TW200948366A - Chlorothiophene-amides as inhibitors of coagulation factors Xa and thrombin - Google Patents

Chlorothiophene-amides as inhibitors of coagulation factors Xa and thrombin Download PDF

Info

Publication number
TW200948366A
TW200948366A TW098105198A TW98105198A TW200948366A TW 200948366 A TW200948366 A TW 200948366A TW 098105198 A TW098105198 A TW 098105198A TW 98105198 A TW98105198 A TW 98105198A TW 200948366 A TW200948366 A TW 200948366A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
base
independently
unsubstituted
Prior art date
Application number
TW098105198A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Follmann
Volkmar Wehner
Jerome Meneyrol
Jean-Michel Altenburger
Frederic Petit
Gilbert Lassalle
Jean-Pascal Herault
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200948366A publication Critical patent/TW200948366A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

200948366 - .- ' " -' · ... . ' .- .... . • · ·.·.·.· ··. ....... ..... · ... .... · 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種式I化合物，
〇 其中 Rl ; R2 ; R3 ; R4 ; R5, R13、R16、X 與 Μ 如下文指 不之定義。式I化合物為有價值之醫藥活性化合物。其具 有強力抗血栓效應，適合例如：醫療與預防心血管病變， 如.血栓栓塞性疾病或術後再狹窄。其為凝血酵素因子
Xa(FXa)與凝血酶之可逆性抑制劑，通常可用於不希望出現 因子Xa與/或凝血酶活性時之病症或用於治療或預防希望 抑制因子Xa之病症。本發明尚有關一種製備式合物之 方法’其用途，特定言之作為醫藥之活性成分之用途，及 含其之醫藥製劑。 【先前技術】 正常止血作用係凝血過程開始、形成與血塊溶解之間 達成之複雜平衡。除非發生受傷及失血，否則血球細胞、 專一性血衆蛋白質與血管表面之間之複雜交互反應保持著 ❹ ❹ 200948366 血液之"IL動f生許夕重大疾病與止血作用里 因動脈粥瘤硬化斑破裂形成之 兔、卜. 不穩定型讀痛之主因。以溶血栓療减塞及 術治療閉塞性冠狀動脈血拾時，串、部^皮式血官造形 性溶血栓再閉鎖。 官可能伴隨出現急 儘管可利用抗凝血劑，如：丙嗣 肝素與低分子量肝素，與抗血小板劑，H(warfann)、 口比得⑽㈣，血栓性疾病仍J 恭阿斯匹靈與氣 因。口服抗凝血劑丙酮节經素售可=
與X與凝血酶原之轉譯後成熟作用，因子VII、IX 缺 …乍用且在靜脈及動脈血栓 I丙㈣經香豆素之用途受限於其狹 乍之W療‘數_ ’醫藥效力啟動緩 物交互作用，及需要祕1城f日 W婦食及樂 H 〜要柄及_劑量。儘管如此，丙酮节 仍舊為可利用之標準口服抗凝血劑。接受丙晒节 备曰旦素醫療之患者需要定期追縱，其部份原因在於其醫 療指數範圍窄且會與食物及其他藥物交互作用。亦廣泛使 用之/主射劑包括低分子量肝素與合成性五醣類碏達肝癸鈉 (fc^parimix)。目此’用於預防及治療許多種錢性疾病 之安全有效口服抗凝血劑之發現與發展已日漸重要。 新穎抗凝血劑之發現與發展之重點在於針對連串凝血 過程中之特定酵素。其中一種方法係針對抑制凝血因子 Xa(fXa)來抑制凝灰酶與凝血酶產生。國際專利申請案w〇 01/038309與w〇 2004/058728已說明以β-胺基酸-、天冬胺 酸-與一胺基丙酸-苯曱醯胺製劑或含乙二胺部份基團之雜 200948366 因子Xa係I 子办抑制劑。 酶原形成凝血’、—種似胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶，為轉化凝血 中負責形成血、之重要因子，而凝血酶則為連串凝血過程 式巳顯示，抑^維蛋白凝血塊之最終酵素。臨床前動物模 之潛力。甚^ ^^^與/或凝血酶具有提供優越抗血栓效力 過程中進行單點抑二抑制劑’比在連串凝血 【發明内容】 〇 本發明藉由提供式I化合物來、、装 具有因子Xa與凝血酶抑制活性。’上述需求，其同時 因此’本發明係有M—種式I化合物，
X
(I) 〇 ❹ 其中 、 為嗔吩基， X為鹵素、甲基或乙炔基， -(c〇-c3)>
Ri，與-分別獨立為相同或相異之氣原子 200948366 伸烷基-C(O)-R10、-(C〇-C3)-伸烷基-C(0)-NH-R6、 -(C0-C3)·伸烷基-C(0)-N(R21)-R22、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(O)-〇_R10、_ 素、_〇_(Ci_C4)-烧基、-0-(Ci_C3)-氟烷基、-(C〇-C4)_伸烷基-(CpCs)-氟烷基、-(Ci-C3)-伸烧基-S(O)-R10 、 -(C卜C5)-伸烧基 -S(0)2-N(R14)-R15、-(C卜C3)-伸烷基-S(0)2-R1〇、 -(C0-C5)-伸炫基-(C3-C8)-環烧基-R23、-(C卜C4)-燒 基’其中烷基係未經取代或經R8取代一、二或三次， -(C〇-C4)-伸烧基-芳基，其中芳基係選自下列基團：苯 基、萘基、聯苯基、蒽基或葬基，其中芳基分別獨立 經R8單-、二-或三取代，或 -(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自下列基 團·吖啶基、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜 環庚烯基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、苯并咪唑 基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯基、笨并料基、笨并嚷 吩基（benzothienyl)、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基 (benzothiophenyl)、苯并噚唑基、苯并噻唑基、^ = 哇基、苯并四妓、苯并異㈣基、料了 口卡嗤基、4aH+坐基、味琳基、色滿基、色稀基^ 琳基、十氫賴琳基、4,5_二氫十坐琳基、二十坐美日、 二啊基、以二氧戊環基、以二氧戊稀基、剛，^ 二嗟併基、二氫咳喃并[2,3外四氫料基、咬喃基’、 咬咱基“米㈣基、料琳基、咪唾基、節滿基、1H 吲唑基、吲哚啉基、吲哚畊基、吲哚基、3H_吲啐某 200948366 異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、 異吲哚基、異喹諾啉基、異噻唑基、異噻唑啶基、異 異呤唾琳基、酮基旅^井基、嗎琳基、萘咬基、八氳異 喹諾啉基、哼二唑基、1,2,3-嘮二唑基、1,2,4-哼二唑基、 1,2,5-呤二唑基、1,3,4-啐二唑基、1,2-氧雜-硫雜環庚烷 基、1,2-氧硫戊環基、1，4-氧氮雜環庚烷基、1，4-氧氮 雜環庚烯基、1，2-啐畊基、1，3-啐畊基、1，4-哼畊基、 α号α坐咬基、坐琳基、tifn坐基、菲咬基、菲繞琳基、 吩11井基、吩嗟σ井基、吩氧硫雜環己二烯基、吩畤B井基、 苯基°比°定基、酜σ井基、略°井基、略咬基、蝶σ定基、σ票 呤基、σ比喃基、啦π井基、D比峻σ定基、吼β坐淋基、°比峻 基、塔0井基、11比α定并味β坐基、°比°定并af α坐基、σ比咬并 0密咬基、11比咬并°塞β坐基、°比σ定并σ塞吩基、π比σ定基、哺 咬基、β比洛°定基、11比σ各唆酮基、吼σ各琳基、2Η-π比11各基、 π比ρ各基、啥°坐琳基、啥諾琳基、4Η-°|：α井基、啥琳基、 喧口号琳基、奎寧環基、四氫吱喃基、四氫異啥諾琳基、 四氫喧諾琳基、1，4,5,6-四氫-塔σ井基、四氳α比喃基、四 氫0比咬基、四氫β塞吩基(tetrahydrothiophenyl)、四σ井基、 四唑基、6Η-1,2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-雀二β坐基、1,2,5-°塞二β坐基、1,3,4-°塞二峻基、β塞嗯基、 1，2-°塞σ井基、1,3-嗟σ井基、1,4-°塞σ井基、1,3-π塞唾基、°塞 α坐基、°塞°坐唆基、嗟嗤琳基、11塞吩基(thienyl)、硫雜環 丁烧基、嗟吩并嗟β坐基、11塞吩并唆基、嗟吩并°米嗤 200948366 基、硫雜環丁烷基、硫嗎啉基、硫苯酚基、噻吩基 (thiophenyl)、硫吡喃基、1,2,3-三畊基、1，2,4-三畊基、 1,3,5-三畊基、1，2,3-三哇基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑 基、1，3,4-三唑基與α山基，且其中該雜環基係未經取代 或分別獨立經R8單-、二-或三取代， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子，
2) -(C1-C6)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨立 經R7單-、二-或三取代， 3) -(C〇-C6)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基， 4) -SOt-R10，其中 t 為 1 或 2， 5) -(C〇-C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義，且 伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7單-、 二-或三取代’ 6) -(C卜C3)-氟烷基， 7) -0-(Ci-C4)-烷基或 8) -(C〇-C6)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定 義，且伸烷基與雜環基分別獨立為未經取代或經 R7單-、二-或三取代， 但其限制條件為R4與R5不同時為氫原子，或 R4與R5與其所鍵結之氮原子一起形成4-至10-員單-或 雙環狀雜環，其中除了氮原子外，尚可包含1、2或3 個選自氧、硫與氮之相同或相異之環雜原子，其中該 雜環係未經取代或分別獨立經R7單-、二-或三取代， 200948366 R6為1)雜環基，其中雜環基如上述定義，且未經取代或 分別獨立經R8單-、二-或三取代或 2)芳基，其如上述定義，其中芳基分別獨立經R8單 -、二-或三取代， R7 為鹵素、-N〇2、=〇、_CF3、_(c〇_C3)_ 伸烷基 -C(O)-O_R10、-C(〇)-Rl〇、，CN、-〇H、-NH2、 -C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、=F2、-0-(Ci-C3)_ 氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷基_(c卜C3)-氟烷基、-(d-Cs)-炫基，其中燒基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、❹ -OH或-0-(C卜C6)-烧基單-、二-或三取代， -(C〇-C3)-伸烧基-(C3-C8)-環烧基、-〇_(c卜C6)-烧基， 其中烧基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-OH 或曱氧基早_、二•或三取代，或 -(C〇-C3)-伸烷基··雜環基，其中雜環基如上述定義，且 係未經取代或分別獨立經R10單-、二-或三取代， R8 為鹵素、-N〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(O)-O_R10、 _C(0)-N(R21)-R22、-N(R21)-R22、-(C3_C8)-環烷基、Ο -(C〇-C3)_ 伸烷基-O-RIO 、 -Si-(CH3)3 、 -N(R10)-S(O)u-R10，其中 u 為 1 或 2，-S-R10、 -SOr-R10，其中 r 為 1 或 2，-S(O)v-N(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2，-C(O)-R10、-(Ci-C8)-烷基、-(Ci-C8)-烷 氧基、苯基、苯基氧-、-(C1-C3)-氟烷基、-0-R9、 -(C〇-C4)-烷基-C(〇)-〇-C(R9，Rll)-0-C(0)-R12 、 -NH-C(O)-NH-R10 、 -NH-C(0)-NH-R6 、 200948366 ,· · ’ * · .. ，， . ... .，·.···. · . ··.·，， . - . -N(R21)-C(0)-R22、-O-CF3、-NH-C(0)-〇-IU〇、或 -(C〇-C4)·烷基-C(0)-0-C(R9, Rll)-0-C(0)-〇_Ri2， R9與Rll相同或相異，分別獨立為氫、-(Ci-C6)-烷基，或 與其所鍵結之碳原子一起形成3-至6員碳環，其係未 經取代或經R10取代一、二或三次， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、齒素、 -(Ci_C6)-烧基、-(C0-C4)-烧基-OH、-(C1-C3)-氟烧基、 _(c〇_c4)-烧基-〇-(C卜C4)-烷基、-(C0-C5)-烷基 -(C3-C8)-環烧基、-(C〇-C2)-伸烧基-芳基，其中芳基如 上述定義，且芳基係未經取代或分別獨立經_(Ci_c6)_ 燒基、鹵素或-(C3-C8)·環烷基取代一、二或三次，咬 -(C〇_C2)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義，且 雜環基係未經取代或分別獨立經_(Cl_C6)_烷基、_素 或-(C3-C8)-環烷基取代一、二或三次， “ R12為-(C卜c6)-烧基、-((:卜⑶-烷基领、 ❹ ·=，·縣…(C3·⑶韻基、 π 8)SH(C3傷環垸基、仙傷燒基 3<8)_環炫基’其中該環⑥基環係未經取代或經 -OH、-〇·((：卜C4)-烷基或R10取代一、二戋：欠:、 R13為氫原子、-OH或-〇-(C卜C4)-烷基， R1=R15相同或相異’分別獨立為氫原子或_(C1_C4)·燒 基， R16為氫原子、-OH或-CKd-CW-烷基， R21與R22相同或相異，分別獨立為 ... 200948366 ····.. · · ·... • - ·... . !)氫原子， 2) _(Cl-C6)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨立 經R8單_、二-或三取代， 3) _(C〇-c6)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基， 4) -S〇t、Rl〇，其中 t 為 1 赛 2， 5) _(C〇-C6)_伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義，且 伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R8單、 二··或三取代，
6) 卜 CU-l 烷基， 7) -0-R12 或 8) 伸烷基_雜環基，其中雜環基如上述定 爻:且伸院基與雜環基分別獨立為未經取代或經 早-、二-或三取代，或 ^^^所鍵結之氮原子—物成4_至心員單. -雙衣狀雜％，其中除了氮原子外 3個選自氧、硫盥氮之柏目里， 3 或 雜心土，相同或相異之環雜原子，其中該
”衣係未！取代或分別獨立經R8單·、二_或三取代， 及 R23為氫原子、-0Η或-〇-(C卜C4)-燒基， 體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其生 理上可耐受之鹽。 2)因此，本發明亦有關一種式I化合物，其中 12 200948366 Μ ^^為嚷吩基， χ 為鹵素、曱基或乙炔基， R1 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(0)-R1〇、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、）¾ 素、 -(C〇-C3)_ 伸烷基-C(O)-O-R10、-CKd-C^-烷基、 -0-(Ci-C3)-氟烷基， -(C〇-C4)_伸烧基-(C1-C3)-氟烷基、-(C1-C4)-烷基，其 © 中烷基係未經取代或經R8取代一、二或三次， -(C〇-C5)-伸烧基-(c3-C8)-環烷基-R23、-(C(H：4)-伸烷 基-芳基，其中芳基係選自下列基團：苯基、萘基、聯 苯基、蒽基或羝基’其中芳基分別獨立經R8單…二_ 或三取代，或 _(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自下列基 團：吖啶基、氮雜笨并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜 環庚烯基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、苯并咪唑 G 基、ι，3-本并間一氧雜環戊烯基、笨并咬喃基、苯并嘆 吩基（benzothienyl)、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基 (benzothiophenyl)、苯并咩唑基、苯并噻唑基、笨并三 唑基、苯并四唑基、笨并異呤唑基、苯并異噻唑基、 咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌 啉基、十氫喹諾啉基、4,5-二氫呤唑啉基、二嘮唑基、 二呤畊基、1，3-二氧戊環基、ι，3·二氧戊烯基、 二嗔°井基、二虱β夫喃并[2,3-b]-四氫咬嚼基、咬u南基、 13 200948366 吱咱基、味唾唆基、味0坐琳基、味嗤基、茚滿基、1H-°引β圭基、°引11朵琳基、°引°朵σ井基、°引D朵基、3H-i D朵基、 異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、 異吲哚基、異喹諾啉基、異噻唑基、異噻唑啶基、異 α塞吐琳基、異4嗤基、異$峻琳基、異今峻。定基、2-異η号峻琳基、酮基α辰σ井基、嗎琳基、萘α定基、八氫異 喹諾啉基、噚二唑基、1，2,3-哼二唑基、1,2,4-啐二唑基、 1，2,5-呤二唑基、1,3,4-崎二唑基、1,2-氧雜-硫雜環庚烷 基、1，2-氧硫戊環基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-氧氮 雜環庚烯基、1，2-畤畊基、1,3-噚畊基、1,4-噚畊基、 坐β定基、4α坐琳基、今唾基、菲咬基、菲繞琳基、 吩σ井基、吩嗟σ井基、吩氧硫雜環己二稀基、吩nf ρ井基、 苯基°比咬基、酜π井基、°辰0井基、略11定基、蝶咬基、嗓 呤基、吼喃基、11比σ井基、吼°坐11定基、σ比α坐琳基、。比〇坐 基、塔D井基、π比咬并味11坐基、定并今β坐基、π比咬并 嘴α定基、π比咬并°塞11坐基、°比σ定并σ塞吩基、°比α定基、Β密 咬基、吼洛11定基、11比1^各11定酮基、吼洛琳基、2H-^D各基、 D比洛基、喧。坐琳基、喧諾琳基、4H-啥α井基、啥琳基、 喹啐啉基、奎寧環基、四氳呋喃基、四氫異喹諾啉基、 四氫啥諾琳基、1,4,5,6-四氫-塔》井基、四氫°比喃基、四 氫0比咬基、四氫°塞吩基(^杜&1^(11'〇1:11丨(^11611>^)、四11井基、 四唑基、6Η-1，2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻嗯基、 1，2-噻_基、1，3-噻畊基、1，4-噻畊基、1,3-噻唑基、噻 200948366 π坐基、11 塞嗤唆基、嗟σ坐琳基、嗟吩基(thienyl)、硫雜環 丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并啐唑基、噻吩并咪唑 基、硫雜環丁燒基、硫嗎淋基、硫苯盼基、α塞吩基 (thiophenyl)、硫吡喃基、1,2,3-三畊基、1，2,4-三畊基、 1，3,5-二 0井基、1，2,3-三吐基、1，2,4-三 β坐基、1，2,5-三0坐 基、1,3,4-三唑基與σ山基，且其中該雜環基係未經取代 或分別獨立經R8單-、二·或三取代， R2與R3分另ij獨立為相同或相異之氫原子、-(c〇-C3)-伸烧 ® 基-(：(0)-1110、-(C〇-C3)-伸烷基-C(0)-NH-R6、-(C〇-C3)- 伸烷基-C(O)-O-R10、-CKC1-C4)-烷基、-〇-(c 卜C3)- 氟烷基、鹵素、-(C〇-C4)-伸烷基-(C卜C3)_氟烷基、 _(C〇-C5)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基-R23，-(C 卜 C4)-烧 基’其中烷基係未經取代或經R8取代一、二或三次， -(C0-C4)_伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義，且分別 獨立經R8單-、二-或三取代，或 -(C0-C4)-伸烷基—雜環基，其中雜環基如上述定義，且 © 係未經取代或分別獨立經R8單…二-或三取代， R4與R5相同或相異’分別獨立為 1) 氫原子’ 2) -(C1-C6)-院基’其中烧基係未經取代或分別獨立 經R7單-、二-或三取代， 3) -(C0-C6)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基， 4) -S〇t-R10，其中 t 為 1 或 2， 5) -(C0-C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義且 15 200948366 伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7單-、 二-或三取代， 6) -(Ci-C3)-氟烷基， 7) -0-(Ci-C4)-烷基或 8) -(C〇-C6)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定 義，且伸烷基與雜環基分別獨立為未經取代或經 R7單-、二-或三取代， 但其限制條件為R4與R5不同時為氫原子，或 R4與R5與其所鍵結之氮原子一起形成4-至10-員單-或 雙環狀雜環，其中除了氮原子外，尚可包含1、2或3 個選自氧、硫與氮之相同或相異之環雜原子，其中該 雜環係未經取代或分別獨立經R7單-、二-或三取代， R6為 1)雜環基，其中雜環基如上述定義，且未經取代 或分別獨立經R8單-、二-或三取代或 2)芳基，其如上述定義，其中芳基分別獨立經R8 单-、二-或三取代， R7 為鹵素、-N〇2、=〇、-CF3、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(O)-O-R10、-C(O)-R10、-CN、-OH、-NH2、 -C(0)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、，、-〇-(Ci-C3)-氟烷基、-(C0-C4)-伸烷基-(c卜C3)-氟烷基、-(Ci-Cs)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、 -OH或-0-(Ci-C6)-烷基單、二-或三取代，
-(C〇-C3)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基、-〇-(Ci-C6)-烷基， 其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-OH 200948366 ; -- . ----- ·- . r - • · ;-·.·+···.. ·..... . . . .... .... · . 或曱氧基單_、二-或三取代，或 -(C〇-C3)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義，且 係未經取代或分別獨立經R10單-、二-或三取代， R8 為 i 素、-N〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -(C3-C8)-環烧基、-(C〇-C3)-伸烷基-O-R10、 -Si-(CH3)3、-N(R1〇)-S(〇)U-R1〇，其中 u 為 1 或 2， -S-R10、-SOr-R10 ，其中 r 為 1 或 2 ， ❾ -S(0)v_N(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2， -C(O)-R10、-(C卜Cg)-炫基、-(Ci-Cg)-烧氧基、苯基、 苯基氧-、-0-R9、-(C卜C3)-氟烧基、-(C〇-C4)-院基 -C(0)-0-C(R9, Rll)-〇-C(0)-R12 > -NH-C(〇)-NH-R10 ' -NH-C(0)-NH-R6、-OCF3、-NH-C(0)-〇-R1〇，或 -(C〇-C4)-燒基-C(0)-0-C(R9, Rll)-〇-C(〇)-〇-Ri2， R9與Rll相同或相異，分別獨立為氫、-(d-CA烷基，或 與其所鍵結之碳原子一起形成3-至6員碳環，其係未 經取代或經R10取代一、二或三次，
Rl〇與R2〇相同或相異，分別獨立為氫原子、_素、 -(C卜C6)-烧基、-(C〇-C4)-烧基-OH、-(c卜C3)-氟炫基、 -(C〇-C4)_ 院基-〇-(C 卜C4)-烧基、-(C0-C5)-烧基 -(C3_C8)-·%燒基、_(C〇-C2)-伸烧基-芳基，其中芳基如 上述定義，且芳基係未經取代或分別獨立經_(Ci_C6)_ 烷基、鹵素或-(C3-C8l·環烷基取代一、二或三次，或 _(C〇-C2)_伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義，且 雜環基係未經取代或分別獨立經-(Cl_c6)_烧基、齒素 17 200948366 ... - ..··· . · . ··· ·· - 、 . · ·.’ · 或-(C3-C8)-環烷基取代一、二或三次， R12 為-(C1-C6)-烷基、-(C卜C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基 -0-(Ci-C6)-烷基、-(C3-C8)-環烷基、-(C1-C6)-烷基 -0-(Ci-C8)-烷基-(C3-C8)-環烷基、-(C1-C6)-烷基 -(C3-C8)-環烷基，其中該環烷基環係未經取代或經 -OH、-0-(Ci-C4)-烷基或R10取代一、二或三次， R13為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基， R16為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基，與 R23為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其生 理上可耐受之鹽。 3)因此，本發明亦有關一種式I化合物，其中 Μ 為噻吩基， X 為鹵素、曱基或乙炔基， R1 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、i 素、 -(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、-0-(Ci-C4)_ 烷基、 -0-(Ci-C3)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-(Ci-C3)-氟烷基 或-(C1-C4)-烷基，其中烷基係未經取代或經R8取代 一、二或三次， R2 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、_ 素、-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、 200948366 -0-(Ci-C4)-烷基、-〇-(Ci-C3)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷 基-(Ci-C3)_氟烷基或-(Ci-C4)-烷基，其中烷基係未經 取代或經R8取代一、二或三次’ -(C〇-C5)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基-R23、-(C〇-C4)-伸烷 基-芳基，其中芳基係選自下列基團：苯基、萘基、聯 苯基、蒽基或苐基，其中芳基分別獨立經R8單-、二-或三取代，或 -(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自下列基 ® 團：吖啶基、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜 環庚烯基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、苯并咪唑 基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基（benzothienyl)、苯并硫吱喃基、苯并嗟吩基 (benzothiophenyl)、苯并崎β坐基、苯并°塞《坐基、苯并三 唑基、苯并四唑基、苯并異哼唑基、苯并異噻唑基、 °卡唆基、4aH-n卡σ坐基、°卡琳基、色滿基、色稀基、。曾 琳基、十氫σ奎諾琳基、4,5-二氫啐吐琳基、二吟唾基、 © 二噚畊基、1，3-二氧戊環基、1，3-二氧戊烯基、6Η-1，5,2- 二嘆。井基、二鼠π夫喃弁[2,3-b]-四氮咬喃基、π夫σ南基、 呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、茚滿基、1Η-α引吐基、叫卜朵琳基、°引°朵η井基、σ引η朵基、3H-a?|D朵基、 異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、 異吲哚基、異喹諾啉基、異噻唑基、異噻唑啶基、異 嗟β坐琳基、異α号唾基、異0号吐淋基、異坐咬基、2-異噚唑啉基、酮基哌畊基、嗎啉基、萘啶基、八氫異 200948366 喹諾啉基、啤一唑基、1，2,3-呤二唑基、丨二各呤二唑基、 1’2’5、_^坐基、号二嗤基、-氧雜-硫雜環庚烷 基、1,2-氧硫戊環基、丨，4_氧氮雜環庚烷基、丨，4-氧氮 雜環庚烯基、1,2-啐畊基、畊基、M-啐畊基、 哼唑啶基、噚唑啉基、啐唑基、菲啶基、菲繞啉基、 吩畊基、吩噻畊基、吩氧硫雜環己二烯基、吩啐σ井基、 笨基π比咬基、故呼基、派η井基、α底咬基、蝶咬基、嘌 呤基、吡喃基、吡畊基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑 基、哈σ井基、υ比α定并w米唾基、。比σ定并$唾基、吼咬并〇 喊咬基、°比咬并嗟峻基、η比咬并β塞吩基、„比咬基、癌 α定基、吼7各α定基、^比》1各咬_基、吼D各琳基、2H-U比洛基、 吡咯基、喹唑啉基、喹諾啉基、4Η-喹啡基、啥琳基、 喹啐琳基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹諾琳基、 四氫喹諾啉基、1，4,5,6-四氫-嗒畊基、四氫吡喃基、四 氫〇比°定基、四氫°塞吩基扣化311>^1*01；11丨(^1161^1)、四11井基、 四0圭基、6Η-1，2,5-π塞二β井基、；ι，2,3-嗟二唾基、1,2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻嗯基、〇 1，2-噻畊基、1，3-噻畊基、1,4-噻畊基、1，3-噻唑基、噻 唑基、噻唑啶基、噻唑啉基、噻吩基(thienyl)、硫雜環 丁烧基、β塞吩并嘆11坐基、°塞吩并今β坐基、嗟吩并P米TJ生 基、硫雜壞丁烧基、硫嗎琳基、硫苯紛基、U塞吩基 (thiophenyl)、硫吡喃基、1，2,3-三畊基、ι，2,4-三畊基、 1，3,5-三畊基、1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑 基、1,3,4-三唑基與灿基，且其中該雜環基係未經取代 200948366 或分別獨立經R8單-、二-或三取代， R3 為氫原子、-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)_R10、-(C〇-C3)-伸烷 基-C(0)-NH-R6、-(C〇-C3)·伸烷基 _C(O)-O-R10、 -0-(C卜C4)-烷基、-〇-(Ci-C3)-氟烷基、鹵素、-(C0-C4)-伸烷基-(Ci-Cy-氟烷基、-(C〇-C5)-伸烷基-(C3-C8)-環 烧基_R23,或-(C1-C4)-烷基，其中烷基係未經取代或經 R8取代一、二或三次，
❹ R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子， 2) -(cl-c6l·烷基’其中烷基係未經取代或分別獨立 經R7 ¥-、二-或三取代， 3) -(C〇-C6)-伸烧基 _(C3_C8)·環烧基， 4) -SOt_R10 ’ 其中 t 為 1 或 2， 5) _(C〇—C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義，且 伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7單-、 二-或三取代， 6) -(C卜C3)-氟烷基， 7) _〇-(C卜C4)-烷基或 )】C(K：6)_伸燒基_雜環基，其中雜環基如上过 二:伸絲與雜環基分_立^經取_ 117早…二-或三取代， R4 =限Π件為R4與R5不同時為氫原子，或 雙環狀雜、/鍵結之氮原子—起形成4·至10-員單 ” J衣’其係選自：2-氧雜-5-氮雜_雙環[2 2] 21 200948366 .. . .. .: ...-...， .. . .. ......-. ... ... ,- ... -·--- 烷、氮雜環庚烯、氮雜環丁烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1] f燒、1,4-二氮雜環庚烷、丨，2_二氮雜環庚烯、丨，3_二 氮雜娘庚烯、丨，4-二氮雜環庚烯、2,3-二氫-1H-異吲哚、 2’3 —氫·1Η“比咯并[3,4-φ比啶、6,7_二氳_5Η_σ比咯并 P，^b]吡啶、5,6•二氫_41^_吡咯并[3 4 d]噻唑、二啐唑、 咢井、咪唑、咪唾琳、咪n坐咬、異嘆唾、異嗟唑啶、 異噻唑啉、異喝唑、異啐唑啉、異呤唑啶、2_異啐唑 啉—馬琳、广氫_π比咬并[i，2_a]吼σ井、八氫。比洛并[3，4七] 吼。疋、八虱比略并似♦比〇井、⑽氧氣雜環庚烧、 1，4·氧氮雜環庚烯、十坐、㈣、㈣、料_吻井、 吡唑、吡唑啉、吡唑啶、嗒畊、吡啶“比啶酮、嘧啶、 :各、鱗4、鱗_、鱗琳、4 咖定、四氫_、Μ，5,6略対并 [3,4_c]吼哇、4,5,6,7_四氫』塞唾 四氮侧三嗤并叫比啡挪 刚一，，、料、嗟二唾、二= 唑啉、硫嗎啉、噻吩、u，3_三畊 ： 三畊、1，2,3-三唑或1 24 _ , 4 开l3,5- 及1，2,4-二唑，其中該雜 R6 R7 代或分別獨立經R7單…二-或三取代，权取 為1)雜環基’其中雜環基如上 分別獨立經R8單_、二義且未經取代或 2)务基，其如上述定義， 單_、二-或三取代其中方基分別獨立經則 為鹵素、-N〇2、=〇、 p ’3、-(C〇-C扑伸烷基 22 200948366 - ·· · . . .. ； ·... • . -.. ·· · ·. ··. . . · . · .、 .... ..···.· . ·. .......,. . -C(O)-O-R10、-C(0)-R1〇、-CN、-OH、-NH2、 -C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、=F2、-0-(Ci-C3)-氟烧基、-(C〇-C4)-伸院基-(C1-C3)-氟烧基、-(Ci_C8)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、 -OH或-0-(Ci_C6)-烧基单-、二-或三取代， _(C0-C3)_伸烷基-(C3-C8)·環烷基、-CKCi-C^)-烷基， 其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-OH 或曱氧基單-、二•或三取代，或 Ο -(C〇-C3)-伸烷基雜環基，其中雜環基如上述定義，且 係未經取代或分別獨立經R10單-、二-或三取代， R8 為 _ 素、-N〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -(C3-C8)-環烷基、-(C〇-C3)-伸烷基-O-R10、 -Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10，其中 u 為 1 或 2， -S-R10 、-S〇r_R10 ’ 其中 r 為 1 或 2 ， -S(O)v-N(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2， -C(O)-R10、-(Ci-C8)-烷基、-(Ci-Cs)-烷氧基、苯基、 ® 苯基氧-、-0-CF3、-(C1-C3)-氟烷基、-NH-C(0)-NH-R6 或-NH-C(O)-O-R10， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、 -(Cl-C6)-烧基、-(C〇-C4)-炫基_〇H、-(C1-C3)-氟燒基、 -(C〇-C4)-院基-0-(Ci_C4)-烧基、-(C〇-C5)-烧基 (C3-C8)-環烷基、-(C〇-C2)_伸烷基-芳基，其中芳基如 上述定義，且芳基係未經取代或分別獨立經 烷基、鹵素或-(C3-C8)-環烷基取代一、二或三次，或 23 v ' - +_ .+ .... 200948366 ..... . .....,. + . · .... _ ‘ ... ....... ..… -(c〇-C2)-伸烷基·雜環基，其中雜環基如上述定義，且 雜環基係未經取代或分別獨立經-(Ci-C6)·烷基、鹵素 或-(C3_C8)-環烷基取代一、二或三次， ” R13為氫原子、-OH或-〇_(c卜C4)-烷基， R16為氫原子、-OH或-〇-(c卜C4)-燒基，與 R23為氫原子、-OH或烷基， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其生 理上可耐受之鹽。
本發明亦有關一種式I化合物 其中
為。塞吩基》 X 為鹵素， -0-(Ci-C4)-烧 R1當附接在2-位置時’為氫原子、鹵素 基、 -0-(Ci-C3)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-(C卜C3)-氟烷基、 (C〇-C5)-伸烷基 _(C3-C8)-環烷基-R23 或-(C卜C4)-烷 〇 基， R2當附接在3-位置時，為氮原子、-(C0-C3)-伸烧基 -C(O)-R10、（C〇-C3)-伸烷基-C(0)-NH-R6、鹵素、 -(C〇-C3)-伸烷基-C(0)-N(R21)-R22、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(O)-O-R10、-〇-(C卜C4)-烷基、-〇-(Cl-C3)-氟烷基、 -(C〇-C4)_伸烷基-(C1-C3)-氟烷基、-(C1-C3)-伸烷基 -S(0)-R1〇、-(C1-C5)·伸烷基-S(〇)2-N(R14)-R15、 24 200948366 - .-... ., .·· . · »· · · • · ............〆 ·-··-·' - · , ·.. .·，. .-- -(c卜c3)-伸烷基-S(O)2_R10 、-(cn、r、 υ ^5)、伸炫某 -(C3-C8)-環烷基_R23、-(C卜c4)_烷基，软: 經取代或經R8取代-、二或三次，、中燒基係未 _(c〇_c4)-伸烷基-苯基，其中苯基分別獨立經單_、 -(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係 ^ ❹
團：氮雜苯并味嗤基、氮雜環庚埽基、氮戸自ϋ基 氮雜環丙烷基、苯并咪唑基、苯并咬喊其衣丁、元土 基(be—、苯并硫咬喃 (benzothiophenyl)、苯并$唑基、苯并噻唑義、苯并三 嗤基、苯并时基、笨并異W基、苯并^塞唾基了 味唾基、4aH_料基、基、色滿基、色烯基、十 氫啥諾琳基、4,5-二氫噚唾琳基、二嘮唾基、二噚η井美、 SHU〉二噻畊基、二氫呋喃并砂卟四氫二二 吱喃基、咬咱基"米嗅咬基、味唾琳基、味嗤基、節 滿基、1H_十坐基、0弓卜朵琳基、t朵口井基、t朵基、3H_ 啊基、異苯并吱喃基、異啊基、異十㈣基 十朵基、異0?料基、料絲、㈣対基、異嚷 嗤琳基、異^基、異nf料基、異十域基、里 十坐琳基、_基嗎佩、哺㈣基、喊㈣基: 酮基心咬基、嗎琳基、萘錢、A氫異噎諾琳基、 °亏二唑基、亏二唑基、1，2,4、二唑基、u，5馮 Γ坐基、Λ3,4-:亏广:坐基、u·氧雜-硫雜環庚烷基、❻ 氧硫戍環·从雜環庚縣、M_氧氮雜環庚稀 25 200948366 基、1，2-噚畊基、1，3-啐畊基、ι，4_哼畊基、呤唑啶基、 °号嗤琳基、今唆基、菲嘴基、菲繞琳基、吩σ井基、吩 噻畊基、吩氧硫雜環己二烯基、吩噚畊基、苯基β比啶 基、酞畊基、哌畊基、哌啶基、嘌呤基、吼喃基、0比 畊基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、吡啶 并咪唑基、2-吼啶酮基、4_η比啶酮基、吼啶并畤唑基、 吡啶并嘧啶基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶 基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、2Η_ 吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹諾啉基、4Η_喹畊基、❹ 喧淋基、料似、奎寧環基H夫喃基、四氫異 啥諾琳基、四氫啥諾琳基、1，4,5,6-四氫+井基、四氫 吡喃基、四氫D比啶基、四氫噻吩基 (tetrahydrothiophenyl)、四畊基、四唑基、6H1，2 5 嘆 一畊基、1，2,3-噻二唑基、〗，2,4_噻二唑基、丨，2 5-噻二 吐基、1，3,4-嘆二唾基、丨，2_喧畊基、丨，3_嘆畊基、Μη 塞σ 井基、 1，3“塞唾 基 、售n坐基 "塞錢基 、嗟吐琳基、 噻吩基(thienyl)、硫雜環丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩◎ 并吟唾基、嘆吩并味唾基、硫雜環丁烧基、硫酮基嗎 琳基、硫網基派咬基、硫網基派〇井基、硫酮基吼洛啶 基、硫嗎琳基、硫苯絲、斜基(thiQphenyl)、^ 三4基、U，4_三呼基、u，5•三σ井基、⑶·三嗤基、 1，2,4-三絲、⑶士坐基與13,4_三絲，且其中該 雜環基絲經取代或分賴讀R8單·、二或三取代， R1與R2與其分別鍵結之碳原子共同形成選自下列之 26 200948366 雜環萘基、基、異啥 R3當附接在6·位置上時’為氫原子或由素， 當附接在5_位置上時’為氫原子或自素 田附接在4-位置上時，為氣原子 基，其中苯基分別獨立經尺8單、二n j)、伸烷基笨 价C4M申烧基-雜環二其中雜戈，或
氮雜環丙絲、苯并味唾基衣庚^基/雜環丁烧基、 基（b_hienyl)、苯并硫吱喃开基苯并嗟吩 (benzothiophenyl)、苯并Df 本并噻吩基 絲'苯并四絲、苯并 =基、4aH-»M基、料基、色滿基开色稀基:十 ^噎諾縣、4,5_二氫，1琳基、二❹基、二十井基、 吱喊基、二氫°夫喃并[2,3*四氫咬痛基、 米唾咬基、味姆基、祕、節 ::=、=蝴、異，坐基、異賴基、異 嗤：i、異基、，坐基、異嗟猶、異嗔 ^ 土、異口亏唑啉基、異咩唑啶基、2-異 二唑啉基、酮基料基、嗎琳基 ^基二^⑵.以基、丨^^基、 美、Γ^ϋ，3,4_°号二唾基、U_氣雜-硫雜環庚炫 土 ，乳瓜、％基、丨，4_氧氮雜環庚烷基、I〆·氧氮 27 200948366 * * . * . · * - - - . V ._,··,· 〇 ，環庚烯基、1,2-噚畊基、U-啐畊基、M巧畊基、 =啥唆基、十㈣基、十錄、菲钱、菲繞琳基、 吩畊基、吩噻畊基、吩氡硫雜環己二烯基、吩畤畊基、 苯基吡啶基、酞畊基、哌畊基、哌咬基、嗓基、 喃基、Μ基吻坐絲吻坐琳基、Μ基^井匕 基、吡啶并咪唑基、吡啶并吗唑基、吼啶并嘧啶基、 比疋并噻唑基、吡啶并售吩基、吡啶基、吡啶基N-氧 化物、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯琳基、 2Η-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹諾啉基、4Η-喹畊 基、喹啉基、喹畤啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四 氫異喹諾啉基、四氫喹諾啉基、丨，4,5,6_四氫-嗒畊基、 四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基 (tetrahydrothiophenyl)、四畊基、四唑基、611_12 5 〇塞 二畊基、1，2,3·噻二唑基、…噻二唑基、^噻二 0坐基、1,3,4-0塞二口坐基、丨0, ，2_塞畊基、1,3-噻畊基、1,4· 噻畊基、1，3-噻唑基、嘍砘| ^ ❹ 蚤坐基、噻唑啶基、噻唑啉基、 噻吩基(thienyl)、硫雜環 .χ , .„ . ^ 喂丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩 u η 1 土硫馬琳基、硫苯酚基、噻 吩基(thiophenyl)、1，2 3、 -北 A μ , - ^/ 二井基、I2,4·三口井基、1，3,5- 二σ井基、1，2,3-二嗤基、] — 1，3,4-三吐基，且其中兮，坐基、丨，2,5·三嗤基與 p β 一弋一 ^雜環基係未經取代或分別獨立 經R8早-、二-或二取代， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1)氫原子， ~ 28 200948366 2) -(Cl-C6)-垸基’其中烧基係未經取代或分別獨立 經R7單-、二_或三取代， 3) -(c〇-C6)-伸烷基 _(c3_c8)-環烷基， 4) -SOt-Ri〇，其中t為】或2， 5) -(C〇-c6)·伸烷基-芳基，其中伸烷基與芳基分別獨 立為未經取代或經R7單-、二-或三取代， 6) -(C卜C3)-氣烷基， 7) -〇-(C卜C4)-烷基或 8) _(C〇-C6)-伸烷基-雜環基’其中雜環基與伸烷基分 別獨立為未經取代或經R7單-、二-或三取代， 但其限制條件為R4與R5不同時為氫原子，或 R4與R5與其所鍵結之氮原子一起形成4_至丨員單-嘎 雙環狀雜環，其中除了氮原子外，尚可包含1、2或^ 個選自氧、硫與氮之相同或相異之環雜原子，其中哕 雜環係未經取代或分別獨立經R7單-、二_或三取代Y R6為1)雜環基，其中雜環基未經取代或分別獨立經 單-、二-或三取代或 2)芳基’其中芳基分別獨立經R8單一二_或二 代， —二取 R7 為鹵素、-N02、=〇、_(^3、_(C〇_C3> 伸烷艽 -C(0)-0-R1〇、_c(〇)-R10、_CN、七η、土 -C(O)-N(R10)，R20、-N(R10)-R20、=F2、·〇_((：卜:、 氟烧基、-(C〇-C4)-伸烷基-(dA)-氟烷基、-(c^c$ 烷基，其中烷基係未經取代或分別獨立經齒素、Nh$、 29 200948366 -OH或-〇-(Ci_C6)-烧基單-、二-或三取代， -(C0-C3)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基、-〇-(C卜C6)-烷基， 其中燒基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-OH 或曱氧基單-、二-或三取代，或 -(C0-C3)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義，且 係未經取代或分別獨立經R10單二-或三取代， R8 為鹵素、_N〇2、_CN、_OH、_CF3、_C(O)-O-R10、 -C(0)-N(R21)_R22、-N(R21)-R22、-(C3-C8)-環烷基、 -(C〇-C3)-伸燒基-〇-R1〇 、 -Si-(CH3)3 、❹ -N(R10)-S(O)u-R10，其中 u 為 1 或 2，-S-R10、 -SOr-R10，其中 r 為 1 或 2 ’ -S(O)v-N(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2，-C(O)-R10、_(Ci-C8)-烷基、-(C卜C8)-烷 氧基、苯基、苯基氧-、-(C1-C3)-氟烷基、-〇-R9、 -(C〇-C4)_ 烷基-C(0)-0_C(R9,Rll)-〇-C(0)-R12 、 -NH-C(0)-NH-R10 、 -NH-C(0)-NH-R6 、 -N(R21)-C(0)-R22、-O-CF3、-NH-C(O)-O-R10，或 (C〇_C4)·烷基-C(0)-0-C(R9, Rll)-〇-C(0)-0_R12， 〇 R9與Rll相同或相異，分別獨立為氫原子、-(C卜C6)-烷 基，或與其所鍵結之碳原子一起形成3-至6員碳環， 其係未經取代或經R10取代一、二或三次， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、-(Ci-C6)·烷 基、-(C〇-C4)-烧基-OH、-(C1-C3)-氟烧基、-(C〇-C4)-烧基-0-(Ci_C4)_院基、-(C〇-C5)-烧基-(C3-C8)-環烧 基、-(C〇-C2)-伸烷基-芳基，其中芳基係未經取代或分 200948366 . ... - 別獨立經-(C1-C6)-炫*基、鹵素或_(C3-Cg)_環烧基取代 一、二或三次，或_(C〇-C2)_伸烷基-雜環基，其中雜環 基係未經取代或分別獨立經-(C1-C6)-烷基、鹵素或 _(C3-C8)-環烷基取代一、二或三次， R12為-(C卜C6)-烧基、-(Cl-C6)-烧基-OH、-(c卜匸6)-烧基 -〇-(C卜C6)-烧基、-(C3-C8)-環燒基、-(c卜C6)-烧基 -〇-(C卜C8)-烷基-(C3-C8)-環烷基、-(C卜C6)-烷基 -(C3-C8)-環烷基，其中該環烷基環係未經取代或經 ❹ -OH、-〇_(Cl_C4)_烷基或Ri〇取代一、二或三次， R13為氫原子或-(C1-C4)-烷基， R14與R15相同或相異，分別獨立為氫原子或_(Ci_C4)_烧 基， 凡 R16為氫原子或_(c卜C4)-烷基， R21與R22相同或相異，分別獨立為 1) 氮原子， 2) -(Cl-C6)-烧基，其中烷基係未經取代或分別獨立 ❹ 經R8單、二-或三取代， 3) -(C〇-C6)-伸院基-(C3-C8)-環烧基， 4) -S〇t-Rl〇 ’ 其中 t 為 1 或 2， 5) _(C〇-C6)-伸烷基-芳基，其中伸烷基與芳基分別獨 立為未經取代或經R8單·、二-或三取代， 6) -(Cl-C3)_ 氟烷基， 7) -〇-R12 或 8) -(C〇-C6)·伸垸基_雜環基，其中伸錄與雜環基分 31 200948366 別獨立為未經取代或經R8單-、二-或三取代，或 R21與R22 與其所鍵結之氮原子一起形成4-至10-員單-或雙環狀雜環，其中除了氮原子外，尚可包含1、2或 3個選自氧、硫與氮之相同或相異之環雜原子，其中該 雜環係未經取代或分別獨立經R8單-、二-或三取代， 及 R23為氫原子或(C〇-C3)-伸烷基-O-R10， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其生 理上可耐受之鹽。 4) 因此，本發明亦有關式la化合物，
(la) 其中
為π塞吩基， X 為鹵素、甲基或乙炔基， R1 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、_ 素、 -(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、-0-(Ci-C4)-烷基、 32 200948366 - - · ' -"· ·:··· - -： ^ ·...... ： .；.- -0-(C卜C3)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-(C1-C3)-氟烷基 或-(C1-C4)-烷基’其中烷基係未經取代或經R8取代 一、二或三次， R2 為-(C〇-C3)·伸烷基-C(O)-R10、_(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、由素、 -(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、-CKd-CW-烷基、 -0-(Ci-C3)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-(C卜C3)-氟烷基 或-(C1-C4)-烧基’其中烷基係未經取代或經R8取代 ◎ -、二或三次， -(C〇-C5)-伸炫•基-(C3-C8)-環烧基-R23、-(C0-C4)-伸烷 基-芳基，其中芳基係選自下列基團：苯基、萘基、聯 苯基、蒽基或苇基’其中芳基分別獨立經R8單_、二_ 或三取代，或 -(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自下列基 團：吖啶基、氮雜笨并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜 環庚烤基、氮雜環丁烧基、氮雜環丙烧基、苯并咪唾 〇 基、丨，3_苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基（benzothienyl)、苯并硫呋喘基、苯并噻吩基 (benzothiophenyl)、苯并啐唑基、苯并噻唑基、苯并三 唑基、苯并四唑基、苯并異呤唑基、苯并異噻唑基、 咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌 啉基、十氫喹諾啉基、4,5-二氫啐唑啉基、二啐唑基、 二噚畊基、1，3-二氧戊環基、L3·二氧戊烯基、 二噻畊基、二氫呋喃并[2,3-b]-四氫呋喃基、呋喃基、 33 200948366 吱咱基、咪吐咬基、味σ坐琳基、n本唾基、茚滿基、1H-°引0坐基、吲D朵琳基、°引°朵σ井基、π弓卜朵基、3Η-Π引11朵基、 異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、 異吲哚基、異喹諾啉基、異噻唑基、異噻唑啶基、異 °塞。坐琳基、異噚β坐基、異1峻琳基、異峻11定基、2-異噚唑啉基、酮基哌畊基、嗎啉基、萘啶基、八氫異 喧諾琳基、二β坐基、1，2,3->4二峻基、1，2,4-4二唾 基、1，2,5-呤二唑基、1，3,4-呤二唑基、1，2-氧雜-硫雜 環庚烷基、1，2-氧硫戊環基、1，4-氧氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚婦基、1,2•呤0井基、1,3-崎σ井基、1,4-噚π井 基、今嗤。定基、崎α坐琳基、巧唾基、菲π定基、菲繞琳 基、吩σ井基、吩嘆11井基、吩氧硫雜環己二烯基、吩噚σ井 基、苯基吼啶基、酞畊基、哌畊基、哌啶基、蝶啶基、 °票呤基、η比喃基、°比π井基、吼吐σ定基、°比°坐琳基、Β比 0坐基、塔°井基、11比咬并咪唾基、吼咬并4 α坐基、η比。定 并《密咬基、β比咬并嗔吐基、吼咬并嘆吩基、°比咬基、 0密°定基、°比°各^定基、π比1^唆酮基、°比。各琳基、211-°比口各 基、π比11 各基、喧唾琳基、喧諾琳基、々Η-0#11井基、啥琳 基、°tnf琳基、奎寧環基、四氩α夫喃基、四氫異啥諾 琳基、四氫啥諾淋基、1,4,5,6-四氫-塔井基、四氫η比喃 基、四氫吼咬基、四氫嗟吩基扣1^11>^1^〇1;11丨〇卩1^11>^1)、 四口井基、四唾基、6Η-1,2,5-°塞二α井基、1，2,3-°塞二嗤基、 1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻 嗯基、1，2-噻畊基、1,3-噻畊基、1，4-噻畊基、1,3-噻唑 34 200948366
基、嗟D坐基、嘆唾咬基、嗟唾琳基、n塞吩基(thienyi)、 硫雜環丁烧基、嗟吩并嘆0坐基、嗟吩并嗤基、嘆吩 并咪唑基、硫雜環丁烷基、硫嗎啉基、硫苯酚基、噻 吩基(如(^1^1^1)、硫吡喃基、1,2,3-三畊基、1，2,4-三 畊基、1，3,5-三畊基、ι，2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三0坐基、1，3,4-三唑基與仙基，且其中該雜環基係未經 取代或分別獨立經R8單-、二-或三取代， r3 為氫原子、_(c〇-C3)-伸烷基-C(0)-R1〇、-(C〇-C3)-伸燒 基-C(0)-NH-R6、-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、 -0-(C卜C4)-烷基、-〇-(C卜C3)-氟烷基、鹵素、-(C0-C4)-伸炫基-(C卜C3)-氟烷基、-(C〇-C5)-伸烷基-(C3-C8)-環 烷基-R23或-(C1-C4)·烷基’其中烧基係未經取代或經 R8取代一、二或三次， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子， 2) _(C1_C6)-烧基’其中烷基係未經取代或分別獨立 經R7單-、二-或三取代， 3) _(C〇-C6)-伸炫《基-(C3-C8)-環烷基， 4) -S〇t-Ri〇 ’ 其中 t 為 1 或 2， 5) _(C〇_C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義，且 伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7單、 二-或三取代， 6) -(C卜C3)-氟烷基， 7) 烷基或 35 200948366 8) 其中雜環基如上述定 別獨立為未經取代或經
Kc〇_C6)·伸烷基-雜環基 義’且伸烷基與雜環基分 R7單-、二_或三取代， 但其限制條件為R4與尺5不同時為氫原子，或 R4與R5與其所鍵結之氮原子一起形成4至… 雙環狀雜環，其係選自：2-氧雜-5-氮雜·雙環[2 21]庚 烷、氮雜環庚稀、氮雜環丁院、2,5_二氮雜_雙環[2 21] ，烷、1，4-二氮雜環庚烷、丨，2_二氮雜環庚烯、丨，3_二 氮雜環庚烯、1，4-二氮雜環庚烯、2,3_二氫_出_異吲哚、〇 2,3-二氫-1H-吼咯并[3,4-φ比啶、6 7_二氫_5H吼咯并 [3,4-b]吡啶、5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑、二嘮唑、 一σ亏啡、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、異噻唑、異噻唑啶、 異噻唑啉、異咩唑、異啐唑啉、異啐唑啶、2_異嘮唑 啉、嗎淋、八氫-α比啶并[〗，2_a]吡併、八氫_Β比咯并[3,4_b] 0比咬、八氫-α比咯并[ij-a]吼畊、[μ]氧氮雜環庚烷、 Μ-氧氣雜環庚烯、$嗤、旅。井、旅淀、旅咬闕、^井、 吡唑、吡唑啉、吡唑啶、嗒畊、吡啶、吡啶_、嘧啶、◎ 吡咯、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啉、4,5,6,7_四氫-1H_ 咪唾并[4,3-c]°比咬、四氫η比咬、1，4,5,6-四氫-。比^»各并 [3,4_c]吡唑、4,5,6,7-四氩-噻唑并[5,4-c]吡啶、5,6,7,8_ 四氫_[1,2,4]三唑并[4,3-a]吼畊、4,5,6,7-四氫-噻吩并 [3,2-(：]°比咬、四π井、四唾、嘆嗤、η塞二唾、嘆„坐咬、嗟 唑琳、硫嗎琳、噻吩、1，2,3-三畊、1,2,4-三畊、1，3,5_ 三畊、1，2,3-三唑或1，2,4-三唑，其中該雜環係未經取 36 200948366 • ·· . , ··· :.. · ·.. ·· .. ... 代或分別獨立經R7單…二_或三取代， R6為υ雜環基，其中雜環基如上述定義，且未經取代或 分別獨立經R8單…二_或三取代或 2)芳基，其如上述定義，其中芳基分別獨立經R8 單·、二-或三取代， R7 為 i 素、-NO]、=〇、_Cf3、_(c〇 C3)伸烷基 -C(O)-O-R10、-C(〇)-Ri〇、_CN、_〇h、_Nh2、 -C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、=「2、-0-(Ci-C3)- ❹氟烷基、 -(C〇-C4)-伸烷基-(C卜C3)-氟烷基、-(Cl_C8)_烷基，其 中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、_〇h或 -〇_(Ci_C6)-烧基單-、二-或三取代， -(C〇-C3)-伸烷基-(c3-c8)-環烷基、-0_(q_C6)_烷基， 其中烧基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-OH 或曱氧基單-、二-或三取代，或 -(C〇-C3)-伸烧基-雜環基’其中雜環基如上述定義，且 Ο 係未經取代或分別獨立經R10單-、二-或三取代， R8 為鹵素、-N〇2、-CN、=〇、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -(C3-C8)-環烷基、-(C0-C3)-伸烷基-O-R10、 -Si-(CH3)3、-N(R10)-S(〇)u-R1〇 ’ 其中 u 為 1 或 2， -S-R10 、-SO「R10 ，其中 Γ 為 1 或 2 ， -S(0)V-N(R10)-R20，其中 ν 為 1 或 2， -C(O)-R10、-(Ci-C8)-烷基、-(ChC8)-烷氧基、苯基、 苯基氧-、-O-CF3、-(C1-C3)-氟烷基、-NH-C(0)-NH-R6 37 200948366 或-NH-C(0)-0-R1〇，
Ri〇與R2〇相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、 -(C卜C6)-烷基、-(C〇-C4)-烷基-OH、-(C卜C3)-氟烷基、 -(C〇-C4)-烷基-0-((^4)-烷基、-(C〇-C5)-烷基 _(C3-C8)-環烷基、-(C0-C2)_伸烷基-芳基，其中芳基如 上述定義，且芳基係未經取代或分別獨立經-(Ci-CQ- 燒基、鹵素或-(C3-C8)-環炫基取代一、二或三次，或 _(C〇-C2)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義，且 雜環基係未經取代或分別獨立經-(C卜c6)_院基、函素❹ 或-(C3-C8)-環烧基取代一、二或三次， R13為氫原子、-OH或-〇-(Ci-C4)-燒基， R16為虱原子、_〇h或-〇-(Ci_C4)·燒基，與 R23為氫原子、_〇H或-〇-(C!-C4)-院基， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其生 理上可耐受之鹽。 口 ^
5)因此’本發明亦有關式la化合物，其中 ❹ 為11 塞吩基， X 為鹵素、甲基或乙炔基， R1 為-(C〇_C3)-伸烷基-C(0)_Ri〇、鹵素、·(ε(Η：3Η申烷基
-(C〇-C4)·伸烷基-(C卜c3)_氟炫基或^卜^)-烧基其 中烷基係未經取代或經R8取代一、二或三次， 38 200948366 R2 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(0)-R1〇、鹵素、-(C0-C3)_伸炫基 -C(O)-O-R10、-0-(Ci-C4)_烷基、-0-(Ci-C3)_氟烷基、 -(C〇-C4)-伸烷基-(C卜C3)-氟烷基或-(d-C/O-烷基’其 中烧基係未經取代或經R8取代一、二或三次’ -(C〇-C4)-伸烷基-芳基，其中芳基係選自下列基團：笨 基、萘基、聯苯基、蒽基或苐基，其中芳基分別獨立 經R8单-、二-或三取代，或 -(C0-C4)-伸烧基-雜環基，其中雜環基係選自下列基 團：嗎琳基、啐二峻基、1，2,4-啐二嗤基、^3,4-4二嗓 基、1,4-氧氮雜環庚烧基、派π定基、吼β坐基、α比咬基 °比咯啶基或噻唑基，其中該雜環基係未經取代或分別 獨立經R8單-、二-或三取代， R3 為氫原子、-(C〇-C3)-伸烧基-C(0)-R1〇、_(c〇-C3)-伸炫 基-C(O)-O-R10、-〇-(c卜C4)-烧基、-〇-(Cl-C3)-氟炫 基、鹵素、-(C0-C4)-伸烷基-((:卜⑶-默烷基或_(Cl-C4)-烷基’其中烷基係未經取代或經R8取代一、二或三次， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子， 2) -(C1-C6)-烧基，其中烷基係未經取代或分別獨立 經R7單-、二-或三取代， 3) -(C〇-C6)-伸烷基-(C3_C8)_ 環烷基， 4) -SOt-Rl〇 ’ 其中 t 為 1 或 2， 5) _(C〇_C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義，且 伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7單_、 39 200948366 ...,.. ... . · . ..+ ··..··. · .··.··’·· ·.· - > ·' ··..·. 二-或三取代， 6) -((^<3)-氟烷基， 7) -0-(Ci-C4)_ 烷基或 8) -(C〇-C6)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定 義，且伸烷基與雜環基分別獨立為未經取代或經 R7單-、二-或三取代， 但其限制條件為R4與R5不同時為氫原子，或 R4與R5與其所鍵結之氮原子一起形成4-至10-員單-或 雙環狀雜環，其係選自：2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚 烷、氮雜環庚烯、氮雜環丁烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1] 庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、1,2-二氮雜環庚烯、1，3-二 氮雜環庚烯、1,4-二氮雜環庚烯、2,3-二氫-1H-異吲哚、 2,3-二氫-111-吡咯并[3,4-(；]吡啶、6,7-二氫-511-吡咯并 [3,4-b]ait咬、5,6-二氫-4Η-σ比咯并[3,4-d]a塞β坐、二σ坐、 二0夸σ井、σ米β坐、味0坐琳、味β坐0定、異σ塞唾、異U塞η坐唆、 異嗟吐琳、異α坐、異嗤琳、異吐α定、2-異α号峻 琳、嗎琳、八氫比咬并[l，2-a]%b_、八氫-吼11 各并[3,4-b] 0比咬、八氫-吼11 各并[l,2-a]4ba井、[1,4]氧氮雜環庚烧、 1，4-氧氮雜環庚烯、吟嗤、略°井、α底咬、σ辰咬酮、°比°井、 Π比〇坐、β比β坐琳、Π比唾咬、塔U井、Π比咬、U比咬嗣、鳴咬、 °比°各、π比洛咬、η比ρ各咬酮、吼11各淋、4,5,6,7-四氫-1Η-口米0坐并[4,3-〇]吼咬、四氳β比咬、1,4,5,6-四氫比ρ各并 [3,4-c]e比0坐、4,5,6,7-四氫-嗔嗤并[5,4-c]0比淀、5,6,7,8· 四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吼畊、4,5,6,7-四氫-噻吩并 200948366 - .· ^ • .... ! ' - . · · .,. ,. + ····+.. .... . , · · [3,2-c]吡啶、四畊、四唑、噻唑、噻二唑、嗟唑咬、0塞 峻琳、硫嗎琳、β塞吩、1，2,3·三畊、ι,2,4_三α井、ι，3,5-二0井、1，2,3-二唾或1,2,4-二嗤’其中該雜環係未經取 代或分別獨立經R7單-、二-或三取代， R7 為鹵素、-Ν〇2、=〇、-CF3、-(C0-C3)-伸烷基 -C(O)-O-R10、-C(O)-R10、-CN、-OH、-NH2、 -C(0)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、=?2、-〇_(Ci-C3)_ 氟炊基、-(C0-C4)-伸烷基-(C卜C3)-氟烧基、_(Cl_c8)_ 烧基’其中烧基係未經取代或分別獨立經_素、NH2、 -0H或-0-(Ci-C6)-烧基單-、二-或三取代， -(C0-C3)-伸烧基-(C3-C8)-環烧基、_〇_(c卜C6)-烧基， 其中烧基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-0H 或曱氧基單-、二-或三取代，或 -(C〇-C3)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義，且 係未經取代或分別獨立經R10單-、二·或三取代， R8 為鹵素、-N〇2、-CN、=〇、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 ❹ -(C3-C8)_ 環烧基、-(C〇-C3)-伸烧基-〇-Rl〇、 -Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10 ’ 其中 u 為丨或 2， -S-R10、-SOr-R10 ，其中 r 為 1 或 2 ， -S(0)vN(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2， -C(O)-R10、-(Ci-Cg)-烷基、-(d-Cg)-烷氧基、苯基、 苯基氧-、-0-CF3、-(C 卜 C3)-氟烷基或-NH-C(0)-〇-R1〇， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、 -(C卜C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C1-C3)-氟烷基、 41 200948366 _(C〇-C4)-烷基-0-(C卜C4)-烷基、_(c〇_C5)-燒基 _(C3-C8)·環烷基、-(C〇-C2)-伸烷基-芳基，其中芳基如 上述疋義，且芳基係未經取代或分別獨立經_(匸1_匸6)_ 烧基、鹵素或-(C3_C8)-環烷基取代—、二或三次或 _(C〇-C2)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義，$且 雜環基係未經取代或分別獨立經_(Cl_C6)烷基、齒素 或-(C3-C8)-環烧基取代一、二或三次， ’、 R13為氫原子、_〇H或-〇_(c卜C4)-燒基， R16為氫原子、_〇h或-〇_(c卜C4)-烧基，與 R23為氫原子、_〇H或-〇_(c卜C4)-烧基， 其所有立體異構型及其依任冑比例形成之混合物，及 理上可耐受之鹽。 6)因此，本發明亦有關式ia化合物，其中 Μ 為噻吩基， X 為鹵素， (C0-C3)-伸 R1 為-0-(Ci-C4)-烧基、_0_(C卜C3)-銳烷基 烷基-(C1-C3)-氟烷基或_(Cl_C4；)_烷基， 二哇基、1，3,4-σ号 、nliti坐基、β比咬
二°坐基、1，4_氧氮雜環庚院基、派咬基、 基 或3 42 200948366 R3為氫原子、鹵素或-(Ci-C4)-烷基， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子， 2) -(C1-C4)-烷基，其中烷基係未經取代或經R7單取 代， 3) -(C〇-C4)-伸烷基-(C3-C6)_ 環烷基， 但其限制條件為R4與R5不同時為氳原子，或 R4與R5與其所鍵結之氮原子一起形成4-至10-員單-或 ® 雙環狀雜環，其係選自：2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚 烷、氮雜環庚烯、氮雜環丁烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1] 庚烷、1，4-二氮雜環庚烷、1，2-二氮雜環庚烯、1，3-二 氮雜環庚烯、1，4-二氮雜環庚烯、2,3-二氫-1H-異吲哚、 2,3-二氫-111-°比11各并[3,4-(；]11比咬、6,7-二氫-511-11比11各并 [3,4-b]°比咬、5,6-二氫-411-°比洛并[3,4-(1]°塞°坐、二π号。坐、 二σ号H井、U米β坐、味β坐淋、味峻咬、異σ塞唾、異嗟β坐咬、 異嗟唆琳、異4吐、異4吐琳、異今峻咬、2-異崎峻 Ο 琳、嗎琳、八氫比β定并[1,2-a]11比啡、八氫-D比σ各并[3,4-b] 0比咬、八氫各并[1,2-a]11比畊、[1，4]氧氮雜環庚烧、 1，4-氧氮雜環庚烯、今°坐、旅11井、α底唆、略°定酮、吼11井、 0比0坐、π比β坐琳、°比嗤咬、塔σ井、°比咬、α比咬綱、嘴咬、 。比>1各、°比11各咬、'1比'1各咬酮、°比略琳、4,5,6,7-四氣-111-口米嗤并[4,3-c]°比唆、四氫π比咬、1,4,5,6-四氫-β比洛并 [3,4-〇]11比°坐、4,5,6,7-四氫-11塞嗤并[5,4-〇]11比唆、5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三嗤并[4,3-ahba井、4,5,6,7-四氫-嗟吩并 43 200948366 [3,2_0]11比咬、四1»井、四11坐、11塞唾、<1塞二11坐、11塞17坐咬、17塞 唑啉、硫嗎啉、噻吩、1,2,3-三畊、1，2,4-三畊、1，3,5-三畊、1，2,3-三唑或i，2,4-三唑，其中該雜環係未經取 代或分別獨立經R7單-、二-或三取代， R7 為鹵素、=0、_(c〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、 -C(O)-R10、-OH、-NH2、=F2、-CMC1-C3)-氟烷基、 -(C〇-C3)-伸烷基-(Ci-C3)-氟烷基、-(C1-C8)-烷基，其 中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-OH或 -〇_(Ci_C6)-烧基單-、二或三取代， ❹ -(C〇-C3)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基、-0-((^-06)-烷基， 其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-OH 或甲氧基单-、二-或三取代，或 -(C0-C3)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自：嗎啉 基、啐二唑基、哌啶基或吼咯啶基，且係未經取代或 經R10單取代， R8為鹵素、=〇或-(Ci-C4)-烧基， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、Ο -(C卜C6)-烷基，或-(C0-C3)-烷基-(C3-C6)·環烷基，與 R13與R16分別為氫原子， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其生 理上可耐受之鹽。 咸了解，本文所採用術語烷基廣義指烴基，其可為線 性（亦即直鏈）或分支。所有此等說明亦適用於出現在另一個 殘基上作為取代基之烷基，例如：出現在烷氧基、烷氧羰 200948366 基或方院基上之户技 » ίΓ Γ ^ » 1,2"；；4； 其實例為甲基、亞甲基、乙基、伸乙m燒基， 丁基、伸丁基、戊基、伸戊基、已基:庚丙基、 =殘基之正-異構物、異丙基、==所有 戊基、新戊基、2,2 土 h甲基丁基、異 異己基、第-丁其 ^ ^ 土戊基、3-甲基戊基、 弗一丁基、tBu、第三戊基、第_ 丁坡也一 Ο Ο 有卜^“巧或“固碳：上其申烷：為含 或-CV伸烷基，，為共價鍵。 L〇- _(匸3<8)_環烷基環狀烷基實例為 =環_之環烧基，如:環丙基、==7 =土、％庚基或環辛基，其亦可經取土偷土、 飽和環狀烧基與不飽和環炫基如 二。不 烯基可利用任何碳原子鍵結。如.壤戊烯基或環己 術語”單環或雙環6至14員芳基 ΠΓ:14個破原子之芳香系组基芳=; 基、奈基，例如：r萘基與2_萘基 τ】為本 基、3-聯笨基與4_聯苯基、蒽基或 ::· _聯笨 特定言之，笨基為較佳芳基。 *。聯苯基、蔡基及 術語雜環基”指雜環之4至15 多個被雜原子m或硫置換。固環碳原子中-個或 其實例為。丫咬基、氮雜+朵基(1吟 雜笨并咪錢、纽基、i 各开岭基）、* 哀庚烯基、氮雜環1 45 200948366 環丙烧基、苯并μ基、苯并。夫喃基苯并硫 土本并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并哼唑美、苯并 義笨并三唾基、苯并四唾基、笨并異十坐ί、苯并 基“曾琳土X t坐基、倾十坐基、料基、色滿基、色稀 氳喹諾啉基、4,5_二氫嘮唑啉基、二呤唑基、 四氫咬^ / 6Η_1，5,2·二㈣基、二氫咬喃并[2,3七]_ .^ ^ "呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、呼 3Η令朵基、異笨二=基、’口井基，基、 琳基、里啊美开^基、異色滿基、異Π引唾基、異，朵 異射琳基、^ j料基、料絲、異料咬基、 .坐琳基、麵異㈣似、異対基、2_異 基、今i唾基mt、二n基、蔡咬基、八氫異噎諾琳 二峻基、1，3,4— ° 土、1,2,4巧二唾基、以5·^ 硫戊環基、氣it基.、以氧雜-硫雜環庚燒基、❻氧 1 2-啊A、】]庚絲、Μ_氧氮雜環庚烤基、 基二;錢基、㈣ 繞淋基令井基，丁燒基、氧雜環辛烧基、菲咬基、菲 基、㈣基、^井基、吩氧硫雜環己二烯基、吩十井 吡畊基、吡唑啶1土、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、 .坐基"比咬并“坐琳基"比峻基、°荅°井基、吼咬并 __、嘧錢 吡啶并噻唑基、吡啶基、 口比洛基“比略^、、Γ各咬基“比略咬_基"比略琳基、2Η-^ 噔唾琳基、喹諾琳基、4Η·啥畊基、啥吟 46 200948366 «、奎寧環基H夫喃基、四氫異喧諾縣、四氯啥 料基H夫喃基 '四氫，基、四氫㈣基、四氯嗟 吩基（tetrahydrothiophenyl)、四口并其、 ^ v ” 才丞、四唑基、6H-1,2,5-噻 ^ 1,2,3-^^.^ . ^ 1Λ5.0^0^ , 1，3,4-噻二唑基、噻嗯基、1 2-噻畊教 ..t _ ，土开基、1>噻畊基、1，4-噻 Ο 他土 ’坐基、射基、麵咬基、嗔㈣基、嘆吩基 (=_、硫雜環丁烧基、嗟吩并。塞唤基、嗟吩并$嗤基、 噻吩开咪唑基、硫雜環丁烷基、硫嗎啉护 吩基(thiophenyl)、硫〇比〇南基、123、三 二二土 唑基、1，2,5-三唑基 1，3,5〇井基、12,3三嗤基、〗，认〜*、，，4_三口井基、 H4-三唾基與。山基。 術語“R9與R11與其所附接之 員碳環”係指選自：環丙基、環戈原子共同形成3_至6 構式。 基、環戊基或環己基之結 基 為選自下列之广
Α \ 。術語“以與以 〇 :單喊雙環狀雜環，其中原子-起形成4-或3個選自氧、访 ’、氤原子外，尚可包含 下列化合物之殘;::之原子”制 乳雜I氣雜-雙環[2.2.川 47 氮雜環庚烯、氮雜環…二 ΐί㈣狀、雜韻以丨]庚烷、U4-氮雜環庚烯、2,3_二/ *埽、1，3-二氮雜環庚烤、α t3^c]〇tb^ . > 2,3^4.1η_^^4 °比略并[3,4-d]售唉、二乂比略并[3,4-b]吼咬、5 6_二氫_4H_ 坐咬、異嗟唾、異嘆—、味唾、味哇淋、咪 異°号唾H異異麵琳、異今唾、異十坐琳、 八氫-吡咯并[Kbhp馬琳、八氫-°比啶并[l，2-a]吼啡、 氮雜環庚院、略并Π，2吻4、[1，4]氧 _吻井"㈣、^錢埽、十L井H錢 嘧啶、吡咯、吡來a啉吡唑啶、嗒畊、吡啶、吡啶酮、 ^^#[4,3-c]Dtt^ ' ^,6,7-^ A-1H- 対、4,5,6,7·、:，4,5,6_四 A•料并[3,4_C] 四峻κ、吩并[3,2啦咬、四0井、 彳 塞唑啶、噻唑啉、硫嗎啉、噻吩、 .口井、1，2,3-三π坐或 ι,2,4-. 1，2,3-二畊、ι，2冬三畊、 唾 術5吾-0係指殘基如：羰基(c(〇)_)、亞磺醯基(_s(〇)_) 或亞硝基(-Ν=〇)。 術語“-(C卜C3)-氟烷基，，為部份或完全氟化烷基，其可 衍生自如下殘基：-CF3、-CHF2、-CH#、-CHF-CF3、 -CHF-CHF2、-CHF-CH2F、—CH2-CF3、-CH2-CHF2、 -CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、 -CH2-CHF_CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2_CHF-CH2F、 48 200948366 -CH2-CH2-CF3 -CH2-CF2-CF3 -CHF-CHF-CF3 -CHF-CH2-CF3 -CHF-CF2-CF3 -CF2-CHF-CF3 -CF2-CH2-CF3 -CF2-CF2-CF3
-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F -CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F -CHF-CHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F -CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2-CH2F、 -CHF-CF2-CH2F • -CF2-CHF-CH2F -CF2-CH2-CH2F CF2-CF2-CH2F。 -CHF-CF2-CHF2 -CF2-CHF-CHF2 -CF2-CH2-CHF2 Ο 〇 -CF2-CF2-CHF2 或 術語“=F2”為氟-乙烯。 鹵素為氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴。特別佳 為氣或氟。 式I或la化合物中之光學活性碳原子可分別獨立呈R 組態或S組態。式ί化合物可呈純對映異構物或純非對映 異構物之型式或對映異構物與/或非對映異構物之混合物， 例如：消旋物型。本發㈣有關純對映異構物及對:显構 物之混合物與純非對映異構物及非對映異構物之混人物。 =發明包括式！或Ia之2種或2 _上立體異構物二混合 ，’且包括立體異構物依所有比例形成之混合物 合物呈E異構物或Z異構物(或順式異構 時，本發明係有關純E異構物與純z f所有關之E/Z混合物。本發明亦包括式 物之所有互變異構型。 口 非對映異構物，包括E/Z異構物，可經 分離成個別異構物。消旋物可依一 .層析法 奴方法分離成兩種對映 49 200948366 • ... ····· ..·.··· ... · : · - -... .. -· ··· ··'，‘，. ·· · . . . · . ·.； · - 異構物，例如：於對掌性相上進行層析法或利用解析法， 例如：使所得之非對映異構性鹽與光學活性酸或鹼進行結 晶。立體化學性均一之式I或la化合物亦玎採用立體化學 性均一之起始物或採用立體選擇性反應製得。 式I或la化合物之生理上可耐受之鹽類為生理上可接 受之無毒性鹽類，特定言之醫藥上可利用之鹽類。含有酸 性基團例如：羧基COOH之式I或Ia化合物之此等鹽類為 例如：鹼金屬或鹼土金屬鹽，如：鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽與鈣 鹽，及與生理上可耐受之四級銨離子（如：四曱基銨或四乙❹ 基銨)形成之鹽類，及與氨及生理上可耐受之有機胺(如：甲 基胺、二曱基胺、三曱基胺、乙基胺、三乙基胺、乙醇胺 或參-(2-羥基乙基)胺)形成之酸加成鹽。式丨或“化合物所 含之鹼性基團（例如：胺基或胍基)可例如：與無機酸形成酸 加成鹽，如.鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或與有 機羧酸及磺酸形成酸加成鹽，如：曱酸、乙酸、草酸、擰 檬酸 '乳酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、馬來酸、 富馬酸、酒石酸、曱磺酸或對甲笨磺酸。同時含有鹼性基❹ 團與酸性基團（例如：胍基與羧基)之式〗或Ia化合物亦可 呈兩性離子(甜菜鹼），亦包括在本發明中。 式I或la化合物之鹽類可採用習此相關技藝之人士已 知之一般方法製得，例如：於溶劑或勻散劑中組合式j或 la化5物與無機或有機酸或驗，或由其他鹽利用陽離子或 陰離子交換法形成。本發明亦包括所有因生理上耐受性差 而無法直接用於製藥之式I或Ia化合物之鹽類，但其可用 200948366 於例如：作為式I或la化合物之進— 步化學修飾法之中間
水合物或與醇之加合物。 本發明亦包括式I4
亦即依所需方式改善其性質（例如：溶解性、生體可用率或 作用時效)之式I或la化合物之化學修飾衍生物。有關前藥 之更詳細資料可參見標準文獻如，例如：，，前藥設計學 (Design of Prodrugs)’’，H. Bundgaard(編輯），Elsevier，1985 ;
Fleisher等人之”高級藥物傳送法概論（Advanced DrUg
Delivery Reviews)“19(1996)l 15-130 ;或 H. Bundgaard，“未 來藥物(Drugs of the Future)’’ 16( 1991 )443，其揭示内容已以 引用之方式完全併入本文中。式I或la化合物之合適前藥 尤指可醯化之含氮基團（如：胺基及胍基)之醯基前藥與胺甲 酸酯前藥’及式I或la化合物中之羧酸基團之酯前藥與醯 胺前藥。醯基前藥與胺曱酸酯前藥中氮原子上之一個或多 個例如：1或2個氩原子被醯基或胺曱酸根(較佳為-(CrC6)-烷氧基羰基）置換。醯基前藥與胺曱酸酯前藥之合適之醯基 與胺曱酸根為例如：rpLCO-與Rp20-C0-，其中Rpl為氫、 (CVCy·烧基、（C3-C8)-環烷基、（C3-C8)-環烷基-(CrCO-O- 51 200948366 烷基-、（C6-c v甘 基-或雜環基:=、雜環基_、（CVCl4)-芳基-(Cl-C4)戈 之定義。 rC4)-烷基_，其中Rp2如Rpl中除了氫以外 當之^法物可則f此相關技藝之人士習知且適 嵌段可用於製備#。一般合成法所採用之起始物或構成 士很容易取得者^與1a化合物，其係習此相關技藝之人 於文獻中。否則，^夕清况下’其可自商品取得或已說明 獻中說明之方㈣^可由容易取得之前魏合物，類似文 法製備。 ，或採用或類似本申請案中說明之方 由兩個ί:;自tia化合物可例如:於會聚合成法中， 本發明亦有關二t依反合成法衍生之片段聯結製成。 Ia化合物製法中 1，、la化口物之方法。式I與 合成步驟中造成不=且或必需在合成過程中保護可能在 現在官能基上之㈣^反應制反應之官能基。可能出 基、苯甲基、烯丙Ϊ 端基)包括使用婦丙基、第三丁 笑甲其—* 錢基⑽⑽、第三丁氧縣(B〇c)、 義之與Μ基甲氧基幾基咖⑽作為胺基與肺 m使用醋、烷基、芳基與矽烷基保護基封 二―^酸可呈例如：甲醋、乙醋與苯甲醋之醋類保護。 特疋5之，製備式Ϊ與la化合物時，可進行一種 Ϊ縮:ί應f或加成反應(如：酿胺偶合法)進行嵌段聯 二礙段之_與另一個嵌段之胺基之間 心成酿胺鍵，或進行伽胺偶合法，例如：在-個嵌γ之 52 200948366
磺醯氯基團與另一個嵌段之胺基之間形成磺醯胺鍵。例 如：式I與la化合物可依反合成法，由式II、III、IV段嵌 與合適之受保護核心V偶合製成。
HN-R5 R4 (III)
此等反應可隨所使用之保護基，依任何順序進行。 可用於合成式I與la化合物之各種醯胺鍵形成法係習 此相關技藝之人士習知者，例如：肽化學。進行醯胺偶合 步驟時，宜使用游離羧酸(例如：式IV化合物）活化羧酸根， 較佳係於原位，利用習知偶合試劑進行，如：碳化二亞胺， 如：二環己基碳化二亞胺（DCC)或二異丙基碳化二亞胺 (DIC)，或N，N’_羰基二唑如：N，N'-羰基二咪唑，或脲鏽鹽 53 200948366 如：〇((氰基（乙氧羰基)亞甲基)胺基W，1，3,3-四曱基腺鏽四 氟硼酸鹽(TOTU)或0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)_1,1，3,3-四曱 基脲鏽六氟磷酸鹽(HATU)，或氯曱酸酯如：氣曱酸乙醋或 氣曱酸異丁酯，或曱苯磺醯氣，或丙基膦酸酐，等等’然 後由活化之叛酸衍生物與式V胺基化合物反應。醯胺鍵亦 可由胺基化合物與羧酸鹵化物反應後形成，特定言之，羧 基氯（其可於獨立步驟或於原位，由羧酸與例如：亞硫醯氯 製備），或羧酸酯或硫酯（例如：曱酯、乙酯、苯基酯、硝基 苯基酯、五氟苯基酯、曱基硫酯、苯基硫酯或吡啶-2-基硫〇 酯），亦即與式IV化合物反應。 〇 活化反應與偶合反應通常在惰性溶劑（或稀釋劑）之存 在下進行，例如：於非質子性溶劑，如：二曱基甲醯胺 (DMF)、四氫呋喃（THF)、二氣曱烧（DCM)、二曱亞颯 (DMSO)、六曱基磷酸三醯胺（HMPT)、1，2-二甲氧基乙烷 (DME)、二呤烷，等等，或於此等溶劑之混合物之存在下 進仃。依特定製程而定，該反應溫度可在很大範圍内變化， =如：，-2(PC至該溶劑或稀釋劑之沸點。亦依特定製程決 定’可能必需或適宜添加適量之一種或多種輔劑，例如：、 鹼類：如：三級胺’如：三乙胺或二異丙基乙基胺，或 金屬醇鹽’如：曱醇納或第三丁醇_，供調整pH或中和所 形成之酸錢呈酸加成贱狀胺純合轉 或N-經基，如:1韻苯并三唾，或觸媒：離:丄 '咬。有關活化敌酸衍生物之製法及酿胺鍵與： 鍵V成法之詳細說明及文獻來源已說明於各種不同標準文 54 200948366 獻中，如，例如：J. March之’’高級有機化學（Advanced Organic Chemistry)”，第 4 版，John Wiley & Sons 出版社’ 1992。
仍留在偶合反應產物中之保護基(PG)隨後可利用標準 製程脫除。例如··第三丁基保護基，特定言之，用於保護 胺基之第三丁氧羰基之保護基脫除法，亦即為以強酸（例 如：鹽酸、三氟乙酸)處理，轉化成胺基。用於保護酸根之 曱酯可於水之存在下，經強鹼(例如：LiOH、NaOH、KOH) 或強酸(例如：HC1)處理，轉化成游離酸。如上述，繼偶合 反應後’亦可由合適前體基團產生官能基。此外，隨後可 依已知製程轉化成生理上可耐受之鹽。 通常’操作包含最終式I或la化合物或中間物之反應 混合物’且若需要時，依習此相關技藝之人士習知方法純 化產物。例如：所合成之化合物可採用習知方法純化，如： 結晶法、層析法或逆相-高效液相層析法(rp_hpl〇或其他 基於例如：化合物分子大小、電荷或疏水性之分離法。同 樣地，可採用習知方法，如：胺基酸序列分析法、NMR、 IR與質譜(MS)來判別本發明化合物。 因其化學結構而出現對映異構型或非對映異構型之式 I或la化合物可採魏對映異構性起始物形成純對映異^ 型，或與純對映異構性酸或鹼類形成鹽，於對掌性固相上 層析法或洲純對掌性對映異構性化合物（如：胺基酸 化’而解析成純對映異構物，分離所得之非對映昱 1 並脫除對掌性辅助基團。 55 200948366 ··· ·*'._· . ...... ·, .,·· ; . ： ·. .... ..； . · - v , ·· . · , . . . » ........ · · . ·. .. ... .... · · < 式I或la化合物可單離成游離型，或若出現酸基或鹼 基時，可轉化成生理上可耐受之鹽。 可形成鹽之式I或la化合物之生理上可财受之鹽（包括 其立體異構型）製法可依本身已知方法進行。羧酸可使用驗 性試劑，如：氳氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽與氨或 有機鹼類，例如：三曱胺或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺或 鹼性胺基酸類，例如：離胺酸，鳥胺酸或精胺酸，形成穩 定之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或可視需要經取代之銨鹽。若 式I或la化合物包含鹼性基團時，可使用強酸類製成穩定❹ 之酸加成鹽，例如：使用無機酸與有機酸，適合者為如： 鹽酸、氫溴酸、硫酸、鱗酸、曱石黃酸、苯績酸、對曱苯續 酸、4-溴-苯績酸、環己基醯胺基績酸、三氟曱基-石黃酸、乙 酸、草酸、酒石酸、琥珀酸或三氟乙酸。 本申請案之化合物I與la製法特別可使用酸IV或其活 化型（活性酯、醯基齒化物）與3_胺基_2_第三丁氧羰基胺基_ 丙酸VI或3-胺基-2-第三丁氧羰基胺基_丙酸甲基酯VIa(反 應圖1)之偶合法，形成式VII與Vila中間物。 〇 用於提供某些結構單位之式IV與VI或Via起始化合 物與其他可用於合成式I與la化合物之化合物可自商品取 得或很容易由自商品取得之化合物製備或可類似下文或習 此相關技藝之人士習知文獻中說明之製法製備。 56 200948366
反應圖1 : 式Vila化合物可利用上文說明之標準酯皂化法，例 如··（LiOH/THF/水）轉化成化合物VII。 式VII化合物可採用標準醯胺偶合技術，與式III化合 物偶合，轉化成前體中間物VIII(反應圖2)。採用標準方法 脫除VIII中胺基之保護基後，產生前體中間物IX，由中間 物IX與通式II磺醯氣進行標準磺醯胺偶合法，產生最終化 合物I與Ia(反應圖2): 57 200948366
醯胺偶合法 ,boc
HN
磺醯胺偶合法 (I)或(la)
HC1 或 TFA
反應圖2 : 或者，式Vila化合物可脫除保護基，產生前體中間物 X後，再經由磺醯胺偶合法，使用式II磺醯氯轉化成前體 中間物XI。存在於式XI化合物之酯部份基團可於標準條 件下皂化，所得酸再依反應圖3所示，與通式III胺偶合， 產生最終化合物I與la。 58
200948366
(1)或(la) Ο 反應圖 反應圖與實例 合的自W核可依據下文
通常’式II官能基化伽氣可依文獻中說明之 ^備，例如··芳基鐘衍生物可經s〇2處理，所得^橫酸 $經N_H伽酿亞職化。另—種式π伽氯之合適前 實例可為相應之硫化物ΧΠ，其可自商品取得或依據下文
反應圖與實例說明之製法製備。此等硫化物χΠ可依反 應®! A ^ 之說明，經由氧化性氯化法，使用例如：氣、N-氣 59 200948366 琥珀醯亞胺或S02C12 /乙酸，轉化成相應之式II磺醯氣：
反應圖4 : 式XII硫化物之一般製法可由芳基鹵化物與相應硫醇 進行過渡金屬催化之轉化法或由芳基氟化物進行親核性芳 香系取代法或由芳基鹵化物進行金屬-鋰交換法，然後使用 硫及合適苯曱基化試劑（如：苯甲基溴化物）捕捉鋰化物質 (反應圖5):
60 200948366 -*. * -. **· . . . ·.- * ... . ·. . 反應圖5 : ，下文中簡要出不且提及對本發明具體實施例特別有利 之製程，然而，其係文獻中已詳細討論之標準製程，且係 習此相關技藝之人士習知者。雖然未完全說明，但有些例 子中，下文述及反應之合成期間將出現異構物。儘管如此， 此等異構物混合物仍可採用最新分離技術分離，如，例如： 製備性HPLC。 1) 由芳基環去質子化後，使用親電子物捕捉，進行官能 〇 化： 例如：活化之芳基環系（如：1，3_二溴苯）可使用強鹼 (如：LDA)去質子化後’使用親電子物（如：烷基鹵化物）或 曱醯化劑（如：DMF)捕捉(反應圖6):
2. Electrophil f| ^
__ R = alkyl, -CHO
Br
R 反應圖6 : 2) 芳基環可經過渡金屬催化反應進行官能化： 最新交叉偶合技術廣泛說明於許多文獻中（參見下文 文獻中）’可由芳基環系利用交又偶合法，使用合適偶合對 象進行選擇性官能化。 例如：鈐木(Suzuki)偶合法可使用芳基鹵化物或三氟曱 續酸鹽及蝴酸偶合對象進行(反應圖7)。或者，此類偶合法 200948366 亦可能例如：使用芳基ii化物與有機錫或有機辞偶合對 象，分別採用史迪爾（Stille)或納吉西（Negishi)偶合法進行 (反應圖7): cat. Pd-(O), ligand, R3-B(OH)2
CI.Br.l, OTf
R3 cat. Pd-(O), ligand, R3-"Sn" cat. Pd-(O), ligand, R3-"Zn" 習此相關技藝之人士咸了解，此等偶合法可依偶合對 象之反轉方式進行，例如：交換相應偶合對象之官能基（反 應圖8):
B(〇H)2 ,"Sn","Zn" cat. Pd-(O), ligand, R3-CI,Br,l,〇Tf
R3 反應圖8 : 另一項實例中，芳基函化物可經由過渡金屬催化反應 轉化成胺或醯胺。反應圖9說明採用銅或鈀催化反應轉化 芳基鹵化物形成胺或醯胺之例子。 62 200948366 cat. Cu, ligand cat. Pd，ligand,
R3= amine or amide
R3-H
Br.I.OTf 反應圖9 有關過渡金屬催化化學之參考文獻：（F. Diederich，P. Stang之”金屬催化之交叉偶合反應（Metal-catalyzed Cross_couplingReactions)”，Wiley-VCH，1998 ;或 Μ· Beller, O C. Bolm之”用於有機合成法之過渡金屬（Transition Metals for Organic Synthesis)”，Wiley-VCH，1998 ; J. Tsuji 之”纪試 劑與觸媒（Palladium Reagents and Catalysts)”，Wiley, 1996 ; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154 ； B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem.( 1999)576,125 ； T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1(1999)2323 ； D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky.J. Nash, J. Med. Chem.(1994)37,4347 ； P. Lam, ❹ C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett.(1998)39，2941 ; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett.(1998)39,2933 ； V. Farina, V. Krishna murthy, W. Scott 之”史迪爾反應法(The Stille Reaction)”，Wiley, 1994; F. Qing 等人之 J. Chem. Soc. Perkin Trans· 1(1997)3053; S. Buchwald 等人之 J. Am. Chem Soc.(2001)123,7727 ; S. Kang 等人之 Synlett(2002)3，427 ; S. Buchwald 等人之 Organic 63 200948366
Lett.(2002)4，581 ; T. Fuchikami 等人之 Tetrahedron Lett.(1991)32，91 ; O. Chen 等人之 Tetrahedron
Lett.(1991)32,7689)。 3)醚之合成法： 例如：酚系-OH基團可經合適親電子物，於鹼之存在 下處理，轉化成醚。0-烷基醚可使用烷基鹵化物，於鹼之 存在下製備。或者’可由苯酚及醇類使用pPh3/DIAD，利 用米茲諾(Mitsunobu)反應製備醚類。反應圖10出示代表性 製程： R2—
烷基i化物，鹼或 醇，PPH3，DIAD F2BrCOONa, base
R3 R3 =-0-烧基 R2- R1
R3=-〇-CHF2 反應圖10 4) 硝基還原法： 例如：硝基可利用各種還原劑（如：硫化物、連二亞硫 酸鹽（dithionite)、錯合氫化物或催化性氫化法還原成胺基。 5) 酯-皂化法： 存在之酯基可水解成相應羧酸’經過活化後，可再與 20 200948366 •. ·. · · - · . ， ·····.·· - ·. ...- ...· ,.. ·. - ··· · .· ... .· . ·.··>. ·,·· ...... -. 胺或醇於標準條件下反應，分別產生醯胺或酯。 一般說明： 前述用於轉化官能基之反應一般詳細說明於有機化學 教科書中’如：M. Smith，J. March之"馬其氏高級有機化學 (March’s Advanced Organic Chemistry)"，Wiley-VCH, 2001 與文獻如：Houben-Weyl 之"Methoden der Organischen Chemie(有機化學方法)"，德國Stuttgart市Georg Thieme出 Ο 版社’可在其中發現有關反應詳細說明與原始來源文獻。 本例中有時候可能必須採用特定反應條件或原則上在多種 可用於轉化反應之不同試劑中選擇特定試劑，或採行特定 方法來達成所需轉化反應，例如：利用保護基技術。然而， 在此等情況下尋找合適反應變化與反應條件不會對習此相 關技藝之人士造成任何困難。 保護基： ❹ 參見例如：Greene與Wuts之"有機合成法之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)”，Wiley, 1991，或 P. Kocienski 之”保護基（Protective Groups)", Thieme 1994)。 醯胺-偶合法： 氮原子與例如：經取代之噻吩羧酸衍生物進行N-醯化 法產生最終式I或la化合物之方法可例如：於標準條件下， 使用肽合成法中常用之偶合試劑進行。此等偶合試劑為例 65 200948366 如··碳化二亞胺（如··二環己基碳化二亞胺(DCC)或二異丙 基碳化二亞胺、羰基二唑（如：羰基二咪唑(CDI)與類似試 劑、丙基膦酸酐、〇-((氰基-(乙氧羰基）-亞甲基）胺 基)-N，N，N，,N’-四甲基脲鑌四氟硼酸鹽（TOTU)、0-(7-氮雜_ 苯并三唑小基）_n，N,N’，N’-四曱基脲鑌·六氟磷酸鹽 (HATU)、二乙基磷醯基氰化物(DEPC)或雙-(2-側氧基_3_0号 °坐唆基)-構醯乳(B〇P-Cl)，等等。N-醯化反應亦可與相應酿 基氯、醯基氟或醯基溴或相應酸酐反應。 〇 本發明化合物為絲胺酸蛋白酶抑制劑，其抑制凝血酵 素因子Xa與凝血酶之活性。其為專一性絲胺酸蛋白酶抑制 劑，因為其不會顯著抑制其他不希望受抑制之蛋白酶之活 性。式I或la化合物之活性可例如：於下文說明之法
中或採用習此相關技藝之人士已知之分析法測定。以因子 Xa與凝血柄抑制作用而言，本㈣較佳I 與凝血酶二: ❹ 纖維蛋白溶解作用之其他蛋白酶活:沒血 用（採用相同抑制劑濃度下）貫質上之抑制作 τ:;形成可溶性次單位直 理上：:二二制常::㈣化合物及其生 子x與或凝血酶之活性影響或影響達到不期望之程^ 66 200948366 之病症，或可藉由抑制田工 生有利影響，或可_ 2與凝域或降低其活性而產 與凝血酶或降低其活性之=或:療醫師期望抑制因子知 及其生理上可耐受用/ :此式I或!a化合物 为田私、A志也 頰〇其别樂通常適用於降低凝血， ^用於治療與預防會受凝血系統 望程度時之病症，戍可蕻士收彳 。β已達不期 可預防、、m次 降低凝血而產生有利影響，或 Ο Ο =4=癒醫師期望降低凝血系統活性之病症。 特—_ x 、疋主題為降低或抑制不期望之凝血作用， 體中進行’其係投與有效量之式1化合物或 八生理上了耐党之鹽或其前藥，及其醫藥製劑。 趟傲有關式1或1&化合物與/或其生理上可耐受之 :凝製造㈣’供抑制因子xa與凝血酶或影 、、1 尺反應或血纖維蛋白溶解作用上之用途，或於 ::療述ΐ下述疾病上之用途，例如：用於製造供 ^絡aB %、血管疾病、血拴性插塞疾病或再狹窄上之醫 Λ有關以式1或1“匕合物與/或其生理上可耐受 纏二:二藥於抑制因子Xa與凝血酶或影響凝血或血 用途例:解:用：或於治療或預防上述或下述疾病上之 病或再狹％肖於'台療與預防心血官疾病、血栓性插塞疾 療與預防太、、及有關針對此等治療目的之方法’包括該治 ^ 去。本發明亦有關醫藥製劑（或醫藥組合物），其 ϋ鞔H之至少一種式1或1a化合物與/或其生理上可耐 鹽與’成其前藥，及一般醫藥上可接受之載劑，亦即一 200948366 種或多種«上可接受之載㈣質麵形_/或義物質 或添加物。 本發明亦有關治療如下列病症之方法：異常血栓形 成、急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血检性插塞、 栓溶解療法或經皮式穿血管冠狀動脈血管造形術(pTCA)有 關之急性应管閉塞、暫時性腦缺金、中風、間歇跛或冠狀 動脈或周邊動脈之繞道移植、血管腔縮窄、冠狀動脈或靜 脈企管造形術後之再狹窄、維持長期灰液透析患者之血管 通暢、接嗳腹部、膝蓋或臀部手術後之下肢靜脈中發生之❹ 病理性血栓形成、接受腹部、膝蓋與臀部手術後之下肢靜 脈中發生之病理性血栓形成、肺部血栓性插塞危險，或敗 血性休克、某些病毒感染或癌症期間之血管系統發生多發 性全身血管内凝血病變。 本發明化合物亦可用於降低發炎反應。式t或Ia化合 物可用於治療或預防之特定病變實例為冠狀動脈心臟病、 心肌梗塞、心絞痛、血管再狹窄，例如：如PTCA之血管 造形術之後之血管再狹窄、成人呼吸困難症候群、多重器❹ 官衰竭與多發性血管内凝血病變。與手術有關之併發症實 例為可能在手術後發生之如：深部靜脈或近端靜脈血栓之 栓塞。 式I或la化合物與其生理上可耐受之鹽與其前藥可投 與動物，較佳為哺乳動物，特定言之人類，作為治療或預 防用之醫藥。其本身即可投藥，或與另一種藥劑混合投藥， 戒呈可經腸或非經腸式投藥之醫藥製劑形式投藥。 68 200948366 3亥醫樂可口服投藥，例如：呈丸齊lj 典劑、包塗層之 虞、溶液、糖漿、 錠劑、包衣錠劑、粒劑、硬性與軟性明#沪 /Μ、> 直腸投樂，例 乳液、懸洋液或氣霧劑混合物。然而邡Θ ’ :經靜脈内、敍 如：呈栓劑形式，或非經腸式投藥，例妒 ''' 肌内或皮下，呈注射溶液或輸液形式、囊、，入物或 桿狀物投藥，或經皮膚或局部投藥，例妒.呈’由i、洛液 或酊劑或其他方式投藥，例如：呈氣霧劑成鼻喷液。
根據本發明醫藥製劑係依本身已知方式及習此相關技 藝之人士熟悉之方式製備，其中除了式丨戒la化合物與/或 其生理上可耐受之鹽類與/或其前藥外，尚使用醫藥上可接 受之惰性無機與/或有機載劑。製備丸劑、錠劑、包衣錠劑 與硬明膠囊時，可使用例如：乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 滑石、硬脂酸或其鹽類，等等。用於軟性明膠囊與栓劑之 載劑為例如：脂肪、蠟、半固體與液體多元醇、天然或硬 化油類’等等。適合製備溶液例如：注射液或乳液或糖漿 之載劑為例如：水、生理食鹽水、醇類、甘油、多元醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油，等等。適合微膠囊、植 入物或桿狀物之载劑為例如：乙醇酸與乳酸之共聚物。該 醫藥製劑中通常包含約〇·5 %至90 %重量比之式j或Ia化 合物與/或其生理上可耐受之鹽類與/或其前藥。式I或la 化合物與/或其生理上可耐受之鹽類與/或其前藥之活性成 刀於醫藥製劑中之含量為約〇.5毫克至約1000毫克，較佳 為約1毫克至約500毫克。 除了活性成分式I或la化合物與/或其生理上可耐受 69 200948366 . ·· · .... · ....··.· . ·：. 之鹽類與/或前藥及載劑物質外，該醫藥製劑尚可包含添加 物如，例如：填料、崩解劑、結合劑、潤滑劑、濕化劑、 女定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑、香 料增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、溶解劑、達成儲 積效果之製劑、改變渗透塵之鹽類、包衣劑或抗氧化劑。 其中亦可包含兩種或多種式I或la化合物與/或其生理上可 ，受之鹽類與/或其前藥。若醫藥製劑含有兩種或多種式！ 或1&化合物時，可針對該醫藥製劑之特定整體醫藥圖形選 擇個別化合物。例如：可由短效性高效力化合物與^效^ 效力化合物組合。在式！或以化合物中選擇取代基之 =性:可使控制化合物之生物與物化性質上有極大空間， 此得以選擇所需化合物。此外，除了至少一 ㈣與/或綱外，^藥製3 冬 種或夕種其他醫療或預防活性成分。 變化當::：或广化合物時’其劑量可在相當大範圍内 求。i依據例^習知者’且應配合各病例中個別條件之需 質與嚴紐、n梭社特定化合物、所治療疾病之性 慢性、咬是否^樂吴式與計畫、或所治療之病症為急性或 内要達到定。通常’體重約75公斤之成人體 /公斤，較佳為（U _八_毫克/公斤至毫克 毫克/公斤至1。毫，/j 50宅克/公斤，特定言之 宅克/公斤（分別以每公斤體#夕吝古旦 计）。該每日劑量可分宏 體重之毫克里 刀特疋&之若用量相當大時，可分 200948366 ..... ..... · • ， · .·' · ...... -. .. .. , ： ..... ... ·,...- ‘ ····- .... . ·、··、..·..·.. - ；· ... - .... 、· 成數個例如：2、3或4個小劑量投藥。通常，依個別表現 而疋可此需將指示之每日劑量向上或向下調整。 式1或la化合物亦宜用為體外之抗凝血劑。例如：由 有效量之本發明化合物與新鮮抽出之血液檢體接觸時，可 預防血液檢體凝血。此外，式I或la化合物或其鹽類可用 於診斷目的，例如：活體外診斷，及作為生化檢測之輔劑。 例如.式1或la化合物可用於分析法中，鑑定因子Xa或凝 》 血酶之存在或用於單離相當純型之因子Xa或凝血酶。本發 明化合物可襟記例如：放射性同位素，該與因子或凝血 酶結合之有標記之化合物隨後可採用適用於檢測該特定標 記物之例行方法檢測。因此，式Ϊ或la化合物或其鹽可用 為活體内、試管内或活體外檢測因子Xa與凝血酶位置或含 量之探針。 此外，式I或la化合物可用為製備其他化合物之合成 中間物’特定言之用於合成其他醫藥活性成分，其製二可 由式I或la化合物經例如：引進取代基或修飾官能基製得。 D 製備適用於本發明化合物之一般合成製程說明於下文 實例中。若適當時，將說明本發明不同方面之詳細内容及 真正製程。下列實例僅供說明本發明，並無意限制其範圍 或内涵。習此相關技藝之人士咸了解，實例中說明之已知 條件與製程之變化均可用於合成本發明化合物。當化合物 合成法中最後步驟使用如：三氟乙酸或鹽酸之酸類時，例 如：當使用三氟乙酸來脫除tBu基團時或有時候當化合物 使用含此等酸之溶離液進行層析法純化時，依操作過程而 200948366 定，例如：冷床乾燥之詳細過程而定，所得化合物會部份 或完全與所使用之酸形成鹽類，例如：呈三氟乙酸鹽或鹽 酸鹽。 此外，式I化合物可用為製備其他化合物之合成中間 物，特定言之用於合成其他醫藥活性成分，其製法可由式I 化合物經例如：引進取代基或修飾官能基製得。 咸了解，不會實質影響本發明各項具體實施例之活性 之該等修飾均包括在本文所揭示之本發明範圍内。因此， 下列實例僅供說明本發明，並無意限制其範圍。 所使用之縮寫：
乙酸 AcOH
乙腈 AcN 水溶液 aq (雙-(2-曱氧基乙基-)胺基-)硫三氟化物 BAST 正丁基裡 n-BuLi 第三丁基 tBu 2,2^雙(二苯基膦基-1，1'-聯萘基 Binap 雙-(侧氧基-3-哼唑啶基)-磷醯氣 BOP-C1 濃縮 cone. 二亞苯曱基丙酮 dba
二氣曱烷 DCM
二環己基-碳化二亞胺 DCC
二乙基磷醢基氰化物 DEPC 72 200948366 , .....·· . . · . ·· ··- • - . ·： .· . ... .· ·. . .· " - - · · ·. 二異丙基乙基胺 4-二曱基胺基吡啶 N，N-二甲基甲醯胺 二曱亞颯 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵 0-(7-氮雜苯并三唑-1 -基)-Ν,Ν,Ν',Ν’-四曱基脲鑌_六散磷酸鹽 二異丙基胺化鋰 〇 曱醇 第三丁基曱基醚 Ν-溴琥珀醯亞胺 Ν-氯琥珀醯亞胺 Ν-碘琥珀醯亞胺 Ν-乙基嗎啉 室溫20°C至25°C 飽和 〇 0-(苯并三唑-1-基)-N，N,N’，N’-四甲基 脲鑌四氟硼酸鹽 三乙胺 四氫呋喃 三氟乙酸 〇-((乙氧羰基）氰基亞曱基胺基)-Ν，Ν，Ν·,Ν·-四甲基脲鏽四氟硼酸鹽 9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)咕噸 DIPEA DMAP DMF DMSO DPPF HATU LDA MeOH MTBE NBS NCS NIS NEM RT sat. TBTU TEA THF TFA TOTU Xantphos 73 200948366 •·： ., ι •· , ·: · . - - · ..... · ·. . · , ·. . . .· '·····. - , · · · ·. * · · ·· . .. ·· *. ··....... · ·_ 【實施方式】 實例1 · 5-氣-σ塞吩-2-叛酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-侧氧基-嗎淋 -4-基)-苯項酿基胺基]-3-((S)-3-曱基-嗎琳-4-基)-3-侧氧基_ 丙基]-醯胺 1.1) (S)-2-第二丁氧戴基胺基-3-[(5-氣嗟吩-2-幾基)-胺基]_ 丙酸（中間物1): 自商品取得（S)-3-胺基-2-第三丁氧幾基胺基-丙酸 (BOC-Dap-OH)(408 mg，2 mmol)，懸浮於 4 ml DCM 與 DIPEA(1.75 ml ’ 10 mmol)。慢慢添力σ 5-氣-嗟吩-2-幾基氣 ◎ (362 mg，2 mmol)(說明於 WO 2005068456)之 4 ml DCM 溶 液’於室溫下攪拌混合物2小時。反應過濾，蒸發溶劑。 所得固體(895 mg)未再純化即用於下一個步驟。 1.2) [(S)-l-{[(5-氯-嗟吩-2-羰基)-胺基]-曱基卜2-((S)-3-曱基 -嗎啉-4-基)-2-側氧基-乙基]•胺曱酸第三丁酯（中間物2): 取來自步驟1.1之中間物1溶於10 ml DCM，依序添 加(3S)-曱基嗎琳鹽酸鹽(276 mg，2 mmol)與 DIPEA(1.4 ， q 8 mmol)及HATU(761 mg，2 mmol)。於室溫下攪拌1小時 後，反應混合物蒸發至乾，經製備性HPLC單離產物。 產量：306 mg，35 %(2個步驟）。 1.3) 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)_2-胺基-3-((S)-3-曱基一嗎琳一4_ 基)-3-側氧基-丙基]-醯胺（中間物3): 取來自步驟1.2之中間物2(306 mg，0.708 mmol)溶於 74 200948366 3 ml DCM，冷卻至 〇。(：，慢慢添加 1.42 ml(1.42 mmol)BBr3-溶液（1M DCM溶液)處理。於0〇c下2小時後，添加7 ml 飽和NaHCCb水溶液與3 ml h20，於室溫下攪拌反應15分 知。分離有機層’以DCM萃取水相。合併之有機層經水洗 滌，經硫酸鎂脫水，過濾，蒸發至乾。得到191mg粗產物， 其未再純化即用於步驟1.8。 1*4) 1,3-一溴-2-乙基-苯（中間物4): 以氬氣沖刷三頸圓底燒瓶後，添加無水THFG,2丨)、丨，3_ 二溴苯（121 g，0.514 mol)與乙基碘(95.4 g，0.611 mol)。混 合物冷卻至-78°C，慢慢添加LDA(64.2 g，0.697 molX2 Μ THF /正庚烧/乙基苯溶液），同時避免溫度上升超過-65。匸。 撥拌2.75小時後’反應倒至1升飽和NH4C1水溶液上，激 烈授拌20分鐘。以DCM萃取(2次），產生無色油狀物（167 g)，其未再純化即用於下一個步驟。 1.5) 1-苯曱基硫基各溴_2_乙基_苯（中間物5): 依據 J. Org. Chem. 2004, 69, 3236-3239 : 取含中間物4(528 mg，2 mmol)之13 ml THF冷卻至 -78°C 後’以 n_BuLi(l.25 m卜 2 mmol)(1.6 Μ 庚烷溶液)處 理。於-78°C下攪拌15分鐘後，於氬氣下添加硫(64 mg，2 mmol)，反應溫度再保持在_78γ 30分鐘。然後添加
BnBr(0.238 ml ’ 2 mmol)之 2 ml THF 溶液’續於_78〇c 下擾 拌90分鐘。添加1〇 mi飽和NH4C1水溶液與150 ml H2〇 75 200948366 中止反應。以DCM萃取(3次)後，合併之有機層經水洗滌， 經硫酸鎂脫水，蒸發至乾，產物經矽膠層析法純化。產量： 488 mg » 79 % 1·6) 4-(3-苯甲基硫基-2-乙基-笨基)-嗎啉-3-酮（中間物6): 於氬氣下’取中間物5(1.075 g，3.5 mmol)、嗎啉-3-酮（389 mg ’ 3.85 mmol)、Cul(67 mg，0.35 mmol)、N，N，-一甲基乙二胺(75 μΐ，0.7 mmol)與 K2C〇3(1.064 g，7.7 mmol) 懸浮於甲苯(30 ml)’加熱至ll〇°C 20小時。冷卻至RT後，❹ 添加100 ml飽和NH4C1水溶液、150 ml濃縮NH3水溶液與 100 ml水中止反應，以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層， 以水與飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，蒸發 至乾。所得油狀物於靜置時結晶，使用正庚烷_MTBE(19 : 1)磨製。 產量：974 mg，85 %
1.7) 2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉_4_基)_苯磺醯氣（中間物7) : Q 取 1.6)之中間物 6(197 mg，0.6 mmol)溶於 4 ml DCM， 以水（44 μΐ，2.4 mmol)、AcOH(138 μΐ，2.4 mmol)與 S02C12(193 μΐ ’ 2.4 mmol)於 0°C 下處理。於 〇oc 下授拌 5 分鐘及於室溫下攪拌90分鐘後，反應再冷卻回〇〇c，添加 10 ml水中止反應。以DCM萃取水溶液(3χ)，合併之有機 層經冷水洗滌。經硫酸鎂脫水，蒸發至乾，產生209 mg中 間物7粗產物，其未再純化即用於下一個步驟。 76 200948366 ： . .... ·- · · ..,: .... · · .. -. .· ..··.· .. · 1.8) 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯磺醯基胺基]-3-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-3-侧氧基-丙 基]-醯胺： 取5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-胺基-3-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-3-侧氧基-丙基]-酸胺，中間物3(95 mg，0.287 mmol)溶 於 2 ml DCM 與 DIPEA(151 μ卜 0.861 mmol)。慢慢添加含 2-乙基-3-(3-侧氧基-嗎啉-4-基)-苯磺醯氣，中間物7(91 mg，0.3 mmol)之2 ml DCM，授拌反應75分鐘。然後蒸發 〇 溶液至乾，經製備性HPLC純化。冷凍乾燥後，得到標題 化合物之無色非晶型固體。產量：108 mg，63 % MS(ES+) : m/e = 599.1 / 601.0，氣型態。 實例2 . 5-氣-σ塞吩-3-竣酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側乳基-嗎琳 -4 -基)-苯石黃酸基胺基]-3-((S)-3 -曱基-嗎嚇 -4-基)-3-側氧基_ 丙基]-醯胺： 標題化合物之製法類似實例1中製法步驟1.1)-1.8)。 〇 1.1)中第一個步驟改用4-氯-噻吩-2-羰基氣替代5-氣-噻吩 -2-羰基氯。經HPLC分離法與冷凍乾燥法後，製得62 mg 無色非晶型固體。 MS(ES+) : m/e = 599.1 / 601.0，氣型態。 實例3 : 5-氯·噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉 -4-基)-苯續酿基胺基]-3-((R)-2-曱基-嗎琳-4-基)-3-側氧基_ 丙基]-醯胺： 77 200948366 3.1) (S)-2-第三丁氧羰基胺基_3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺基]-丙酸曱酯（中間物8): 取含 5-氣-噻吩-2·羧酸（16.26 g，0.1 mol)之 500 ml DCM 溶液與 DIPEA(51.04 ml，0.3 mol)及 TOTU(32.8 g，0.1 mmol) 於室溫下攪拌5分鐘。添加自商品取得之(S)_3-胺基-2-第三 丁氧羰基胺基-丙酸曱基酯鹽酸鹽(25.4 g，0.1 mol)，於室溫 下攪拌反應混合物一夜後，蒸發。所得固體懸浮於400 ml DCM，依序以飽和NaHC03水溶液、IN HC1與鹽水洗滌。 有機層經硫酸鎂脫水，過濾，蒸發。粗產物與DCM磨製，⑬ 濾'出固體。得到18.4 g白色非晶型固體，其未再純化即用 於下一個步驟。 3·2) (S)-2-胺基-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-丙酸曱基酯三 氟乙酸鹽（中間物9): 取含中間物 8(13.3 g ’ 36.66 mmol)之 75 ml DCM 經 25 ml TFA處理，於室溫下授拌一夜。蒸發溶劑，殘質溶於 DCM，再蒸發一次。 ❹ 產量：21g(TFA鹽），油狀物，粗產物 3’3) (S)-3-[(5-氣-嗟吩-2-幾基)-胺基]-2-[2-乙基-3-(3-側氧基 -嗎啉_4-基)-苯磺醯基胺基]-丙酸曱酯（中間物1〇): 在含中間物9(2.9 g，8.25 mmol)之8〇 mi DCM溶液中 添加 DIPEA(5.61 m卜 33 mmol)與含中間物 7(2 5〇6 g，8 & mmol)之60 ml DCM溶液。於室溫下攪拌混合物一夜。蒸 78 200948366 . · . .· . . · ；· -. .... . ·, ·.,, ...... ... ·' · ·· · .· . ... ·. · ·. ·. • ., ·. ..... .. . .......... · ·： · ； 發後，所知固體溶於乙酸乙酯，依序以IN HC1、飽和 液與鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂脫水，過濾， 瘵發。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 產量：3.1 g，71 % 3.4) (S)-3-[(5-氯-嗟吩_2_羰基)_胺基]_2_[2_乙基_3_(3_侧氧基 -嗎啉-4-基)-苯磺醯基胺基>丙酸（中間物n): 在含中間物叫3.1 g ’ 5.85 mmol)之60 ml THF溶液、 20 ml 曱醇與 20 mi 水中添加 Li〇H(421 mg，17 55 mm〇1)， 績授拌4小時。蒸發後’殘質經HC1酸化，以乙酸乙酯萃 取該酸溶液。有機層經硫酸鎂脫水，過濾，蒸發。 產量：2.6 g ’ 86 %，粗產物 3.5) 5-氯-售吩_2_羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-侧氧基-嗎啉-4-基)-苯磺醯基胺基]-3-((R)-2-甲基-嗎啉-4-基)-3-側氧基-丙 基]-醯胺： ❹ 在含中間物 11(200 mg，0.39 mmol)之 DCM/DMF 2 : 1 (7ml)中添加（R)-2-甲基-嗎啉（說明於EP 656365)、 HATU(162 mg，0.43 mmol)與 DIPEA(263 μΐ，1.55 mmol)。 攪拌一夜後，混合物經製備性HPLC純化。冷凍乾燥後之 產量：26 mg，11 %，無色非晶型固體。 MS(ES+) : m/e = 599.2 / 601.2，氣型態。 實例4 : 5-氯-嗟吩-2-叛酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3·側氧基-嗎琳 79 200948366 、 · ....+-·· · .. ... ... · -4-基)·苯績酿基胺基]-3-((r)_3_曱氧基-娘咬-l-基)-3-侧氧基 -丙基]-酿胺： 4.1) (R)-3-曱氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（中間物12): 取含自商品取得之（R)-3-經基-派咬-1 -叛酸第三丁酯 (4.5 g，22.36 mmol)之60 ml DMF，於〇。匚下，分三份攪拌 添加 NaH(1.3 g，33.54 mmol，55-65 %礦物油中）。20 分鐘 後，添加曱基峨(4.76 g ’ 33.54 mmol)，反應回升至室溫’ 再攪拌3小時。以飽和NaHC03水溶液中止反應後’以乙 ® 酸乙酯萃取混合物。有機層經IN KHSO4與鹽水洗滌。有 機層經硫酸鎂脫水，過濾，蒸發。粗產物經矽膠層析法純 化。產量：4.6 g ’ 96 % 4.2) (R)-3-曱氧基-哌啶三氟乙酸鹽（中間物13): 在含中間物 12(4.6 g，21.37 mmol)之 1〇 ml DCM 中添 加10ml TFA。於室溫下攪拌1小時後’蒸發反應。產量： 〜10 g，粗產物 ❹ 4.3) 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯磺醯基胺基]-3-((R)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 在含中間物 11(250 mg，0.48 mmol)之 DCM/DMF 2 : l(6ml)中添加中間物 13(56 mg，0.48 mmol)、HATU(221 mg，0.58 mmol)與 DIPEA(330 μ卜 1.94 mmol)。攪拌 2 小時 80 200948366 後’混合物、經製備性肌c純化。冷束乾燥後之產量：2〇〇 mg ’ 68 % ’無色非晶型固體。 MS(ES+) : m/e = 613.1 / 615.2 ’ 氣型態。 實例5:/-氣-噻吩_2_羧酸{(s)_3_氮雜環庚烷_丨_基_2·[2_氣 -3-(3-側氧基-嗎啉_4_基)_苯磺醯基胺基]_3_側 丙基 胺：
•Ό ((S)-2-氮雜環庚烧基小{[(5_氯_嗟吩·2羰基)胺基]_ 土 } 2側氣基·乙基)_胺曱酸第三丁醋（中間物14): 在含中間物1(1.5 g，4.3 mmol)之20 ml DCM攪拌溶液 中添加氮雜環庚烧(426 mg，4.3 mmol)、TOTU(1.692 g，5.16 m〇l)與 DIPEA(1.46 ml ’ 8.60 mmol)。2 小時後，混合物依 序&飽和NaHC03水溶液與鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂脫 過渡’蒸發。粗產物(2.2g)未再純化即用於下一個步驟。 I·2) 5~氣-噻吩-2-羧酸((S)-2-胺基-3-氮雜環庚烷-1-基-3-側 氧基-丙基)_醯胺鹽酸鹽（中間物15): m 取中間物 14(1.848 g，4.30 mmol)經 30 ml 4NHC1 之二 •溶液處理。混合物完全轉化後，蒸發至乾。得到中間 物15粒產物（1.8 g)，其未再純化即用於步驟5.6。 5.3) 1-笨曱基硫基·3·溴_2_氯·苯（中間物16): 於氩氣下’在含苯基·曱硫醇（14.8 g，119,36 mmol)之 175 ml DMF 攪拌溶液中添加 Cs2C〇3(38.89 g，119.36 200948366 • -.一 . ... ， __ ·.··.. ..匕· :·...... ·. - · .····. , . . . · . ·... ..... ‘ · ·- '·，· ..... . .· · .·., . ·· · mmol)。10 分鐘後，添加 1-溴-2-氣-3-氟-笨(25 g，11936 mmol)之25 ml DMF溶液’續於室溫下搜掉—夜後，於8〇〇c 下攪拌3小時。冷卻後，以乙酸乙酯/水稀釋混合物，依序 以1 N HC1與鹽水洗務。有機層經硫酸鎮脫水，過滤，蒸 發。經石夕膠層析法純化’產生22 g(59 %)之非晶形無色固體。 5.4) 4-(3-苯曱基硫基-2-氣-笨基)-嗎琳-3-酮（中間物17): 取中間物 16(10 g，31.38 mmol)經嗎琳_3-酮（389 mg， 3.85 mmol)依據1.6)說明之製程處理。 ❹ 經矽膠層析法(正庚烷-乙酸乙酯）後之產量：7 2 g(68 %)。 5.5) 2_氣_3-(3_側氧基-嗎淋基)_苯確酿氯（中間物18): 取中間物17(1 g，3.05 mmol)採用1.7)說明之製程轉化 成標題續酿氣化合物。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 5.6) 5-氯-噻吩_2_羧酸{(s)-3-氮雜環庚烷-1-基_2-[2-氣 -3_(3·側氧基-嗎啉基)-笨磺醯基胺基]_3_側氧基-丙基}醯❹ 胺： 取中間物 14(319 mg，0.97 mmol)與中間物 18(300 mg， 0.97 mmol)採用1.8)說明之製程偶合。混合物經輩備性 HPLC純化。冷凍乾燥後之產量：192 mg，33 %，無色非 晶型固體。 MS(ES+) : m/e = 603.1 / 605.2，氣型態。 82 200948366 貝例6 . 5-氣塞吩-2-緩酸{(S)-3-氮雜環庚燒_ι_基_2_[5_乳 -2-甲乳基-3 -(3 -側氧基-嗎琳-4-基)-苯續酿基胺基]侧氧基 -丙基}-醯胺 6.1) 1-本曱基硫基-3-溴-5-氟-2-甲氧基-苯（中間物19): 取1，3_二溴-5·氟-2·曱氧基-苯(14.2 g，50 mmol)、苯基 -甲硫醇（5.86 1111，5〇111111〇1)、？(12偏3(1.1458，1.25 111111〇卜 2.5 mol-%)、XantPhos(1.447 g，2.5 mmo卜 5 mol_%)與 DIPEA(17.5 ml ’ 100 mmol)溶於 130 ml 無水脫氣 i，4-二α夸 烧中，加熱至回流3小時。冷卻後，混合物過遽與蒸發。 殘留固體(22g)經矽膠使用正庚烷-ΜΤΒΕ為溶離液層析。產 量：12.42 g，76%。 6.2) 4-(3-本甲基硫基_5_氟_2_曱氧基_苯基)_嗎淋各酮（中間 物 20): 取中間物19(8.18 g ’ 25 mmol)極類似16)說明之製程 轉化成中間物20。產量：5.31 g，61%。 6.3) 5-氟-2-曱氧基-3-(3-側氧基-嗎啉-4-基)_苯磺醯氯（中間 物 21): 取中間物20(1.83 g ’ 5.25 mmol)極類似1 7)說明之製程 轉化成中間物21。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 6.4) (S)-3-[(5-氯-嗟吩_2_羰基)-胺基]-2·[5-氟·2-甲氧基-3-(3-側氧基-嗎琳-4-基)-苯續酿基胺基]_丙酸曱酿（中間物22): 83 200948366 、· . . · -· ·♦· - ·. · . .. .... ·_ . 取中間物21(1.70 g，5.25 mmol)與中間私 mmo_貞似3.3)說明之製程轉化成中間物2 純化即用於下—個步驟。 未再 •胺基]_2办氟^甲氧 側軋基-嗎啉-4-基)_苯磺醯基胺基]_丙酸（中广 取中間物22(0.99 g，1.8 mmol)極類似 3) · 轉化成中間物23。粗產物未再純化即用於下程 6.6) 5-氣-嗟吩_2·竣酸{(s)_3·氮雜環庚燒-=Γ則氧基·嗎琳傷苯續酿基胺基]側氧基: 取中間物23(225 mg，〇.42 mm〇1)與氮雜環庚 卜 〇,462 mm〇1)極類似3.5)說明之製程，使用DMF作為溶劑進 行偶合。混合物經製備性HPLC純化。冷凍乾燥後之產量： 199mg ’ 77% ’ 無色非晶型固體。MS(ES+):m/e = 6i7i / 619.1 ’乳型態。 實例7:5-氣-嗟吩_2-羧酸{(8)_3_(4—環丙基_派畊_1_基)_3-侧氧基-2-[3-(2-侧氧基底咬_1_基)_2_三氟曱基_苯續酿基胺 基]丙基}酿胺三氟乙酸鹽 7.1) 1-苯曱基硫基_3_溴_2_三氟曱基_苯（中間物24): 取苯基-甲硫醇(4.g g’ 37.0 mmol)經自商品取得之ι_ 溴-3-氟-2-三氟曱基-苯（1〇.〇 g，41.1 mmol)，依極類似步驟 84 200948366 製减理。操作後之粗產摩.5 g)未再層析純 化即用於下一個步驟。 7.2). ι·(3_笨甲基硫基1三氟甲基_笨基卜辰咬a,中間物 25) · 取中間物 24(10.5g，30.24 mmol)與旅咳 _2嗣(359 Ο ◎ =mm，類似步驟…說明之製程進行偶合。經過操 =)’。油狀粗產物时膠層析法純化（正庚烧_乙酸乙醋 產量：2.4g，16%(2個步驟） ^ 3-(2錢基.祕丨你三㈣㈣賴氣（中間物 取中間物25(2.3g，6.3mm〇l)極類如， 化成中間物26。粗產物未再純化即^製程轉 取ϋ本績酿基胺基駿曱酿（中間物27): 取 Τ 間物 26(2.14 g，6.27 ώ … mmol)極頬似 、中間物9(2.15 g，5.7 產物經製備.5 仃偶合，形成中間物27。粗 二。“性HPLC純化，與冷料燥。產量：…呵， 7·5)⑻，-氣㈣㈣基)-胺基叫仰氧基顧 85 200948366 •’..... - - ... . ： ......·...· · · ' …-..... .... .... - - ·, .- . ·. · · · ^ - · · - . · . ·· . , .·.·、- -1-基)-2-三氟曱基-苯續酿基胺基]-丙酸（中間物28): 取中間物27(738 mg，I·3 mm〇l)極類似3.4)說明之製程 轉化成中間物28。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 7.6) 5-氯塞吩-2-羧酸{(S)-3-(4_環丙基-旅畊-1-基)-3-側氧 基-2-[3-(2-侧氧基-哌啶-1-基)_2_三氟曱基-苯磺醯基胺基] 丙基}醯胺三氟乙酸鹽： 取中間物28(260 mg’〇.43 mmol)與1-環丙基-派畊二鹽 酸鹽（90 mg，0.45 mmol)極類似3.5)說明之製程，使用DMF ❹ 作為溶劑進行偶合。混合物經製備性HPLC純化。冷康乾 燥後之產量：172 mg ’ 52 %，無色非晶型固體。 MS(ES+) : m/e = 662·3 / 664.4，氯型態。 實例8:5-氣-噻吩-2-羧酸{(8)-3-(4-環丙基_哌0井_1_ 基)-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-側氧基底咬_ι_基)_苯續醯基胺 基]-3-側氧基-丙基}-醯胺三氟乙酸鹽
8.1) 1，3-二溴-2-二氟曱氧基-苯（中間物29) : Q 類似（J. Org. Chem. 2005, 3021-3030): 取 2,6-二溴-苯盼(25.19 g，lOOmmol)與 k2C03(16 59 g，120 mmol)溶於180 ml DMF與20 ml水中。添加氣二氣 乙酸納(24.39 g，160 mmol)，混合物加熱至i〇〇〇c 3小時。 冷卻後’產物加水磨製。過濾與洗滌後，產生28 2 g，93%。 8.2) 1-本甲基硫基-3-溴-2-二氟曱氧基-笨（中間物3〇): 86 200948366 取中間物29(28.08 g，93 mmol)依6.1)詳細說明之製程 轉化成中間物30。矽膠層析後之產量：18.78 g，59%，油 狀物。 8.3) 1-(3-苯甲基硫基-2-二氟甲氧基-苯基)-哌啶-2-酮（中間 物 31): 取中間物30(18.64 g，54 mmol)依7.2)詳細說明之製程 轉化成中間物31。產量：8.98 g，46 %，自正庚烷-乙酸乙 〇 酯（4:1)中結晶之固體 8.4) 2-二鼠甲乳基-3-(2-側氧基-°底σ定-1-基)-苯石黃酸氣（中間 物32) 取中間物31(1.563 g，4.3 mmol)進行步驟7.3說明之化 學反應。產量：1.25 g，86 %，自MTBE-正庚烷(9 : 1)中結 晶之固體。 〇 8.5) (S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-2-[2-二氟曱氧基-3-(2-側氧基_旅咬-1-基)_苯續酿基胺基]-丙酸曱S旨（中間物33). 取中間物 32(1.25 g，3.69 mmol)與中間物 9(1.39 g，3.69 mmol)極類似3.3)說明之製程進行偶合，形成中間物33。粗 產物未再純化即用於下一個步驟。 8.6) (S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-2-[2-二氟曱氧基-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-丙酸（中間物34): 87 200948366 ' ' i·.. 1 ' - ····.*... :··-.· · ·' . · ·.,···.·· · • · - - · · ··. : . ...... . ' - . ··..··. .... · ··. - ''·· .…..-. ·.·..-. 取中間物33(2.09 g’3.69 mmol)極類似3.4)說明之製程 轉化成中間物34。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 8.7) 5-氣-嗟吩-2-羧酸{(S)-3-(4-環丙基-π底畊基)_2_[2·二 氟曱氧基-3·(2-側氧基哌啶-丨-基)_苯磺醯基胺基]_3_側氧基 -丙基}-醯胺三氟乙酸鹽： 取中間物34(249 mg，0.45 mmol)與1-環丙基_派〇井二鹽 酸鹽（96 mg’ 0.48 mmol)極類似3.5)說明之製程，使用dmf 作為溶劑進行偶合。混合物經製備性HPLC純化。冷凍乾❹ 燥後之產量：274 mg，79 %，無色非晶型固體。MS(ES+): m/e = 660.3 / 662.4，氣型態。 實例9: l-{(S)-3-[(5·氯-噻吩-2-羰基)_胺基]_2_[2_二氟曱氧 基-3-〇側氧基-略啶-1-基)_苯磺醯基胺基]_丙醯基卜旅咬冰 羧酸乙酯： 取中間物34(258 mg，0.467 mmol)與哌啶-4-羧酸乙酯 (81 mg ’ 0.514 mmol)極類似3.5)說明之製程，使用DMF作❹ 為溶劑進行偶合。混合物經製備性HPLC純化。冷凍乾燥 後之產量：253 mg ’ 78 %，無色非晶型固體。 MS(ES+) : m/e = 691.1 / 693.2，氣型態。 實例10: l-{(S)-3-[(5-氣-嗟吩-2-羰基)_胺基]_2_[2_二氟甲氧 基-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-笨磺醯基胺基]_丙醯基卜哌啶_4_ 綾酸 88 200948366 • ·. . · - ··· · - * ."··'·'· ... ..... · . . ·. · ...· , . ..... . . ,.. . , ... ·: . · ·…' ...v · ........ 取來自實例9之乙酯（l-{(S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺 基]-2-[2-二氟-曱氧基-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基胺 基]-丙醯基}-哌啶-4-羧酸乙酯）(128 mg ’ 0.185 mmol)經 LiOH(222 μ卜 0.555 mmo卜 2.5 N 水溶液），於 THF/乙醇/ 水(2 m卜1 m卜0.5 ml)中處理。2.5小時後，使用2 N HC1 調整反應至pH=l-2，再以30 ml水稀釋。產物自水層中結 晶，可以過遽分離。產量：54 mg，44 %，無色結晶。 MS(ES+) : m/e = 663.4 / 665.4，氣型態。 ❹ 實例11 : 5-氣噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-側氧 基-哌啶-1 -基）-苯磺醯基胺基]-3-[4-(3-曱基-[1，2,4]啐二唑 -5-基)-π辰咬-1-基]-3-側氧基-丙基酿胺： 取含來自實例10之l-{(S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺 基]-2-[2_二氟甲氧基-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-笨磺醯基胺 基]丙隨基卜'定-4-敌酸(69 mg，0.104 mmol)之 DMF(1 ml) 與 DIPEA(91 μ卜 0.52 mmol)經 TBTU(35 mg，0.109 mmol) ❹ 與HOAT(3 mg ’ 0.021 mmol)處理，攪拌2分鐘後，添加 N-經基-乙脒(9 mg ’ 0.115 mmol)。續於室溫下援摔1 25小 時。然後於110°C下加熱反應混合物2小時。混合物經製 備性HPLC純化。冷凍乾燥後之產量：44mg，60%，無^ 非晶型固體。MS(ES+) : m/e = 701.2 / 703.2，氣型維 /”、 實例12 : 5·氯-嗟吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯m(2_側氧基_ 哌啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-(4-曱基-派畊小基)_3•側氧^ 89 200948366 丙基]-醯胺三氟乙酸鹽： 12.1) 1-笨曱基硫基-3-溴-2-氯-5-氟-苯（中間物35): 取得自商品之1，3-二〉臭-2-氣-5-氣-苯(25 g ’ 86.7 mmol) 依6.1)說明之製程轉化成中間物35。操作後殘留之固體(33 g)經矽膠使用正庚烷-乙酸乙酯（4: 1)為溶離液層析。產量： 16 g，56%。 12.2) 1-(3-苯曱基硫基-2-氣-5-氟-苯基)-哌啶-2-酮（中間物 36) ： 取中間物 35(4 g ’ 12.06 mmol)與旅咬-2-酮（1.434 g， 14.47 mmol)極類似步驟1.6)說明之製程進行偶合。經過操 作後，油狀粗產物經矽膠層析法純化(正庚烷-乙酸乙酯4 : 1)。 產量：1.8 g，43 % 12.3) 2-氯-5-氟-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯氣（中間物 37) ： 取中間物36(1.8 g，5.14 mmol)極類似1.7)說明之製程 轉化成中間物37。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 12.4) (S)-2-[2-氣-5-氟-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基胺 基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)_胺基]_丙酸曱酯（中間物38): 取中間物 37(1.63 g，5 mmol)與中間物 9(1.31 g，5 mmol) 極類似3.3)說明之製程進行偶合，形成中間物38。粗產物 200948366 • . . ·· .- .. - --.······>·' - · ·++·· 未再純化即用於下一個步驟。 ~1-基)-苯續酿基胺 間物39): 12.5) (S)-2-[2-氣-5-氟-3-(2-側氧基-π辰唆 基]-3-[(5-氯-β塞吩-2-幾基)·胺基]-丙酸（中 取中間物38( 1.10 g，1.99 _1)極類似3 4)說明 轉化成中間物39。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 12.6) 5-氯嚷吩-2-敌酸[⑻-2_[2_氣_5|3_(2_側氧基-旅咬 -1-基)-苯石黃醯基胺基]-3-(4-曱基-派0井_1_基)_3_側氣美-丙 基]-醯胺三氟乙酸鹽： 取中間物39(300 mg ’ 0.56麵〇1)與^曱基_0底啡(55 8 1^，0.56 111111〇1)極類似3.5)說明之製程，使用〇1^作為溶 劑進行偶合。混合物經製備性HPLC純化。冷;東乾燥後之 產量：234 mg ’ 57 % ’ 無色非晶型固體。MS(ES+): m/e = 620.3 實例13 :5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-氣-5-氟-3-吡咯啶-ΙΟ 基-苯磺醯基胺基)-3-(4-曱基-哌畊-1-基)-3-侧氧基-丙基]-醯 胺三氟乙酸鹽 13」）1-(3-苯曱基硫基-2-氣-5-氟-苯基)-°比咯啶（中間物40): 取中間物 35(1 g，3.02 mmol)、吡咯咬(0.257 g，3.62 mmol)、Pd2dba3(55 mg，〇.〇6 mmo卜2 mol-%)、BINAP(75 mg， 0.12 mmol，4 m〇1_%)與 Na〇tBu(376 mg，3.92 mmol)懸浮於 25 ml無水脫氣甲笨中，於氬氣下回流2小時。完全轉化後， 反應混合物冷卻，以30 ml H2〇與乙酸乙酯萃取純化。有機 200948366 層經硫酸鎂脫水，與蒸發’形成油狀物。產物未再純化即 用於下一個步驟。 13.2) 2-氣-5-氟-3-吡咯啶-1-基-苯磺醯氯（中間物41): 取中間物40(1.1 g，3.42 mmol)極類似1.7)說明之製程 轉化成中間物41。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 13.3) (S)-2-(2-氣-5-氟-3-吼咯啶-1_基-苯磺醯基胺基)_3_[(5_ 氯-噻吩-2-羰基)-胺基]-丙酸曱酯三氟乙酸鹽（中間物42): ❹ 取中間物41(894 mg ’ 3 mmol)與中間物9(788 mg，3 mmol)極类員似3.3)說明之製程進行偶合，形成中間物42。粗 產物使用製備性HPLC純化。冷凍乾燥後之產量：0.23 g， 12%。 13.4) (S)-2-(2-氣_5·氟-3-吼咯咬基-苯磺醯基胺基)_3-[(5-氯-β塞吩-2-擬基)-胺基]-丙酸（中間物43): 取中間物42(230 mg ’ 0.44 mmol)極類似3.4)說明之製❹ 程轉化成中間物43。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 13.5) 5-氯-嗟吩-2-竣酸[⑻·2_(2|5|3_π比洛咬小基苯 磺醯基胺基)-3-(4-甲基-哌畊_丨_基)_3_侧氧基_丙基]_醯胺三 氟乙酸鹽 取中間物43(240 mg ’ 〇.47 mmol)與1-曱基-旅《井(47.1 mg’ 0.47 mmol)極類似3·5)說明之製程進行偶合。混合物經 92 200948366 製備性HPLC純化。冷凍乾燥後之產量：121 mg，37 %， 無色非晶型固體。MS(ES+) : m/e = 592.1/594.1 ,氯型態。 實例14:5-氯-η塞吩_2_叛酸[⑻_2_[2_氣_3_(2_側氧基_„比咯啶 _1_基）_苯磺醯基胺基]-3-(4-甲基-哌畊-1-基)_3_側氧基-丙 基]-醯胺三氟乙酸鹽： 14.1) 1-(3-苯甲基硫基_2_氣_苯基)_D比咯啶_2_酮（中間物44): 取中間物35(35呂，313.6 111111〇1)與吡咯啶_2-酮（11.396 〇 g，U3.91 mmoD極類似步驟1.6)說明之製程進行偶合。經 過操作後，粗產物未再純化即使用。 14_2) 2-氣-3-(2-側氧基-吼咯咬_1_基)_苯績醯氣（中間物45): 取中間物44(3.0 g，9.44 mmol)極類似17)說明之製程 轉化成中間物45。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 14.3) (S)-2-[2-氯-3-(2-側氧基比咯啶+基）_笨確酿基 © 基]_3-[(5_氣·噻吩-2-羰基)-胺基]-丙酸甲酯（中間物46) 土 取中間物45(2.647 g，9 mmol)與中間物9(2 364 ， mmol)極類似3.3)說明之製程進行偶合，形成中間物g ’ 9 產物未再純化即用於下一個步驟。 。粗 酿基胺 14.4) (S)-2-[2-氯-3-(2-側氧基“比π各咬小基）_笨# 基]乳-嘆吩幾基)-胺基]-丙酸（中間物47) / 取中間物46(4.6 g，8.84 mmol)極類似3 4)說明 93 Ο 0 - - ' ： ： ,. .-·. ..— .... - .... -.:....‘. ... ·.-. .. ； · ·.. -. — ' 轉化成中間物47。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 14.5) 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氣-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-苯石黃酿基胺基]-3-(4-曱基-旅。井-1 -基)-3-側氧基-丙基]·* 醯胺三氟乙酸鹽： 取中間物 47(200 mg，0.39 mmol)與 1-曱基-α底σ井(39.6 mg，0.39 mmol)極類似3.5)說明之製程進行偶合。混合物經 製備性HPLC純化。冷凍乾燥後之產量：70.4 mg，26 %， 無色非晶型固體。MS(ES+) : m/e = 588.2/590.2，氯型態。 實例15 . 5-氮-11 塞吩-2-竣酸{(S)-2-[2-氣-3-(2-侧氧基-π比洛π定 -1 -基)-苯石黃酸基胺基]-3-側乳基-3-旅命-1 -基-丙基}-酸胺· 取中間物 47(150 mg，0.3 mmol)與派α井(25.5 mg，0.3 mmol)極類似3.5)說明之製程進行偶合。混合物經製備性 HPLC純化。冷凍乾燥後之產量：14.5 mg，7 %，無色非晶 型固體。 MS(ES+) : m/e 二 574.2/576.2，氣型態 實例16 : 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[5-氟-2-曱基-3-(2-側氧基-°比洛咬-1 -基)-苯續酿基胺基]-3-[4-(2-曱氧基-乙基)-派0井-1_ 基]-3-側氧基-丙基}-醯胺三氟乙酸鹽： 16.1) 3-溴-5-氟-2-曱基-苯基胺（中間物48): 在含鐵粉(325篩目，2.25 g，40.3 mmol)之30 ml水與 80 ml異丙醉中添加含自商品取得之1->臭一5 -乱-2-曱基-3-石肖 94 200948366 -· * ···..···· . ' .... . …:r . .. .. . ......... . ..,. 基-苯(3.04 g ’13 mmol)之45 ml異丙醇與丽/…46 g，27 3 mmol)。所得混合物於HMC下加熱2小時。蒸發排除大部 份異丙醇後，以乙酸乙酯萃取水溶液3次。合併之有機層 經水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，蒸發。粗產物^ 再純化即用於下一個步驟。 16.2)卜〇溴氟_2-曱基-苯基)-吡咯啶-2-酮（中間物49): a) 取含中間物 48(2.92 g ’ 14.3 mmol)之 DCM(23ml)與吡咬 Ο (1.5 ml ’ 18.59 mmol)經 4-氣-丁醯氣（1.6 m卜 14.3 mmol) 之DCM(7 ml)溶液處理，於室溫下攪拌125小時。反應 混合物蒸發至乾，所得固體溶於MTBE與乙酸乙醋。以 水與鹽水洗滌後，經硫酸鎂脫水，溶液過濾，與蒸發。 產物於靜置時結晶（3.8 g)。 b) 於氬氣下，分3份添加KOtBu(1.47 g，13.09 mmol)處理 含3.67 g(11.9 mmol)此產物之DMF(40 ml)。於室溫下搜 拌1小時後’混合物倒至1NKHS04水溶液（150 ml)上， 〇 5分鐘後加水（150 ml)。以MTBE萃取水溶液3次。合併 之有機層經水與鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水，過渡，蒸發。 粗產物經矽膠層析法純化。產量：1.728 g，53%。 )1 (3-本曱基硫基_5·氟_2_甲基-苯基)-t»比略咬_2·酮（中間 物 50): 取中間物49(1.714 g，6.3 mmol)依6.1)說明之製程轉化 成中間物50。操作後殘留之固體經矽膠使用正庚烷·乙酸乙 95 200948366 醋（fD為溶離液層析。產量：1.476 g，鳩。 基)-苯石黃醯氣（中間 16.4) 5-氟-2-甲基-3-(2-側氧基』比咯咬 物 51): 取 T 間物 / avj U1g，二 J limiulj称来 /y <裝桎 頌似1 7)說明之 轉化成中間物37。粗產物未再純化即用於下丄個牛驟 "二且[(5-亂_°塞吩_2省基)胺基氟-2-甲基-3-(2-側乳基“比略咬小基)_苯確醯基胺基]_丙酸甲則中間物卻 取中間物51(873 mg，2.3 mmol)與中間物9(787呵， 2.09mmolm類似3.3)說明之製程轉化成中間物52。粗產物 未再純化即用於下一個步驟。 16.6) (S)_3_[(5-氣-喧吩_2_夢炭基)_胺基M pu甲基_3普 側氧基-n比咯啶-1-基)-苯磺醯基胺基]_丙酸（中間物53): 取中間物52(236 mg’ 0.455 mmol)極類似3 4)說明之製 程轉化成中間物53。粗產物未再純化即用於下一個步驟。〇 16.7) 5·氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[5-氟-2-甲基-3-(2-侧氧基-吡 咯啶-1-基）-苯磺醯基胺基]-3-[4-(2-曱氧基-乙基）_哌畊-卜 基]-3-側氧基-丙基}-酿胺三氟乙酸鹽： 取中間物53(183 mg’0.363 mmol)與1-(2-曱氧基-乙 基)·旅啡(58 mg ’（U99 mmol)極類似3 5)說明之製程，使用 DMF作為溶劑進行偶合。混合物經製備性HpLC純化。冷 96 200948366 ...... · .·· . - . . " · · ·， · · --. · •‘ · · ·· · * - - ·· · ··：--· · .-.. .-.···. ··_··.·... . _ . . · · 凍乾燥後之產量：217 mg ’ 80 % ’無色非晶型固體D MS(ES+) : m/e = 630.1，632.1，氯型態。 實例17: 5_氯-嘆吩_2_羧酸[⑻·2_[2_二氟甲基·3_(2-側氧基 -吼冬啶小基>苯磺醯基胺基]_3_(4_曱基_旅畊_丨_基)_3_側& 基-丙基]-醯胺三氟乙酸鹽 17.1) 1,3-二溴-2-二氟曱基-苯（中間物54): 取 2,6-二溴-苯曱醛（5.96 g，22.5 mm〇1)(依 j 〇rg 〇 Chem.，2003, 5384-5387之說明製備）置入塗覆鐵弗龍之燒瓶 中’溶於 DCM(200 ml)。慢慢添加 BAST(9.96 g，45 mmol)， 於室溫下擾拌反應混合物6小時。於冰冷卻下，慢慢添加 反應混合物至激烈攪拌之飽和NaHCCb水溶液(4〇〇ml)中。 1小時後分層’水層經DCM萃取3次。合併之有機層經水 洗滌2次。經硫酸鎂脫水，過濾，蒸發至乾。粗產物未再 純化即使用。 ❹ 17.2) 1-本甲基硫基-3->臭-2-二氣曱基-苯（中間物55): 取中間物54(7.25 g，22.75mmol)依6.1)說明之製程轉 化成中間物55。操作後殘留之固體經矽膠使用正庚烧_乙酸 乙醋為溶離液層析。產量：2.035 g，27 %(2個步驟）。 17.3) 1-(3-本曱基硫基-2·二I曱基-苯基)·〇比略咬(中間 物 56): 取中間物55(2.008 g，6.1 mmol)與吡咯啶_2-酮(0.623 97 200948366 g，7.32 mmol)極類似步驟1.6)說明之製程進行偶合。經過 操作後’油狀粗產物靜置一夜後結晶，使用MTBE磨製。 產量：1.216 g，60 % 17.4) 2-二氟曱基-3-(2-側氧基-吼咯啶-1-基)_苯磺醯氣（中間 物 57): 取中間物56(1.2 g，14.4 mmol)極類似1 7)說明之製程 轉化成中間物57。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 〇 17.5) (S)-3-[(5_ 氣·α塞吩_2·羰基)-胺基]-2-[2-二氣曱基-3-(2· 側氧基-^比11各咬-1 -基)-苯石黃酿基胺基]-丙酸曱g旨（中間物58): 取中間物 57(1.58 g ’ 2.88 mmol)與中間物 9(1〇85 g， 2.88 mmol)極類似3.3)說明之製程進行偶合，形成中間物 58。粗產物經矽膠層析純化。產量：138 mg，9%。 17.6) (8)-3-[(5_氣-°塞吩-2-幾基)-胺基]-2_[2_二|^甲基_3-(2_ 侧氧基_σ比洛咬-1·基)_苯續酿基胺基]-内酸（中間物59): ❹ 取中間物58(138 mg ’ 0.257 mmol)極類似3 4)說明之製 程轉化成中間物5 9。粗產物未再純化即用於下_ __個步驟。 17.7) 5-氣-噻吩-2-羧酸[(8)-2-[2-二氟甲基_3_(2_側氧基_吡咯 啶-1-基)-苯磺醯基胺基]_3_(4·曱基_〇辰畊小基)·3_側氧基-丙 基]-醯胺三氟乙酸鹽： 取中間物59粗產物(270 11^)與丨·甲基_哌畊(32 μ1, 98 200948366 . ... ·.. - ... . · ·. 0.283 111111〇1)極類似35)說明之製程，使用1)河17 〜4 行=合。混合物經製備性HPLC純化2次。冷 產量：63 mg ’ 34%(2個步驟），無色非晶型固體。’、 MS(ES+” m/e = 604.0/606.1，氯型態。 實例18:5_氯“塞吩-2-叛酸[(S)-2-(2-乙基-3-吼淀_2_基_苯石黃 酿基胺基)-H(S)-3_甲基-嗎琳_4_基)_3_側氧基_丙基]_醯胺鹽 酸鹽： ❹ 18.1) 2-(3->臭-2_乙基苯基)_n比啶（中間物6〇): 於室溫與氬氣下滴加iPrMgC1之溶液（16 5〇⑹，2M THF溶液，33 mm〇1.)至中間物4(7 92 g，3〇醜〇1)中後於 65°C下加熱1.5小時。經由針筒添加混合物至冷卻至〇〇c 且於氬氣下之含無水ZnCl2(4.1 g，30 mmol)之無水THF溶 液（15mL)中。所得懸浮液於室溫下攪拌3〇分鐘。然後添加 臭比啶(2.87 m卜 30 mmol)與 PdCl2*dppf(1.22 g)，混合物 回流2小時。小心添加5%檸檬酸溶液（15〇mL)中止反應混 Ο 合物之反應，以乙酸乙酯萃取(2 X 200ml)。有機層依序經 5%檸棣酸溶液(150ml)與鹽水洗滌（i5〇mi)，經硫酸鈉脫水， 過滤，減壓蒸發。粗產物經石夕膠層析法，使用乙酸乙酯/環 己烷溶離，產生4.7g(60 %)標題化合物之無色油狀物。 18.2) 2-乙基-3-吼啶-2-基-苯磺醯氣（中間物61): 在含中間物 60(17.94 g，68.46 mmol)之無水 THF( 120 ml) 溶液中’於-780C與氬氣下滴加n_BuLi(2 5 M，3〇 12 m卜 99 200948366 75.31 mmol)，其滴加速度應避免溫度上升超過-60°C。於 -78°C下1小時後，以s〇2處理反應混合物’於室溫下以戊 烧稀釋，過遽，以戊烧洗滌，產生17.3 g相應亞續酸裡， 並存放在氬氣下，產量：99%。 於室溫及氬氣下，在含亞績酸裡（1.09 g ’ 4.30 mmol) 之 DCM(20ml)溶液中分批添加 NCS(0.75 g，5.59 mmol)。於 室溫下1.5小時後，以謎（1〇〇 ml)稀釋反應混合物，依序以 水(40 ml)與鹽水(40 ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，減壓 蒸發。粗產物經矽膠快速層析法。使用醚/戊烷之〇至100% ❹ _溶液溶離’產生0.936 g中間物61之黃色油狀物，產量： 77% 〇 18.3) 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-乙基-3-吡啶-2-基-苯-磺醯 基胺基)-3_((S)-3-甲基-嗎啉_4_基)-3-侧氧基-丙基]-醯胺鹽酸 鹽： SOL· · 取5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-胺基-3-((S)-3·甲基-嗎啉 冰基侧氧基-丙基]-醯胺（中間物3)(95 mg，0.287 mmol) 〇 溶於 2 ml DCM 與 DIPEA(151 μ卜 0.861 mm〇l)。慢慢添加 含中間物61(81 mg，0.287 mmol)之2 ml DCM，攪拌反應 1.5小時。然後蒸發溶液至乾，經製備性HpLC純化。冷凍 乾燥後，得到標題化合物之無色非晶型固體。產物溶於2 〇如1 水’添加150 pMNHCl之二呤烷溶液。溶液再度冷凍乾燥。 產量：77 mg，44% °MS(ES+): m/e = 577.1 / 579.卜氣型 ^。 100 200948366 . .... ..... · ·'·.·. /······. · - ... · ； ... .. .·.·.· .... . ..... · ·- . ... • - · · · · · · 實例19:5-氣-噻吩_2-绫酸[(8)_2-[2-乙基_3-(1-氧-吡啶-2-基)-苯石黃盤基胺基]-3-((S)-3-甲基-嗎琳_4-基)-3-側氧基-丙 基]-醯胺 取實例18之5-氣-噻吩_2_羧酸[〇2_(2_乙基_3_吡啶 -2-基-苯磺醯基-胺基)-3-((S)-3-曱基-嗎啉_4-基)-3-側氧基- 丙基]-醯胺鹽酸鹽（34 mg ’ 〇.〇55 mmol)溶於DCM(2 ml)，以 2 N NaOH水溶液萃取2次。分離有機層，以MCpBA(27 mg，0.11 mmol)攪拌處理π小時。然後以DCM(2〇 ml)稀釋 混合物，以飽和NaHC〇3水溶液（1〇 m〇萃取5次。合併之 水層經DCM絲。合併之有機層經1N漏η水溶液萃取 4次(1〇ml)。合併之水層使用2ΝΗα酸化(阳〜丨），以dcm 萃取3次。合併之有機層經硫酸鎂脫水，過渡，蒸發 7產 1:再經製備性HPLC純化與冷魏燥。產量：2〜 MS(ES+) : m/e = 593.2 / 595.2 ’ 氯型態。 〇實例^ 5_氯-嗔吩-2-竣酸[(S)-2-[H5_氣小甲基_2_側氧基 -12·二氫-吼咬·3·基)_2乙基·苯磺醯基胺基]_3_(⑻甲基_ 嗎琳基)-3-側氧基-丙基]-醯胺： ^ 20项你笨甲基硫基-2·乙基_苯基)4,4,55四甲基⑴ 一氧硼戊環（中間物62): ’ 取含中間物 5(10 g，32.6 mmol)、4,4,5,5,4，，4，,5，,5·-八甲 = ·[2,2’]聯[Π，3,2]二氧硼戊環](116 g，45 6 mm〇1)與 Ac(12.8 g ’ 130.2 mmol)之 DMS〇(35 ml)混合物於氬氣與 200948366 • · . · · * ' ·· - - * » '"·. · · . ··*,·'· .' · .、：···· . r . · · · μ, , · · · * ,.. • · . · . · · , . -.·+··-·. . · . :· ' ' ·； .-' - .... .... V .. - . , .. ...- 室溫下攪拌15分鐘’然後添加pdCl2(dppf)(1.2 g，1.63 mmol)，於H〇°c下加熱混合物2.5小時。冷卻至RT後， 以乙酸乙酯（3〇〇 ml)稀釋混合物，以水(2x 400ml)與鹽水(200 ml)洗滌’經硫酸鈉脫水與減壓蒸發。粗產物經矽膠層析法， 使用醚/戊烷之〇至5%醚溶液溶離，產生8 g標題化合物， 產率=77%，黃色油狀物。 20.2) 3·溴-i_曱基-1H-吡啶-2-酮（中間物63): 於〇°C與氬氣下，在含3-溴-吡啶-2-醇(2.06 g，11.5 mmol·)之 DMF(10 ml)溶液中分批添加 NaH(60%，0.50 g， 12.64 mmol)。30 分鐘後，滴力σ 甲基蛾(0-79 m卜 12.64 mmol) ’ 於室溫下攪拌反應混合物15小時。以乙酸乙酯（100 ml)稀 釋混合物，以水(2x 200ml)與鹽水（100 ml)洗滌，經硫酸鈉 脫水與減壓蒸發。粗產物經矽膠層析法，使用乙酸乙酯/環 己烷之0至50%乙酸乙酯溶液溶離，產生〇.92g中間物63， 產率=42%，黃色油狀物。 20.3) 3-(3-苯曱基硫基-2-乙基-苯基)小曱基-1H-吡啶-2-酮 (中間物64): 取含中間物 63(0.9 g，4.79 mmol)、中間物 62(1.69 g， 4.79 mmol)與 Ba(0H)2*8H20(4.53 g，14.36 mmo)之水（1.0 ml) 與DMSO(lOmL)混合物於室溫與氬氣下攪拌15分鐘。然後 添加 PdCl2(dppf)(0.175, 0.24 mmol)，於 ll〇°C 下攪拌混合 物3小時。冷卻至RT後，以乙酸乙酯（200 ml)稀釋混合物， 102 200948366 - : ..….......- ··： -..... • . ··-··. . · . - . · .·.·.、 ’ · 以水(2x 300ml)與鹽水(200 ml)洗滌，經硫酸鈉脫水與減壓 蒸發。粗產物經矽膠層析法’使用乙酸乙酯/環己烷之〇至 50%乙酸乙酯溶液溶離，產生1 ·〇9 g中間物64之綠色油狀 物，產率=68%。 20.4) 3-(5-氣-1-曱基-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-2-乙基- 苯磺醯氯（中間物65): 取中間物 62(79 mg，0.235 mmol)溶於 3 ml DCM，以 〇 水（21 μΐ ’ 1.175 mmol)、AcOH(67 μΐ，1.175 mmol)與 S〇2Cl2(95 μ1，1.175ππηο1)依據1.7)製程處理。經硫酸鎂脫水 後’蒸發至乾’中間物65粗產物未再純化即用於下一個步 20.5) 5-氣·噻吩-2-羧酸[(S)_2-[3-(5-氣-1-曱基-2-側氧基 _1，2-—虱-π比σ定-3-基)-2-乙基-苯續酿基胺基]_3-((S)-3 -曱基-嗎啉-4-基)-3-側氧基-丙基]_醯胺： 取5-氣塞吩-2-竣酸[(S)-2-胺基-3-((S)-3·曱基-嗎淋-4-基)-3-侧氧基-丙基]-酿胺，中間物3(78 mg，0.235 mmol)溶 於 3 ml DCM/1，4-二嘮烷（1 : 1)與 DIPEA(164 μΐ，0.94 mmol)。慢慢添加含中間物 65(82 mg，0.235 mmol)之 1.5 ml DCM，攪拌反應2小時。溶液蒸發至乾，經製備性HPLC 純化。冷凍乾燥後，得到標題化合物之無色非晶型固體。 產量：35 mg ’ 23 % MS(ES+) : m/e = 641.1 / 643.1，氣型態。 103 . - v_ . . ., .:.. ........... ’ 200948366 • - · . ·...·-···· ..... .·. ' ' ·- - ·..... - 貫例21 : 5-氯-養吩-2-羧酸[(s)_2-[3-(5-氣-1-曱基-2-侧氧基 -I，2-二氫“比啶冬基)_2_曱氧基-苯磺醯基胺基]-3_⑷環丙基_ °辰0井-1-基)·3·側氧基-丙基]_醯胺鹽酸鹽 21.1) 3-';臭、；^曱基_1Η_吡啶_2_酮（中間物63)，大規模製法： 在〇°C之含3-溴-吡啶_2_醇（10 g，57.47 mmol)之 DMF(l〇〇 ml)溶液中，於氬氣下分批添加NaH(6〇%，2 52 g， 63·22 mm〇l)。30 分鐘後’滴加甲基峨(4.29 m卜 68.97 mmol)， 於至溫下攪拌反應混合物15小時。以乙酸乙酯（100 ml)稀 釋混合物，以水(2χ 200 ml)與鹽水（1〇〇 ml)洗滌，經硫酸鈉 脫水與減壓蒸發。粗產物未再純化即用於步驟21.5)。 21 ·2) 2,6-二溴-曱氧基-苯（中間物66) 在 0oC 之含 2,6-二溴-苯酚（30 g，119.09 mmol)之 DMF(160 ml)溶液中，於氬氣下分批添加NaH(60%，5·72 g ’ 142.91 mm〇1)。3〇 分鐘後，滴加曱基碘（7 78 125.05 mmol)，於室溫下擾掉反應混合物4小時。以乙酸乙酯（100 - 〇 ml)稀釋混合物，以水(2x2〇〇 ml)與鹽水（100 ml)洗蘇’經硫 酸鈉脫水與減壓蒸發。粗產物經矽膠層析法純化(溶離液：
AcOEt/環己烷 1/4)。產量：29.08 g，92 % 21.3) 1-苯甲基硫基各溴_2_甲氧基苯（中間物67): 取中間物66(42 g，157.94 mmol)類似6.1)說明之製私 轉化成中間物67。添加150 ml H20中止反應。以乙酸乙酯 萃取(3次)後，合併之有機層經水洗滌，經硫酸鈉脫水’蒸 104 200948366 · - .. . f - · ... ·· +··..-··. - ,· 5 . . .. ·. • *·· · ... ... ^ . . · · 發至乾’產物經矽膠層析法純化(環己烷/乙酸乙酯100/0 至 4/1)。 產量：45 g，92 % 21.4) 2-(3-苯曱基硫基_2_曱氧基-苯基）-4,4,5,5-四曱基 -[1，3,2]二氧硼戊環（中間物68): 取含中間物 67(5 g ’ 16.17 mmol)、4,4,5,5,4，，4，，5，，5，-八 甲基-[2,2’]聯[[1，3,2]二氧硼戊環](5.75 g，22.64 mmol)與 ❹ KOAc(6.35 g，64.68 mmol)之 DMSO(100 ml)混合物於室溫 與氬氣下攪拌15分鐘。然後添加PdCl2(dppf)(0.66 g，0.81 mmol) ’於110oC下加熱混合物16小時。冷卻至RT後， 以乙酸乙S旨（300 ml)稀釋混合物，以水(2χ 400 ml)與鹽水 (200 ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，與減壓蒸發。粗產物經矽膠 層析法純化（以環己烷/乙酸乙酯之〇至5 %乙酸乙醋溶液溶 離）。產量：5.24 g，91%。 Ο 21.5) 3-(3-本曱基硫基-2-曱氧基-苯基)-1-甲基-1H-。比11定_2_ 酮（中間物69) 取含來自步驟21.1之中間物63(1.58 g，8.42 mm〇l>、 中間物 68(3 g ’ 8.42 mmol)與 Ba(OH)2 ; 8H20(7.97 g，25.26 mmol)之水（1.82 ml)與DMSO(17 ml)混合物於室溫與氩氣下 攪拌 15 分鐘。然後添加 PdCl2(dppf)(0.344 g，0.42 mmol)， 於110°C下加熱混合物4小時。冷卻至RT後，以乙酸乙醋 (200 ml)稀釋混合物，以水(2x300 ml)與鹽水(200 ml)洗蘇， 105 200948366 經硫酸鈉脫水’與減壓蒸發。粗產物經矽膠層析法純化。以 DCM/MeOH之0至2% MeOH溶液溶離，產生0.812 g，產 率=29 %中間物69。 21.6) 2-甲氧基-3-(1-曱基-2-側氧基-1，2-二氫-π比咬_3_基)_笨 確醯氣與3-(5-氣-1-曱基-2-側氧基-1，2-二氫-η比咬-3-基)-2_ 曱氧基-苯磺醯氣（中間物70a與70b之混合物） 取中間物 69(1.497 g，4.44 mmol)溶於 20 ml DCM，以 水(0.32 ml ’ 17.74 mmol)、AcOH(l.27 m卜 22.18 mmol)與❹ S02Cl2(1.44 ml，17.74 mmol)於 〇〇C 下處理。於 〇oc 下授拌 5分鐘後，於室溫下攪拌20分鐘。反應再冷卻回〇。<：。添 加10 ml水中止反應。水溶液經DCM萃取(3次），合併之 有機層經冷水洗滌。經硫酸鈉脫水與蒸發至乾，產生1 39 g(產率92%)中間物70a與70b之混合物粗產物（比例：3 : 7)，其未再純化即用於下一個步驟。 21.7) (S)-2-[3-(l-甲基_2_側氧基-1,2-二氫-吼啶-3-基)-2-曱氧❹ 基·苯磺醯基-胺基]-3-[(5-氯-嗟吩-2-羰基)_胺基]•丙酸甲基 酉曰與（S)-2-[3-(5-氣曱基_2·侧乳基-1,2-二氮-n比咬基)_2_ 甲氧基-苯磺醯基-胺基]冬[(5-氣·嘆吩-2-羰基)-胺基]_丙酸 甲酯（中間物71a與71b之混合物）： 取得自步驟21.6)之中間物混合物（1.28 g，3.68 mmol) 依3·3說明之製裎轉化成標題化合物。混合物減壓蒸發，經 矽膠層析法純化；以DCM/戊烷之0至10%DCM溶液溶離。 106 200948366 :.-... . ·.·····..-.· · ... .·.·.· .... .· · - · · . · :. 、 • · ... ·· . . - ·. . - - - - ....... ··.. · · · * 中間物呈2 : 3混合物(71a/71b)用於下一個步驟。 21.8) (S)-2-[3-(l-甲基_2_侧氧基-1,2-二氫比啶-3-基)-2-曱氧 基-笨續醯基-胺基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基胺基]-丙酸與 (S)-2-[3-(5-氯]甲基_2_侧氧基·ι，2·二氫-咐•啶-3-基)-2-曱氧 基-苯續酸基胺基]-3_[(5-氣-嗟吩-2-羰基)-胺基]-丙酸（甲間 物72a與72b之混合物）： 0 取得自21.7)之中間物混合物（1.31 g，2.28 mmol)溶於 20 ml 二σ号烷’添加 NaOH 水溶液（1 N)(4.57 ml，4.57 mmol)。 於室溫下攪拌2小時後，添加HC1水溶液（lN)(9ml)，蒸發 溶劑，添加乙酸乙酯與正丁醇。有機層經硫酸鈉脫水，過濾， 蒸發至乾。固體與二異丙醚磨製，並過濾。產量：1.28 g(100%) 粗產物。該中間物呈2:3混合物(72a/72b)用於下一個步驟。 21·9) 5-氣-嗟吩_2_羧酸[⑻_2_[3_(5_氯小曱基_2·側氧基 _1，2-二氫-吡啶-3-基)-2-曱氧基·笨磺醯基胺基]-3-(4-環丙基-〇 °底°井-1-基)_3-側氧基_丙基]_醯胺鹽酸鹽： 取得自21.8之混合物(400 mg，0.71 mmol)溶於20 ml DCM ’依序添加N-環丙基α底α井（278 mg，0.79 mmol)、 DIPEA(0.56 m卜 3.21 mmol)與 TBTU(252 mg，0.79 mmol)。 於至溫下搜拌16小時後，蒸發溶液至乾，經矽膠層析法純 化（以DCM/甲醇之〇至10%曱醇溶液溶離）。蒸發溶劑後所 得兩份固體分別溶於DCM，然後添加HC1(2 M)之Et2〇溶 液(5 ml) ’蒸發溶劑，產生無色粉末。 107 200948366 • . . . . ..... ..... ..... .. .... · ·. ·..... ... ...... ： · . · 產量：302 mg，60%。（標題化合物），MS(ES+) : m/e = 668。 與 94mg，20%(5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[3-(l-甲基-2-側氧 基-1，2-二氫-吼啶-3-基)-2-甲氧基-苯磺醯基胺基]-3-(4-環丙 基-哌畊-1-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺鹽酸鹽）。 實例22:5-氣-噻吩-2-羧酸[(8)-3-(4-環丙基-哌畊-1-基)-2-(2-曱基-3-吼啶-3-基-苯磺醯基胺基)-3-側氧基-丙基]-醯胺二鹽酸鹽 22.1) 3-(3-溴_2-曱基-苯基)-°比啶（中間物73): 取(3-溴-2-曱基笨基)二羥硼酸(3 g，13.96 mmol)與3-漠0比0定(2.69 ml ’ 27.92 mmol)於曱苯(24 ml)中於氬氣下授拌 後，添加Na2C03(5.18g，48.86mmol)與Pd(PPh3)4(161mg， 0.14 mmol)，反應力σ熱至110°C 48小時。蒸發溶劑後，添力口 乙酸乙酯。有機層經寅氏鹽過遽後，以水洗務，經硫酸鈉脫 水，蒸發至乾，所得產物未再純化即用於步驟22.2。產量： 3.01 g，87 % 22.2) 3-(3-苯曱基硫基-2-甲基-苯基)-π比唆（中間物74): 取含中間物73(3 g ’ 12.09 mmol)之二啐烷溶液(5〇 ml) 於氬氣下攪拌後，添加DIPEA(3.82 ml，24.18 mmc)1)、 xantphos(0.42 g ’ 0.73 mmol)與 Pd2(dba)3(〇.33 g，036 mmol)，反應加熱至100oC。慢慢添加苯基-曱硫醇Q 56 ， 13.3 mmol) ’授拌反應16小時。添加i5〇 mi h2〇中止反靡。 以乙酸乙酯萃取(3次)後，合併之有機層經水洗滌，經硫酸 108 200948366 • .· ' . . . , - · · ·' · ·. ., .'· - . .. - - _ - · · . · 鈉脫水，瘵發至乾所得化合物未再純化即用於步驟22 3。 22.3) 2-甲基-3-«比啶基-苯磺醯氯（中間物75): 取中間物 74(1.33 g，3.19 mmol)溶於 20 ml DCM，以水 (0.23 ml，12.76 mmol)、AeOH(〇 91 m卜 15.95 mmol)與 SO2Cl2(1.03 ml ’ 12.76 mmol)於 〇°c 下處理。於 〇。(：下攪拌 5分鐘後及於室溫下攪拌2〇分鐘後，反應冷卻回到〇〇c;。 添加10 ml水中止反應。水溶液經DCM萃取(3次），合併之 ❹ 有機層經冷水洗條。經硫酸鈉脫水與蒸發至乾，產生1.3 g 中間物75粗產物，未再純化即用於下一個步驟。 22.4) (S)-2-第三丁氧羰基胺基_3_[(5_氯-噻吩_2_羰基)_胺基]一 丙酸曱酯（中間物8): 取自商品取得之(S)_3_胺基-2-第三丁氧羰基胺基-丙酸 (BOC-Dap-OH)(18.09 g，88.56 mmol)-起與 N-經基-琥珀醯 亞胺（16.99 g’ 147.61 mm〇i)與ν，Ν，-二異丙基碳化二亞胺 ❹ （11.43 ml ’ 73.8 mmol)懸浮於1〇〇 ml DCM中，然後慢慢添 加含 5-氯塞吩-2-羧酸（12 g，73.8 mmol)與 DIPEA(25.51 ml ’ 147.61 mmol)之60 ml DCM。於室溫下攪拌混合物2小 時後，冷卻至0。(：，添加TMS-重氮甲烷。於室溫下攪拌反 應2小時。添加HC1溶液(0.5 M)，分離有機層，以H20洗 滌’經硫酸納脫水，過濾’蒸發至乾。所得固體與二異丙基 醚磨製16小時，過濾，以二異丙基醚洗滌，於6〇〇c下真 空乾燥。得到24.4 g粗產物，未再純化即可使用。 109 200948366 22.5) (s)_2·胺基-3_[(5、氣_0塞吩_2_羰基)_胺基]_丙酸曱酯鹽酸 鹽（中間物76): 取33 g(110.24 mm〇i)來自步驟22.4)之中間物8溶於 600 ml乙酸乙醋，添加250 ml HC1(2N乙趟溶液）。於室溫 下攪拌20小時後，過濾反應，固體減壓乾燥。 22.6) (S)-3-[(5-氯-嗟吩_2省基)_胺基]_2_(2_ 甲基_3·β比啶_3· 基-苯石黃酿基胺基)-丙酸曱酯（中間物77): 取中間物 75(0.85 g，3.17 mmol)溶於 1〇 mi DCM 與❹ TEA(1.55 m卜11.11 mmol)。於〇°C下慢慢添加中間物76(876 mg ’ 3.33 mmol)之10 mi DCM溶液，攪拌反應16小時。溶 液瘵發至乾後，經矽膠層析法純化（環己烷/Ac〇Et之〇%至 100%AcOEt 溶液）。產量：589 mg，38% 22.7) (S)-3-[(5-氣噻吩-2-羰基)-胺基卜2-(2-曱基-3-吡啶-3_ 基-苯石黃醯基胺基)-丙酸（中間物78): 取中間物 77(589 mg ’ 1.19 mm〇i)溶於 2〇 mi thF，添 © 加氫氧化鈉（IN水溶液)(2.38 ml，2.38 mm〇i卜於室溫下攪 摔2小時後’添加HC1丨N(2 ml)，蒸發溶劑，添加dcm。 有機層經硫酸納脫水，過濾、，蒸發至乾。固體與二異丙_ 製’並過遽。得到550 mg(產量：96%)粗產物，其未再純化 即用於下一個步驟。 22.8) 5-氣·噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4_環丙基·派畊+基）_2_(2_ 110 200948366 .. .· .-.- . . _ · •…... .. .. ·. 甲基-3-吼啶-3-基-苯磺醯基胺基)-3-側氧基-丙基]-醯胺二鹽 酸鹽： 取中間物 78(202 mg，0.42 mmol)溶於 1〇 ml DCM，依 序添加 N-環丙基哌畊（1〇5 mg，0.84 mmol)及 DIPEA(0.29 m卜 1.68 mmol)與 TBTU(202 mg，0.63 mmol)。於室溫下攪 拌1小時後，溶液蒸發至乾，經矽膠層析法純化（以DCM/ 曱醇之0至10%曱醇溶液溶離）。蒸發溶劑後所得固體溶於 DCM，添加HC1 2M之Et20溶液(5 ml)。蒸發溶劑。產 ❹ 量：163 mg，59%。MS(ES+) : m/e = 588。 實例23:5-氯-噻吩-2-羧酸[(8)-3-(4-環丙基-哌畊-1-基）-2-(2-曱氧基-3-«比啶-4·基-苯磺醯基胺基)-3-側氧基-丙 基]-醯胺鹽酸鹽 23.1) 4-(3-苯曱基硫基_2_曱氧基-苯基)·吼啶（中間物79): 取含吡啶-4-基二羥硼酸(3.85 g ’ 18.77 mmol)、中間物 67(5.81 g，18.77 mmol)與 Ba(0H)2*8H20(ll.84 g，37.55 © mmol)之水(4.06 mi)與DMSO(37 ml)於室溫與氬氣下攪拌15 刀在里。然後添加PdCl2(dppf)(0.69 g，0.94 mmol)，混合物於 ll〇°C下加熱6小時。冷卻至RT後，以乙酸乙酯（2〇〇 ml) 稀釋混合物，以水(2 χ3〇〇 ml)與鹽水(2〇〇 ml)洗滌，經硫酸 鈉脫水，蒸發至乾。粗產物經矽膠層析法純化。以環己烷/ 乙酸乙酯之〇至20%乙酸乙酯溶液溶離，產生2.73 g，產率 =4：70/〇 〇 111 200948366 • '. t -- ..- -- ^ . :-.. , •： ··· r -···.·.. . · - · : ·· ........ ...... ..... ·. ,. 23.2) 2-甲氧基-3-°比咬-4-基-苯石黃醯氯（中間物go): 取中間物 79(2.28 g ’ 7.42 mmol)溶於 20 ml DCM，以水 (0.53 ml ’ 29.67 mmol)、AcOH(2.12 ml，37.08 mmol)與 S02C12(2.4 ird，29.67 mmol)於 0〇C 下處理。於 〇〇c 下授掉 5 分鐘後及於室溫下攪拌20分鐘後，反應冷卻回到〇。(：，添 加水（10 ml)中止反應。水溶液經DCM(3x)萃取，合併之有 機層經冷水洗滌。經硫酸鈉脫水與蒸發至乾，產生2.3 g(產 率92%)中間物80粗產物，其未再純化即用於下/個步驟。 © 23.3) (S)-3-[(5-氯-β塞吩-2-毅基)-胺基]-2-(2-曱氧基比π定 -4-基-苯確醯基胺基)-丙酸曱酯（中間物81) 取中間物80(1，2呂，4.25111111〇1)依3.3)說明之製程轉化 成中間物81。混合物減壓蒸發，經矽膠層析法純化，以DCM/ 戊院之0至10% DCM溶液溶離。中間物直接用於下一個步 驟。 23.4) (S)-3-[(5-氯嗟吩_2_魏基)-胺基]-2-(2-曱氧基-3-%嘴❹ -4-基-苯磺醯基胺基)-丙酸（中間物82): 取中間物 81(1.08 g，2.12 mmol)溶於 20 ml THF，添加 虱氧化納（1 N水溶液)(4.24 ml ’ 4.24 mmol)。於室溫下搜掉 16小時後’添加1 N HC1(9 ml)，蒸發溶劑，添加正丁醇。 有機層經硫酸鈉脫水’過濾’蒸發至乾。1 〇5 g(產量：99〇/0 粗產物。該中間物直接用於下一個步驟。 112 200948366 23.5) 5_氣-嗔吩_2_羧酸[(S)_3_(4_環丙基_派畊_1_基)_2_(2_曱 氧基-3-°比咬-4-基-苯續醯基胺基)_3_側氧基_丙基]-醯胺鹽酸 鹽 取中間物 82(170 mg，0.34 mmol)溶於 10 ml DCM，依 序添加 N-環丙基哌畊（134 mg，0.38 mmol)、DIPEA(0.27 m卜 1.54 mmol)與 TBTU(121 mg，0.38 mmol)。於室溫下搜 拌16小時後，蒸發溶液至乾，經矽膠層析法純化（以DCM/ 曱醇之0至1〇〇/0曱醇溶液溶離）。蒸發溶劑後所得固體溶於 DCM ’添加HC1 2M Et20溶液(5 ml)，蒸發溶劑，產生白色 粉末。產量：112 mg，50 % MS(ES+) : m/e = 604。 實例24 :5-氯塞吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲基-3-(2-側氧基比咯 啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-(4-曱基-派畊-1-基)-3-側氧基-丙 基]-醯胺鹽酸鹽： 24.1) 1-笨曱基硫基_3•溴_2_曱基·苯（中間物83): 取含2,6_二溴甲苯(20 g，1〇〇 mmol)之二哼烷溶液(160 ml)於氬氣下攪拌。然後添加dipea(30.9 m卜160 mmol)、 xantphos(2.77 g ’ 4.8 mmol)與 Pd2(dba)3(2.4 g，2.4 mmol)， 反應加熱至1⑽。c。慢慢添加苯基-曱硫醇（9.4 ml，80 mmol) ’撥拌反應6小時。添加15〇 ml H20中止反應。以乙 酸乙酯萃取(3次)後，合併之有機層經水洗滌，經硫酸鈉脫 水，蒸發至乾，產物經矽膠層析法純化。 產量：17 g，72 % 113 200948366 •.:. ...................... · - · ·. · . · ..’..:‘乂.....——.：..... ... ..... ..... ,· · ··.·.· . .. ·· )Ο本甲基硫基·2-甲基-苯基)-σ比σ各咬-2-酮（中間物 84)： 於氮蒙氣下，取中間物83(7 g，23.87 mmol)、吡咯啶 酮（〇6 g，47.74 mmol)、Cul(909 mg ’ 4.77 mmol)、N,N，_ 一甲基乙二胺（10·28 ml，95.49 mmol)與 K2C03(7.25 g，52.52 mm〇1)懸浮於甲苯（10 ml)，加熱至11〇。(： 16小時。冷卻至 後，添加1〇0 ml水中止反應混合物之反應，以乙酸乙酯 萃取(3次）。合併有機層，以水與飽和NaCl水溶液洗滌， 經硫酸鈉脫水’過濾’蒸發至乾，經矽膠層析法純化。 ❹ 產量：6.55 g，91 % 24.3) 2-曱基-3十比咯啶_2_酮)-苯磺醯氣（中間物85): 取中間物 84(6.52 g，21.93 mmol)溶於 22 ml DCM，以 水(1.58 m卜 87.71 mmol)、AcOH(6.27 m卜 109.64 mmol)與 S〇2Cl2(7.11 ml ’ 87.71 mmol)於 0oC 下處理。於 0oC 下擾拌 5分鐘後及於室溫下攪拌20分鐘後，反應冷卻回到0oC， 添加10 ml水中止反應。水溶液經DCM萃取(3次），合併之❹ 有機層經冷水洗滌，經硫酸鈉脫水與蒸發至乾，產生中間物 85粗產物，其未再純化即用於下一個步驟。 24.4) (S)-3-[(5-氣·噻吩_2-羰基)-胺基]_2-[2-甲基-3-(2-側氧 基-吼咯啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-丙酸曱酯（中間物86): 取中間物 76(3.46 g，11.59 mmol)溶於 25 ml DCM 與 TEA(8.49 ml ’ 61.03 mmol)。於0oC下慢慢添加中間物 200948366 • · · · ... • .····· . · · . · · · . . . · w · ,··....... ... . · · 85(3.34 g ’ 12.21 mmol)之 20 ml DCM 溶液，攪拌反應 16 小時。然後蒸發溶液至乾，經矽膠層析法純化。產量： 5.69 g > 93 % 24.5) (3)-3-[(5-氣_噻吩羰基)_胺基]_2_[2_ 甲基·3_(2•側氧 基-D比ρ各咬-1-基)_苯確醯基胺基]_丙酸（中間物87): 取中間物86溶於20 ml THF，添加氫氧化鈉（1Ν水溶 液)(38.16 ml ’ 38.16 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，反應 ❹ 混合物經乙醚萃取，添加1 N HC1(38.16 mb 38.16 mm(^ 至水層中。水層經正丁醇萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾， 蒸發至乾。得到8.28 g粗產物，未再純化即用於步驟24 6。 24.6) 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱基-3_(2_侧氧基_吡嘻咬 -1-基）-苯績醯基胺基]-3-(4-曱基-α底Π井小基)_3_側氧基-丙 基]-醯胺鹽酸鹽： 取中間物 87(802 mg，1.65 mmol)溶於 1〇 mi ，依 ❹ 序添加 Ν·甲基旅α井(0.73 ml，6.60 mmol)、DIPEA(0 55 ml 3.3 mmol)與 TBTU(636 mg，1.98 mmol)。於室溫下授掉 i 小時後，溶液蒸發至乾，經矽膠層析法純化。化合物溶於 DCM，添加HC1(2 μ乙醚溶液(5 ml))，蒸發溶劑，產=白 色粉末。產量：651 mg ’ 70%。MS(ES+) : m/e = 568。 實例25 ·· 5_氣-噻吩-2-羧酸{(S)_3_(4_甲基_哌畊-卜 基)-2-[4-(2_曱基-噻唑斗基)-笨磺醯基胺基]_3_侧氧基-丙 115 2 ⑻ 4 幻 6 6 ... . · · I · - . , • · - · ·· .. .... ..... · - ·.·..-- .· , ..... . 基卜醯胺鹽酸鹽： 25.1) (S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺基] 丙酸（中間物88): 取中間物 8(15 g，41.34 mmol)溶於 800 ml THF，添加 風乳化納（1 N水溶液)(82.68 ml，82.68 mmol)。於室溫下搜 拌5小時後，以DCM萃取反應混合物，以HC1(0.2M)、水 與鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，蒸發至乾。得到 13.4 g(產率=93%)粗產物，其未再純化即用於下一個步驟。
25.2) [(S)-l-{[(5-氣-噻吩_2_羰基)_胺基]_甲基卜2_(4_甲基哌 畊-1-基)-2·側氧基-乙基；μ胺甲酸第三丁酯（中間物89): 取中間物 88(13.4 g ’ 38.42 mmol)溶於 200 ml DCM，依 序添加 N_ 甲基派佩52 w，76·83 咖〇1)、DipEA(26 77 ml，153.67 _〇1)與 TBTU(18.5 g，57.63 mmol)。於室溫下 勝！6小時後’溶液蒸發至乾，經鄉層析法純化 量：13.05 g，79%。 〇 25.3) (5·氣-噻吩-2_羧酸[⑻_2_胺基_3_(4_曱基_哌 基)-3-侧氧基-丙基]•酿胺二鹽酸鹽（中間物，： 取 13.05 g(30.28 mm〇1)tfj 間物 89 溶於姻 醋’添加60 ml HC1(2 N乙鱗溶液)。於室1乙酸： ^反應观，固體減壓乾燥。產率=9 78 g，8q %，無日色 116 200948366 25.4) 5-氣-售吩_2_竣酸{(s)_3-(4-甲基-派》井-1-基)-2-[4-(2- 甲基-嘆唑-4-基)-苯磺醯基胺基]_3_側氧基-丙基卜醯胺鹽酸 鹽： 取中間物 90(0.2 g ’ 0.5 mmol)溶於 10 ml DCM 與 TEA(0.35 m卜2.5 mmol)。於〇〇C下慢慢添加含自商品取得 之4-(2-甲基塞唑-4-基)-苯磺醯氯（13〇呵，〇·47 mmol)之5 ml DCM溶液，攪拌反應16小時。然後蒸發溶液至乾，經 矽膠層析法純化。化合物溶於DCM，添加HC1(2M乙喊溶 〇 液(500 ml))，蒸發溶劑至乾。 產量：175.7 mg，58 %，無色固體。MS(ES+) : m/e = 568。 實例26: 5-氯-嘆吩-2-羧酸[⑻_2-[3-(5-甲基-[1，3,4]喝二唑 -2-基）-苯磺醢基胺基]-3·(4-甲基-哌畊_ 1 -基）_3_侧氧基_丙 基]-醯胺： 取中間物90(0.2 g，0.5 mmol)與自商品取得之磺醯氣 (0.122 g，0.47 mmol)依極類似25.4)說明之製程偶合。產量： 〇 105 mg ’ 39 %，無色固體。MS(ES+) : m/e = 553。 實例27: 5-氯-嘆吩-2-羧酸[(S)_2-[3-(5-甲基-[1，2,4]今二唾 -3-基）-苯續醯基胺基]-3-(4-曱基-π底__ι_基)_3_侧氧基_丙 基]-醯胺鹽酸鹽 取中間物90(0.202 g，0.5 mmol)與自商品取得之續酿氣 (0.122 g ’ 0.47 mmol)依極類似25.4)說明之製程偶合。產量： 220.7 mg，76 %，無色固體。MS(ES+) : m/e = 553。 117 200948366 實例28 :5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲基-3-(2-側氧基-比„各 咬-1-基)-苯績酿基胺基]-3-(4-曱基-4-氧-α辰π井_ι_基)_3_側氧 基-丙基]-醯胺鹽酸鹽： 取5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基各 啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-(4-曱基哌畊小基)-3-側氧基 基]-醯胺鹽酸鹽（156 mg，0.27 mmol)溶於2 ml DCM，添加 m-CPBA(92.3 mg ’ 0.41mmol)。於室溫下挽拌30分鐘後’ 添加HC1(2M乙醚溶液)(過量）。過濾無色固體。 產量：105 mg，66%。MS(ES+) : m/e = 584。 ® 實例29: 5-氯-嘆吩-2-羧酸[(S)-3-(4·曱基-旅畊-1-基)-2-(2-甲基-3-吼唑-1-基-苯磺醯基胺基)_3_侧氧基_丙基]_醯胺鹽酸 魄· 29.1) 2-曱基-3-溴-苯磺醯氣（中間物91): 取中間物 83(3.5 g，11.94 mmol)溶於 1〇〇 ml DCM，以 水(0.86 m卜 47.74 mmol)、AcOH(3.41 m卜 59.68 mmol)與 S〇2Cl2(3.87 m卜47.74 mmol)於0°C下處理。於〇°C下授拌❹ 5分鐘後及於室溫下攪拌2〇分鐘後，反應冷卻回到〇〇c。 添加10 ml水中止反應。水溶液經DCM萃取(3次），合併之 有機層經冷水洗滌，經硫酸鈉脫水與蒸發至乾，產生3 2 g 中間物粗產物，其未再純化即用於下一個步驟。 29.2) 5·氣-噻吩-2-羧酸[(s)_3_(4-曱基_D辰畊_卜基)-2-(2-甲基 -3-溴-1-基-苯磺醯基胺基）_3_側氧基_丙基]-醯胺（中間物 200948366 92)： 取中間物 90(5 g，12.38 mmol)溶於 50 ml DCM 與 TEA(6.03 ml，43.34 mmol)。於0oC下慢慢添加中間物 91(3.17 g，11.76 mmol)之 20 ml DCM 溶液，授拌反應 μ 小 時。然後蒸發溶液至乾，經石夕膠層析法純化。產量：5 6 g， 80 % 29.3) 5-氯-π塞吩-2-缓酸[(S)-3-(4-曱基·旅η井-1·基)曱基 -3-。比峻_1_基-苯續醯基胺基)_3_侧氧基_丙基]_酿胺鹽酸鹽： 於氮蒙氣下，於密封試管中，取中間物92(0.5 g，0.89 軸〇1)、口比口坐(54.3 mg’ 0.8 mmol)、Cul(l6.9 mg，0.09 mmol)、 脯胺醇（20 μ卜 0.18 mmol)與 K2CO3(0.245 g，1.77 mmol) 懸浮於DMSO(lOml)，加熱至140°C2天。冷卻至rT後， 添加100 ml水中止反應混合物之反應，以乙酸乙酯萃取(3 次）。合併有機層以水與飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉脫 水’過濾，蒸發至乾’經矽膠層析法純化。化合物溶於DCM， 恭加此1(2厘玢2〇溶液(51111))，蒸發溶劑，產生無色粉末。 產量：25 mg，5 % MS(ES+) : m/e = 551。 實例30: 5-氯·喧吩-2_羧酸[(8)-2-[2,6-二氟-3-(2-侧氧基-吼 °各嘴小基)-苯確酿基胺基]_3_(4_曱基_旅p井小基)_3·側氧基_ 丙基]-醯胺鹽酸鹽： 3〇.1) H3-漠-2,4·二氟-笨基)_π比洛〇定_2_酮（中物93): 取 1，3-二漠_2,4_二氟•苯(5 g，18.5 比嘻咬-2- 119 200948366 ...···· · -· · - -·--····-«· · ·-·····-.-- . ·. · ·.. ··. ·. ·.·-··.···,·,. .. . .... .. ·*· · .·.··.- ......· ' y - ...... ' . . . . ·， ·. · · ·· . 、·· -.. ·.···. . . - -· ·. ·. .... -' 酮(1.5ό g，18.5 mmol)之二11咢统溶液(160 ml)於氬氣下授拌。 添加 Cs2C03(7.19 g，22 mmol)、xantphos(1.27 g，2 mmol) 與 Pd2(dba)3(0.675 g，0.5 mmol) ’ 反應加熱至 850C 16 小時。 添加150 ml HW中止反應。以乙酸乙酯萃取(3次)後，合併 之有機層經水洗滌，經硫酸鈉脫水，蒸發至乾，產物經矽膠 層析法純化（乙酸乙酯/環己烷之〇至20%乙酸乙酯溶液）。 產量：1 g，20 % 30.2) 1-(3-笨曱基硫基_2,4_二氟-苯基)-吡咯啶-2-酮（中間物 ® 94)： 取中間物93(1 g ’ 3.62 mmol)之二啐烷溶液(3〇 mi)於氬 氣下擾拌。添加 DIPEA(1.26 m卜 7.24 mmol)、xantphos(0.126 g ’ 0.22 mmol)與 pd2(dba)3(0.〇99 g，〇·11 mm〇i)，反應加熱 至100oC °慢慢添加苯基_曱硫醇(0 41 3 44 mm〇1)，攪 拌反應3小時。添加150 ml AO中止反應。以乙酸乙酯萃 取(3次)後’合併之有機層經水洗滌，經硫酸鈉脫水，蒸發 至乾，產物經矽膠層析法純化。 ❹ 產量：0.5 g，30 % 30.3) 2,6-二氟-3-(吡咯啶-2-酮)-苯磺醯氯（中間物95): 取中間物 94(0.5 g，1.57 mmol)溶於 22 ml DCM，以水 (0.11 ml，6.26 mmol)、AcOH(0.45 ml，7.83 mmol)與 S〇2C12(0.51 ml ’ 6.26 mmol)於 0°C 下處理。於 〇°C 下攪拌 5 分鐘後及於室溫下攪拌20分鐘後，反應冷卻回到〇cC，添 120 200948366 .....· · .... . · · · - * 加10 ml水中止反應。水溶液經DCM萃取(3次），合併之有 機層經冷水洗滌’經硫酸鈉脫水，蒸發至乾。中間物粗產物 未再純化即用於下一個步驟。 30.4) 5-氣-嗟吩-2-叛酸[(S)-2-[2,6-二氟-3-(2-側氡基_p比嘻 啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-(4-甲基-哌畊小基)-3-側氧基_丙 基]-醯胺鹽酸鹽： 取中間物 90(0.666 g ’ 1.65 mmol)溶於 20 ml Dcm 與 〇 TEA(0.8 ml ’ 5.77 mmol)中。於〇°C下慢慢添加中間物 95(0.463 mg，1.57 mmol)之 5 ml DCM 溶液，攪拌反應 16 小時。然後蒸發溶液至乾’經矽膠層析法純化。化合物溶於 DCM’添加HC1(2M乙醚溶液(5 ml))，蒸發溶劑至乾。產量： 231 mg ’ 23 % ’ 無色固體。MS(ES+) : m/e = 590。 實例31: 5-氯-嗟吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氟-3-(2-側氧基“比洛啶 -1-基)-苯續gf基胺基]-3-(4-甲基-娘井_ι_基)侧氧基_丙基]_ 〇 醯胺鹽酸鹽 31.1) 3-溴-2-氟·苯基胺（中間物96): 添加 1·演-2-氟-3-石肖基-苯(3 g ’ 13.64 mmol)、鐵(2.28 g， 40.91 mmol)、水（34.39 m卜 1909 mmol)與乙酸（11.7 ml， 204.55 mmol)至乙醇(60 ml)中，加熱至回流2小時。反應混 合物經寅氏鹽過濾與蒸發。加水，添加2 NNaOH調整溶液 呈鹼性後，以DCM萃取。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸 鈉脫水’蒸發至乾’得到粗產物’未再純化即可使用《產 121 200948366 ·'· '. -»·.·. . . - ·-_··. ·· · · ·, -- ... -.. ** * ：*'. · . . .. . 量：1.46 g，56 % 31·2) N-(3·漠_2_氟-苯基)-4-氯-丁醯胺（中間物97): 在含中間物 96(1.45 g，7.66 mmol)與 Na2HP〇4(2.17 g， 15.33 mmol)之CHC13(15 ml)溶液中’於室溫下慢慢添加4_ 氯丁醯氣（1.08 g ’ 7.66 mmol)。攪拌反應π小時，加水中 止反應，以DCM萃取。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉 脫水’過滤，蒸發至乾。黃色粉末與二異丙醚磨製，並過濾。 產量：1.81 g ’ 80 %(無色固體） 〇 31.3) 1-(3-溴-2-敗-苯基)“比σ各咬_2-_(中間物98): 於室溫下添加納（1.1 g，47.93 mmol)至乙醇(20 ml)中。 完全轉化後，慢慢添加含中間物97之乙醇溶液(20 ml)，攪 拌反應30分鐘。反應混合物經濃HC1中和，蒸發至乾。加 水（100 ml)，水層經乙酸乙酯萃取(3次）。合併有機層，以水 與飽和NaHCCh水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，蒸發至乾，得 到粗產物’未再純化即可使用。 ❹ 產量：1·48 g，93 %(無色固體）。 31.4) 1-(3-本甲基硫基-2-氣-苯基)-°比略咬-2-酿1(中間物 99)： 取含中間物98(1.仏g，5.73 mmol)之二呤烷溶液(5〇㈤） 於氬氣下攪拌。添加 DIPEA(2 ml，11.47 mmol)、XantphQs(() 2 g ’ 0.34 mmol)與 Pd2(dba)3(0.157 g，0.17 mmol)，反應加熱 122 200948366 ... ·· . . ·. · . .. 至100〇C。慢慢添加苯基_甲硫醇（〇 64 mi，5 45 挽 拌^應1小時。添加50 ml h2〇中止反應。以乙酸乙醋萃取 (3次)後’合併之有機層經水洗滌，經硫酸納脫水，鄉至 乾’產物經矽膠層析法純化。 …' 又 產量：0.97 g，56%。 31.5) 2-氟_3_(吡咯啶_2_酮)_苯磺醯氣（中間物1〇〇): 〇 〗取中間物"(〇·3 g ’ 1 mmo1)溶於10 ml DCM，以水(〇 〇7 m卜3.98麵〇1)、Ac〇_ 28 m丨，4 98崎岣與s〇 =’ 3.98 mmol)於0〇c下處理。於〇〇c下授掉$分鐘後及於 室溫下攪拌20分鐘後，反應冷卻回到〇°C添加10 ml水中 止反應。水溶液經DCM萃取(3次），合併之有機層經冷水 洗務’經硫酸峨水，蒸發至乾。巾間物粗絲未再純化即 用於下一個步驟。 31.6) 5-氯-噻吩_2_羧酸[⑻-2-[2_氟_3_(2，氧基·吼咯啶小 〇 基)_苯伽基胺基]-3-(4_曱基旅+ 1_基)-3-側氧基-丙基]_醯 胺鹽酸鹽 取中間物 90(0.42 g ’ 1.04 mmol)溶於 1〇 ml DCM 與 TEA(0.51 w，3.64 mm〇1)。於〇〇c下慢慢添加含中間物 100(0.274 g，0.99 mmol)之 5 ml DCM 溶液，攪拌反應 16 小時。蒸發溶液至乾後，經矽膠層析法純化。化合物溶於 =CM’添加HC1(2M乙醚溶液(5〇〇ml))，蒸發溶劑至乾。產 量：0.429 g ’ 68 %，無色固體。MS(ES+) : m/e = 572。 123 200948366 實例32:5-氣-噻吩-3-羧酸[(8)-3-(4-二氟亞曱基_哌啶_1_ 基)-2-(2-曱基-3-吼啶-2-基-苯磺醯基胺基)_3_侧氧基_丙基]_ 醯胺鹽酸鹽： 32.1) 2-(3-溴-2-曱基-笨基)-η比咬（十間物1〇1): 於室溫與氬氣下’滴加i-PrMgCl溶液(27.49 m卜2Μ THF溶液，55 mmol)至含自商品取得之ι,3_二溴_2_曱基-苯 (12.5 g，50 mmol)，於65。(：下加熱1.5小時。經由針筒添 加混合物至含無水ZnCl2(6.83 g，50 mmol)之無水THF (20 ml)懸浮液中’於氬氣下冷卻至〇〇c。所得懸浮液於室溫下❹ 攪拌30分鐘。然後添加2-溴比咬(4.78 ml，50 mmol.)與 PdCl2*dppf(2.03 g) ’混合物回流2小時。添加5%檸檬酸溶 液（200 ml)中止反應反應混合物之反應，以乙酸乙酯（2χ 250ml)萃取。合併之有機層依序經5%檸檬酸溶液（15〇ml) 與鹽水（150 ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，減壓蒸發。粗 產物經矽膠層析。產量：7.7 g，78%。 32.2) 2-(3-笨甲基硫基-2-曱基-笨基)-吡啶（中間物1〇2) 〇 取含中間物101(15.0 g，60.53 mmol)、正-三丁基錫烧 基·硫基甲基-苯(27.5 g，66.6 mmol)(說明於 J. 〇rg. Chem. 1984, 5206)、KF(5.3 g，90.8 mmol)與 Xantphos (1.05 g，1.82 mmol)之無水NMP(30 ml)混合物於室溫與氬氣下攪拌15分 鐘。然後添加 Pd2dba3(1.66 g，1.82 mmol)，混合物於 100oC 下加熱10小時。冷卻至RT後，反應混合物經5% KF溶液 (100mL)授拌處理15分鐘後，以乙酸乙酯（2〇〇ml)稀釋，經 124 200948366 · · · . .. . · . . · -·...···.· · . · · . ； - * · . .. ·. • … .. · .·..、·····.·..· . . .·····.·' 寅氏鹽545過濾。有機層依序經水(2X 200 ml)與鹽水(100 ml) 洗滌’經硫酸鈉脫水與減壓蒸發。粗產物混合物經矽膠層析 法’使用乙酸乙酯/環己烷之〇至20%乙酸乙酯溶液溶離， 產生7.7g中間物1〇2之無色油，產率=78%。 32.3) 2-曱基-3-吡啶-2-基-苯磺醯氣（中間物103): 取中間物102(2.33 g，8 mmol)依1.7說明之製程轉化成 Θ 中間物103。粗產物經乙酸乙酯（10〇ml)稀釋，以l%NaHC03 溶液(50 ml)、水(5〇ml)與鹽水(5〇mL)洗滌，經硫酸鈉脫水， 與減壓蒸發。粗產物經矽膠快速層析法，使用醚/戊烷之〇 至100%醚溶液溶離，產生0.95 g中間物103之無色油狀物。 產率=44%。 32·4) (S)-2-第三丁氧羰基胺基_3_[(5-氯-噻吩_3-羰基)·胺基]· 丙酸（中間物104): 於激烈攪拌下滴加含(S)_3-胺基-2-第三丁氧羰基胺基_ 〇 丙酸（1.72 g，9,5 mmol)之THF(5ml)溶液至含5-氣-噻吩_3· 幾基氣(1.94 g，9.5 mmol)之INNaOH水溶液（1〇 ml)混合物 中。2小時後，以乙酸乙酯(200 ml)萃取反應混合物，以1 N HC1水溶液(30 ml)與鹽水(100 ml)洗滌，經硫酸鈉脫水與減 壓蒸發。得到1.8 g中間物104之非晶型固體，其未再純化 即用於下一個步驟。 32·5) [(S)-l-{[(5-氣·噻吩_3_羰基)-胺基]-甲基}-2-(4-二氟亞 125 200948366 曱基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-胺曱酸第三丁酯（中間物 105)： 取中間物104(1.74 g，4.99 mmol)類似1.2)說明之製 程，使用4-二氟亞甲基底咬(0.93 g，5.49mmol)(如說明於 PCT 國際申請案 2005009943)與 DIPEA(2.62 ml，14.97 mmol)，於DCM( 16ml)轉化成中間物105。改用TBTU替代 HATU作為偶合試劑。粗產物經矽膠層析法，使用 MeOH/DCM之0至10% MeOH溶液溶離，產生1.5 g中間 物105之非晶型固體，產率=65%。 ® 32.6) 5-氣-α塞吩-3-幾酸[(S)-3-(4-二氟亞曱基-派α定-1-基)-2-(2-曱基-3-°比咬-2-基-苯續醯基胺基)-3-側氧基-丙基]- 醯胺鹽酸鹽 取含中間物105(1.46 g ’ 3.15mmol)之乙酸乙酯（50 ml) 溶液於0°C下經鹽酸飽和。1小時後，反應混合物減壓蒸 發，在含此物質與三乙胺（〇.55ml，4.0mmol)之DCM(7ml) 中分批添加中間物103(0.30 g，1 mmol)。3小時後，反應混 Ο 合物減壓蒸發，粗產物經HPLC純化。冷凍乾燥後之產量： 0.31 g，50%。MS(ES+) : m/e = 595，氣型態。 依據前述實例可依極類似方式製得下列化合物： 126 200948366
實例 編號 化合物名稱 質量（得自 LC/MS) Rt(得自 LC/MS) (分鐘） LC/MS 方法 33 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-3-(2-側 乳基-派货-1-基)-苯橫酷基胺基]-3-(4· 甲基-略11井-1-基)-3-側乳基-丙基]•酿胺 602 5.41 T 34 5-氣-σ塞吩-2·竣酸[(S)-2-[2-乙基-3-(2_ 側乳基_ °比°各咬-1 -基)-苯續酿基胺 基]-3-((S)-3-曱基-嗎嚇^-4-基)-3·側氧基 -丙基]-酿胺 583.08/585.11 1.49 Q 35 5-氣-σ塞吩-2-叛酸[(S)-2-[2-乙基-3-(5_ 側氧基_[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基)·苯磺 醯基胺基]-3-((S)-3-甲基-嗎啉_4-基)·3· 側乳基-丙基]-酿胺 613.10/615.13 1.45 Q 36 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-[2-曱基-3-(3-側氧基-嗎 琳-4_基)-苯續酿基胺基]-3-側氧基-丙 基}-醯胺 584.97/597.00 1.4 Q 37 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(2-側乳基-旅淀-1 -基）-苯績酿基胺 基]-3-((S)-3-甲基-嗎嚇·_4-基)-3-側氧基 -丙基]-酿胺 597.04/599.09 1.51 Q 38 5-乳-嗟吩-2-叛酸{(S)-2-[2-乙基·3-(3· 側氧基-嗎琳-4-基)-苯續酿基胺基]-3- 585.15/587.17 1.36 Q 127 200948366
嗎琳-4-基-3-侧乳基-丙基}•酷胺 39 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((2S.6R)-2,6-二甲基·嗎淋-4-基)·2-[2-乙基·3-(3-側 氧基-嗎琳-4-基)-苯確酿基胺基]-3-侧 氧基-丙基}-醯胺 613.17/615.20 1.51 Q 40 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4,4-二氟-哌 啶-1-基)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉 -4-基)-苯磺醯基-胺基]-3-側氧基-丙 基}-醯胺 619.15/621.17 1.61 Q 41 5-氣-α塞吩-2-叛酸{(8)-3-(3,3-:^-^ 啶小基)_2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉 -4-基)-苯磺醯基-胺基]-3-側氧基-丙 基}-醯胺 619.15/621.18 1.58 Q 42 5-氣-σ塞吩-2-竣酸{(S)-2-[2-乙基-3·(3· 側氧基-嗎琳-4-基)-苯續酿基胺基]-3-側氧基-3-略嗓-1-基-丙基}_酿胺 583.13/585.16 1.55 Q 43 5-氣·σ塞吩-2-叛酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉-4-基）-笨磺醯基胺 基]-3·(4-甲氧基-派唆-l-基)-3·側氧基_ 丙基]-醯胺 613.15/615.18 1.45 Q 44 5-氣-嗟吩·2-竣酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-侧氧基-嗎啉-4-基)-笨磺醯基胺 基]-3-(4-經基-娘咬-1-基)·3-側氧基·丙 基]-醯胺 599.25/601.26 1.28 Q 128 200948366
45 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-氮雜環庚烷 -1-基-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉-4- 基)-苯石黃酸基胺基]-3-側氧基-丙基}-酿 胺 597.26/599.29 1.61 Q 46 5-乳-σ塞吩-2-缓酸{(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎淋-4-基）-苯績酿基胺 基]_3_[1，4]氧氮雜環庚烷_4_基側氧 基-丙基}-醯胺 599.26/601.29 1.41 Q 47 5-氣塞吩-2·繞酸{(S)-2-[2-乙基-3-(3_ 側乳基-嗎咐·4·基）-苯續酿基胺 基]-3-(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基-3-側氧基·丙基}-酿胺 597.28/599.21 1.65 Ρ 48 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉-4-基）-苯磺醯基胺 基]-3-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-3-側氧基 -丙基]-醯胺 599.20/601.23 1.52 Μ 49 5-鼠塞吩-2-竣酸[(S)-2-[2·乙基-3-(3-侧氧基-嗎嚇 -4-基）-笨續酿基胺 基]-3-((S)-3·經基-娘淀-1-基)-3-側氧基 -丙基]-醯胺 599.27/601.28 1.5 Μ 50 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲氧基 -3·(2·側氧基-略淀-1-基)-苯續酿基胺 基]-3-(4-曱氧基-派淀-1-基)-3-側氧基_ 丙基]_醯胺 613.10/615.13 1.5 Q 129 200948366 51 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4,4-二氟-哌 啶-1-基)-2-[2-曱氧基-3-(2-側氧基-哌 咬_1-基)-苯績酿基胺基]-3-側乳基-丙 基}-醯胺 619.07/621.10 1.66 Q 52 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-氮雜環庚烷 -1-基-2-[2-乙基-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-側氧基-丙基}-醯 胺 595.14/597.18 1.7 Q 53 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-乙基-3-(2-側乳基底咬-1-基)-笨續酿基胺基]_3_ 側氧基-3-哌畊-1-基-丙基}-醯胺；與 三氟乙酸化合 582.13/584.17 1.27 Q 54 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(2-側氧基-旅咬-1-基）-苯續酿基胺 基]-3-(4-甲乳基·旅淀-l-基)-3-側乳基_ 丙基]-酿胺 611.13/613.17 1.57 Q 55 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉-4-基）-苯磺醯基胺 基]-3-((S)-3-曱氧基·娘0^-1·基)-3-側乳 基-丙基]•醯胺 613.14/615.18 1.52 Q 56 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-侧乳基-嗎淋-4-基）-苯確酿基胺 基]-3-((S)-2-曱氧基-甲基-吼咯啶-1-基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 613.14/615.16 1.77 Μ 130 200948366 57 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎琳-4-基）-苯續酿基胺 基]-3-((R)-2-羥基-甲基-吼咯啶-1-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 599.14/601.15 1.53 Μ 58 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3- 側乳基-嗎咐 -4-基）-苯續酿基胺 基]-3-((S)-2-經基-甲基-0比略-1-基)-3_側乳基-丙基]-酿胺 599.13/601.13 1.53 Μ 59 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3- 側氧基-嗎琳_4_基）-苯續酿基胺 基]-3-((R)-3-|^_基-α比洛淀-1-基)-3-側氧 基-丙基]•醯胺 585.13/587.14 1.4 Μ 60 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎淋-4-基）-苯續酿基胺 基]-3-(4-甲基-略淀-1-基)-3-側乳基-丙 基]_醯胺 597.16/599.17 2 Μ 61 5-氣-嗟吩-2-竣酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎淋基）-笨續酿基胺 基]-3-(4-乙基-娘。井-1·基)-3-側氧基-丙 基]-醯胺 612.17/614.19 1.18 Μ 62 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎琳-4-基）-苯續酿基胺 基]-3-((R)-2-甲氧基-甲基-吼咯啶-1-基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 613.14/615.16 1.75 Μ 131 200948366 63 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((S)-3-二曱 基胺基比洛淀-1-基乙基-3-(3_ 側氧基-嗎琳-4-基)-苯確酸基胺基]_3-側氧基-丙基}-醯胺；與三氟乙酸化合 612.16/614.18 1.17 Μ 64 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎啉-4-基）-苯磺醯基胺 基]-3-(4-每基-曱基-派淀-1-基)-3-侧氧 基-丙基]-醯胺 613.16/615.17 1.49 Μ 65 5-氣-嘆吩-2-緩酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3· 側氧基-嗎啉-4-基）_笨磺醯基胺 基]-3-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-3-側 氧基-丙基]-酿胺 571.09/573.10 1.42 Μ 66 5-氣塞吩-2·繞酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3_ 侧乳基-嗎淋-4-基）-本續酿基胺 基]-3-(4*•亂-σ辰淀-1-基)·3·側乳基-丙 基]_醯胺 601.13/603.15 1.82 Μ 67 5-氣-嗟吩-2-缓酸[(S)-2-[2·乙基-3-(3-側氧》基-嗎嚇 -4-基）-苯續酿基胺 基]-3-(4-甲基-略'3井-1-基)-3-侧氧基-丙 基]·醯胺；與三氟乙酸化合 598.15/600.17 1.17 Μ 68 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((R)-3-二曱 基胺基比嘻咬基)-2-[2·乙基-3-(3-側氧基-嗎嚇*-4-基)-苯項酿基胺基]-3-側氧基-丙基}-醯胺；與三氟乙酸化合 612.17/614.19 1.17 Μ 132 200948366
69 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-乙基-3-(3-側氧基-嗎琳-4-基)-苯續酿基胺基]-3_ 側氣基-3-吼洛淀-1-基-丙基酿胺 569.13/571.14 1.63 Μ 70 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3- 側氧基-嗎琳-4-基）-苯續酿基胺 基]-3-((8)-3-輕基-0比洛淀-1-基)-3-側乳 基-丙基]_酿胺 585.11/587.13 1.26 Q 71 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3- 側氧基_嗎琳-4-基）-苯確酿基胺 基>3-((S)-2-甲基·哌啶小基)-3·側氧基 -丙基]-感胺 597.12/599.16 1.62 Q 72 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3- 側乳基-嗎嚇 -4-基）-苯讀酿基胺 基]·3-((δ)-3·氣比洛咬-1-基)-3-側氧基 _丙基]-酿胺 587.09/589.11 1.43 Q 73 5-氣_11 塞吩_2_竣酸{(S)-3_(3,3-二甲基_ °辰淀-1-基)-2-[2-乙基-3-(3-側乳基-嗎 淋-4-基)-苯讀酿基-胺基]-3·侧氧基-丙 基}_醯胺 611.13/613.16 1.72 Q 74 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-侧氧1基-嗎嚇 -4-基）-苯績酿基胺 基]-3-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-3-側氧基 -丙基]-醯胺 587.08/589.11 1.44 Q 75 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3- 615.13/617.14 1.36 Q 133 200948366
側氧基-嗎嚇 -4-基）-苯確酿基胺 基]-3-((R)-3-羥基-曱基-嗎啉-4-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 76 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-氮雜環庚烷 -1-基-3-側乳基-2-[3-(3-側氧基-嗎淋-4_ 基)-笨磺醯基胺基]-丙基卜醯胺 569.16/571.20 1.56 Q 77 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氣-3-(3-側 氧基-嗎啉-4-基)-苯磺醯基胺基]-3-(4-罗里基-旅咬-1-基)-3-側乳基-丙基]-酿胺 605.12/607.13 1.28 Q 78 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[5-氟-2-曱氧 基-3-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯磺醯基 胺基]-3-(4-曱氧基-哌啶-1-基)-3-側氧 基-丙基]-醯胺 633.08/635.09 1.53 Q 79 5-氣-嗟吩-2-緩酸{(S)-3-(4-環丙基_派 畊-1·基)-2-[5-氟-2·甲氧基-3-(3-側氧基 -嗎琳-4-基)_笨續酿基胺基]-3-側氧基_ 丙基}_醯胺 644.18/646.19 1.26 Μ 80 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-環丙基-哌 0井-1·基)-2-[5-氣-2-曱氧基-3-(2-側氧基 -银咬-1-基)-笨績酿基胺基]-3-側氧基_ 丙基}-醯胺 642.13/644.17 1.25 Q 81 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[5-氟-2-曱氧 基-3-(2·側氧基-派咬-1 -基)-本續酿基 胺基]-3-(4-異丙基底a井-1-基)-3•側氧 644.15/646.19 1.26 Q 134 200948366 基-丙基]-酿胺 82 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[5-氟-2-曱氧 基-3-(2-側氧> 基-旅咬-1-基)-苯續酿基 胺基]-3-(4-異丙氧基-哌啶-1-基)-3-側 氧基-丙基]-醯胺 659.15/661.18 1.75 Q 83 5-亂-售吩-2-緩酸{(S)-3-(4-異丙基-派 °井-1-基)-3-側氧基-2-[3-(2·側氧基-略 基)-2-二氟曱基-苯石黃酿基胺基]· 丙基}-醯胺；與三氟乙酸化合 664.30/666.31 1.37 Μ 84 5-亂-°塞吩-2-繞酸{(S)-3-((R)-3-麵基_ °比咯啶-1-基)-3-侧氧基-2-[3-(2-側氧基 -哌啶-1-基)-2-三氟甲基-笨磺醯基胺 基]-丙基}-醯胺 623.21/625.23 1.56 Μ 85 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-3-(2-側 乳基-σ辰唆·1·基）-苯橫酿基胺 基]-3-((R)各羥基_吼咯啶小基)-3-側氧 基-丙基]-酿胺 589.26/591.27 1.43 Μ 86 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-3-(2-側 乳基-旅淀-1-基)-苯續酿基胺基]-3-(4_ 異丙基-D农基)-3-側氧基-丙基]•酿 胺；與三氟乙酸化合 630.31/632.32 1.3 Μ 87 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-3-(2-側 氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-(4-環丙基基)-3-側氧基-丙基]-酿 628.30/630.31 1.34 Μ 135 200948366
胺；與三氟乙酸化合 88 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-二氟曱氧 基-3-(2-側氧基-旅淀-1·基)-苯續酿基 胺基]-3-(4-異丙基-略°井-1·基)-3-側氧 基-丙基]-醯胺；與三氟乙酸化合 662.36/664.38 1.37 Μ 89 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-二氟曱氧 基-3-(2-側氧基-α辰咬-1-基)-苯績酿基 胺基]-3-((S)-3-氟-吼咯啶-1-基)-3-側氧 基-丙基]-醯胺 623.26/625.29 1.85 Μ 90 ({(S)-2-[2-氣-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-丙醯基}-環丙基-胺基)-乙酸乙 酯 645.19/647.23 2.01 U 91 ({(S)-2-[2-氯-3-(2-側氧基·哌啶-1-基)-苯確酿基胺基]-3-[(5-氣-°¾吩-2-魏基)_ 胺基]-丙醯基}-環丙基-胺基)-乙酸 617.17/619.17 1.44 Q 92 ({(S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺 基]-2-[2-二氟曱氧基-3-(2-側氧基-哌啶 -1-基)-苯磺醯基胺基]-丙醯基}-環丙基 •胺基)-乙酸乙酯 677.08/679.11 2.14 Μ 93 ({(S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺 基]-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-側氧基-哌啶 -1-基)-苯磺醯基胺基]-丙醯基}-環丙基 -胺基乙酸 649.17/651.23 1.53 Q 136 200948366
94 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-二氟曱氧 基-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基 胺基]-3-(4-曱基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-3-側乳基-丙基]-酿胺 648.30/650.35 1.21 Q 95 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-二氟甲氧 基-3-(2-側乳基-派淀-l -基)-苯續酿基 胺基]-3-((S)-3-二甲基胺基-π比 基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 648.30/650.35 1.2 Q 96 5-氣·σ塞吩-2-竣酸{(S)-3-(4-乙釀基 [1，4]二氮雜環庚烷·1·基)_2·[2-二氟· 甲乳基_3-(2-側乳基-σ辰淀-1_基)-苯石黃 酿基胺基]-3-側氧ι基-丙基}-酿胺 676.30/678.36 1.42 Q 97 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-環丙基-哌 畊-1-基)-2-(2-曱基-3-°比啶-2-基-苯磺 酿基-胺基)-3-側氧基-丙基]_酿胺 588 5.79 T 98 5-氣-σ塞吩-2-叛酸{(S)-3-(4-壞丙基-派 畊-1-基)-2-[2-甲基-3-(2-側氧基-哌啶 基)-苯確酿基胺基]-3-側氧基-丙 基}_醯胺 610 5.48 T 99 5-氯-嗟吩-2-叛酸[(S)-3-(4-甲基·σ底咬 -1-基)-2-(2-甲基-3-α比啶-2-基-苯磺醯 基胺基)-3_侧氧基-丙基]-酿胺 561 7.82 T 100 5-氯τ售吩-2-魏酸[(S)-3-(4-|^基-旅咬 小基)-2-(2-甲基-3-吼啶-2·基-苯磺醯 563 6.48 T 137 200948366
基胺基)-3-側乳基-丙基]-酿胺 101 5-^Ιτσ塞吩-2-魏酸[(S)-3-(4-異丙基-派 口井]-基)-2-(2-甲基-3-11比贫-2-基-苯石黃 醯基胺基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 590 5.52 T 102 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-環丙基-哌 畊-1-基)-2-(2-曱氧基-3-«比啶_3_基-苯 石黃酿基-胺基)-3-侧乳基-丙基]-酿胺 604 5.55 T 103 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-環丙基 -[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-2-[2-甲氧基 -3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基胺 基]-3-側乳基-丙基}-酿胺 638 5.49 T 104 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-異丙基-哌 η井-1-基)_2-[2-曱基-3-(2-側乳基-旅咬 -1-基)-苯磺醯基-胺基]-3-侧氧基-丙 基}-醯胺 610 5.37 T 105 5-氮·售吩-2-竣酸{(8)-3-(4-¾丙基-旅 畊-1-基)-2-[2-甲氧基-3-(2侧氧基-哌 淀_1_基)-苯續酿基胺基]-3-側氧基-丙 基}-醯胺 624 5.6 T 106 5-氣-嘆吩-2-緩酸{(S)-3-(4-環丙基底 。井-1-基)-2-[2·曱乳基-3-(1-甲基-2-側氧 基-1，2-二鼠-σ比咬-3 -基)-苯續醒基胺 基]-3-側氧基-丙基}-酿胺 634 5.7 T 107 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-羥基-哌啶 579 6.3 T 138 200948366
-l-基)-2-(2-甲乳基-3-σ比淀-3-基-苯石黃 醯基胺基)_3_側氧基-丙基]-醯胺 108 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-羥基-哌啶 -1-基)-2-[2-甲基-3-(2-侧氧基·哌啶-1-基)-苯磺醯基-胺基]-3-側氧基-丙基}-醯胺 583 6.45 T 109 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[3-(5-氣-1-曱 基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-2-曱 乳基-苯續酿基·胺基]-3-(4-異丙基-旅 。井-1-基)-3-侧氧基-丙基]-酿胺 670 5.8 T 110 5-氯-噻"分-2-羧酸{(S)-3-(4-異丙基-哌 17井-1-基)-2·[2-甲氧基-3-(1-甲基-2-側氧 基-1，2-二鼠-π比咬-3-基)-苯績酿基胺 基]-3-側氧基-丙基}_醯胺 636 5.43 T 111 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(5-氟-2-曱氧 基-3-σ比咬-2-基-苯確酿基胺基)-3-侧乳 基各咬-1-基-丙基]•酿胺 567 8.04 T 112 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-曱氧基 -3-(2-側氧基-略咬-1-基)-苯續酿基胺 基]-3-侧氧基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌畊-1-基]-丙基}-醯胺 665 8.04 T 113 5-氮-嗟吩-2-竣酸{(S)-3-(4-乙酿基-派 畊-1 -基)-2-[2-二氟-曱氧基-3-(2-側氧 基-哌啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-侧氧 662.29/664.34 1.44 Q 139 200948366 基-丙基}-醯胺 114 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-環丙基-哌 畊-1-基)-2-[2-甲氧基-3-(2-侧氧基比 洛淀-1-基)-笨續酿基胺基]-3-側氧基-丙基}-醯胺 610 5.48 Τ 115 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-甲基-3-(2-側氧基比咯啶-1-基)-苯磺醯基胺 基]-3-側氧基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-派0井-1-基]•丙基}-酿胺 636 7.94 Τ 116 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-[4-(2-氟-乙 基)-哌畊-1-基]-2-[2-曱基-3-(2-側氧基-°比咯啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-側氧基 -丙基}-醯胺 600 5.38 Τ 117 5-氣-σ塞吩-2-叛酸{(S)-3-(4-壤丙基-娘 畊-1-基)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基-u比咯 淀-l-基)-苯確酿基胺基]-3-側氧基-丙 基}-醯胺 594 5.51 Τ 118 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-環丙基甲 基-派。井-1-基)-2-[2-曱基·3·(2-侧氧基_ σ比略淀-1-基)-苯續酿基胺基]-3-側氧基 -丙基}-醯胺 608 5.47 Τ 119 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(5-氟-2-曱氧 基·3-σΛ^-2-基-苯續酿基胺基)-3-(4-經 基_派咬_ 1 -基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 597 7.14 Τ 140 200948366
120 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-環丙基-哌 畊-1-基)-2-(5-氟-2-曱氧基-3-。比啶-2-基 -苯確酿基-胺基)-3_側乳基-丙基]-酿胺 622 6.14 T 121 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-羥基-哌啶 -1-基)-2-[2-曱氧基-3-(2-側氧基比咯 淀-1-基)-苯石黃酿基-胺基]-3-侧氧*基-丙 基}-醯胺 585 6.39 T 122 5-氣塞吩-2·竣酸{(S)-3-(4-輕基·派唆 -1-基)-2-[2-甲基-3-(2-側氧基-吡咯啶 -1-基)-苯績酿基-胺基]-3_側氧基-丙 基}-醯胺 569 6.39 T 123 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-羥基-哌啶 -1 -基)-2-(2-曱基-3--比啶-3-基-苯磺醯 基胺基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 563 6.06 T 124 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-環丙基-哌 畊-1-基)-3-側氧基-2-[3-(3-側氧基-嗎 淋-4_基)-苯續酿基-胺基]-丙基}-酿胺 596.26/598.30 1.14 Q 125 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-3-(3-側 氧基-嗎琳-4-基)-苯績酿基胺基]-3-(4_ 環丙基·略13井-1-基)-3-側氧基-丙基]-釀 胺 630.23 1.22 Q 126 ((R)-1 - {(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺 基]-2-[5-氟-2-曱氧基-3-(2-側氧基·哌 咬-1-基)-笨續酿基-胺基]，丙酿基}-口底 687.31/689.35 1.82 Q 141 200948366 啶-2-基)-乙酸乙酯 127 (S)-l-{(S)-3-[(5-氣-。塞吩-2-幾基)-胺 基]-2-[5-氟-2·曱氧基-3-(2-側氧基-哌 咬-I-基)-苯石黃酿基-胺基]-丙酿基比 咯啶-3-羧酸乙酯 659.17/661.31 1.64 Q 128 l-{(S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺 基]-2-[5-氟-2-曱氧基-3-(2-侧氧基-哌 啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-丙醯基}-哌啶 -4-羧酸乙酯 673.29/675.33 1.7 Q 129 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-曱基-哌 口井-1-基)-2-(2-甲基-3-σ比咬-2-基-苯石黃 酿基胺基)-3-側乳基-丙基]-酿胺 562 4.95 T 130 (S)-l-{(S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺 基]-2-[5-氟-2-甲氧基-3-(2-側氧基-哌 鳴-1-基)-苯續酿基-胺基]-丙酿基}-σ比 咯啶-3-羧酸 631.13/633.15 1.58 Μ 131 5-氣-嗟吩-2-缓酸{(S)-3-(4-壤丙基 -[1，4]二氮雜環庚烷小基)·2-[2·曱基 -3-(2-側氧基-吼咯啶-1-基)-苯磺醯基 胺基]-3-側氧基-丙基}-酿胺 608 4.6 Τ 132 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((S)-3-二曱 基胺基比咯啶-1-基)-2-[2-曱氧基 -3-(2-側氧基比咯啶-1-基)-笨磺醯基 胺基]-3-側氧基-丙基}-酿胺 598 5.16 Τ
142 200948366
133 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-環戊基胺曱 醯基-2-[5-氟-2-曱氧基-3-(3-側氧基-嗎 淋-4-基)-苯續酿基胺基]-乙基}-酿胺 603.16/605.21 1.6 Q 134 l-{(S)-3-[(5-鼠-σ塞吩-2-裁基）-胺 基]-2-[5-氟-2-甲氧基-3-(2-側氧基·哌 捷-l-基)-苯績酿基胺基]-丙酿基}-旅淀 _4-羧酸 645.12/647.15 1.64 Μ 135 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-曱基-哌 畊-1-基)-2-(2-曱基-3-°比啶-3-基-苯磺 醯基胺基)-3-侧氧基-丙基]-醯胺 562 5 Τ 136 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-[4-(2,2-二氟-乙基)-哌畊-1-基]-2-[2-曱基-3-(2-側氧 基-°比略鳴-l-基)-苯石黃酿基胺基]-3-側 氧基-丙基}-醯胺 618 6.97 Τ 137 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((S)-3-羥基-吼咯啶-1-基)-2-[2-甲氧基-3-(2-側氧基 比洛淀-1-基)-苯續酿基胺基]-3-側乳 基_丙基}-醯胺 571 6.36 Τ 138 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氣-5-氟 -3 -(2·側乳基-旅咬-1-基)·苯橫酿基胺 基]-3-(4-壤丙基-娘。井-1-基)-3-側氧基_ 丙基]-醯胺 646.36/649.42 1.25 Q 139 (S)-l-{(S)-3-[(5-氣-逢吩-2-幾基)-胺 基]·2-[5-氟-2-曱氧基-3-(3-侧氧基-嗎 675.20/677.24 1.68 Q 143 200948366
淋-4-基)-苯績酿基-胺基]-丙臨基}-略 啶-3-羧酸乙酯 140 5-風》-嗟吩-2-竣酸[(S)-2-(2-氣-3-°比嗔 -3-基苯石黃酿基·胺基)-3-(4-曱基-派 。井-1 -基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 566 5.03 T 141 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-乙基-哌 畊-1-基)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基』比咯 淀-1-基)-苯石黃酿基胺基]-3 -側氧基-丙 基}-醯胺 582 5.29 T 142 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱基-3-(2- 側乳基-派咬基）-苯續酸基胺 基]-3-(4-曱基-派°井-1-基)-3-側乳基-丙 基]-醯胺 582 5.18 T 143 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(5-氟-2-曱氧 基-3-吼啶-2-基-苯磺醯基胺基)-3-(4-曱 基-哌畊-1-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 596 5.72 T 144 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-二氟曱氧 基-3-(2-側氧基-派淀-l-基)·苯續酿基 胺基]-3-(1，3-二風-異叫丨σ朵-2-基)-3-側 氧基-丙基]-醯胺 653.18/655.20 1.77 Q 145 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱基-3-(2-侧氧1基-°比洛咬-1 -基)-苯績酿基胺 基]-3-側氧基-3-(1,4,6,7-四氫-咪唑并 [4,5-c]吡啶-5-基)-丙基]-醯胺 591 5.14 T 144 200948366
146 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基比咯啶-1-基)-苯磺醯基胺 基]-3-侧氧基-3-(3-側氧基-哌畊-1-基)-丙基]-醯胺 568 6.21 T 147 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-環丙羰基-哌畊-1-基)-2-[2-二氟曱氧基-3-(2-側氧 基-派咬-1-基)-苯績酿基胺基]-3-側乳 基-丙基}-醯胺 688.23/690.24 1.55 Q 148 4-{(S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺 基]-2-[2-曱基-3-(2-側氧基比咯啶-1- 基)-苯石黃醯基胺基]-丙酿基}-旅°井-1-幾 酸第三丁酯 654 8.13 T 149 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基比咯啶-1-基)-苯磺醯基胺 基]-3-側氧基-3-哌畊-1-基-丙基}-醯胺 554 5.16 T 150 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-二氟甲氧 基-3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基 胺基]-3-(4-甲基-哌畊-1-基)-3-侧氧基-丙基]-醯胺 634.12/636.15 1.22 Q 151 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-二氟曱氧 基-3-(2-側氧基-派咬-1-基)-苯續酿基 胺基]-3-(4-曱基-3-側氧基-哌畊-1-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 648.16/650.16 1.4 Q 152 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱基-3-(2- 591 6.34 T 145 200948366
侧氧基-°比咯啶-1-基)-苯磺醯基胺 基]-3-側氧基-3-(1,4,6,7-四氫比唑并 [4,3-c]吡啶-5-基)-丙基]-醯胺 153 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-甲基-3-側 氧基-哌畊-1-基)-2-[2-曱基-3-(2-侧氧 基比咯啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-側 氧基-丙基}-醯胺 582 6.43 T 154 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(6,7-二氫 -4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-2-[2-曱 基-3-(2-側氧基-吼咯啶-1-基)-笨磺醯 基胺基]-3-側氧基-丙基}_酿胺 607 8.04 T 155 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-5-氟 -3-(2-側氧基-nttp各淀-1-基)·苯橫酿基 胺基]-3-(4-甲基-娘σ井-1-基)-3-側氧基· 丙基]•醯胺 606.10/608.11 1.78 V 156 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-二甲基胺 基·旅淀-1-基)-2-[2-甲基-3-(2-側乳基_ 口比洛淀-1-基)-笨續酿基胺基]-3-侧氧基 -丙基卜醯胺 596 5.23 T 157 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氣-5-氟 -3-(2-側氧基-α比洛咬-1-基)-苯續酿基 胺基]-3-(5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶 -6-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 626.04/628.04 2.04 V 158 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氣-5-氟 626.06/628.06 1.8 V 146 200948366 -3-(2-側乳基-ϋ比嘻咬-1-基)-苯續酿基 胺基]-3-(1，3-二風-°比洛弁[3,4-c]σ 比0^ -2-基)-3_側氧基-丙基]-酿胺 159 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-5-氟 -3-(2-侧乳基-σ比洛咬-1-基)-苯續酿基 胺基]-3-(2-甲基-4,6-二氫-°比咯并 [3,4-d]噻唑-5-基)-3-側氧基-丙基]-醯 胺 646.19/648.19 2.22 V 160 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氣-5-氟 •3 -(2-側氧基_ °比°各嘴-1 -基)-笨石黃酿基 胺基]-3-(1，3-二氮-異叫丨朵-2-基)-3-側 氧基-丙基]-醯胺 625.20/627.21 2.42 V 161 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氣-5-氟 -3 -(2-側氧基-吼洛淀-1 -基)-苯續酿基 胺基]-3-側乳基-3-旅。井-1-基-丙基}_酿 胺 592.04/594.04 2.5 Ν 162 4-{(S)-2-[2-氯-5-氟-3-(2-侧氧基-吼咯 咬-l-基)-本續酿基胺基]-3-[(5-亂·嗟吩 -2-幾基)-胺基]-丙酿基}-略σ井·1-緩酸 乙酯 664.11/666.12 2.25 V 163 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(六氫-吡咯 并[l,2-a]°比畊-2-基)-2-[2-曱基-3-(2-側 乳基-σ比洛受-1 -基)-笨續酿基胺基]·3_ 側氧基-丙基}-醯胺 594 5.3 Τ 147 200948366 164 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-曱基-哌 11井-1-基)-3_侧乳基-2-(4-β比σ坐-1-基-苯 石黃酿基胺基)-丙基]-酿胺 537 97.3 Τ 165 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(l-曱基-1Η-σ引。朵_4_績酿基胺基)-3-(4-曱基-旅。井-1· 基)-3_側乳基_丙基]_酿胺 524 5.33 Τ 166 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-曱基-哌 畊-1-基)-2-[3-(2-曱基-噻唑-4-基)-苯磺 醯基胺基]-3-侧氧基-丙基}-醯胺 568 5.67 丁 167 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-曱基-哌 口井-l-基)-2-(秦-1-續酿基胺基)-3-側乳 基-丙基]-醯胺 521 5.7 Τ 168 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-曱基-哌 口井-1-基)-2-(秦-2-石黃酿基胺基)-3·側氧( 基-丙基]_醯胺 521 5.77 Τ 169 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-甲基-哌 σ井-1-基)-3-側乳基-2-[4·(2·側乳基-σ比 咯啶-1_基)-苯磺醯基胺基]-丙基}•醯胺 554 4.99 Τ 170 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(3-溴-2-曱基-苯磺醯基-胺基)-3-(4-曱基-哌畊-1-基)-3-側氣基-丙基]-酿胺 563 5.85 Τ 171 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(2-曱基-6,7-二氫-4H-嘆°坐并[5,4-c] D比咬-5-基)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基比咯啶-1- 622 6.97 Τ 148 200948366 基)-苯續酿基胺基]-3-側乳基-丙基}-酷 胺 172 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-甲基-3-(2-側乳基-0比洛淀-1 -基)-苯續酿基胺 基]-3-嗎琳-4-基-3-側氧基-丙基}-酿胺 555 6.35 Τ 173 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-乙醯基-哌 畊-1-基)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基-吼咯 受_1-基)-苯績酿基胺基]-3-侧乳基_丙 基}_醯胺 596 5.98 Τ 174 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(3-氣-5-氟-2-曱基-苯磺醯基胺基)-3-(4-曱基-哌 。井-1-基)-3-側乳基-丙基]-酿胺 537 5.88 Τ 175 5-氣-σ塞吩-2-緩酸{(S)-2-[2-氣-3·(2-側 氧基-°比。各嗓-1-基）-苯確酿基胺 基]_3-[4-(2-曱氧基-乙基)·哌畊-1-基]-3-側乳基-丙基}-酿胺 632.18/634.19 1.74 V 176 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氣-3-(2-側 氧基-ϋ比洛淀-1·基）-苯確酿基胺 基]-3-[4-(2·經基-乙基)-派0井-1-基]-3_ 側氧基-丙基}-醯胺 618.17/620.18 1.67 V 177 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基-σ比洛咬-1 基)-苯續酿基胺 基]-3-側氧基-3-(3-三氟-曱基-5,6-二氫 -8沁[1,2,4]三唑并[4,3-3]吼畊-7-基)-丙 660 7.2 Τ 149 200948366
基]-醯胺 178 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(l,3-二氫-異 吲哚-2-基)-2-[2-甲基-3-(2-側氧基比 洛淀-1-基)-苯績酿基-胺基]-3-側乳基_ 丙基}_醯胺 587.14/589.18 2.29 0 179 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(2,2-二甲基-略。井-1-基)-2·[2·曱基·3-(2-侧氧基·σ比 洛淀-1-基)苯續酿基-胺基]-3-側乳基_ 丙基}-酿胺 582.20/584.23 1.71 0 180 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(3,3-二甲基-哌畊-1-基)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基比 11各淀-1-基)-苯續酿*基-胺基]-3-側乳基-丙基}-醯胺 582.19/584.22 1.73 0 181 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氯-5-氟 -3-(2-側乳基-°比°各淀-1*基)-苯石黃酿基 胺基]-3-側氧基·3-[4-(2,2,2-二氟-乙 基)-派。井-1 -基]-丙基}-酿胺 674.08 2.37 V 182 5-氣-嗟吩-2-幾酸[(S)-2-[2·氯_5_乱 -3-(2-側氧基-σ比洛受·1·基)-苯續酿基 胺基]-3-(4-環丙基-派。井-1-基)-3-側氧 基-丙基]-醯胺 632.12/634.14 1.81 V 183 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氣-5-氟 -3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基胺 基]-3-側氧基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙基)- 688.06 2.4 V 150 200948366
略。井-1-基]-丙基}-酿胺 184 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((lR,4S)-5-曱 基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-2·[2-甲基-3-(2-側乳基-σ比嘻变-1· 基)-苯績酿基胺基]-3-側氧基-丙基}-酿 胺 580.14/582.18 1.66 0 185 5-氯-σ塞吩-2-缓酸{(S)-3_[4-(2-^基_ 乙基)-哌畊-1-基]-2-[2-甲基-3-(2-侧氧 基-吼咯啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-側 乳基-丙基}-酷胺 598.12/600.15 2.28 〇 186 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-[4-(2-曱氧基 -乙基)-哌畊-1-基]-2-[2-曱基-3-(2-側氧 基-吼略σ定-1 ·基)-苯石黃酿基胺基]-3-側 氧基_丙基}-醯胺 612.10/614.15 2.38 〇 187 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲基-3-(2- 側氧基-σ比p各咬-1-基)-苯橫酿基胺 基]-3-側乳基-3·(3-二氣-曱基 基)-丙基]-酿胺 622.07/624.12 2.52 〇 188 N-{(S)-l-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-異噚唑 -3-基曱基]-2-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-旅。井-1·基]•乙基}-2-曱基-3-(2· 側氧基比σ各咬-1-基)-本續酿胺 659.95/661.98 3.54 N 189 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-[3-(2-羥基-乙基)-4-曱基-哌畊-1-基]-2-[2-曱基 612.39/614.39 1.26 R 151 200948366
-3-(2-側氧基-吼咯啶-1-基)-苯磺醯基 胺基]-3-側氧基-丙基}-酿胺 190 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氣-5-氟 -3-(2-側氧基比咯啶-1-基)-苯磺醯基 胺基]-3-((18,48)-5-曱基-2,5-二氮雜-雙 環[2.2.1]庚-2-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 618.03 2.35 〇 191 (4-{(S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺 基]-2-[2-甲基-3-(2-側氧基比咯啶-l-基)-苯磺醯基胺基]-丙醯基}-哌畊-l-基)-乙酸乙酯 640 6.31 T 192 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-乙醯基 -[1，4]二氮雜環庚烷-1 -基)-2-[2-曱基 3 -(2-側乳基-°比σ各嘴-1 -基)-苯項^酿基-胺基]-3-側乳基-丙基}-酿胺 610 6.47 T 193 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(6-甲基-八氫 -吼咯并[3,4-b]吼啶-1-基)-2-[2-曱基 _3·(2·側乳基11比嘻淀-1·基)苯續酿基 胺基]-3-側乳基-丙基}-酿胺 608 5.46 T 194 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱基-3-(2-侧氧基-11比洛咬-1 -基)-苯確酿基胺 基]-3-(4-曱基-3-三氟曱基-哌畊-1-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 636.06/638.11 2.85 0 195 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-甲基-3-(2- 側氧基-°比17各淀-1 -基)笨續酿基胺 651 4.73 T 152 200948366 基]-3·[4-(1-甲基旅淀-4-基)-旅σ井-1_ 基]-3-側氧基-丙基卜醯胺 196 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(l-甲基-4,6-二氫-1H- °比 B各并[3,4-c] °比 β坐-5-基)-2-[2-甲基-3-(2-側氧基比咯啶-1-基)-苯磺醯基胺基]-3-側氧基-丙基}-醯 胺 591.11/593.15 2.36 〇 197 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-甲基-3-(2-側氧基-ntb洛唆-1 -基)-苯績酿基胺 基]-3-側氧基-3-[l-(2,2,2-三氟-乙 基)-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-丙基}-醯胺 659.08/661.13 2.59 〇 198 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-羥基-4-曱 基·σ辰。定_1_基)_2-[2-甲基-3_(2·側乳基· 0比洛咬· 1-基)-苯續酿基胺基]-3-側氧基 -丙基}-酿胺 583.15/585.15 2.33 〇 199 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氣-5-氟 -3-(2-側氧基-吼咯啶-1-基)-苯磺醯基 胺基]-3-[4-(2-曱乳基-乙基)-派π井-1_ 基]-3-侧氧基-丙基}-酿胺 650.02 2.43 〇 200 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(S)-六氫-吡 咯并[l,2-a]°比畊-2-基-2-[2-曱基-3-(2-側氧基-σ比°各咬-1 -基)-苯績酿基胺 基]-3-側氧基-丙基}-酿胺 594 5.32 Τ 153 200948366 201 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱基-3-(2- 側氧基°比洛咬_ 1-基)-苯續酿基胺 基]-3-(八氣-atb淀弁[l，2-a] 0比σ井-2_ 基)-3-側乳基-丙基]-酿胺 608 5.44 Τ 202 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[5-氟-2-甲基 -3-(2-側氧基-吼咯啶-1 -基)-苯磺醯基 胺基]-3-(4-甲基-旅〇井-1-基)-3-側乳基_ 丙基]•醯胺 586 5,39 Τ 203 (4-{(S)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺 基]-2-[2-曱基-3-(2-側氧基比咯啶-l-基)-苯磺醯基胺基]-丙醯基}-哌畊-l-基)-乙酸 612 5.27 Τ 204 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氣-3-(2-側 乳基-°比洛嘴-1-基)-苯橫酿基胺基]·3_ 側氧基·3-[4-(2,2,2-三氟-乙基)·哌畊-1-基]-丙基}-酿胺 656.07/658.08 3.23 Ν 205 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氣-5-氟 -3-(2-側乳基-略淀-1-基)-笨續酿基胺 基]-3-[4-(2·經基-乙基)-略0井-1-基]·3_ 側氧基-丙基}-酿胺 650.09/652.10 2.5 Ν 206 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氣-5-氟 -3-(2-側氧基-σ底淀-1-基)-本績酿基胺 基]-3-[4-(2-曱氧基-乙基）-哌畊-1-基]-3-側氧基-丙基}-酿胺 664.13/666.13 2.62 Ν 154 200948366
207 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氣-3-(2-側 氧基-17比°各咬-1-基）-苯項酿基胺 基]-3-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡畊-7-基)-3-側氧基丙基]-醯 胺 612.12/614.10 3.15 S 208 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(5,6-二氫 -8H-[ 1,2,4]三唑并[4,3-a]吡畊-7-基)-2-[2-曱基-3-(2-側氧基-σ比洛咬-1_ 基)-本橫酿基胺基]-3-側乳基-丙基}-酿 胺 592.02/594.05 2.35 0 209 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[5-氟-2-曱基 -3-(2-側氧基-吼17各咬-1 -基)-苯績酿基 胺基]-3-[4-(2- 1¾基-乙基）-旅。井-1_ 基]-3-側氧基_丙基}-醯胺 616.21/618.18 2.85 S 210 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氣-3-(2-側 氧基-吼咯啶-1-基）-苯磺醯基胺 基]-3-[4-(2·異丙氧基-乙基)-娘〇井-1_ 基]-3-側氧基-丙基}-醯胺 660.23 2.55 〇 211 5- 氯-噻吩 -2- 羧酸 {(S)-3-((3S,7R,8aS)-7-羥基-3-曱基-六 氮-〇比〇各弁[1，2-3]0比〇井-2-基)-2-[2-曱基 -3·(2-側氧基-σ比洛咬-1-基)-苯績酿基 胺基]_3-側氧基-丙基}_醯胺 624 5.27 T 212 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲基-3-(2- 582 5.49 T 155 200948366 甲基-5-側氧基比咯啶-1-基)-苯磺醯基 胺基]-3-(4-曱基-哌畊-1-基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 213 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-甲基-哌 畊-1-基)-3-側氧基-2-[3-(2-側氧基-哌 淀-1-基)-苯續酿基胺基]-丙基}-酿胺 568 5.38 Τ 214 乙酸(S)-l-{3-[(S)-l-{[(5-氯-噻吩-2-羰 基)-胺基]-曱基}-2-(4-曱基-哌畊-1 -基)-2-側氧基-乙基-胺石黃酿基]-2-甲基_ 苯基}-σ比咯啶-2-基甲酯 626 6.17 Τ 215 (S)-N-(5-氣-噻吩-3-基)-4-(4-二氟亞曱 基-哌啶_1_基)-3-(2-曱基-3-吡啶-2-基-苯磺醯基-胺基)-4-側氧基-丁醯胺 595 8.3 Τ 216 5-氯-噻吩-3-羧酸[(S)-3-(4-二氟亞曱 基-略^咬-1-基)-2-(2-乙基·3·σ比淀-2-基_ 笨磺醯基胺基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 609 8 Τ 217 (S)-N-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(4-二氟亞甲 基-旅咬·1-基)-3-(2-甲基-3-σ比咬-2-基_ 苯磺醯基胺基)-4-侧氧基-丁醯胺 595 7.9 Τ 218 5-氣-噻吩-3-羧酸{(S)-3-(4-二氟亞曱 基-旅咬-1-基)-2-[2-乙基-3-(2-側氧基_ 口比洛咬-1-基)-苯橫酿基胺基]-3-側乳基 -丙基卜醯胺 615 8.3 Τ 219 5-氣-喧吩-3-叛酸[(S)-2-(2-乙基-3-σ比 563 6.5 Τ 156 200948366
淀-2-基-苯續酿基-胺基)-3-嗎琳_4_基 -3·側乳基-丙基]-酿胺 220 5-氣-σ塞吩-3-繞酸[(S)-2-(2-乙基-3-0比 唆-2_基-笨石黃驢基-胺基)-3-((S)_3-甲基 -嗎啉-4-基)-3_側氧基-丙基]-醯胺 577 6.9 Z 221 5-氣-噻吩-3-羧酸{(S)-3-(4-二氟亞甲 基-哌啶-1-基)-2-[2-乙基-3-((S)-2-羥基 甲基-σ比略喘-1-基)-苯石黃酿基胺基]-3_ 側氧基-丙基}_醯胺 631 8 Z 222 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((S)-3-氟-吡 咯啶-1-基)-2-[2-曱氧基-3-(2-側氧基- 。底°定-1-基)-笨續酿基胺基]-3-側氧基_ 丙基}-醯胺 587 14.5 T 223 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-曱氧基 -3-(2-側乳基-略淀-1-基)-笨績酿基胺 基]-3-側乳基-3·σ比略淀-l-基-丙基}-酿 胺 569 7.58 T 224 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱氧基 _3-(2-側氧基-派淀_1_基)-苯續酿基胺 基]-3-(4-甲基-旅3井-1-基)-3-側氧基丙 基]-醯胺 598 5.48 T 225 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲氧基 -3-(2-側氧基-略淀-1-基)·苯續酿基胺 基]-3-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-3-側氧基 599 7.55 T 157 200948366
-丙基]-醯胺 226 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((S)-3-曱基-嗎啉-4-基)-2-[2-甲基-3-(2-側氧基·吡 洛淀-1-基)_苯續酿基胺基]-3-側乳基_ 丙基}-醯胺 569 7.41 T 227 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲基-3-(2-側乳基**吼洛嗓-1_基)-苯橫酿基-胺 基]-3-(4-曱基-派11井-1·基)-3-側乳基-丙 基]-醯胺 568 5.38 T 228 5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-((S)-3-氟-吡 咯啶-1-基)-2-[2-曱基-3-(2-侧氧基-°比 洛淀-1-基)-苯續酿基-胺基]-3-側乳基_ 丙基}_醯胺 557 7.44 T 229 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-曱基-3-(2-側乳基-^比洛嗔-1 -基)-苯續酿基-胺 基]-3-側乳基-3-°比0各嗓-1-基-丙基}-酿 胺 539 7.47 T 230 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-曱氧基-3-°比啶-4-基-笨磺醯基胺基)-3-(4-甲基-娘σ井·1_基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 578 4.98 T 231 5-氣塞吩-2-缓酸[(S)-2-(2-曱乳基-3· 吼啶-4-基-苯磺醯基胺基)-3-((S)-3-曱 基-嗎琳-4-基)-3·側乳基-丙基]-酿胺 579 6.77 T 232 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-3-((S)-3-氟-吡 567 6.73 T 158 200948366
口各唆-l-基)-2-(2-甲乳基-3-°比淀-4-基· 苯石黃酿基-胺基)-3-側乳基-丙基]-酿胺 233 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-3-吼啶-4-基-苯磺醯基胺基)-3-側氧基-3-°比咯啶-1-基-丙基]-醯胺 549 6.78 T 234 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-((S)-3-氟比 口各淀-1_基)-2-(2-甲乳基-3-°比淀-3-基_ 苯石黃酿基-胺基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 567 7.2 T 235 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-曱氧基-3-°比喷-3-基-苯績酿基胺基)-3-側氣基-3· °比洛°定-1-基-丙基]-酿胺 549 7.28 T 236 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-曱氧基-3-°比咬-3-基-苯石黃酿基胺基)-3-(4-甲基-旅σ井-1-基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 578 5.42 T 237 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-3-吼啶-3-基-苯磺醯基胺基)-3-((S)-3-甲 基-嗎琳-4·基)-3-側乳基-丙基]-酿胺 579 7.26 T 238 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(5-氟-2-甲氧 基-3- °比咬-2-基-苯<6^酿基-胺 基)-3-((S)-3-曱基-嗎啉-4-基)-3-側氧基 -丙基]-醯胺 597 8.01 T 239 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-異丙基-哌 畊-1-基)-2-(2-曱氧基-3-»比啶-3-基-苯 讀酿基胺基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 606 5.39 T 159 200948366
240 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲氧基 -3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基-胺 基]-3-(4-曱基-哌啶-1-基)-3-側氧基-丙 基]-醯胺 597 8.11 T 241 5-亂-。塞吩-2-緩酸{(S)-3-(4-異丙基-派 畊-1-基)-2-[2-曱氧基·3-(2-侧氧基·哌 淀_1_基)_苯續酿基-胺基]-3-侧乳基_丙 基}-醯胺 626 5.53 T 242 5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-曱氧基 -3-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯磺醯基-胺 基]-3-(2-曱基-哌啶-1 -基)-3-側氧基-丙 基]-醯胺 597.20 8.04 T 243 5-氣-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-異丙基-哌 畊-1-基)-2-(2-曱氧基-3-吼啶-4-基-苯 磺醯基胺基)-3-側氧基-丙基]-醯胺 606 5.09 T LC/MS光譜係依據下列方法記錄： 方法 A :管柱：YMC J'shere H80 33x2.1mm 4μηι 溶劑：ACN+0.05%TFA : H20+0.05%TFA(流速 1.3mL/min) 梯度：5:95(0min)至 95:5(2.5min)至 95:5(3.0min) 離子化：ESI+ 方法 D :管柱：YMC Tshere ODS H80 20x2.1mm 4 μπι 溶劑：ACN : H20+0.05%TFA(流速 lmL/min) 160 梯度：4 : 96(0min)至 95 : 5(2min)至 95 : 5(2.4min) 至 96 : 4(2.45min) 離子化：ESI+ 管柱：YMC J’shere 33x2 mm，4 μηι 溶劑：H20+0.05%TFA ： ACN+0.05%TFA 95 · 5(0 min)至 5 : 95(2.5min)至 95 : 5 MS方法：LCT系統，質量170 - 1300之掃吗時 間0.33秒 管柱：YMC J'shere 33x2 mm，4 μηι 溶劑：H20+0.05%TFA ： ACN+0.05%TFA 95 ： 5(0 min)至 5 : 95(3.7min) MS方法：MUX系統，質量100 - 1500之掃目苗 時間0.15秒 管柱：（S，S)Whelk-01，250x4 mm， 溶劑：Hep : EtOH : MeOH 1 : 1 : 1 + 0.1% NH4Ac 管柱：YMC Jsphere 33*2 梯度 AcN+0.05%TFA ： H20+0.05%TFA 5 : 95(0min)至 95 : 5(3.4min)至 95 : 5(4.4min)(流 速 lml/min) MS 方法：LCT 系統，TOF MS ES+ 管柱：YMC Jsphere 33*2 梯度 AcN+0.05°/〇TFA ： H20+0.05%TFA 2 : 98(lmin)至 95 : 5(5min)至 95 : 5(6.25min)(流 速 lml/min)
Ms 方法：LCT 系統，TOF MS ES+<MUX96>> : C3 ： C 管柱：Waters XBridge C18 4 梯度(AcN+0.05% TFA) : H20+0.05% TFA 5 : 95(0min)至 5 : 95(0.3min)至 95 : 5(3.5min) 至 95 : 5(4min) MS 方法：LCT 系統，TOF MS ES+ 管柱：YMC J Sphere 33x2,1
梯度：（AcN+0.08% FA) : H2O+0.1% FA 5 : 95(0min)至 95 : 5(2.5min)至 95 : 5(3min) 管柱：YMC J ’Shere 33x2 4μΜ
梯度：（AcN+0.05%TFA) : H20+0.05%TFA 5 : 95(0min)至 95 : 5(2.5min)至 95 : 5(3min) 管柱：YMC Pack Pro Cl8 RS 33x2.1
梯度：（AcN+0.1%FA) : H2O+0.1%FA 5 : 95(0min)至 95 : 5(2.5min)至 95 : 5(3min) 管柱：ColWaters XBridge 4
梯度：H2O+0.1%FA ： AcN+0.08%FA 97 : 3(0min)至 40 : 60(3.5min)至 2 : 98(4min)至 2 : 98(5min)至 97 : 3(5.2 min)至 97 : 3(6.5 min) 管柱·· Symmetry Cl8(2.1x50mm)3.5 μηι n°WAT200650 溶劑：A=0.005%TFA+H2OpH=3.05 B=CH3CN+0.05%TFA(流速 0.4mL/min) 200948366
梯度：100%A(〇min)至 ^。/。(版⑻與 5〇 100%B 注射體積=2μί溶液0.5mg/mLMe〇H溶液 離子化：API-ES：+ 藥理試驗： 式I或la化合物抑制凝血酶或因子或如：％
=、血纖維蛋白溶酶或胰蛋白酶之其㈣素之能力可藉 疋式I或la化合物抑制酵素活性達5〇%時之濃度來分析、 亦即ic50值’其與抑制作用常數Ki相關。產色分析估 用純化之酵素。使受質水解作用之速率降低冒。時之 劑濃度係由水解㈣之相對速率（相對於未抑制之對昭級 相對於式I或la化合物濃度之對數值_後，進行線性’、 歸分析測得。計算抑制作用常數Ki時，採用下列公式校正 與受質競爭之IC50值
Kl = π5〇/{1+(受質濃度/Kln)} 其中 Km 為 Michaelis-Menten 常數(Chen 與 Prus〇ff, Bi〇chem Pharmacol. 22(1973)3099-3108 ； L H. Segal, Enzyme Kinetics' 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125) 〇 FXa與凝血酶抑制作用之測定法： 採用產色分析法測試申請專卿之物質對 F Xa/凝血酶 之抑制作用。以1〇μΜ至1GPM化合物於含最高最終濃度 DMSO(0.1%)之分析緩衝液(5〇福TRIS，1〇〇碰NaC卜〇.】 163 200948366 ,:.··_.·.··· .. . “ ... · • · * · . . . - -. - - ... .. . • · _ - . .. ... ., :. %丑8人1117,5)中，分析其對2501^酵素（人類凝血因子^: 酵素研究實驗室（Enzyme Research Laboratories HFXa)，农終 濃度〇.〇〇3UI/ml ;人類凝血酶來自CTS Strasbourg，最終濃 度0.125UI/ml)之活性。混合反應物，離心，於37°C下，在 96孔微滴定板中培養10分鐘。添加50 μΐ^受質(F Xa : S-2765，Biogenic 參考編號 821413，最終濃度 62.5μΜ ;凝 血酶：S-2238，Biogenic參考編號820324，最終濃度83μΜ) 開始酵素反應。採用微滴定板讀數機(TecanM200)於4〇5 nm 下追蹤反應過程20分鐘。 Ο 採用内建軟體sPeed丨·1，由化合物之一系列稀釋液之 二重覆平均值計算1C50。對因子Xa與凝血酶之抑制作用結 果示於表1。
164 200948366 .... ·- - 表1 : 實例 IC50(凝企酶）[nM] IC5〇(FXa) [nM] 1 28 1.8 2 250 9.8 3 55 1.48 4 61 2.8 5 49 9.8 6 5.64 0.88 7 222 1.02 8 10.4 0.98 9 10.5 0.52 11 381 1.74 12 10.5 0.52 13 19 1.44 14 31 1 15 658 1.32 16 54 1.3 17 28 1.81 18 23 1.1 24 31 0.58 34 13 0.48 154 3.48 1.92 183 40 0.4 202 27 1.31 165 200948366 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

Claims (5)

  1. 200948366 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物··
    Μ ^^為噻吩基， X 為鹵素、曱基或乙炔基， IU、R2與R3分別獨立為相同或相異之氫原子、-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、-(C0-C3)-伸烷基-C(〇)-NH-R6、 -(C0-C3)-伸烷基-C(0)-N(R21)-R22、-(C〇-C3)_ 伸烧基 -C(O)-O-R10、鹵素、-0-(Ci-C4)-烷基、-〇-(Cl-C3)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-(C卜C3)-氟烷基、-(C1-C3)-伸烧基 _S(O)-R10 、 -(C1-C5)-伸烧基 S(0)2-N(R14)-R15、-(C卜C3)-伸院基-S(〇)2-R1〇、 -(C0-C5)-伸院基-(C3-C8)-環烷基_R23、-(C1-C4)-烷 基，其中烧基係未經取代或經Rg取代一、二或三次， _(C〇-C4)-伸烷基-芳基，其中芳基係選自下列基團： 苯基、萘基、聯笨基、蒽基或薙基，其中芳基分別 獨立經R8早·、—^或三取彳γ ,—、 -(C〇-C4)·㈣基，環基，其中雜環基係選 自下列基 167 200948366 團：吖啶基、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮 雜環庚烯基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基'苯并 咪唑基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、 苯并嗟吩基(benzothienyl)、苯并硫α夫喃基、苯并°塞 吩基(benzothiophenyl)、苯并今β坐基、苯并β塞β坐基、 苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異 噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、 色烯基、噌琳基、十氫啥諾琳基、4,5-二氫今。坐琳基、 二噚唑基、二崎畊基、1,3-二氧戊環基、1,3-二氧戊 烯基、6H-1，5,2-二嗟畊基、二氫呋喃并[2,3-b]-四氫 α夫喃基、咬σ南基、吱咱基、味唾咬基、11米°坐琳基、 °米0坐基、茚滿基、1 Η-α引π坐基、°引°朵琳基、0引°朵σ井基、 吲哚基、3Η-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異 吲α坐基、異吲哚琳基、異吲哚基、異啥諾琳基、異 售α坐基、異σ塞唾α定基、異11 塞σ坐淋基、異崎α坐基、異 σ号唾琳基、異崎β坐咬基、2-異今0坐琳基、酮基α辰η井基、 嗎啉基、萘啶基、八氫異喹諾啉基、啐二唑基、1,2,3·-号 二唑基、1,2,4-崎二唑基、1,2,5-畤二唑基、1,3,4-崎 二唑基、1,2-氧雜-硫雜環庚烷基、1,2-氧硫戊環基、 1,4-氧氮雜環庚烷基、1，4-氧氮雜環庚烯基、1，2-啐畊 基、1,3-°号讲基、1,4-^σ井基、坐°定基、σ夸唾琳基、 啐β坐基、菲σ定基、菲繞琳基、吩D井基、吩°塞α井基、 吩氧硫雜環己二烯基、吩呤畊基、苯基°比啶基、酞 0井基、派0井基、旅11定基、蝶咬基、嗓σ令基、11比鳴基、 20094 δ 3 . .··. 、·.·... - · ... .., - ... .·.. .· •. ,: .... · · .... °比〇井基、π比°坐咬基、°比π坐嚇基、°比嗤基、塔σ井基、 〇比咬并^米β坐基、°比π定并今σ坐基、°比σ定并°密咬基、〇比 咬并嗟嗤基、吼咬并嗟吩基、π比咬基、Π密Π定基、吼 0各°定基、吼ρ各唆酮基、°比洛琳基、2Η-°比σ各基、°比咯 基、啥峻琳基、啥諾琳基、4Η-喧'1井基、啥琳基、喧 口等琳基、奎寧環基、四氫吱喃基、四氳異喧諾琳基、 四氫喧諾琳基、1,4,5,6-四氫-塔η井基、四氫η比η南基、 四氫'1比11定基、四氫'1塞吩基(^1^11>^11〇1;11丨(^1^1171)、四 ◎ 畊基、四唑基、6Η-1,2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、 1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、 °塞嗯基、1，2-°塞σ井基、1,3-嗟。井基、1,4-°塞σ井基、1,3-。塞唾基、°塞σ坐基、11塞11坐π定基、11塞唾琳基、°塞吩基 (thienyl)、硫雜環丁烧基、嗟吩并°塞吐基、售吩并噚 唑基、噻吩并咪唑基、硫雜環丁烷基、硫嗎啉基、 硫苯紛基、D塞吩基(thiophenyl)、硫α比喃基、1,2,3-三 畊基、1,2,4-三畊基、1,3,5-三畊基、1,2,3-三唑基、 Ο 1，2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1，3,4-三唑基與仙基， 且其中該雜環基係未經取代或分別獨立經R8單-、 二-或三取代， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子， 2) -(C卜C6)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨 立經R7單-、二-或三取代， 3) -(C〇-C6)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基， 169 200948366 ... ..···. V .. . . . - · ....... . · - · . . . ..- · · .... .-. ....
  2. 4) -SOt-R10，其中 t 為 1 或 2， 5) -(C〇-C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義， 且伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7 單-、二-或三取代， 6) -(Ci-Cs)-氟烷基， 7) -0-(Ci-C4)-烷基或 8) -(C〇-C6)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定 義，且伸烷基與雜環基分別獨立為未經取代或 經R7單-、二-或三取代， 但其限制條件為R4與R5不同時為氫原子，或 R4與R5與其所鍵結之氮原子一起形成4-至10-員單-或 雙環狀雜環，其中除了氮原子外，尚可包含1、2或 3個選自氧、硫與氮之相同或相異之環雜原子，其中 該雜環係未經取代或分別獨立經R7單-、二-或三取 代， R6為1)雜環基，其中雜環基如上述定義，且未經取代 或分別獨立經R8單-、二-或三取代或 2)芳基，其如上述定義，其中芳基分別獨立經R8 單-、二-或三取代， R7 為鹵素、-N〇2、=〇、-CF3、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(O)-O-R10、-C(O)-R10、-CN、-OH、-NH2、 -C(0)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、=F2、-〇-(C卜C3)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-(C卜C3)-氟烷基、-(Ci-C8)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、 170 200948366 • . . .- -· ··..·, .... NH2、-OH或_0-(C卜C6)-烷基單-、二-或三取代， -(C〇-C3)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基、-〇-(C 卜 C6)-烷 基，其中烷基係未經取代或分別獨立經_素、NH2、 -OH或曱氧基單-、二-或三取代，或 -(C0-C3)-伸院基-雜環基’其中雜環基如上述定義， 且係未經取代或分別獨立經R10單_、二-或三取代， R8 為鹵素、-N〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -C(0)_N(R21)-R22、-N(R21)-R22、-(C3-C8)-環烷基、 © -(C〇-C3)-伸烷基-O-R10 、 -Si-(CH3)3 、 -N(R10>S(O)u-R10，其中 u 為 1 或 2，-S-R10、 -SOr-R10，其中 r 為 1 或 2，-S(O)v-N(R10)-R20，其 中 v 為 1 或 2，-C(O)-R10、-(Ci-C8)-炫基、-(C卜C8)- 烷氧基、苯基、苯基氧-、-(C1-C3)-氟烷基、-0-R9、 -(C〇-C4)·烷基-C(0)-0-C(R9，Rll)-0-C(0)-R12、 -NH-C(O)-NH-R10 、 -NH-C(0)-NH-R6 、 -N(R21)-C(0)-R22、-OCF3、-NH-C(O)-O-R10、或 〇 -(C〇-C4)-烷基-C(0)-0-C(R9, Rll)_0_C(0)-0-R12， R9與R11相同或相異’分別獨立為氫、_(Ci-C6)-烧基， 或與其所鍵結之碳原子一起形成3-至6員碳環，其 係未經取代或經取代一、二或三次， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、 -(Ci_C6)_烧基、_(C〇_C4)-院基-OH、-(C1-C3)-氟炫 基、-(C〇-C4)-院基_〇_(Cl_C4)-燒基、-(C〇-C5)·烧基 -(C3-C8)-環烷基、_(C〇-C2)-伸烧基-芳基’其中芳基 200948366 , ..,. -·.·；*·· ·_ ··--.· .-·· «.··；.·· ♦ 广 ... . . ·' ι' ' ' ' ... ·· ：.. ·. .···,· . · · ·.....· . - · · - · ·. 如上述定義，且芳基係未經取代或分別獨立經 -(C^C6)·烷基、鹵素或-(C3-C8)-環烷基取代一、二 或三次，或 _(C〇-C2)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義， 且雜環基係未經取代或分別獨立經-(C1-C6)-烷基、 鹵素或-(C3-C8)-環烷基取代一、二或三次， R12 為-(C卜C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基 -〇_(C卜C6)-烷基、-(C3-C8)-環烷基、-(C1-C6)-烷基 -〇_(C 卜 C8)-烷基-(C3-C8)-環烷基、-(C1-C6)-烷基❹ -(C3-C8)-環烷基，其中該環烷基環係未經取代或經 -OH、-CKd-C^-烷基或R10取代一、二或三次’ R13為氫原子、-oh或-〇-(C卜C4)-烷基， R14與R15相同或相異，分別獨立為氫原子或-(C1-C4)-炫基， R16為氫原子、-OH或-0-(Ci_C4)-炫•基， R21與R22相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子， ❹ 2) -(C1-C6)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨 立經R8單-、二·•或三取代， 3) -(C〇-C6)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基，
  3. 4) -SOt-R10，其中 t 為 1 或 2， 5) -(C〇-C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義’ 且伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R8 單-、二-或三取代， 172 2 〇 094 δ 3 ό ό ....... ·. · · .... ·.： · 6) -(C卜C3)-氟烷基， 7) -0-R12 或 8) -(C〇-C6)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定 義，且伸烷基與雜環基分別獨立為未經取代或 經R8单-、二-或三取代’或 R21與R22與其所鍵結之氮原子一起形成4-至10-員單 -或雙環狀雜環，其中除了氮原子外，尚可包含1、2 或3個選自氧、硫與氮之相同或相異之環雜原子， 〇 其中該雜環係未經取代或分別獨立經R8單-、二-或 三取代，及 R23為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其 生理上可财受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 Μ 為σ塞吩基， Q X 為鹵素、曱基或乙炔基， R1 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、鹵素、-(C0-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、 -CKC1-C4)-烷基、-〇-(Ci-C3)-氟烷基，_(C〇-C4)-伸 烷基-(CpCy-氟烷基、-(C卜C4)-烷基，其中烷基係 未經取代或經R8取代一、二或三次，-(C〇-C5)-伸烷 基-(C3-C8)-環烷基-R23、-(C〇-C4)-伸烷基-芳基，其 中芳基係選自下列基團：苯基、萘基、聯苯基、蒽 173 200948366 . ， .. . . ·.- · . · - ·· 基或荞基，其中芳基分別獨立經R8單-、二-或三取 代，或 -(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自下列基 團：吖啶基、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮 雜環庚烯基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、苯并 咪唑基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、 苯并售吩基(benzothienyl)、苯并硫吱11南基、苯并β塞 吩基(benzothiophenyl)、苯并坐基、苯并嗟11坐基、 苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異 嗟唾基、味°坐基、4aH-^n坐基、°卡琳基、色滿基、 色烯基、噌啉基、十氫喹諾啉基、4,5-二氫啐唑啉基、 二噚唑基、二啐畊基、1，3-二氧戊環基、1,3-二氧戊 烯基、6H-1，5,2-二噻畊基、二氫呋喃并[2,3-b]-四氫 α夫喃基、吱σ南基、α夫咱基、咪β坐咬基、°米11坐琳基、 口米σ坐基、茚滿基、111-°引α坐基、叫丨D朵琳基、叫丨η朵σ井基、 吲哚基、3Η-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異 吲唑基、異吲哚淋基、異吲哚基、異喹諾琳基、異 嗟唾基、異°塞唾σ定基、異嗟α坐琳基、異吟π坐基、異 π号唾琳基、異吟唾咬基、2-異β坐琳基、酮基旅。井基、 嗎啉基、萘啶基、八氫異喹諾啉基、吟二唑基、1，2,3-啐 二唑基、1,2,4-啐二唑基、1,2,5-啐二唑基、1,3,4-口夸 二唑基、1,2-氧雜-硫雜環庚烷基、1，2-氧硫戊環基、 1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烯基、1,2-喝畊 基、l，3-af α井基、ι，4-$ π井基、nf β坐咬基、今嗤琳基、 174 200948366 °等°坐基、菲Π定基、菲繞琳基、吩σ井基、吩嗔σ井基、 吩氧硫雜環己二烯基、吩哼畊基、苯基吡啶基、酞 畊基、哌畊基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吼喃基、 吡畊基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、 吼咬并咪唑基、吡啶并啐唑基、吡啶并嘧啶基、吡 σ定并噻唾基、吨咬并嗟吩基、π比受基、嘴咬基、0比 σ各咬基、吼咯啶酮基、吡咯啉基、2Η_吡咯基、吡咯 ❹ 基、喹唑啉基、喹諾啉基、4Η-喹畊基、喹啉基、喹 嘮琳基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氩異喹諾啉基、 四氫喹諾啉基、1，4,5,6-四氫-嗒畊基、四氫吡喃基、 四氫吼11疋基、四氫嗟吩基（如1^]：^(|]*0仙(^1^1171)、四 畊基、四。坐基、6Η-1,2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、 12.4- 。塞二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、 售嗯基、1，2-嗟畊基、丨，3_嗟畊基、丨,4_噻畊基、is· 噻唾基、噻唑基、噻唑啶基、噻唑啉基、噻吩基 (thienyl)、硫雜環丁烧基、嘆吩并養。坐基、嗟吩并嘮 唑基、噻吩并咪唑基、硫雜環丁烷基、硫嗎啉基、 硫笨盼基、嗔吩基(加叩}^1^1)、硫11比喃基、1，2,3-三 σ井基、1，2,4-三畊基、•三畊基、丨又^三唑基、 1.2.4- 三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4_三唑基與仙基， 且其中該雜環基係未經取代或分別獨立經R8單_、 二-或三取代， R2與R3分別獨立為相同或相異之氳原子、_(c〇_c3)_伸 烧基-C(0)-R1〇、-(c〇_c3)_ 伸烷基 _c(〇) NH R6、 175 200948366 -(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、-0-(Ci-C4)-烷基、 -0-(Ci-C3)-氟烷基、函素、-(C0-C4)-伸烷基-(Ci-C3)-氟烷基、-(C0-C5)-伸烷基-(C3-C8)_環烷基-R23， -(C1-C4)-烷基，其中烷基係未經取代或經R8取代 一、二或三次， -(C〇-C4)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義，且分 別獨立經R8單-、二-或三取代，或 -(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義， 且係未經取代或分別獨立經R8單-、二-或三取代， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子， 2) -(C1-C6)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨 立經R7單-、二-或三取代， 3) -(C0-C6)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基，
  4. 4) -SOt-R10，其中 t 為 1 或 2， 5) -(C〇-C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義， 且伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7 單-、二-或三取代， 6) -(C1-C3)-氟烷基， 7) -0-(Ci-C4)-烷基或 8) -(C〇-C6)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定 義，且伸烷基與雜環基分別獨立為未經取代或 經R7單-、二-或三取代， 但其限制條件為R4與R5不同時為氫原子，或 176 200948366 ： - .. ...··. . ·· .. . · ..... · ·· · - . .···.. · · ...... R4與R5與其所鍵結之氮原子一起形成4_至ι〇_員單_或 雙環狀雜環，其中除了氮原子外，尚可包含〗、2或 3個選自氧、硫與氮之相同或相異之環雜原子，其中 該雜環係未經取代或分別獨立經R7單-、二-或三取 代， R6為1)雜環基，其中雜環基如上述定義，且未經取 代或分別獨立經R8單-、二-或三取代或 2)芳基，其如上述定義，其中芳基分別獨立經 ® R8單-、二-或三取代， R7 為鹵素、_N〇2、=〇、_CF3、-(C0-C3)-伸烷基 -C(0)-〇-R1〇、-C(0)-R1〇、-CN、-OH、-丽2、 -C(0)-N(R1〇)-R20、-N(R10)-R20、=F2、-〇-(C卜C3)-氟烷基、-(C〇-C4)_伸烷基-(Ci-C3)-氟烷基、—(Ci-C8)· 烷基，其中烷基係未經取代或分別獨立經li素、 NH2、-OH或-0-(Ci-C6)_烷基單·、二-或三取代， -(C〇-C3)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基、-〇-(C 卜 C6)-烷 〇 基，其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、 -OH或曱氧基單-、二-或三取代，或 -(C〇-C3)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義， 且係未經取代或分別獨立經R10單·、二-或三取代， R8 為齒素、-N〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -(C3-C8)-環烷基、-(c〇-c3)_ 伸烷基-O-RIO、 -Si-(CH3)3、_N(R10)-S(〇)u-R1〇，其中 u 為 1 或 2， -S-R10、-SOr-Rl〇 ，其中 r 為 1 或 2 ， 177 200948366 - · · ' . · . · · . · . τ '.、：.·· . · · ·· ..... - • · · · . -S(0)V-N(R10)-R20，其中 ν 為 1 或 2， -C^CO-RlO'-CCi-Cs)-烷基、-(Ci-Cg)-烷氧基、苯基、 苯基氧_、-〇-R9、-(C1-C3)-氟烧基、-(C0-C4)-烧基 -C(0)-0-C(R9, Rll)-0-C(0)-R12 、 -NH-C(O)-NH-RH)、-NH-C(0)-NH-R6、-CUCF3、 •NH_C(O)-O_R10，或 -(C〇-C4)-烷基-C(0)-0-C(R9, Rll)-〇-C(0)-〇_R12， R9與R11相同或相異，分別獨立為氫、-(Ci-C6)_燒基， 或與其所鍵結之礙原子一起形成3-至6員碳環，其 係未經取代或經R10取代一、二或三次， ~ R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、 -(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(Ci-C3)、氣境 基、-(C〇-C4)-烷基-0-(Cl-C4)-烷基、-(C〇-C5)、境基 -(C3-C8)-環烷基、-(C〇-C2l·伸烷基-芳基’其中芳基 如上述定義，且芳基係未經取代或分別獨立趣 -(C1-C6)-烷基、齒素或-(C3-C8)-環烷基取代〜、二 或三次，或 _(C〇-C2)-伸烷基-雜環基’其中雜環基如上述定義， 且雜環基係未經取代或分別獨立經基、 鹵素或-(C3-C8)-環烷基取代一、二或三次’ R12 為-(Ci-C6)-烷基、-(Ci-C6)-烷基-〇H、-(Cl-C6)戈基 -0-(Ci-C6)-烷基、-(C3-C8)-環烷基、-(C!-C6)戈基 _0-(Ci-C8)-烷基-(C3-C8)-環烷基…(Cl-C6)、埝基 -(C3-C8)-環烷基，其中該環院基環係未經取代或趣 178 200948366 -OH、-0-(Ci-C4)-烷基或R10取代一、二或三次， R13為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基， R16為氫原子、-OH或-0-(C!-C4)-烷基，與 R23為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其 生理上可耐受之鹽。 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 Μ
    為塞吩基， X 為鹵素、甲基或乙炔基， R1 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、鹵素、-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、 -0-(C卜C4)-烷基、-〇-(Ci-C3)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸 烷基-(C卜C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基係 未經取代或經R8取代一、二或三次， R2 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、i 素、-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、 -0-(C卜C4)-烷基、-〇-(C卜C3)-氟烷基、-(C0-C4)-伸 烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基係 未經取代或經R8取代一、二或三次， -(C〇-C5)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基-R23、-(C〇-C4)-伸 烷基-芳基，其中芳基係選自下列基團：苯基、萘基、 聯苯基、蒽基或苐基，其中芳基分別獨立經R8單-、 二-或三取代，或 179 20 200948366 -(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自下列基 團：吖啶基、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮 雜環庚烯基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、苯并 咪唑基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、 苯并°塞吩基(benzothienyl)、苯并硫吱喃基、苯并°塞 吩基(benzothiophenyl)、苯并哇基、苯并嘆11坐基、 苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異 嗟11坐基、味11坐基、4aH-n卡β坐基、啼淋基、色滿基、 色烯基、噌啉基、十氫喹諾啉基、4,5-二氫噚唑啉基、〇 二噚唑基、二畤畊基、1,3-二氧戊環基、1,3-二氧戊 烯基、6Η-1，5,2-二噻畊基、二氫呋喃并[2,3-b]-四氫 α夫喃基、吱喃基、吱咱基、σ米唾σ定基、11 米σ坐淋基、 味π坐基、茚滿基、1Η-叫丨吐基、°引°朵琳基、叫丨。朵σ井基、 吲哚基、3Η-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異 吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹諾啉基、異 噻唑基、異噻唑啶基、異噻唑啉基、異呤唑基、異 π等嗤琳基、異α等嗤淀基、2-異。等峻琳基、酮基旅η井基、Ο 嗎啉基、萘啶基、八氫異喹諾啉基、畤二唑基、1,2,3-呤 二唑基、1，2,4-啐二唑基、1,2,5-哼二唑基、1，3,4-啐 二唑基、1，2-氧雜-硫雜環庚烷基、1,2-氧硫戊環基、 1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烯基、1，2-呤畊 基、l，3-afa井基、1,4-4°井基、坐咬基、今σ坐琳基、 。夸β坐基、菲咬基、菲繞琳基、吩σ井基、吩°塞σ井基、 吩氧硫雜環己二烯基、吩呤畊基、苯基σ比啶基、酞 180 200948366 ’ Λ:.... .... ...,,... σ井基、旅σ井基、旅咬基、蝶咬基、嘌吟基、°比喃基、 町匕11井基、d比嗤咬基、°比β坐琳基、π比嗤基、塔σ井基、 °比咬并咪峻基、°比咬并坐基、β比咬并喷咬基、比 啶并噻嗤基、°比咬并°塞吩基、π比咬基、痛咬基、吼 略咬基、°比°各唆酮基、°比洛琳基、2H-°比η各基、η比π各 基、喧η坐琳基、啥諾琳基、井基、喧琳基、嗤 °号啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹諾啉基、 0 四氫啥諾琳基、1，4,5,6-四氫-塔《井基、四氫吼喃基、 四氫°比°定基、四氫β塞吩基（tetrahydrothiophenyl)、四 畊基、四唑基、6H-1，2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、 1，2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、 噻嗯基、1,2-噻畊基、1，3-嘍畊基、1,4-噻畊基、1,3-°塞α坐基、嘆唾基、σ塞嗤σ定基、°塞嗤淋基、嗟吩基 (thienyl)、硫雜環丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并呤 唑基、噻吩并咪唑基、硫雜環丁烷基、硫嗎啉基、 ©硫苯酚基、°塞吩基(thiophenyl)、硫吼喃基、1，2,3-三 畊基、1，2,4-三畊基、1,3,5-三畊基、1，2,3-三唑基、 1，2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基與仙基， 且其中該雜環基係未經取代或分別獨立經R8單_、 二-或三取代， R3為氫原子、-(C〇-C3)_伸烷基-C(0)-R1〇、鹵素、 -(C〇-C3)-伸烧基-C(0)-NH-R6、-(C〇_C3)-伸烷基 -C(0)-0-R10、-〇-(Ci-C4)_烷基、-〇-(Ci-C3)-氟烷 基、-(C〇-C4)-伸烷基-(Ci-C3)-氟烷基、-(C〇-C5)-伸 181 ^3 ^3 . * * * 烷基-(C3-C8)-環烷基-R23，或-(C1-C4)-烷基，其中 烷基係未經取代或經R8取代一、二或三次， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氳原子， 2) -(C1-C6)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨 立經R7單-、二-或三取代， 3) -(C〇-C6)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基， 4) -S〇t-Rl〇，其中 t 為 1 或 2， 5) -(C〇-C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義， 且伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7 單-、二-或三取代， 6) -(C1-C3)-氟烷基， 7) -0-(Ci-C4)-烷基或 8) -(C〇-C6)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定 義，且伸烷基與雜環基分別獨立為未經取代或 經R7單-、二-或三取代， 但其限制條件為R4與R5不同時為氫原子，或 R4與R5與其所鍵結之氮原子一起形成4-至10-員單-或 雙環狀雜環，其係選自：2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1] 庚烷、氮雜環庚烯、氮雜環丁烷、2,5-二氮雜·雙環 [2.2.1]庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、1,2-二氮雜環庚烯、 1,3-二氮雜環庚烯、1，4-二氮雜環庚烯、2,3-二氫-1仏 異0弓卜朵、2,3-二氫-出-°比1?各并[3,4-(：]11比咬、6,7-二氫 -5Η-β比p各并[3,4-b]e比咬、5,6-二氩-4H-°比11各并[3,4-d] 182 © ❹ 200948366 口塞 11 坐 ^ — tra j 異嗟唾：二坐：二十井、咪唾、咪唾W定、 異十坐異W咐 吡 b /、了坐琳、嗎#、八氫“比咬并n，2_a 吼畊、Π略1[3’4仲比咬、八氯·吼洛并[1，2_a ，氣氦雜環庚烷、14-氧氮雜環庚烯、嘮唑、 了、娘咬"底制"比_ n n比唾琳、吼唾 义、塔啡、吡咬、吡啶鲷、嘧咬、吡洛、吡咯 =啶鲖：吡咯啉、4,5,6,7·四氫_1H-味唑并[4,3_c] 、四氫吡咬、^沐凹氫“比咯并似外比唑、 ，5,6,7-四氫-噻σ坐并[M_c]吡咬、5 ^抓]外4,5,6,7_四氣-嗟吩二 =、四畊、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑啶、噻唑啉、 石瓜嗎淋、°塞吩、井、三α井、Μ»#、 1Λ3_三㈣1，2’4·三唾’ I中該雜環係未經取代或 分別獨立經R7單-、二一或三取代， 一 R6為！）雜環基’其中雜環基如上述定義，且未嶝取代 或分別獨立經R8單…二-或三取代或 2)芳基’其如上述定義’其中芳基分別獨立經 R8單-、二-或三取代， R7 為齒素、-N〇2、=0、_CF3、_(c〇 C3)_ 伸烷基 -C(O)-O-R10、_C(0)-R1〇、_CN、_〇H nh2、 -C(0)-N(R10)-R20、·Ν(Ι11〇)-；Κ2〇、=ρ2、〇_(Ci 氣烧基、-(C〇-C4)-伸烧基-(C卜C3)_氣烧基、·(ϋ)·_ 烷基，其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、 183 200948366 NH2、-OH或-〇-(C卜C6)-院基單-、二-或三取代， -(C〇-C3)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基、-〇-(C 卜 C6)-烷 基，其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、 -OH或曱氧基單-、二-或三取代，或 -(C〇-C3)-伸垸基-雜環基，其中雜環基如上述定義， 且係未經取代或分別獨立經R10單-、二-或三取代， R8 為 i 素、-N〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -(C3-C8)-環烧基、-(C0-C3)-伸烧基-O-R10 、 -Si-(CH3)3、-N(R1〇)-S(0)U-R10，其中 u 為 1 或 2，❹ -S-R10、-SOr-R10，其中 r 為 1 或 2， -S(O)v-N(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2， -C(O)-R10、-(Ci-C8)-烷基、-(d-Cg)-烷氧基、苯基、 苯基氧-、-O-CF3、-(C 卜 C3)-氟烷基、-NH-C(0)-NH-R6 或-NH-C(O)-O-R10， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、 -(C1-C6)-烷基、-(C〇-C4)_烷基-OH、-(C卜C3)-氟烷 基、-(C〇-C4)-烧基-0-(Ci-C4)_烧基、-(C〇-C5)·烧基 〇 •(C3-C8)-環烷基、-(C〇-C2)_伸烷基-芳基，其中芳基 如上述定義，且芳基係未經取代或分別獨立經 -(Ci_C6)-炫•基、鹵素或-(C3-C8)-環烧基取代一、二 或三次，或 -(C〇-C2)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義， 且雜環基係未經取代或分別獨立經_(C 1-C6)-烷基、 鹵素或-(C3-C8)-環院基取代一、二或三次， 184 200948366 R13為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基， R16為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基，與 R23為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其 生理上可耐受之鹽。 4.根據申請專利範圍第1項之式la化合物，
    (la) 其中
    為嗟吩基， X 為鹵素、曱基或乙炔基，
    R1 為-(C0-C3)-伸烷基-C(O)-R10、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、鹵素、 -(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、-0-(Ci-C4)-烷基、 -0-(Ci-C3)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-(Ci-C3)-氟烷 基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基係未經取代或經R8取 代一、二或三次’ R2 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、-(C0-C3)-伸烷基 -C(0)-NH-R6、_ 素、 -(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-O-R10、-0-(Ci-C4)-烷基、 185 200948366 -0-(Ci_C3)-氣炫基、-(C〇-C4)-伸烧基-(C1-C3)-氟焼· 基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基係未經取代或經R8取 代一、二或三次， -(C〇-C5)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基-R23、-(C〇-C4)-伸 烷基-芳基，其中芳基係選自下列基團：苯基、萘基、 聯苯基、蒽基或苐基，其中芳基分別獨立經R8單-、 二-或三取代，或 -(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自下列基 團：吖啶基、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮 雜環庚烯基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、苯并 咪唑基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、 苯并嗟吩基(benzothienyl)、苯并硫α夫喃基、苯并。塞 吩基(benzothiophenyl)、苯并af α坐基、苯并嗟11坐基、 苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異啐唑基、苯并異 °塞。坐基、σ卡10坐基、4aH-a卡吐基、σ卡琳基、色滿基、 色烯基、嗜琳基、十氫喧諾琳基、4,5-二氫σ寻唾琳基、 二啐唑基、二啐畊基、1,3-二氧戊環基、1,3-二氧戊 烯基、6Η-1,5,2-二噻畊基、二氫呋喃并[2,3-b]-四氫 咬喃基、咬喃基、吱咱基、咪唾咬基、咪唑琳基、 ^米β坐基、茚滿基、1 Η-α引嗤基、叫卜朵淋基、°引嗓σ井基、 吲哚基、3Η-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異 吲唾基、異吲哚淋基、異吲哚基、異喹諾琳基、異 嗟嗤基、異°塞α坐咬基、異售唾琳基、異β坐基、異 σ号嗤淋基、異0号β坐咬基、2-異4 α坐琳基、酮基旅η井基、 186 -...· .... . - - ， . ·.... ... .. . . ，. · -. ； ·. -. - · · ·..... 嗎琳基、萘咬基、八氫異喧諾琳基、碍二嗤基、 1,2,3-呤二唑基、1,2,4-呤二唑基、1，2,5-崎二唑基、 1，3,4-噚二唑基、1,2-氧雜-硫雜環庚烷基、1，2-氧硫 戊環基、1，4-氧氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烯基、 1,2-α号D井基、1,3-崎α井基、1，4-α号α井基、0号0坐吃基、 崎嗤琳基、Π等唾基、菲咬基、菲繞琳基、吩σ井基、 吩嗟σ井基、吩氧硫雜環己二烯基、吩哼σ井基、苯基 °比σ定基、駄σ井基、σ辰σ井基、α底唆基、蝶咬基、σ票吟 Ο 基、11比喃基、°比σ井基、π比峻咬基、吼唆琳基、°比0坐 基、°荅σ井基、D比咬并味11坐基、11比咬并D哥β坐基、β比σ定 并°密σ定基、D比σ定并°塞β坐基、°比σ定并α塞吩基、°比11定基、 嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、2Η-吡 11各基、D比11各基、喧°坐琳基、啥諾琳基、4Η-嗤α井基、 啥琳基、σ号琳基、奎寧環基、四氫咬喃基、四氫 異喧諾淋基、四氫喧諾琳基、1,4,5,6-四氫-塔α井基、 四氫α比喃基、四氫α比σ定基、四氫。塞吩基 〇 (tetrahydrothiophenyl)、四 α井基、四唾基、6Η-1，2,5- 噻二畊基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5- 噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、1，2-噻畊基、 1，3-°塞α井基、1,4-嗟D井基、1，3-°塞嗤基、°塞嗤基、嗟 β坐咬基、嗟β坐淋基、嗟吩基(thienyl)、硫雜環丁烧基、 °塞吩并11塞唾基、°塞吩并β坐基、11塞吩并11 米嗤基、硫 雜環丁烷基、硫嗎啉基、硫苯酚基、噻吩基 (thiophenyl)、硫°比喃基、1,2,3-三 σ井基、1,2,4-三°井基、 187 Ο 0 ： .· ..... · ； - · - - * ... - .... .. .- · * .- ·. 1,3,5-三畊基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1，2,5- 三唑基、1,3,4-三唑基與仙基，且其中該雜環基係未 經取代或分別獨立經R8單-、二-或三取代， R3為氳原子、-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、函素、 -(C〇-C3)-伸烷基-C(0)-NH-R6、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-0_R10、-0-(Ci-C4)-烷基、-CHCi-Cs)·氟烷 基、-(C〇-C4)-伸烷基-(d-Q)-氟烷基、-(C〇-C5)-伸 烷基-(C3-C8)-環烷基-R23或-(C卜C4)-烷基，其中烷 基係未經取代或經R8取代一、二或三次， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子， 2) _(C 1-C6)-烧基’其中烧基係未經取代或分別獨 立經R7單-、二-或三取代， 3) -(C〇-C6)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基，
  5. 4) -SOt-R10，其中 t 為 1 或 2， 5) -(C〇-C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義， 且伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7 單-、二-或三取代， 6) -(Ci-C3)-氟烷基， 7) -0-(Ci-C4)·烷基或 8) -(C〇-C6)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定 義，且伸烷基與雜環基分別獨立為未經取代或 經R7單-、二-或三取代， 但其限制條件為R4與R5不同時為氫原子，或 188 200948366 Ο Ο R4與與其所鍵結之氮原子—起形成4_至⑻員單_或 又裒狀雜環’其係選自：2·氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1] =雜環庚烯、氮雜環丁烷、2,5·二氮雜·雙環 —烷、丨，4-二氮雜環庚烷、12-二氮雜環庚烯、 里二鼠雜環庚烯、Μ-二氮雜環庚烯、2,3_二氮]Η· ，、木、2,3-二氫-1Η-吡咯并[3,4-c]吡咬、6 7_ 一氣 各他4仰比咬、5,6-二氫♦比略并[‘ —污唑、二喝畊、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、 異噻唑、異噻唑啶、異噻唑啉、異十坐、異十坐啉、 T定:2·異十坐琳、嗎琳、八氫·吼咬 吡t、W各并[3,4仲比咬、八氫-吼略并⑴2」 ^ [1，4]氧I雜環庚烧、M_氧氮雜環庚烯坐、 了、她，井、一比唾 井，定”叫，定、n比略 〇比口各咬酮、Π比吃设、4 ς β心 錢、四氫_、145’6四=則唾并[4，叫 ,卜办 Μ，5,6·四虱_〇比咯并[3,4·Φ比唑、 ^，、'·Γ 坐并[5,4啦咬、5,6,7,8,氫-[1，2,4] 二 Γ44’、3_,Π井 ' 4’5,6’7_ 四氫“塞吩并[3,2♦比 二啦盡？坐、嘆嗤、嗟二嗤、噻α坐咬、噻°坐啉、 1，2,3-二《坐或12,4-三〇坐，1由4他 π R6 分別獨立經^單·、二-或雜環係未經取代或 為1)雜環基，其中雜環基如上述定義， 或分別獨立經R8單…二或三取代或、、二 189 200948366 . -· . . · · .·.·-· · .· · +·... .： · .·= 2)芳基’其如上述定義’其中芳基分別獨立經r8 單··、二-或三取代， R7 為鹵素、-N〇2、=0、-CF3、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(O)-O-R10、-C(〇)-R1〇、-CN、-OH、-NH2、 -C(O)-N(R10)_R20、-N(R10)-R20、=F2、-0-(Ci-C3)· 氟院基、 -(C〇-C4)-伸燒基-(C1-C3)-氟烧基、-(Ci-Cg)-烧基， 其中烧基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-OH 或-0-(Ci-C6)-烷基單-、二-或三取代， 〇 -(C〇-C3)-伸院基-(C3-C8)-環烧基、-0-(Ci_C6)-院 基，其中烷基係未經取代或分別獨立經_素、NH2、 -OH或甲氧基單-、二-或三取代，或 -(C〇-C3)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義， 且係未經取代或分別獨立經R10單-、二-或三取代， R8 為鹵素、-N〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -(C3-C8)-環烷基、-(c〇-c3)_ 伸烷基-O-RIO、 -Si-(CH3)3、-N(R10)-S(〇)u_R1〇，其中 u 為 1 或 2 ’ Ο -S_R10、-SOr-RlO ，其中 r 為 1 或 2， -S(O)v-N(R10)-R20，其中 v 為 1 或 2， -C(O)-R10、-(Ci-C8)-烷基、-(Cl-C8)_烷氧基、苯基、 苯基氧-、-0-CF3、-(C 卜 C3)_ 氟烷基、-NH-C(0)_NH-R6 或-NH-C(O)-O-R10， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、 -(C卜C6)-烷基、-(C〇-C4)_烷基·0Η、-(c卜c3)_ 氟烷 190 200 9 4 8 3 6 6 ..···.·' ·. · '·--·. · · ·· · -..·+ 基、-(C0-C4)-烷基-CKC1-C4)-烷基、-(C〇-C5)-烷基 -(C3-C8)-環烷基、-(C〇-C2)-伸烷基-芳基，其中芳基 如上述定義，且芳基係未經取代或分別獨立經 -(C卜C6)-烷基、鹵素或-(C3-C8)-環烷基取代一、二 或三次，或 -(C〇-C2)_伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義， 且雜環基係未經取代或分別獨立經-(C1-C6)-烷基、 鹵素或-(C3-C8)-環烷基取代一、二或三次， 〇 R13為氫原子、-OH或-0-(C卜C4)-烷基， R16為氫原子、-OH或-0-(C卜C4)-烷基，與 R23為氫原子、-OH或-0-(C卜C4)-烷基， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其 生理上可财受之鹽。 5.根據申請專利範圍第4項之式la化合物，其中 Μ 為噻吩基， Q X 為鹵素、曱基或乙炔基， R1 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、鹵素、-(C〇-C3)-伸烷 基-C(O)-O-R10、-O-CCi-C^·烷基、-〇-(Ci-C3)-氟 烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-(Ci-C3)-氟烷基或-(Ci-C4)- 烷基，其中烷基係未經取代或經R8取代一、二或三 次， R2 為-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10'、鹵素、-(C〇-C3)-伸烷 基_C(〇)-〇-R1〇、-〇-(Ci_C4)_烷基、-〇-(Ci-C3)-氟烷 191 . * · - :..... ... _ .. ； - - .. * . · - . · * .'. 基、-(C0-C4)-伸烷基-(C卜C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷 基，其中烷基係未經取代或經R8取代一、二或三次， -(C〇-C4)-伸烷基-芳基，其中芳基係選自下列基團： 苯基、萘基、聯苯基、蒽基或苐基，其中芳基分別 獨立經R8單-、二-或三取代，或 -(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自下列基 團：嗎啉基、噚二唑基、1,2,4-噚二唑基、1,3,4-呤二 0坐基、1,4-氧氮雜環庚烧基、'!辰σ定基、°比嗤基、11比咬 基、吼咯啶基或噻唑基，其中該雜環基係未經取代 或分別獨立經R8單-、二-或三取代， R3 為氫原子、-(C〇-C3)-伸烷基-C(O)-R10、齒素、 -(C〇-C3)-伸烷基-C(0)-0-R10、-0-(C卜C4)-烷基、 -0-((^-03)-氟烷基、-(C〇-C4)-伸烷基-(C1-C3)-氟烷 基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基係未經取代或經R8取 代一、二或三次， R4與R5相同或相異，分別獨立為 1) 氫原子， 2) -(C1-C6)-烷基，其中烷基係未經取代或分別獨 立經R7單-、二-或三取代， 3) -(C〇-C6)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基， 4) -SOt-R10，其中 t 為 1 或 2， 5) -(C〇-C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定義， 且伸烷基與芳基分別獨立為未經取代或經R7 單-、二-或三取代， 192 200948366 ··. ·.·,·:·· . . v · ··.·，...·. •. - ·· : ....·· 6) _(c卜C3)-氟烷基， 7) -〇_(C卜C4)-烷基或 伸烷基 - /、r雅碾暴如上述 義，且伸烷基與雜環基分別獨立為未經 經R7單·、二·或三取代， 但其限制條件為尺4與R5不同時為 …與其所鍵結之氮原子一起形成:原至：：
    ❾ 雙壤狀雜環，其係選自：2_氧雜_5_氮雜-雙環 $、氮雜環庚烯、氮雜環丁燒、以·二氮雜-雙環 3Ί:Μ-二氮雜環庚院、以二氮雜環庚婦、 ，-一虱雜％庚烯、Μ_二氮雜環庚烯 r朵、2,3_二氣叩“叫并[3蝴 售唾鱗开„[3,4帅比咬、5,6-二氫·4Η-°比略并[3,4-d] 坐、二…唾，琳、㈣、 里#唑„啶、異噻唑啉、異十坐、異十坐啉、 :比二二 ㈣、嗎琳、八氫·_并[山] 虱比咯并[3,4-b]吡啶、八氫_吡0各并 Γ:/Γ、派一畔、一唾一 二。合畊"比啶、吡啶_，、吡咯、咣咯啶、 吼咳咬^ Β叫琳、4,5,6,7·四氫_1Η·咪嗤并[4,3-c] 4 5 6 7四虱対、M，5,6, 料并[3,4·φ比嗤、 三唾坐祁，4.φ以、w，8•四氫__ 坐并[4,3-十比σ井、4,5从四氫-嘆吩并砂小比 193 2 ⑻科幻 6 6 ·<·.·· > ' .... · . .- .' , .' ‘ .- .... -.- ....... . . ... · . · - · - - . ' · ' . .- 咬、四tr井、四ϋ坐、嗟吐、嗟二唾、D塞峻咬、嗟唾琳、 硫嗎啉、噻吩、1，2,3-三畊、1，2,4-三4、1，3,5-三畊、 1，2,3-三唑或1，2,4-三唑，其中該雜環係未經取代或 分別獨立經R7單-、二-或三取代， R7 為鹵素、-N〇2、=0、-CF3、-(C〇-C3)-伸烷基 -C(0)-0-R10、-C(O)-R10、_CN、-OH、-NH2、 -C(0)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、=F2、-〇-(C卜C3)- 氟烧基、-(C〇-C4)-伸院基-(C1-C3)-氟烧基、-(Ci_C8)- 烷基，其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、® NH2、-OH或-0_(Ci-C6)-烷基單-、二-或三取代， -(C〇-C3)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基、-〇-(C 卜 C6)-烷 基，其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、 -0H或甲氧基單-、二或三取代，或 -(C〇-C3)·伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義， 且係未經取代或分別獨立經R10單-、二-或三取代， R8 為 _ 素、-N〇2、-CN、=0、-OH、-CF3、-C(0)-0-Rl 0、 -(C3-C8)-環烷基、-(C〇-C3)-伸烷基-O-R10、〇 -Si-(CH3)3、-N(R10)-S(〇)u_R1〇，其中 u 為 1 或 2， -S-R10 、-SCVR10 ，其中 Γ 為1 或 2 ， -S(0)V-N(R10)-R20，其中 ν 為 1 或 2， -C(O)-R10、-(Ci-Cs)-烷基、-(Cl-C8)-烷氧基、苯基、 苯基氧-、-0-CF3 、-(chc3)_氟烷基或 -NH-C(0)-0-R10， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、 194 200948366 ·...· ·. .··.·. ·'··. ... ..... ：····-, · · ·. . · · . ·· ·. -(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C卜C3)-氟烷 基、-(C〇-C4)_烧基_〇-(Ci_C4)-烧基、-(C〇-C5)_炫基 -(C3-C8)-環烷基、-(C〇-C2)-伸烷基-芳基，其中芳基 如上述定義，且芳基係未經取代或分別獨立經 -(C卜C6)-烷基、鹵素或-(C3-C8)-環烷基取代一、二 或三次，或 -(C〇-C2)-伸烷基-雜環基，其中雜環基如上述定義， 且雜環基係未經取代或分別獨立經-(C1- C6) -烷基、 〇 鹵素或-(C3-C8)-環烷基取代一、二或三次， R13為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基， R16為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基，與 R23為氫原子、-OH或-0-(Ci-C4)-烷基， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其 生理上可财受之鹽。 6.根據申請專利範圍第4與5項之式la化合物，其中 Μ Q ^^為噻吩基， X 為鹵素， R1 為-〇-(Ci-C4)-烷基、-〇-(Ci-C3)-氟烷基、-(C〇-C3)-伸烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基， R2為鹵素或-(C〇-C4)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選 自下列基團：嗎啉基、噚二唑基、1，2,4-噚二唑基、 1,3,4-呤二唑基、1，4-氧氮雜環庚烷基、哌啶基、吼 唑基、吡啶基、°比咯啶基或噻唑基，且其中該雜環 195 200948366 !代或分別獨立經R8單-、二-或三取代， 為風原子、4素或_(Cl-C4)-院基， R4與R5相同或相異’分別獨立為 1) 氫原子， )(Cl C4)-烷基’其中烷基係未經取代或經R7 單取代， 3) -(C〇-C4)_伸垸基 _(c3_C6)_ 環燒基， 但其限制條件為以與以不同時為氮原子，或 兵與其所鍵結之氮原子一起形成4_至10_員單-或❹ 又裒狀，環’其係選自：2_氧雜_5_氮雜雙環[m] 庚烷氮雜環庚烯、氮雜環丁烷、2,5-二氮雜-雙環 [2.^]，烷、丨，4·二氮雜環庚烷、1，2-二氮雜環庚烯、 二π氮雜環庚烯、丨，4_二氮雜環庚烯、以-二氫_ih_ ^引木、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、6,7·二氫 比各并[3,4-b]0比咬、5,6-二氫-4Η-0比略并[3,4-d] =唑、二呤唑、二啐畊、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、 異，唑、異噻唑啶、異噻唑啉、異呤唑、異嘮唑啉、❹ '、咢坐疋、2-異口号α坐琳、嗎琳、八氫-〇比咬并[i，2_a] °比畊、八氫·β比咯并[3,4_b]吼啶、八氫_π比咯并Ha] 比畊、[1，4]氧氮雜環庚烷、14_氧氮雜環庚烯、吟唑、 辰井、°底啶、哌啶酮、吡啩、π比唑、吡唑啉、吡唑 疋塔畊、°比咬、β比咬晒、嘴咬、吼咯、吼略咬、 〇比0各唆_、吡咯啉、4,5,6,7_四氫-1Η·咪唑并[4,3_c] 比啶、四氫吡啶、M，5,6-四氫比咯并[My吡唑、 196 2 ^^94 δ 3 6 6 -... ·.·-·' -· ··· ·····... . . - ^ - · .· * * * * ., ··· 备· ·. · * 4,5,6,7-四氫-嗟唑并[5,4-〇]吼啶、5,6,7,8-四氫-[1，2,4] 三0坐并[4,3-ahba井、4,5,6,7-四氫-嗟吩并[3,2-(：]0比 口定、四。井、四嗤、嗟吐、。塞二嗤、嗟嗤咬、售峻琳、 硫嗎琳、σ塞吩、1,2,3-三σ井、1,2,4-三α井、1，3,5-三η井、 1,2,3-三0坐或1,2,4-三嗤，其中該雜環係未經取代或 分別獨立經R7單-、二-或三取代， R7 為 i 素、=0、-(C〇-C3)-伸烷基-C(0)-0-R10、 -C(O)-R10、-OH、-NH2、=F2、-CKC1-C3)-氟烷基、 © -(C〇-C3)-伸烷基-(C卜C3)-氟烷基、-(Ci-C8)-烷基， 其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、-OH 或-〇-(Ci-C6)-烷基單-、二或三取代， -(C〇-C3)-伸烧基-(C3-C8)-環烧基、-〇-(Ci_C6)-烧 基，其中烷基係未經取代或分別獨立經鹵素、NH2、 -0H或曱氧基單-、二-或三取代，或 -(C〇-C3)-伸烷基-雜環基，其中雜環基係選自：嗎啉 基、4二吐基、派咬基或吼咯α定基，且係未經取代 © 或經R10單取代， R8 為鹵素、=0或-(C1-C4)-烷基， R10與R20相同或相異，分別獨立為氫原子、鹵素、 -(C卜C6)-烷基，或-(C〇-C3)-烷基-(C3-C6)-環烷基， 與 R13與R16分別為氫原子， 其所有立體異構型及其依任何比例形成之混合物，及其 生理上可耐受之鹽。 197 200948366 7. —種製備根據申請專利範圍第1至6項之式I或la化合 物之方法，其包括連結式VII化合物與式III化合物，
    HN-R5 \ R4 (Ml) 其中X、Μ、R13、R16、R4與R5如式I中之定義，以 及PG為保護基， 其在式VII之羧酸根與式III之胺基之間形成醯胺鍵，形 成式VIII化合物， Rie-N/PG X
    Ο
    (VIII) 脫除式VIII化合物之保護基，形成式IX化合物， R16-H η
    Ο [ N-R5 (IX) N、 R4 R13 並連結式II化合物與式IX化合物 (IX) 200948366
    其係在式Ila化合物之磺醯氣基團與式IX化合物之胺基 之間形成磺醯胺鍵，形成式I或la化合物。 0 8. —種醫藥組合物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1 至6項之式I或la化合物、其所有立體異構型與其依任 何比例形成之混合物或其生理上可耐受之鹽，與醫藥上 可接受之載劑。 9. 一種以根據申請專利範圍第1至6項之式I或la化合物 與/或其生理上可耐受之鹽於治療或預防心血管病變、血 栓栓塞性疾病或術後再狹窄的方法之用途。 10. 根據申請專利範圍第9項之用途，其係用於治療血栓形 ^ 成異常、急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血栓性插塞、 與血栓溶解療法或經皮式穿血管冠狀動脈血管造形術 (PTCA)有關之急性血管閉塞、暫時性腦缺血、中風、間 歇跛或冠狀或周邊動脈之繞道移植、血管腔縮窄、冠狀 動脈或靜脈血管造形術後之再狹窄、維持長期血液透析 患者之血管通暢、接受腹部、膝蓋或臀部手術後之下肢 靜脈中發生之病理性血栓形成、接受腹部、膝蓋與臀部 手術後之下肢靜脈中發生之病理性血栓形成、肺部血栓 199 200948366 性插塞危險、或敗血性休克、某些病毒感染或癌症期間 之血管系統發生多發性全身血管内凝血病變，或降低發 炎反應，或治療或預防冠狀動脈心臟病、心肌梗塞、心 絞痛、血管再狹窄，繼血管造形術後之血管再狹窄、成 人呼吸窘迫症候群、多重器官衰竭與多發性血管内凝血 病變、或治療在手術後發生之深部靜脈或近端靜脈血栓 之栓塞。 200 200948366 .·· ·, * ···..·,.··- ., ·..... - ： ·, .· ·.... 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無
TW098105198A 2008-02-21 2009-02-19 Chlorothiophene-amides as inhibitors of coagulation factors Xa and thrombin TW200948366A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290279 2008-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200948366A true TW200948366A (en) 2009-12-01

Family

ID=39637695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098105198A TW200948366A (en) 2008-02-21 2009-02-19 Chlorothiophene-amides as inhibitors of coagulation factors Xa and thrombin

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8378092B2 (zh)
EP (1) EP2254881B1 (zh)
JP (1) JP5422570B2 (zh)
CN (1) CN102015675B (zh)
AR (1) AR070441A1 (zh)
AU (1) AU2009217075B2 (zh)
CA (1) CA2714654A1 (zh)
CL (1) CL2009000367A1 (zh)
DK (1) DK2254881T3 (zh)
ES (1) ES2394550T3 (zh)
PA (1) PA8816101A1 (zh)
PE (1) PE20091729A1 (zh)
PT (1) PT2254881E (zh)
TW (1) TW200948366A (zh)
UY (1) UY31666A1 (zh)
WO (1) WO2009103440A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI615390B (zh) * 2013-04-26 2018-02-21 賽諾菲公司 ５－氯－噻吩－２－羧酸［（ｓ）－２－［甲基－３－（２－側氧基－吡咯啶－１－基）－苯磺醯基胺基］－３－（４－甲基－哌嗪－１－基）－３－側氧基－丙基］－醯胺之酒石酸鹽

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103732589B (zh) 2011-05-25 2016-03-30 百时美施贵宝公司 可用作抗细胞凋亡bcl抑制剂的取代的磺酰胺
CN102924442B (zh) * 2012-11-15 2014-10-29 沈阳药科大学 含有噻唑环的色满类化合物及其类似物和医药用途
CN104557928B (zh) * 2015-02-14 2016-08-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构凝血因子Xa抑制剂、其制备方法及其用途
US9701671B2 (en) * 2015-02-20 2017-07-11 Canon Kabushiki Kaisha Organic compound, electrochromic element containing the same, optical filter, lens unit, imaging device, and window component
WO2017030987A1 (en) * 2015-08-14 2017-02-23 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for treating multiple myeloma
US20250002483A1 (en) * 2021-09-03 2025-01-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted s-alaninate derivatives
EP4669644A1 (en) 2023-02-21 2025-12-31 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED S-ALANINATE DERIVATIVES

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9322976D0 (en) * 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6313242B1 (en) * 1996-05-20 2001-11-06 Fina Technology, Inc. Stereorigid bis-fluorenyl metallocenes
JP2001512439A (ja) * 1997-02-06 2001-08-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 線維素原受容体拮抗薬プロドラッグ
WO2000075129A1 (en) * 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
WO2001038309A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Cor Therapeutics, Inc. β-AMINO ACID-, ASPARTIC ACID- AND DIAMINOPROPIONIC-BASED INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0228552D0 (en) * 2002-12-06 2003-01-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2511500A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel ethylenediamine derivatives
WO2007056056A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytokinetics, Inc. Mitotic kinesin inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI615390B (zh) * 2013-04-26 2018-02-21 賽諾菲公司 ５－氯－噻吩－２－羧酸［（ｓ）－２－［甲基－３－（２－側氧基－吡咯啶－１－基）－苯磺醯基胺基］－３－（４－甲基－哌嗪－１－基）－３－側氧基－丙基］－醯胺之酒石酸鹽

Also Published As

Publication number Publication date
CN102015675A (zh) 2011-04-13
WO2009103440A1 (en) 2009-08-27
CL2009000367A1 (es) 2009-06-26
PT2254881E (pt) 2012-12-10
AU2009217075B2 (en) 2013-05-16
AU2009217075A1 (en) 2009-08-27
EP2254881A1 (en) 2010-12-01
JP2011512368A (ja) 2011-04-21
EP2254881B1 (en) 2012-09-12
DK2254881T3 (da) 2012-12-10
PE20091729A1 (es) 2009-12-01
JP5422570B2 (ja) 2014-02-19
UY31666A1 (es) 2009-09-30
AR070441A1 (es) 2010-04-07
PA8816101A1 (es) 2009-09-17
HK1156607A1 (zh) 2012-06-15
ES2394550T3 (es) 2013-02-01
US8378092B2 (en) 2013-02-19
CA2714654A1 (en) 2009-08-27
CN102015675B (zh) 2014-07-02
US20110112075A1 (en) 2011-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110869360B (zh) 作为rock抑制剂的苯乙酰胺类
TWI290136B (en) Ethylenediamine derivatives
KR102506327B1 (ko) αV 인테그린 길항제로서의 인다졸 유도체
JP5642963B2 (ja) ピリジノニルｐｄｋ１阻害剤
JP2022024019A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
TW200948366A (en) Chlorothiophene-amides as inhibitors of coagulation factors Xa and thrombin
CA3093802A1 (en) Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
TW200916470A (en) Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2694284A1 (en) Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
CZ20031028A3 (cs) Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy
HU228195B1 (hu) Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények
EP1603562A2 (en) Sulfonyl-amidino containing and tetrahydropyrimidino containing compounds as factor xa inhibitors
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
JP7223016B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのアルケンスピロ環化合物
IL300048A (en) Heterocyclic compounds with three rings, their preparation and use
JP5577259B2 (ja) Ｐａｒ１阻害剤としてのトリアゾリウム塩、その製造、及び薬剤としての使用
CA3203922A1 (en) Enzyme inhibitors
CN104530046B (zh) 二氮杂螺类化合物及其在药物中的应用
FR2953838A1 (fr) Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
JP2011512367A (ja) 凝固第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害剤としてのクロロチオフェン−イソオキサゾール類
US8791133B2 (en) Pyridylvinylpyrazoloquinolines as PAR1 inhibitors
WO2025006293A2 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus
CN104447728B (zh) 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN116745278A (zh) 酶抑制剂