼續被使用。 胺單元AM1至AM9 編碼 nr2 R1 方法 名稱 AM1 NMe2 V〇 B N，N-二甲基-4-苯哌 咬-4-胺 AM2 NMe2 B 4-苯f基-N，N-二甲 基哌啶-4-胺 AM3 NMe2 B N，N-二甲基-4-苯乙 基旅峻-4-胺 Θ 156 200940523 AM4 A 1-(4-(3-氟苯基)哌啶 -4-基)-4-甲基哌嗪 AM5 \J〇rF A 1-(4-(4-氟苯基)哌啶 -4-基)-4-甲基哌嗪 AM6 'Ό A 1-甲基-4-(4-苯哌啶 -4-基)《辰嗓 AM7 A 1-(4-苯甲基哌啶-4- 基)-4-甲基哌嗪 AM8 A 1-甲基-4-(4-苯乙基 旅淀-4-基)旅嗓 AM9 V〇 A 1-(4-苯旅淀-4-基)-4-(ntb淀-4-基)派 嗪
胺化合物AM10至AM21之合成 方法A
第1階段：將環己-1，4-二酮單乙二醇縮酮(cyclohexane-1， 4-dione monoethylene ketal)(15毫莫耳）、相對應之胺化合物(15毫 157 200940523 莫耳)及苯並三唑(15毫莫耳)置入苯(6〇毫升)並於回流下加熱，其 中使用Dean-Stark水分離器。然後於減壓下將溶劑移除。所得到 之粗產物於無進一步純化下繼續被使用。 第2階段：於〇°C下將相對應之苯並三唑反應產物(12毫莫耳） /容於四虱吱喃之/表液以滴流方式加至一由Grignar(j試劑溶於四氫 呋喃(60毫莫耳)所組成之溶液中。將該反應混合物加熱至乃它， · 並於此溫度下攪拌16小時(以TLC監控）。然後將該反應混合物冷 — 卻至0°C，並加入飽和氣化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物。. 有機相連續用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著用硫酸鈉乾燥去. 除水分。將溶劑移除後’所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽 © 膠’二氯甲烷/甲醇98:2至95:5)純化之。 第3階段：於0°C下將Grignard產物（105毫莫耳)緩緩加至一 由濃鹽酸及水組成之溶液(1:1，88毫升）中。將該反應混合物於25。〇 下攪拌20小時。然後用乙酸乙酿萃取該混合物二次(每次1〇〇毫 升）。接著用5N氳氧化鈉水溶液將萃取液調整成鹼性。用二氯甲 燒萃取該溶液三次(每次100毫升）。有機相用硫酸鈉乾燥去除水 分’並加以濃縮。該產物於無進一步純化下繼續被使用。 弟4階段.於25 C下將離子交換樹脂Amberlyst A21 (40公克）q 加至一由酮化合物(40毫莫耳)溶於絕對酒精(2〇〇毫升)組成之溶液 中。將該反應混合物於25°C下攪拌20小時。過濾去除離子交換樹 脂’並以乙醇洗滌二次，每次200毫升。將合併後之有機相濃縮 乾燥。所得到之粗產物於無進一步純化下繼續被使用。 第5階段：於氬氣氣壓下將氫化鋰鋁(LAH)(77毫莫耳)加至無 水四氫呋喃(400毫升）中。將該反應混合物升溫至60°C，然後以滴 流方式將一由將化合物(〇xime)(38.5毫莫耳)溶於四氫咬喃(90亳升） 組成之溶液加至該混合物中。將該反應混合物於60°C下攪拌4小 158 200940523
方法B 時錢冷卻之。於冰浴冷卻之下將水(刚毫升)以滴流方式加入 該混合物中。接著_勝過_溶液。水相部份用6酸乙醋萃取。 將合併後之有機相麵後，且得雜產物，刺用管柱色層分析
第1階段：將氰化鉀(24毫莫耳)及相對應之胺化合物(22毫莫 耳）加至一由環己-1，4_二_單乙二醇縮酮（cycl〇hexane_i，4_di〇ne monoethylene ketal) (20毫莫耳)溶於乙醇(2〇毫升)及水(1〇毫升)混 合液所組成之溶液中。將該反應混合物於25^下攪拌72小時(以 TLC監控）。然後以乙酸乙酯稀釋該反應混合物。接著連續用水、 〇 硫酸鐵水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相。接著用硫酸鈉乾 燥去除有機相之水分。將溶劑於減壓下移除後，該粗產物於無進 一步純化下繼續被使用。 第2階段：將氨基腈(aminonitriieX!5毫莫耳)溶解於四氫呋喃 (1〇〇毫升）中，並將溶於四氫咬喃(30毫升）中之相對應Grignard試 劑(60晕莫耳)於氬氣氣壓下以滴流方式加入該溶液中，於此同時 用冰冷卻之。將該反應混合物加熱至25°c，並於此溫度下攪拌36 小時(以TLC監控）。當反應結束時’加入氯化銨水溶液(100毫升）， 然後將該混合物用乙酸乙酯萃取。接著用水及飽和氯化鈉水溶液 159 200940523 洗滌有機相，以硫酸鈉乾燥去除水分並濃縮之。該粗產物利用管 柱色層分析法(梦膠’二氯甲垸/甲醇98:2至95:5)純化之。 第3階段.於0 C下將鹽酸水溶液(6N，20毫升)加至乙縮酸(1〇 氅莫耳）中，然後將該混合物加熱至室溫，並於此溫度下攪拌丨6 · 小時(以TLC監控）。水相以乙酸乙酯洗滌之，且以氫氧化鈉水溶 液(6N)將其pH值調整至大約為14左右。用二氯甲烷萃取該水相。 而有機相則接連用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌之。用硫酸鈉乾燥 去除該混合物之水分，並於減壓下將溶劑移除。該粗產物於無進-一步純化下繼續被使用。 - 弟4階段.於25 C下將離子交換樹脂Amberlyst A21 (40公克）❿ 加至一由酮化合物(40毫莫耳)溶於絕對酒精(2〇〇毫升)組成之溶液 中。將該反應混合物於25。(：下攪拌20小時。過濾去除離子交換樹 脂，並以乙醇洗滌二次，每次200毫升。將合併後之有機相濃縮 乾燥。該粗產物於無進一步純化下繼續被使用。 第5階段：於氬氣氣壓下將氫化鋰鋁(LAH)(77毫莫耳)加至無 水四氫呋喃(400毫升）中。將該反應混合物升溫至6〇它，然後以滴 流方式將一由肟化合物(〇xime)(38.5毫莫耳)溶於四氫呋喃(9〇毫升） 組成之溶液加至該混合物中。將該反應混合物於60°c下攪拌4小 ❹ 時，然後冷卻之。於冰浴冷卻之下將水(1〇〇毫升)以滴流方式加入 該混合物中。接著以矽膠過濾該溶液。水相部份用乙酸乙酯萃取。 將合併後之有機相濃縮而得到粗產物，其利用管柱色層分析法(砂 膠，二氣甲烷/甲醇95:5至90:10)純化之。
方法C 160 200940523
第1階段：將40%之二甲胺水溶液(116毫升，〇 92莫耳)或相 對應之胺化合物（0.92毫莫耳）、環己_丨，4•二嗣單乙二醇縮_ 約 （cyclohexane-l，4-dione monoethylene ketal) (3〇.〇 公克，0.192 莫耳） 及氰化鉀(30.0公克，0.46莫耳)加至一由4N鹽酸(5〇毫升)及甲醇 (30毫升)組成之溶液中，於此同時用冰浴冷卻該反應混合物(如果 未使用40%之一甲胺么液時，則必須另外加水(〇.1毫升/每毫莫耳 胺化合物）。將該反應混合物於室溫下攪拌72小時，然後於加入水 (80毫升)後’用乙醚萃取該混合物(4 X 1〇〇毫升）。於溶液經過濃 縮之後’殘留物重新被溶解於二氯甲烷(200毫升）中。且用硫酸錢 隔夜乾燥去除水分。濃縮有機相’得到一白色固體之縮酮化合物。 第2階段：於氬氣氣壓下及冰浴冷卻之下將溶解於四氫吱喃 ❹ （210毫升）中之氨基腈(aminonitrile)(0.1毫莫耳)以15分鐘之時間加 至一含相對應Grignard試劑(0.198毫莫耳)之溶液中，然後將該混 合物於室溫下揽摔16小時。於進行反應混合物之純化時，將飽和 氯化铵水溶液(150毫升)於冰浴冷卻之下加入該反應混合物中，然 後以乙醚萃取混合物三次(3 X 100毫升）。有機相部份則用水(1〇〇 毫升)及飽和氯化銨水溶液以搖動方式萃取，並加以濃縮之。該粗 產物重新溶解於甲乙酮(280毫升）中，並且於冰浴冷卻之下將氯三 甲基碎燒(chlorotrimethylsilane)(18.8毫升，0.15莫耳)加入該混合 物中。經過6小時反應時間之後，可分離出白色固體之氫氯酸鹽。 161 200940523 、、第3階段：將該氫氯酸鹽(35.2毫莫耳)溶解於7 51^之鹽酸水 溶液(36毫升）中，然後將該溶液於室溫下攪拌％小時。當=解反 應L束時，用乙醚(2 X 5〇毫升)萃取反應混合物。接著用5Ν氫氧 化鈉水溶液將水相部份調整成驗性，然後於冰浴冷卻下以二氯甲 烷(3 X 50毫升)萃取該水相且濃縮。該粗產物於無進一步純化下繼 續被使用。 第4階段：將酮化合物(46毫莫耳)及鹽酸羥胺(hydr〇Xyiamine hydrochloride)(4.8公克’ 69毫莫耳)溶解於絕對酒精(12〇毫升）中。· 然後於將離子交換樹脂AmberlystA21 (30.67公克，127.28毫克當 _ 量)加至該各液中。於室溫下攪拌該反應混合物。反應之過程以TLC ® 監控。將離子χ換樹脂過遽去除，並且於燒結上用乙醇(3 χ 毫 升)洗滌。將乙醇蒸餾移除而殘留物以5N氫氧化鈉水溶液調整其 pH值至11。將驗性之水相以水稀釋，並以乙酸乙酯(4 χ 3〇毫升） 萃取之。有機相以硫酸鈉乾燥去除水分，並被加以濃縮。 第5階段：於氧氣被排除之下將無水四氲呋喃(2〇〇毫升)於反 應初始加至一反應容器中，然後將氫化鋰鋁(LAH)(1，644公克，43 毫莫耳）加至其中。將該混合物加熱至60°C，然後將肟化合物 (oxime)(21.5毫莫耳)分成數個部份加至該混合物中。將該混合物 0 於内部溫度為60°C下攪拌8小時。反應之過程以TLC監控。於純 化時，小心將水(100毫升)加入混合物中，然後用矽藻土過濾該混 合物。留在濾紙上之殘留物以四氫呋喃洗滌之。將四氫呋喃於減 壓濃縮機上蒸餾移除。殘留物以5N氫氧化鈉水溶液調整其pH值 至11，並以乙酸乙酯(5x 20毫升)萃取之。有機相以硫酸鈉乾燥去 除水分，並加以蒸發。 胺單元AM10至AM21 編碼 nr2 R1 方法 名稱 162 200940523
AM10 v_v >〇0 A 4-苯甲基-4-嗎啉環己胺 AM11 八 V〇 B 4-嗎琳基-4-苯壤己胺 AMI 2 o V〇 B 4-苯基-4-(吼咯烷-1-基） 環己胺 AMI 3 o A 4-苯甲基-4-(吡咯烷-1- 基)環己胺 AM14 NMe2 C 1-(3-氟苯基）-Ν1,Ν1-二 甲基環己烷-M-二胺 AMI 5 NMe2 C N1，N1-二甲基-1-苯環己 烷-1，4-二胺 AMI 6 o v〇 C 4-苯基-4-(派淀-1-基）壤 己胺 AMI 7 NMe2 /j〇rF C 1-(4-氟苯甲基）-N1，N1-二甲基環己烷-1，4-二胺 AMI 8 o /〇0 C 4_本甲基-4_(旅淀-1_基） 環己胺 AMI 9 〇 /U〇 C 4_(氮雜琢庚燒_1-基)·4_ 苯甲基環己胺 AM20 NMe2 C Ν1，Ν1-二甲基-1-(2-甲基 苯甲基)環己烷-1，4-二胺 AM21 NMe2 C Ν1，Ν1-二甲基-1-苯乙基 壤己燒-1，4-二胺 163 200940523 胺化合物AM22至AM23之合忐_
弟1階段··於氬氣氣壓下及0°C下將一由（曱氧基甲基)三苯基 氯化膦((methoxymethyl)triphenyl-phosphonium chloride)(10 毫莫耳） 於無水四氫呋喃中組成之懸浮溶液以滴流方式加至一由三級_ 丁酸 鉀(potassium tert-butylate)(10毫莫耳)溶於無水四氫呋喃（1()毫升）❹ 所組成之溶液中’然後於該溫度下攪拌該混合物15分鐘。將一由 酮化合物(6毫莫耳)溶於無水四氫呋喃所組成之溶液於25¾下以 滴流方式加至該混合物中，然後於此溫度下攪拌該混合物16小 時。將該混合物冷卻至0°C，並以鹽酸水溶液(6N)使其酸化。於經 過室溫下攪拌1小時後’以乙酸乙酯萃取該混合物，水相部份則 以氫氧化鈉水溶液(5N)將其pH值調整成鹼性(大約為pH 11)，並 以二氯甲烷萃取水相。於經過硫酸鈉乾燥去除有機相之水分後， 溶劑於真空下被移除而該粗產物於無進一步純化下被進一步使 用。 ❹ 第2階段：於25°C下將離子交換樹脂Amberlyst A21 (40公克） 加至一由醛化合物(40毫莫耳)溶於絕對酒精(200毫升)組成之溶液 中。將該反應混合物於25°C下攪拌20小時。過濾去除離子交換樹 脂，並以乙醇洗滌二次，每次200毫升。將合併後之有機相濃縮 乾燥。該粗產物於無進一步純化下被進一步使用。 第3階段：於氬氣氣壓下將氫化鋰鋁(LAH)(77毫莫耳)加至無 水四氳呋喃(400毫升）中。將該反應混合物升溫至60。(：，然後以滴 流方式將一由將化合物(oxime)(38.5毫莫耳)溶於四氳咬喃(90毫升） 164 200940523 組成之溶液加至該混合物中。將該反應混合物於60°C下攪拌4小 時’然後冷卻之。於冰浴冷卻之下將水(100毫升)以滴流方式加入 該混合物中。接著以矽膠過濾該溶液。水相部份用乙酸乙酯萃取。 將合併後之有機相濃縮後而得到粗產物，其利用管柱色層分析法 (矽膠，二氣甲烷/甲醇95:5至9〇:1〇)純化之。 編碼 nr2 R1 名稱 AM22 /~Λ Ν Ο \_y aJ〇 (4-苯甲基-4-嗎啉環 己基）甲胺 AM23 Γ~\ Ν Ο v_y V〇 (4-嗎琳基-4-苯環己 基）甲胺 胺化合物AM24及AM25之合成
第1階段：於〇°C下將二異丙基乙胺(DIPEAX1.5克當量)及二 碳酸二-三級-丁酯(di-tert-butyl dicarbonate) (1.5 克當量)加至一由 環己基甲胺(cyclohexylmethanamine)(l克當量)溶於二氯甲燒(3毫 升/毫莫耳)所組成之溶液中。該反應溶液被加熱至25°C並於該溫 度下攪拌6小時(以TLC控制）。當反應完成時，反應混合物以二 氯甲烷稀釋之。所產生之有機相接連用水及飽和氯化鈉水溶液洗 蘇之。用硫酸納乾燥去除該混合物之水分，並於減壓下將溶劑移 除。該粗產物利用管柱色層分析法(矽膠，二氯曱烷/乙酸乙醋 被加以純化。 165 200940523 第2階段：將氫化鈉u·5克當量)及甲基碘(meth>d i〇dide)(10 克當量)加至一被冷卻，由受B〇c保護之胺化合物(丨克當量)溶於 四氫呋喃所組成之溶液中，然後於室溫下攪拌該反應混合物3小 時。當反應結束時(以TLC監控）’用水水解該混合物，然後於減 壓下將四氫呋喃移除。將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中，並接連 用水及乳化鋼水溶液洗務該溶液。有機相部份以硫酸納乾燥去除 水分，並被加以濃縮。該粗產物利用管柱色層分析法(碎膠，二氣 甲烷/乙酸乙酯8:2)被加以純化。 編碼 nr2 R1 名稱 AM24 γ~\ Ν Ν— v_y aJ〇 1-(4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪 基)環己基)-Ν-甲基甲胺 氺 AM25 /~Λ Ν Ν— \_ν V〇0 甲基-1-(4-(4-曱基哌嗪 -1-基)-4-苯乙基環己基）甲 胺** *合成所需之1 -(4-苯甲基-4-(4-曱基哌嗪_ 1 _基)環己基）甲胺係依照 合成胺22及AM23之方法所製備。 ❹ **合成所需之1_(4_苯甲基-4-(4-甲基哌嗪基)環己基）甲胺係依 照合成胺22及AM23之方法所製備。 遊化合物AM26至AM28之合成
166 200940523 第1階段：於氬氣氣壓下及o°c下將一由（甲氧基甲基)三苯基 氯化膦((meth〇xymethyl)triphenyl-ph〇sph〇nium eh丨oride)(1〇 毫莫耳) 於無水四氫呋喃中組成之懸浮溶液以滴流方式加至一由三級_ 丁酸 鉀(potassium tert_butylate)(10毫莫耳)溶於無水四氳呋喃（1〇毫升） 所組成之溶液中，然後於此溫度下攪拌該混合物15分鐘。將一由 .酮化合物(6毫莫耳)溶於無水四氫呋喃所組成之溶液於25它下以 • 滴流方式加至該混合物中，然後於此溫度下攪拌該混合物16小 時。將該混合物冷卻至〇°C，並以鹽酸水溶液(61^)使其酸化。於經 〇 過室溫下攪拌1小時後，以乙酸乙酯萃取該混合物，水相部份則 以氫氧化鈉水溶液(5N)將其pH值調整成鹼性(大約為pH u)，並 以二氯甲烷萃取水相。於經過硫酸鈉乾燥去除水分後，溶劑於真 空下被移除。所得到之粗產物於無進一步純化下被進一步使用。' 第2階段：於氬氣氣壓下將一含甲胺(2M之四氫呋喃溶液， 7.5耄升)及分子篩(4A，500重量百分比，以醛為基礎)之溶液加至 一由醛(10毫莫耳)溶於二氣甲烷(5〇毫升)所組成之溶液中然後 於25C下攪拌該混合物6小時。過濾該反應溶液，並將溶劑完全 移除，將該殘留物重新溶解於無水曱醇(5〇毫升）中，然後將該混 Ο 合物冷卻至〇°C。將硼氫化鈉(7.5毫莫耳)分成數個部份加至該^ 液中，然後將該混合物於25°C下授拌16小時。於冰浴下進行水解 反應，然後將溶劑於減壓濃縮機上移除。且該殘留物重新被溶解 於乙酸乙酯中。所產生之有機相接連用水及飽和氯化鈉水溶液洗 滌<，並用硫酸鈉乾燥去除其水分。溶劑移除且該得到之粗產物 於無進一步純化下被進一步使用。 第3階段：於0〇c下將二異丙基乙胺(DIpEA)(25毫莫耳)及二 碳酸二_三級-丁醋(di-tert-butyl dicarbonate)(15毫莫耳)加至—由胺 衍生物(10毫莫耳)溶於二氣甲燒(3〇毫升)所組成之溶液中。將該 167 200940523 反應溶液加熱至室溫，並於此溫度下攪捽16小時(以TLC監控）。 當反應冗成時，反應混合物以二氯甲燒稀釋之，且有機相接連用 水及飽和氣化鋼水溶液洗滌之。用硫酸納乾燥去除水分，並於減 壓下將溶劑移除。該粗產物利用管拄色層分析法(矽膠，二氯甲燒/ 甲醇95:5至9:1)被加以純化。 胺單元AM26至AM28 編碼 nr2 R1 名稱 AM26 〇 V〇 Ν-甲基-1 -(4-苯基-4-(»比咯烷 -1-基)環己基）甲胺 AM27 〇 aJ〇 1-(4-苯甲基-4-(σ比洛奴-1-基） 環己基)-Ν-甲基甲胺 AM28 〇 Ν_甲基-1-(4-苯乙基-4-(D比咯 烷小基)環己基）甲胺* *合成所需之4-苯乙基-4-(吡咯烷-1-基)環己酮係依照合成AM10 至AM21之方法(方法B)所製備。 胺化合物AM29是AM34之合成 〇 168 200940523
Boc-NMe B〇c-NMe
方法A 第1階段：將一由三乙基膦乙酸（triethylphosphonium acetate)(ll耸莫耳)溶於四氫吱喃(50宅升)所組成之溶液加至一被 冷卻至0°C，由氫化鈉(60%，10毫莫耳)溶於無水四氳呋喃(50毫 升)組成之溶液中。將反應混合物加熱至室溫，並於此溫度下攪拌 〇 該混合物30分鐘。然後將混合物冷卻至0°C，並於此溫度下以滴 流方式將溶於無水四氫呋喃(50毫升)之1，4-二氧-螺旋[4.5]癸-8-酮 (l，4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-one) (10 毫莫耳)加至該混合物中。將 該反應混合物加熱至室溫，並於此溫度下攪拌該混合物丨6小時， 直至該轉換反應完全進行為止(以TLC監控）。然後以冰及飽和氯 化鈉水溶液進行水解反應，而水相以乙酸乙酯萃取之。該有機相 以硫酸鈉乾燥去除其水分，且將其濃縮。該粗產物利用管柱色層 分析法(發膠，己烷/乙酸乙酯8:2)被加以純化。 第2階段：首先以氬氣將一由醋化合物(1〇毫莫耳)溶於甲醇 169 200940523 (30毫升)所組成之溶液脫除氧氣，然後將披鈀木炭(pd/c)(1〇%，5〇 重量百分比)加入混合物中。接著於大氣壓力下將反應混合物進行 氫化反應16小時(以TLC監控）。然後以矽藻土過濾該混合物，其 以甲醇洗滌。將合併之有機相濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純 化下被進一步使用。 · 第3階段.將一由（1，4-二氧-螺旋[4.5]癸基）_乙酸乙酯 ((l，4_di〇xa-Spir〇[4.5]deCan-8-yl)-acetic acid ethyl ester)(1〇 毫莫耳） - 溶於四氫呋喃(50毫升)所組成之溶液以3〇分鐘之時間加至一被冷 · 卻至〇°C，由氫化鋰鋁(LAH)(l〇毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(3〇毫_ 升)所組成之各液中。將該反應混合物加熱至室溫，並於此溫度下 ◎ 攪拌該混合物1小時，直至該轉換反應完全進行為止(以TLC監 控）。將該混合物冷卻至o°c，並於加入硫酸鈉下進行水解反應。 用矽藻土過濾該混合物，然後將溶劑移除。而該粗產物於無進一 步純化下被進一步使用。 第4階段：於氮氣下及（TC下將甲基磺醯氣(methanesulf〇nic acid chlorideXll毫莫耳）以滴流方式加至一由前步驟得到之醇化 合物(10毫莫耳)溶於二氯甲垸(50毫升)所組成之溶液中。當完成 添加之步驟時，將該混合物加熱至室溫，並於此溫度下攪拌2小❹ 時(以TLC監控）。當反應結束時’以二氯甲輯釋該混合物。該 有機相接連用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌之，並用硫酸鈉乾燥去 除其水分。該產物立即被使用於下一步驟中。 第5階段.將一由甲胺(methyiamine)溶於四氫吱喃(2Μ， 耄升)所組成之溶液加至一由前步驟得到之被甲磺酸化之醇化合物 (5毫莫耳)溶於四纽邮毫升)所域之溶財。㈣反應^合 物於-密閉反應容器中加熱至刚。C，並持續16小時。於雜下 將溶劑移除。所制之粗產物於無進—步純化下被進—步使用。 170 200940523
第6階段：於〇°C下將鹽酸水溶液(6N，20毫升)加至[2_(1，冬 二氧-螺旋[4.5]癸-8-基）乙基]曱胺（[2-(1， 4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl)ethyl]-methyl-amine)(10 毫莫耳）中。而 將該混合物加熱至室溫，並於此溫度下攪拌該混合物16小時(以 TLC監控）。水相用乙酸乙醋洗滌，並以氳氧化納水溶液(6N)將其 pH值調整成大約為pH 14。用二氯甲烷萃取水相且接著有機相接 連用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌之。該混合物用硫酸鈉乾燥去除 其水分，並於減壓下將溶劑完全移除。該粗產物於無進一步純化 下被進一步使用。 第7階段：於0°C下將二異丙基乙胺(DIPEA)(37.5毫莫耳)及 二碳酸二-三級-丁酉旨(di-tert-butyl dicarbonate) (22.5 毫莫耳)加至一 由 4-(2-甲胺基-乙基）環己酮 (4-(2-methylamino-ethyl)-cyclohexanone)(l5 毫莫耳)溶於二氯甲燒 (45毫升)所組成之溶液中。該反應溶液被加熱至室溫，並於此溫 度下攪拌16小時(以TLC監控）。當反應完成時，該混合物以二氣 甲燒稀釋。該有機相接連用水及飽和氯化鋼水溶液洗務之。用硫 酸鈉乾燥去除該混合物之水分，並於減壓下將溶劑移除。所得到 之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙醋95:5)被 加以純化。 第8階段：將氰化鉀(14.4毫莫耳)及二甲胺(13.2毫莫耳)加至 一由甲基-[2-(4-氧-環己基）-乙基]-羧酸三級-丁酿 (methyl-[2-(4-oxo-cyclohexyl)-ethyl]-carbonic acid tert-butyl ester)(12毫莫耳)溶於乙醇(12毫升)及水(6毫升)之混合液所組成之 洛液中。然後將該反應混合物於25 C下揽掉72小時(以TLC監 控）。接著以乙酸乙酯稀釋該反應混合物。所產生之有機相則接連 以水、硫酸鐵水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌之，然後用硫酸鈉 171 200940523 乾燥去除其水分。將溶劑於減壓下移除，該粗產物則重新溶解於 四氫吱喃(50毫升）中，然後於冰浴冷卻下加入相對應之Grignard 試劑(60毫莫耳)於混合物中。將該反應混合物加熱至25°C，並於 此溫度下攪拌36小時(以TLC監控）。當反應結束時，加入氯化銨 水溶液(100毫升）’然後將該混合物用乙酸乙酯萃取。該有機相部 份以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌之，且以硫酸鈉乾燥去除其水分 並濃縮之。該粗產物利用管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇 95:5至9:1)純化之。 方法Β
第1階段：將一由甲基-[2-(4-氧-環己基)-乙基]-羧酸三級-丁酯 (methyl-[2-(4-ox〇-Cycl〇hexyl)-ethyl]-carbonic acid tert-butyl ester) (l〇毫莫耳，請參見方法A)、相對應之胺化合物(i〇毫莫耳)及苯並 三唑(10毫莫耳）置入苯(100毫升）中並於回流下加熱，其中使用 Dean-Stark水分離器。於減壓下將溶劑移除。該粗產物於無進一步 純化下被使用於下一步驟中。 第2階段：於(TC下將相對應之苯並三唑反應產物(15毫莫耳) /各於典水四乳夫喃之各液以滴流方式加至一由Grignar(j試劑溶於 四氫呋喃(60耄莫耳）所組成之溶液中。將該反應混合物加熱至 25 C，並於此溫度下攪拌16小時(以ΤΙχ監控）。然後將該反應混 合物冷部至0C，並加入飽和氯化銨水溶液。且用乙酸乙酯萃取該 200940523 混合物。有機相部份連續用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸 鈉乾燥去除水分。將溶劑移除且該粗產物利用管拄色層分析法(砂 膠’二氯甲烷/甲醇95:5至9:1)純化之。 胺單元AM29至AM34 編碼 NR2 R1 方法 名稱 AM29 NMe2 V〇 A N，N-二甲基-4-(2-(甲胺基） 乙基)-1-苯環己胺 AM30 NMe2 A 1-苯甲基-N，N-二甲基 -4-(2-(曱胺基）乙基）環己 胺 AM31 NMe2 A N，N-二甲基-4-(2-(甲胺基） 乙基)-1-苯乙基環己胺 AM32 Ο 、j〇 B N-甲基-2-(4-苯基-4-(«比咯 烷-1-基)環己基）乙胺 AM33 Ο aJ〇 B 2-(4-苯甲基-4-(吡咯烷-1· 基)環己基甲基乙胺 AM34 Ο B N-甲基-2-(4-苯乙基-4-(0比 咯烷-1-基)環己基）乙胺 胺化合物AM35至AM37之合成 173 200940523
第1 Plj#又.將一由三乙基騰乙酸（triethylphosphonium acetate)(ll毫莫耳)溶於四氫呋喃(50毫升)所組成之溶液加至一被 ® 冷卻至0°C，由氫化鈉(60% , 1〇毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(5〇毫 升)組成之溶液中。且將混合物加熱至室溫。於該溫度下攪拌該混 合物30分鐘。然後將其冷卻至〇°C，並於此溫度下以滴流方式將 溶於無水四氫呋喃(50毫升)之醛化合物(1〇毫莫耳)加至該混合物 中。將該反應混合物加熱至室溫，並於此溫度下攪拌該混合物16 小時’直至該轉換反應完全進行為止(以TLC監控）。然後以冰及 飽和氣化鈉水溶液進行水解反應，而水相以乙酸乙酯萃取之。該 有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，且將其濃縮。該粗產物利用管 〇 柱色層分析法(矽膠，己烷/乙酸乙酯8:2)被加以純化。 第2階段：首先以氬氣將一由酯化合物〇〇毫莫耳)溶於甲醇 (30毫升)所組成之溶液脫除氧氣15分鐘，然後將披鈀木炭 (Pd/C)(10%’ 50重量百分比)加入混合物中。接著於大氣壓力下將 反應混合物進行氫化反應16小時(以TLC監控）。然後以矽藻土過 濾該混合物’其以甲醇洗滌。將合併之有機相濃縮乾燥。該粗產 物於無進一步純化下被進一步使用。 第3階段：於氬氣下及_70°C之下將二異丁基氫化鋁 174 200940523 (DIBAH)(16.5毫莫耳，i.5m之甲苯溶液)以滴流方式加至一酯化 合物(15毫莫耳)溶於無水甲苯(2〇毫升)所組成之溶液中。將該混 合物於此溫度下攪拌2小時(以Tlc監控）。當反應完成時，將甲 醇於-70 C之下加入該混合物中，且將該混合物加熱至室溫，然後 - 將飽和氯化鋼水溶液(30亳升)加至該溶液中。用矽膠過濾該混合 物。將水相分離收集’並以乙酸乙酯萃取之。所產生之有機相以 . 飽和之氯化鋼水溶液洗滌之，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，並加 以濃縮且該粗產物於無進一步純化下被使用於下一步驟中。 0 第4階段.於氬氣下將一由甲胺(methylamine)(2M四氫吱喃 溶液，7.5毫升)及分子篩(4A，5〇〇重量百分比，以醛為基礎)組成 之溶液加至一由前步驟得到之醛化合物（1()毫莫耳)溶於二氯甲烷 (50耄升)所組成之溶液中，且將該反應混合物於25<3(：下攪拌6小 時。過滤該反應混合物’將溶劑完全移除，並將殘留物重新溶解 於無水甲醇(5〇毫升）中，然後將該混合物冷卻至〇。〇。將硼氫化鈉 (7.5毫莫耳)分成數個部份加至該溶液中且將該反應混合物於25〇c 下攪拌16小時。於加入冰下進行水解反應，將溶劑於減壓濃縮機 上移除而所得到之殘留物重新被溶解於乙酸乙酯中。該有機相接 G 連用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌之，接著用硫酸鈉乾燥去除其水 分。溶劑完全移除且所得到之粗產物於無進一步純化下被進一步 使用。 第5階段：於〇。〇下將二異丙基乙胺(dipea)(25毫莫耳)及二 碳酸二-二級-丁醋(di-tert-butyl dicarbonate)(15 毫莫耳)加至一由胺 衍生物(10毫莫耳)溶於二氯甲烷(30毫升)所組成之溶液中。將該 反應溶液加熱至室溫，並於此溫度下攪拌16小時(以TLC監控）。 當反應完成時，反應混合物以二氯甲烷稀釋之。且該有機相接連 用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌之。用硫酸鈉乾燥去除水分，並於 175 200940523 減壓下將溶劑移除。該粗產物利用管柱色層分析法(矽膠，二氯甲 烷/甲醇95:5至9:1)被加以純化。 胺單元AM35至AM37 編碼 nr2 R1 —-— 名稱 AM35 〇 j〇 Ν·曱基-3_(4-苯基_4七比咯 基)壤己基）丙-1·胺 AM36 〇 3_(4·苯甲基-4-(吡咯烷 基)環己基)-Ν-曱基丙胺 AM37 〇 Ν-甲基-3-(4-苯乙基〇比 洛:fe-Ι-基)環己基）丙-1_胺 胺化合物AM38之合成 N，N-二甲基-4-(3-(甲胺基)丙基)-1-苯基環己胺 (使用於範例化合物203之合成）
第⑴階段：將醋酸(3毫升)及二乙胺(40%克當量，20毫升)加 至一由 1,4- 二氧螺旋 [4.5] 癸 -8_ 酮 (l，4-dioxaspir〇[4.5]decan_8-〇ne)(2.2 公克，12.8 毫莫耳）溶於甲醇(5 毫升)所組成之溶液中。冷卻該反應混合物，然後於〇它下及於一 惰性氣體之下將氰化钾(2公克，15.36毫莫耳)加入該反應混合物 176 200940523 中。攪拌該混合物24小時，於此同時可將混合物加熱至室溫。接 著將氫氧化铵水溶液(飽和，50%稀釋’ 100毫升)加至該混合物中， 然後攪拌該混合物30分鐘後，加入乙酸乙酯(500毫升)稀釋之。 - 其用飽和之氯化納水溶液(4次）、水(4次）、飽和之硫酸鐵水溶液(直 • 至顏色不再消失為止）洗條，且再次用飽和氯化鋼水溶液洗務（1 次）。用硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並於真空下將其濃縮而於 . 無純化下被使用。 產率：50%。 Q 第⑼階段：將8-(二甲胺基）-1，4-二氧螺旋[4.5]癸-8-腈 (8-(Dimethylamino)-l，4-dioxaspiro[4.5]decane-8-earbonitrile) (1.4 公 克’ 6.66毫莫耳)溶解於四氫呋喃(20毫升’無水)中，冷卻該溶液， 然後於一惰性氣體下緩缓將溴化苯基鎂(phenylmagnesium bromide) 溶液(1莫耳/公升於四氫呋喃溶液，6〇毫升)加至該溶液中。經過 室溫下攪拌18小時候，再度冷卻該混合物，並於加入飽和氯化銨 水溶液下進行水解反應。用乙酸乙酯萃取該混合物(3 X 1〇〇毫升 合併後之有機相以硫酸鋼乾燥去除其水分，並於真空下濃縮乾 燥。該粗產物利用管柱色層分析法(梦膠)以3%甲醇於二氯甲烷中 〇 純化。 產率：46%。 第⑽)階段：將N，N-二甲基-8-苯-1，4·二氧螺旋[4.5]癸-8-胺 (N,N-Dimethyl-8-phenyl-l，4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine) (1 克當 量)冷卻’然後以滴流方式緩緩將鹽酸水溶液(2〇克當量，6莫耳/ 氅升)加入其中。將冰浴移開，並讓該反應混合物攪拌16小時。用 乙酸乙酯(3 X 50毫升)洗滌該混合物而水相用氫氧化鈉水溶液(6莫 耳/公升)碉整PH值成鹼性，並以二氯甲烷(4 x 1〇〇毫升)萃取之。 口併後之有機相以飽和之氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥去 177 200940523 除其水分，然後於真空下將其濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純 化下被使用於下一步驟中。 產率：67%。 第（iv)階段.將（甲乳基甲基）三苯基膦（(meth〇Xymethyi) triphenylphosphine) (2克當量)於反應初始時加入四氫呋喃(2毫升/ 毫莫耳，無水）中且冷卻該混合物》於一惰性氣體下及於之下 以滴流方式將溶解於四氫呋喃(2毫升/毫莫耳）中之三級_丁酸鉀 (potassium tert-butylate)(3克當量)加入該混合物中。於室溫下攪拌
該混合物30分鐘，然後再度將其冷卻。接著〇它下以滴流方式將 溶解於四氫呋喃(2毫升/毫莫耳）中之4_(二甲胺基)苯環己酮 (4-(dimethylamin)-4_phenylcyclohexan〇ne)(丨克當量)加至該混合物 中。於莖溫下餅該混合物1M、時，紐將其冷卻，而水解反應 係於鹽酸水溶液(克當量，6莫耳/公升，6毫升/毫莫耳)之存在下緩 缓進行。水相部份以乙醚洗務(1次），然後以氫氧化鋼水溶液(克當 量，5莫耳/公升)將其pH值調整成驗性，再以二氯甲燒萃取(4次 該等有機相以水及齡氯化料驗_之，並以硫酸域燥去 除其水分’且於真空下將其濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純化 下被使用於下一步驟中。
產率：定量。 f(V)階段：於-惰性氣體下將膦酿基乙酸三乙 沖___叫（1.1克當量，溶解於四氫咬喃，2毫升/毫莫耳 式加至-被冷卻(續），由氫化_%於礦物丄 克备里)於四心喃(2毫升/亳莫耳，無水）中所
二。於^溫下攪拌該混合㈣分鐘，然後再度將其冷卻二賴 下以I万式緩緩將簡細料喃(2毫升/毫莫耳)中之 胺基苯環己酸（MdimethylaminH 178 200940523 phenylcyclohexanecarbaldehyde) (1克當量)加至該混合物中。於室 溫下攪拌該混合物16小時，然後將其冷卻，水解反應係於冰之存 在下進行且用乙酸乙酯萃取該混合物(2次）。合併後之有機相以飽 和氯化鈉水溶液洗滌之，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真 空下將其濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純化下被使用於下一步 驟中。 產率：定量。 第(vi)階段：於一惰性氣體下將(E)-3-(4-二甲胺基)-4-苯環己基) ❹ 丙缔酸乙酉旨（(E)-ethyl 3-(4-dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl) acrylate) (1克當量)溶解於甲醇(2毫升/毫莫耳）中，然後加入披紅 木炭(Pd/C)(10% ’ 0.1公克/毫莫耳）。於氫氣(1大氣壓)下攪拌該混 合物4小時。反應混合物以矽藻土過濾(以甲醇洗滌”然後將濾液 於真空下濃縮乾燥。該粗產物於無純化下被使用於下一步驟中。 產率：22%。 第(vii)階段：將氫化鋰鋁(1.5克當量)於反應初始時加入四氫 呋喃(40毫升/毫莫耳，無水)中，並冷卻該混合物，然後於下 及於一惰性氣體之下以滴流方式將溶解於四氫呋喃（15毫升/毫莫 〇 耳）中之3-(4-二甲胺基）-4-苯環己基）丙酸乙酯（ethyl 3-(4-dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl)propanoate) (1 克當量)加 至該混合物中。接著於0°C下攪拌該混合物30分鐘。然後於飽和 硫酸鈉水溶液存在下進行水解反應。於室溫下攪拌該混合物3〇分 鐘。反應混合物以矽藻土過濾(以乙酸乙酯洗滌），然後將濾液於真 空下濃縮乾燥，而該粗產物於無進一步純化下被使用於下一步驟 中〇 產率：定量。 第（viii)階段：將3-(4-二甲胺基）_4_苯環己基）丙_丨_醇 179 200940523 (3-(4-Dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl)propan-l-ol) (1.1 克當量） 溶解於二氯甲烷(4毫升/毫莫耳)及三乙胺(2.5克當量）中，且冷卻 該混合物。於0°C下以滴流方式將溶解於二氯甲烷(2毫升/毫莫耳） 中之甲基磺醯氯(methanesulfonyl chloride)(l克當量)加至該混合物 中。於室溫下攪拌該混合物90分鐘後，加入鹽酸水溶液(〇 5莫耳 /公升’ 3毫升/毫莫耳）’並攪拌該混合物15分鐘。於二相分離之 後’有機相以水洗滌之’並以硫酸鈉乾燥去除其水分，且於真空 下將其濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純化下被使用於下一步驟 · f 〇 - 產率：定量。 © 第(ix)階段：於一密閉反應容器中將甲基磺酸3-(4-二甲胺 基）-4-苯環己基）丙酉旨（3-(4-Dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl) propyl methanesulfonate)(l克當量)及甲胺溶液(3莫耳/公升，2克 當量四氫吱喃溶液)於70°C下加熱16小時。於真空下濃縮乾燥該 反應混合物。該粗產物於無進一步純化下被使用於下一步驟中。 產率：定量。 第(X)階段：於一惰性氣體下將二異丙基乙胺(2.5克當量)及 Boc酐(Boc anhydride)(2.2克當量)加至一由N，N-二甲基-4-(3-(甲胺 ❹ 基）丙基）-1-苯環己胺(N’N-dimethyM-pjmethylamincOpropyD-l-phenylcyclohexamineXl 克當量) 溶於二氯甲烷 (7 毫升 / 毫莫耳 ) 所組 成之溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物16小時，然後以二氯甲 烷稀釋之，且該稀釋液以水及飽和氣化鈉水溶液洗務之❶有機相 則以硫酸鈉乾燥去除其水分，並於真空下將其濃縮乾燥。該粗產 物則以管柱色層分析法(矽膠）’ 5%甲醇之二氯甲烷溶液純化之。 產率：26% (於三個階段之後）。 第(xi)階段：於0°C下將三氟乙酸(I3克當量)加至一由3-(4-(二 180 200940523 甲胺基）-4-苯環己基）丙基（甲基）氨基甲酸三級_丁酯 3-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-cyclohexyl)propyl(methyl)carbamate) (1克當量)溶於二氯甲烷(10毫升/毫莫耳)所組成之溶液中，將冰浴 移開，並於鱼溫下授掉該反應混合物2小時。將其於真空下滚縮， 並將殘留物加以乾燥。該去除保護基之胺化合物於無進一步純化 下被使用於下一步驟中。 產率：定量。 胺化合物AM39之合成 3-(4-(3-氟苯基)-4-(吡咯烷-1-基)環己基)_N-甲基丙q胺 (使用於範例化合物204之合成）
第①階段：將4_氧環己烷羧酸(4-〇X〇CyCl〇hexaneearb()xylic acid)(20公克，117毫莫耳)溶解於甲苯(60毫升，無水)中，並於〇t： 下將乙二醇(ethylene glycol)(23毫升’ 411毫莫耳)及對甲苯績酸 (p-toluenesulfonic acid)(265毫克)加至該溶液中。將冰浴移開，並 於室溫下攪拌該反應混合物16小時，且於冰浴下進行水解反應。 用乙酸乙酯(300毫升)萃取該反應混合物，且該有機相則以碳酸鈉 水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌之，並以硫酸鈉乾燥去除其水 分’及於真空下將其濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純化下被使 181 200940523 用於下一步驟中。 產率：90%。 第⑼階段：將1，4-二氧螺旋[4.5]癸-8-羧酸乙酯（ethyi l,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate)(23 公克，107 毫莫耳)溶解 於甲苯(460毫升）中。冷卻該溶液，然後於_78°c下及於一惰性氣體 之下以滴流方式將二異丁基氳化銘（diis〇butyialuminium hydride)(118毫升’ 1莫耳/公升甲苯溶液)加至該溶液中。於相同 溫度下授拌該反應混合物2小時，然後於飽和氯化鈉水溶液存在 * 下進行水解反應，將冰浴移開，並於室溫下攪拌該混合物1小時。-用矽藻土過濾收集沉澱物（以乙酸乙酯洗滌之）而有機相則以飽和 © 氯化鈉水溶液洗滌之，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，且於真空下 將其濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純化下被使用於下一步驟中。 產率：80%。 第（iii)階段：於一惰性氣體之下將三乙基膦乙酸(triethyl phosphonoacetate)(19.6毫升，99毫莫耳，溶解於250毫升之四氫 呋喃中）以滴流方式加至一被冷卻(至〇。〇,由氫化鈉(60%於礦物 油中，4.8公克，99毫莫耳)於四氫呋喃(250毫升，無水)中組成之 懸浮溶液中’且於室溫下授摔該混合物30分鐘。再度冷卻該混合 ❹ 物’然後於〇°C下以滴流方式緩緩將溶解於四氫吱喃(250毫升）中 之 1,4-二氧螺旋[4.5]癸-8-醒（lj-dioxaspirol^Adecane-S- carbaldehyde) (15.3 公克， 90 毫莫耳) 加入該混合物中 。於室溫下 授拌該混合物16小時，於冰浴下進行水解反應且該反應混合物用 乙酸乙酯(2 X 300毫升)萃取。合併後之有機相以飽和氯化鈉水溶 液洗條之，並以硫酸納乾燥去除其水分，然後於真空下將其濃縮 乾燥。該粗產物則以管柱色層分析法(矽膠）’以20%乙酸乙酿之己 烷純化之。 182 200940523 產率：46%。 第知)階段.將(丑)-3-(1，4-二氧螺旋[4.5]癸-8-基）丙晞酸乙酯 ((E)-Ethyl 3-(l,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-yl)acrylate)(l〇 公克)溶解 於甲醇(100毫升）中，並將該溶液充滿一惰性氣體。加入披鈀木炭 (Pd/C)(10%，4.7公克），且於氫氣(1大氣壓)下攪拌該混合物4小 時。反應混合物以碎藻土過滤（以甲醇洗滌），然後將濾液於真空下 • 濃縮乾燥。該粗產物於無未進一步純化下被使用於下一步驟中。 產率：92%。 〇 第(v)階段：將氫化鋰鋁(2.2公克’ 5.7毫莫耳)於反應初始時 加入四氫呋喃（150毫升，無水)中，冷卻該混合物，然後於一惰性 氣體之下以滴流方式將溶解於四氫吱喃(5〇毫升）中之3_(i，4-二氧 螺旋[4.5]癸·8_基）丙酸乙醋(ethyl 3-(l，4-dioxaspiro[4.5]decane_8-yl) propan〇ate)(9.3公克，3.8毫莫耳)加至該混合物中。於ye下攪拌 該混合物30分鐘，然後於飽和硫酸納水溶液存在下進行水解反 應’且於室溫下攪拌該混合物30分鐘。其以碎藻土過滤(以250 毫升之乙酸乙酯洗滌）’然後於真空下濃縮乾燥。該粗產物於無進 一步純化下被使用於下一步驟中。 G 產率：定量。 第（vi)階段：將3-(1，4-二氧螺旋[4.5]癸冬基）丙小醇 (3-(l，4-dioxaspiro[4.5]decane-8，yl) propan-l-〇l)(l.l 克當量)溶解於 二氣甲烷(4毫升/毫莫耳)及三乙胺(2.5克當量）中。冷卻該混合物， 然後於0°C下以滴流方式將溶解於二氯甲烷(2毫升/毫莫耳）中之甲 基磺醯氣(methanesulfonylchloride)(l克當量)加至該混合物中。於 室溫下攪拌該混合物90分鐘後，加入鹽酸溶液(水溶液，〇 5莫耳 /公升’ 3毫升/毫莫耳），並揽摔該混合物15分鐘。於二相分離之 後’有機相部份以水洗滌之，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後 183 200940523 於真工下將其;辰縮乾燥。該粗產物於無進—步純化使用 一步驟中。 產率：定量。 第⑽階段··於—密閉容器中將甲基續酸3-(1,4-二氧螺旋[4.5] 酉旨(3-(1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-yl)propyl methanesulfonate) (5,3公克，19毫莫耳)及甲胺溶液(1〇〇毫升，3 ，耳/A升四氣°夫喃落液)於7〇。〇下加熱16小時。於真空下濃縮乾 燥孩反應混合物JL雜錄於無進—步純化下被制於下一步驟 中。 第⑽)階段：將N-甲基-3-(1，4·二氧螺旋[4·5]癸冬基)丙+胺❹ (N-methyi3-(l，4-dioxaspiro[4.5]decan_8_yl)pr〇pan_l amine)㈤ 克，18耄莫耳)加以冷卻，然後將鹽酸溶液(7〇毫升水溶液，6 莫耳/公升)以滴流方式緩緩加入該反應物中。將冰浴移開，並於室 溫下授拌該反應混合物16小時。用乙酸乙醋(3 χ %毫升)洗條該 反應混合物。水相部份用氫氧化鈉水溶液(6莫耳/公升)調整pH值 成鹼性(pH = 14) ’並以二氯甲烷(4 χ 1〇〇毫升)萃取之。該等有機 相以飽和之氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，然 後於真二下將其濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純化下被使用於❹ 下一步驟中。 ' 第(ix)階段：於一惰性氣體下將二異丙基乙胺(3 7毫升，22 5 毫莫耳)及Boc酐(Boc anhydride)(2.1公克，19.8毫莫耳)加至一被 冷卻’由 4·(3-(甲胺基）丙基)-環己酮(4-(3-(methylamino)propyl) -Cydohexanone)(l.5公克，9毫莫耳)溶於二氯甲烷(60毫升)所組成 之溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物16小時，以二氯甲烷(25〇 耄升)稀釋且以水及飽和氯化麵水溶液洗滌。有機相以硫酸麵乾燥 去除其水分，並於真空下將其濃縮乾燥。該粗產物則以管柱色層 184 200940523 分析法(矽膠）’ 5%甲醇之二氯甲烷溶液純化之。 產率：58% (於三個階段之後）。 第(X)階段：使用水分離器將曱基-(3-(4-氧環己基)丙基)氨基甲 酸一級 丁酉θ (tert-Butyl methyl-(3-(4-〇x〇cyclohexyl)propyl) carbamate)(1.5公克，5.6毫莫耳）、苯並三唑咖取〇恤2〇城0.66公 克’ 5.6毫莫耳)及^比咯烷(pyrr〇lidine) (〇 5毫升，5 6毫莫耳)於苯 液(揲水）中回流18小時。冷卻該反應混合物’然後將其於真空下 ;辰縮/乾燥。將粗產物重新溶解於四氫呋喃（無水）中，冷卻該反應 ❹ 混合物，然後於一惰性氣體下以滴流方式將溴化3-氟苯基鎂 (3-fluorophenylmagnesium bromide)溶液(56 毫莫耳)溶解於四氫呋 喃中中。經過室溫下攪拌18小時後，再度冷卻該混合物，並於加 入飽和氯化铵水溶液下進行水解反應。用乙酸乙酯萃取該混合物(3 X 1〇〇毫升）’合併後之有機相以飽和之氯化鈉水溶液洗滌，並以 疏酸鈉乾燥去除其水分，並於真空下濃縮乾燥。該粗產物以管柱 色層分析法(矽膠），5%甲醇之二氯甲烷溶液純化之。 產率：15%。 第(xi)階段：於0°C下將三氟乙酸(13克當量)加至一由3-(4-(3-❹ 氟苯基)-4-(n比咯烷-1-基）環己基）丙基（甲基）氨基甲酸三級-丁酯 (tert-butyl 3 -(4-(3 -fluorophenyl)-4-(pyrrolidin-1 -yl)cyclohexyl) propyl(methyl)carbamate)(l克當量)溶於二氯甲燒(10毫升/亳莫耳） 所組成之溶液中。將冰浴移開，並於室溫下攪拌該反應混合物2 小時。將該反應混合物於真空下濃縮，並將殘留物加以乾燥。該 去除保護基之胺化合物於無進一步純化下被使用於下一步驟中。 產率：定量。 胺化合物AM40之合成 (使用於範例化合物206之合成） 185 200940523
方法三 KF/AbOa/MeOH
NaH/THF 方法五
方法六
LAH, THF, Reflux
Pd(OH)2, EtOH
方法七
第1階段： 於25°c下及於氬氣之下將2-(吡啶-4-基）乙腈氫氯酸鹽 (2-(pyridin-4-yl)acetonitrile hydrochloride) (2 公克，12 毫莫耳)加至 一由乾燥且經研磨成粉之氫氧化鉀(3.36公克，60毫莫耳)於無水 甲苯(40耄升）所組成之懸浮溶液中，然後冷卻該反應混合物至 〇°C。將溶解於甲苯(3〇毫升）中之N-苯甲基-2-氯-N-(2-氯乙基）乙胺 (N-Benzyl_2-chloro-N-(2-chloroethyl) ethanamine)(3_6 公克，15 毫 莫耳）以滴流方式加至反應混合物中，接著再將18-冠6 (18-crown-6)(0.6公克，2.4毫莫耳)加至該混合物中，然後將該混 合物於回流下加熱2小時。將該反應混合物於加入碎冰下進行水 186 200940523 解反應，然後以二氯甲烷萃取該混合物。所產生之有機相以水(2 次)及飽和氯化鈉水溶液洗滌之，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分， 過濾去除乾燥劑’且於真空下濃縮。該粗產物以管柱色層分析法(矽 _ 膠，3°/〇甲醇之二氯甲烷溶液)純化之。而所要之產物1-苯甲基_4(吡 啶 _4_ 基）哌啶 _4_ 腈（UenzyWjpyridi^ yOpiperidine·4-carbonitrile)以純質之形式被分離得到。 產率：50%。 第2階段： 0 於攪拌下將氫氧化鉀加至一由1-苯甲基-4(吡啶-4·基）哌啶 -4-腈(3公克，10.8毫莫耳)溶於乙醇/水混合液(171，92毫升)所組 成之落液中，然後將該混合物於回流下加熱5小時。將溶劑於真 空下移除’然後於ot下藉由滴流方式將稀醋酸(45毫升之冰醋酸 + 15毫升之水)加至所得到之殘留物中以使其成為酸性❻η = 將孩混合物以氣仿萃取3 ;欠，所得到合併後之有機相用飽和氯化 鈉水洛液洗滌，以硫酸鈉乾燥去除其水分，過濾去除乾燥劑，且 於真空下濃縮。該粗產物以管柱色層分析法（中性氧化鋁，3%甲醇 之二氣甲烷溶液)純化之。而所要之產物丨_苯甲基_4(吡啶_4_基)哌 G 淀酿胺(1 benzyl-4-(pyridine-4-yl)piperidine-4-carboxamide)以純 質之形式被分離得到。 產率：83%。 第3階段： 氣化抑(KF)/氧化銘(1〇公克)及次氯酸鋼水溶液(4%水溶液，15毫 升)加至一由1-苯甲基_4(吡啶_4_基)哌啶_4_醯胺(15公克，5 〇8毫 莫耳)洛於甲醇(38毫升)所組成之溶液中。然後於25〇c下攪拌該反 應混合物2小時。將固體物質過濾去除(並且用曱醇洗滌），並於真 工下將甲醇移除，該粗產物以管柱色層分析法（中性氧化鋁，2%甲 187 200940523 醇之二氯甲烷溶液)純化之，而所要之產物1_苯甲基_4_(π比淀_4_基) °辰淀-基氨基甲酸甲酯（meth^ 1 -benzyl-4-(pyridin-4-yl)piperidin-ylcarbamate)以純質之形式被分 離得到。 ” 乃 產率：70%。 [氟化鉀(KF)/氧化鋁之製備：將氟化鉀(15公克)溶解於蒸餾水 (200毫升）中。然後將中性氧化鋁(2〇公克)加入其中。於25^下揽 拌該混合物16小時。將水於50°C真空下移除。殘留物於完全真空 下被乾燥5小時，接著直接被使用在反應上。] 第4階段： 於〇C下將一由1-本甲基基）派淀-4-基氨基曱酸甲 酯（1.2公克，3.69毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(2〇毫升)所組成之溶 液以滴流方式加至一由氫化鋰鋁(0.29公克，7.38毫莫耳)於無水四 氫呋喃(20毫升)所組成之懸浮溶液中。當完成該添加之步驟時， 將此反應混合物於回流下加熱1小時。冷卻該反應混合物，然後 於〇°C下於飽和硫酸鈉水溶液存在下進行水解反應。將該混合物以 矽藻土過濾之，並以乙酸乙酯洗滌殘留物。於真空下將溶劑移除， 並將殘留物加以乾燥。該粗產物以管柱色層分析法（中性氧化鋁， 3%甲醇之二氯甲燒溶液)純化之，而所要之產物ι_苯甲基甲基 -4-( 口比啶-4-基）哌啶·4_ 胺（i_benzyl-N-methyl-4-(pyridin冰yl) piperidin-4-amine)以純質之形式被分離得到。 產率：65%。 第5階段： 於0°C下及氬氣之下將一由1_苯甲基_N甲基_4(〇比啶-4-基)哌 咬-4-胺(0.4公克’ 1.4毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(7毫升)所組成之 溶液以滴流方式加至一由氫化鈉(5〇%，410毫克，8.54毫莫耳)於 200940523 無水四贼邮毫升)所組成之騎溶液巾。於机下攪料反應 混合物i小時’然後再度冷卻至〇。〇以滴流方式加人氯曱酸甲酿 (methyl chlorofomrnteXO.m毫升’ 1.7毫莫耳），然後於2穴下揽 拌該反應混合物16小時。於叱下加人碎冰進行水解反應，然後 以乙酸乙g旨稀釋該混合物’接著以飽和氯麵水溶液洗滌該稀釋 液，以硫酸納乾燥去除水分，並過滤去除乾燥劑，最後於真空下 濃縮乾燥。該粗產物以管柱色層分析法（中性氧化鋁，3%甲醇之二 氯甲燒溶液)純化之’而所要之產物1_苯甲基_4_(吡啶_4_基)派淀-4_ Ο ❹ 基（甲基）氨基甲酸甲酯（methyl l_benzyl-4-(pyridin-4-yl) piperidin-4-y l(methy l)carbamate)以純質之形式被分離得到。 產率：51%。 第6階段： 於〇°C下將溶解於無水四氫呋喃(5毫升）中之1_苯甲基_4_(〇比 啶-4-基)派啶-4-基（甲基)氨基甲酸甲酯(0.25公克，0.73毫莫耳)以 滴流方式加至一由氫化鋰鋁(57毫克，1.47毫莫耳)於無水四氩吱 喃(5毫升)所組成之懸浮溶液中。將該溶液於回流下加熱1小時。 然後於0°C下於飽和硫酸鈉水溶液存在下進行水解反應。將該混合 物以矽藻土過濾之，並以乙酸乙酯洗滌殘留物。於真空下將濾液 濃縮，並將殘留物加以乾燥。該粗產物以管柱色層分析法（中性氧 化鋁，2%甲醇之二氣甲烷溶液)純化之，而所要之產物1-苯甲基 -N，N- 二甲基 _4_(吡啶 -4- 基）哌啶 -4- 胺 (l-benzyl-N，N-dimethyl-4-(pyridiii-4-yl) piperidin-4-amine)以純質 之形式被分離得到》 產率：68%。 第7階段： 將一由1-苯甲基-Ν,Ν-二甲基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺(150毫 189 200940523 ί # 乂 乙醇(10毫升)所組成之溶液用氬氣注滿10分 知，並以-久讀敢氧化飽(20%，23毫克)加入該溶液中。將該反 應混合物於氫氣(氣球)下攪拌16小時，然後财駐賴，殘留 物以乙醇絲。將齡於真空下濃縮。該粗產物，即所要之產物 N，N-二甲基_4_(吡啶冰基）哌啶_4_胺 (N’N-dimethyl-^pyridiniyGpiperidin-^amine)則不再進一步純 化。 產率：95%。
胺化合物AM41之合成： 2- (4-(氮雜環庚烷-1·基)-4-苯環己基)-N-甲基乙胺 該一胺化合物建構基礎單元之合成係依照合成胺化合物 AM32 (N-甲基-2-(4-苯基-4-(吡略烷-1 -基)環己基）乙胺)之方法所製 備，其中吡咯烷被氮雜環庚烷所取代。 胺化合物AM42之合成 3- (4-(氮雜環庚烷-1-基)-4-(3-氟苯基環己基)-N-甲基丙-1-胺
該一胺化合物建構基礎單元之合成係依照合成胺化合物 AM39 (3-(4-(3-敦苯基)-4-(β比咯烷-1-基)環己基)善甲基丙_1_胺)之 方法所製備，其中吡咯烷被氮雜環庚烷所取代。 胺化合物AM43之合成 N，N-二甲基-4-(2-(甲胺基）乙基)·1_(吡啶-3_基)環己胺 190 200940523
Ο 第1階段：5-氰基-2-氧-5-(吡啶-3-基)環己烷羧酸乙酯(ethyl 5-cyano-2-oxo-5-(pyridin-3-yl)cyclohexanecarboxylate) 將溶於二甲基甲醯胺(DMF)(30毫升）中之三級-丁醇鉀 〇ΒιιΟΚ)(5.47公克，50.82毫莫耳）以滴流方式加至一被冷卻至 0°C，由2-〇>比啶-3-基）乙腈(1.0公克，8·47毫莫耳)溶於二甲基甲醯 胺(10毫升)所組成之溶液中，並於室溫下攪拌該混合物1小時。 ® 將該反應混合物冷卻至〇°c，然後於該混合物中加入溶於二甲基甲 酿胺(10毫升）中之3-溴丙酸乙醋(ethyl 3-bromopropanoate)(2.37毫 升，18.63毫莫耳），於室溫下攪拌該混合物16小時。其以冰止息， 將該反應混合物以乙酸乙酯萃取(2次），所產生之有機層以水及飽 和氯化鈉水溶液洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空 下將其溶劑移除。該粗產物經由管柱色層分析法(矽膠，為20%乙 酸乙酯之己烷溶液)純化後產生所要之產物。 產率：57%。 第 2 階段：4_氧-1-(吡啶_3_基）環己烷腈 191 200940523 (4-oxo-l-(pyridin-3-yl)cyclohexanecarbonitrile) 將5-氰基-2-氧-5十比啶-3-基)環己烷羧酸乙酯(614亳克，2.2 毫莫耳)溶解於醋酸(6.8毫升)及濃鹽酸(2.9毫升）中，並於U(rc下 攪拌4小時。將該反應混合物於冰浴中用5N氳氧化鈉水溶液加以 鹼化。以乙酸乙酯萃取該水層，然後以無水硫酸鈉乾燥去除有機 層之水分，並將其加以蒸發乾燥產生所要之產物。 · 產率：60%。 第3階段：8_("比症-3-基）-1，4-二氧螺旋【4.5]癸-8-腈 (8-(pyridine-3-yl)-l,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile) 將4-氧-1-(β比淀-3-基)環己燒腈(330毫克’ 1.65亳莫耳)溶解於❹ 甲苯(10毫升)及乙二醇(0.182毫升）中，並將一催化劑量之對甲苯 ㉖酿胺(PTSA)加入該溶液中。於1 l〇°C及Dean-Stark條件下攪拌 該混合物2小時。加入水(5毫升）’並以飽和碳酸氫鈉水溶液(15 毫升）。水(15毫升)及飽和氯化鈉水溶液(15毫升)等洗滌有機層。 將有機相以硫酸鋼乾燥去除其水分，並將其加以蒸發乾燥，產生 所要之產物。 產率：93%。 第4階段：8-(吡啶-3-基)-1，4-二氧螺旋[4.5]癸-8-醯胺❹ (8-(pyridine-3-yl)-l,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxamide) 將8-(»比啶-3-基)-1,4-二氧螺旋[4.5]癸-8-腈(1.00公克，4.18毫 莫耳)溶解於乙醇：水混合液(40毫升，1:1)中，然後加入氫氧化鉀 (1.17公克’ 20.9毫莫耳)於該溶液中》於室溫下攪拌該反應混合物 48小時，然後於80°C下攪拌9小時。隨之將溶劑蒸發。用水(5毫 升)及醋酸(15毫升)將殘留物之pH值調整至2,並用氯仿萃取該混 合物(4次）。合併後之有機層以硫酸鈉乾燥去除其水分，並將其蒸 發乾燥，產生所要之產物。 192 200940523 產率：90%。 第5階段：8-(吡啶-3-基)-1,4-二氧螺旋【4·5】癸-8-基氨基甲酸 甲醋（methyl 8-(pyridine-3-yl)-l,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-ylcarbamate) 將8十比淀-3-基)-1，4-二氧螺旋[4.5]癸-8-龜胺(2.0公克，7.63 毫莫耳）溶解於甲醇（53毫升）中，然後將氟化鉀/氧化鋁 (KF/Al2〇3)(15.2公克)及次氣酸鈉溶液(22毫升)加入該溶液中。於 室溫下攪拌該反應混合物1小時，然後過滤該混合物，並以甲醇 洗滌之。濾液於真空下濃縮。該粗產物經由管柱色層分析法(鋁) 純化後產生所要之產物。 產率：28%。 第6階段：N-甲基-8_(响啶-3-基)-1，4-二氧螺旋[4.5]癸_8_胺 (N-Methyl-8-(pyridin-3-yI)-l,4-dioxaspiro[4.5]decane- 8-amine) 於氬氣之下將氳化鋰鋁(LAH)(0.36公克，8.24毫莫耳)溶解於 無水四氫呋喃(20毫升）中。然後緩緩將一由8-(吡啶-3-基)-1，4-二 氧螺旋[4.5]癸-8-基氨基曱酸甲酯（1.00公克，4.12毫莫耳)溶於四 氫呋喃（10毫升)所組成之溶液加至該溶液中。將該反應混合物於 Ο 回流下攪拌1小時。用四氫呋喃水溶液冷卻氳化鋰鋁。將該混合 物通過一矽藻土鋪螯過濾，並以四氫t»夫喃洗滌鋪螯。該粗產物經 由砍膠管柱色暦分析法純化後產生所要之產物。 產率：43%。 第7階段：N，N-二甲基·8-(»Λ啶-3_基)_1，4_二氧螺旋[4.5]癸各 胺（N，N-dimethyl-8-(pyridin-3-yl)-l，4-dioxaspiro[4.5】 decan-8-amine) 於氬氣之下將37%甲醛水溶液（1.37毫升）及披鈀木炭 (Pd/C)(138毫克)加至一由N-甲基-8十比啶-3-基)-1，4-二氧螺旋[4.5] 193 200940523 f8-胺(138^克，〇.55毫莫耳)溶於乙醇(20毫升)所組成之溶液 中成將献應齡物·-錢氣球進行氫化反應(独木炭，Μ 小時):將減合物通過4駐-墊麵，並以乙醇洗賊留物。 將乙醇蒸發並以水(10笔升)稀釋殘留物，且以二氯甲燒萃 次）。有機層以硫_絲絲料分，财絲乾關，且於真 空下濃縮乾燥產生所要之產物。 、 產率：89%。 第8階段.4_( 一甲胺基）冰（”比啶各基）環己酮
(4-(dimethylamino)-4-(pyridin-3.yl)cyclohexan〇ne) 將6N鹽酸溶液(2·6冑升/毫莫耳）以滴流方式加入至〇。〇之 Ν，Ν·二甲基-8十比咬-3-基)-1，4-二氧螺旋[4.5]癸_8_胺中，於室溫下 攪拌該混合物30分鐘。將水加至該反應混合物中，並以乙酸乙酯 洗滌水相層。用5Ν氫氧化鈉水溶液將該水相加以驗化，並以二氯 甲烷萃取該水相(2次）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥去除其水分， 過濾去除乾燥劑，且於真空下將其濃縮乾燥產生所要之產物。 產率：66%。 第9階段：2_(4_(二甲胺基)-4_(吼啶各基)亞環己基）乙酸乙酯 (ethyl 2-(4-(dimethylamino)-4-(pyridine-3-yl)cyclohexylidene) ◎ acetate) 將一由三乙基膦乙酸(triethy 1 phosphonoaeetate) (1.1克當量） 溶於四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液緩緩加至一被冷卻(至 〇°C)由60%氫化鈉（1.1克當量)溶解於無水四氫呋喃(5毫升/毫莫耳） 所組成之溶液中，然後令該生成之反應混合物於25°C下攪拌30分 鐘。接著將該混合物冷卻至〇°C，並於維持相同溫度下以滴流方式 將溶於無水四氫呋喃(5毫升/毫莫耳）中之4-(二甲胺基)-4-(吡啶-3-基)環己酮(1克當量)加至該混合物中。讓該反應混合物於25°C下 194 200940523 繼續攪拌16小時然後用冰及飽和氯化鈉水溶液冷卻該混合物，並 以乙酸乙酯萃取之。接著先後以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 相’再以硫酸鈉乾燥去除水分且於減壓下蒸發得到粗產物，其經 由管柱色層分析法(10〇/〇甲醇二氯甲烷溶液)純化後產生所要之化 合物。 產率：70%。 第10階段：2-(4-(二甲胺基)-4-(吡啶-3-基)環己基）乙酸乙酯 (ethyl 2-(4-(dimethylamino)-4-(pyridine-3-yl)cyclohexyl) acetate) 將一由2-(4-(二甲胺基)-4十比啶-3-基)亞環己基）乙酸乙酯（1克 當量)溶於甲醇(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液用氬氣脫除氧氣為時 15分鐘，然後加入10%披鈀木炭(Pd/c)(50重量百分比）。所形成 之反應混合物於大氣壓力下進行氫化反應1小時。將其物通過一 矽藻土鋪墊過濾，並以曱醇洗滌殘留物而將合併之有機層蒸發至 完全而產生粗產物，其經由管柱色層分析法(1〇〇/0甲醇二氯甲烷溶 液)純化後產生所要之化合物。 產率：37%。 第11階段·· 2_(4-(二甲胺基)-4-(吡啶-3-基)環己基)乙醇(ethyl 2-(4-(dimethyIamino)-4-(pyridin-3-yl)cyclohexyI) ethanol) 於氬氣之下以滴流方式將一由2-(4-(二甲胺基)-4-(吡啶-3-基) 環己基）乙酸乙酯（1克當量)溶於四氫呋喃(2毫升/毫莫耳)所組成之 溶液加至一被冷卻(至0°C)由氫化鋰鋁(LAH)(1.2克當量)溶解於四 氩呋喃(3毫升)組成之懸浮溶液中。於完成添加步驟之後，讓該反 應混合物於此溫度下攪拌2小時，於彼時起始反應物質完全被耗 盡(以TLC監控）。用飽和硫酸納水溶液小心使該反應止息，並經 由一矽藻土鋪墊過濾該混合物。殘留物用乙酸乙酯洗滌，合併之 有機層以硫酸鈉乾燥去除水分，且於減壓下蒸發產生粗產物，其 195 200940523 於無進一步純化下被直接使用於下一步驟中。 產率：90%。 第Π階段：甲基磺酸2_(4_(二甲胺基)_4_(咕啶各基)環己基） 乙 酿(2-(4-(dimethylamino)-4-(pyridine-3-yl)cyclohexyl)ethyl methanesulfonate) 將三乙胺(21.2毫莫耳)及甲基磺醯氯(7.95毫莫耳)於〇〇c下加 _ 至一 2_(4_(二甲胺基)_4十比啶_3_基)環己基）乙醇(5.3毫莫耳)之二氯 甲燒·(22毫莫耳)溶液中’並讓該形成之反應混合物於相同溫度下 授拌2小時(以TLC監控）。用二氯甲烷稀釋該反應混合物，繼而 . 以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，且有機相以硫酸鈉乾燥去除其水 ® 分。於減壓下將有機層蒸發乾燥。得到粗產物，其於無進一步純 化下被直接使用於下一步驟中。 第I3階段：N，N-二甲基·4_(2(甲胺基）乙基)_1十比啶_3·基)環 己胺（N，N-dimethyl-4-(2-(methylamino)ethyl)-l-(pyridiii-3-yl) cyclohexanamine) 將曱基磺酸2-(4-(二甲胺基)_4_(吡啶-3-基)環己基）乙酯(0.64 毫莫耳)溶解於四氫呋喃（1毫升）中，然後將甲胺四氫呋喃溶液(1〇 毫升)加至一密封之試管中。隔夜攪拌該混合物。將該反應混合物❹ 濃縮乾燥，而所得到之粗產物於無進一步純化下被使用於下一步 驟中。 第I4階段：2-(4-(二甲胺基)_4十比啶_3_基)環己基)乙基(甲基) 氣基干酸二級-丁酿(tert-butyl 2-(4-(dimethylamino)-4-(pyridine- 3-yl)cyclohexyl)ethyl(methyl)carbamate) 將三乙胺(1.609毫莫耳)加至一被冷卻至〇〇c且被攪拌，由ν,Ν· 二甲基-4-(2_(甲胺基）乙基)十比啶_3_基)環己胺(〇 6451毫莫耳)溶 於二氯甲燒所組成之溶液中。於室溫下攪拌該混合物2小時，然 196 200940523 後以二氯甲烷稀釋之。所產生之有機層以水及飽和氯化鈉水溶液 洗務，並以硫酸鈉乾燥去除其水分。該粗產物以管柱色層分析法 加以純化。 產率：36%。 第1S階段：N，N-二甲基-4-(2-(甲胺基）乙基)-1十比啶-3-基)環 己胺（N，N-dimethyl_4-(2-(methylamino)ethyl)-l-(pyridiu-3-yl) cyclohexanamine)(胺化合物 A43) 將2-(4_(二甲胺基)-4十比啶-3-基)環己基）乙基(甲基)氨基甲酸 三級-丁醋(0.235毫莫耳)溶解於被冷卻至〇。(：之二氯甲烷中，然後 加入三氟乙酸(TFA)(2毫升/毫莫耳）。繼續攪拌該反應混合物2小 時。將溶劑從混合物中完全蒸發，並且維持在高度真空之下而得 到所要之產物。 產率：定量。 胺化合物AM44之合成： N，N-二甲基_4-(吡啶-3-基)哌啶-4-胺
第1階段：1-苯甲基_4_(吡啶·3·基）哌啶-4-腈 (l-benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidine-4-carbonitriIe) 於氬氣之下及25°C下將2-(吡啶-3-基）乙腈 197 200940523 (2-(pyridin-3-yl)acetonitrile)之氫氯酸鹽（1.8 公克，0.0152 莫耳)加 至一由無水且經研磨成粉末之氫氧化钟(4.2公克)於無水甲苯(5〇 毫升)所組成之懸浮溶液。將形成之反應混合物冷卻至0°c，然後 加入 N-苯甲基-2-氣-N-(2-氯乙基）乙胺 (N-benzyl-2-chloro-N-(2-chloroethyl)ethanamine)(4.2 公克，0.0182 莫耳）’接著再加入18-冠-6 (18-crown-6)(l公克）。讓該混合物於 回流2小時。然後用碎冰使反應止息，並以二氣甲燒萃取。所產 生之有機層以水(2次)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鋼乾燥 去除其水分’過濾去除乾燥劑’且於減壓下加以濃縮乾燥得到粗 產物質’其以管柱色層分析法(100至200筛孔碎膠’ 3%甲醇二氣 甲烷溶液)純化後分離得到所要之純質形式化合物。 產率：82%。 第2階段：1_苯甲基_4_( β比丧_3_基）旅峻_4_醯胺 (l-benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxamide) 將氫氧化鉀加至一由1-苯甲基-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-腈(3.5公 克，0.0118莫耳)溶於乙醇：水混合液(100毫升，1:1)所組成之溶 液中，然後將該混合物於回流7小時。接著將溶劑於減壓下蒸發， 並使其與甲苯共蒸發。該粗產物以管柱色層分析法（中性銘’ 2%甲 醇二氣甲烷溶液)純化後分離得到所要之純質形式化合物。 產率：72%。 第3階段：1_苯甲基_4_(吼啶_3_基)哌啶_4_基氨基甲酸甲酯 (methyl l-benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidine-4-carbamate) 將氟化神/氧化鋁(KF/Al2O3)(20公克)及4%次氯酸鈉水溶液 (25毫升)加至一被攪拌，由丨苯甲基_4十比啶_3_基)哌啶_4醯胺(2 7 公克’ 0.0091莫耳)溶於甲醇（6〇毫升)所組成之溶液中。將該混合 物於25°C下授拌4小時。將固體物質過濾，並用甲醇洗滌。將甲 200940523 醇部份於減壓下蒸發，得到粗產物，其以管柱色層分析法(中性銘， 0.5%甲醇二氯甲烷溶液)純化後分離得到所要之純質形式化合物。 產率：54%。 第4階段：1-苯甲基_N-甲基-4-(吡啶-3-基）哌啶-4-胺 (1 benzyl-N-methyl-4-(pyridiu-3-yl)piperidine-4-amiiie) 於〇C下將一由1_苯甲基_4_(吡啶_3_基)哌啶_4_基氨基曱酸甲 . 酯（1.6公克，5.21毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(30毫升)所組成之溶 液以滴流方式加至一由氫化鋰鋁(LAH)( 10.42毫莫耳)於無水四氫 0 呋喃(30毫升)組成之懸浮溶液中。將該形成之溶液回流1小時。 該反應混合物冷卻至〇〇C，並以飽和硫酸鈉水溶液止息之，然後經 由矽藻土鋪墊過濾，且該殘留物以乙酸乙酯洗滌。於減壓下將合 併之有機層蒸發至乾燥。而該粗產物以管柱色層分析法(中性鋁， 2%甲醇二氣甲烷溶液)純化後分離得到所要之純質形式化合物。 產率：57.9%。 第5階段：1-苯甲基-4十比淀-3-基)旅淀_4·基(甲基)氨基甲酸 甲酿（methyl l-benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidine-4-yl(methyl) carbamate) © 於〇°C下及氬氣之下將一由1-苯甲基-N-甲基-4十比啶_3·基） 派啶-4-胺(800毫克，2.846毫莫耳)溶於無水四氳呋喃(2〇毫升)所 組成之溶液以滴流方式加至一由50%氫化鈉(819毫克，17.076毫 莫耳)於無水四氫吱喃（15毫升)所組成之懸浮溶液中。於25°c下攪 拌該反應混合物1小時，然後再將該混合物冷卻至〇它，接著將氣 甲酸甲酯(0.268毫升’ 3.415毫莫耳)以滴流方式加入。將所生成之 溶液加溫至25 C，然後授拌16小時。將該反應混合物冷卻至〇。〇， 並以碎冰止息，繼而以乙酸乙酯稀釋。所產生之有機相以飽和氣 化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而過濾去除乾 199 200940523 燥劑最且於減壓下加以濃縮乾燥。得到粗產物質，其以管柱色 層刀析法（中性’ 2%甲醇二氯甲燒溶液)純化後分離得到所要之 純質形式化合物。 產率：51%。 第6階段：1-苯甲基-N，N二甲基_4 (吡啶_3基)哌啶_4胺 (l-benzyl-N,N-dimethyl-4-(pyridin_3_yi)piperidiii-4-aiiiine) 於〇C下將一由1-苯甲基_4_(吡啶_3_基）哌啶_4_基(甲基)氨基 7酸甲酷)(5〇〇毫克’ 1.47〇毫莫耳)溶於無水四氫吱喃(1〇毫升)所 ，成之落液以滴流方式加至—由氫化鋰鋁(LAH)( 112毫克，294 ' 笔莫耳)於無水四氫咬喃(1〇毫升)組成之懸浮溶液中。將該形成之© 洛液回流1小時。接著將該反應混合物冷卻至〇<5(：，並以飽和硫酸 納水落液止息。然後經由矽藻土鋪墊過濾之且將該殘留物以乙酸 乙酯洗滌。於減壓下將濾液蒸發至乾燥，而該粗產物以管柱色層 分析法（中性銘，2%甲醇二氣甲烷溶液)純化後分離得到所要之純 質形式化合物。 產率：73%。 第7階段：N，N-二甲基·4·(吡啶_3_基）哌啶_4_胺 (N,N-dimethyM-(pyridin_3-yl)piperidiue-4-amine)(胺化合物 Α44)❹ 將氬氣充入一由1-苯甲基-Ν,Ν-二甲基-4-(吡啶-3-基）哌啶-4-胺(3〇〇毫克’ 1.013毫莫耳)溶於甲醇(100毫升)所組成之溶液中為 時10分鐘，然後分別加入20%之氫氧化免(23毫克)及醋酸(〇 〇75 耄升）。讓該反應混合物真空且於氫氣下(氣球)攪拌1小時。經由 矽藻土鋪塾過濾該混合物，並用乙醇洗滌之。濾液於減壓下加以 濃縮’以分離得到所要純質形式之化合物，其於無進一步純化而 被使用於下一步驟中。 產率：98%。 200 200940523 胺化合物AM45之合成： 4-(吡啶-4-基)哌啶-4·基)氨基甲酸三級-丁基甲酯
第1階段：1-苯甲基-4-( π比咬_4_基）旅唆_4_腈 (l-benzyl-4-(pyridin-4-yl)piperidine-4-carbonitrile) 於鼠氣之下及25C下將2-( n比淀-3-基）乙猜 (2-(pyridin-3-yl)acetonitrile)之氫氯酸鹽(1.8 公克，〇 〇152 莫耳)加 至一由無水且經研磨成粉末之氫氧化种(4 2公克)於無水甲苯(5〇 毫升)所組成之懸浮溶液》將形成之反應混合物冷卻至〇〇c，然後 於該混合物中加入苯甲基-二_(2_氯乙基）_胺 (benZyl-biS-(2-Chl〇r〇ethyl)-amine)(4.2 公克，〇 〇182 莫耳），接著再 〇 加入18-冠_6 (18_crown-6)(l公克）。讓該混合物回流2小時。然後 用碎冰使反應止息，並以二氯甲烷萃取。有機層以水(2次)及飽和 氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，過濾去除乾燥 劑，且於減壓下加以濃縮乾燥得到粗產物質，其以管柱色層分
法(100至2〇0篩孔矽膠’3%甲醇二氣甲烷溶液)純化後分離得 要之純質形式化合物。 T 產率：49%。 第2階段：1-苯甲基_4_(吡啶_4_基）哌啶_4_釀胺 (l-benzyl-4-(pyridin-4.yl) piperidine-4-carboxamide) 201 200940523 將氫氧化鉀(3.02公克)加至一被攪拌，由l_苯甲基_4-(吡淀_4_ 基)派啶-4-腈(3.0公克’10.8毫莫耳)溶於乙醇：水混合液(92毫升， 1:1)所組成之溶液中，然後將該混合物回流7小時。將溶劑於減壓 下蒸發，並使其與甲苯共蒸發。該粗產物以管柱色層分析法(中性 銘’ 2°/〇甲醇二氯甲烷溶液)純化後分離得到所要之純質形式化合 物。 產率：53%。 第3階段：1_苯甲基_4_(吡啶基)哌啶_4_基氨基甲酸甲酯 · (methyl l-benzyl-4-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate) 將氟化鮮/氧化銘(KF/A12〇3)(12.7〇公克)及4%次氣酸麵水溶❹ 液(18.36毫升)加至一被揽拌’由1_苯甲基_4十比啶-4-基)派淀_4_ 酿胺(1.7公克’5.743毫莫耳)溶於甲醇（60毫升)所組成之溶液中。 將該混合物於25°C下攪拌4小時。將固體物質過濾去除，並用甲 醇洗條。將甲醇部份於減壓下蒸發得到粗產物質，其以管柱色層 分析法（中性鋁，0.5%甲醇二氯甲烷溶液)純化後分離得到所要之純 質形式化合物。 產率：74%。 第4階段：1_苯甲基_4·( β比淀_4_基）旅唆_4胺 q (l-benzyl-4-(pyridin-4-yl)piperidin-4-amine) 將60%之氫氧化鉀溶液加至一由被攪拌，由丨_苯甲基比咬 -4-基)哌啶-4·基氨基甲酸甲酯（1·4公克，4.307毫莫耳)溶於甲醇所 組成之’容液中。然後將該形成之反應混合物回流9小時。將該混 合物蒸發至乾燥。且粗產物以管柱色層分析法（中性鋁，〇 5〇/〇甲醇 二氯甲烷溶液)加以純化。 產率：65%。 第5階段.1·苯甲基咬-4-基)旅.淀-4-基氣基甲酸三級_丁 202 200940523 酯(tert-butyl l-benzyM-(pyridin-4-yl)piperidin- 4-ylcarbamate) 於〇C下及鼠氣之下將一由1-苯甲基-4-(n比淀_4_基)派淀_4胺 (750毫克，2.796毫莫耳)溶於無水四氫呋喃（15毫升)所组成之溶 - 液以滴流方式加至一由50%氫化鈉(669毫克，13.95毫莫耳)於無 • 水四氫呋喃（15毫升)所組成之懸浮溶液中。於25°C下攪拌該反應 混合物30分鐘’然後再將該混合物冷卻至〇°C，接著將二碳酸二-三級-丁酯((B〇c)2〇)(0.697毫升，3.34毫莫耳)以滴流方式加入。讓 所生成之溶液加溫至25°C，然後於此溫度下攪拌48小時。將該反 ❹ 應混合物冷卻至〇°C，並以碎冰止息，以乙酸乙酯稀釋，以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，過濾去除乾燥劑， 且於減壓下加以濃縮乾燥得到之粗產物，其以管柱色層分析法（中 性鋁，0.25%甲醇二氣甲烷溶液;)加以純化。 產率：48.5%。 第6階段：1·苯甲基_4十比啶·4_基)哌啶冬基(甲基)氨基甲酸三級_ 丁酯（tert-butyl l-benzyM-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl(methyl) carbamate) © 於0°C下將一由丨_苯甲基-4-(吡啶-4-基）哌啶-4-基氨基曱酸三 級-丁酯(500耄克，1.362毫莫耳)溶於無水四氫呋喃（1()毫升)所組 成之溶液以滴流方式加至一由氫化納(261毫克，5.448毫莫耳)於 無水四氫呋喃(ίο毫升)組成之懸浮溶液中。於25〇c下攪拌該反應 混合物30分鐘，然後再將其冷卻至〇乞，接著以滴流方式將甲基 峨(methyl iodide)(0.254毫升，4.086毫莫耳)加入。讓該生成之反 應混合物於室溫下攪拌48小時％然後將該反應混合物冷卻至〇。〇 ’ 並以碎冰止息，繼而以乙酸乙酯稀釋。該混合物接著以飽和氯化 鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而過濾去除乾燥 203 200940523 劑，且於減壓下加以濃縮乾燥得到粗產物質，其以管柱色層分析 法（中性鋁，0.5%甲醇二氯甲烷溶液)純化後分離得到所要之化合 物。 產率：38%。 第7階段：4十比啶基）哌啶_4_基）氨基甲酸三級_丁基甲酿 (tert-butylmetliyl(4_(Pyridin_4_yl)Piperidiii-4，yl)carbamate)(胺化 合物A45) 用氬氣將一由1-苯甲基-4-(β比淀-4-基)派淀-4-基（甲基)氨基甲 酸三級-丁酯(200毫克，0.524毫莫耳)溶於甲醇(3〇毫升)所組成之 · 溶液脫除空氣為時10分鐘，然後分別加入20%之氫氧化鈀(96毫⑩ 克)及醋酸(0.075毫升）。讓該反應混合物真空，且使用氫氣球於氫 氣下攪拌1小時。經由矽藻土鋪整過濾該反應混合物，並用乙醇 洗滌。濾液於減壓下加以濃縮，以分離得到所要純質形式之化合 物，其於無進一步純化而被使用於下一步驟中。 產率：86%。 胺化合物ΑΜ46之合成：1-(4-(3-氟苯基)哌啶-4-基)_4_甲基哌 嗓二氫氣酸里（l-(4-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)_4-methylpiperazine dihydrochloride) 〇
Step-1
MgBr
Step-2 B〇c
204 200940523 第1階段：將N-Boc哌啶酮(N_Boc piperid〇ne) (15毫莫耳）、 N-甲基哌嗪(N-methylpiperazine) (1克當量)及^乩苯並三唑（丨克 .當量)置入苯（60毫升)並回流16小時以共蒸發移除水分，其中使 用Dean-Stark水分離器。然後於減壓下將溶劑蒸發，且所得到之 粗產塊直接使用於下一步驟中。 產率：86%(粗產物）。 第2階段·於0C下將溶於無水四氫吱喃中之由步驟j所得到 〇 之苯並三唑反應產物（12毫莫耳)以滴流方式加至一 Gdgnard試劑 (60毫莫耳)之四氫呋喃溶液中且讓該生成之反應混合物於25它下 攪拌16小時(以TLC監控）。將其冷卻至（TC，並以飽和氯化铵水 溶液止息，且以乙酸乙酯萃取。有機層接連用水、飽和氯化鈉水 溶液洗滌，及最後用硫酸鈉乾燥去除水分。將有機層於減壓下移 除後得到之粗產物利用管柱色層分析法(2%甲醇二氯甲燒溶液)純 化之。產率：30%。 第3階段：於〇°C下將由步驟2所得到受boc保護之胺化合物 (25.8毫莫耳)溶解於甲醇/四氫呋喃混合液(126毫升，1:1)中，並將 〇 之冷卻至〇 C。於此溫度下，將乙酿氯(acetyl chloride)(129毫莫耳) 加入。於室溫下攪拌該反應混合物3小時(以TLC監控）。當反應 完成後，將溶劑於減壓下蒸發得到所要之產物。產率：1〇8%。 平行合成方法
(等式，方法1、2及4) 205 200940523 方法1 將酸溶液(0.05M之二氯甲虎溶液’ 2毫升)加至i〇5微莫耳之 1，Γ-羰基二咪唑(CDI)溶液(0.105M之二氯甲烷溶液，1毫升)中， 並於室溫下將該混合物搖盘1小時。然後於室溫下將1〇〇微莫耳 之胺化合物溶液(0.1Μ之二氯甲院溶液)加入，並於室溫下繼續搖 盪將該混合物12小時。接著將3毫升之水加入該反應混合物中， 並將該混合物搖盪15分鐘且將有機相分離收集。於經過蒸館去除 溶劑之後，該粗產物利用液相層析·質譜分析法(LC_MS)被加以分 · 析’並利用高效能液體層析儀(HPLC)被加以純化。 · 方法2 ⑩ 於攪拌之下’將該特別之胺化合物(50至70毫克，1.2克當 量）’其被溶解於二氯甲烷(3毫升/毫莫耳）中、Ν_(3_二甲胺基丙 基)-Ν’-乙基-碳二亞胺(EDCI)(1.5克當量）、丨_幾基_丨氫-苯並三唑 (ΗΟΒΤ)(1克當量)及二異丙基乙胺(mpEA)(2克當量)加至一由該 酸化合物(50毫克，1克當量)溶於二氣曱烷(3毫升/毫莫耳)所組成 之溶液中。當反應結束時，粗產物經由管柱色層分析法所純化 (Biotage平行純化系統）。 方法3 ^
第1階段：於0°c下，將三氟乙酸(71?八）（2〇%二氯甲烷溶液， 5毫升/毫莫耳)加至受B〇c_保護之胺化合物（1克當量）中。將反應 混合物加溫至25。(：，並於此溫度下攪拌3小時(以TLC監控）。接 著將溶劑完全移除，並使其完全乾燥以去除殘留之三氟乙酸。粗 206 200940523 產物於無進一步被純化下被使用。 第2階段：將N-(3·二甲胺基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺(edcI) (1 克當量）、1·羥基-1氫-苯並三唑(HOBt) (0.7克當量)及二異丙基乙 -胺(DIPEA) (2克當量)加至一由酸單元(0.7克當量)溶於二氣甲烷(3 笔升/寬莫耳)所組成之溶液中’並於25°C下授摔15分鐘。於另外 一反應容器中，將溶於二氯甲烷(2毫升/毫莫耳）中之受b〇c保護之 . 胺化合物（1克當量)冷卻至〇°C，並加入二異丙基乙胺φΙΡΕΑ)(2 5 克當量）。將由該方式得到之溶液加至酸單元之溶液中。於25°c下 0 攪拌該反應混合物16小時’然後以二氯甲燒稀釋。有機相則接連 以氣化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有 機相以硫酸#3乾燥去除其水分，並濃縮乾燥之。粗產物以Bi〇tage 平行純化系統被加以純化。 方法4 將N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺(EDCI) (1克當 量）、1-羥基-1氫-苯並三唑(HOBt) (0,7克當量)及二異丙基乙胺 (DIPEA) (2克當量)加至一由酸單元(0.7克當量)溶於二氯甲烷(3毫 升/毫莫耳)所組成之溶液中’並於25°C下攪拌該混合物15分鐘。 ® 然後將溶解於二氯甲烷(2毫升/毫莫耳）中之胺單元(1克當量)加 入。於25°C下攪拌該反應混合物16小時，然後以二氯甲燒稀釋。 所產生之有機相則接連以氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及飽和 氣化鈉水溶液洗滌。有機相再以硫酸鈉乾燥去除其水分並濃縮乾 燥。該粗產物以Biotage平行純化系統被加以純化。 範例196 : N-(2-(2-(4-氨基-4-苯基哌啶·1·基)-2-氧乙氧基)乙 基）-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺贐胺之製備 (N-(2-(2-(4-amino-4-phenylpiperidin-l-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylbenzenesulfonamide) 207 200940523
第1階段：將一由酸化合物ACl (4.00公克，12.1亳莫耳）、 4-苯基哌啶-4-醇(4-phenylpiperidin_4-〇l)(2.14 公克 ’ 12.1 毫莫耳）、 二異丙基乙胺(DIPEA)(4.0毫升，24毫莫耳)及丨-羥基_7_偶氮苯並 二氮咬(HOAt)(l65毫克，1·：21毫莫耳)於二氯甲燒(25〇毫升)中所 組成之懸浮溶液冷卻至0°C，然後於該溶液中加入Ν-(3-二甲胺基 丙基)_Ν’_乙基•碳二亞胺(EDCI)(2.76公克，14.48毫莫耳），並首先 於〇°C下攪拌該混合物30分鐘，接著於室溫下隔夜攪拌該混合物。 接著以1M鹽酸(每次100毫升)及飽和氣化鈉溶液萃取有機相三 次’並以硫酸鋼乾燥去除其水分’過滤去除乾燥劑且濃縮乾燥。 粗產物則以管柱色層分析法(碎膠’二氯甲垸/7M氨甲醇溶液，98.2) 被加以純化。 第2階段：疊氮三甲基矽烷(trimethylsilyl azide)(U.〇7毫升， 83.4毫莫耳)加至一由該醇化合物(4.09公克，8.34毫莫耳)及三氣 化硼乙醚(BF3Et2〇)(2.12毫升’ 16.7毫莫耳)溶於二氯甲燒(1〇〇毫 升)所組成之溶液中。將該反應溶液加熱至40至45°C，然後於此 溫度下隔夜攪拌該混合物。於該混合物中再加入疊氮三甲基發燒 (5.53毫升，41.7毫莫耳），然後於4〇至45°C下繼續攪拌該混合物 200940523 8小時。接著再加入疊氮三甲基矽烷(5.53毫升，41·7毫莫耳），然 後於40至45°C下隔夜攪拌該混合物。於經過冷卻之後，先用氯化 按水;春液洗務有機相，再以硫酸鋼乾燥去除水分，且濃縮乾燥。 - 所得到之殘留物重新被溶解於無水酒精二次，並將該混合物濃 縮。將該粗產物儲存於冷;東器中，並於無進一步純化下使用於下 一階段中。 . 第3階段：將一疊氮(azide)化合物(4.71公克，最大8.34毫莫 耳)溶於乙醇(100毫升)所組成之溶液首先充入氮氣。然後將披鈀木 ❹ 炭(Pd(C))(10% ’ 444毫克，0.42毫莫耳)加入該溶液中，並於氫氣 之下擾拌該反應混合物7小時。將該反應混合物再度充入氮氣2〇 分鐘，然後以矽藻土過濾之。將過濾用之碎藻土用乙醇洗滌，並 將濾液於減壓下濃縮乾燥。隔日，將殘留物重新溶解於乙醇(1〇〇 毫升）中’並將該混合物充入氮氣10分鐘。然後將披鈀木炭 (Pd(C))(10% ’ 444毫克，0.42毫莫耳)加入該混合物中，並於氫氣 之下攪拌該反應混合物5小時。將該反應混合物再度充入氮氣1〇 分鐘’然後以矽藻土過濾之。將過濾用之矽藻土用乙醇洗滌，並 將濾液於減壓下濃縮乾燥。所得到之粗產物以管柱色層分析法(珍 © 膠’乙酸乙酯/二氯甲烷1:1—二氯甲烷—二氯甲烷/7M氨甲醇溶 液95:5)被加以純化。 範例197 · N-(2-(2-(3-苯甲基-3-(4-甲基裉淀·ι_基)吼嘻燒 基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺之製備 (N-(2-(2-(3-benzyl-3-(4-methyl-piperidin-l-yl)pyrrolidin-l-yl)-2-o xoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-tri-methylbenzenesulfonamide) 1-(3-苯甲基吡咯烷-3 基V4_甲基哌_ (l-(3-benzylpyrrolidin-3-vn-4-methvlpiperazine^ 4& 209 200940523
第1階段：將一由DL-3-吡咯烷醇(2.83公克，32.5毫莫耳）、 對·甲氧基漠甲苯(p-methoxybenzyl bromide)(6.53 公克 ’ 32.5 毫莫 耳)及碳酸鉀(13.49公克，97.6毫莫耳)於丙酮(1〇〇毫升）中所組成 之懸浮溶液於回流下揽拌90分鐘。過濾該反應混合物，並將遽液 於減壓下濃縮乾燥。該粗產物於無進一步純化下被使用於下一階 段中。 第2階段：將三氧化硫-咐啶(s〇3-pyridine)(i5.52公克，97.5 毫莫耳)分成數個部份加至一由第1階段所得到之醇化合物(最大 υ 32.5晕莫耳）、三乙胺(27.1毫升，195毫莫耳）及二曱基亞颯 (DMSO)(23毫升，325毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶 液中’然後於室溫下攪拌該反應混合物3小時。於混合物中加入 飽和氣化銨水溶液(100毫升）。於分離二相之後，將水相用二氯甲 燒萃取H狀有機相以硫酸域燥切其水分，並於減塵 下被濃縮乾燥。該粗產物以管柱色層分析法咏膠，庚燒/乙酸乙醋 2:1)被加以純化。 曰
3階段：將一酮化合物(2.62公克，12.8 覺莫耳)及I-甲基派 210 200940523 嗪(l-methylpiperazine) (i.28公克，12.8毫莫耳)於鹽酸水溶液(pH 值3.5，5毫升）中所組成之懸浮溶液於室溫下攪拌5小時。接著加 入氰化鉀(875毫克，13.44毫莫耳），然後將該混合物於室溫下隔 - 夜授拌。加入乙酸乙酯(50毫升)及飽和氯化鈉水溶液(5〇毫升）， 接著以乙酸乙酯(5〇毫升)萃取水相。合併之有機相以硫酸鈉乾燥 去除其水分，並於減壓下將其濃縮乾燥。殘留物被溶解於二氯甲 . 燒中二次以上’並將該混合物濃縮乾燥。粗產物於無進一步純化 下被繼續使用。 0 第4階段：該反應係進行於氮氣之下。將一由苯甲基溴化缓 (benzylmagnesium bromide)溶於四氫吱喃(20重量百分比，24公 克’ 31.8毫莫耳)所組成之溶液冷卻至〇它且以滴流方式將一腈化 合物(2.0公克’ 6·4毫莫耳)溶於四氫呋喃（15毫升)所組成之溶液於 大約30分鐘之時間加至該溶液中。於室溫下隔夜攪拌該反應溶 液。當反應結束時’將飽和氯化銨水溶液(5〇毫升)及水(50毫升） 加至該混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物三次(每次5〇毫升），並 以硫酸鈉乾燥去除水分，且於減壓下濃縮乾燥。所得到之粗產物 以管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/7Μ氨甲醇溶液，98:2)被加以 ❹ 純化。 第5階段：於回流下，將氯甲酸ι_氯乙酯 chloroformate) (681微升，6.31毫莫耳)加至一由對·曱氧基苯甲胺 (p-methoxybenzylamine) (7.479 毫克，1.26 毫莫耳)溶於二甲氧基乙 烷(DME)(10毫升)所組成之溶液中’並將該混合物於回流下繼續加 熱90分鐘。將所得到之溶液濃縮至乾燥，殘留物再度被溶解於二 甲基醛醚中，並濃縮該混合物。殘留物重新溶解於甲醇中，並攪 拌該混合物60分鐘，然後將其於真空下濃縮。粗產物於無純化下 被繼續使用。 211 200940523
將一由上文反應式中之胺化合物(最大1.26毫莫耳）、羧酸化 合物AC1 (418亳克’ 1.26毫莫耳)及二異丙基乙胺(DIPEA)(625微 升，3·78毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)所組成之溶液冷卻至〇。〇。 然後將1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑(H〇At)(18毫克，0.13毫莫耳)及 N-(3-二曱胺基丙基)_N，_乙基·碳二亞胺(EDCI)(289毫克，丨51毫莫 耳)加入’並於(TC下攪拌該反應混合物30分鐘，接著再於室溫下 隔夜揽拌。用二氯甲烷(50毫升)稀釋該混合物，並以飽和氯化鈉 水落液洗滌有機相。接著以硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下濃 縮乾燥。所得到之粗產物先以管柱色層分析法(矽膠，二氯曱烷/7M 氨甲醇溶液98:2)，再以製備型液相層析質量光譜儀(LCMS)加以 純化。將所得到之化合物重新溶解於乙酸乙酯(25毫升）中，並將 /m合物過濾’且將遽液濃縮至乾燥。殘留物再次被溶解於乙酸乙 醋(50毫升）中。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌二次(每次 5〇毫升）’接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，並於減壓下將其乾燥濃 縮。 範例198 :义(4-(二甲胺基)_4·苯環己基)-2-(1-(2,4,6-三氣苯磺 随基）"Λ 洛燒-3-氧基）乙斑胺（N-(4-(dimethylamino)-4- phenylcyclohexyl)-2-(l-(2,4,6-trichlorophenylsulfonyl)pyrrolidin- 3-yI〇xy)acetamide) 212 200940523
將 N，N’-羰基二咪唑(N，N，-carbonyldiimidazole)(164 毫克，1.02 毫莫耳)加至一由上文反應式中之羧酸化合物AC18 (331毫克， 0.85毫莫耳)溶於四氫呋喃（1()毫升)所組成之溶液中，然後於室溫 下攪拌該混合物1小時。接著於該混合物中加入一由N1，N1-二曱 Ο 基-1-苯環己燒-1，4-二胺（Nl，Nl-dimethyl-l-phenylcyclohexane-l，4-diamine) AM15 (205毫克，0·94毫莫耳)溶於四氫呋喃（1〇毫升） 所組成之溶液，然後於室溫下隔夜攪拌該混合物。接著將該混合 物於真空下濃縮，殘留物重新溶解於碳酸氫鋼水溶液中。用二氯 甲烷萃取該混合物(3x20毫升）。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除 其水分，且將其濃縮乾燥。殘留物經由快速色層分析法以氣仿/甲 醇(95:5)而得到純化。產率：190毫克，37%。 ^-NMR (DMSO-d6) ： 1.30-1.55 (m, 6H); 1.55-1.80 (m, 2H); 1.93 (s, 6H); 1.95-2.13 (m, 2H); 2.58 (br d, 2H, J = 11.6 Hz); 3.45 (dd, ❿ 2H, J = 9.6, 4.6 Hz); 3.59 (d, 1H, J = 11.0 Hz); 3.83 及 3.84 (2s，2H); 4.18 (m, 1H); 7.17-7.40 (m, 5H); 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.90 (2H, s)。 範例199 : N-(4·(二甲胺基)-4-苯環己基)-2-(2-(2,4,6-三氣-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (N-(4-(dimethyIamino)-4-phenylcyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichloro-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamide) 213 200940523 ci
將N，N’-羰基二咪峻(N, N’-carbonyldiimidazole)(154 毫克 ’0.95 毫莫耳)加至一由上文反應式中之叛酸化合物AC3 (298毫克，0.79 -
毫莫耳)溶於四氫呋喃（10毫升)所組成之溶液中，然後於室溫下攪 拌該混合物1小時。接著於該混合物中加入一由N1，N1-二甲基-1- - 苯環己燒-1,4-二胺（N1，N1-dimethyl-1-phenylcyclohexane· 1,4- diamine) AM15 (190毫克，0.87毫莫耳)溶於四氫呋喃（1〇毫升)所 0 組成之溶液，然後於室溫下隔夜攪拌該混合物。將該混合物於真 空下濃縮後，殘留物重新溶解於碳酸氫鈉水溶液中。用二氯曱烷 萃取該混合物(3 x20毫升）。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水 分，且將其濃縮乾燥。殘留物經由快速色層分析法以氯仿/甲醇 (95:5)得到純化。產率：296毫克，65%。 ^-NMR (DMSO-dg) ： 1.41-1.59 (m, 4H); 1.69 (q, 2H, J = 10.9 Hz); 1.77 (d, 1H, J = 11.9 Hz); 1.92 (s, 6H); 2.57 (d, 2H, J = 14.1 Hz)； 2.90 (s, 3H); 3.49 (t, 2H, J = 5.1 Hz); 3.61 (t, 3H, J = 5.3 Hz); 3.84 (s, 2H); 7.24 (m, 1H); 7.30-7.38 (m, 4H); 7.51 (d, 4H, J = 8.0 Hz); 7.90 ◎ (s, 2H) 〇 由(S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6_二甲苯磺醯基)旅啶_2·基)甲氧基)乙 酸（(S)-2-((l-(4_methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetic acid)製備個別物質：
214 200940523 範例2〇〇 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2_基）曱氧基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(咕咯烷-1-基）環己基）乙基）乙醯胺 ((S)-2-((l-(4-methoxy-2,6-dimethyIphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) methoxy)-N-methyl-N-(2-(4-phenyI-4-(pyrrolidin-l-yl)cyclohexyl) ethyl)acetamide) 將(S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基）乙 酸（(S)-2-(( 1 -(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) methoxy)acetic acid) (1克當量)溶解於二氣甲烷(5毫升/毫莫耳) 中。冷卻該溶液，然後於0°C下將二異丙基乙胺 (diisopropylethylamine)(2.5克當量）、1-羥基苯並三吐水合物 (1 -hydroxybenzotriazole hydrate)( 1 克當量）及 N-(3 -二甲胺基丙 基)-Ν’-乙基-竣二亞胺(EDCI)(1.5克當量)加至該溶液中。將冰浴移 開’並於室溫下攪拌該反應混合物15分鐘。再次冷卻該反應混合 物’然後於0°C下將N-甲基-2-(4-苯基-4-(»比洛燒-1·基)環己基）乙胺 (N-methyl-2-(4-phenyl-4-(pyrrolidin-l-yl)cyclohexyl)ethanamine)(胺 〇 化合物AM32 ’ 1.2克當量)加至該溶液中。將冰浴移開，並於室溫 下攪拌該反應混合物16小時。用二氯甲烷稀釋該混合物，繼而以 飽和之氣化铵水溶液、飽和之氯化鋼水溶液及飽和之碳酸鋼水溶 液洗滌，然後再以飽和之氯化鈉水溶液洗滌。接著以硫酸鈉乾燥 去除有機相之水分，繼而將其於真空下濃縮乾燥》該粗產物乃經 由管柱色層分析法(矽膠，2%甲醇之二氯甲烷溶液)而得到純化。 產率：53%，黃色’微細結晶。 質量光譜，留滯時間(^) = 4.1分鐘，m/z = 64〇.3[MH]+ 下表中所列舉之諸範例化合物係依據範例200所述之方法由 215 200940523 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續酿基)π底淀_2_基）甲氧基）乙酸與相 對應之月 择化合物(R/I^NH)相互反應製備而得。 範例 號碼 胺化合物(R/I^NH) 產率(％) 質量光譜，m/Z (MH+) 201 2-(4-(氮雜環庚烷 -1-基）-4-苯餐己 基）-N-甲基乙胺 AM41 (依照胺化合 物AM32所合成） 30 Rt = 3.7 分鐘， m/z= 626.2 [MH]+ 由2-((1-(4-甲氧基-2,6-二曱苯磺醢基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸 (2-((l-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl) piperidin-2，yl)methoxy)acetic acid)(酸化合物 AC9)製備個別物 質：
範例202 1_(4-(二甲胺基)-4-苯基哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮氫氣酸鹽（1 -(4-(dimethylamino)-4-phenyIpiperidin-l-yl)-2-((l-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfo nyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanone hydrochloride) 將2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酸 (2-(( 1 -(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)methoxy)acetic acid)(酸化合物 AC9)(1 克當量)溶解 200940523 於二氯甲烷(5毫升/毫莫耳）中。冷卻該溶液，然後於〇°c下將二異 丙基乙胺(diisopropylethylamine)(2.5克當量）、1-趣基苯並三咬水合 物（1-1^〇11'〇\7561^(^1^2〇卜115^加6)(1克當量)及1^-(3-二甲胺基丙 基)-Ν’-乙基-碳二亞胺(EDCI)(1.5克當量)加至該溶液中。將冰浴移 開’並於室溫下攪拌該反應混合物15分鐘。再次冷卻該反應混合 物，然後於0°C下將N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺 (N，N-dimethyl-4_phenylpiperidin- 4-amine)(胺化合物 AM1，1.2 克 當量)加至該溶液中。將冰浴移開，並於室溫下攪拌該反應混合物 U 16小時。用二氣甲烷稀釋該混合物，繼而以飽和之氯化銨水溶液、 飽和之氯化鋼水溶液、飽和之碳酸鈉水溶液洗滌該混合物，再以 飽和之氯化鈉水溶液洗滌之。接著以硫酸鈉乾燥去除合併有機相 之水分’繼而將其於真空下濃縮乾燥。該粗產物乃經由管柱色層 分析法(碎膠’ 2¾甲醇之二氯甲烷溶液)而得到純化。氳氯酸鹽係 由(dioxane)溶液沉澱而來，該溶液為氫氯酸之溶液(飽和）。 產率：48% ’黃色，微細結晶。 質量光譜，留滯時間(Rt) = 3.2分鐘，m/z = 558.1[MH]+ 下表中所列舉之諸範例化合物係依據範例202所述之方法由 ® 2-((1-(4-甲氧基_2,6_二甲苯伽基)派淀_2_基)甲氧基)乙酸(酸化合 物AC9)與相對應之胺化合物(r1r2nh)相互反應製備而得。 範例 號碼 ------— 胺化合物 ___ (R'R'NH) 產率(％) 質量光譜，m/z (MH+) 203 n，n-二曱基 79 Rt= 4.1 分鐘， -4-(3-(甲胺基）丙 m/z= 628.3 基)-1-苯基環己胺 [MH]+ ---- _AM38 217 200940523 204 3-(4_(3-氟苯 基）-4-(吡咯烷 基）環己基)机甲 基丙-1-胺 30 Rt = 4.0 分鐘， m/z= 672.2 [MH]+ 205 本令合Π士 3-(4-(氮雜環庚燒 小基Η-(3-氟苯 基)環己基)-队甲 基丙-1-胺ΑΜ49* 27 Rt = 3.9 分鐘， m/z= 640.2 [MH]+ *孩胺化合物之合成係依照合成3(4(3氟苯基)4柳各燒]基傅 己基)-Ν·甲基丙-1-胺(使用於製備範例化合物2〇4)之方法進行。
範例206 : Ν-(2-(2-(4-(:甲胺基)_4_(elfc啶4基)旅啶^基)_2氧乙氧基) 乙基）-4_甲氧基_N，2,6_三甲苯磺醯胺 (N-(2-(2-(4-(dimethylamino)-4-(pyridine-4-yl)piperidin-l-yl)-2-〇x oethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylbenzenesulfonamide)
於 〇°C 下將二異丙基乙胺（diisopropylethylamine)(2.5 克當 量）、1-羥基-1氫-苯並三唑(ΗΟΒΤ)(1克當量)及N-(3-二甲胺基丙 基)-Ν’-乙基-碳二亞胺(EDCI)(1.5克當量)加至一由2-(2-(4-甲氧基 -N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 (2-(2-(4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-acetic acid)(ACl) (0.406毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升/毫莫耳)所組成之 ❹ 218 200940523 溶液中。於25°C下攪拌該反應混合物15分鐘，然後再次冷卻該反 應混合物至〇°C，將N，N-二甲基-4-(11比淀-4-基）派淀-4-胺 (N,N-dimethyl-4-(pyridin-4-yl)piperidin-4-amine)(l. 1 克 當 量)(AM40)加入且於25°C下攪拌該反應混合物16小時。用二氯甲 燒(30毫升)稀釋該混合物，繼而以飽和之氯化銨水溶液、飽和之 氯化鈉水溶液、飽和之碳酸鈉水溶液洗滌，然後再以飽和之氯化 鋼水溶液洗滌之。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，且於真 空下濃縮乾燥。該粗產物乃經由管柱色層分析法（中性氧化鋁，2% 曱醇之二氯甲烷溶液)純化。 產率：30%。 質量光譜，留滞時間(Rt) = 2.5分鐘，m/z = 519.2[MH]+ 範例207 : N-(2-(4-(二甲胺基)-4-(吹啶-3_基）環己基）乙 基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺錄胺基）乙氧基)-N-甲基乙醯胺 (N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(pyridin-3-yl)cyclohexyl) ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy )-N-methylacetamide)
γΝΗ 第1步驟：Ν-(2_(4-(二甲胺基)-4十比啶-3-基）環己基）乙 基)-2-(2-(4-曱氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(pyridin-3-yl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-methyl acetamide)(範例 2〇7) 219 200940523 於 0 C 下’將二異丙基乙胺(diisopropyl ethylamine)(0.085 毫 升，0.4905毫莫耳)加至一由2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基) 乙乳基）乙酸（2-(2-(4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido) ethoxy)acetic acid)(羧酸Sl)(76毫克’0.1962毫莫耳)溶於二氯甲烷 (10毫升/毫莫耳)所組成之溶液中，緊接在後加入丨羥基_丨氫_苯並 三峻(HOBT)(27毫克，0.1962毫莫耳)及N-(3-_t_甲胺基丙基)·Ν’_ 乙基-碳二亞胺(EDCI)(57毫克，0.2943毫莫耳）。將所生成之溶液 於25°C下攪拌15分鐘，然後再度將其冷卻至〇它，並將溶解於二 氯甲烷(3毫升）中之Ν,Ν-二甲基-4-(2-(甲胺基）乙基)-1-(啦啶_3_基） 壤己胺（N，N-dimethyl-4-(2，(methylamino)ethyl)-l-(pyridin-3-yl)cyclohexamine)(85毫克)加入該反應混合物中。讓該反應混合物 於25°C下攪拌16小時。用二氯甲烷(30毫升)稀釋該混合物，繼而 以飽和之氯化銨水溶液、飽和之氯化鈉水溶液及飽和之碳酸鈉水 溶液洗滌該混合物’最後再以飽和之氯化鈉水溶液洗滌。有機層 以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，且於減壓下蒸發至乾燥而產生 粗產物。該粗產物質經由管柱色層分析法之純化而產生所要之產 物。 產率：44%。 ❹ 質量光譜，留滯時間(Rt) = 2·5分鐘，m/z = 505.4[MH]+ 範例208 : N-(2-(2-(4-(二甲胺基)-4十比啶冬基)哌啶-1-基)-2-氧乙氧基）乙基）-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯續斑胺 (N-(2-(2-(4-(dimethylamino)-4-(pyridin-3-yl)-piperidin-l-yl)-2-ox oethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylbenzenesulfonamide) 220 200940523
第1步驟：N-(2-(2-(4-(二甲胺基)-4-(吡啶-3·基)哌啶-1-基)-2-氧乙 氧基)乙基)-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺(範例208) . 於 0°C下，將二異丙基乙胺(diisopropyl ethylamine)(0.336 毫升’ 0.487毫莫耳)加至一由2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙 ❹ 氧基）乙酸（2-(2_(4-methoxy_N，2,6-trimethylphenylsulfonamido) ethoxy)acetic acid)(羧酸 S1) (129 毫克，0.390 毫莫耳)溶於二氯甲 烷(10毫升/毫莫耳)所組成之溶液中，緊接在後加入1-羥基-1氫-苯並三唑(HOBT)(65..79毫克，0.487毫莫耳)及N-(3-二甲胺基丙 基)-Ν’-乙基-碳二亞胺(EDCI)(140毫克，0.730毫莫耳）。將所生成 之溶液於25。(：下攪拌15分鐘，然後再度將其冷卻至〇°C，並將溶 解於二氯甲烷及二甲基甲醯胺(DMF)(3毫升及2毫升）中之Ν,Ν-一甲基-4-( 0比淀-3-基）口底淀-4-胺（N，N-dimethyl-4-(pyridin-3-yl)piperidin-4-amine)(90毫克)加入該反應混合物中。讓該混合物 於25°C下攪拌16小時。用二氣甲烷(30毫升)稀釋該混合物，以飽 和之氯化銨水溶液、飽和之氯化鈉水溶液及飽和之碳酸鈉水溶液 洗滌該混合物，然後再以飽和之氯化鈉水溶液洗滌之。接著以硫 酸鈉乾燥去除水分，繼而將其於減壓下濃縮至乾燥。所得到之粗 產物乃經由管柱色層分析法（中性氧化鋁，〇5%甲醇之二氯甲烷 溶液)純化。 產率：30%。 質夏光?普’留滯時間(Rt) = 2.8分鐘，m/z = 575.4[MH]+ 範例2〇9: 4_甲氧基·Ν，2,6-三甲基甲胺基)·4_(吼啶 221 200940523 -4-基）哌啶小基）-2-氧乙氧基）乙基）苯磺醯胺氫氣酸鹽 (4-methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-(methylamino)-4-(pyridin-4-yl)-piperidin-l-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzenesulfonamide hydrochloride)
第1步驟：1-(2_(2-(4-甲氧基-队2,6-三甲苯磺醯胺基)乙氧基) 乙醯基）-4-(吡啶-4-基）哌啶-4-基（甲基）氨基甲酸三級丁酯 (tert-butyl l-(2-(2-(4-methoxy-N,2,6-trimethylphenyIsulfonamido) ethoxy)acetyl)-4-(pyridiii-4-yl)piperidin-4-yI(methyI)carbamate) 於 〇°C下’將二異丙基乙胺(diisopropyl ethylamine)(0.316 毫 升，0.457毫莫耳)加至一由2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基) 乙氧基）乙酸（2-(2-(4-methoxy-N，2,6-trimethylphenylsulfonamido) ethoxy)aCetic acid)(羧酸 S1) (120 毫克，0.365 毫莫耳)溶於二氯甲 烷(10毫升/毫莫耳)所組成之溶液中，緊接在後加入丨_羥基_丨氫_ 苯並三唑(HOBT)(61.74毫克，0.457毫莫耳)及N_(3_二甲胺基丙 基)-N -乙基-碳二亞胺(EDCI)(131毫克，0.685毫莫耳）。將所生成 之各液於25 C下攪拌15分鐘，然後再度將其冷卻至，並於此 溫度下將溶解於二氯甲烷及二甲基甲醯胺(DMF)(3毫 之 222 ’ 200940523 4-(β比淀-4-基）0辰淀-4-基）氨基甲酸三級-丁基甲g旨（tert_butyi methyl(4-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)carbamate)(130 亳克)加入。讓 該反應混合物於25°C下攪拌16小時。用二氯甲烷(3〇亳升)稀釋該 - 混合物，繼而以飽和之氯化銨水溶液、飽和之氯化鈉水溶液及飽 - 和之碳酸納水溶液洗條’然後再以飽和之氯化鋼水溶液洗務。有 機層以硫酸鈉乾燥去除水分，且將其於減壓下濃縮至乾燥以得到 之粗產物。該粗產物經由BIOTAGE管柱色層分析法(2%甲醇之二 氯甲烷溶液)之純化而產生所要之產物。 義 產率：14%。 第2步驟：4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-(2-(2-(4-(甲胺基)_4_(啦 淀基)旅啶-1-基)：氧乙氧基)乙基)苯磺醯胺氫氣酸里(範例2〇9) 於冷卻之條件下’以滴流方式將二氧環己烷_鹽酸 (di〇xane-HCl)混合液加至一由1-(2-(2-(4-曱氧基-N，2,6-三甲苯績酿 胺基）乙氧基）乙醯基)_4七比淀斗基)派淀冰基（甲基)氨基甲酸三級_ 丁 酯 （tert-butyl 1 -(2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetyl)-4-(pyridin-4-yl)piperidin -4-yl(methyl)Carbamate)溶於乙酸乙酯所組成之溶液中且將該混合 ® 物於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸發，並與甲苯共蒸發(2 次)得到所要之產物。 產率：90%。 質量光譜，留滯時間(Rt) = 2.5分鐘，m/z = 5〇5.4[MH]+ 下表中顯示範例化合物之合成方法(平行合成法）。 所合成之諸範例化合物(1)至(205)被分析，尤其藉助於其等之 分子量。分子量皆由電喷霧電離質譜(ESI_MS)測得，其被摘要於 下表中。 223 200940523 範例 名稱 方法 質量 (ESI-MS) 1 2-(2-(3,4-二氯苯磺醯基)-1,2,3,4-四 氮異喧琳-1-基)_N_(4_(二甲胺基)_4_ 苯乙基環己基）乙醯胺 1 627.2 2 Ν·(4·(二甲胺基）-4_苯乙基壤己 基)-2-((1-(4-甲乳苯續酿基）旅淀-2_ 基）甲氧基）乙醯胺 1 571.3 3 Ν-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基J募己 基)-2-(2-(4-甲氧苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基）乙醯胺 1 589.3 4 Ν-(4-(二甲胺基)-4-(2-甲基苯甲基） 環己基)-2-(( 1-(4-甲氧苯磺醯基)哌啶 -2-基）甲氧基）乙醯胺 1 571.3 5 Ν-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基壤己 基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基）σ比洛纪-3-乳基）乙酿胺 1 571.3 6 Ν-(4-(二甲胺基)-4-(3-氟苯基）環己 基)-2-(2-(4-(曱氧基-Ν，2,6-三曱苯磺 醯胺基）乙氧基）乙醯胺 1 549.3 7 Ν-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基環己 基)-2-(2-(4-(曱氧基-Ν，2,6-三曱苯磺 醯胺基）乙氧基）乙醯胺 1 559.3 8 Ν-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基壤己 基)-2-(2-(Ν-乙基-4-甲氧基-2,3,6-三 甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 1 587.3 224 200940523 9 N-(4-(二甲胺基)-4-(4-氟苯甲基）環 己基）-2-(2-(4-甲氧基-N,2,6-三甲苯 磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 1 563.3 10 N-(4-(二甲胺基)-4-(2-甲基苯甲基） 環己基)-2-(2-(4-甲氧基-N,2,6-三甲 苯績酿胺基）乙氧基）乙醯胺 1 559.3 11 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 基）乙氧基)-N-(4-苯基-4-(哌啶-1-基） 環己基）乙醯胺 1 571.3 12 2-(2-(3, 4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四 氮異啥琳-1-基）-N-(4-(二曱胺 基)-4-(2-甲基苯甲基)環己基）乙醯胺 1 627.2 13 2-(2-(2,6-二氯-N-甲苯磺醯胺基）乙 氧基)-N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環 己基）乙醯胺 1 569.2 14 N-(4-(二甲胺基)-4-(2-甲基苯甲基） 環己基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 續酸基)0比哈燒-3-氧基）乙趨胺 1 571.3 15 N-(4-私甲基-4-(旅淀·1 -基）緣己基)· 2_(2·(3,4·二氯苯磺醯基）-1，2,3,4_ 四 氣異喧琳-1-基）乙驢胺 1 653.2 16 Ν-(4-(氮雜環庚-1-烷基)-4-苯甲基環 己基）-2-(2-(3,4-二氯苯磺醯 基)-1，2,3,4-四氫異喹啉-1-基）乙醯胺 1 667.2 17 Ν-(4-苯甲基-4-(哌啶-1-基）環己 基)-2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺 1 585.3 225 200940523 醯胺基）乙氧基）乙醯胺 18 Ν·(4·本甲基-4-(旅淀-1-基）ί幕己 基)-2-( 1-(4-甲氧基_2,6_二甲苯績酸 基)σ比哈燒-3-氧基）乙酸胺 1 597.3 19 Ν-(4-(二甲胺基）-4-苯環己 基)·2-(2_(1-(4-甲氧苯績酸基)旅淀-2· 基）乙氧基）乙醯胺 1 557.3 20 Ν-(4-(氮雜環庚-1-烷基)-4-苯甲基環 己基)-2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三曱苯 磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 1 599.3 21 2-(2-(2,4-二氯-Ν-甲苯磺醯胺基）乙 氧基)-Ν-(4-(二甲胺基)-4-(3-氟苯基） 環己基）乙醯胺 1 559.2 22 2-(2-(2,4-二氯-Ν-甲苯磺醯胺基）乙 乳基)-Ν-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基壤 己基）乙酸胺 1 569.2 23 Ν-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基環己 基)-2-(2-(2,4,6-三氯-Ν-甲苯磺醯基） 乙氧基）乙醯胺 1 603.2 24 Ν-(4-(二甲胺基）-4-本乙基壤己 基)-2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,3,6-四甲苯磺 醯胺基）乙氧基）乙醯胺 1 573.3 25 Ν-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基環己 基）-2-(2-(Ν，2,4,6-四甲苯磺醯胺基） 乙氧基）乙醯胺 1 543.3 26 2-(2-(3,4·二氯苯績酿基）-1，2,3,4·四 1 599.2 226 200940523 氫異喹啉-1-基)-N-(4-(二甲胺基)-4- 苯環己基）乙醯胺 27 2-(1 -(4-甲氧基-2,6-二曱苯磺醯基） 吡咯烷-3-氧基）-N-(4-苯基-4-(哌啶 -1 -基)壤己基）乙酿胺 1 583.3 28 2-(2-(4-甲氧基-N，2,3,6-四甲苯續醯 胺基）乙氧基)-N-(4-苯基-4-(略淀-1 _ 基)環己基）乙醯胺 1 585.3 29 N-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基環己 基)-2-(1-(均三甲苯磺醯基)吼咯烷-3-氧基）乙醯胺 1 555.3 30 2-(2-(2,4-二氯-N-甲苯磺醯胺基）乙 氧基)·Ν_(4-(二甲胺基)-4-(2-甲基苯 甲基)環己基）乙醯胺 1 569.2 31 Ν-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基J幕己 基)-2-(2-(Ν-曱基-3-(三氣甲基）苯績 醯胺基）乙氧基）乙醯胺 1 569.7 32 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 旅咬-2-基）甲乳基)-Ν-甲基-Ν-(3-(4-苯基-4-(吼咯烷-1-基）環己基）丙基） 乙醯胺 3 653.4 33 Ν-甲基-Ν-((4-苯基-4-(»比咯烷-1 -基） 環己基）甲基)-2-(1-(3-(三氟甲基）苯 磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 3 605.3 34 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺 基）乙氧基）-Ν-甲基-Ν-(2-(4-苯基 3 599.3 227 200940523 -4-( °比洛挺-1 -基）壤己基）乙基）乙酸 胺 35 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 基）乙氧基)-N-甲基-N-((4-苯基-4-(°比 咯烷-1 -基)環己基）甲基）乙醯胺 3 585.3 36 1-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）哌啶-1-基)-2-((1-(3,4-二氯苯磺醯 基)-1,2,3,4-四氳喹啉-2-基）甲氧基） 乙酮 4 629.2 37 N-甲基-N-(3 -(4-苯基-4-(吡咯烷-1 -基)環己基）丙基)-2_(1-(3_(三氟甲基） 苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 3 633.3 38 N-甲基-N-((4-苯乙基-4-(吡咯烷-1 -基)環己基）甲基)-2-(1-(3-(三氟甲基） 苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 3 633.3 39 N-(2-(4-苯甲基-4-(吡咯烷-1-基)環己 基）乙基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲 苯績酸胺基）乙氧基)-N-甲基乙酸胺 3 613.4 40 N·甲基_3·(秦-2-續酿胺基）_3_苯基 -N-(2-(4苯基·4·(11比洛燒-1 -基）J募己 基）乙基）丙醯胺 3 623.3 41 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基 -Ν-(2-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯 基旅淀-1-基)-2·氧乙氧基）乙基)琴績 醯胺 4 572.3 42 Ν-(2-(2-(4-(4-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪 4 590.3 228 200940523 -1-基）派淀-1-基）-2-氧乙氧基）乙 基)-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺 43 N-曱基-N-(2-(4-苯乙基-4-(吡咯烷-1-基)¾己基）乙基)-2-(1-(3-(二氣甲基） 苯續醯基)σ底淀-2-基）乙醯胺 3 647.3 44 Ν-(2-(2-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪 1-基）旅淀-1-基）-2-氧乙乳基）乙 基)-4-甲氧基_Ν，2, 6-三甲苯磺醯胺 4 590.3 45 Ν-((4-琴甲基-4-(Β比洛燒-1 -基）琢己 基）甲基)-2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲 苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 3 599.3 46 2-((1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基-Ν-(2-(4- 苯乙基-4_(σ比哈挺-1 -基）壤己基）乙 基）乙醯胺 3 667.4 47 2-(2-(4-甲氧基-Ν,2,6-三曱苯磺醯胺 基）乙氧基）-Ν-甲基-Ν-((4-苯乙基 -4-(°比哈坑-1-基）壤己基）甲基）乙酸 胺 3 613.4 48 Ν-(2-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基哌啶 _ 1-基）-2·乳乙氧基）乙基)-4_曱乳基 _Ν，2,6_三甲苯磺醯胺 4 545.3 49 2-((1-(4-(甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基)-4_私基派症-l-基）乙嗣 4 612.3 50 1 -(4-(二甲胺基）_4_苯乙基派淀-1 4 585.3 229 200940523 基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基）哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 51 2-((1-(4-(甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 旅淀-2-基）甲氧基)-N-甲基-N-((4-苯 乙基-4-( 0比洛燒-1 -基）J募己基）甲基） 乙醯胺 3 653.4 52 N-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基琢己 基）乙基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲 苯磺醯胺基）乙氧基)-N-曱基乙醯胺 3 601.4 53 N_(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）環己 基）乙基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲 苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基乙醯胺 3 587.3 54 N-(2-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯基哌啶 -1·基）_2_氧乙氧基）乙基)-4-甲乳基 _N，2,6-三曱苯磺醯胺 4 517.3 55 N-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基 旅淀-1-基)-3·氧-1-苯丙基）条-2-續酸 胺 4 624.3 56 N-(2-(4-苯曱基-4-(吼咯烷-1-基)環己 基）乙基）-N_甲基-3-(秦-2_績酿胺 基)-3-苯丙酿胺 3 637.3 57 1 -(4-苯曱基-4-(4-甲基哌嗪-1 -基）哌 啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基）曱氧基）乙酮 4 626.4 58 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 基）乙氧基)·Ν-甲基-N-(2-(4-本乙基 3 627.4 230 200940523 -4-(吼咯烷-1-基）環己基）乙基）乙醯 胺 59 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-2-基）甲氧基)-N-甲基-N-(3 -(4-表乙基-4-( ntb洛燒-1 -基）壤己基）丙 基）乙醯胺 3 681.4 60 2-((1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯續酿基） 哌啶-2-基）曱氧基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(°比咯烷-1-基）環己基）乙基） 乙醯胺 3 639.4 61 N-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）環己 基）乙基）-2-((1-(3,4-二氯苯續酿 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基)-N-甲基乙醯胺 3 685.3 62 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-苯基-4-(4-«比 淀-4-基基）σ底淀-1 -基）乙酉同 4 675.4 63 Ν_(2-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基)哌啶 -1 -基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基 -Ν，2, 6-三甲苯磺醯胺 4 531.3 64 1 -(4-(4-甲基旅嗓-1 -基)-4-苯基旅淀 -I-基)-2-( 1-(3-(三氣甲基）苯續酿基） 旅淀-2-基）乙酉同 4 592.3 65 1-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基）哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 4 571.3 231 200940523 66 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 略淀-2-基）曱氧基)-N-甲基-N-((4-苯 基-4-(°比咯烷-1-基）環己基）甲基）乙 醯胺 3 625.4 67 1-4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基） 派淀_1_基)-2-((1-(4-甲氧基·2,6·二甲 苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 4 630.3 68 Ν-(2-(4-苯甲基-4-(吡咯烷-1-基)環己 基）乙基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙 醯胺 3 653.4 69 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-(2-(2-氧 -2-(4-苯基-4-(4- °比淀-4-基）旅嗓-1 -基)旅淀-1-基）乙氧基）乙基)私橫驢胺 4 635.3 70 1·(4-(4-氣苯基)-4-(4-甲基旅嗓-l-基） 旅淀-1·基)-2-((1-(4-甲乳基-2,6-二甲 苯磺醯基)哌啶-2-基）曱氧基）乙酮 4 630.3 71 1·(4·(二甲胺基）-4_苯乙基旅淀-1-基)-2_(1-(3-(三氟甲基）苯磺醯基)哌 淀-2-基）乙酉同 4 565.3 72 Ν-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基）乙 基)-2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺 醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 3 573.3 73 Ν-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基環己 基）乙基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙 3 641.4 232 200940523 醯胺 74 N-(3-(4-苯甲基-4七比咯烷-1-基)環己 基）丙基）-N-曱基-3-(秦-2-績酿胺 基)-3-苯丙酿胺 3 651.4 75 1-(4-(二甲胺基）_4苯基旅淀-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續酿 基)哌啶-2-基）曱氧基）乙酮 4 557.3 76 N-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基琢己 基）乙基)-N-甲基-2-(1-(3-(三氟甲基） 苯續醯基)α辰淀-2-基）乙酸胺 3 621.3 77 2_((1-(4_甲氧基_2,6_二甲苯續驢基） 旅咬-2-基）甲氧基)-1-(4-(4-甲基旅嗓 _1-基)-4-木乙基旅淀-1-基）乙嗣 4 640.4 78 Ν-((4-苯甲基-4十比咯烷-1-基）環己 基）甲基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基）曱氧基)-Ν-甲基乙 醯胺 3 639.4 79 Ν-甲基-3_(秦-2-績酿胺基)_Ν-(3-(4· 苯甲基-4-(。比洛坑-1 -基）橡己基）丙 基)-3-苯丙醯胺 3 665.4 80 1-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）哌啶-1-基）-3-(1-(4-氯-2,5_二甲苯續酿基） 旅淀-2-基）丙-1-嗣 4 559.3 81 Ν-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯壤己基）乙 基)-2-(( 1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙醯胺 3 613.4 233 200940523 82 N-(3 -(4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯基哌 淀基)-3·乳-1-苯丙基)秦續驢胺 4 596.3 83 2-(2-(4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺醯胺 基）乙氧基）-N-甲基-N-(3-(4-苯基 -4_(σ比洛坑_ 1 -基）壤己基）丙基）乙酿 胺 3 613.4 84 Ν-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）環己 基）乙基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙 醯胺 3 627.4 85 Ν-(3-(4-苯甲基-4-0比咯垸-1-基)環己 基）丙基)-2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲 苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 3 627.4 86 Ν_(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）環己 基）乙基）-Ν-甲基-3-(萘-2-磺醯胺 基)-3-本丙酿胺 3 611.3 87 4-甲氧基-Ν,2,6-三甲基 -Ν-(2-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯 乙基旅淀-1-基)-2-氧乙氧基）乙基）冬 磺醯胺 4 600.3 88 Ν-(3-(4-苯甲基-4-(啦咯烷-1-基)環己 基）丙基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙 醯胺 3 667.4 89 Ν-甲基-3-(秦-2-續酿胺基)-Ν-((4-本 乙基-4-(11比洛燒-1 -基）ί哀己基）甲 3 637.3 234 200940523 基)-3-苯丙醯胺 90 N-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基）乙 基)_N-甲基-3_(秦_2·續酸胺基)_3苯 丙酸胺 3 597.3 91 2-(2-(4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺醯胺 基）乙乳基)-N-甲基-N-(3-(4-苯乙基 -4-(σ比哈力克-1 -基）ί幕己基）丙基）乙酿 胺 3 641.4 92 Ν-甲基-3_(秦-2-橫酿胺基)-3-苯基 -Ν_((4苯基-4-(°比洛奴-1_基)5募己基） 甲基）丙醯胺 3 609.3 93 Ν-(3-(4-苯甲基-4-(«比咯烷-1-基)環己 基）丙基)-Ν-甲基-2-(1-(3-(三氟甲基） 苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 3 647.3 94 Ν-((4-本甲基-4-(°比咯燒-1 -基）壤己 基）甲基)-Ν-甲基-2-(1-(3-(三氟甲基） 苯續醯基）π辰咬-2-基）乙醢胺 3 619.3 95 Ν-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）環己 基）乙基)-Ν-甲基-2-(1-(3-(三氟甲基） 苯橫醯基)0底淀-2-基）乙酸胺 3 607.3 96 Ν-(3-(4-(4-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基）派淀-1-基)-3-乳-1-苯丙基）秦·2_ 磺醯胺 4 614.3 97 1-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基）苯磺醯基）哌 啶-2-基）乙酮 4 551.2 235 200940523 98 N-(3-氧-1-苯基-3-(4-苯基-4-(4-(» 比啶 -4-基)旅嗓-1-基)派淀-1-基）丙基）秦 -2-績酿胺 4 659.3 99 3-(1 -(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基)-1 -(4-苯基-4-(4-( °比啶-4-基)哌 σ秦-1 -基）淀-1 -基）丙-1 -酬 4 663.3 100 2-(( 1 -(3，4-二氯苯磺醯基)-1，2,3，4-四 氫喹啉-2-基）甲氧基）-1-(4-苯基 -4-(4-(°比淀-4-基)派嗪-1-基）旅淀-1-基）乙酮 4 733.2 101 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四 氫喹啉-2-基）甲氧基)-Ν-(2-(4-(二甲 胺基)_4_苯乙基壤己基）乙基)-Ν·甲基 乙醯胺 3 699.3 102 Ν-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基環己 基）乙基）_Ν_甲基_3_(秦-2_績酿胺 基)-3-苯丙§&胺 3 625.3 103 2_(( 1 -(3，4_ 二氯苯磺醯基)-1，2,3，4-四 氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(3-氟苯 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基） 乙酮 4 688.2 104 Ν-(2-(4-苯甲基-4-(0比哈坑-1-基)ί衣己 基）乙基）-2-((1-(3,4-二氯苯磺醯 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基)-Ν-甲基乙醯胺 3 711.3 105 Ν-(3-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基哌啶-1- 4 569.3 236 200940523 基)-3-乳-1 -苯丙基）奈-2_續酿胺 106 N-甲基-N-(2_(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)環己基）乙基)-2-(1-(3-(三氟曱基） 苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 3 619.3 107 3-(1 -(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基)-Ν-(2·(4_(二甲胺基)-4_苯5杲己 基）乙基)·Ν-甲基丙酸胺 3 601.3 108 1-(4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌 症·1-基）-2-((1-(3,4-二氯苯續酸 基)-1，2,3,4-四氳喹啉-2-基）甲氧基） 乙酮 4 684.2 109 2-(( 1 -(3，4-二氯苯磺醯基)-1，2,3，4-四 氳喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(二甲胺 基)-4-苯基旅淀-1-基）乙酉同 4 615.2 110 3-(1 -(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2_基） 1 -(4-(4-甲基旅嘻_ 1 -基)-4·苯 基旅淀-1-基）丙-1-嗣 4 600.3 111 2-(( 1 -(3，4-二氯苯磺醯基)-1，2,3，4-四 氳喹啉-2-基）甲氧基)-Ν-(2-(4-(二甲 胺基)-4-苯環己基）乙基)-Ν-甲基乙醯 胺 3 671.2 112 Ν-((4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基）環己 基）甲基甲基-3-(秦-2-績酿胺 基)-3-苯丙縫胺 3 623.3 113 1-(4-苯基-4-(4-吼啶-4-基)哌嗪-1-基） 旅淀-1-基)_2-( 1-(3-(二敦甲基）苯績 4 655.3 237 200940523 醯基）哌啶-2-基）乙酮 114 N-甲基-3-(萘-2-磺醯胺基)-N-(2-(4-苯乙基_4-(σ比洛-1-基）壤己基）乙 基)-3-苯丙酸胺 3 651.4 115 2-(( 1 -(3,4-二氯苯磺醯基)-1,2,3，4-四 氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(4-甲基哌 σ秦_1_基)_4_苯基旅淀·1_基）乙嗣 4 670.2 116 2-(( 1 -(3，4-二氯苯磺醯基)-1,2,3，4-四 氫喹啉-2-基）甲氧基)-1 -4-(4-甲基哌 嗓-1-基)_4_苯乙基旅淀-1-基）乙嗣 4 698.3 117 Ν-(2-(4_苯甲基4十比咯烷-1-基)環己 基）乙基)-3-(1-(4-氯-2,5-二曱苯磺醯 基)哌啶-2-基)-Ν-甲基丙醯胺 3 641.3 118 Ν-(3-(4-苯甲基-4-(4-甲基旅嗪-1-基） 旅淀-1_基)_3_氧-1-苯丙基）秦-2-績酿 胺 4 610.3 119 1 -(4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯乙基哌 淀-1 -基)-2-(1 -(3-(二氣曱基）苯績酿 基)哌啶-2-基）乙酮 4 620.3 120 Ν-(3-(4-(3-氟苯基)-4-(4-曱基哌嗪-1-基）旅淀-1 -基)-3_乳-1-苯丙基）蔡-2-磺醯胺 4 614.3 121 Ν-(2-(4-苯甲基-4-(»比咯烷-1-基)環己 基）乙基)-Ν-甲基-2-(1_(3-(二氣曱基） 苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 3 633.3 122 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 4 628.3 238 200940523 -2-基)-1 -(4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯 乙基淀_ 1 -基）丙_ 1 -嗣 123 3-(1 -(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基)-1-(4-(二甲胺基)-4-苯基旅淀 -1-基）丙-1-酬 4 545.3 124 N-(3-(4_苯甲基_4七比咯烷-1-基)環己 基）丙基)-3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯 基）旅淀_2_基)甲基丙驢胺 3 655.4 125 N-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基）乙 基)-N-甲基-2-(1-(3-(三氣甲基）苯續 醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 3 593.3 126 2-(( 1 -(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四 氣嗜淋-2-基）甲氧基)-1 -(4-(4-氣苯 基)-4-(4-甲基旅嗓-1-基）旅淀-1-基） 乙酮 4 688.2 127 N-((4-苯甲基-4-〇b咯烷-1-基）環己 基）甲基）-2-((1-(3,4-二氯苯磺醯 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基)-N-甲基乙醯胺 3 697.3 128 N_甲基_3-(祭-2_續酿胺基)-3-苯基 -N_(3-(4-本基_4_(ϋ比洛板-1_基）琢己 基）丙基）丙醯胺 3 637.3 129 Ν-((4-苯甲基-4-(«比咯烷-1-基）環己 基）甲基)-3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯 基)哌啶-2-基)-Ν-甲基丙醯胺 3 627.3 130 1-(4-苯曱基·4_(4_甲基旅嗓_1_基）派 4 614.3 239 200940523 淀-1-基)_3_(1·(4-氯-2,5-二甲苯績酿 基)旅淀-2-基）丙-1 -酉同 131 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基)-N-甲基-N-(2-(4-苯乙基-4十比 洛燒-1-基)餐己基）乙基）丙酿胺 3 655.4 132 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2_基)_N_(2_(4_(二甲胺基)-4-苯乙基 環己基）乙基)_N-甲基丙醯胺 3 629.3 133 2-((1-(3,4-二鼠苯橫酿基)-1，2,3,4-四 氫喹啉-2-基）甲氧基）-N-甲基 N_(3_(4_苯基_4-(0比哈坑-1-基）緣己 基）丙基）乙醯胺 3 711.3 134 N-甲基-N-(3-(4-苯乙基-4-(吡咯烷-1-基)環己基）丙基)-2-(1-(3-(三氟甲基） 苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 3 661.4 135 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯績酿基）略淀 -2_基)-1-(4-(3_氟苯基)-4_(4-甲基哌 嗓-1-基)旅淀-1-基）丙-1-嗣 4 618.3 136 3-(1 -(4-氯-2,5 -二甲苯績酿基）娘淀 -2-基)-N-甲基-N-(3-(4-苯基-4-(»比咯 烷-1-基)環己基）丙基）丙醯胺 3 641.3 137 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基)-1 -(4-(二曱胺基)-4-苯乙基哌 1 -基）丙-1 -嗣 4 573.3 138 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基)-1 -(4-(4-氟苯基)-4-(4-曱基哌 4 618.3 240 200940523 嗓-1-基)旅淀-1-基）丙-1-嗣 139 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吼咯 坑-1-基)壤己基）乙基）丙酿胺 3 627.3 140 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯續酸基）旅淀 -2-基)-N_甲基-N-((4-苯基_4-(吡咯烷 -1-基)壤己基）甲基）丙酸胺 3 613.3 141 3-(1 -(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基)-N-甲基-N-((4-苯乙基-4-(»比咯 烷-1-基)環己基）甲基）丙醯胺 3 641.3 142 Ν-(4-苯基_4·( 口比咯燒-1-基）5哀己 基)-2·((1-(2,4,6-二氯苯績酸基）派淀 -2-基）甲氧基）乙醯胺 2 641.2 143 Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環 己基）甲基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基 乙醯胺 2 668.4 144 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基-Ν-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基環己基）甲 基）乙醯胺 2 682.4 145 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） »比咯烷-2-基）甲氧基）-Ν-(4-苯基 -4-(°比洛纪-1 -基)壤己基）乙酿胺 2 583.3 146 Ν_(4_苯基-4_(11比咯燒_1·基）壤己 基）_2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基）吼 2 627.2 241 200940523 咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 147 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-2-基）曱氧基)-N-(4-苯基-4-0匕 咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 2 597.3 148 2-((1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 吡咯烷-2-基）甲氧基）-N-甲基 _N-((4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯乙基 環己基）甲基）乙醯胺 2 668.4 149 N-(4-苯甲基-4-(»比咯烷-1-基）環己 基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基）哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 2 611.3 150 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺 基）乙乳基)-Ν-(4-本基-4-( 0比洛燒· 1 _ 基)環己基）乙醯胺 2 557.3 151 Ν-(4-苯曱基-4-( °比咯烷-1 -基）環己 基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基）》比咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 2 597.3 152 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 吡咯烷-2-基）甲氧基)-Ν-((4-嗎啉基 -4-苯環己基）曱基）乙醯胺 2 613.3 153 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 口比咯坑-3_氧基）_Ν-(4_苯基-4_( ϋ比洛 嫁-l-基)壤己基）乙酿胺 2 569.3 154 Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環 己基）甲基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯基)°比咯烷-2-基）甲氧基)-Ν-甲 2 654.4 242 200940523 基乙醯胺 155 N-(4-苯甲基-4-嗎啉環己 基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)旅淀-2-基）甲乳基）乙酿胺 2 627.3 156 N-(4-苯甲基-4-〇b咯烷-1-基）環己 基)-2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基户比咯 烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 2 641.2 157 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-2-基）甲氧基)-N-((4-嗎啉基-4-苯環己基）甲基）乙醯胺 2 627.3 158 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-2-基）甲氧基)-N-((4-嗎啉基-4-苯環己基）乙醯胺 2 613.3 159 N-(4-苯甲基-4-嗎啉環己 基)-2-(( 1-(4-甲乳基-2,6-二甲苯績酿 基基）曱氧基）乙酸胺 2 613.3 160 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 吡咯烷-2-基）甲氧基)-N-((4-嗎啉基 -4-苯環己基）乙醯胺 2 599.3 161 N-甲基-N-((4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯乙基環己基）甲基)-2-((1-(2,4,6-三 氣苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯 胺 2 726.3 162 N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環 己基）甲基)-N-甲基-2-((1-(2,4,6-三氯 苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 2 712.3 243 200940523 163 N-(4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基）環己 基)-2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基）哌啶 -2-基）甲氧基）乙醯胺 2 655.2 164 N-(4- 嗎啉基 -4- 苯環己 基）-2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基）》比 咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 2 643.1 165 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 基）乙氧基)-N-甲基-N-((4-(4-甲基哌 嗪-1-基)-4-苯乙基環己基）甲基）乙醯 胺 2 642.4 166 N-(4-苯甲基-4-(°比咯烷-1-基）環己 基)_2-( 1 -(4-甲氧基-2,6-二曱苯磺醯 基)吡咯烷-3-氧基）乙醯胺 2 583.3 167 2-(2-(4-曱氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 基）乙氧基)-N-(4-嗎啉基-4-苯環己 基）乙醯胺 2 573.3 168 N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環 己基）甲基)-N-甲基-2-((1-(2,4,6-三氯 苯磺醯基户比咯烷-2-基）甲氧基）乙醯 胺 2 698.2 169 N-((4-苯甲基-4-嗎啉環己基）甲 基)-2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)吡咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 2 627.3 170 N-(4-本甲基-4-(0比洛;-1 -基）壤己 基)_2_(2_(4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺 醯胺基）乙氧基）乙醯胺 2 571.3 200940523 171 N-((4-苯甲基-4-嗎啉環己 基）_2_(2_(4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺 醯胺基）乙氧基）乙醯胺 2 587.3 172 N-甲基-N-((4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯乙基移·己基）甲基)-2-((1-(2,4,6-二 氯苯磺醯基)。比咯烷-2-基）甲氧基）乙 醯胺 2 712.2 173 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)。比 咯烷-3 -氧基)-N-((4-嗎啉基-4-苯環 己基）甲基）乙醯胺 2 599.3 174 N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環 己基）甲基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯基)吡咯烷-3-氧基)-N-甲基乙 醯胺 2 640.4 175 N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環 己基）甲基)-N-甲基-2-(l-(2,4,6-三氯 苯磺醯基)哌啶-3-氧基）乙醯胺 2 698.2 176 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-3 -氧基)-N-(4-苯基-4-(吡咯烷 -1-基)壤己基）乙酿胺 2 583.3 177 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)》比 咯烷-3 -氧基)-N-甲基-N-((4-(4-甲基 哌嗪-1-基)-4-苯乙基環己基）甲基）乙 醯胺 2 654.4 178 N_(4-苯基-4-(吼咯燒-1-基）壤己 基)-2-(1 -(2,4,6-二氯苯績酿基比咯 2 613.1 245 200940523 燒*-3 -乳基）乙酸胺 179 2-(2-(2,4-二氯-N-甲基苯磺醯胺基） 乙氧基)-N-(4-苯基-4十比咯烷-1-基） 環己基）乙醯胺 2 567.2 180 N-(4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基）環己 基)-2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基）哌啶-3-基）甲氧基）乙醯胺 2 611.3 181 N-(4-苯甲基-4-(»比咯烷-1 -基）環己 基)_2_(1 _(4_甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)哌啶-3-氧基）乙醯胺 2 597.3 182 2-((1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 哌啶-3-基）甲氧基)-N-甲基-N-((4-(4-甲基旅嗓-l -基)-4-木乙基壤己基）甲 基）乙醯胺 2 682.4 183 N-((4-苯甲基-4-(4_甲基哌嗪-1 -基)環 己基）甲基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三 甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基乙醯 胺 2 628.4 184 N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環 己基）甲基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯續6&基)旅淀-3-氧基)-N-甲基乙趨 胺 2 654.4 185 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯續醯胺 基）乙氧基)-N-((4-嗎啉基-4-苯環己 基）甲基）乙醯胺 2 587.3 186 N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環 2 672.2 200940523 己基）甲基)-N-甲基-2-(2-(2,4,6-三氯 -N-曱苯橫酿胺基）乙氧基）乙酿胺 187 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 旅淀_3_基）甲乳基)_N_(4-本基-4-(σ比 咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 2 597.3 188 Ν-((4-苯甲基-4-嗎啉環己基）甲 基)-2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三曱苯磺 醯胺基）乙氧基）乙醯胺 2 601.3 189 Ν-(4-苯甲基-4-(吼咯烷-1 -基）環己 基)-2-(2-(2,4,6-三氯-Ν-甲苯磺醯胺 基）乙氧基）乙醯胺 2 615.2 190 Ν-(4-苯甲基-4-嗎啉環己基)-2-(1-(4- 甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-3-氧 基）乙醯胺 2 613.3 191 Ν-(4-苯基-4-(吼咯烷-1-基）環己 基)-2-(2-(2,4,6-三氯-Ν_甲苯磺醯胺 基）乙氧基）乙醯胺 2 601.1 192 Ν-(4-苯基-4-(«比咯烷-1-基）環己 基)-2-((1-(2,4,6-三氯苯磺醯基）哌啶 -3-基）甲氧基）乙醯胺 2 641.2 193 Ν-(4-本甲基-4-( °比鳴燒-1 -基）壤己 基)-2-(2-(2,4-二氯-Ν-甲苯磺醯胺基） 乙氧基）乙醯胺 2 581.2 194 Ν-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基）環己 基)-2-( 1 -(2,4,6-三氯苯磺醯基）哌啶 -3-氧基）乙醯胺 2 627.2 247 200940523 195 N-甲基-N-((4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯乙基環己基）甲基）-2-(2-(2,4,6-三 氯-N-曱苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 2 686.2 196 N-2-(2-(4-氣基-4-苯基旅淀-1 -基)-2_ 氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N，2,6-三 甲苯磺醯胺 489.2 197 N-2-(2-(3-苯甲基-3-(4-甲基哌嗪-1- 基）°比洛坑-1 -基）_2-乳乙乳基）乙 基)_4_曱氧基-N，2,6_三曱苯磺醯胺 572.3 198 N-(4-(二甲胺基）-4-苯環己 基)-2-(1 -(2,4,6-三氯苯磺醯基）吼咯 燒-3-氧基）乙酿胺 587.1 199 N-(4-(二甲胺基）-4-苯環己 基)-2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲苯磺醯胺 基）乙氧基）乙醯胺 575.1 200 (S)-2-(( 1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基）哌啶-2-基）甲氧基）-N-甲基 _N-(2-(4-苯基-4-(«比咯烷-1 -基）環己 基）乙基）乙醯胺 639.4 201 (S)-N-(2-(4-氮雜環庚-1 -烷基)-4-苯 壤己基）乙基)-2-((1-(4-甲乳基-2,6-二 甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-N-甲 基乙醯胺 625.3 202 1-(4-(二曱胺基）-4-苯基旅咬-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 593.3 248 200940523
627.4 671.4 203 N-(3-(4-(二甲胺基)_4_苯環己基）丙 基)-2-((1-(4-甲氧基_2,6-二甲苯磺醯 —差1°底淀_2_基）甲氧基)-N-甲甚Λ 2〇4 N-(3_(4-(3_氟苯基)_4_(n比嘻燒小基） 環己基）丙基)-2-((1 -(4-甲氧基-2,6-二 甲苯磺醯基)旅啶基）甲氧基)况甲 基乙醯胺
205 ν-〇(4·氮雜環庚_ι_燒基)_4_苯環己 基)丙基)-2-((1-(4_甲氧基_2,6_二曱苯 磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)_Ν_甲基乙
639.4 醯胺 206 队(2-(2_(4_(二甲胺基)·4十比啶基） 1 辰淀-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)_4_甲氧 _L善·Ν，2,6·三甲苯磺醯胺 其他之範例化合物210至228亦由根據下文中所述之方法之 平行合成所製備。而產物及試劑、建構基礎單元及方法間之相關 性可由下列之合成表中取得。
由平行合成法所製得之粗產物先經由HpLC_MS⑴進行分 析，然後再經由逆相HPLC-MS⑺進行純化。產物之鑑別係由分析 性之HPLC-MS[1]測量所證明。 土红金酿胺化合物合成之實驗方法 將一由 1，Γ-羰基二咪吃(1，1，_carb〇ny ldiimidaz〇le)( i5 〇 微莫耳) )谷於1耄升二氯甲烷所組成之溶液加至一由酸化合物AC (100微 莫耳)洛於1毫升二氯曱烷所組成之溶液中，然後將該反應混合物 於室溫下攪拌h5小時。接著加入一由胺化合物AM (150微莫耳） 及Htinigs驗(5〇〇微莫耳)溶於1毫升二氯甲坡所組成之溶液。將該 249 200940523 混合物於室溫下攪拌18小時。溶劑於減壓下於真空離心機(廠牌： GeneVac)中蒸發。最後之純化係由高效能液相層析_質量光譜儀 (HPLC-MS[2])完成。最後之分析則係由液相層析質量光譜儀 (LC-MS[1])完成。 析·質量光譜儀(HPLC_MS)分妍之設備及方 法： 平形合成方法：高效能液相層析儀(HPLC) : Waters Alliance 2795 with PDA Waters 2996 ;質量光譜儀：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detector ;管柱：Atlantis dCl8 30 x 2.1 mm， ' 3μιη ;管柱溫度：4(TC ;沖提液A :純水+0.1%甲酸；沖提液B : ® 甲醇(梯度等級）+0_1%甲酸；梯度：於2.3分鐘内從0%B至100% B ’ 100% B維持0.4分鐘，於〇.〇1分鐘内由i〇〇〇/0 b至〇% B，於 0% B維持0,8分鐘；流速：1.〇毫升/分鐘；離子化：es+，25V ; 組成：ΙΟΟμίν分鐘 70%甲醇+0.2%甲酸；UV : 200-400 nm。 「21高效能液相層浙-質量光譜儀(HPLC-MS)純化之設備及古 法：製備型幫浦:Waters 2525 ;組成幫浦：Waters 515 ;輔助彳貞測 器：Waters DAD 2487 ;質量光譜儀偵測器：Waters Micromass ZQ ; 注入器/部分分液收集器：Waters Sample Manager 2767 ;梯度：開 ❹ 始時：60%水40%甲醇—12至14.5分鐘：0%水100%曱醇— 14.5至15分鐘：60%水40%甲醇；流速：35毫升/分鐘；管柱： Macherey-Nagel, Cl8 Gravity, 100 x 21 mm, 5μ ° 250 200940523
g 一 it S 挪令 餘一 VO 寸· in in τ—η 〇〇 in 〇 ^q 1-H 您一 T-H σν iTi r-H ΓΛ ^o CO a\ S 寸 〇\ V〇 藏械、丨多 | 1 aaL· "% ⑺寸t w X嗟砩链 ί4 X ^ t ^ _、1 多 i i jaL· *% m寸▼ w 咨《 r鲁砩韶 滅械、丨多 r^ ^j- w J A餐额 芷餐砩键 ^ s- ^ ^ 藏械’丨多 Ϊ，士餐额 r #砩镏 蝴馇韶 m- iU ^ f ^ Φ必幺字 CS <Ν Q Α芩集S #蝴砩 *jt s- s^ ΐ4 9 4⑸ v Ί w 94切镏 餐β ^ h 滅辦 ^ 〇 ¥♦3 c械w 4馐镏 s~ 切二' 5售3 已馑韶 d资t 4蚪砩 Λλ^ψ w 料· : tO ,li试试集 处餐必CN 6-•懷 v A . Λ 〇Α ^ ^ X ΐ4 4 5-:_ ίΓ Φ ·^ ° '：' ν 4 <4 ^Γ ^ $ A Α 砩 π —械餐 v ^ ^ 5 ^ 叉杳S_增玟 -4 7 S ^ ^ 褊：二 s~ ?； ίΤ M 械 s杳A 士兮 二蝴蝴e嗲 谱占參二 ^ 4 # h 蚪工蝴2 vi，i: 心2 d^i 二ϊ蚪蝴 ϊ辦藏—s ^ 1 N /^-S 曱勹砩砩 ^ ^ (N 55， 滅：Y械 d替V馐1 土餐A资— 二蝴砩械h 赛 驶 、崎 』〇、 德 dy^J^0 〇>f/ °-〇 容 冢餚 埔蠓 〇 Τ—Η (Ν 1-H CN CN (N <Τ) r^ CN 200940523 VO v〇 S r~H 〇\ 寸· r-H 629.4 寸· r—4 s s 寸 S v〇 cn 寸，一 i蜍雀麵 I杳蝴韶 ^ ^ ^械、1多 i i jaL· ⑺寸，w Ϊ蜍杳额 I杳砩韶 滅又碱可 滅辦 '丨多 rA 4 #- 4，士 替 _ X鲁蝴镏 滅械Μ 3 on 4 ^ 4徐鲁ϊ 工鲁蝴镏 械懷h ^ ^ ^ v ' ^ ^ 4 5¾ ^ A ^ l » ΓΛ 姝鲁s 4馐h ^2 * * m ^ ^ ΰ 姝杳:^ 4馇h 蝴馐碱Ρ 减，…3 ±Λί^ i:又殳 X彳蝴蝴 t~H 1 1 ^- δ~ ν〇 c^v*jr t 土 6' A械械 二鲁械B~*私试 械—3區 ^ ^ ^ ii;!： ^ 二丫 A ;1 C G 了杳砩鲁b ^ V 1¾ t货键 T #蝴1 滅蝴姝t 亨—工崢 4 ^杳蝴省 械^ Μ滅 S- Λ . v〇 m s ^ ^ ά 4杳砩珍 滅二γ擴 Η:ί! 二餐砩6-砩 』〇、 感 。砂 > o-I^3 0=<|)s：〇 y 寸 <N l-H CN r-H (N 卜 f—Η (Ν ο 200940523
ο S i-H cn v〇 667.4 寸 寸 v〇 ^r 00 VO 1-(4-(3-氟苯基） 旅咬-4-基)-4-甲 基哌嗪二氫氣 酸鹽（AM-41) ο ^ 1^ ' I ^ ι ι jikk ^ m寸，一 Τ 4? # 额 ^鲁砩盔 滅娜、丨多 ι ι Jjkk ^ ΓΟ 寸，一 s .ά咨额 工鲁砩链 ^ ®- ^ ^ 滅峨11多 ι ι jaL· *% C^ 寸 Ϋ W i .i替窗鐵 杳蝴韶 砩、丨tO镏 B·々 S d <ν ^ ί4 υ 碱辦鍥t〇 ^ 6h|^ 1丨岣辦广N S '' ί4 . ^ Α 士蝴 _ ό ^ ^ ΐ4 ^ < 娜遛滅减(S' ^ ^05-2 6"舞'硇S ^ ^ Τ ,, $ ,1 °i q 韶 έ<工誉义 a 7蝴嘲硝 蝴馇i # t〇 _ ®~ J 二&^ v、1 气 §A A相，w A q蝴蚪^镏 2 二滅、1 (Ν ^ ^ ^ 丫 g- ^ 减 芩4蝴b S滅械械S- ^ ^ ^ ',' .⑼| 4 AA可蚪 ^：械誉娜芩 ^ V ^ ? I s^35 +鲁碱v赫 蚪$ s馏硪 滅二二蝥a 4 ^ A&-^ I雀蝴1丨滅 φΐ^Ι r-H V〇 ^ CO j!',' ^ s 蝴气管 4 ^ ^ a ^ 械：£1 蚪硪i馇S 2 滅—土聲均械 5 一，ffi 二 I杳蝴M。砩 % j-^。' \ &> 〇〇 (N ON ^•H <N 〇 (N <N ^Η <Ν (Ν 200940523
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1.54 1.52 1.62 645.4 1— m vn S m 卜 v〇 滅辦’丨多 rA4 J ‘鲁劑 I杳蝴韶 ^ ^ ^ 滅工减孑 ―辦’丨多 i i aaL· "% ⑺寸，w Ϊ ‘售鄉 r杳砩铋 ^ &- «i ^ 滅械、丨多 d t聲^ 土‘嗟额 X杳蝴镏 蝴慯δ-镏 S- ^ (Ν ^· ^ ^ ^ 〇 r、U巧 龢资$韶 6~ 〜t〇 1 ^ V',' «4 ^ ^ C vi X =； A 忘械1馐ο $ 齊舀卜韶 • (S (N 一 V A ^ ^ ^ c蝴妒娜ύ 懷减S? $ 蝴—士 S ^ <7 人&滅省 械 s~ G甲 滅二二您肊 | : 、>✓ β ，~N ^ ° Α δ- ^ 二鲁砩ι丨e- 蝴—七③ 4 A ^ 6- X 滅娜：r镖匾 〇痛； S^ A&-^ 二嗟砩Μ <〇 械!—键4 V ^砩嘲 ^ίΐΐ 藏二。w械 cA 1 v ^ ^ -r ^. s 二省蝴蝴_ Ϋ 夕 ?°— 注KP 226 卜 〇〇 (N CN 200940523 藥理研究結果 根據本發明化合物對人類及大鼠緩激肽1受體(B1R)之促效或 拮抗作用被依照如上所述之方法進行測定。 拮抗劑造成鈣離子(Ca+2)流入細胞内之量被抑制。抑制百分比 (%)係由比較可達到抑制之最大值計算而得。根據本發明之化合物 顯示出對於人類崎於大鼠之㈣具有良好之活性。 文所物對於μ型阿片劑受體之親和性同樣如上 範例 人類B1R拮抗作用 [1〇 μΜ] 大鼠rBlR拮抗作用 [10 μΜ] 分比(％)
96 μ型阿片劑受體 [10 μΜ] 抑制百全比(Td
❹ 256 200940523
16 91 80 30 17 86 75 18 18 68 74 睡 19 51 73 96 20 91 69 7 21 29 67 100 22 84 66 66 23 96 66 69 24 97 65 65 25 93 63 51 26 84 56 102 27 69 51 27 28 60 48 39 29 61 46 48 30 63 39 49 31 50 29 35 32 104 102 66 33 94 101 44 34 104 101 69 35 102 101 26 36 101 101 44 37 103 101 62 38 98 101 13 39 105 101 32 40 103 101 88 41 103 101 257 200940523 42 105 101 9 43 102 101 24 44 102 101 2 45 104 100 15 46 104 100 32 47 102 100 39 48 102 100 8 49 103 100 10 50 102 100 20 51 102 100 46 52 104 100 33 53 103 100 56 54 103 100 42 55 99 100 34 56 101 100 49 57 100 100 19 58 103 100 11 59 101 100 10 60 103 100 79 61 49 100 24 62 103 100 61 63 102 100 28 64 84 100 12 65 104 100 19 66 102 100 31 67 101 100 3
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68 103 100 41 69 102 99 36 70 104 99 13 71 92 99 28 72 103 99 96 73 104 99 40 74 102 99 25 75 103 99 29 76 98 99 43 77 100 99 38 78 101 99 15 79 102 99 6 80 86 99 61 81 104 99 96 82 99 99 22 83 103 99 63 84 104 99 61 85 99 99 14 86 101 99 76 87 99 98 27 88 101 98 14 89 92 98 47 90 97 97 97 91 98 97 7 92 101 95 83 93 98 94 11 259 200940523 94 64 93 5 95 99 93 50 96 100 91 46 97 102 91 31 98 72 91 65 99 100 90 36 100 51 88 21 101 99 88 36 102 97 85 81 103 73 82 _ _ - 104 60 82 26 105 83 81 55 106 101 79 78 107 105 79 99 108 60 79 8 109 80 78 94 110 104 78 54 111 80 78 100 112 97 ΊΊ 19 113 79 74 74 114 96 73 40 115 71 72 9 116 57 71 117 103 70 55 118 101 69 18 119 90 69 59
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120 97 67 35 121 102 66 24 122 105 66 2 123 103 60 69 124 98 58 17 125 98 56 99 126 87 55 0 127 90 54 17 128 98 53 69 129 104 52 9 130 102 49 7 131 99 47 33 132 103 43 45 133 92 42 52 134 102 38 2 135 104 37 4 136 99 32 66 137 104 30 34 138 102 28 139 105 24 56 140 103 21 28 141 104 20 23 142 92 113 98 143 103 111 34 144 103 111 19 145 92 110 93 261 200940523 146 64 108 101 147 94 108 93 148 102 106 18 149 103 105 73 150 102 104 85 151 90 103 66 152 84 102 32 153 97 102 86 154 95 101 13 155 97 100 34 156 76 100 91 157 76 99 36 158 87 99 63 159 45 98 37 160 93 98 49 161 101 98 13 162 102 94 42 163 84 93 93 164 74 90 85 165 103 90 27 166 92 90 30 167 100 88 25 168 88 88 71 169 41 86 24 170 104 84 29 171 75 82 29
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172 98 79 35 173 64 78 26 174 99 78 10 175 97 77 58 176 89 77 88 177 103 76 29 178 53 76 92 179 41 75 94 180 71 73 48 181 78 71 46 182 106 67 7 183 102 66 5 184 93 65 26 185 93 65 15 186 97 64 9 187 95 63 84 188 95 63 13 189 65 60 54 190 90 57 36 191 90 55 90 192 99 50 99 193 93 34 56 194 96 33 95 195 100 28 17 196 103 100 15 197 98 99 13 263 200940523 198 63 47 100 199 76 36 100 200 99 105 75 201 100 97 81 202 100 103 62 203 99 98 80 204 99 103 59 205 100 100 77 206 100 99 4 207 100 101 96 208 100 102 30 209 100 99 17 210 100 101 211 100 101 212 100 100 213 100 100 214 99 101 215 100 100 216 100 95 217 100 98 218 101 219 61 220 97 221 99 99 222 97 97 223 84 97
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224 100 225 100 101 226 100 100 227 100 99 228 100 101 265

Claims (1)

  1. 200940523 七1. 、申請專利範圍： 種/、有通式被取代之績醯胺衍生物
    其中 m表示0或1 ; 0、1 或 2 ; 〇'1、2、3或4,其前提是u + v η及p彼此無關地各自表示 u及ν彼此無關地各自表示 1、2、3 或 4 ; Q表示-單鍵、亞甲基(^2_)或橋氧基(〇_); A表示一單鍵及X表示氮原子； ❹ 或 A 表tjt-N(R )-(CH2)〇-5·及 X 表示 CH ; R1表示芳香基、雜芳香基，或表示—芳香基或雜芳香基，其 被一含1至3個碳原子之亞垸基所鍵結； 、 R2及R3如下述(i)或(ii)中所定義： (i) R2表示氫原子、含1至6個碳原子之絲、含3至8個 碳原子之雜基、芳香基麵料基；或絲—含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，其被一含〗至6 266 200940523 個碳原子之亞絲、含2至6個碳肝之亞職或含2 至6個碳原子之亞炔基所鍵結，· R3ff氣原子、含1至6個碳原子之燒基、芳香基或雜 • *香基’或表示—芳香基或雜芳香基，其被-含i至6 • 财軒之亞綠、含2至6個碳肝之亞縣或含2 至6個碳原子之亞炔基所鍵結； . 或 ⑻R2及1^及與其結合之殘基-N_(CH2)m_CH--起共同形成 ❹ —個雜環’其可與任意—料基或雜芳香紐合為-體， 其雜環係為飽和或至少為單—未飽和，但非為芳香環， 為4-、5-、6·或7-元環，除與R2基所鍵結之氮雜原子外， 還可至少含有另一雜原子，或一由氮原子、NR8、氧原子、 硫原子、硫氧基(S=〇)或磺醯基(s(=0)2)等構成之組群所 選出之雜原子基，其殘基尺8表示為氫原子、含丨至6個 碳原子之燒基、-C(=0)-R9、含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基、雜芳香基，或一含3至8個碳原子之環烷基、 _ 芳香基或雜芳香基，其被一含丨至3個碳原子之亞烷基 所鍵結’及R9表示含1至6個碳原子之烷基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或一含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，其被一含1至3 個碳原子之亞燒基所鍵結； R4及R5如下述(iii)或(iv)中所定義： (m) R4及R5彼此無關地各自表示氫原子、含1至6個碳原子 之燒基、含2至6個碳原子之稀基、含3至8個碳原子 之環燒基、3-至8-元之雜環烷基、芳香基或雜芳香基’ 或一含3至8個碳原子之環烷基、3-至8-元之雜環烷基、 267 ^00940523 f香基或雜芳香基，其被一含1至3個碳原子之亞燒基 所鍵結； 或 )R^R與及與其結合之氮原子—^共同形成 一未被取代 1單一被取代或多重被取代之雜環，其可與一飽和、至 /單-飽和或芳香環、未被取代或單—被取代或多重被 取代之環系統熔合為一體， 其雜環係為飽和、或至少為單一未飽和，但非為芳香環， 為4-、5_、6_或7_元環，除與R4及R5基所鍵結之氮雜原 @ ，外，還可至少含有另一雜原子，或一由氮原子、NR1Q、 氧原子、硫原子、硫氧基(s=0)及磺醯基(s(=0)2)等構成 之組群所選出之雜原子基， 該環系統係為4-、5·、6-或7-元環，且可至少含一雜原 子，或一由氮原子、NR11、氧原子、硫原子、硫氧基(S=〇) 及續酿基(S(=〇)2)等構成之組群所選出之雜原子基， R1G表示為一殘基’其係由氫原子、含1至6個碳原子之 燒基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基， 或一芳香基或雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基，® 其被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結，及 R11表示一殘基，其係由氫原子、含1至6個碳原子之烷 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基， 或一芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基， 其被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結； R6表示一芳香基、雜芳香基，或一芳香基或雜芳香基，其被 一含1至6個碳原子之亞烷基所键結； R7表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 268 200940523 子之環烷基，或一含3至8個碳原子之環烷基’其被一含1 至3個碳原子之亞烷基所鍵結； 其上述含1至6個碳原子之烷基、含2至6個碳原子之烯基、 含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含 2至6個碳原子之亞晞基、含2至6個竣原子之亞炔基、含3 至8個碳原子之環烷基、雜環烷基、芳香基及雜芳香基等殘基 ' 於每一情形中可為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次 . 或數次’且上述含1至6個碳原子之烷基、含2至6個碳原子 Ο 之埽基、含1至3個碳原子之块基、含1至6個碳原子之亞烷 基、含2至6個碳原子之亞烯基及含2至6個碳原子之亞炔基 等殘基於每一情形中可為分叉或未分叉； 可選擇的是其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像 異構物，或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對， 鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形 中其形式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第丨項所述之被取代之磺醯胺衍生物 〇 其中 m表示〇或1; n&P彼此無關地各自表示0、1或2 ; u及v彼此無關地各自表示G、卜2、3或4，其前提是u + v = 1、2、3 或4 ; Q表示單鍵、亞甲基(-ch2-)或橋氧基(_〇_); A表示—單鍵及X表示氮原子； 或 A 表示-N(R7)-(CH2)〇-5-及 X 表示 CH ; 269 200940523 R1表示芳香基、雜芳香基，或一芳香基或雜芳香基，其被〜 含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結； R2及R3如下述(i)或(ii)中所定義： (i) R2表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個 碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或表示一含3至8 個碳原子之環基、芳香基或雜芳香基，其被一含1至6 個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞晞基、或含2 至6個碳原子之亞炔基所鍵結； °
    R表示氳原子、含1至6個碳原子之貌基、芳香基或雜 芳香基；或表示一芳香基或雜芳香基，其被一含丨至6 個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、或含之 至6個碳原子之亞炔基所鍵結； 或 R2及R3及與其結合之殘基_N_(CH2)m_CH一起共同形成 -雜環’其可與任意-芳香基或雜芳香紐合為一體， 其雜環係為飽和或至少為單_未飽和，但非為芳香環， (ϋ)
    為4-、5-、6-或7_元環’除與R2基所鍵結之氮雜原子外 還可至少含有另-雜原子’或一由氮原子、NR8、氧原子 硫原子、硫職(S=G)或伽基(s(=())2)等構成之組卿 選出之雜原子基，於其中殘基R8表示為氫原子、本i j 6個碳原子之縣、_C(,_R9、含3至8個碳原;之缚 1、芳香基、雜芳香基，或—含3 i 8個碳原子之辱 坑基、芳香基雜料基，魏—含丨至3個碳原子之 亞燒基所聽衫含丨至6個碳肝之燒基、含 3至8個碳肝之環縣、芳香基赫料基，或一含^ 至8個碳肝之觀基、芳香基麵料基，其被一含ι 270 200940523 4王』调碳原于之亞烷基所鍵結， R及R如下述(iii)或(iv)中所定義： ㈣R4及R5彼此無關地各自表示氫原子、含個 基含2至6個碳原予之歸基、含3至8個:原 3_至8_元之雜環燒基、芳香基或雜芳香: 或一含3至8個碳原子之觀基、3_至8·元之雜環燒基、 或雜芳香基’其被—含1至3個碳原子之亞“
    或 iv) R。及R5及與其結合之氮原子一起共同形成—未被取代或 ，一被取代或多重被取代之雜環，其可與一飽和、至少 單一未飽和或芳香環、未被取代、單一被取代或多重被 取代之環系統熔合為一體， 其雜環係為飽和、至少為單一未飽和，但並非為芳香環， 為4-、5-、6-或7-元環’除與R4及R5基所鍵結之氮雜原 子外’還可至少含有另一雜原子，或一由氮原子、NR10、 氧原子 '硫原子、硫氧基(S=0)及磺醯基(S(=0)2)等構成 之組群所選出之雜原子基， 該環系統為4-、5-、6-或7-元環，且可至少含一雜原子 或一由氮原子、NR11、氧原子、硫原子、硫氧基(S=〇) 及磺醯基(S(=〇)2)等構成之組群所選出之雜原子基， R10表示為一殘基，其係由氫原子、含1至6個碳原子之 烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基’ 或一芳香基或雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基’ 其被一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結，及 R11表示一殘基，其係由氳原子、含1至ό個碳原子之嫁 271 200940523 基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基、雜芳香基， 或一芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環燒基， 其被一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結； R表示芳香基、雜芳香基’或一芳香基或雜芳香基，其被 一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結； R7表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基，或一含3至8個碳原子之環烷基，其被一含j 至3個碳原子之亞烷基所鍵結； 其上述含1至6個碳原子之烷基、含2至6個碳原子之埽基、Λ 含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含 2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含3 至8個碳原子之環烷基、雜環烷基、芳香基及雜芳香基等殘基 於每一情形中可為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次 或數次’且上述含1至6個碳原子之烷基、含2至6個碳原子 之締基、含1至3個碳原子之炔基、含1至6個碳原子之亞烷 基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基 等殘基於每一情形中可為分叉或未分叉； 可選擇的是其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像 〇 異構物’或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對， 鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形 中其形式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類， 其 一被取代之烷基、稀基、亞烷基、亞烯基、亞炔基或環烷基係 被相同或不同之取代基取代一次或數次，該等取代基彼此無關 地由氟、氯、溴、碘、氰基(CN)、胺基(ΝΗ2)、被一含1至6 個碳原子之烷基取代之胺基(NH_Cl 6_alkyl)、被一含丨至6個 272 200940523 碳原子之亞燒醇基取代之胺基(NH_ci-6-alkylene-OH)、含1至 6個碳原子之烷基、被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺 基(Nfwalkylh)、被二個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代 之胺基(N(Ci-6-alkylene-OH)2)、硝基(N02)、巯基(SH)、含 1 至 6個碳原子之烷硫基(S-Ci-6-alkyl)、苯甲硫基(S-benzyl)、含1 至6個碳原子之燒氧基(O-Cwalkyl)、幾基(OH)、被經基取代 之含1至6個碳原子之亞烷氧基(O-Cu-alkylene-OH)、橋氧基 (=0)、苯甲氧基(Ο-benzyl)、含1至6個破原子燒基之幾基 (CXK^CM-alkyl)、羧基(C02H)、含1至6個碳原子烷基之羧 酸酯基(COz-Cu-alkyl)及苯甲基等構成之組群所選出。 一被取代之雜環烷基係被相同或不同之取代基取代一次或數 次，該等取代基彼此無關地由氟、氯、溴、破、氰基、胺基、 被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基(NH-Cw-alkyl)、被 一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (NH-Cw-alkylene-OH)、含1至6個碳原子之烷基、被二個含 1至6個碳原子之烷基取代之胺基(Nf^alkylh)、被二個含1 至6個碳原子之亞燒醇基取代之胺基(NiCu-alkylene-OHh)、 0比洛琳基（pyrrolinyl)、旅嗪基（piperazinyl)、嗎淋基 (morpholinyl)、硝基、窥基、含1至6個碳原子之燒硫基 (S-Ci_6-alkyl)、苯甲硫基(-S-benzyl)、含1至6個碳原子之燒· 氧基(-O-Cnalkyl)、經基、被幾基取代之含1至6個碳原子之 亞燒氧基（O-Cu-alkylene-OH)、橋氧基（=0)、苯甲氧基 (-O-benzyl)、被含1至6個碳原子之烷基取代之羰基 (CpCOCu-alkyl)、幾基(C02H)、含1至6個碳原子燒基之竣 酸酯基(CO^Cw-alkyl)及苯甲基等構成之組群所選出，或如果 存在一氮雜原子時，則該環可被一含1至6個碳原子之烷基、 273 200940523 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基取代或被一含 3至8個碳原子之環烷基、芳香基及雜芳香基，其被一含1至 3個碳原子之亞烷基所鍵結取代，其等烷基、環烷基、亞烷基 及芳香基及雜芳香基可為未被取代或被相同或不同之取代基 取代一次或數次， 及被取代之芳香基或雜芳香基係被相同或不同之取代基取代 一次或數次’該等取代基彼此無關地由氟、氯、溴、碘、氰基、 胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NH-Cw-alkyl)、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺 ◎ 基(NH-Cw-alkylene-OH)、被二個含1至6個碳原子之烷基取 代之胺基(NKw-alkylh)、被二個含1至6個碳原子之亞烷醇 基取代之胺基(Nfwalkylene-OHh)、被一芳香基1取代之胺 基(NH-aryl1)、被二個芳香基1取代之胺基(N(aryli)2)、被一含 1至6個破原子之烷基及一芳香基1取代之胺基 (-NCCw-alkyDaryl1)、吡咯啉基（pyrr〇iinyi)、哌嗪基 (piperazinyl)、嗎琳基(morpholinyl)、硝基、窺基、含 1 至 6 個 碳原子之燒硫基(S-Cu-alkyl)、經基、含1至6個碳原子之燒 氧基(O-Cu-alkyl)、被羥基取代之含1至6個碳原子之亞烷氧 © 基（O-Cu-alkylene-OH)、含1至6個碳原子燒基之藏基 (CpCOCu-alkyl)、含1至6個碳原子之烷基磺醯胺基 (NHSOz-C^-alkyl)、含1至6個碳原子之烷基醯胺基 (NHCOC^-alkyl)、羧基（C02H)、苯磺醯基甲基 (CHjCb-phenyl)、含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基 (CCVCw-alkyl)、三氟甲氧基(〇CF3)、三氟甲基(CF3)、亞甲二 氧基(-0-CH2-0·)、亞乙二氧基(·〇_(：Η2-(：Η2-0-)、亞異丁氧基 (-0-C(CH3)2-CH2_)、未被取代含1至6個碳原子之燒基、β比洛 274 200940523 燒基(pyrrolidinyl)、咪峻基(imidazolyl)、旅淀基(piperidinyl)、 苯甲氧基(benzyloxy)、苯氧基(phenoxy)、苯基(phenyl)、萘基 (naphthyl)、口比咬基(pyridinyl)、被芳香基1取代含1至3個碳 原子之亞燒基(-Cu-alkylene-aryl1)、苯甲基(benzyl)、°塞吩基 (thienyl)及吱喃基(furyl)等構成之組群所選出，其芳香基1表示 為苯基(phenyl)、11夫喃基（furyl)、嗓吩基(thienyl)或吼咬基 (pyridinyl)； 一被取代之雜環係被相同或不同之取代基取代一次或數次，其 等取代基彼此無關地由氟、氯、漠、蛾、氰基、胺基、被一個 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-Cw-alkyl)、被一含 1 至 6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (NH-Cwalkylene-OH)、含1至6個碳原子之燒基、被二個含 1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NCC^alkylh)、被二個含1 至 6 個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (-Nde-alkylene-OH)〗）、硝基、窥基、含1至6個碳原子之燒 硫基(S-Cnalkyl)、苯甲硫基(S-benzyl)、含1至6個碳原子之 燒氧基(O-Cw-alkyl)、經基、被經基取代之含1至6個碳原子 之亞烷氧基（O-Cwalkylene-OH)、橋氧基(=〇)、苯甲氧基 (O-benzyl)、含1至6個碳原子烷基之羰基(C^C^Cw-alkyl)、 羧基（C02H)、含1至6個碳原子）烷基之羧酸酯基 (CO^Cw-alkyl)及苯甲基等構成之組群所選出， 一被取代之飽和或至少部分不飽和之環系統，其與由R4及R5 形成之雜環熔合成一體，被相同或不同之取代基取代一次或數 次’其等取代基彼此無關地由氟、氯、溴、碘、氰基、胺基、 被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-Cw-alkyl)、被 '含1至6個碳原子之亞燒醇·基取代之胺基 275 200940523
    (NH-Cwalkylene-OH)、含1至6個碳原子之燒基、被二個含 1至6個碳原子之烷基取代之胺基(ISKCu-alkylh)、被二個含1 至6個碳原子之亞燒醇基取代之胺基(^[(Cwalkylene-OHD、 硝基、毓基、含1至6個碳原子之烷硫基(S-C^alkyl)、苯甲 硫基（S-benzyl)、含1至6個碳原子（Ci-6)之燒氧基 (-O-Cwalkyl)、輕基、被經基取代之含1至6個碳原子之亞燒 氧基(O-C^-alkylene-OH)、橋氧基(=0)、苯甲氧基(O-benzyl)、 含1至6個碳原子烷基之談基(CtOX^-alkyl)、叛基(C02H)、 含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基(CC^-Cu-alkyl)或苯甲基等 構成之組群所選出，及 一被取代之芳香環系統，其與由R4及R5形成之雜環熔合成一 體’如上述對芳香基及雜芳香基所定義被取代。 3.根據申請專利範圍第1項或第2項所述之被取代之續酿胺衍生 物，其中R1表示苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、吲哚基 (Indolyl)、苯並吱喃基（benzofuranyl)、苯並嗟吩基 (benzothiophenyl，benzothienyl)、苯並嗯 w坐基(benzoxazolyl)、
    苯並噁二吐基（benzoxadiazolyl)、吼卩各基（pyrr〇iyi)、吱喃基 (furanyl)、噻吩基（thienyl)、吼啶基（pyridinyi)、噠嗪基 (pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyi)、咪唑 並嘆峻基(丨111丨(1&2〇1；1^2〇1丫1)、吁吐基((；&|"1：)虹〇以1)、二苯並咬喃 基（dibenzofuranyl)、二苯並噻吩基（dibenz〇thi〇phenyl， dibenzothienyl)、苯甲基(benzyl)或 2·苯乙基(2_phenethyl)，較 偏好苯基、萘基、苯並嗟吩基、苯並嗔二吨基、嘆吩基、β比凌 基、咪唑並噻唑基或二苯並呋喃基，尤其偏好苯基或萘基，於 每一情形中為未被取代或被相同或不同之取代基取代一次或 數/人’其等取代基較偏好彼此無關地由含丨至3個碳原子之燒 276 200940523 氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氣、溴'碘、三氟甲基、 三氟甲氧基、羥基、巯基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及0比 啶基等構成之組群所選出。 4.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R1表示苯基或萘基，於每一情形中為未被取 代或被相同或不同之取代基取代一次或數次，其等取代基彼此 . 無關地由甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯及溴等構成之組群 所選出。 9 0 5.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R2表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、 含3至6個碳原子之環烷基或芳香基；或表示一含3至6個碳 原子之環燒基或芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞燒基、 含2至6個碳原子之亞婦基、或含2至6個碳原子之亞炔基所 鍵結，其含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷 基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、 含2至6個碳原子之亞炔基及芳香基等殘基於每一情形中為未 被取代或被取代一次或數次，其尤其是芳香基被相同或不同之 ® 取代基取代一次或數次，其中該等取代基彼此無關地由含1 至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、氟、氣、 溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及巯基等構成之組群所 選出。 6·根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之績酿 胺衍生物’其中R2表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基、 環丙基或苯基；或表示一苯基’其被一含1至6個碳原子之亞 燒基所鍵結’其苯基於每一情形中為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一次或數次，其等殘基彼此無關地由甲基、乙 277 200940523 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級-丁 基、曱氧基、氟、氯、溴、碘、三氟曱基、三氟甲氧基及羥基 等構成之組群所選出。 7.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R3表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基或 芳香基；其含1至6個碳原子之燒基及芳香基等殘基於每一情 形中為未被取代或被取代一次或數次，其芳香基尤其是被相同 或不同之取代基取代一次或數次’其等取代基彼此無關地由含 1至6個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之燒氧基、氣、氣、 ' 溴、破、三氟甲基、三氟甲氧基、幾基及巯基等構成之組群所 ® 選出。 8. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R3表示氫原子或苯基，其苯基於每一情形中 為未被取代或被相同或不同之取代基取代一次或數次，其等殘 基彼此無關地由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、二級-丁基、三級_丁基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟 甲基、三氟甲氧基及羥基等構成之組群所選出。 9. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 ◎ 胺衍生物，其中R2及R3及與其結合之殘基-N-(CH2)m-CH- — 起共同形成一 4-、5-、6-或7-元之雜環，其可與一或二個& 元之芳香環(苯並基)熔合為一體，其雜環係為飽和或至少為單 —未飽和，但非為芳香環’且除與R2基所键結之氮雜原子外， 還可至少含有一氧原子。 10. 根據前述申請專利範圍中任一项或數項所述之被取代之續酿 胺衍生物，其中A表示一單鍵及X表示氮原子或A表示 -N(R7)-、-N(R7)-(CH2)-、-N(R7)-(CH2)2-或-N(R7)-(CH2)3-及 X 278 200940523 表示CH。 11.根據則述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R4及R5彼此無關地表示各自氫原子、被取代 或未被取代之含1至6個碳原子(Cm)之烷基； 或 έ月&基·KR4R5表示根據通式IIa類型之雜環結構
    Ila 其 X表示氧原子、硫原子、NRi2、亞甲基或被二個鹵素原子取 亞甲基(C(halogen)2)，其鹵素較偏好表示氟、氯或溴，其 R12表示氫原子；含i至6個碳原子之燒基；或芳香基，較偏 Ο 好為苯基或萘基；或雜芳香基，較偏好為一含5-至6-元具有1 或2個氮雜原子之雜芳香基，尤其是吡啶基；或…2表示為芳 香基，較偏好為苯基或萘基，其被一含丨至3個碳原子之亞燒 基所鍵結；或一雜芳香基，較偏好為一含5_至6_元具有1或2 個氮雜原子之雜芳香基，尤其是吡啶基，其被一含丨至3個碳 原子之亞烷基所鍵結；及 s及t彼此無關地各自表示為〇、1或2，其前提是s + t=〇、i、 2或3， 其上述含1至6個碳原子之烷基、含丨至3個碳原子之亞烷基、 芳香基及雜芳香基等殘基於每一情形中可為未被取代或被相 279 200940523 同或不同之殘基取代一次或數次。 12. 根據前逑申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R6表示為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或吡 咬基’或表示一苯基、萘基、吱喃基、嗟吩基或β比淀基，其被 一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結，其苯基、萘基、呋喃基、 嗟吩基或吡啶基等殘基於每一情形中係為未被取代或為被相 同或不同之取代基取代一次或數次，該等取代基係彼此無關地 由含1至4個碳原子之烷基、含1至4個碳原子之烷氧基、氟、 氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基及氰基等構 ^ 成之組群所選出。 @ 13. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R7表示氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級_丁基、環丙基、環丁 基、每丙基或環己基。 14. 根據則述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之續醯 胺衍生物，其中 m表示為〇或1 ; η及p彼此無關地各自表示為〇、〇 u及v彼此無關地各自表示為〇、1、2、3或4，其前提是u + v=1、2、3 或 4; Q表示為一單鍵、亞曱基(_CH2-)或橋氧基(-〇-); R表示為苯基、萘基、，蜂基、苯並咬喃基、苯並售吩基、 豕並嗯味基、苯並嗤二咬基、η比略基、咬喃基、嘆吩基、吼淀 基、噠嗪基、嘧啶基、11比嗪基、咪唑並噻唑基、咔唑基、二苯 並吱喃基或二苯並嗔吩基’其等於每一情形中為未被取代或為 被取代一次或數次’其等取代基彼此無關地由含1至3個碳原 280 200940523 子之燒氧基、含1至6個碳原子之撼甚氣氯/臭見、— 氟甲基、三敦甲氧基、幾基、競基、#、蔡基“夫喃基、°塞 吩基及吼啶基等構成之組群所選出； - R2表示為氫原子、含1至4個碳原子之祝基、苯基或苯甲基； .較偏好者為R2表示為氫原子或含1呈4個碳原子之基； R3表示為氫原子、含1至6個碳原子之烷基或芳香基；或表 • 示一芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結，其芳 , 香基於每一情形中為未被取代或為被相同或不同之殘基取代 〇 一次或數次’其等殘基彼此無關地由含1至6個碳原子之烷 基、含1至6個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、 二氟甲氧基、羥基及巯基等構成之組群所選出；或 R2及R3及與其結合之殘基_N_(CH2)m_CH_一起共同形成一 4_、 5-、6-或7-兀之雜環，其可與—或二個6·元之芳香環(苯並基) 熔合成一體；其雜環為飽和或至少為單-未飽和，但非為芳香 環’且除R2·所鍵結之氮軒之外，還含有至少一個氧原 子， A表示一單鍵，且X表示氮原子， ❹ 或 A表示-N(R7HCH2)。、丨、2或3·及X表示CH ; R及R5彼此無關地各自表示為氫原予或含1至6個碳原子之 燒基， 或 基-NRR係表示根據通式IIa類型之雜環結構 281 200940523
    Ila x表示氧原子、硫原子、NR12、亞甲基或被二個齒素原子取， 代之亞甲基(C(halogen)2)，其鹵素較偏好表示為氟、氯或溴，， R表示氫原子、含1至ό個碳原子之烷基、苯基、萘基或吡 φ 啶基； s及t彼此無關地各自表示為〇、丨或2，其前提是s + t = 〇i、 2或3， 其如果X表示為乳原子、硫原子或NR12時，則s及丨較偏好 各自表示為1 ; R係表示為苯基、萘基、吱喃基、嗟吩基及„比淀基，或表示 一苯基、萘基、吱喃基、售吩基或η比咬基，其被一含丨至3 個碳原子之亞烷基所鍵結，其苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及 吡啶基等殘基於每一情形中係為未被取代或為被相同或不同❹ 之取代基取代一次或數次，該等取代基係彼此無關地由含1 至4個碳原子之燒基、含1至4個碳原子之燒氧基、氟、氯、 溪、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基及氰基等構成之 組群所選出； R7係表示為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、二級-丁基、三級-丁基或環丙基； 可選擇的是其形式為一個別之鏡像異構物’或一個別之非鏡像 異構物’或消旋異構物，或鏡像異構物對’或非鏡像異構物對， 282 200940523 鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每—情形 中其形式為其等之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。 15.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中 m表示為0或1 ; η及p彼此無關地各自表示為〇、1或2 ; * u & ν彼此無關地各自表示為0、1、2、3或4，其前提是u + ， v= 1、2、3 或 4 ; 〇 Q表示為一單鍵、亞甲基(-ch2-)或橋氧基(-〇-); R表示為苯基或萘基，於每一情形中為未被取代或為被相同 或不同之取代基取代一次或數次，其等取代基係彼此無關地由 甲基、甲氧基、三氣甲基'氟、氯及溴等構成之組群所選出； R2表示為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、二級·丁基、三級·丁基、苯基或苯甲基，較偏好者為 R2表示為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、二級-丁基或三級-丁基， R表7F為氮原子或苯基，或 ® r2及R3及其與結合之殘基-N-(CH2)m-CH —起共同形成一 5-、 6-或7-元之雜環，其可與一或二個6-元之芳香環(苯並基)熔合 成一體，其雜環為飽和或至少為單一未飽和，但非為芳香環’ 且除R2殘基所鍵結之氮原子之外，還含有至少一個氧原子； A表示一單鍵，且X表示氮原子 或 A 表 tr-N(R )-(CH2)〇、1、2 或 3·及 X 表不 CH， R4及R5彼此無關地各自表示為氫原子或含1至6個碳原子之 烷基； 283 200940523 或 官能基-NR4R5係表示根據通式Iia類型之雜環纟士構
    〇 其 X1表示氧原子、硫原子、NRl2、亞曱基或被二個画素原子取 代之亞甲基(C(halogen)2)，其岐較偏好表示為氟、氣或漠； R12表示氳原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基、萘基或吡 啶基； < s及t彼此無關地各自表示為〇、1或2,其前提是s + t==〇、1、 2或3， 於其中如果X1表示為氧原子、硫原子時，則8及丈較 偏好各自表不為1 ; R係表示為苯基、萘基、β夫喃基、售吩基或β比淀基，或表示 一本基、秦基、咬喃基、嗟吩基或π比淀基，其被一含1至3 個碳原子之亞燒基所鍵結，其苯基、萘基、吱喃基、嘆吩基或 吡啶基等殘基於每一情形中係為未被取代或為被相同或不同 之取代基取代一次或數次，該等取代基係彼此無關地由含1 至4個碳原子之烷基、含1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、 溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基及氰基等構成之 組群所選出； R7係表不為氣原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 284 200940523 異丁基、二級·丁基、三級.丁基或環丙基； 1 勺是ί式為—個別之鏡像異構物，或—個別之非鏡像 :構物，或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對， 鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形 巾其形為其等之_及/或生理上可· S之鹽類。 I6.根據前述巾請專利範圍中任—項或㈣所述之=取代之祕 * 胺衍生物，其中 , m表不為0或1 ; 〇 n及P彼此無關地各自表示為〇、1或2 ; U及v彼此無關地各自表示為〇、1、2、3或4，其前提是U + ν=卜 2、3 或 4 ; Q表示為一單鍵、亞甲基(_CH2_)或橋氧基(_〇_); R表示為3,4-二氯苯基（3,4_dichlorophenyl)、4-曱氧苯基 (4-methoxyphenyl)、4-甲氧基-2,6-二甲苯基（4-methoxy-2, 6-dimethylphenyl) 、4-甲氧基-2,3,6-三甲苯基 (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)、2,6-二氯苯基（2, ©6-dichlorophenyl)、2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)、2,4,6-三 氣苯基（2,4,6-trichlorophenyl) 、2-氣-6-甲苯基 (2-chloro-6-methylphenyl) 、 2,4,6-三 甲苯基 (2,4,6 -tr imethy lpheny 1) 、 2-(三氟甲基）苯基 (2-(trifluoromethyl)phenyl) 、3-(三氟甲基）苯基 (3-(trifluoromethyl)phenyl)、1_ 萘基（1-naphthyl)、2-萘基 (2-naphthyl)、2,4-二氯-6-甲苯基(2,4_(^111〇1*〇-6-11^1^屮1^1^1) 或 4-氯-2,5-二甲苯基(4-chloro-2,5-dimethylphenyl)等構成之組 群所選出；更偏好為R1表示為3,4- 一乳苯基 (3,4-dichlorophenyl)、4-甲氧苯基(4-methoxyphenyl)、4-曱氧基 285 200940523 -2,6-二曱苯基(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)、4-甲氧基-2,3，卜 三甲苯基（4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)、2,6-二氯苯基 (2,6-dichlorophenyl)、2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)、2,4 6- 三氯苯基（2,4,6-trichlorophenyl)、2,4,6-三甲苯基 (2,4,6-trimethylphenyl) 、 3-(三氟甲基）苯基 (3-(trifluoromethyl)phenyl)、2-萘基（2-naphthyl)、2,4·二氣 曱苯（2,4-dichloro-6-methylphenyl)或 4-氯-2,5-二甲苯基 (4-chloro-2,5-dimethylphenyl) >
    R表示為風原子、甲基、乙基、苯基或苯甲基，較偏好為r2 表示為氫原子、甲基或乙基， R3表示為氫原子或苯基，或 R2及R3及與其結合之殘基-N-(CH2)m-CH—起共同形成—5_ 或6_元之雜環，其可與一 6_元之芳香環(苯並基)熔合成一體·， 其雜環為飽和或至少為單一不飽和鍵，但非為芳香環且除 R殘基所鍵結之氮原子之外，還含有至少一個氧原予· ” A表示一單鍵，且X表示氮原子 或
    A 表示-N(R7)-(CH2)0、！、2* 3-及 X 表示 CH ; R4及R5彼此無關地各自表示為氫原子或甲基；或 ’其係由該 R4及R5及與其結合之氮原子一起共同形成一雜環 組群所選出，包含： 286 200940523
    * R表示為苯基或°比咬基，或表示一苯基或吨淀基，其被一含 ， 亞甲基(_(CH2)_)、亞乙基(-(CH2)2·)、或亞丙基(_(CH2)3_)所鍵 Ο 結，其苯基或吡啶基於每一情形中係為未被取代或為被相同或 不同之取代基取代一次或數次，該等取代基係彼此無關地由含 甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、 三氟甲氧基及羥基等構成之組群所選出； R7表示為氫原子、曱基或環丙基； 可選擇的是其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像 異構物，或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對， 鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形 q 中其形式為其等之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。 17.根據則述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之續酿 胺衍生物，其中於該部分結構中之η、p及q 被選擇以使該部分結構由該組群所選出，該組群包括一單鍵、 亞甲基(-(CH2)-)、亞乙基(-(CHD、亞丙基(_(ch2)3-)、亞曱醚 基(-(CH2)-0-(CH2)-)、亞乙甲趟基(_(CH2)2-〇_(CH2)_)、亞甲乙 287 200940523 醚基（-(ch2)-o-(ch2)2_) ' 亞乙醚基（_(CH2)2-0-(CH2)2-)、 -o-(ch2)及-(CH2)-0-。 18.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中U及V彼此無關地各自表示為〇、1、2或3， 其前提是u + v = 2或3。 19·根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺仿生物，其中u=l及v=l或u = 〇及v = 2或u=l及ν = 2ο 20.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中磺醯胺衍生物係選自於該組群’其包含： ⑴ 2-(2-(3,4-二氯苯磺醯基）_ι，2,3,4-四氫異喹啉-1· 基)-N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基）乙醯胺 (2) Ν-(4·(二甲胺基)_4_苯乙基環己基)-2-((1-(4-甲氧苯磺醯 基)哌啶基）甲氧基）乙醯胺 (3) Ν-(4-(二甲胺基)_4_苯乙基環己基)-2-(1(4-甲氧苯磺醯 基)-1，2,3,4-四氫異喹琳-1-基）乙酿胺 (4) Ν-(4-(二甲胺基)-4-(2-甲基苯甲基)環己基)-2-((1-(4-甲 氧苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 (5) Ν-(4-(二甲胺基)-4_苯乙基環己基)_2-(1·(4-甲氧基_2,6_ 二甲苯磺醯基)吡咯烷-3-氧基）乙醯胺 (6) Ν-(4·(二甲胺基)_4_(3·氟苯基)環己基)-2-(2-(4_(甲氧基 -Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 ⑺ Ν-(4-(二甲胺基)_4_苯乙基環己基）-2-(2-(4-(甲氧基 三甲苯;^醯胺基）乙氧基）乙緣胺 ⑻ Ν-(4-(二曱胺基)_4·苯乙基環己基)_2-(2-(Ν-乙基-4-甲氧 基_2,3,6·三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (9) Ν-(4-(二甲胺基)_4_(4_氟苯甲基)環己基)_2_(2_(4_甲氧基 200940523 -n，2,6-三甲苯續ai胺基）乙氧基）乙si胺 (10) N-(4-(二甲胺基)-4-(2-甲基苯甲基)環己基)-2-(2-(4-甲氧 基-N,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (11) 2-(2-(4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-(4-苯 基-4-(略淀-1 -基)餐己基）乙驢胺 (12) 2-(2-(3,4-二氯苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-N-(4-(二甲胺基)-4-(2-甲基苯甲基)緣己基）乙酸胺 (13) 2-(2-(2,6-二氯-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-(4-(二甲胺 基)-4-苯乙基餐己基）乙酿胺 (14) Ν·(4_(二甲胺基)-4-(2-甲基苯甲基)環己基)-2-(1-(4-甲氧 基-2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷-3-氧基）乙醯胺 (15) Ν-(4-苯甲基-4-(哌啶-1-基)環己基)-2-(2-(3,4-二氯苯磺 酸基)-1，2,3,4-四氮異啥琳-1-基）乙酸胺 (16) Ν-(4-(氮雜環庚-1 -烷基)-4-苯甲基環己基)-2-(2-(3，4-二 氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫異喹啉-1-基）乙醯胺 (17) Ν-(4-苯甲基-4-(哌啶-1-基）環己基）-2-(2-(4-甲氧基 -Ν，2,6-三甲苯橫疏胺基）乙氧基）乙醯胺 (18) Ν-(4_苯甲基-4-(哌啶-1-基)環己基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷-3-氧基）乙醯胺 (19) Ν-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基)-2-(2-(1-(4-甲氧苯磺醯基) 哌啶-2-基）乙氧基）乙醯胺 (20) Ν-(4-(氮雜環庚-1-烷基)-4-苯甲基環己基)-2-(2-(4-甲氧 基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (21) 2-(2-(2,4-二氯-Ν-甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-(4-(二甲胺 基)-4-(3-氣苯基)¾己基）乙酿胺 (22) 2-(2-(2,4-二氯-Ν-甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-(4-(二甲胺 289 200940523 基)-4-苯乙基環己基）乙醯胺 (23) N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲苯磺醯基）乙氧基）乙醯胺 (24) N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(2-(4-甲氧基-N， - 2,3,6-四甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (25) N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(2-(凡2,4,6-四甲苯 磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 · (26) 2-(2-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-1- , 基)-N-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基）乙醯胺 ❿ (27) 2_(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）《比咯烷-3-氧基）-N-(4-苯基-4-(哌啶-1 -基)環己基）乙醯胺 (28) 2-(2-(4-甲氧基-N，2,3,6-四甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-(4-苯基-4-(娘淀-1-基)壤己基）乙酿胺 (29) N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(1-(均三甲苯磺醯 基)0比洛燒-3-氧基）乙醯胺 (30) 2-(2-(2,4-二氯-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-(4-(二甲胺 基)-4-(2-甲基苯甲基)環己基）乙醯胺 (31) N-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基)-2-(2-(N-甲基-3-(三 ® 氟甲基)苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (32) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-N-甲基-N-(3-(4-苯基-4十比咯烷-1-基)環己基）丙基） 乙醯胺 (33) N-甲基-N-((4-苯基-4-(吼咯烷-1-基）環己基）甲 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 (34) 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基 _N-(2-(4-苯基-4十比咯烷-1 -基)環己基）乙基）乙醯胺 290 200940523 (35) 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-曱基 _N-((4-苯基-4-〇b咯烷-1-基)環己基）甲基）乙醯胺 (36) 1-(4-苯甲基-4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-((1-(3,4-二氯苯 續縫基)-1，2,3,4-四風哇琳-2-基）甲乳基）乙酉同 (37) N-甲基-N-(3-(4-苯基-4-(吼咯烷-1-基）環己基）丙 基)-2-( 1-(3-(二風甲基)苯續酿基)痕淀-2-基）乙酿胺 (38) N-甲基-N-((4-苯乙基-4-(吼咯烷-1-基）環己基）甲 基)-2-( 1-(3-(二鼠甲基)苯續酿基)ϋ辰淀-2-基）乙酸胺 (39) Ν-(2-(4-苯甲基-4十比咯烷-1-基)環己基）乙基)-2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-曱基乙醯胺 (40) Ν-甲基-3-(萘-2-磺醯胺基)-3-苯基-Ν-(2-(4-苯基-4-0匕 洛:fe_l -基)壤己基）乙基）丙酿胺 (41) 4-甲氧基-N,2,6-三甲基-N-(2-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基娘淀-1-基)-2-乳乙乳基）乙基)苯續酿胺 (42) N-(2-(2-(4-(4-氟苯基）-4-(4-甲基哌嗪-1 -基）哌啶-1 -基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯續酿胺 (43) N-甲基-N-(2-(4-苯乙基-4-〇b咯烷-1-基）環己基）乙 基)-2-(1-(3-(三氟曱基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 (44) N-(2-(2-(4-(3-氟苯基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基)-2-乳乙乳基）乙基)-4-甲乳基-N，2,6-二甲苯續酿胺 (45) N-((4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基)環己基）曱基)-2-(2-(4-甲 氧基-N,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基乙醯胺 (46) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二曱苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-N-甲基-N-(2-(4-苯乙基-4-(吡咯烷-1-基）環己基）乙 基）乙醯胺 (47) 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三曱苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基 291 200940523 -N-((4-苯乙基-4-(吡咯烷-1-基)環己基）甲基）乙醯胺 (48) N-(2-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基哌啶-1-基)-2-氧乙氧基） 乙基)-4-甲氧基-N，2,6-三曱苯磺醯胺 (49) 2-((1-(4-(甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 _ 基)_1_(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基哌啶-1-基）乙酮 (50) 1 -(4-(二甲胺基)-4-苯乙基哌啶-1 -基)-2-(( 1 -(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 . (51) 2-((1-(4-(甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）曱氧 、 基)-N-甲基-N-((4-苯乙基-4-(吡咯烷-1-基)環己基）甲基）❿ 乙醯胺 (52) N-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基）乙基)-2-(2-(4-甲氧 基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基乙醯胺 (53) N-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基)環己基）乙基)-2-(2-(4-甲氧 基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基乙醯胺 (54) N-(2-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧乙氧基）乙 基)-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 (55) N-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)-3-氧-1- 苯丙基)萘-2-磺醯胺 ® (56) N-(2-(4-苯甲基-4-(°比咯烷-1-基）環己基）乙基)-N-甲基 -3-(秦'-2-續酿胺基)-3-豕丙酿胺 (57) 1-(4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (58) 2-(2-(4-甲氧基-N,2,6-三曱苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基 -N-(2-(4-苯乙基-4-(»比咯烷-1-基)環己基）乙基）乙醯胺 (59) 2-((1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-Ν-甲基-Ν-(3-(4-苯乙基-4-(°比咯烷-1-基）環己基）丙 292 200940523 基）乙醯胺 (60) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4十比咯烷-1-基)環己基）乙基) 乙醯胺 (61) N-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）壤己基）乙基)-2-(( 1-(3,4_ 二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氩喹啉-2-基）甲氧基)-N-甲基 乙醯胺 (62) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-1 -(4-本基-4-(4-nthi淀-4-基)旅嗓-1 -基)旅淀-1 -基）乙嗣 (63) N-(2-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-氧乙氧基) 乙基)-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 (64) 1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟 甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 (65) 1 -(4-苯甲基-4-(二甲胺基）略淀-1 -基)-2-((1 -(4-甲乳基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (66) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-N-甲基-N-((4-苯基-4-(ntb洛燒-1-基)壤己基）甲基）乙 醯胺 (67) 1-4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (68) N-(2-(4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基)環己基）乙基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-N-曱基乙 醯胺 (69) 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-(2-(2-氧-2-(4-苯基-4-(4-« 比啶 -4-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 (70) 1-4-(4-鼠苯基)-4-(4-甲基旅嗓-1-基)旅淀-1-基)-2-((1-(4_ 293 200940523 甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (71) 1-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基哌啶-1-基）-2-(1-(3-(三氟甲 基)苯續醯基)旅淀-2-基）乙酮 (72) N-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基）乙基)-2-(2-(4-甲氧基 --队2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-：^-甲基乙醯胺 (73) N-(2-(4-(二曱胺基)-4-苯乙基環己基）乙基)-2-((1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-N-曱基乙醯 ， 胺 (74) N-(3-(4-苯甲基-4十比咯烷-1-基）環己基）丙基)-N-甲基 @ -3-(秦-2-續酸胺基)-3-苯丙酿胺 (75) 1-(4-(二曱胺基)-4-苯基哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (76) N-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基環己基）乙基）-N-甲基 -2-(1-(3-(三氟曱基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 (77) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-1 -(4-(4-甲基旅π秦-1 -基)-4-苯乙基旅淀-1 -基）乙酬 (78) Ν-((4-苯甲基-4十比咯烷-1-基)環己基）曱基)-2-((1 -(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙醯 © 胺 (79) Ν-甲基-3-(萘-2-磺醯胺基)-Ν-(3-(4-苯甲基-4十比咯烷 -1-基)壤己基）丙基)-3-苯丙驢胺 (80) 1-(4-苯甲基-4_(二甲胺基)派淀_1·基)-3-(1-(4-氯-2,5-二 甲苯橫酿基)旅淀-2-基）丙同 (81) Ν·(2-(4·(二甲胺基)_4_苯環己基）乙基)-2-((1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (82) Ν-(3-(4-(4-甲基哌嗪_1-基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧-1-苯 294 200940523 丙基)秦-2-項疏胺 ⑻）2-〇(4_甲氧基-风2,6-三甲苯績醯胺基）乙氧基)_N_甲基 N-〇(4-苯基-4十比咯烷小基)環己基）丙基）乙醯胺 (84) N-(2_(4·苯甲基-4-(二甲胺基)環己基）乙基)_2_((1_(4_甲 氧基-2,6·二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)_N-甲基乙醯 胺 (85) N-(3 -(4-苯甲基-4_(«比咯烷 1 基）環己基）丙基)_2_(2_(4_ 甲氣基-N，2,6-三甲苯續醯胺基）乙氧基)_N-甲基乙酿胺
    (86) N-(2-(4_苯甲基-4-(二甲胺基）環己基）乙基）_n-甲基 -3-(萘-2-磺醯胺基)-3-苯丙醯胺 (87) 4-甲氧基-Ν，2,6·三甲基-Ν-(2·(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基派淀-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)苯績酿胺 (88) Ν-(3-(4-苯甲基-4-(«比咯烷-1-基)環己基）丙基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-Ν-甲基乙 龜胺 (89) Ν-甲基-3-(茶-2-續酿胺基)-Ν·((4-苯乙基-4-(〇比洛燒>-1-基)環己基）甲基>3-苯丙醯胺 (90) Ν-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基）乙基)-Ν-甲基-3-(萘-2-磺醯胺基)-3-苯丙醯胺 (91) 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν_甲基 -Ν-(3·(4-苯乙基-4-(吡咯烷-1 -基)環己基）丙基）乙醯胺 (92) Ν-甲基-3 -(萘-2-磺醯胺基)-3 -苯基-Ν-((4-苯基-4-(«比咯 烷-1 -基)環己基）甲基)丙醯胺 (93) Ν-(3-(4-苯甲基-4-〇b咯烷-1-基）環己基）丙基)-Ν-甲基 -2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 (94) Ν-((4-苯甲基-4-(吼咯烷-1-基）環己基）甲基)-Ν-甲基 295 200940523 -2-(1-(3-(二氟甲基)苯橫酿基)〇底淀_2_基）乙酿胺 (95) N-(2-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）環己基）乙基）_N_甲基 _2-(1-(3_(三氟甲基)苯磺醯基)旅啶_2_基）乙醯胺 (96) N-(3-(4-(4-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1 ·基）哌啶_丨_基)_3 _ 氧-1-苯丙基)萘-2-續酿胺 (97) 1-(4-苯甲基-4-(二甲胺基）旅啶_ι_基）·2_(ι_(3_(三氟甲 基)苯績酿基)派淀-2-基）乙酮 (98) N-(3 乳-1 -私基-3-(4-苯基-4-(4-(β比淀-4-基）旅唤-1-基） 0底淀-1-基）丙基)萘-2-績醯胺 (99) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）α底啶_2_基）苯基 -4·(4-(吼啶-4-基)α底嗓_1_基)π底淀小基）丙小酮 (100) 2-((1-(3,4-一乳苯續酿基)-1，2,3,4-四氮喧琳-2-基）甲氧 基)-1-(4-苯基-4-(4-(»比淀-4-基)派嗅-1-基)旅症-1-基）乙 酮 (101) 2-((1_(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4_四氫喹啉-2-基）甲氧 基)-Ν-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基環己基）乙基)-Ν·甲基 乙醯胺 (102) Ν-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯乙基環己基）乙基）-Ν-甲基 Ο 3·(萘-2-磺醯胺基)-3-苯丙醯胺 (103) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)·1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基)_1·(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基）乙酮 (104) Ν-(2-(4-苯曱基-4-( »比咯烷-1-基）環己基）乙 基)-2-((1-(3,4-二氯苯績酿基)-1，2,3,4-四氫喧淋-2-基）甲 氧基)-N-甲基乙酿胺 (105) N-(3-(4-(二甲胺基)-4-苯乙基哌啶-1-基)-3-氧-1-苯丙基） 萘_2_磺醯胺 296 200940523 · (106) N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-( ^比洛娱》-1-基）環己基）乙 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 (107) 3-(1-(4-氣-2,5-二甲苯續S&基)娘峻-2-基)-Ν-(2-(4-(二曱 - 胺基)-4-苯環己基）乙基)-Ν-甲基丙醯胺 (108) 1-(4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶小基)_2_((1_(3,4_ 二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙酮 、 （1〇9) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉_2_基）甲氧 基)-1-(4-(二甲胺基)-4-苯基哌啶-1-基）乙酮 ❹ （110) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯續醯基)派淀-2-基)-1-(4-(4-甲基π底 嗓-1-基丨-斗-苯基10底淀-1-基）丙-1-酉同 (111) 2-((1-(3,4-二氯苯績醯基)-1，2,3,4-四氫嗤琳_2·基）甲氧 基)-Ν-(2-(4-(一甲胺基)-4-苯壤己基）乙基)_Ν-甲基乙驢 胺 (112) Ν-((4-苯甲基-4-(β比哈燒_1_基）環己基）甲基）_ν_甲基 -3-(萘-2-績酿胺基)-3-苯丙酿胺 (113) 1-(4-苯基-4_(4- »比淀-4-基）派嗪-1-基）旅淀+ 基)-2-(1·(3-(三氟甲基)苯續酿基)娘淀_2_基）乙鲷 ® (11句Ν-甲基_3_(萘-2-磺醯胺基)-Ν-(2-(4-苯乙基-4-0*比咯烷小 基)環己基）乙基)-3-苯丙酿胺 (115) 2-((1-(3,4-一鼠苯績酿基)-1，2,3,4-四氯嗜琳-2-基）甲氧 基)_1-(4_(4_甲基哌嗪小基)_4_苯基哌啶小基）乙酮 (116) 2-((1-(3,4-一氟本續酿基)-1，2,3,4-四氣啥琳-2-基）甲氧 基)-1_(4_(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基哌啶-1-基）乙酮 (117) Ν-(2-(4-苯甲基-4-(吡咯烷-1_基)環己基）乙基)_3κ4氯 -2,5-一甲本績驢基)π底淀-2-基)-Ν-甲基丙醯胺 (118) Ν-(3-(4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶_ι_基)_3_氧 297 200940523 苯丙基)萘-2-磺醯胺 (119) 1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三 氣甲基)苯續酿基)旅淀-2-基）乙嗣 (120) N-(3-(4-(3-鼠苯基)-4-(4-甲基旅σ秦-1-基）旅淀-1-基)-3_ 乳-1-苯丙基)秦-2-績酸胺 (121) Ν-(2-(4-苯甲基-4-(吡咯烷-1-基）環己基）乙基)-Ν-甲基 -2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙醯胺 (122) 3-(1-(4-氯-2,5-二曱苯磺醯基)哌啶-2-基)-1-(4-(4-甲基哌 σ秦-1 -基)-4-苯乙基旅淀-1 -基）丙-1 -嗣 (123) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基)-1-(4-(二甲胺 基)-4-苯基略淀-1 -基）丙-1 -酉同 (124) Ν-(3-(4-苯甲基-4七比咯烷-1-基)環己基）丙基)-3-(1-(4-氣 -2,5-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-Ν-甲基丙醯胺 (125) Ν-(2-(4-(二甲胺基）-4-苯環己基）乙基）-Ν-甲基 -2-(1-(3-(三氣甲基)苯續酿基)α辰淀-2-基）乙酿胺 (126) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基)-1-(4-(4-氣苯基)-4-(4-甲基略嗓-1-基)旅淀-1 -基）乙嗣 (127) Ν-((4-苯甲基-4-(°比咯烷-1-基）環己基）甲基)-2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基）曱氧基)-Ν-曱基 乙醯胺 (128) Ν-甲基-3-(秦-2-橫驢胺基)-3-苯基-Ν-(3-(4-苯基-4-(π比 咯烷-1-基)環己基）丙基）丙醯胺 (129) Ν-((4-苯甲基-4七比咯烷-1-基)環己基）甲基)-3-(1-(4-氯 -2,5-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-Ν-甲基丙醯胺 (130) 1-(4-苯甲基-4-(4-甲基旅α秦-1-基）旅淀-1-基)-3-(1-(4-氣 -2,5-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）丙-1-酮 200940523 (131) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）-N-甲基 -N-(2-(4-本乙基-4-(Dtt哈坑-1 -基)壤己基）乙基）丙酸胺 (132) 3-(1-(4-鼠-2,5-二甲苯績龜基)旅症-2-基)-N~(2-(4-(二甲 胺基)_4_苯乙基餐己基）乙基)-N-甲基丙酿胺 (133) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1,2,3,4-四氳喹啉-2-基）甲氧 基)-N-甲基-N-(3-(4-苯基-4-C比咯烷-1-基)環己基）丙基) 乙醯胺 (134) N-甲基-N-(3-(4-苯乙基-4-(吡咯烷-1-基）環己基）丙 基)-2-(1-(3-(二氣甲基)苯續酸基)旅淀-2-基）乙酿胺 (135) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基)-1-(4-(3-氟苯 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基）丙-1-酮 (136) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）-N-甲基 -N~(3-(4-苯基-4-(π比洛坑-1 -基)壤己基）丙基）丙酸胺 (137) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基)-1-(4-(二甲胺 基)-4-冬乙基旅虎-1 -基）丙-1 -嗣 (138) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基)-1-(4-(4-氟苯 基)-4-(4-甲基旅π秦-1-基)娘淀-1-基）丙-1-酉同 (139) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）-Ν-甲基 -Ν-(2-(4-苯基-4-(0比咯燒-1-基)壤己基）乙基）丙驢胺 (140) 3-(1 -(4-乳-2,5-二甲苯續酿基)派淀-2-基)-Ν-甲基-Ν-((4_ 本基-4-(π比洛燒-1-基)壤己基）甲基）丙酸胺 (141) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-Ν-甲基-Ν-((4-本乙基-4-(π比哈坑-1-基)壤己基）甲基）丙酿胺 (142) Ν-(4-苯基-4七比咯烷-1 -基）環己基)-2-(( 1 -(2,4,6-三氯苯 磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 (143) Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基）環己基）曱 299 200940523 基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧 基)-N-甲基乙醯胺 (144) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧 基)-N-甲基-N-((4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯乙基環己基） . 甲基）乙醯胺 (145) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）他咯烷-2-基）甲氧 基)_N-(4-苯基-4-(»比咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 - (146) Ν-(4-苯基-4十比咯烷-1 -基)環己基)-2-(( 1 -(2,4,6-三氯苯 磺醯基)吡咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 @ (147) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）曱氧 基)-Ν-(4-私基-4-(α比洛燒-1-基)緣己基）乙酿胺 (148) 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）°比咯烷-2-基）甲氧 基)-Ν-甲基-Ν-((4-(4-甲基旅嗓-1 -基)-4-苯乙基壤己基） 甲基）乙醯胺 (149) Ν-(4-苯甲基-4-(«比咯烷-1 -基）環己基)-2-(( 1 -(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 (150) 2-(2-(4-甲氧基-Ν,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-(4-苯 基-4-(吡咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 © (151) Ν-(4-苯甲基-4-〇b咯烷-1-基）環己基)-2-((1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 (152) 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吼咯烷-2-基）甲氧 基)·Ν-((4-嗎琳基_4_苯ί募己基）甲基）乙S&胺 (153) 2-(1-(4-甲氧基·2,6-二甲苯磺醯基户比咯烷·3-氧基)-Ν-(4- · 本基_4-(σ比鸣^坑-1 -基)壤己基）乙酿胺 (154) Ν-((4-苯甲基-4-(4-甲基旅。秦-1-基）環己基）甲 基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吼咯烷-2_基）甲 300 200940523 氧基)-N-甲基乙醯胺 (155) N-(4-苯甲基-4-嗎啉環己基)-2-((1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 (156) Ν-(4·苯甲基-4-(吡嘻烷_ 1 _基）環己基)-2-(( 1 _(2,4,6-三氯 苯磺醯基)吡咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 (157) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續酿基）°辰咬-2-基）甲氧 基)-Ν-((4-嗎啉基-4-苯環己基）曱基）乙醯胺 (158) 2-((1-(4_甲氧基_2,6-二甲苯磺醯基）°辰淀_2-基）甲氧 基)-Ν-((4-嗎啉基-4-苯環己基）乙醯胺 (159) Ν-(4-苯甲基-4-嗎啉環己基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 績醯基)°比咯娱*-2-基）曱氧基）乙醯胺 (160) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續酿基）β比嘻燒-2-基）甲氧 基)-Ν-(4-嗎琳基-4-苯環己基）乙酿胺 (161) Ν-甲基-Ν-((4-(4-甲基略嘻-1-基)-4-苯乙基環己基）甲 基)-2-((1_(2,4,6-三氯苯續贐基)派淀-2-基）甲氧基）乙酿 胺 (162) Ν-((4·苯甲基·4·(4_甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)·Ν-甲基 2_((1-(2,4,6·三氯苯績酸基)娘淀_2_基）甲氧基）乙酸胺 (163) Ν-(4·苯甲基-4十比咯烷-1-基)環己基)-2-((1-(2,4,6-三氯 苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙醯胺 (164) Ν-(4-嗎啉基-4-苯環己基)-2-(( 1 -(2,4,6-三氯苯磺醯基） 吡咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 (165) 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基 -Ν-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基環己基）甲基）乙醯胺 (166) Ν-(4-苯甲基4-(吼咯烷-1 -基）環己基)-2-( 1 -(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷-3-氧基）乙醯胺 301 200940523 (167) 2-(2-(4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-(4-嗎 啉基_4_苯環己基）乙醯胺 (168) N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-N-甲基 -2-((l-(2,4,6-三氯苯磺醯基户比咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 (169) N-((4-苯甲基-4-嗎啉環己基）甲基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷-2-基）甲氧基）乙醯胺 (170) N-(4-苯甲基-4-(吼咯烷-1 -基）環己基）-2-(2-(4-甲氧基 -N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (171) N-(4-苯甲基-4-嗎啉環己基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲 苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (172) N-甲基-N-((4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯乙基環己基）甲 基)-2-(( 1 -(2,4,6-三氯苯磺醯基户比咯烷-2-基）甲氧基）乙 醯胺 (173) 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）°比咯烷-3-氧 基)-N-((4-嗎啉基-4-苯環己基）甲基）乙醯胺 (174) N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷-3-氧基)-N-甲基乙醯 胺 (175) N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-N-甲基 -2-(1-(2,4,6-三氯苯磺醯基)哌啶-3-氧基）乙醯胺 (176) 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-3-氧基)-N-(4-苯 基_4_(〇比洛燒-1 -基)壤己基）乙酿胺 (177) 2-(1-(4-甲氧基-2,6-二曱苯磺醯基)°比咯烷-3-氧基)-N-甲 基_N-((4-(4-甲基哌嗪-1 -基)-4-苯乙基環己基）甲基）乙醯 胺 (178) N-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)環己基)-2-(1-(2,4,6-三氯苯磺 200940523 醯基)吡咯烷-3-氧基）乙醯胺 (179) 2-(2-(2,4-二氯-N-甲基苯磺醯胺基）乙氧基)-N-(4-苯基 -4-(ntb咯規-1 -基)琢己基）乙酷胺 (180) N-(4-苯甲基-4-(«比咯烷-1 -基）環己基）-2-(( 1 -(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-3-基）甲氧基）乙醯胺 (181) N-(4-苯甲基-4-(«比咯烷-1 -基）環己基)-2-( 1 -(4-曱氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-3-氧基）乙醯胺 (182) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續醯基）哌啶-3-基）甲氧 基)-N-甲基-N-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基環己基) 甲基）乙醯胺 (183) N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-甲基乙醯胺 (184) N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-3-氧基)-N-甲基乙醯胺 (185) 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-N-((4-嗎 啉基-4-苯環己基）甲基）乙醯胺 (186) N-((4-苯甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基）甲基)-N-甲基 -2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (187) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-3-基）甲氧 基)_N-(4-苯基-4-〇b咯烷-1-基)環己基）乙醯胺 (188) N-((4-苯甲基-4-嗎淋環己基）甲基）-2-(2-(4-甲氧基 -N,2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (189) N-(4-苯曱基-4-(吡咯烷-1-基）環己基)-2-(2-(2,4,6-三氯 -N-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (190) N-(4-苯曱基-4-嗎啉環己基)-2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-3-氧基）乙醯胺 303 200940523 (191) N-(4-苯基-4十比咯烷-1-基)環己基)-2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (192) N-(4-苯基-4十比咯烷-1-基）環己基)-2-((1-(2,4,6-三氯苯 磺醯基)哌啶-3-基）甲氧基）乙醯胺 . (193) N-(4-苯甲基-4-(°比咯烷-1-基)環己基)-2-(2-(2,4-二氯-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (194) N-(4-苯基-4-(吼咯烷-1-基)環己基)-2-(1-(2,4,6-三氯苯磺 — 醯基)哌啶-3-氧基）乙醯胺 . (195) N-甲基-N-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯乙基環己基）甲 ❹ 基)-2-(2-(2,4,6-三氯-N-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 (196) N-2-(2-(4-氨基-4-苯基旅淀-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 (197) N-2-(2-(3-苯甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基）吼咯烷-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺醯胺 (198) N-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基)-2-(1 -(2,4,6-三氯苯磺醯 基）吡咯烷-3-氧基）乙醯胺 (199) 1<[-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基)-2-(2-(2,4,6-三氯-：^-甲苯 磺醯胺基）乙氧基）乙醯胺 ® (200) (S)-2-((l-(4-曱氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧 基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4十比咯烷-1-基)環己基）乙基） 乙醯胺 (201) (S)-N-(2-(4-氮雜環庚-1-烷基）-4-苯環己基）乙 基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧 基)-N-甲基乙醯胺 (202) 1-(4-(二甲胺基)-4-苯基旅淀-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 304 200940523 (203) N-(3-(4-(二甲胺基)-4-苯環己基）丙基)-2-((1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-N-甲基乙醯胺 (204) N-(3-(4-(3-氟苯基）-4-( »比咯烷-1-基）環己基）丙 基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧 基)-N-甲基乙醯胺 (205) N-(3-(4-氮雜環庚-1-烷基)-4-苯環己基）丙基)-2-((1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）曱氧基)-N-曱基乙醯 胺 (206) N-(2-(2-(4-(二甲胺基)-4-(°比啶-4-基）哌啶-1-基)-2-氧乙 乳基）乙基)-4-甲氣基-N，2,6-二甲苯績酿胺 (207) Ν·(2·(4·(二甲胺基)-4-(吼啶-3-基)環己基）乙基)-2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基)-Ν-甲基乙醯胺 (208) Ν-(2-(2-(4-(二甲胺基)-4十比啶-3-基)哌啶-1-基)-2-氧乙 乳基）乙基)_4_曱氧基-Ν，2,6-二甲苯續酿胺 (209) 4-甲氧基-Ν,2,6-三甲基-Ν-(2-(2-(4-(甲胺基)-4-(吡啶-4-基)Β辰淀-1-基)-2-乳乙氧基）乙基)苯續酿胺 (210) Ν-(2-(2-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯續酿胺 (211) 1-(4-(3-鼠苯基）-4-(4-甲基派嗓-1-基）派淀-1_ 基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧 基）乙酮 (212) 4-(1-(2-氯-6-甲苯磺醯基）哌啶-2-基）-1-(4-(3-氟苯 基)-4-(4-甲基旅°秦-1-基)旅淀-l-基)丁-1-酉同 (213) 1-(4-(3-氣苯基）-4-(4-甲基派嗓-1-基）旅淀-1_ 基)-4-(1-(2-(二狀甲基)苯續酿基)旅淀-2-基)丁-1-闕 (214) 1-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-(1-(4- 305 200940523 甲氧基_2,6_二甲苯續酿基)派咬_2_基)丁小_ (215) 1-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶小基)-4+(萘 -1-基續酿基)派淀-2-基)丁-1-酮 (216) 1-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪_1_基)哌啶小基)_4_(ι_(萘 -2-基橫酿基)派淀_2_基）丁_1_酮 (217) 1 -(4-(3 -氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1 _ 基)哌啶 _ 1 _ 基)_2_( i _(4_ 甲氧基-2,6-二甲苯橫酿基)〇比洛燒_3_氧基）乙酮 (218) N-苯甲基-Ν-(2·(2-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基） 哌啶-1-基)_2_氧乙氧基）乙基)_4_ Τ氧基_2,6_二甲苯磺醯 胺 (219) Ν-(2-(2-(4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基娘嗪-1-基)哌啶-ΐ_基)_2_ 氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-苯基苯磺醯胺 (220) 1-(4-(3-氟苯基）-4-(4-甲基哌嗪小基）哌啶 基)-2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)_ 1，2,3，4-四氫喹 啉-2-基）甲氧基）乙酮 (221) 1-(4-(3-氟苯基）冰(4-甲基哌嗪小基）哌啶 基)-2-((4-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-3,4-二氫-2Η-苯 並[b][l，4]噁嗪_3-基）甲氧基）乙酮 (222) 2-((4-(2-氯-6_甲苯續醯基)-3,4_二氫_；2H-苯並[b][ 1，4]嚼 嗓_3_基）甲氧基)-1 -(4-(3-敦苯基)斗(4_甲基哌嗪_i_基） 哌啶-1-基）乙酮 (223) 1-(4-(3-氟苯基）-4-(4-甲基哌嗪-1·基）哌啶小 基)-2-((4-(2-(三氟甲基）苯績酿基)_3,4_二氫-2H-苯並[b] [I，4]噁嗪_3_基)甲氧基）乙酮 (224) N-(2-(2_(4_(3_氟苯基)·4_(4_甲基旅嗪小基)略症小基)_2_ 氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-Ν，2,3,6-四甲苯基苯績醯胺 200940523 (225) 1-(4-(3- # a x 基既冬基）4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶+ 網）2 ((1-〇(二氟甲基)苯磺醯基)旅啶_2_基）甲氧基）乙 (6) 氣苯基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-u )-3-((1-(4-甲氧基·2,6_二甲苯磺醯基)哌啶_2_基）曱氧 基）丙-1-_ (27) 1-(4-(3-氣苯基）_4_(4_甲基哌嗪小基）哌啶七 ❹
    ，）2 (2-(1-(4_甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基）哌啶_2_基）乙 乳基）乙_ (8) 1-(4-(3-氟^基）冰(4曱基哌嗪小基）旅啶小 =2·(:ΐ-(萘’2_基俩基从2,3,4,氫喧琳_2·基】甲氧 IS?的疋其形式為一個別之鏡像異構物，或-個別之非鏡像 扭勿’或消旋異構物’或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對， •兄像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每—情形 中其形式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類。 21. -種用於製備前述申請專利範圍第i項至第項中任一项或 數項所述之被取代之磺醯胺衍生物之方法，其中
    307 200940523 R1——S=0 R〆
    N、>R5 、r6 自由胺Γ’及叛酸Γ於醯胺形成反應中於至少一脫水劑及於可 < 選擇之情況下一溶於有機溶劑(反應媒介）中之有機鹼存在之 © 下相互反應而生成具有通式I結構之化合物。 22. —種含有至少根據申請專利範圍第1項至第20項中任一項或 數項所述之被取代之磺醯胺衍生物之藥品，可選擇性地含有適 用之添加劑及/或輔助物質及/或其他活性化合物。 23. —種至少根據申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述之 被取代之磺醯胺衍生物，用於製備治療疼痛之藥品，尤其是發 炎性疼痛、急性疼痛、神經病變引起之疼痛或慢性疼痛。 24. —種至少根據申請專利範圍第i項至第2〇項中任一項所述之
    25. -始姐:t者由这击4·ί妓131你1 «
    308 200940523 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 本案無圖式 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：# ◎
    Q 2
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