TW201014591A - Novel Epigallocatechin gallate tetramer, and vascular endothelial function improver comprising same - Google Patents
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Description
201014591 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎的表沒食子兒茶素沒食子酸酯4聚 物化合物、該化合物之製造方法，及含該化合物之飲食品 及醫藥組成物，特別係具有血管內皮功能改善作用之飲食 品及醫藥組成物。 φ 【先前技術】 代謝性症候群係由於生活習慣及遺傳性的因素，結果 發生內臟脂肪蓄積量增加，胰島素阻抗被誘發而出現脂質 代謝異常、高血壓、葡萄糖耐受不良等症狀，轉變爲容易 引起血管病變之病態。而該病態最終引起心肌梗塞、腦梗 塞等動脈硬化症，最壞的情況下有時足以致命。 隱喻在認爲胰島素阻抗是起因於代謝性症候群時，血 管內皮細胞的功能會被損害，其原因目前被指向是在血管 φ 內皮細胞的一氧化氮（以下簡寫爲NO)發生系統異常（ 非專利文件1 )。 NO係藉由血管內皮細胞中內皮型NO合成酵素（以 下簡寫爲eNOS)，由L-精胺酸與氧分子所生成。來自血 管內皮的血管鬆弛因子NO，其任務主要是對增殖性變化 、發炎性變化、血小板凝集、氧化壓力的抑制作用，而於 動脈硬化、高血脂症等各種危險因子存在下，發現NO的 產生降低及作用不足（非專利文件2 )。特別係於代謝性 症候群伴隨胰島素阻抗的狀態下，已知eNOS的輔酶四氫 201014591 生喋呤（以下簡寫作BH4)產生酵素之GTP環水解酶I (
以下簡寫作GTP-CH1 )的活性降低（非專利文件1 ) 。NO 產生降低、產生不足的機轉相當複雜，但已知可藉由L-精 胺酸的代謝物asymmetric dimethylarginine (以下簡寫作 ADMA)抑制eNOS的活性。另外，於eNOS活性已降低 之狀態下，氧分子會優先被NADPH氧化酶代謝而產生活 性氧’進而招致血管內皮功能降低（非專利文件3 )。反 之血管內皮細胞可藉由產生 ADMA 分解酵素之 , dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 (以下簡寫作 DDAH2 )而保持血管內皮細胞功能良好。另外亦可藉由使 存在於血管內皮細胞之NADPH氧化酶的活性降低，而保 持良好的血管內皮細胞功能。 具有血管內皮功能改善效果之食品素材已知有綠茶所 含之（·）-表沒食子兒茶素-3-0-沒食子酸酯（以下亦稱做 EGCG)(非專利文件4)。另外雖然目前亦顯示藉由攝取 紅茶可改善人類上臂的血流依賴性血管擴張反應（非專利 丨 文件5)，及使用紅茶萃取物進行in vitro檢討時發現 eNOS被促進活性化（非專利文件6 )，但該等活性成份 尙未被解明。另外，至今亦尙未進行有關烏龍茶及其成份 之檢討。 藉由烏龍茶原有的發酵過程而生成之EGCG聚合物， 其 2 聚物（oolonghomobisflavanA 以及 oolonghomobisflavanB )(非專利文件7 )與3聚物（專 利文件1)已經分離、鑑定，且該等化合物被報告爲具有 [S] -6- 201014591 非常強的抑制胰脂肪酶活性（非專利文件8、專利文件1 )。 專利文件1 :國際公開第2005/1 1 6005號 非專利文件 1 : Folia Pharmacol. Jpn. Vo 1. 125:p285-290, 2005 非專利文件 2: Journal of clinical Investigation, vol. 95, pi 747- 1 755，1995
❹ 非專利文件 3 : Endocrinology, vol. 148， p3773-3780, 2007 非專利文件 4: Journal of Biological Chemisty, vol. 279, p6190-6195, 2004 非專利文件 5 ： Circulation. Vol. 104, pl5 1-1 56, 2001 非專利文件 6: Journal of Biological Chemisty, vol. 279, p46637-46643, 2004 非專利文件 7 : Chem. Pharm. Bull. 37(1 2), 3255- 3263, 1989 非專利文件 8 : J. Agric. Food Chem. 53，4593-4598(2005) 【發明內容】 [發明欲解決之課題] 雖於非專利文件4中記載有EGCG之血管內皮功能改 善效果，但於使用培養細胞進行的檢討，爲使eNOS活性 上升至少需要30〜50μΜ之較高的濃度。另外於非專利文 201014591 件5中，雖揭示有紅茶之血管內皮功能改善效果，但記載 內容的是使人於4週間每日攝取9 00ml紅茶之情況與對照 組進行比較，改善上臂的血流依賴性血管擴張反應。 如此EGCG之血管內皮功能改善效果雖有奏效，但其 效果並不充分，爲藉由攝取紅茶中所含之EGCG而獲得其 效果，必須要攝取相對較多的紅茶等。另外，由於EGCG 是苦味及澀味的原因，對於持續攝取會有香味上的問題， 進而，大量攝取紅茶亦與大量攝取咖啡因等物質相聯繫， @ 認爲以維持血管內皮功能爲目的而持續性地攝取並不適當 〇 本發明之目的係提供可持續攝取，且具有藉由增強來 自血管內皮細胞的NO之作用等，而改善血管內皮功能的 作用之化合物，進而爲提供含有該相關化合物之飲食品。 [解決課題之手段] 爲解決該等問題之發明者們，針對EGCG等具有色滿 ❹ 環之化合物所衍生之化合物進行檢討後，發現具有4個色 滿環之新穎的化合物，較EGCG能夠達成更優異的改善血 管內皮功能的作用，本發明遂至完成。 亦即本發明係如下所述。 1· 一種以式（I)所示之化合物，或其鹽， S1 -8 - 201014591 【化1】
OH
(式中Ri、R2、R3及R4係分別爲Η或以式（A ):
【化2】
所示之基）。 2.如1之化合物、或其鹽，其係以式（Π)： ) -9 - 201014591 【化3】
OH
(式中Ri、R2、R3及R4係與前述相同） 所示。 3.如1之化合物、或其鹽，其係以式（III) 【化4】
OH
⑽ I S 1 -10- 201014591 (式中 R!、r2、R3 2 所示。 4 .如 1〜3中任一項 R3及均係以式（a ): R4係與前述相同） 化合物或其鹽，其中Ri、R2、 (化5
所示之基。 5 · —種血管內皮功能 任一項之化合物或其鹽。 6· —種飲食品，其係 合物或其鹽。 7. —種醫藥組成物， 化合物或其鹽。 8. —種 1〜4項中任 包含於酸存在下，使表沒 子兒茶素與甲醛進行反應 [發明的效果] 藉由將本發明之4聚 血管內皮功能及增進健康 改善劑，其係含有如1〜4項中 經混合如1〜4項中任一項之化 其係含有如1〜4項中任一項之 一項之化合物之製造方法，其係 食子兒茶素沒食子酸酯或表沒食 之步驟。 物與飲食品混合，可提供以改善 爲目的之飮料或營養補充品。另 -11 - 201014591 外由於該等化合物與飲食品混合時不會損及香味，偏好性 闻’且由於其亦具優異的安全性，爲維持血管內皮功能可 持續性地攝取。 本發明係有關4個色滿環以亞甲基連結之以式（I) 所不之新穎的EGCG 4聚物化合物、式（I)之化合物的製 造方法、以及含式（I)之化合物之血管內皮功能改善劑 、飲食品及醫藥組成物。以下針對本發明進行說明。 < EGCG 4聚物化合物> 本發明以式（I )所示之EGCG 4聚物化合物係可根據 下述方式進行製造。 可藉由將均以式（A )所示之R!、R2、R3及r4之基 (沒食子酸酯基）之式（I)之化合物，與（-)-表沒食子 兒茶素- 3-0-沒食子酸酯於溶媒中，使其於在酸的存在下 與甲醛進行反應而製造。 可使用於反應之溶媒可舉出例如甲醇、乙醇、正丙醇 、異丙醇等醇類。針對溶媒之使用量並無別的限制，例如 相對於1質量份之EGCG可使用20〜200質量份之溶媒。 酸可使用鹽酸、硫酸及硝酸等無機酸，及蟻酸、醋酸 等有機酸。針對酸的使用量無特別限制，例如相對於1莫 耳之EGCG可使用0.01〜2莫耳之酸。 甲醛則爲例如相對於1莫耳之EGCG，可使用1〜1〇〇 莫耳。 反應溫度及時間依所使用的溶媒量而定，例如反應溫 t S1 -12- 201014591 度爲-10〜50 °c，反應時間爲Ο.2〜12小時’典型反應溫度 爲室溫（25°C左右）。 可藉由將Ri、R2、R3及R4均爲Η (氫原子）之式（I )之化合物，取代（-)-表沒食子兒茶素- 3- 0-沒食子酸酯 的是使用（-)-表沒食子兒茶素’與前述相同地使其與甲 醛進行反應而製造。 於與甲醛之反應使用（-)_表沒食子兒茶素-3-0-沒食 0 子酸酯或（-)-表沒食子兒茶素時，所得之式（I)之化合 物，各色滿環第2位置之取代基與第3位置之取代基之相 對立體配置爲順式（cis)。 藉由使（-)-表沒食子兒茶素-3-0-沒食子酸酯或（-)-表沒食子兒茶素與甲醛進行反應而得之4聚物生成物 ，一般係含有介以亞甲基之色滿環聯結形式相異之式（II )、式（III)及式（IV)此3種化合物之至少2種化合物 之4聚物生成物的混合物。故可藉由使用例如HP-20 (三 φ 菱化學股份有限公司製）等苯乙烯系吸附樹脂，及藉由如 Shephadex LH-20般之聚葡萄糖系樹脂之開放式管柱層析 儀’以及高速液相層析儀（HPLC )等周知之純化方法， 由該等混合物中，分離出式（II)、式（III)及式（IV) 之各化合物。
13- 201014591
【化6】 OH
(IV) R!、R2、R3及IU的1至4個爲Η之式（I )之化合物 ，尙可由R!、R2、R3及R4均爲沒食子酸酯基之式（I)之 化合物，藉由將沒食子酸酯基以水解方式去除而製造。該 等水解可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼性化合物之水溶液 ，或使用具有鞣酸酶活性之酵素等水解酵素而進行。 於該等水解一般係由L、R2、Rs及R4均爲沒食子酸 ® 酯基之式（I)之化合物，去除掉1個、2個、3個或4個 沒食子酸酯基，而使其成爲複數種化合物之混合物。此時 可藉由使用例如HP-20 (三菱化學股份有限公司製）等苯 乙烯系吸附樹脂，及藉由如Shephadex LH-20般之聚葡萄 糖系樹脂之開放式管柱層析儀，以及高速液相層析儀（ HPLC )等周知之純化方法，由該等混合物中分離出各化 合物。 本發明另亦係有關式（I)之化合物之鹽。 [S] -14- 201014591 該等鹽若爲可由式（I)之化合物形成之鹽則無特別 限制，但以醫藥許可之鹽爲佳。 該等鹽可舉出例如式（I)之化合物之鋰鹽、鈉鹽、 鉀鹽、$5鹽及鎂鹽等，與週期表IA族或IIA族之金屬元 素所形成之金屬鹽。該等金屬鹽可於例如式（I)之化合 物之羥基（酚性羥基、Rt、R2、R3及R4的任一個或均爲 Η時之羥基）上形成。 0 例如於非質子性溶媒中，使式（I)之化合物與金屬 鈉或氫化鈉進行反應，藉由使羥基（-ΟΗ )轉變爲醇鈉基 (-ON a)而可製造式（I)之化合物之鈉鹽。故可藉由調 節金屬鈉或氫化鈉的使用量，使式（I)之化合物中所含 羥基全部轉變爲醇鈉基，另外，亦可僅將一部分的羥基轉 變爲醇鈉基。 本發明之式（I)之化合物係新穎的化合物，發明者 們將所製造之式（11 )及式（111 )之化合物作爲標準品進 φ 行檢討時’判明如同後述實施例所述，式（II )及式（III )之化合物亦存在於烏龍茶中。因此式（II)及式（III) 之化合物，係可將Camellia sinensis的葉子爲原料之茶類 ’其中以烏龍茶、紅茶等發酵茶及焙茶爲佳，自該等茶類 藉由萃取或純化而進行分離。 由該等茶類中分離式（II)及式（III)之化合物，可 藉由例如吸附管柱色層分析及高速液相層析儀（HP LC ) 等而進行。 201014591 <血管內皮功能改善劑、飮食品及醫藥組成物> 本發明之化合物顯示具有血管內皮功能的改善作用。 亦即本發明之化合物，係藉由增強eNOS基因的表現 、增強GTP-CH1基因的表現、增強DDAH2基因的表現、 及/或使NADPH氧化酶基因的表現降低，而達成血管內皮 功能的改善作用。eNOS基因、GTP-CH1基因、DDAH2及 NADPH氧化酶基因表現的評價係根據文獻周知之方法， 或可根據以下實施例記載之方法而進行。 如此’本發明之化合物由顯示具有血管內皮功能的改 善作用，而可使用爲血管內皮功能改善劑。另由於本發明 之化合物顯示具有血管內皮功能的改善作用，藉由將本發 明之化合物混合入飲食品、或使之爲醫藥組成物之形態， 及使之爲適於人類等哺乳動物攝取之形態，而後使用該當 飲食品或醫藥品’可達成對哺乳動物之血管內皮功能的改 善作用。 因此’本發明另亦係有關與本發明之化合物或其鹽混 合之飮食品，以及含有本發明之化合物或其鹽之醫藥組成 物。 本發明之化合物可與各種飲食品混合。可與本發明之 化合物混合之飲食品並無特別限制’可與現存的、各種飮 食品混合。飲食品例如清涼飲料、茶飲料、液狀強壯劑、 健康飮料、營養補給飲料、運動飲料、碳酸飮料（包含該 等飲料之濃縮原液及調製用粉末）等飲料，以及口香糖、 糖果、果凍、錠菓、健康食品、營養補給食品、營養補充 -16- 201014591 品等食品，於該等飮食品中本發明之化合物的比例，例如 可使之爲〜l〇〇〇ppm(pg/ml)而進行混合。以0.06〜 2000ppm爲佳，使之爲0.1〜lOOOppm而進行混合更佳。 將本發明之化合物使用爲醫藥時，可以散劑、顆粒劑 、錠劑、膠囊劑、液劑及注射劑等形態提供。本發明之化 合物或其鹽可直接地，或以水等進行稀釋後經口投予。或 藉由將其與周知之醫藥用載體一同製劑化而調製。例如將 φ 本發明之化合物或其鹽製作爲糖漿劑等經口液狀製劑，或 加工爲萃取物、粉末等，與醫藥上容許之載體混合，以錠 劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口固形製劑進行投予。藥 學上可容許之載體，可使用作爲製劑素材慣用的各種有機 或無機的載體物質，固形製劑則可與賦形劑、滑澤劑、結 合劑、崩解劑、液狀製劑之溶劑、賦形劑、懸濁化劑、結 合劑等混合而進行製作。另外亦可因應需要使用防腐劑、 抗氧化劑、著色料、甜味劑等製劑添加物。 ❹ 有效用量則可依患者的年齡及體重，疾病種類及嚴重 程度以及投予路徑適當地選擇。 【實施方式】 [實施例] 本發明藉由以下實施例更詳細地說明本發明，但本發 明並未因該等實施例而被限定。 [實施例1]式（II)及式（III)之化合物的合成與分離 -17- 201014591 A. 合成與藉由開放式管柱進行劃分： 將6g(13毫莫耳）（-)-表沒食子兒茶素-3-0-沒食 子酸醋（E G C G ) ( T e a v i g o ™，R 〇 c h e公司）’溶解於 HC1之120ml乙醇溶液（0.02N，HC1爲2.4毫莫耳）中， 再加入180ml之甲醛之乙醇溶液（4質量％，甲醛爲240 毫莫耳），於室溫下進行4小時攪拌。停止反應後以純水 進行10倍稀釋，再使其通過吸附樹脂CHP-20P管柱（ 60 0ml、37-75 μχη、三菱化學股份有限公司）。以 1200 ml φ 之水進行洗淨後，依序使用900 ml之25V/V%乙腈水溶液 ，1200 ml之30 V/V%乙腈水溶液進行溶出，將以25V/V% 乙腈水溶液之溶出劃分以每300 ml分做3個劃分（fr. 1至 fr.3 ) ，30V/V%乙腈水溶液溶出劃分以每300 ml分做4 個劃分（f r. 4至f r · 7 )。 B. 製備型HPLC條件 將CHP-20P管柱純化所得之劃分物再以逆相製備型 © HP LC進行純化。 <條件> 管柱：Develosil ODS-HG-5 ( 5cm<i) x50cm，野村化學 股份有限公司） 移動相 A : 0.05 V/V%TFA/H20 ( TFA :三氟醋酸） 移動相 B : 90 V/V%CH3CN ’ 0.05 V/V%TFA/H2〇 流速：32mL/分鐘 [S1 -18- 201014591 梯度程式：A/B= 8 0/20 ( 30 分鐘），A/B= 8 0/20〜 60/40 ( 1 00 分鐘），A/B= 60/40 ( 30 分鐘） 檢出器：紫外線可視析光檢出器SPD-6AV ((股份有 限）島津製作所）檢出波長：A280nm 檢體：將CHP-20P管柱純化所得之fr_2至fr.7分別 以20 V/V%乙腈水溶液溶解，再分做數次將其全量通過管 柱。 ❹ <劃分> 於上述各條件下，收集滯留時間1 09分鐘（化合物1 )、113分鐘（化合物2)及滯留時間85分鐘（化合物3 )、滯留時間106分鐘（化合物4 )、滞留時間104分鐘 (化合物5)及滯留時間135分鐘（化合物6)之各波峰 _ C.化合物的構造解析： 對以HPLC分離之化合物進行MS及NMR測定。 化合物3〜6進行MS測定時係藉由Q-TOF Premier ( Micromass公司製，英國），以negative、V mode測定後 ，發現分另!I 爲 m/z927.1 60、927.1 63、1 397.248、927.1 6 1 「M-H」_離子波峰。另外，化合物3之NMR光譜數據係 與文獻(Chem. Pharm. Bull 3 7 (12)，3255-3 563 ( 1989)) 所載之烏龍酮雙黃烷-A之NMR光譜數據一致。化合物4 之NMR光譜數據係與文獻（Chem. Pharm. Bull 37(12)， -19- 201014591 3255_3 563 ( 1 989))所載之烏龍酮雙黃烷_B之NMr光譜數 據一致。另外’由化合物5之NMR光譜數據與記載於國 際公開第2〇〇5/116〇〇5號之躕4及圖5之NMR光譜數據 一致。化合物ό之NMR光譜數據與記載於國際公開第
2005/116005號之圖2及圖3之NMR光譜數據一致。由該 等結果可以確認化合物3爲烏龍酮雙黃烷_Α，化合物4係 烏龍酮雙黃烷-Β’化合物5係下述式（ν)之化合物（式 中R係表示沒食子酸醋基）’化合物6係烏龍酮雙黃烷-C 【化7】
(V) 針對化合物1及化合物2，以下以MS、NMR進行構 造分析。
MS係使用離子光源附有電噴灑離子源之ESI之Q-TOF Premier (Micromass 公司製，英國）以 negative、V 201014591 mode 測定。Cone volt: 45V，Capillary voltage: 3KV， Desolvation Temp: 180 °C，進行藉由 lock spray 之質量補 正，使用 Leucine enkepharine 作爲對照（m/z554.2615「 M-H」_ 〇 其結果計算出化合物1係Π1/Ζ 1867.3112「M-Hj ·之分 子離子以及 2價之 933.1517「Μ-2H」卜，分子式爲 C91H72O44 ( err. ： -ll.Oppm)，化合物 2 係 m/zl867.3100 φ 「M-H」-之分子離子以及2價之93 3.1 1 5 1「M-2H」2·， 分子式爲C9IH72044 ( err. : -1 1.7PPm )，推測2個化合物 均爲EGCG4分子係藉由3個亞甲基而交聯之化合物。 NMR係根據下述條件進行測定。將化合物1及化合 物2溶解於DMSO-d6 ( (CD3)2SO )，以1Η及13C之殘留 波峰之ό 2.50及<5 39.43作爲內標準進行NMR測定。測定 項目係藉由1HNMR、13CNMR、 HMBC、以及將 TOCSY 及 DQF-COSY 以 DMX-750 分光光 0 度計（BRUKER BIOSPIN，德國）進行測定。由 NMR的 結果可明確得知化合物 1係具有 EGCG8 : 8EGCG6 : 8EGCG6 : 8EGCG之鍵結形式之化合物（式（II))，化合物 2 係具有 EGCG8: 6EGCG8: 8EGCG6: 8EGCG 鍵結形式之 化合物（式（ΠΙ))。化合物1之1HNMR、13CNMR光譜分 別圖示於圖1及圖2，化合物2之1HNMR、13CNMR光譜 圖示於圖3及圖4。 化合物1 : -21 - 201014591 1 HNMR ( DMSO-d6 中） 係 可 見 δ 1 0. 34, 9. 37, 9 • 17, 9. 09, 9. ,01 , 8. ,88, 8. 75, 8 • 71, 8. 68, 8. .08, 8 • 04, 7, ,62, 6 .8 1, 6. 77, 6 • 72, 6. .55, 6 . .49, 6 • 39, 6. 04, 5 . .86, 5 • 55, 5 , .47, 5 , .34, 5. ,23, 4, .96, 4, • 79, 4. .64, 4 .04, 4. 02, 3 , • 92, 3 • 90, 3 ' .85, 3 .83, 3 . .73 , 3 . • 71, 3 . .64, 3 . .62, 3 .54, 3 _ 52, 3 ' .07, 3 .05, 2, .96, 2. 93, 2.74, 2.72，2.70 之訊號 ° 13cnmr 則 可見 5 1 65.29, 165.13, 165. 02, 165. 01， 154. 45, 154. 44, 154. 25, 152 • 33, 152 .20, 15 1. 97, 15 1. 66, 15 1. 62, 150. 82, 150. 6 6, 150 .52, 1 49 • 66, 145. 63 , 145. 56, 145. 54, 145. 50, 145. 50, 145 • 27, 145 .23, 145. 18, 13 8. 46, 13 8. 38, 132. 77, 13 2. 26, 13 2 • 12, 128 • 50, 127. 61， 119. 20, 119. 17, 118. 96, 118. 90, 108 .73, 1 08 .55, 107. 05, 106. 19, 105. 19, 105 • 05 , 104.3 1 ,103.77, 99.01 ,98 .52, 77. .44, 76.65, 76.5 1 ,76.10, 67 • 53， 67. 50, 66.95, 66.63, 25. .94, 25.63, 25.49, ,25. 30, 1 17.1 4, 1丨 6.74 ,15. 8 1之訊號 Γ ο 化合 物 2 : JHNMR (DMSO- d6 中） 係 可見 δ 9 • 91, 9.25 ,9 .16, 8.09 ,7 .22, 6 ».8 1, 6.76, 6 • 74, 6.52, 5. 94, 5.50, 5.3! 3, 4, • 77, 4.52 ,3.95, 3 • 95, 3.80, 3 • 54, 2.80, 2.74, 2.73, 2.67 之訊號 13CNMR 則 可見 <5 165. 08, 165. 01， 154. 06， 15 2 .83, 152. 35, 15 1. 45, 150. 78, 150 .26, 145 • 52, 145. 52, 145 .24, 145. 18, 13 8. 49, 13 8. 44, 13 2 • 21, 132 .10, 128. 42, 127 .63,
[S 1 -22- 201014591 119.05， 118.95， 108.58, 108.46, 108.46， 106.95， 105.74, 104.92， 104.06， 98.32， 97.81， 76.59， 75.94， 66.69， 66.35’ 26.33, 25.26, 1 6.72, 1 5.99 之訊號。 藉由該合成及純化所得之各化合物分別爲化合物3 ( 烏龍嗣雙黃烷- A，984mg)，化合物4 (烏龍酮雙黃院_B ，374mg) ’化合物5 (468mg)，化合物6 (烏龍酮雙黃 院-C’ 33mg) ’化合物1 (15mg)及化合物2(44mg)。 [實施例2]使用培養血管內皮細胞之血管內皮功能改善效 果檢討 (A )式（II )、式（III )之血管內皮功能改善效果 針對於實施例1所合成•純化之式（II) '式（III) 之化_物，針對與血管內皮功能有關的基因表現之影響進 行檢討。另外比較對象係使用已知血管內皮功能改善作用 之EGCG單量體（和光純藥工業股份有限公司製）與茶黃 〇 素、茶黃素3-0-沒食子酸酯、茶黃素3’-0-沒食子酸酯及 茶黃素3，3’-0-雙沒食子酸酯（長良科學股份有限公司製 )° 將該等化合物溶解於經滅菌完成之二甲基亞碾（ DMSO，NACALAI TESQUE股份有限公司），調製爲濃度 10mM之溶液。 再將該等溶液使用HuMedia-EG2培養基（倉敷紡績 股份有限公司）進行1 000倍稀釋，調製成最終濃度爲 1〇μΜ之溶液（DMSO最終濃度爲0.1 V/V%)。將該等檢 -23- 201014591 體溶液以3mL/孔，對培養於6孔細胞培養盤中之人類臍 帶血管內皮細胞（倉敷紡績股份有限公司）進行添加，並 於37°C，5%C02之條件下進行8小時培養。 將細胞以ISOGEN (股份有限公司日本基因）進行回 收，載自細胞中脆取RNA。進而使用RNeasy Mini Kit( QIAGEN)進行RNA純化。將純化後之總RNA200ng作爲 禱型，再使用 High-Capacity cDNA reverse transcription kit(Appliedbiosystems股份有限公司）合成cDNA，並進 _ 行定量PCR。使用GAPDH基因作爲內部標準，並以Ct法 進行解析，計算出相對於未進行處置之細胞，被驗檢體之 基因表現變化率（相對於對照組之倍率）。 EGCG、式（II ) ( OHBF-Tet-Ι )、式（III )( OHBF-Tet-2 )、茶黃素（T H F )、茶黃素3 - Ο -沒食子酸酯 (THF3G )、茶黃素3’-0-沒食子酸酯（THF3’G )及茶黃 素3，3’-0-雙沒食子酸酯（THFDiG)之各基因表現變化率 圖示於圖5〜8。 g 使式（π )及式（in )之化合物之eNOS基因表現增 強爲3倍左右（圖5) ，GTP-CH1基因表現爲7倍左右（ 圖6 ) ，DDAH2基因表現爲3倍左右（圖7)。另外，作 用爲使血管內皮細胞產生活性氧，使血管內皮功能降低之 NADPH氧化酶的Nox4次型基因之表現，於式（π)及式 (III )之化合物存在下，顯示了戲劇性地降低（圖8 )。 反之EGCG單量體及茶黃素類於此次檢討的濃度下， 所有的基因表現幾乎沒有變化，可明確得知本發明之 L S } -24- 201014591 EGCG 4聚物，較EGCG單量體及茶黃素類於低濃度下有 效。 (B )各種EGCG聚合物之血管內皮功能改善效果 針對EGCG 2聚物及3聚物對與血管內皮功能有關之 基因的表現之影響進行檢討。於評價時所使用之EGCG聚 合物中，茶雙沒食子兒茶素（TSN) -A係使用以論文（ Hashimoto, F. Nonaka, G. Nishioka, I. Chem. Pharm. Bull. 36(5)，1676-1684(1988)爲準而合成者，烏龍酮雙黃烷_A、 烏龍酮雙黃院-B、烏龍酮雙黃院-C及化合物5係使用於實 施例1中所合成·純化者，評價以前述（A)相同方法進 行。 烏龍酮雙黃烷-A ( OHBF-A )、烏龍酮雙黃烷_B ( OHBF-B )、烏龍酮雙黃烷-C ( OHBF-C )、化合物 5 ( OHBF Tri-Ι )、茶雙沒食子兒茶素- A(TSN-A)之各基因 ❹ 表現變化率圖示於圖9〜12。 如圖9〜12所示，EGCG 2聚物之烏龍酮雙黃烷·Α、 烏龍酮雙黃烷-B、烏龍酮雙黃烷-C 、茶雙沒食子兒茶素-A及EGCG 3聚物之化合物5，於與前述A中檢討之式（ II )及式（III )之化合物相同濃度時，幾乎沒有使任一基 因表現產生變化。 由以上結果可明確得知本發明之EGCG 4聚物之血管 內皮功能改善效果，於EGCG聚合物中尤其係以本發明之 化合物具有特徵性的作用。 -25- 201014591 [實施例3]LC-MS/MS之測定條件及測定黑烏龍茶 LC-MS/MS 測定係以 4000 Q TRAP ( Applied 公司製 )，使用 Turbo Ion Spray，以 negative mode，根據以下 條件進行測定；Collision energy: 46eV(nega·)，Ionspray voltage ： 4500V，溫度：45 0〇C ° 於 MRM ( multiple reaction monitoring)之測定頻道 爲 EGCG 4 聚物化合物，以 93 3.1 6/1 68.90 ( nega. 2 價） ，以下述測定條件進行。標準物質係使用式（III )之化合 物。 管柱：Develosil C30-UG-3 (野村化學，X 15 0mm) 流速：0.3mL/分鐘
管柱溫度：40°C 移動相 A: 0.1 v/v%hcooh/h2o 移動相 B: 0.1 v/v°/〇hcooh/ch3cn 梯度程式：A/B=91/9(0 分鐘）—A/B=40/60 ( 17 分鐘）—A/B = 15/85(17.1 分鐘）—A/B = 15/85 ( 17.1 分 鐘〜19分鐘） 使用上述條件進行黑烏龍茶之測定。 將黑烏龍茶之調和液（殺菌前溶液）以CHP-20P管柱 (三菱化學股份有限）逐步進行劃分，並進行各劃分之定 量。將以各劃分中被檢出之濃度合算起來作爲調合液中濃 度。調和液中之濃度係以EGCG 4聚物被檢出，將4個成 201014591 份合算，再換算爲式（III)之化合物爲5 5ng/ml。 【圖式簡單說明】 [圖1]圖1係化合物1之1HNMR光譜圖。 [圖2]圖2係化合物1之13 CNMR光譜圖。 [圖3]圖3係化合物2之1HNMR光譜圖。 [圖4]圖4係化合物2之13CNMR光譜圖。 φ [圖5]圖5係顯示eNOS表現結果之柱狀圖。 [圖6]圖6係顯示GTP-CH1表現結果之柱狀圖。 [圖7]圖7係顯示DDAH2表現結果之柱狀圖。 [圖8]圖8係顯示NADPH氧化酶之Nox4次型基因表 現結果之柱狀圖。 [圖9]圖9係顯示eNOS表現結果之柱狀圖。 [圖10]® 10係顯示GTP-CH1表現結果之柱狀圖。 [圖1 1]圖1 1係顯示DDAH2表現結果之柱狀圖。 〇 [圖12]圖12係顯示NADPH氧化酶之Nox4次型基因 表現結果之柱狀圖。 -27-
Claims (1)
- 201014591 七、申請專利範困： 1 . 一種以式（I )所示之化合物、或其鹽， 【化1】 OH①(式中R,、R2、R3及R4係分別爲Η或以式（A):【化2】所示之基）。 2.如申請專利範圍第1項之化合物、或其鹽，其特 徵係以式（II): ί 11 -28- 201014591 【化3】 OH(Π) 參 (式中R】、R2、R3及R4係與前述相同） 所示。 3.如申請專利範圍第1項之化合物、或其鹽，其特 徵係以式（III):-29- 201014591 (式中R丨、R2、R3及R4係與前述相同） 所示。 4_如申請專利範圍第i〜3項中任一項之化合物或其 鹽，其中R,、R2、R3及r4均係以式（A): 【化5】所示之基。 5· —種血管內皮功能改善劑，其特徵係含有如申請 專利範圍第1〜4項中任一項之化合物或其鹽。 6 · —種飲食品’其特徵係經混合如申請專利範圍第1 〜4項中任一項之化合物或其鹽。 7· 一種醫藥組成物’其特徵係含有如申請專利範圍 第1〜4項中任一項之化合物或其鹽。 8· 一種申請專利範圍第1〜4項中任一項之化合物之 製造方法，其特徵係包含於酸存在下，使表沒食子兒茶素 沒食子酸酯或表沒食子兒茶素與甲醛進行反應之步驟。 [S 1 -30-
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