TW201018667A - Compounds for inflammation and immune-related uses - Google Patents

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201018667 六、發明說明： 相關申請案 本申請案主張2008年10月1曰申請之美國臨時申請 案第61/194,830號的權益，其全部揭示内容係以引用方式 納入本文。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於免疫抑制或用以治療或預防發炎 性症狀及免疫疾患的生物活性化學化合物。 【先前技術】 發炎是一種保護哺乳動物免於侵入性病原體的機制。 然而，雖然短暫的發炎對於保護哺乳動物免於感染是必要 的，但不受控制的發炎會造成組織損傷，而且是許多疾病 的根本原因。發炎通常係經由抗原與T細胞抗原受體結合 來引發。被T細胞結合之抗原引起約離子内流經由弼離子 通道，諸如Ca2+釋放活化Ca2+通道（CHAC )而進入細胞。 鈣離子内流轉而引發一發信號級聯，導致這些細胞的活化 及特徵在於細胞介素製造的發炎性反應。 介白素-2 ( IL-2 )是一種由τ細胞回應進入細胞之舞離 子内流所分泌的細胞介素。IL-2調制在免疫系統之許多細 胞上的免疫效應。舉例而言，其為T細胞增生所需的有效τ 細胞致裂物質，促進它們從細胞循環的G1往S階段的進 展；其刺激ΝΚ細胞的生長；且其對充作β細胞的生長因 201018667

V 子並刺激抗體合成β IL-2，雖然在免疫反應中有用，但可引起各種不同的問 題。IL-2損害血腦障壁及腦血管的内皮。這些作用可為在 2 /0療下觀察到的神經精神（neuropsychiatric )副作用， 例如疲勞、定向力障礙及抑鬱的根本原因。其亦改變神經 元的電生理行為。

由於IL-2對於T與B細胞二者的作用，其為免疫反應 φ 的主要中樞調節子。其在發炎性反應、腫瘤監測及造血方 面扮演重要角色。其亦影響其他細胞介素，包括IL_丨、TNF α及TNF- /5分泌的製造，以及刺激周邊白血球中的IFN_ γ 合成。 不能製造IL-2的Τ細胞變成不活性（無應變性 (anergic ))。這使得它們對任何它們在未來可能接受的 抗原性刺激為潛在地惰性。因此，抑制IL_2製造的藥劑可 用於免疫抑制或用以治療或預防發炎及免疫疾患。此方法 ❹ 臨床上已經諸如環孢素、FK506及RS61443之免疫抑制藥 物證實有效。儘管有此概念的證明，但抑制IL_2製造的藥 劑仍然不理想。在其他問題之中，功效限制及不想要的副 作用（包括劑量相關性腎毒性及高血壓）妨礙其用途。 IL-2以外的前發炎性（Proinflainmat〇ry )細胞介素的 過度製造也已經在許多自體免疫疾病中有所牵連。舉例而 言，介白素5(IL-5)，一種增加嗜酸性球製造的細胞介素， 在哮喘中增加。IL-5的過度製造係與嗜酸性球在哮喘支氣 管黏膜中的累積，即過敏發炎的一種特徵有關。因此，患 201018667 有哮喘及其他涉及嗜酸性球累積之發炎性疾患的患者將可 自抑制IL-5製造之新藥的開發獲益。 介白素4(IL-4)與介白素13(IL_13)已經鑑認為發 炎|±腸病和哮喘中所發現平滑肌過強收縮 (hyperCOntraCtiHty )的媒介。因此，患有哮喘及發炎性腸 病的患者將可自抑制IL_4與IL-13製造之新藥的開發獲益。 顆粒球巨嗔細胞株刺激因子（Granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF))為顆粒球 與巨噬細胞譜系族群成熟的調節子且已經暗指為發炎性及 自趙免疫疾病中的關鍵因子。抗顿稽抗體阻斷已經證 明可改善自體免疫疾病。因此，抑制gm_csf製造之新藥 的開發將會對患有發炎性或自體免疫疾病的患者有助益f 【發明内容】 本揭不内容一方面解決對於克服目前用於免疫抑制戍 :在治療或預防發炎性疾患、過敏疾患及自體免疫疾患藥 之-或多個缺點的新藥的持續需求。這類藥物的合意性 包括抵抗目前無法治療或治療不足之疾病或疾患的功 '新的作用機制、口服生物利用率及/或減低的副作用。 I此，本文係#示抑帝j CRAC離子通道活性及抑制比_2、 IL-5、IL_13、GM_CSF' 彻時 iFN_y 製造的化合 :這些化合物特別有用於免疫抑制及/或用以治療或預防 古!·生症狀及免疫疾患。本文所述之特定種類的化合物特 •利之處在於它們被認為可結合CRAC離子通道（例如， 201018667 如調制ICRAC電流所測量）與包括IL-2在内之細胞介素 之抑制、低偏離目標作用發生率及有利的毒性量變曲線。 本發明特徵在於式⑴之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽；其中： Χ】*Χ2各獨立為n、C或N+CT。 Z 不存在或為由 _(CR8R9)m•、-(CR8R9)s〇(CR8R9)m_、 -(CR8R9)sNR7(CR8R9)m-、-(CR8R9)sS(CR8R9)m_所表示之鍵聯 基’或為5至7員雜芳基。 Y 為 CH2 或 C=〇。 R1為雜芳基，其視需要經一至三個下列基團取代：鹵 基、（CVCU)烷基、（C3-C7)環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 鹵（CVCU)烷基、^(CVCO烷氧基、（c2-c4)烯基、（c2-c4)炔 基、COR6、COOR6、c〇N(R6)2、N(R6)2、NR6C〇N(R6)2、 NR6CSN(R6)2、OR6、S(0)pR6、S(0)pN(R6)2、CN、N〇2 或 N3。 R2為鹵基、（cvc6)烷基、（c2-c6)稀基、（c2-c6)炔基、 (C3-C7)環烷基、雜芳基、雜芳基（〇^-(：2)烷基、雜芳基（c2_c3) 7 201018667 烯基、雜芳基（C2-C3)炔基、COR6、COOR6、CON(R6)2、CSR6、 CSOR6或CSN(R6)2，其中各由R2表示之取代基，除了鹵基 之外，係獨立且視需要地經一至三個下列基團取代：齒基、 (CVC4)烷基、（C2-C4)烯基、（c2-c4)炔基、COR6、COOR6、 CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、 〇R6、s(o)pr6、CN、N〇2 或 n3。 R3 為 H、_ 基 ' (CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、（(：2-(：6)炔 基、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、 NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(0)pR6、CN、N〇2 或 N3 〇 R 為 H、（CVCe)烧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、雜 芳基、雜芳基（CVC2)烷基、雜芳基（C2_C3)烯基、雜芳基（c2_c3) 炔基、芳基、芳基（CVC2)烧基、芳基（c2-c3)稀基、芳基（c2-C3) 炔基、OR6 或 c〇N(R6)2。 各R5獨立為_基、（CVC4)烷基、（C2_C4)烯基、（C2_C4) 炔基、雜芳基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基（C1_C4) 烷基、芳基（CVC4)烷基、環烷基（Cl_C4)烷基、雜環烷基（CVC4) 烧基、（G-CM 烧基、C0R6、C〇〇r6、NR6C〇R6、c〇n(r6)2、 N(R6)2、nr6con(r6)2、NR6CSN(R6)2、or6、s(〇)pR6、CN、 N〇2 或 n3。 各R6獨立為H、（C1-C6)烷基、（C2_C6)烯基、（C2_C6)炔 基、雜芳基、雜芳基（C1-C2)烷基、芳基、芳基（C1_C2)烷基、 (c〗-c0)烷氧基、（q-C7)環烷基、雜環基’或者二個附接於 相同或相鄰原子之R6取代基一起形成環烷基 '芳基、雜環 201018667 烷基或雜芳基。 各R7獨立為H、（C丨-c6)烷基、（C2_C6)烯基、（C2-C6)炔 基、雜芳基、芳基、雜環基、（C3_C7)環烷基、0R6、COR6 或 con(r6)2。 各R8和R9獨立為H、鹵基、（Cl_C4)烷基、（Cl-C4)烯基、 (Ci-CU)炔基、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、 NR6CON(R6)2、OR6、SR6或CN;或者，當m或s大於或等 ❹ 於2時’在相鄰碳原子上之R8和R9之一或二者係視需要不 存在，藉此在該相鄰碳原子之間造成不飽和鍵。 而且變數η是在〇與5之間的數；p是在〇與2之間的 數，m是在〇與3之間的數；以及s是在〇與3之間的數， 其中m + s小於或等於3。 别提條件疋.當Z不存在，r丨為視需要經取代之多環 狀雜芳基或經取代之單環狀雜芳基，其係選自於啦啶基、 噻吩基、[1，2,3]-嘆二唑基、[12 3]_聘二唑基、三唑 〇 基、咪唑基、嘧啶基 '吡畊基、吡咯基、呋喃基吡唑基、 嗒畊基、吡啡基及三畊基所組成之群組，其中由y所表示 之單環狀雜芳基係經-或多個下列基團取代且該多環狀雜 芳基係視需要經一或多個下列基團取代：鹵基、〇rC、 S(0)pR6、（CVC4)燒基、（c2_C4)稀基、（Ci C4)_ 燒基、 環烷基、5-7 員雜環基、n(r6)2、c(〇)n(r6)2、n(r6)c〇r6、 C(0)0R6 或 COR6 〇 本文所例示的特定化合物和基團I體具有迄今在不同 或類似種類的化合物-直以來無法得到的特別令人合意的 9 201018667 性質。這坻性暂& & 其提供對或多者：較高的化學穩定性， 讲 '化合物降解的抵抗性’該降解導致在所意 欲奴藥方法令不想要的基因毒性片段；較長的活體内半生 :，以及改良的代謝穩定性，尤其是在降低或消除CYP誘 作用方面，此可能導致時間或濃度相關性的藥物損失， 這些亦會降低藥物功效。 在其他方面，係揭示包含醫藥上可接受之載劑與本發 明化合物的醫藥組成物。該組成物可進—步包含—或多種 額外治療劑，例如免疫抑制劑、消，炎劑及其適當混合物。 其他額外治療劑包括類固醇、非類固醇消炎劑、抗組胺劑、 止痛劑及其適當混合物。 如本文所揭示之化合物’或其醫藥上可接受之鹽、溶 劑合物、晶籠化合物或前藥，係特別有用於抑制免疫細胞 (=如T-細胞及/或B_細胞）活化（例如回應抗原的活化）。 詳言之’這些化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合&或前藥可抑制某些冑節免疫細⑽活化之細胞介 素的製造。舉例而言，本發明之化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制IL_2、IL 4、 IL-5 ' IL-13、GM-CSF、TNFa、IFN-r 或其組合之製造。 此外，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合物或前藥可調制一或多種涉及免疫細胞之離子通 道，諸如CRAC離子通道的活性。 本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合物或則藥特別有用於免疫抑制或用於治療或預防 201018667 發炎性症狀、過敏疾患及免疫疾患。 本發明亦涵蓋包含本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥及醫藥上可接受之載劑 或媒劑之醫藥組成物。這些組成物可進一步包含額外的藥 劑。些組成物有用於免疫抑制及治療或預防發炎性症 狀、過敏疾患及免疫疾患。 本發明進一步涵蓋治療或預防發炎性症狀、過敏疾患 及免疫疾患的方法，其包括對有需要個鳢投予有效量的本 發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合 物或如樂，或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、 溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。這些方法亦 可包括分開地或與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、 溶劑合物、晶籠化合物或前藥組合而對該個體投予額外的 藥劑。 本發明進一步涵蓋用於抑制個體免疫系統之方法，包 ^ 括對有需要個體投予有效量的本發明化合物或其醫藥上可 接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或包含本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物' 晶籠化合物或 前藥之醫藥組成物。這些方法亦可包括分開地或與本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 前藥組合而對該個體投予額外的藥劑。 本發明進一步涵蓋用於活體内或活體外抑制免疫細胞 活化（包括抑制T細胞及/或b細胞增生）之方法，其包括 對該細胞投予有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受之 11 201018667 、>谷劑合物、p 乂 晶籠化合物或前藥，或包含本發明化合物 其醫藥上可接夸夕Μ 又 < 盟、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之 藥組成物 本發明進一- 一步涵蓋用於活體内或活體外抑制細胞中細 胞介素製造（俗丨、ττ 1 τ

•2 ' IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF

Q：及/或IFN- γ+ + L 製之方法，其包括對該細胞投予有效量

的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽溶劑合物'晶籠 口物或钔藥’或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、备劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。 本發月it纟涵蓋用於活體内或活體外調制離子通道 (例如CRAC )之方法，其包括投予有效量的本發明化 合物或其醫藥上可*後+ ΒΛ 了接又之鹽、》谷劑合物、晶籠化合物或前 藥’或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。 所有這些本發明之方法可用本發明化合物單獨實施或 與其他藥劑’諸如免疫抑制劑、消炎劑、用於治療過敏疾 患之藥劑或用於治療免疫疾患之藥劑組合實施。

本發明進一步涵蓋用於治療之由式I、Ia、π、ΠΙ、Ιν 或ν所表示之化合物，或表〗中之化合物β此外本發明 涵蓋由式I、la、π、III、IV或V所表示之化合物，或表i 中之化合物用於治療患有免疫疾患之個體的用途。本發明 涵蓋由式I、la、II、in、IV或v所表示之化合物，或表1 中之化合物用於治療發炎性症狀的用途。本發明涵蓋由式 I、la、π、in、IV或V所表示之化合物，或表i中之化合 12 201018667 物用於抑制免疫系統的用途。本發明進一步涵蓋由式I、la、 II、III、IV或V所表示之化合物，或表1中之化合物用於 過敏疾患的用途。 【實施方式】

當用於本文，術語“芳族環”或“芳基”意謂包含碳 與氫原子之單環狀或多環狀芳族環或環基團。適當芳基的 例子包括但不限於苯基、甲苯基、蒽基、苐基、茚基、奠 基及萘基’以及苯并稠合之碳環族部分，諸如5,6,7,8-四氫 萘基。芳基可未經取代或經一或多個取代基（包括但不限 於烷基（較佳為低級烷基或經一或多個由基取代之烷基）、 經基、烧氧基（較佳為低級烷氧基）、烷硫基、氰基、鹵 基、胺基及硝基）取代。在某些具體實例中，芳基為單環 狀環，其中該環包含6個碳原子。 當用於本文’術語烧基”意謂通常具有1至10個碳 原子之飽和直鏈或支鏈無環烴。代表性飽和直鏈烷基包 括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正 庚基、正辛基、正壬基及正癸基；而飽和支鏈烷基包括： 異戊基、2-甲基丁 異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、 基、3-甲基丁基、2-曱基戊基、3_甲基戍基、4_曱基戊基、 2-甲基己基、3-甲基己基、‘曱基己基、5_甲基己基、2,3_ 一甲基丁基、2,3-二曱基戊基、24·二甲基戊基、23·二甲 基己基、2,4-二甲基己基、 基、2,2-二曱基己基、3,3- 2,5_二甲基己基、2,2-二甲基戊 二甲基戍基、3,3-二曱基己基、 13 201018667 4,4-二曱基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、 3-乙基己基、4·乙基己基、2-曱基-2-乙基戊基、2-曱基_3_ 乙基戊基、2 -甲基-4-乙基戊基、2·曱基-2-乙基己基、2 -曱 基-3-乙基己基、2 -甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3_ 二乙基己基、2,2 -二乙基己基、3,3 -二乙基己基及諸如此類。 在本發明化合物中之烷基可視需要經一至三個諸如下列之 取代基取代：胺基、烷胺基、烷氧基、烷硫基、側氧基、 鹵基、醯基、硝基、羥基、氰基、芳基、烧基芳基、芳氧 基、芳硫基、芳基胺基、碳環基、碳環氧基、碳環硫基、〇 碳環基胺基、雜環基、雜環氧基、雜環基胺基、雜環硫基 及諸如此類。除此之外，烧基片段中的任何碳可經氧（=0)、 硫（=S )或氮（=NR23 ’其中R23為-H、烷基、乙醯基或芳 燒基）取代。低級烧基對於本發明化合物通常為較佳者。 術語伸烷基係指具有二個對二個部分之附接點的燒基 (例如{-CH2-}、-{ CH2CH2-}、

等等，其中括弧表示附接點）0伸烷基可經取代或未經取 代’如同烷基。 芳烷基係指經由伸烷基鍵聯基附接於另一部分之芳 基》芳烷基可經取代或未經取代，如同芳基

術語“烧氧基”，當用於本文，係指經由氧H -部分連接之烧基1氧基可經取代或未經取代，如同院 14 201018667 基。 術語“烷氧基烷氧基”，當用於本文，係指其中烷基 部分係經另一個烷氧基取代之烷氧基。 術語“烷硫基”，當用於本文，係指經由二價硫原子 與另一部分連接之烷基。烷硫基可經取代或未經取代，如 同烷基。 術語“烷胺基”，當用於本文，係指其中一個附接於 氮之氫原子已經被烷基置換的胺基。術語“二烷胺基”， 當用於本文’係指其中二個附接於氮之氫原子已經被烷基 置換的胺基，其中該烷基可相同或不同。烷胺基與二烧胺 基可經取代或未經取代，如同烷基。 當用於本文’術語“烯基”意謂通常具有2至10個碳 原子且具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鍵烴基團。代表 性直鏈及支鍵烯基包括：乙烯基、烯丙基、丨_丁烯基' 2_ 丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3 -甲基-1-丁缚基、 0 甲基丁稀基、2,二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2 -己烯 基、3 -己烯基、1-庚烯基、2-庚婦基、3-庚婦基、1-辛烯基' 2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、ι_ 癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基及諸如此類。烯基可經取代或 未經取代，如同烷基。 當用於本文，術語“炔基”意謂通常具有2至個碳 原子且具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈烴基團。代表 性直鍵及支鏈炔基包括：乙炔基、丙快基、1·丁炔基、2_ 丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、 15 201018667 ' 1-己炔基、2-己快基、5-己快基、1-庚块基、2-庚炔基、 庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、丨·壬炔基、2_壬 炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基及諸如此 類。炔基可經取代或未經取代。 當用於本文，術語“環烷基”意謂通常具有3至丨〇個 碳原子之飽和單環或多環狀烧基。代表性環燒基包括：環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬 基、環癸基、金剛基、十氫萘基、八氫并環戊二烯基、雙 環[1，1，1]戍基及諸如此類。環烧基可經取代或未經取代，如 ❿ 同烷基。 當用於本文’術語環稀基意謂於環系統中具有至 少一個碳-碳雙鍵且通常具有5至10個碳原子之環狀非芳族 烯基。代表性環烯基包括：環戊烯基、環戊二烯基、環己 稀基、環己二稀基、環庚烯基、環庚二稀基、環庚三稀基、 環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬 稀基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基及諸如此類。 環烯基可經取代或未經取代，如同烷基。 _ 當用於本文，術語“雜環”或“雜環基”意謂可為飽 和環或不飽和非芳族環之單環狀或多環狀雜環族環（通常 具有3至14員）》3員雜環可含有至高達3個雜原子，而 4至14員雜環可含有1至約8個雜原子。各雜原子係獨立 選自於氮（其可經四級銨化）；氧；及硫，包括亞碌及颯。 雜環可經由任何雜原子或碳原子附接。代表性雜環包括： 嗎琳基、硫嗎琳基、吼哈烷酮基、。比咯烧基、娘咬基旅 16 201018667 畊基、乙内醯脲基、戊内醯胺基、氧吮基、氧雜環丁烷基、 四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四 氫噻吩基、四氫硫代哌喃基及諸如此類。雜原子可經技術 領域中具有通常知識者已知之保護基取代，舉例而言，氮 上之氫可經第三丁氧羰基取代。此外’雜環基可視需要經 一或多個取代基（包括但不限於齒素原子、烷基或芳基） 取代。僅有這類經取代雜環族基團之穩定異構物係涵蓋於 此定義中。

當用於本文，術語“雜芳族”或“雜芳基”意謂包含 碳原子環員與一或多個雜原子環員（舉例來說，諸如氧、 硫或氮之單環狀或多環狀雜芳族環（或其基團）。通常， 雜芳族環具有5至約14個環員，其中至少一個環員為選自 於氧、硫及氮之雜原子H個具體實例巾，雜芳族環 為5或6員環且可含有！至約4個雜原子。在另一個具體 實例中，雜芳族環系統具有7至14個環員且可含有丨至約 7個雜原子。代表性雜芳基包括：_基“夫喃基、嗔吩基、 '•比洛基、基、咪絲、㈣基、μ基異聘峻基、 吡唑基、異噻唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡啡基、三畊基、 三唾基…比咬基、售唾基…比啡基、嗤琳基異喧琳基、 引唑基、苯并聘唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲畊基、 味唾并吼咬基、異嗟唾基、四唾基、苯并啼唾基、苯并聘 嗤基.、苯并㈣基、苯并㈣基、苯賴二嗤基、,嗓基、 四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嗓 吟基…叫并[2,3]射基、㈣并[3,4]料基、苯并⑻嗟 17 201018667 吩基及諸如此類。這些雜芳基可視需要經一或多個取代基 取代。 雜芳烷基係指經由伸烷基鍵聯基附接於另一部分之雜 芳基。雜芳烷基可經取代或未經取代。 當用於本文’術語鹵素”或“鹵基”意謂-F、_ci、

Br 或-I 〇 當用於本文’術語“鹵烷基”意謂其中一或多個_Η經 鹵基置換之烷基。鹵烷基的例子包括_CF3、-CHF2、_CC13、 -CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICH3 及諸如此類 β ©

當用於本文，術語‘鹵烷氧基”意謂其中一或多個_H 經由基置換之烷氧基。齒烷氧基的例子包括_〇CF3及 -OCHF2。 當用於本文，術語“鍵聯基”意謂二基團，其具有K 個連接在一起以形成未中斷之原子陣列或系列之原子且其 共價連接二個其他部分《舉例而言，本文所述化合物之具 有所界定數目呈連續相接之原子的鍵聯基，至少具有連接 在一起以形成未中斷鏈之該數目的原子，但也可包含並非 ο 如此連接的額外原子（例如分支或在環系統内所含的原 子）°鍵聯基的原子可藉由飽和或不飽和共價鍵連接。鍵 聯基包括但不限於亞烧基、亞烯基、亞块基及亞環烧基（諸 低級亞燒基、亞環烧基、烧基亞環燒基及經烧基取代之 亞烧基）鍵聯基，其中一或多個（例如i # 3個之間（例 或2個））碳原子可視需要以〇、s或N置換且其中 或多個（例如2_3個（例如2或3個相鄰原子可視需 18 不飽和或芳族者）。適用於本發明化合物之具體鍵聯基的 例子包括（但不限於）烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧 基烷基、烷胺基烷基、環烷基、烷基環烷基及經烷基取代

201018667 要鍵聯在一起，以在該鍵聯基内形成一個碳環族或雜環族 部分（其可為單環狀、多環狀及/或稠合者，且其可為飽和、 之烷基環烷基的二基團（其中這些鍵聯基任一者中之一或 多個碳原子可視需要以〇、s或n置換）。 當用於本文，術語“個體，，、“患者，，及“動物”， 係互換地使用且包括但不限於牛、猴子、馬、綿羊、豬、 雞 '火雞、鵪鶉、貓、犬、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠或人 類。較佳的個體、患者或動物為人類。 當用於本文，術語“低級，，係指具有至高達四個碳原 子之基團。舉例而言’ ‘‘低級烷基”係、指具有1至4個碳 原子之烷基，而“低級烯基，，或“低級炔基，，分別指具有2 至4個碳原子之烯基或炔基。低級烷氧基或低級烷硫基係 才曰具有1至4個碳原子之烷氧基或烷硫基。低級取代基通 常為較佳者。 *特定取代基，如烷基取代基，在既定結構或部分中 出現多次時，取代基之身分在各情況中係獨立的且可與該 取代基在該結構或部分中之其他出現相同或不同。再者， 在本發明之特疋具體實例及範例化合物中之個別取代基較 佳係與本發明化合物中其他這類取代基組合，即使這類個 別取代基並未明確註記為係、較佳者或並未明絲顯示與其他 取代基組合。 19 201018667 本發明化合物在本文中係由它們的化學結構及/或化學 名稱定義。當一化合物係以化學結構和化學名稱二者提及 而該化學結構和化學名稱相牴觸時，化學結構決定化合物 之身分。 適β烧基、烧氧基、烧硫基、烧胺基、二烧胺基、伸 烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳 燒基、雜芳基和雜芳基烷基的取代基包括任何將形成穩定 的本發明化合物的取代基。用於烷基、烷氧基、烷硫基、 烷胺基、二烷胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯 基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基烷基的取代 基例子包括：烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、二烷胺基、 烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、 芳烷基 '雜芳烷基、齒烷基、_NRi5C(〇)Ri6、 鹵基、-or15、氰基、硝基、鹵烷氧基、_c(〇)Ri5、_NRi3Ri4、 -sr,5 ' -C(〇)〇r15 . -OC(0)R15 . -NR15C(0)NR13R14 ' -〇C(〇)NR13R14 、 -nr15c(〇)〇rI6 、 -S(〇)pR15 或 -S(0)PNRUR14，其中r13和Ri4，就每次出現而言係獨立 為Η、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要 經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之 環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要 經取代之雜芳烷基；或者R13和與它們所附接之氮一起 形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；以 及各R1S和R〗6，就每次出現而言，係獨立為Η、視需要經 201018667 取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、 視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 雜芳基，視需要經取代之芳院基或視需要經取代之雜芳院 基。 除此之外’烧基、環烷基、伸烷基、雜環基，以及烯 基、環烯基、炔基、芳烷基或雜芳烷基之任何飽和部分， 亦可經=〇、=S或=N-R15取代。 ® 當雜環基、雜芳基或雜芳烷基含有氮原子時，其可經 取代或未經取代。當雜芳基之芳族環中氮原子具有取代基 時，該氮可為四級氮。 由本發明所想見之取代基與變數的選擇和組合只有那 些導致形成穩定的化合物者。術語“穩定的”，當用於本 文，係指具有足以允許製造且維持化合物完整性持續一段 充分的時間而適用於本文所述用途的化合物（例如治療性 》或預防性投予個體）。通常，這類化合物在無過量水分存 在下，於40°c或以下的溫度下可維持至少一週是穩定的。 此等選擇及組合對此技術領域中具有通常知識者而言將顯 而易見且可在不必過度實驗之情況下予以決定。 除非另外說明’否則含有反應性官能基（諸如但不限 於羧基、羥基、硫醇及胺基部分）之本發明化合物亦包括 其經保護衍生物。“經保護衍生物，，為其中反應部位經一 或多個保護基阻斷之化合物。適合叛基部分的保護基包括 苄基、第三丁基及諸如此類。適合胺基與醯胺基的保護基 21 201018667 包括乙醯基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基及諸如此類。 適合羥基的保護基包括节基及諸如此類。其他適合的保護 基為一般熟習此項技術者所熟知且包括見於T. W. Greene, PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, Inc. 198 1中者，其全部教示係以引用方式納 入本文中。 當用於本文，術語“本發明之化合物”及類似術語係 指式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合 物或前藥，且亦包括其受保護之衍生物。 ® 當用於本文且除非另有指示，術語“前藥”意謂可在 生物學條件（活體外或活體内）下水解、氧化或以其他方 式反應以提供本發明化合物之化合物衍生物。前藥可能只 在生物學條件下發生這種反應後變得有活性，但它們可在 其未反應形式下具有活性。本發明所涵蓋之前藥實例包括 但不限於：本發明化合物的類似物或衍生物，其包含可生 物水解部分，諸如可生物水解之酿胺、可生物水解之醋、 可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、可生物 _ 水解之酿脲及可生物水解之磷酸酯類似物。前藥之其他實 例包括本發明化合物中包含-NO、-N〇2、-ΟΝΟ或-0N02部 分的衍生物。前藥通常可使用眾所周知的方法製備，諸如 由 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982( Manfred E. Wolff 編 著，第5版）所述者，其全部教示係以引用方式納入本文 中 〇 22 201018667 ，，田用於本文且除非另有指示’術肖“可生物水解之醯 胺” 可生物水解之酯”、“可生物水解之胺基甲酸 可生物水解之碳酸酯”、“可生物水解之酿脲” 及可生物水解之磷酸酯類似物，，分別意謂具有以下性質 之酿胺Sa胺基甲酸醋、碳酸醋、酿腺或鱗酸醋類似物： 1)不破壞化合物之生物學活性且賦予化合物有利的活體内 性質’諸如攝取、作用持續時間或作用起始；< 2)自身為 _生物學上不活性但在活體内轉化成生物學活性化合物。可 生物水解之醯胺之實例包括但不限於低級烷基醯胺、“ _胺 基酸酿胺、院氧基酿基醯胺及烷胺基烷羰基醯胺。可生物 水解之酯之實例包括但不限於低級烷基酯、烷氧基醯氧基 醋、烧基酿胺基烷基酯及膽鹼酯。可生物水解之胺基曱酸 醋之實例包括但不限於低級烧基胺、經取代之乙二胺、胺 基酸、經基烧基胺、雜環族及雜芳族胺及聚醚胺。 當用於本文’術語”醫藥上可接受之鹽"為一種由本發明 _ 化合物之一的酸性與鹼性基團所形成的鹽。例示性鹽包括 但不限於：硫酸鹽、擰檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氣化物、 溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸 鹽、異煙鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒 石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞 血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡 糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯曱酸鹽、 麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯 磺酸鹽及雙羥萘酸鹽（亦即1，卜亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘曱 23 201018667 酸鹽））。術語”醫藥上可接受之鹽"亦指由具有酸性官能基 如羧酸官能基之本發明化合物與醫藥上可接受之無機鹼或 有機驗製備的鹽。適合的驗包括但不限於：諸如納、卸及 鐘等驗金屬之氫氧化物；諸如鈣及鎂等鹼土金屬之氫氧化 物；諸如銘及鋅等其他金屬之氫氧化物；氨及有機胺，諸 如未經取代之或經經基取代之單、二或三烷基胺；二環己 胺，三丁胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺； 單、雙或參（2-羥基-低級烷基胺），諸如單、雙或參（2羥乙 基）胺、2-羥基-第三丁胺或參（羥甲基）甲胺；Ν Ν·二低級烷 ❽ 基·Ν-(羥基低級烷基）·胺，諸如ΝΝ二甲基_Ν(2羥乙基） 胺或二（2-羥乙基）胺；Ν-曱基·!)_葡糖胺；及胺基酸，諸如 精胺酸、離胺酸及諸如此類。術語，，醫藥上可接受之鹽"亦指 由具有鹼性官能基如胺官能基之本發明化合物與醫藥上可 接受之無機酸或有機酸製備的鹽。適合的酸包括但不限 於.硫酸、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 肖酸、鱗酸、異煙驗酸、乳酸、水揚酸、酒石酸抗壞血 酸號拍酸、馬來酸、苯績酸、富馬酸、葡糖酸'葡糖駿 ◎ 駿、葡糖二酸、甲酸、笨甲酸、麵胺酸、甲烧績酸、乙燒 續酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。 ^ 當所揭示化合物係經命名或由結構描繪時，應瞭解亦 2括化合物或其醫藥上可接受之鹽的溶劑合物（例如，水 曰物）。溶劑合物”係指其中溶劑分子在結晶期間併入 曰曰格中之結晶形式。溶劑合物可包含水或非水溶劑，諸如 乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及Et〇Ace其中水為 24 201018667 併入晶格中之溶劑分子的溶劑合物通常稱為“水合物，，。 水合物包括藉由非共價分子間力結合的化學計量或非化學 計量的水。 當所揭示化合物經命名或由結構描綠時，應瞭解化合 物，包括其溶劑合物，可以結晶形式、非結晶形式或其混 合物形式存在。化合物或溶劑合物亦可展現多態現象（亦 ❹

即，以不同結晶形式出現之能力）。這些不同結晶形式通 常稱為“多晶型物，，。應瞭解當經命名或由結構描繪時， 所揭示之化合物及溶劑合物（例如水合物）亦包括其所有 多晶型物。當用於本文，術語“多晶型物”意謂本發明化 合物之固體結晶形式或其錯合物。同一化合物之不同多晶 型物可展現不同物理、化學及/或光譜特性。不同物理特性 包括但不限於穩定性（例如，對熱或光之穩定性^、可壓 縮性及密度（在調配物及產品製造中重要）及溶解速率（其 可影響生物可用性）。穩定性之差異可因化學反應性（例 如，差異氧化，致使劑型在由一種多晶型物構成時比在由 另一種多晶型物構成時褪色更迅速）或機械特徵（例如， 錠劑在儲#時因動力學上有利之多晶型物轉化為熱力學上 更穩定之多晶型物而粉碎）或兩者（例如，一種多晶型物 之錠劑在高濕度下更易於分解）<變化所致。多晶型物之 不同物理特性可影響其加工。舉例而言，一種多晶型物可 因為例如其顆粒形狀或大小分布而比另一者更可能形成溶 劑合物或更難以過濾、或洗務除去雜質。此外…種多晶型 物在某些條件下可自發地轉化為另一多晶型物。 25 201018667 當所揭示化合物係經命名或由結構描繪時，應暸解亦 包括化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物 之晶籠化合物（“包合化合物”）。當用於本文，術語“晶 籠化合物”意謂含有將客體分子（例如，溶劑或水）截獲 在内之空間（例如，通道）的呈晶格形式之本發明化合物 或其鹽。 當用於本文，術語“哮喘”意謂以可逆性呼吸道阻 塞、呼吸道發炎及對各種不同刺激物之增加的呼吸道反應 為特徵之肺部疾病、疾患或症狀。 “免疫抑制”係指免疫系統中導致免疫功能降低之任 何組分之損傷。此損傷可藉由任何習知方法測量，包括淋 巴細胞功能之全血檢定、淋巴細胞增殖之偵測及τ細胞表 面抗原表現之評估。抗綿羊紅血球（SRBC ) —級（IgM ) 抗艎反應檢定（通常稱為空斑檢定（plaque assay))為一 種特異性方法。此方法及其他方法係敘述於Luster，Μ_Ι·, Portier, C., Pait, D.G., White, K.L., Jr., Gennings, C., Munson, A.E., and Rosenthal, G.J. (1992). Risk Assessment in Immunotoxicology I : Sensitivity and Predictability of Immune Tests.” Fundam. Appl. Toxicol” 1 8，200-210 中。測 量對T細胞依賴性免疫原之免疫反應為另一種尤其適用之 檢定（Dean，J.H., House, R.V. and Luster, Μ.Ι. (2001). “Immunotoxicology: Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals.” In PRINCIPLES AND METHODS OF TOXICOLOGY ： FOURTH EDITION (A.W. Hayes, Ed.), pp. 201018667 1415 1450，Taylor & Francis，Philadelphia，Pennsylvania) 〇 本發明之化合物可用以治療患有免疫疾患之個體。當 用於本文’術語“免疫疾患”及類似術語意謂由動物免疫 系統引起之疾病、疾患或症狀，包括自體免疫疾患。免疫 疾患包括具有免疫組分及實質上或完全為免疫系統介導之 疾病、疾患或症狀。自體免疫疾患為其中動物自身之免疫 系統錯誤地攻擊自身，藉此靶向動物自身之細胞、組織及/ 或器官之疾患。舉例而言，自體免疫反應在多發性硬化症 中係針對神經系統，而在克羅恩氏症（Cr〇hn，s disease )中 係針對腸。在其他諸如全身性紅斑狼瘡（狼瘡）之自體免 疫疾患中，受影響之組織及器官可在患有相同疾病之個體 之間有所不同。一個患有狼瘡之個體可具有受影響之皮膚 及關節’而另一個體可具有受影響之皮膚、腎及肺。最終， 免疫系統對某些組織之損害可為永久性的，如同在第1型 糖尿病中對胰腺之產胰島素細胞之破壞β可使用本發明之 ◎化合物及方法改善之特定自體免疫疾患包括但不限於：神 經系統之自體免疫疾患（例如多發性硬化症；重症肌無力； 自體免疫神經病，諸如格林-巴利症候群（Guillain_Barr6 )， 及自體免疫葡萄膜炎）、血液之自體免疫疾患（例如自艎 免疫溶血性貧血、惡性貧血及自鱧免疫血小板減少症）、 也管之自體免疫疾患（例如顳動脈炎；抗磷脂症候群；血 管炎，例如魏格納肉牙腫病（Wegener，s granul〇mat〇sis ); 及白塞氏病（Behcet’s disease))、皮膚之自體免疫疾患（例 如牛皮癖、疱疹樣皮炎、尋常天疱瘡及白斑症）、胃腸系 27 201018667 統之自趙免疫疾患（例如克羅恩氏症、潰瘍性結腸炎、原 發性膽汁肝硬化及自體免疫肝炎）、内分泌腺之自體免疫 疾患（例如第i型或免疫介導型糖尿病、格雷氏病（Grave，s disease)、橋本甲狀腺炎（Hashim〇t〇，sthyr〇iditis)、自體 免疫印巢炎及睾丸炎’及腎上腺之自體免疫疾患）；以及 多器s之自體免疫疾患（包括結締組織及肌肉骨骼系統疾 病）（例如類風濕性關節炎 '全身性紅斑狼瘡、硬皮病、 多發性肌炎、皮肌炎、脊椎關節病如強直性脊椎炎及修格 蘭氏症候群（Sjogren's syndrome ))。此外，其他免疫系 © 統介導之疾病’諸如移植物抗宿主疾病及過敏性疾患亦 包括在本文免疫疾患之定義中。因為許多免疫疾患係由炎 症引起，所以在被視為免疫疾患與發炎性疾患的疾患之間 有某些重疊。對於本發明之目的而言，在這種重疊疾患之 情況中’可將其視為免疫疾患或發炎性疾患任一者。本文 中之“免疫疾患之治療”係指對具有免疫疾患、這種疾病 之症狀或易染上這種疾病體質之個體投予本發明之化合物 或組成物，其目的在於治癒、緩解、改變、影響或預防自 ⑩ 體免疫疾患、其症狀或易染上其之體質。 當用於本文，術語“過敏性疾患”意謂與對通常無害 物質之過敏性反應相關的疾病、症狀或疾患❶這些物質可 見於環境中（諸如室内空氣污染物及空氣過敏原），或者 其可為非環境物質（諸如引起皮膚或食物過敏症之物質）。 過敏原可經由多種途徑進入體内，包括吸入、攝取、與皮 廣接觸或注射（包括昆蟲叮咬）。許多過敏性疾患與特異 28 201018667 e

反應性相關聯’特異反應性為易於產生過敏性抗體IgE之傾 向。由於IgE能夠敏化體内任何地方之肥大細胞，因此特異 反應性個體通常在一個以上器官中表現疾病。對於本發明 之目的而言’過敏性疾患包括在再暴露於敏化過敏原時發 生之任何超敏反應’其轉而又導致發炎性媒介之釋放。過 敏性疾患包括但不限於：過敏性鼻炎（例如枯草熱）、竇 炎、鼻竇炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲叮咬 反應、乳膠反應、結膜炎、蓴痲疹、過敏性及類過敏性反 應、異位性皮膚炎、哮喘及食物過敏症。 --…% /口 ί必匁放，欠疾思之 個體。當用於本文，“發炎性疾患，，意謂以身體組織炎症 或具有發炎性組分為特徵之疾病、疾患或症狀。這些包括 局部發炎性反應及全身炎症。這類發炎性疾患之例子包 括：移植排斥反應’包括皮膚移植物排斥反應；關節之慢 陵發炎性疾患’包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎 2與骨吸收增加相關之骨絡疾病；發炎性腸病，諸如回腸 尤、潰癌性結腸炎、巴瑞特氏症候群（Barrett,s別心咖） 及克羅恩氏症；發炎性肺病，諸如哮喘、成人呼吸窘迫症 候群及慢性阻塞性呼吸道疾病；眼睛之發炎性疾患，包括 :媒營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、㈣膜炎、交感性眼 ^内眼炎；㈣之慢性發炎性疾患，包括㈣炎及牙周 ，結核病；麻風；腎臟之發炎性疾病，包括尿 症、絲球體腎炎及腎炎；皮庸 赞 反赝之發炎性疾患，包括硬化性 、皮癬及濕療；中樞神經系統之發炎性疾病，包括 29 201018667 神經系統之慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化症、aids相關神 經退化及阿茲海默氏症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金 森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化及病毒性或 自體免疫腦炎；自體免疫疾患、免疫複合血管炎、全身性 狼瘡及紅斑；全身性紅斑狼瘡（SLE);及心臟之發炎性疾 病，諸如心肌症、缺血性心臟病、高膽固醇血症、動脈粥 樣硬化）；以及具有明顯發炎性組分之各種其他疾病，包 括子癇前期；慢性肝衰竭、大腦及脊髓創傷、癌症）^亦 可能有身體之全身性炎症，例如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性 _ 休克、出血性或過敏性休克或由癌症化療引起之回應前發 炎性細胞因子之休克，例如與前發炎性細胞因子相關之休 克。這種休克可由例如癌症化療中所用之化療劑誘發本 文中發炎性疾患之治療”係指對具有發炎性疾患、這種 疾患之症狀或易染上這種疾患體質之個體投予本發明之化 合物或組成物，其目的在於治癒、緩解、改變、影響或預 防發炎性疾患、其症狀或易染上其之體質。 “有效量’’是當將化合物投予個體時達成有益結果之 Θ 化合物的量，或者是具有所要的活體内或活體外活性之化 口物的量。在發炎性疾患和自體免疫疾患的情況中，有益 的臨床結果包括：相較於沒有治療時，在與該疾病或疾患 有關症狀之程度或嚴重性方面的降低，及/或在個體壽命及/ 或生活品質方面的增加。投予個體之精確化合物量將視疾 病或症狀之類型和嚴重性及個體的特徵而定，諸如一般健 康、年齡、性別、體重及對藥物耐受性。其亦取決於發炎 30 201018667 性疾患或自體免疫疾患之程度、嚴重性及類型或所訴求之 免疫抑制程度。熟練之技藝人士將能夠依據這些及其他因 素而決定適當的齊Jt。所冑示化合物之纽量通常範圍在 每天約！毫克/米2和約每天10克/米2之間，且較佳在每天 1〇毫克/米2和約1克/米2之間。 本發明之化合物可含有一或多個手性中心及/或雙鍵， 而因此以立體異構物，諸如雙鍵異構物（亦即幾何異構 ❹幻、對映異構物或非對映異構物之形式存在。根據本發 明，本文所描繪之化學結構’包括本發明化合物，涵蓋所 有相對應化合物之對映異構物及立體異構物，亦即立體化 學上純的形式（例如幾何異構純的、對映異構純的或非對 映^構純的）及對映異構、非對映異構及幾何異構混合物。 在一些情況下，一種對映異構物、非對映異構物或幾何異 構物相較於他者將具有較優良之活性或改良之毒性或動力 學量變曲線。在那些情況下，本發明化合物之這類對映異 〇 構物、非對映異構物及幾何異構物為較佳者。 、 術、語“抑制IL-2之製造，，及類似術語意指在具有製造 或分泌IL-2能力之細胞（例如τ淋巴球）中抑制 合成（例如藉由抑制轉錄（mRNA表現）或轉譯（蛋白質表 現））及/或抑制IL·2分泌。同樣地，術語“抑制il_4、il_5、 =mCSF、TNF α或ifn_ τ之製造，，意指在具有製造 抑制轉制合成（例如藉由 4轉澤）及/或抑制分泌。 备用於本文，外消旋混合物意謂約5〇%為一種對映異 31 201018667 構趙且約5〇%為相對於該分子中所有手 dJl S J*. ΛΛ 3V 之對應的對 :異構：。本發明涵蓋本發明化合物之所有對映異構上純 、、異構上富集的、非對映異構上純的、非對映異構 上富集的及外；肖旋的混合^ ^異構

對映異構和非對映異構混合物通常可藉由眾所周知的 方法解析成其構成的對映異構物或非對映異構物，諸如手 性相氣相層析、手性相高效液相層析、使化合物結晶為手 性鹽錯合物或使化合物在手性溶劑中結晶，異構物和 非對映異構物亦可藉由眾所周知之不對稱合成法自非對映 異構上純的或對映異構上純的中間物、試劑及催化劑獲得。

當投予患者’例如投予非人類動物以供獸醫使用或用 於改善家畜或投予人類供臨床使用冑，本發明之化合物通 常係以分離形式或以在醫藥組成物中之分離形式投予。當 用於本文，“分離’，意謂使本發明之化合物與⑷天然來 源，諸如植物或細胞，較佳為細菌培養物，或（1?)合成有機 化學反應混合物之其他組分分離。較佳的是，本發明之化 合物係經由習知技術純化。當用於本文，“純化的”竟謂 當分離時，分離物含有佔分離物重量之至少95%，較佳至 少98%之單一本發明化合物。 只有產生穩定結構之取代基的選擇和組合係涵蓋在 内。此等選擇及組合對此技術領域中具有通常知識者而言 將顯而易見且可在不必過度實驗之情況下決定。 藉由參考以下意欲例示本發明非限制性具體實例之實 施方式及說明性實施例’可更充分瞭解本發明。 32 201018667 特定具體實例 本發明係關於特別有用於免疫抑制或用以治療或預防 發炎性症狀、免疫疾患及過敏疾患之根據本文所述之式j、 la、II、III、IV及V之化合物、表1中之化合物及醫藥組 成物。 關於式I、la、II、III、IV及V之變數的值及特定值， 當存在時，係說明於下文。 Χι和X2各獨立為N、C或N+0_。X!和X2可同時為N。 Χι和X2可同時為C。當X2為N時，Xi可為C。當χ2為c 時，Χι可為Ν。 Z 不存在或為由 _(CR8R9)m_、-(CR8R9)s〇(CR8R9)m_、 -(CR8R9)sNR7(CR8R9)m-、-(CR8R9)sS(CR8R9)m-所表示之鍵聯 基’或為5至7員雜芳基❺在一些具體實例中，z不存在。 在他者中，Z 為-(CR8R9)m-。或者，Z 為-(cWhCKCWy。 Z亦為-(CR8R9)sNR7(CR8R9)m•。在一些具體實例中，z為 -(CR8R9)sS(CR8R9)m_ 〇 Y為CH2或c=0。具體而言，Y為c = o。 r1為雜芳基’其視需要經一至三個下列基團取代：鹵 基、（C1-C4)烷基、（C3_C7)環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 齒（C!-C4)烷基 '鹵（Ci_c4)烷氧基、（C2_C4)烯基、（C2_C4)炔 基、COR6、C〇〇R6、c〇N(R6)2、N(R6)2、NR6c〇N(R6)2、 NR CSN(r6)2、OR6、S(0)pR6、S(0)PN(R6)2、CN、N〇2 或 N3 °在—些具體實例中，R1為選自於下列所組成群組之雜 33 201018667 芳基：吡啶基、1-側氧基_吡啶基、呋喃基、苯并[13]二聘 嗤基、苯并[I，4]二聘啡基、嘆吩基、n比略基、聘。坐基、咪 吐基、噻唑基、異聘唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、 嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三畊基、三唑基、噻二唑基、 異喹啉基、吲唑基、苯并聘唑基、苯并呋喃基、吲啡基、 咪唑并"比啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 嗟一嗤基、苯并1% —唾基、4丨11朵基、四氫,D朵基、氮雜〇引 0朵基、味嗤并°比咬基、啥β坐琳基、嘌吟基、n比略并[2,3]嘴 咬基、吼唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[i，2-a]吡啶基或苯并噻吩 ❹ 基’其各係視需要且獨立地經一至三個下列基團取代：_ 基、（CVC4)烷基、（CVC7)環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、 鹵（CVC4)烷基、鹵（q-CU)烷氧基、COR6、COOR6 ' CON(R6)2、N(R6)2、NR6CON(R6)2、OR6、s(0)pR6、 S(0)pN(R6)2、CN或N〇2。具體而言，r1為吡啶基、丨側氧 基-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、聘唑基、咪唑基、 噻唾基、異_唑基、吡唑基、異噻唑基、嗒明:基、嘧啶基' 0比畊基、三畊基、三唑基、噻二唑基或四唑基，其各係視 ❹ 需要且獨立地經一至三個下列基團取代：_基、苯基、環 丙基、環戊基、環己基、雜芳基、（Cl_C4)烷基、鹵（Ci_c4) 烧基、鹵（Ci-CJ烧氧基、COR6、n(R6)2、OR6、S(0)pR6、 CN或N〇2。在其他具體實例中，Ri為吡啶基、呋喃基、喧 吩基、吡咯基、聘唑基、咪唑基、噻唑基、異聘唑基、吡 唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡啡基、三唑基、噻二唑基或 四嗤基’其各係視需要且獨立地經一至三個下列基團取 34 201018667 代.鹵基、（CVC4)烧基、鹵（C1-C4)燒基、鹵（c^-CJ燒氧基、 COR6、N(R6)2、OR6或S(0)PR6。在一些具體實例中，Rl為 咐•啶基，其視需要經一個鹵基、（q-c：4)烷基、鹵（Cl_c4)貌 基、鹵（CVC4)烷氧基、COR6、N(R6)2或0R6取代。在其他 具體實例中，R1為吡啶基、噻唑基或咪唑基，各係視需要 經一個鹵基、（Ci-C3)烧基、鹵（0丨-(^3)烧基、鹵院氧 基、COR6、N(R6)2或OR6取代。在其他具體實例中，R1為 β比啶基、聘唑基或咪唑基，各係視需要經一個鹵基、（c ^ ® 烷基、鹵（CVC4)烷基或OR6取代。 R2為鹵基、（Cj-CO烷基、（C2-C6)稀基、（C2-C6)炔基、 (C3-C7)環炫基、雜芳基、雜芳基（〇^-(：2)烧基、雜芳基（c2-c3) 烯基、雜芳基（C2-C3)炔基、COR6、COOR6、CON(R6)2、CSR6、 CSOR6或CSN(R6)2 ’其中各由R2表示之取代基，除了鹵基 之外，係獨立且視需要地經一至三個下列基團取代：齒基、 (Ci-CO烧基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)块基、COR6、COOR6、 CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、nr6csn(r6)2、 OR6、S(0)PR6、CN、N〇2或N3。在一些例子中，尺2為_基、 (Ci-CO烷基、（Ci-Ce)烯基、雜芳基、雜芳基（(^-(：2)烷基、 COR6、C〇〇R6或CC)N(r6)2，其中各由厌2表示之烧基、稀 基和雜芳基係獨立且視需要地經一至三個下列基團取代： 鹵基、（CVC4)烧基、COR6、COOR6、C〇N(R6)2、N(R6)2、 nr6cor6、NR6c〇N(R6)2、OR6、s(0)pR6、CN 或 N〇2。在 其他具體實例中，R2為F、Cl、Br或（CVC6)烷基。更具體 而言，R2為Cl或甲基。 35 201018667 R3 為 Η、鹵基、（CVCO烷基、（c2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、 NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、s(〇)pR6、CN、N〇2 或 N3。在一些例子中，R3為H、i基、（CVC4)烷基、（c2-c6) 浠基、（C3-C7)環炫基、芳基、雜芳基、雜環基、COR6、COOR6、 CON(R6)2、nr6cor6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、OR6 或 S(0)pR6。在其他例子中’ R3為H、画基、烧基、COR6、 N(R6)2、OR6 或 S(0)pR6。更具體而言，R3 為 h。 R4 為 Η、（Ci-Ce)烷基、（C2-C6)烯基、（c2-C6)炔基、雜 © 芳基、雜芳基（Ci-C^)烧基、雜芳基（C2-C3)浠基、雜芳基（C2-C3) 炔基、芳基、芳基（CVC2)烧基、芳基（C2-C3)烯基、芳基（C2-C3) 炔基、OR6或CON(R6)。更特定言之，R4為Η、（(：1-(：6)烷 基、OR6、COR6或CON(R6)2 »甚至更特定言之，R4為η或 (CVC4)烷基。具體而言，R4為Η。 各R5獨立為鹵基、（CVC4)烷基' (c2-C4)烯基、（c2-c4) 炔基、雜芳基、芳基、環烧基、雜環烧基、雜芳基（Ci_c4) 烧基、芳基（CVC4)烧基、環烧基（CVCU)烧基、雜環烧基（c^cu) ❹ 烷基、（CVC6)鹵烷基、COR6、COOR6、NR6COR6、CON(R6)2、 n(r6)2、nr6con(r6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、s(o)pR6、CN、 N〇2或N3。在一些例子中，各R5獨立為_基、（Ci C4)烷基、 雜芳基、芳基、（CVC7)環烷基、雜環烷基、雜芳基（Ci_c4) 烧基、芳基（CVC4)烧基、（CVC6)函烧基、c〇R6、c〇〇R6、 nr6cor6、c〇N(R6)2、N(R6)2、NR6CON(R6)2、OR6、S(0)pR6、 CN或N〇2。更特定言之，各r5獨立為F、Cl、Br、（CVCU) 36 201018667 烷基、（CVC6)鹵烷基、COR6、N(R6)2、or6 或 s(〇)pR6。甚 至更特定言之，各R5為F。 各R6獨立為H、（Cl-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（c2_C6)炔 基、雜芳基、雜芳基（Cl-C2)烷基、芳基、芳基（Ci_C2)烷基、 (CrC6)烷氧基、（q-C7)環烷基、雜環基，或者二個附接於 相同或相鄰原子之R6取代基一起形成環烷基、芳基、雜環 烷基或雜芳基。更特定言之’各R6獨立為H或⑷广^)烷基；

或者二個附接於相同原子之R6取代基可與它們所附接之原 子一起形成5-7員雜環基或雜芳基。 各R獨立為H、（Cl_C6)烷基、（c2_C6)烯基、（C2_C6)炔 基、雜芳基、芳基、雜環基、（c3_C7)環烧基、〇r6、c〇r6 或CON(R )2。更特定言之，各R7獨立為Hi (CiC^烷基。 各R和R獨立為H、鹵基、（Ci_C4)烷基、（CiCj烯基、 (c】-c4)炔基、cor6、co〇r6、c〇n(r6)2、n(r6)2、 ⑽CON(R6)2、0R6、SR6或CN ;或者當m或s大於或等 於2時，在相鄰碳原子上之尺8和R9之一或二者係視需要不 存在，藉此在該相鄰碳原子< 間造成不飽㈣。更特定言 之，各R和R獨立為不存在、H 4(Ci_C3)烧基。甚至更特 定言之，各R8和R9獨立為不存在或h。 變数η是在〇和5之間 3之間的數。甚至更鸫宗士 文特定5之，η是h更特定言之，i 更特定言之，η是3。 變數ρ可為0、；！或2。 變數m是在〇和^ 不3之間的數，其中m + s係小於或等 37 201018667 於3。在一些具體實例中’瓜是i。在其他具體實例中，爪 是2。或者，m是〇。 變數s是在〇和3之間的數。在一些具體實例中，8是 1。在一些具體實例中，s是〇。在其他具艎實例中，s是2。 變數Het為單環狀雜環，其視需要經一至三個_基、 OR6、S(0)pR6、（Cl_C4)烷基、（Ci_c4)烯基、（Ci_c4) _ 烷基、 (C3-C6)環烷基、5-7 員雜環基、N(R6)2、C(0)N(R6)2、 N(R6)COR6、C(0)0R6或COR6取代。或者，Het為多環狀 雜芳基’其係視需要經一或多個r10取代；或Het為選自於 © 下列所組成群組之單環狀雜芳基：吼淀基、嗟吩基、[1，2,3]_ 嘆二嗤基、[1，2,3]-聘二唑基、[1，2,3]-三唑基 '咪唑基、嘧 贫基、11比啡基…比洛基、呋喃基、η比吐基、„荅啡基、β比啡 基及二啡基。在一些具體實例中，Het為選自於下列所組成 群組之雜芳基：苯并[1，3]二聘唑基、苯并[M]二聘啡基、 啥琳基、異喹啉基、吲唑基、苯并腭唑基、苯并呋喃基、 吲畊基、咪唑并》比啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 嗟二唑基、苯并聘二唑基、吲哚基、四氩吲哚基、氮雜吲 哚基、咪唑并吡啶基、喹唑琳基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧 啶基、"比唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[i，2-a]n比啶基、苯并噻吩 基、吡啶基、噻吩基、[1，2,3]-噻二唑基、[ι，2,3]_聘二唑基、 [1，2,3]-三。坐基、咪唑基、嘧咬基、啦啡基、„比洛基、吱喃 基、吼唑基、嗒畊基、吡畊基及三畊基。在其他具體實例 中：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡略基、聘唑基、聘二唑 基、咪唾基、嗟唾基、異聘唾基、η比唾基、異嘆嗤基、塔 38 201018667 啡基、嘴咬基、°比啡基、三啡基、三嗤基、嘆二吐基或四 唑基，各視需要經一或二個鹵基、（CVC3)烷基、鹵（c^o 烷基、鹵（(VC3)烷氧基、COR6、N(R6)2或OR6取代。在其 他具體實例中，Het為》比咬基、嗟吩基、咪唾基、嘴咬基、 °比啡基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、嗒啡基及吡啡基。更 特定言之’ Het為°比咬基。或者’ Het為未經取代之嗟唑基。 各 R1。獨立為 _ 基、 稀基、（CVC4)鹵烷基、（C3-C6)環烷基、5·7員雜環基、n(R6)2、 ® c(〇)n(R6)2、N(R6)c〇R6 或 COR6。更具體而言，各 Rio 獨 立為鹵基、OR6、S(0)pR6、（Cl-C4)烷基、（c〗-c4)鹵烷基、 環丙基、環烷丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、吡咯啶基、 哌啶基、哌啡基、咪唑啶基、N(R6)2或C〇R6。更特定言之， 各 R10 獨立為鹵基、〇R6、S(〇)pR6、（Ci-C4)烧基 ' (Ci_c4) 鹵烷基、環丙基、環烷丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、 吡咯啶基、哌啶基、哌啡基咪唑啶基、n(r6)2或c〇R6。 Q 甚至更特定言之，Rl。為齒基、OR^SR'CCVCs)烷基、（Cl_C3) _烷基、環丙基、環烷丁基、環戊基、N(R6)2或c〇R6。在 一些具體實例中，尺10為〇r6。 變數u是在1和4之間的數。在一些具體實例中^是 在1和3之間的數。更特定言之，u是2。 本發明之一具體實例為根據式（la)之化合物： 39 201018667

或其醫藥上可接受之鹽；其中：Χι和X2各獨立為N、c或 Ν+0· ; Z為1_6個原子之鍵聯基；γ為ch2或C = 〇 ; R1為雜芳基，其視需要經一至三個下列基團取代：鹵 基、（CVC4)烷基、（C3_C7)環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 iA-Q)烧基、（Cl-C4)i 烧氧基、（C2_c4)稀基、（C2_C4)快 基、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、 NR6CON(R6)2 ' NR6CSN(R6)2、OR6、S(0)pR6、S(〇)pN(R6)2、 CN、N02 或 N3 ; R2為鹵基、（CVCd烷基、（C2-C6)稀基、（C2-C6)炔基、 (c3-c7)環烷基 '雜芳基、雜芳基（Cl_c2)烷基、雜芳基（C2_C3) 烯基、雜芳基（C2-C3)炔基、cor6、COOR6、CON(R6)2、 nr6cor6、CSR6、cs〇r6 或 csn(r6)2，其中各由 r2 表示之 取代基，除了齒基之外，係獨立且視需要地經一至三個下 列基團取代：鹵基、（cvc4)烷基、（c2-c4)烯基、（c2-c4)炔 基、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、 NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、〇r6、s(0)pR6、CN、N〇2 或 n3 ; R3 為 H、i 基、（Ci-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、（C3-C7)環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、COR6、COOR6、 201018667 CON(R6)2、NR6COR6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、nr6csn(r6)2、 OR6、S(0)pR6、CN、N〇2 或 N3 ; R4 為 H、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、雜 芳基、雜芳基（C^-CO烷基、芳基、芳基（CVC2)烷基、OR6、 COR6 或 CON(R6)2 ; 各R5獨立為函基、（CVCU)烷基、（c2-c4)烯基、（C2-C4) 炔基、雜芳基、芳基、（C3-C7)環烷基、雜環烷基、雜芳基（CrCJ 烷基、芳基（Ci-Cd烷基、環烷基（C^-Cd烷基、雜環烷基（Ci-CU) ❹ 烷基、(C!_C6)鹵烷基、COR6、COOR6、NR6COR6、CON(R6)2、 NR6C〇R6、N(R6)2、NR6C〇N(R6)2、nr6csn(r6)2、〇r6 S(0)PR6、CN、N〇2 或 N3 ; 各R6獨立為H、（c丨-C6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔 基、（h-CO烷氧基、（CVC7)環烷基、雜環基、雜芳基、雜 方基（Ci- 〇2)炫基、^基、方基（Ci_C2)院基，或者二個附接 於相同或相鄰原子之R6取代基一起形成雜環烧基或雜芳 基； n是0、1、2、3、4或5;以及p是〇、1或2。 本發明之另一具體實例包括根據式II、III、IV及V之 化合物：

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或其醫藥上可接受之鹽，其中變數 « τ 升τ變數之值及特定值係如就式1 及/或la所定義者。 在根據式II之化合物的一個具體實例中，Ri為雜芳 基’例如：吡啶基、1-側氧基_吡啶基、呋喃基、苯并[1,3] 二聘唑基、苯并[1，4]二聘畊基、噻吩基、吡咯基、腭唑基、 咪唾基、隹唾基、異聘唾基、喧你基、K比吐基、異嗟嗤基、 嗒啡基、嘧啶基、吡啡基、三啡基、三唑基、噻二唑基、 42 201018667 異喹琳基、吲唑基、苯并聘唑基、苯并呋喃基、吲啡基、 咪唑并《比啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 嗟二嗤基、苯并聘二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜〇弓丨 哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘴 啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[i，2-a]吡啶基或苯并噻吩 基’其各係視需要且獨立地經一至三個下列基團取代：齒 基、（C1-C4)烧基、（CpC7)環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、 鹵（C1-C4)烧基、鹵（C1-C4)烧氧基、COR6 ' COOR6 ' ❹ CON(R6)2、N(R6)2、NR6CON(R6)2、〇r6、s(〇)pR6、 S(0)pN(R6)2、CN或N〇2，其中所有其他變數係如就式i或 la所敘述者。 更特定言之，在此具體實例中，Ri可為吡啶基' 丨·側 氧基-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、聘唑基、咪唑基、 噻唾基、異聘唑基、吡唑基、異噻唑基、嗒明:基、嘧啶基、 吡啡基、三畊基、三唑基、噻二唑基或四唑基，其各係視 ◎需要且獨立地經一至三個下列基團取代：_基、苯基、環 丙基、環戊基、環己基、雜芳基、（Ci_C4)烷基、鹵（Ci_C4) 烧基、鹵（C1-C4)烧氧基、COR6、n(R6)2、〇R6、s(0)pR6、 CN或N〇2，其中所有其他變數係如就式Ia所敘述者。 特定言之，在此具體實例中，Ri可為吡啶基、呋喃基、 嗟吩基、α比嚷基、聘嗤基、味哇基、嘆唾基、異曜π坐基、 吡唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡畊基、三唑基、噻二唑基 或四唑基，其各係視需要且獨立地經一至三個下列基困取 代.i基、（CVC4)烧基、鹵（cvc4)烧基、_ (Cl_c4)烧氧基、 43 201018667

COR6、N(R6)2、OR6 或 S(0)pR6 ;且各 R6 獨立為 η 或（c^-D 烧基，或者二個附接於相同原子之R6部分可與它們所附接 之原子一起形成5-7員雜環或雜芳基，其中所有其他變數係 如就式I或la所敘述者。 更特定言之’在此具體實例中，R1可為吡啶基，其視 需要經一個_基、（cvcd烷基' _ (cvco烷基、ώ (Cl_C4) 烧氧基、COR0、N(R6)2或〇R6取代，其中所有其他變數係 如就式I或la所敘述者。 在另一個具體實例中，根據式III之化合物包括其中w © 為NH且t是0;W為〇且t是0;W為〇且t是1;w為 CH2且t是0 ;以及W為CH2且t是1的化合物。在此具體 實例中，R1可為選自於下列所組成群組之雜芳基：吡啶基、 1-側氧基·吡啶基、呋喃基、苯并[13]二聘唑基、苯并[14] 二聘啡基、噻吩基、吡咯基、聘唑基、咪唑基、噻唑基' 異聘。坐基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、嗒明:基、嘧啶基、 吡啡基、三啡基、三唑基、噻二唑基、異喹琳基、吲唑基、 苯并聘唑基、苯并呋喃基、吲畊基、咪唑并吡啶基、四唑 ❹ 基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并聘二 唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、 噎唾琳基、嗓呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧咬 基、咪唾并[1,2-a]。比啶基或苯并噻吩基，其各係視需要且獨 立地經一至三個下列基團取代：鹵基、（Ci_c4)烷基、（C3_C7) 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵（Ci_c4)烷基、鹵（CiC4) 燒氧基、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6CON(R6)2、 44 201018667 〇R、s(o)pr6、s(o)pn(r6)2、CN 或 N〇2，其中所有其他變 數係如就式I或la所敘述者。

更特定言之，R1可為吡啶基、丨_側氧基·吡啶基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、聘唑基' 咪唑基、噻唑基異聘唑 基、吡唑基、異噻唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基三畊 基、三唑基、噻二唑基或四唑基，其各係視需要且獨立地 經一至三個下列基團取代：豳基、苯基、環丙基、環戊基、 環己基、雜芳基、（Cl-c4)院基、_ (Cl_C4)燒基kCi_c4) 烷氧基、COR6、N(r6)2、0r6、s(〇)pR6、CN 或 N〇2，其中 所有其他變數係如就式I或Ia所敘述者。 甚至更特定言之，R1可為D比啶基、呋喃基、噻吩基、 口比咯基、聘哇基、咪唾基、嗟唾基、異聘唾基、Μ基、 異嘆。坐基、啦。定基、吼啡基、三唑基、噻二唾基或四唾基， 其各係視需要且獨立地經一至三個下列基團取代：鹵基、 ((VC4)烧基、自（Cl_c4)垸基、_ (Ci_c4)燒氧基、⑺R6、 N(R6)2、OR6或S(0)pR6 ;且各R6獨立為H或（c丨·C3)烷基； 或者二個附接於相同原子之R6部分可與它們所附接之原子 -起形成5-7員雜環或雜芳基，其中所有其他變數係如就式 I或la所敘述者。 敢具體而言，R1可為 一 叫）丨、-王签，再各 係視需要經-個由基、(Cl_c3)烧基，Ci_c3)烧基、齒 烧氧基、COR6、N(r6)2或〇r6取代，其中所有其他變數係3 如就式I或la所敘述者。 在本發明之另一具體實例中，為根據式IV之化合物， 45 201018667 ， 其中Het為單環狀雜環，其視需要經一至三個由基、〇R6、 S(0)pR6、（C丨_C4)烷基、（Cl_C4)烯基、（Ci_C4)_ 烷基、 環烷基、5-7 員雜環基、N(R6)2、C(0)N(R6)2、N(r6)c〇r6、 C(0)0R6或COR6取代，且所有其他變數係如就式ι&所 敘述者。 更具體而言，Het可為吡啶基、呋喃基、噻吩基吡咯 基、聘唑基、咪唑基、噻唑基、異腭唑基、吡唑基異噻 唑基、嗒啩基、嘧啶基、吡畊基、三畊基、三唑基噻二 唾基或四唾基，各視需要經之一或二個鹵基、（(VC3)垸基、0 由（CVC3)院基、鹵（CVCO烷氧基、C0R6、n(R6)2或〇r6取 代，且R為Η或（C^-C3)烷基；或者二個附接於相同原子之 R6部分可與它們所附接之原子一起形成5_7員雜環基或雜 芳基，且所有其他變數係如就式1或Ia所敘述者。 此具體實例亦包括其中Het為未經取代之噻唑基、噻吩 基、聘唑基或呋喃；且R1為選自於下列所組成群組之雜芳 基的化合物：吡啶基、1-側氧基_吡啶基、呋喃基苯并[13] 二聘唑基、苯并[1，4]二聘畊基、噻吩基、吡咯基、聘唑基、❹ 咪唑基、噻唑基、異聘唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、 嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三畊基、三唑基、噻二唑基、 異喹啉基、吲唑基、苯并聘唑基、苯并呋喃基、吲啡基、 咪唑并"比啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 噻二唑基、苯并腭二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲 哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧 啶基、吼唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[12_a]tI比啶基或苯并噻吩 46 201018667 基’其各係視需要且獨立地經一至三個下列基團取代 齒 基、（CVC4)烷基、（CVC7)環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 鹵（CVC4)娱：基 ' (CVC4)函垸氧基、COR6、c〇C)r6、 CON(R6)2、n(r6)2、nr6con(r6)2、or6、s(0) r6、 S(0)pN(R6)2、CN或N02，且所有其他變數係如就式t或Ia 所敘述者。 更特定言之，此具體實例包括其中Het為未經取代之噻 唑基，且R1為下列者之化合物：吡啶基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、聘唑基、咪唑基、噻唑基、異腭唑基、吡唑基、 異噻唑基、嘧啶基、吡畊基、三唑基、噻二唑基或四唑基， 其各係視需要且獨立地經一至三個下列基團取代：鹵基、 (cv^)烧基、自（Cl_c4)院基、_ (Ci_c4)烧氧基、c〇r6、 N(R6)2、OR6或S(〇)pR6，且所有其他變數係如就式i或ia 所敛述者。 甚至更特定言之，Rl可為吡啶基、腭唑基或咪唑基各 β係視需要經一個齒基、（Ci_C4)烷基、函（Ci_c4)烷基或OR6 取代，且所有其他變數係如就式I或la所敘述者。 本發明之另一具體實例包括根據式V之化合物，其中 Het為多環狀雜芳基’其係視需要經經—或多個r1g取代； 或Het為選自於下列所組成群組之單環狀雜芳基、比咬基、 雀1^基[1，2,3]-嗟二唑基、[丨’2 3]聘二唾基、[12 3]三唑 ^ '基喷咬基、°比啡基、"比洛基、吱嚼基、"比吐基、 。畊基6、吡畊基及三畊基；各R10獨立為鹵基、OR6、 s(〇)PR、（cvc4)院基、（Ci_c4)稀基、（Ci C4)i 烧基、（C3_C6) 201018667 環烷基、5-7 員雜環基、N(R6)2、C(0)N(R6)2、n(r6)c〇r6 或COR6 ;且變數u是從1至4的數。 更特定§之’在此具體實例中，Het可為選自於下列所 組成群組之雜芳基：苯并[1，3]二聘唑基、苯并[丨，4]二聘哄 基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并聘唑基、苯并呋喃 基、吲畊基、咪唑并吼啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 苯并喧二唾基、苯并曙二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮 雜°引嗓基、味唾并^»比咬基、喧嗤琳基、嘌吟基、D比洛并[2,3] ’咬基、》比唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[1，2-&]吼啶基、苯并噻 吩基、°比啶基、噻吩基、[1，2,3]-噻二唑基、[i，2,3]-聘二唑 基、[1，2,3]-三嗤基' u米峻基、痛咬基、吼啡基、„比洛基、 吱喃基、吨唑基、嗒啡基、吡畊基及三畊基；各尺1()獨立為 齒基、OR6、S(0)pR6、（(VC4)烷基、（Cl-C4)函烷基、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、嗎琳基、吡略啶基、旅啶 基、娘畊基、咪唑啶基、N(R6)2或COR6 ;且U是1-3。 甚至更特定言之，Het可為吡啶基、噻吩基、咪唑基、 嘧啶基、吡啡基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、嗒畊基及吡 啡基；各R10獨立為鹵基、（^^((^^、（(^-(^烷基、^^) 鹵烧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、吨 洛咬基、哌啶基、哌畊基、咪唑啶基、N(R6)2或COR6 ;且 u 是 1_2 〇 此具體實例之一方面包括如下之化合物：Het為11比咬 基；R10為鹵基、OR6、SR6、（CVCJ烧基、（CVCJ鹵烧基、 環丙基、環丁基、環戊基、N(R6)2或COR6; R6為Η或（Ci-Cs) 201018667 ，土或者—個附接於相同原子之R6部分可與它們所附接 之原子起形成5-7員雜環基；且u是卜最特定言之’R10 為 OR6。 在以上就式1、Ia、π、III、IV及V所揭示之具體實例 任一者中’R3為H、自基、（Q-CU)烧基、（c2-c6)烯基、（c3-c7) 環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、COR6、COOR6、CON(R6)2、 NR C〇R、N(R6)2、Nr6C〇N(R6)2、OR6 或 S(0)pR6 ;且 R4 ❺為 H、（Cl-C6)烧基、OR6、COR6 或 CON(R6)2。 更特定言之，r3為H、鹵基、（CVCU)烷基、COR6、 N(R )2、OR6 或 S(〇)pR6 ;且 r4 為 η 或（Ci_c4)烷基。甚至更 特定言之’ R3和R4皆為Η。 在以上就式I、la、II、ιπ、ιν及V所揭示之具體實例 任一者中’R2可為鹵基、（Ci_C6)烷基、（C2_C6)烯基、雜芳 基、雜芳基（CVC2)烷基、COR6、COOR6或CON(R6)2，其中 各由R2表示之烷基、烯基和雜芳基係獨立且視需要地經一 Ο 至三個下列基團取代：画基、（Ci_c4)烷基、C〇r6、c〇〇R6、 CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、OR6、S(0)pR6、 CN 或 N〇2。 更特定言之，R2可為F'a、Br或（Ci-CJ烷基。甚至 更具體而言，R2可為Cl或甲基。 在以上就式I、la、II、III、IV及V所揭示之具體實例 任一者中’各R5獨立為鹵基、（Ci-CU)烷基、雜芳基、芳基、 (C3-C7)環烧基、雜環烧基、雜芳基（CVC4)烧基、芳基（c!-c4) 懷基、（Ci-C6)鹵烧基、COR6、COOR6、NR6COR6、CON(R6)2、 49 201018667 N(R6)2、NR6CON(R6)2、OR6、S(〇)pR6、CN 或 N02 ;且 n 是1至3。 更特定言之，各R5可獨立為F、Cl、Br、（CVC4)烧基、 (CVC6)齒烷基、COR6、N(R6)2、〇R6 或 S(0)pR6。甚至更具 體而言，η是2，且各R5為F。 在以上就式I、la、II、III、IV及V所揭示之具體實例 任一者中，變數Xi*X2可同時為C。或者，Χι*χ2可同 時為Ν。在其他具體實例中，又1為（：且&為ν。在其他具 體實例中，又丨為Ν且Χ2為C。 © 範例化合物 已經根據以下實施例中敘述所製得之本發明範例化合 物係描繪於下表1中。 50 201018667 表1

化合物 編號 結構 名稱 1 1 ζ 1 ) 2,6-二氟-N-(5-(2-甲基 _5-(°比°定-3-基乙快基）苯 基）-吼畊-2-基）苯甲酿胺 2 ( 1 υσν9 I ) 2,6-二氟-N-(2’-甲基 -5 ’ - ( °比咬-3 -基乙快基）聯 苯-4-基）苯甲醯胺 3 φχτν9 cr 2,6-二氟-N-(2i-甲基 -5’-(ϋ比唆-2-基胺基）聯苯 -4-基）苯甲醯胺 4 φχτν9 cr Ν-(2'-氯-5’-(吼啶-2-氧基） 聯苯-4 -基）-2,6-二氟苯曱 酿胺 51 201018667

52 201018667 10 φΧ/TV Ν-(2’-氯-5'-(5-曱基噻唑 -2 -乳基）聯苯-4 -基）-2，6· 二氟苯曱醯胺 11 <r Ν-(2'-氯-5^(噻唑-2-氧基） 聯苯-4 -基）-2,6-二氣苯甲 醯胺 12 <r Ν-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-氧 基）苯基）》比啶-2-基）-2,6-二氟苯曱醯胺 13 6 2,6-二氟-N-(2'-甲基 -51 - (°比咬-2 -基甲氧基）-聯 苯-4-基）苯曱醯胺 14 oJ Ν-(5·-((1Η-咪唑-1-基）曱 基）-2’-甲基聯苯-4-基）-2,6-二氟苯甲醯胺 53 201018667 15 0 2,6-二氟-Ν-(2'-曱基 -5’- (2-(°比咬-3-基）乙基）聯 苯-4-基）苯甲醯胺 16 ο 2,6-二氟-N-(5-(2-甲基 -5 - (2 - (°比咬-3 -基）乙基）苯 基）-吡畊-2-基）苯曱醯胺 17 严99 6 2,6-二氟-N-(2'-曱基 -5’-(2-(ntb 咬 2-基）乙基）聯 苯-4-基）苯甲醯胺 18 Λί N-(5-(2-乳-5-(5-(1-甲基 -1H-咪唑-5-基）噻唑-2-基） 苯基）°比咬-2 -基）-2，6 -二乱 苯甲醯胺

54 201018667

55 201018667 23 ο 2,4-二氟-Ν-(5-(2-曱基 -5-(°比啶-3-基）苯基）吼啶 -2-基）苯甲醯胺 24 2,4-二氟-N-(6-(2-曱基 -5-("比啶-3-基）苯基）°比啶 -3-基）苯曱醯胺 25 X 广 Ο 2,6-二氟-Ν-(2'-曱基 -5’-(4-(聘唑-5-基）噻唑-2-基）聯苯-4-基）苯甲醯胺 26 2,6-二氟-Ν-(5^(5-異丙基 嗟t?坐-2 -基）-2’-甲基聯苯 -4-基）苯甲醢胺

56 201018667 27 X cT 2,6-二氟-N-(2’-曱基 -5'-(4-(吡啶-3-基）噻唑-2-基）聯苯-4-基）苯甲醯胺 28 ψαν9 Λ 2,6-二氟-N-(5-(2-甲基 -5-(4-(πΛ 唆-3 -基）嗟吐-2-基）苯基）°比啶-2-基）苯曱 醯胺 29 ιΤΤΒΥ^ 〇r-N 0 F Λ ....................§ / 2,6-二氟-Ν-(5-(2-曱基 -5-(4-曱基噻唑-2-基）苯 基）吡啶-2-基）苯甲醯胺 30 Μχΐ χΧτΝτΥ ρ 2,6-二氟-N-(5-(2-曱基 -5-(4-甲基噻唑-2-基）苯 基）吡畊_2_基）苯甲醯胺 57 201018667 31 \」 2,4-二氟-Ν-(2’-甲基 ·5’-(聘唑-2-基）聯苯_4_基） 苯甲醯胺 32 φ^：/ί9 (Τ 2,6-二氟-Ν-(5-(2-曱基 -5-("比啶-2-氧基）苯基）《比 畊-2-基）苯甲醯胺 33 cr 3-氟-2-甲基-Ν-(5-(2-曱基 -5-(η比啶-2-氧基）苯基）吼 啶-2-基）苯甲醯胺 34 6/ 3-氟-2-甲基-Ν-(4'-甲基 -6，-(吼啶-3-氧基）-3,3，-聯 吡啶-6-基）苯甲醯胺 35 xXj^ 3-氟-Ν-(5-(2-甲基-5-(吡 φτ^ or 啶-2-氧基）苯基）吼啶-2-基）異菸鹼醯胺 36 φΧ/ί? αγ N-(5-(2-氣-5-(。比啶-2-氧 基）苯基）°比畊_2_基）-2,6-二氟苯甲醯胺 37 ρ^νγγ9 ρ 〇 F σ° 2,6-二氟-N-(5-(5-(吡啶-3-氧基）-2-(三氟甲基）苯基） 吡啡_2_基）苯甲醯胺

58 201018667 38 3-氟-Ν·(5-(2-甲氧基 -5-("比啶-2-氧基）苯基）〇比 啶-2-基）-2-曱基苯曱醯胺 39 2,6-二氟 _N-(5-(2-甲氧基 -5-("比啶-2-氧基）苯基）》比 畊-2-基）苯曱醯胺 40 41 3-氟-2-甲基-N-(5-(2-曱基 -5-("比啶-4-氧基）苯基）《»比 啶-2-基）苯甲醯胺 3-氟·2-甲基-N-(5-(5-(吡 啶-3-氧基）-2-(三氟甲基） 苯基）吡啶-2-基）苯甲醯胺 〇 作用機制 τ淋巴球回應抗原之活化作用係取決於鈣離子振盪。 Τ-淋巴球中之鈣離子振盪係經由τ_細胞抗原受體之刺激而 觸發，並涉及經過貯存操作之Ca2+釋放活化Ca2+ ( cRAC) 通道的鈣離子内流。雖然已存在該通道之詳細電生理分布 形態，但從未鑑別出CRAC離子通道的分子結構，直到最 近才鑑別出孔形成單位，命名為〇rail/CRACM1 ( vig， Science (2006)，312:122〇_3，以如，㈣阶（2〇〇6)， 441:179-85)。因此，CRAC離子通道之抑制可藉由測量1(^ 59 201018667 電流之抑制來測量。τ_細胞中之辦離子mi已被指出在幾種 對於τ-細胞活化極為重要之轉錄因子（例如NFAT'〇ct/〇ap 和NF Λ B )中之活化作用有牵連（Lewis，Bi〇chemicai Society Transactions (2003)，31:925_929,其全部教示係以 引用方式納入本文中）。不欲受任何理論拘束，咸信因為 本發明化合物抑制CRAC離子通道的活性，故它們抑制免 疫細胞活化。 治療舆預防之方法 將有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶 劑合物、晶籠化合物及前藥或包含本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物及前藥之醫藥組成 物投予需要免疫抑制或需要治療或預防發炎性症狀、免疫 疾患或過敏疾患的患者。這類患者可在未經或可能經歷對 於習知療法有部分或沒有回應情況下接受治療。 在個體中之特定發炎性症狀、免疫疾患或過敏疾患的 反應性可直接測量（例如在投予本發明化合物之後測量發 炎性細胞介素（諸如 IL_2、IL_4、IL_5、IL n、gm csf、 TNFa、IFN_r及諸如此類）之血液含量）或可根據疾病病 原學和進展的瞭解來推論。本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物及前藥，在用於人類之前， 可在活體外或活體内就所要的治療或預防活性做檢定。舉 例而言’已知的發炎性症狀、免疫疾患或過敏疾患的動物 模型可用以例證本發明化合物的安全性和功效。 201018667 醫藥组成物舆劑型 本發明之醫藥組成物和劑型包含一或多種活性成分， 其係呈相對量且以使得所給醫藥組成物或劑型可用於免疫 抑制或用以治療或預防發炎性症狀、免疫疾患及過敏疾患 的方式調配。較佳的醫藥組成物和劑型包含本發明之化合 物或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶劑合物或晶籠化合物， 視需要與一或多種額外活性劑組合。 本發明之單一單位劑型適合於口服、經黏膜（例如經 @ 鼻、舌下、經陰道、頰内或經直腸）、非經腸（例如皮下、 靜脈内、快速注射、肌肉内或動脈内）或經皮投予患者。 劑型之實例包括但不限於：錠劑；囊片；膠囊，諸如軟質 彈性明膝膠囊；扁囊劑；口含鍵；含片；分散液；栓劑； 軟膏，敷劑（泥罨劑）；糊狀物；散劑；敷料；乳膏；藥 膏’溶液，貼片；氣溶膠（例如經鼻喷霧劑或吸入劑）； 凝膠；適合口服或經黏膜投予患者之液體劑型，包括懸浮 & 液（例如水性或非水性懸浮液、水包油乳液或油包水液體 乳液）、溶液及酏劑；適合非經腸投予患者之液體劑型； 以及可被復原以提供適合非經腸投予患者之液體劑型之無 菌固體（例如結晶或非晶形固體）。 本發明劑型的組成、形狀及類型通常將視其用途而改 變。舉例而言，適合經黏膜投藥之劑型可含有比用以治療 相同適應症之口服劑型較少量之活性成分。本發明之此態 樣將為熟習此項技術者容易瞭解。例如參見雷明頓氏醫藥 科學（Remington’s Pharmaceutical Sciences) (1990)第 18 61 201018667 版，Mack Publishing，Easton PA。 典型醫藥組成物及劑型包含一或多種賦形劑。適合之 賦形劑為熟習藥劑學技術者所熟知，且本文中提供適合賦 形劑之非限制性實例。某特定賦形劑是否適合掺入醫藥組 成物或劑型中，係視在此項技術中所熟知之各種不同因素 而定，包括但不限於劑型將被投予患者之方式。舉例而言， 諸如錠劑之口服劑型可含有並不適合用於非經腸劑型之賦 形劑。 某特足賦形劑之適合性亦可視劑型中之特定活性成分 ❹ 而定。舉例而言，一些活性成分之分解可由一些賦形劑如 乳糖或當暴露於水時加速《包含一級胺或二級胺之活性成 刀（例如去曱基萬拉法新（N-desmethylvenlafaxine)及 Ν，Ν·一去甲基萬拉法新）特別容易發生這種加速分解。因 此’本發明涵蓋含有少量（若有的話）乳糖之醫藥組成物 劑1。^用於本文，術語“無乳糖，，意謂所存在之乳糖 量（右有的話）不足以實質地增加活性成分之降解速率。 本發明之無乳糖組成物可包含在此項技術中所熟知且列於 @ 例如美國藥典（USP) sp (XXI)/NF (XVI)中之賦形劑。一般而 ° 、，、乳糖組成物包含醫藥上相容且醫藥上可接受量的活 刀、黏合劑/填充劑及潤滑劑。較佳之無乳糖劑型包含 *生成分 '微晶纖維素、預糊化澱粉及硬脂酸鎂。 本發明進一步涵蓋包含活性成分之無水醫藥組成物及 因為水可促進某些化合物之降解。舉例而言，水的 力（例如5% )在醫藥技術中普遍公認為模擬長期儲存以 62 201018667 而定諸如保存期限或調配物經時穩定性等特徵的方法。例 如參見 Jens T. Carstensen (1995) Drug Stability : Principles & Practice, 2d. Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，379-80。事實 上’水和熱均加速某些化合物之分解。因此，水對調配物 之影響可具有極高重要性，因為在調配物之製造、處理、 包裝、儲存、運輸及使用期間常常會遭遇到水分及/或濕氣。 本發明之無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含低水 ❹ 分之成分及低水分或低濕度條件來製備。若在製造、包裝 及/或儲存期間預期會實質上接觸到水分及/或濕氣，則包含 乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組 成物及劑型較佳為無水的。 任何無水醫藥組成物應以使得其無水性質被維持的方 式製備及儲存。因此’無水組成物較佳係使用已知可防止 受潮之材料包裝，以使得其可被包含於適合的調配套組 中°適當包裝之實例包括但不限於密閉式密封箔、塑料、 ❹ 單位劑量容器（例如小瓶）、泡罩包裝及條帶包裝。 本發明進一步涵蓋包含一或多種降低活性成分分解速 率之化合物的醫藥組成物及劑型。在本文中被稱為“穩定 齊J之這類化合物包括但不限於諸如抗壞血酸之抗氧化 劑、PH緩衝劑或鹽緩衝劑。 如同賦形劑的量和種類，劑型中活性成分的量和具體 種類亦可能依據—些因素而有所不同：諸如但不限於：擬 藉以將复拟；* 土 , ' 仅予患者之途徑。然而，本發明之典型劑型係以 約1毫克至約100〇毫克的量、較佳以約50毫克至約5〇〇 63 201018667 毫克的量且最佳以約75车± ^ 5毫克至約350毫克的量包含本發明 之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物 或前藥。本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、晶籠化合物或前藥的典型總每曰劑量範圍可從每天約i 毫克至約5000毫弟，舫杜.、，友 較佳以每天約50毫克至約15〇〇毫克 的量’更佳為每天約75毫克至約1〇〇〇毫克。就既有患者 決定適s劑量與劑型係在此技術之技藝範圍内。 適合口服投藥之本發明醫藥組成物可以離散劑型，諸 如但不限於錠劑（例如嚼片）、囊片、膠囊及液體（例如 調味糖装）提供。這類劑型含有預定量之活性成分且可由 熟習此項技術者所熟知之藥學方法製備。一般參見雷明頓 氏醫藥科學（1990)第 18 版，Mack Publishing，Easton PA。 本發明之典型口服劑型係藉由根據習知醫藥混合技術 將一或多種活性成分與至少一種賦形劑組合成混合物來製 備。賦形劑可視投藥所需之製劑形式而採用廣泛不同的形 ❹ 式。舉例而言’適合用於口服液體或氣溶膠劑型之賦形劑 包括但不限於：水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著 色劑。適合用於固體口服劑型（例如散劑、錠劑、膠囊及 囊片）之賦形劑實例包括但不限於澱粉、糖、微晶纖維素、 稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。 由於投藥的容易性’故錠劑和膠囊代表最有利之口服 單位劑型’在該情況下係使用固體賦形劑。若需要，可藉 64 201018667 由‘準3水或非水技術塗覆錠劑。這類劑型 學方法匍供 A 精由任何藥 備。一般而言，醫藥組成物及劑型係藉由 成分與液體載劑、細碎固體 ，性 混，鈇尨通戰劑^ 一者均勻且緊密地摻 ，、、灸，右必要時，再將產物塑形成所需外觀來製備。 f例而言’錠劑可藉由壓縮或模製來製備。壓縮旋劑 :將視情況與賦形劑混合之呈自由流動形式如散劑或 粒劑之活性成分於適合的機器中壓縮而製得。模製鍵劑可

藉由將經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物於 適合的機器中模製而製得。 〇 、 可用於本發明口服劑型之賦形劑的實例包括但不限 於：黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適合用於醫藥組 成物及劑型之黏合劑包括但不限於：玉米澱粉、馬鈴薯澱 粉或其他澱粉，明膠、天然及合成膠，諸如阿拉伯膠海 藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽，粉狀黃芪膠、瓜爾膠、 纖維素及其衍生物（例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲 基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉）、聚乙烯吡咯啶酮、甲基 纖維素、預糊化殿粉、羥丙基曱基纖維素（例如2208號、 2906號、2910號）、微晶纖維素及其混合物。 微晶纖維素之適當形式包括但不限於以 AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、 AVICEL-PH-105 (可得自 FMC Corporation，American

Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook, PA)販售之物 質及其混合物。一種特定黏合劑為以AVICEL RC-581販售 之微晶纖維素與叛甲基纖維素鈉之混合物。適合的無水或 65 201018667 低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL PH l〇3j及以訂讣 1500 LM。 適〇用於本文中所揭示之醫藥組成物及劑型之填充劑 的實例包括但不限於：滑石、碳酸鈣（例如顆粒或粉末）、 微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑（dextrates )、 高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇 '澱粉、預糊化澱粉 及其混合物。本發明醫藥組成物中之黏合劑或填充劑通常 係以醫藥組成物或劑型之約5〇至約99重量％存在。 崩解劑係用在本發明之組成物中來提供當暴露於含水 ❹ 環境時崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存時 崩解，而含有過少崩解劑之錠劑可能不以所需速率或在所 需條件下崩解。因此，應使用既不會過多亦不會過少而不 寿!地改變活性成分釋放之足量崩解劑來形成本發明之固體 口服劑型。所用崩解劑之量係根據調配物類型而變化，且 容易為一般技術者辨別。典型醫藥組成物包含約〇 5至約 15重量％之崩解劑’較佳約1至約5重量％之崩解劑。 可用於本發明醫藥組成物及劑型中之崩解劑包括但不 © 限於.填脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖 維素納、交聯聚乙烯吡咯酮、泊拉可林鉀（p〇lacrilin Potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他 殿粉、預糊化澱粉、其他澱粉、黏土、其他褐藻膠、其他 纖維素、樹膠及其混合物。 可用於本發明醫藥組成物及劑型中之潤滑劑包括但不 限於：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、 66 201018667 山梨糖醇、甘露糖酵、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月 桂基硫酸納、滑石、氫化植物油（例如花生油、棉籽油、 葵ib子油、芝麻油、橄欖油 '玉米油及大豆油）、硬脂酸 鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。舉例而言， 其他潤滑劑包括syloid矽膠（AER〇SIL 2〇〇，由Baltim〇re， MD之W.R. Grace Co·製造）、合成矽石之凝結氣溶膠（由

Piano, TX 之 Degussa Co.銷售）、CAB_〇_SI]L(由 Boston，MA 之Cabot Co.銷售之熱解二氧化矽產品）及其混合物。若使 ® 用，潤滑劑通常係以小於其所摻入之醫藥組成物或劑型之 約1重量％的量使用。 受控釋放劑型 本發明之活性成分可由此技術領域中具有通常知識者 所熟知之受控釋放手段或傳遞裝置投予。實例包括但不限 於在下列美國專利案中所述者：第3,845,77〇 ; 3,916,899 ; 3,536,809 ; 3,598，123 ;以及 4,008,719、5,674,533、 5,059,595、5,591，767、5，120,548、5,073,543、5,639,476、 5,354,556及5,733,566號，其各以引用的方式納入本文中。 這類劑型可用以提供一或多種活性成分之緩慢或受控釋 放’舉例而言’使用羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、 凝膠、可透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微 球體或其組合’以提供呈不同比例之所需釋放分布形態。 —般技術者已知之適當受控釋放調配物，包括本文中所敘 述者’可容易地被選擇以供配合本發明之活性成分使用。 67 201018667 本發明因此涵蓋適合口服投藥之單—單位劑型，諸如但不、 限於適於受控釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠及囊片。 所有受控釋放型醫藥產品均具有改良藥物療法優於由 其非受控對應物所達成者的共同目標。理想而言經最適 當設計之受控釋放型製劑於醫學治療中之用途，其特徵在 於在最少時間内使用最少藥物治癒或控制症狀。受控釋放 調配物之優•點包括藥物的延長活性、降低的劑量頻率及增 加的患者順應性。除此之外，受控釋放調配物可用以影響 作用起始的時間或其他特徵，諸如藥物的血液含量，而因 〇 此可影響副（例如反面）作用的發生。 大多數受控釋放調配物係經設計成最初釋放一定量藥 物（活性成分）立即產生所需之治療效果，再逐漸且連續 地釋放其餘量之藥物’以長期保持此治療或預防效果之水 平。為在體内保持此恆定之藥物含量，藥物必須以替換從 身體代謝及排泄之藥物量的速率自劑型釋放出來。活性成 刀之受控釋放可由多種條件激發，包括但不限於pH值、溫 度、酵素、水或其他生理條件或化合物。 〇 非經勝劑型 非經腸劑型可經由各種不同的途徑投予患者，包括但 不限於皮下、靜脈内（包括快速注射）、肌肉内及動脈内。 因為非經腸劑型之投藥通常繞過患者對污染物之天然防 絮’所以非經腸劑型在投予患者之前較佳為無菌或能被滅 菌。非經腸劑型之實例包括但不限於立即可注射之溶液、 68 201018667 :::溶解或懸浮於醫藥上可接受之媒劑中供注射用之I 產。0、1即可注射之懸浮液，以及乳液。 ‘、，、 :用以提供本發明非經腸劑型之適#媒劑為熟習此項 1所熟知者。實例包括但不限於：注射用水USP;水 性媒劑，諸如但不限於氣化鈉注射液、林格氏注射液、右 旋糖注射液、右旋糖與氣化鈉注射液及乳酸化林格氏注射 液’水混溶性媒劑，諸如但不限於乙醇、$乙二醇及聚丙 二醇；及非水性媒劑’諸如但不限於玉米油、棉籽油、花 生油、芝麻油、油酸乙醋、肉豆義酸異丙醋及苯甲酸节醋。 亦可將增加本文中所揭示活性成分之一或多者溶解度 的化合物摻入本發明之非經腸劑型中。 經皮、局部及經黎膜劑型 本發明之經皮、局部及經黏膜劑型包括但不限於眼用 /谷液、喷霧劑、氣溶膠、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠 '溶液、 乳液、懸浮液或其他熟習此項技術者已知之形式。參見例 如：雷明頓氏醫藥科學（1980 & 1990)第16與18版，Mack Publishing，Easton PA 及 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (1985)第 4 版，Lea & Febiger，Philadelphia 0 適合治療口腔内黏膜組織的劑型可調配成漱口藥或口凝 膠。此外，經皮劑型包括“儲集型，，或“基質型，，貼片， 其可敷用於皮膚上且配戴一段特定時間以允許所需量之活 性成分滲入。 可用以提供由本發明所涵蓋之經皮、局部及經黏膜劑 69 201018667 型的適當賦形劑（例如載劑和稀釋劑）及其他物質為熟習 醫藥技術者所熟知者，且取決於既定醫藥組成物或劑型將 施用之特定組織。以此事實為前提’典型賦形劑包括但不 限於：水、丙綱、乙醇nn、了 肉旦蔻酸異丙_、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物以形 成洗劑、酊劑、乳膏、乳液、凝膠或軟膏，其為無毒且醫 藥學上可接受者° #需要，亦可將濕化劑或保濕劑添加至 醫藥組成物及劑型中。這類其他成分之實例為此項技術中 眾所周知者。參見例如：雷明頓氏醫藥科學（1980 & 1990) 第 與 18 版，Mack Publishing, Easton PA。 視欲療之特定組織而定，可在使用本發明之活性成 分治療之前、同時或之後使用其他組分。舉例而言，可使 用滲透增強劑幫助將活性成分傳遞至組織中。適合的滲透 增強劑包括但不限於：丙酮；各種不同㈣，諸如乙醇、 油醇及四氫°夫喃醇；烧基亞硬，諸如二甲亞磲；二甲基乙 醯胺；二甲基甲醯胺；《乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯 吡咯啶酮·’ Kollidon、級（帕維酮（p〇vi(W ) '聚維酮 y ‘done))，尿素，及各種不同的水溶性或不溶性糖 西曰，諸如TWeen 80 (聚山梨醇酯80)及Span 60 (去水山 梨醇單硬脂酸酯）。 亦可調節醫藥組成物或劑型之pH值或醫藥組成物或劑 型所要施用組織之pH [以改良一或多種活性成分的傳 遞。類似地’可調節溶劑載劑之極性、其離子強度或滲壓 性以改良傳遞。亦可將諸如硬脂酸鹽之化合物添加至醫藥 201018667 組成物或劑型中 性或親油性以便改良傳遞 以有利地改變一或多種活性成分之親水 在此方面 硬酯酸鹽可充當調 配物之脂質媒劍、右者$ 齊充曰乳化劑或界面活性劑及充當傳遞增 強劑或滲透增強劑。可使用活性成分之不同鹽、水合物或 溶劑合物來進一步調節所得組成物之特性。 组合療法 ❿ 肖於有需要患者中免疫抑制或治療或預防發炎性症狀 及免疫疾患的方法可進一步包括對被投藥患者投予本發明 物有效量的一或多種其他活性劑。這類活性劑可 包括傳統上用於免疫抑制或用於發炎性症狀或免疫疾患 者。这些其他活性劑亦可為在與本發明化合物組合投予時 提供其他益處者。舉例而言，其他治療劑可包括但不限於： 類固醇、非類固醇消炎劑、抗組胺劑、止痛劑、免疫抑制 劑及其適當混合物。在這種組合療法治療中，本發明化合 ❹物和其他藥劑係以習知方法投予個體“列如人類，男性或 女r生）。該藥劑可以單一劑型或以分開劑型投予。有效量 的其他冶療劑和劑型為熟諸此技術者所熟知。決定其他治 療劑之最佳有效量範圍係充分在技藝人士的範圍内。 本發明之其中有將其他治療劑投予個體之具體實例 2 ’本發明化合物之有效量係小於其在未投予該其他治療 #時的有效量。在另一個具體實例十，該習知劑之有效量 ，、小=其在未投予本發明化合物時的有效量。以此方式， 伴隨高劑量任一藥劑之不想要的副作用可被減到最小。其 71 201018667 他潛在的優點（包括但不限於改良的給劑方案及/或降低的 藥物成本）將對熟諳此技術者顯而易見。 在一個關於自體免疫及發炎性症狀之具體實例中，其 他治療劑可為類固醇或非類固醇消炎劑》尤其適用之非類 固醇消炎劑包括但不限於：阿司匹林（aspirin )、布洛芬 (ibuprofen )、雙氣芬酸（diclofenac )、萘普生（naproxen )、 笨曜洛芬（benoxaprofen )、氟比洛芬（flurbiprofen )、非 諾洛芬（fenoprofen)、氟布芬（flubufen )、酮基布洛芬 (ketoprofen ) 、°引 β朵洛芬（indoprofen )、匹羅普芬 (piroprofen )、卡洛芬（carprofen )、聘丙啡（oxaprozin )、 普拉洛芬（pramoprofen )、姆羅洛芬（muroprofen )、曲 聘洛芬（trioxaprofen )、舒洛芬（suprofen )、胺基洛芬（胺 基 profen )、嗟洛芬酸（tiaprofenic acid )、氟洛芬 (fluprofen )、布氣酸（bucloxic acid ) 、D弓丨嗓美辛 (indomethacin )、舒林酸（sulindac )、托美丁（ tolmetin )、 佐美酸（zomepirac ) '硫平酸（tiopinac )、齊多美辛 (zidometacin )、阿西美辛（acemetacin )、芬替酸 (fentiazac )、環氣茚酸（clidanac )、奥可皮那（oxpinac )、 甲芬那酸（mefenamic acid)、甲氣芬那酸（meclofenamic acid )、氟芬那酸（flufenamic acid )、尼 I 酸（niflumic acid )、 托芬那酸（tolfenamic acid )、地氟利沙（diflurisal )、氟 苯柳（flufenisal ) 、0比羅昔康（piroxicam )、舒多昔康 (sudoxicam )、伊索昔康（isoxicam );水楊酸衍生物， 包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酯 201018667 (salsalate )、二氟尼柳（difunisal )、水楊醢水楊酸、柳 氣續π比咬（sulfasalazine)及奥沙拉啡（olsalazin);對胺 基紛衍生物，包括乙酿胺紛（acetaminophen )及非那西丁 (phenacetin );吲哚及茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸及 依託度酸（etodolac);雜芳基乙酸，包括托美丁、雙氣芬 酸及酮咯酸（ketorolac );鄰胺基苯曱酸（芬那酸鹽），包 括曱芬那酸及曱氯芬那酸；烯醇酸（enolic acid )，包括昔 康類（oxicams) (°比羅昔康、替諾昔康（tenoxicam))及 ® °比°坐咬二酮（苯基丁氮酿1 ( phenylbutazone )、氧苯他腙 (oxyphenthartazone ));及烧酮類，包括萘丁美酮 (nabumetone )及其醫藥上可接受之鹽及其混合物。關於 NSAID 之更詳細描述請參見 Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff 與 Raymond W. Ruddon 編著，第 9 版 1996)及 Glen R· Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-inflammatory Drugs in Remington : The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1 196-1221 (A.R. Gennaro 編著， 第19版1995)，其係以全文引用的方式納入本文中。 尤其關於過敏性病症者，其他治療劑可為抗組胺劑。 適用之抗組胺劑包括但不限於：氣雷他定（loratadine )、 西替利啡（cetirizine )、非索非那定（fexofenadine )、地 氣雷他定（desloratadine )、苯海拉明（diphenhydramine )、 73 201018667 氣芬尼拉明（chlorpheniramine )、氣環啡（chlorcyclizine )、 0比拉明（pyrilamine )、異丙啡（promethazine )、特非那 定 （terfenadine )、多塞平（doxepin )、卡比沙明 (carbinoxamine )、克立馬丁（ clemastine )、曲0比那明 (tripelennamine )、漠苯那敏(brompheniramine )、幾啡 (hydroxyzine )、赛克利啡（cyclizine )、美克利啡 (meclizine )、赛庚咬（cyproheptadine )、苯茚胺 (phenindamine )、阿伐斯汀（acrivastine )、氮卓斯汀 (azelastine )、左卡巴斯汀（levocabastine )及其混合物。 關於抗組胺劑之更詳細描述請參見Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (2001) 651-57, 第10版）。 免疫抑制劑包括糖皮質激素、皮質類固醇（諸如強的 松或琥鈉曱強龍（Solumedrol) ) 、T細胞阻斷劑（諸如環 孢素A及FK506 )、嗓吟類似物（諸如硫°坐嗓呤（azathioprine ) (伊姆蘭（Imuran )))、喊。定類似物（諸如阿糖胞苷）、 烷化劑（諸如氮芥、苯基丙氨酸氮芥、白消安及環磷醯胺）、 葉酸拮抗劑（諸如胺基蝶呤及甲胺喋呤）、抗生素（諸如 納巴黴素（rapamycin)、放線菌素D、絲裂黴素C、嘌吟 黴素及氣黴素）、人類IgG、抗淋巴細胞球蛋白（ALG )及 抗體（諸如抗 CD3 ( OKT3)、抗 CD4(OKT4)、抗 CD5、 抗CD7、抗IL-2受體、抗α /冷 TCR、抗ICAM-卜抗CD20 (美羅華（Rituxan))、抗IL-12及抗免疫毒素之抗體）。 前述及其他適用的組合療法將為熟諳此技術者所知悉 201018667 及瞭解。這類組合療法的可能優點包括：$同的功效 形態’使用較少的個別活性成分各者以使毒 最小的能力’功效方而沾+Α占并& , 』作用減到 面的協成改良’改良的投藥或使用的 簡易性’及/或減^、化合物製齊丨或調配物的整體花費。 其他具體實例 本發明之化合物可用作研究工具（例如，作為評估其 他潛在 CRAC 抑制劑或 IL_2、IL_4、α_5、α ΐ3、gm csf、 TNFa及/或IFN_r抑制劑的陽性對照組）。本發明之化合 物及組成物之這些及其他用途及具體實例對於一般技術者 將顯而易見。 本發明係藉由參考以下詳細敘述本發明化合物製備之 實施例做進-步界定。對於熟f此項技術者將顯而易見的 疋，可對材料與方法二者實施許多修改而不悖離本發明之 目的及利益。以下實施例係闡述以幫助理解本發明而不應 解讀為本文所敘述且主張之發明的特定限制。本發明之這 類變化，包括應在熟習此項技術者能力範圍内之目前已知 或以後開發出之所有均等物之替代，以及在調配物方面之 改變或實驗設計方面之微小改變，均視為落於本文中所納 入之本發明範疇内。 實施例 實驗原理闞述 不欲受理論所拘束，咸信本發明化合物抑制CRAC離 75 201018667 子通道，而藉此抑制IL-2及其他涉及發炎性和免疫反應之 關鍵細胞介素的製造。下文的實施例例證這些性質。 材料及一般方法 以下所用試劑和溶劑可從商業來源獲得，諸如Aldrich

Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)。iH-NMR 和 13C-NMR譜係在Varian 300MHz NMR譜儀上記錄。顯著峰 係以下順序列表：（5 (ppm):化學位移，多重性（s，單峰； (1’雙重峰；卜三重峰；（1，四重峰；111，多重峰；15118，寬 ⑬ 單峰），偶合常數（以Hertz (Hz)計），以及質子數。 人工膜片箝制（patch clamp )實驗係在緊緊密封的全 細胞組態（whole-cell configuration )中在室溫下（21-25〇C ) 進行。膜片吸管係從硼矽玻璃毛細管製作且在填充標準細 胞内溶液後具有在2-4 Μ Ω之間的電阻。高解析電流記錄係 用以電腦為主之膜片箝制放大器系統（EPC_i〇，ΗΕΚΑ， Lambrecht，Germany )獲取《所有電壓係以麩胺酸根作為細 胞内陰離子就内外溶液之間1 〇 mV的液界電壓做校正。電 ◎ 流係於2.9 kHz過濾並以10 // s間隔予以數字化。測定電容 電流和串聯電阻並在各個電壓斜變（ramp)之前使用EPC_1〇 之自動電容補償予以校正。 自動化膜片箱制實驗係以QPatch 16 ( Sophion

Bioscience，Ballerup，Denmark)在室溫下（21-25。〇 進行。 緊接在建立giga-seal全細胞組態之後，將細胞膜電位箝制 在〇 mV。然後以0.33 Hz的速率刺激跨_1〇〇至+1〇〇 mV電 76 201018667 壓範圍之50 ms持績時間之電壓斜變。電流係於2.9 kHz過 濾並以200 μ s間隔予以數字化。測定電容電流和串聯電阻 並在各個電壓斜變（ramp )之前使用自動電容補償予以校 正0 實施例1:本發明代表性範例化合物的合成 2,6-二氟-N-(2，-甲基-5，-(吡啶-2-基胺基）聨苯-4-基）苯甲釀 胺

將3-溴-4-甲基苯胺（0.5克，2.69毫莫耳）於2-氣吡 啶（3毫升）中之溶液在微波爐中於160 °C下加熱60分鐘。 將溶液濃縮及管柱層析（己烷/EtOAc=l/l)，以65%產率提 供N-(3-溴-4-曱基苯基）吡啶-2-胺。 鈐木（Suzuki )交互偶合的一般程序：在N-(3-溴-4·甲 基苯基）》比唆-2-胺（95毫克，0.36毫莫耳）、二氣·雙（三苯 膦）-鈀（II) ( Pd(PPh3)2Cl2，60 毫克，0.09 毫莫耳）與 2,6· 二氟-Ν-(4·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼崠-2-基）苯基）苯 曱醯胺（195毫克，0.54毫莫耳）於甲苯（1〇毫升）之溶 液中添加Na2C03 (2N，1_0毫升）和乙醇（1.〇毫升）。 將攪拌的混合物於80 °C下加熱16小時。將溶液冷卻到室 77 201018667 溫並以H20 ( 10毫升）和EtOAc (10毫升）稀釋。將有機 相經Na2S04脫水，濃縮及層析，以61 %產率得到純產物。 2,6-二氟-：^-(2，-甲基-5，-(咐>啶-2-基胺基）聯苯_4-基）苯 甲醯胺：4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.19-8.17 (m, 1 Η), 7.71-7.74 (m, 3 Η), 7.52-7.41 (m, 2 Η), 7.38-7.35 (m, 2 Η), 7.24 (s, 2 Η), 7.18 (s, 1 Η), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 2.23 (s，3 H); ESMS 計算值（C25H19F2N30): 415.1;實測值：416.2 © (M + H) 〇 2,6-二氟_N-(5-(2-甲基-5-(吡啶-3-基乙炔基）苯基）吡明=-2-基） 苯甲醯胺

1係經由一般鈴木偶合條件合成。 在0 C下，在1 ( 0.87克，2.56毫莫耳）於AcOH/H2〇/ 丙酮（15毫升/15毫升/15毫升）之溶液中加入NaN〇2( 〇 265 78 201018667 克，3.84毫莫耳）。在此溫度下30分鐘之後，添加尿素（75 毫克’1.25毫莫耳）。在1〇分鐘之後，添加NaI(〇57克， 3.8毫莫耳）。將此溶液在〇ιχ下攪拌i小時然後以奴 (3x50毫升）萃取。管柱層析（己烷/EtOAc=2/l)以54% 產率提供2。 在2 ( 0.5克’ 1.1毫莫耳）於TEA ( 6毫升）與曱苯（丄 毫升）中之溶液中加入3-乙炔基吡啶（0.14克，1.35亳莫 耳）、Cul ( 〇.〇4 克，〇.2 毫莫耳）及 pd(PPh3)4 ( 0.065 克， ® 0.06毫莫耳）。將所得溶液在100°C下加熱過夜，然後將 其用水稀釋並以EtOAc ( 3x50毫升）萃取。將合併的有機 相脫水及濃縮，管柱層析（己烷/EtOAc=2/1)以61%產率提 供產物。

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.77 (s, 1 Η), 8.77 (d, J =1.6 Hz, 1 H), 8.56-8.54 (m, 1 H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H), 7.83-7.80 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.54-7.47 (m, 2 H), 7.35-7.27 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 2 11)，2.45(3,3 11);£8]^18計算值（(：251116?21^40):426.1;實 測值：427.1 (M+H)。 2,6-二氟-1^-(2’-甲基-5*-(咐(咬-3-基乙块基）聯苯_4_基）苯甲 醯胺 79 201018667

在2m1-甲基苯（0.3克，1·〇毫莫耳）於TEA ( 4 毫升）與曱苯（1毫升）中之溶液中加入3_乙炔基吡啶（〇115 克 ’ 1.12 毫莫耳）、Cul ( 〇.〇4 克，〇·2 毫莫耳）及 Pd(PPh3)4 (0.065克，0.06毫莫耳），將所得溶液在1〇(Γ(：下加熱過 〇 夜’然後將其用水稀釋並以EtOAc ( 3x20毫升）萃取《將 合併的有機相脫水及濃縮，管柱層析（己烷/Et〇 Ac = 1 /丨）以 66%產率提供2。所要的化合物係從2經由鈴木偶合獲得。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.54-8.52 (m, 1 H), 7.81-7.78 (m, 1 H), 7.72-7.68 (m, 3 H)，7.45-7.43 (m，3 H)，7.37-7.34 (m，2 H), 7.29-7.27 (m，2 H)，7.03 (t，J = 8.0 Hz，2 H)，2.31 (s，3 H) ; ESMS 計算值 (C27H18F2N20) : 424.1 ;實測值：425.1 (M + H)。 0 2,6_二氟-N-(2，-甲基-5，-(峨啶-2-基甲氡基）聯苯_4·基）苯甲 醯胺

80 201018667 在3-峨-4-曱基苯胺（1克’ 4.29毫莫耳）於H20 ( 25 毫升）中之溶液中加入H2S04 ( 〇·5 Μ，25 mL )。將溶液在 80 C下加熱直到所有固體溶解為止。然後將反應冷卻到〇。 C，並將NaN02 ( 0.44克，0.39毫莫耳）以小部分添加。在 此溫度下2小時之後，於（TC下添加尿素（〇13克，21毫 莫耳）。讓溶液升溫至室溫，並添加H2S04 ( 0.5 M，25毫 升）。使反應回流30分鐘並冷卻到室溫。將溶液以EtOAc 和EhO萃取’然後將合併的有機相經Na2s〇4脫水、濃縮及 W 層析，以得到純產物1 ( 0.8克，80%)。在一般鈴木偶合 程序之後，製得2 。 將2( 0.4克’ 1_18毫莫耳）、2-吡啶甲基氣鹽酸鹽（0.215 克，1.31毫莫耳）與k2C03 ( 0.325克，2.35毫莫耳）於 DMF( 5毫升）中之溶液在50° C下加熱48小時。將反應溶 液用H20 ( 15毫升）稀释並以EtOAc ( 25毫升）萃取。管 柱層析（己烷/EtOAc=l/l )以56%產率提供化合物4 » JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 ❹ H)，7.74-7.66 (m，4 H)，7.55-7.52 (m，1 H)，7.48-7.40 (m，1 H), 7.34-7.32 (m, 2 H), 7.24-7.16 (m, 2 H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.90-6.87 (m, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 2.21 (s, 3 H)； ESMS 計算值（C26H20F2N2O2) : 430.1 ;實測值：431.1 (M+H)。 N-(2’-氣-5’-(吡啶-2-氧基）聯苯-4-基）-2,6-二氟苯甲醢胺 81 201018667

將4-氣-3-硪酚（2克，7.86毫莫耳）與2-氣吡啶（1.2 毫升，12.7毫莫耳）和k2C03 ( 2_2克，15·9毫莫耳）於 DMF ( 10毫升）中之溶液在微波爐中於2〇(rc下加熱1小 時。將溶液用HW稀釋並以EtOAc萃取。管柱層析（己烷 /EtOAc=l/l )以46%產率提供1。化合物3係從1藉由鈴木 偶合製備。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21-8.19 (m, 1 Η), 7.73-7.68 (m, 4 Η), 7.50-7.38 (m, 4 Η), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)，7.10-7.07 (m，1 H)，7.03-6.95 (m，4 H) ; ESMS 計算值 (C24H15ClF2N2〇2) : 436.1 ;實測值：437.0 (m+H)。 N-(5-(2-氣_5_(地咬-2-氧基）苯基）咕咬_2-基）-2,6-二氟苯甲 醯胺 在2(34毫克，〇·12毫莫耳）（其係從1藉由鈴木偶 82 201018667 合製備）於3DCM(2毫升）之溶液中加入2 6二氧苯甲 氣（0.03毫升，0.24毫莫耳）。將反應溶液在室溫下搜掉 60分鐘，然後將其濃縮及層析，以提供單醯胺與二醯胺產 物之混合物。將該混合物溶解於5毫升Me〇H中並於 加熱25分鐘，然後將其濃縮及在乙酸乙酯與H2〇 ^ 萃取。將有機相脫水及濃縮，以71%總產率提供化合物* ESMS 計算值（C23H14ClF2N3〇2) : 437.1 ;實測值：438 〇 (M+H)。 · 2,6-二氟-N-(2，-甲基-5’-(吡啶-3-氧基）聯苯_4·基）苯甲醮胺

在2-溴-4-蛾-1-曱基苯（3克，10_1毫莫耳）於DMF( 2〇 毫升）中之溶液中加入3 -經基0比咬（1.34克，14.1毫莫耳）、 K3P〇4 ( 4.3 克，20.3 )、2,2,6,6,四甲基庚烷 _3,5-二酮（0.42 83 201018667 毫升’ 2.0毫莫耳）及Cul ( 0.19克，1.0毫莫耳）。將容易 在微波爐中於140 °C下加熱1小時。將溶液用Η2〇稀釋並 以EtOAc萃取。管柱層析（己烷/EtOAc=l/l)以28%產率 提供1。 化合物3和4係按照一般铃木程序製備。 化合物 3 : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.35-8.33 (m, 1 H), 7.70-7.67 (m, 3 H), 7.48-7.40 (m，1 H)，7.34-7.30 (m，3 H)，7.27-7.23 (m, 2 H)， 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.95-6.92 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 O H) ; ESMS 計算值（C25H18F2N202) : 416.1 ;實測值：417」 (M + H)。 化合物 4: 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.73 (s, 1 H), 8.44-8.41 (m, 2 H), 8.37-8.35 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.76-7.73 (m, 1 H), 7.46-7.39 (m, 1 H), 7.35-7.27 (m, 3 H), 7.03-6.96 (m, 3 H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H); ESMS 計算值（C24H17F2N302): 417.1 ;實測值：418.1 (M + H)。 © N-(2’-氯-5’-(噻唑-2-氧基）聯苯-4-基）-2,6-二氟苯甲醮胺& N-(5-(2-氯-5-(噻唑-2-氧基）苯基）吼啶-2-基）-2,6-二氟苯甲 醯胺 84 201018667

將4-氣-3-碘酚（〇_2克，〇·79毫莫耳）、2-溴噻唑（0.385 g, 2.35毫莫耳）與k2C03 ( 0.325克’ 2.35毫莫耳）於DMF (3毫升）中之溶液在微波中於18(Γ(：下加熱i小時。將溶 液用HzO稀釋並以Et〇Ac萃取管柱層析（己烷/Et〇Ac=3/1 ) 以80%產率提供i。 化合物3和4係按照一般鈴木程序製備。 N-(2’-氣-5’-(噻唑-2·氡基）聯苯-4-基）-2,6-二氟苯甲醢 胺.NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.79 (s，1 Η)，7.74-7.71 (m, 2 Η), 7.52-7.41 (m, 4 Η), 7.29 (d, J =2.8 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m，2 H)，7.02 (t，J = 8.0 Hz, 2 H)，6.86 (d，J = 3.6 Hz，1 H) ; ESMS 計算值（c22H丨3c1F2N202S) : 442.0 ;實 測值：443.0 (M+H)。 N-(5-(2-氣-5-(噻唑-2-氧基）苯基）吡啶基）-2,6-二氟苯甲 85 201018667 醯胺 ln NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.12 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92-7.88 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.25 (m, 3 H), 7.17 (d, J =2.8 Hz, 1 H)，6.92-6.88 (m，3 H) ; ESMS 計算值 (CnHuClFaNsC^S) : 443.0 ;實測值：444.0 (m+H)。 N-(S，-((1H-咪唑-1-基）甲基）-2，·甲基聯苯_4·基）_2,6·二氟苯 甲醢胺

在3-蛾-4-甲基苄醇（〇·5克，2.0毫莫耳）之溶液中加 入MsCl (0.16毫升，2.1毫莫耳）及TEA ( 0.29毫升，2.1 毫莫耳）將反應攪拌過夜，然後將其濃縮。將殘餘物溶解 〇 於含有咪唑（0.55克，8.0毫莫耳）之甲苯（5毫升）中。 將反應在1〇〇 °C下加熱過夜。將溶液濃縮及管柱層析 (EtOAc )以50%總產率提供j。 在建立的铃木偶合條件之後，從1獲得所要的產物。 N-(5’-((1H-咪唑小基）甲基）_2，_甲基瓣苯_4·基）_2,6_二 氟苯甲醯胺· 4 NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 7.70 (d, J = 86 201018667 8_4 Hz，2 H)，7.52 (s，1 H)，7.43-7.39 (m，1 H)，7.30-7.24 (m，4 H)，7.05-6.97 (m，5 H)，6.92 (s，1 H)，5.10 (s，2 H) 2.27 (s，3 H); ESMS 計算值（C24H19F2N30): 403.1 ;實測值： 404.1 (M+H) ° N-(5-(2-氣-5-(5-(1-甲基-1H-咪峻_5_基）嘆嗅_2_基）苯基）咕 咬-2-基）-2,6-二氟苯甲酿胺

^-NMR (CDC13) (5 8.6 (br, 1H), 8.5 (d, 1H, J=8), 8.4 (d，1H，J=4)，7·8 (m，3H)，7.76 (s，1H)，7.6 (m，2H)，7.5 ® (m，1H)，7·3 (m，1H)，7.0 (t，2H，J=8)，3_73 (s，3H) ppm ;就 C25H16C1F2N50S 計算之 ESMS : 507.1 ;實測值：508.0 (M + H+)。 列示於表1中之其他化合物係以類似方式合成。 實施例2 : IL_2製造的抑制 將Jurkat細胞置於一個96孔板中（每孔0.5百萬個細 胞，於1 % FBS培養基中），然後以不同濃度添加本發明之 試驗化合物。在10分鐘之後，將該細胞以PHA活化（最終 87 201018667 濃度2.5微克/毫升）並在5%C02下於37°C培育20小時。 最終體積為200微升。在培育之後，將該細胞離心，將上 清液收集並在-70°C下貯存，然後就IL-2製造做檢定。使 用商用 ELISA 套組（IL-2 Eli-pair，Diaclone Research, Besancon, France )伯測IL-2之製造，由此獲得劑量反應曲 線。IC5G值係計算為相對於無刺激對照組之在刺激後最大 IL-2產量之50%被抑制的濃度。 其他細胞介素如 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF α 及IFN- r之抑制可以類似方式利用市售ELIS Α套組就各細 胞介素做試驗。 IL-2抑制 I CRAC 電流抑制

Jurkat/PHA/1%FBS CRACM1/STIM1-CHOK1 Μ η xfv ο 5c 於 Μ η 5 11 3 11 4 度 度度 高高高高高 高高高高高高高高 高高 高 中 中中 中 中 中 % 制 抑 之度度 度 高，高高。高高高高高高高高高高高高 低 88 201018667 ο 1 2 2345678901 2 2 2 3333333344 高 Μ 高27901416161921253947 高低高：：：：：：：：：： 0 低活性：IC50 > 100 高活性：70 < %< 100 ^ 中度活性：50<IC50< 100 中度活性：50< %<70 高活性：IC5〇 < 50 低活性：％< 50 實施例 3 : RBL 細胞 、JURKAT 細胞 、 CRACM1/STIM1-CHOK1及初級T細胞中之ICRAC電流抑 制之人工膜片箝制研究 一般而言，使用全細胞膜片箝制方法檢驗本發明化合 物在介導ICRAC之通道上的作用。在這類實驗中，基線I CRAC ® 測量係在前70個電壓斜變或140秒内就貼片細胞建立。然 後使細胞充滿所要試驗的化合物，並且測量該化合物對 ICRAC 的作用持續至少另外的4 4 0至5 0 0秒。調制I c r a c (例 如抑制）的化合物即為適用於本發明可供調制CRAC離子 通道活性的化合物。 1) RBL 和 Jurkat 細胞 細胞 使大鼠嗜鹼性白血病細胞（RBL-2H3)在補充有10% 89 201018667 胎牛血清之DMEM培養基中在95%空氣/5%(：02氛圍中生 長。在使用前1-3天將細胞播種於蓋玻片上。 使Jurkat T細胞在補充有10%胎牛血清之RPMI培養 基中在95%空氣/5% C02氛圍中生長。將細胞藉離心收成並 恰在各實驗之前轉移到記錄室。 記錄條件 個別細胞的膜電流係利用人工膜片箝制技術在全細胞 組態中記錄。 納胞内移液管溶液 細胞内移液管溶液含有麩胺酸鉋 100mM ; CsCl 20mM ; NaCl 8mM ; MgCl2 3mM ; D·肌醇 1,4,5-三填酸酯 (InsP3 )0.02mM; CsBAPTA lOmM; HEPES lOmM;以 CsOH 調整在pH=7.2。在進行實驗之前，將溶液保持在冰上並予 遮蔽避免光照。 細胞外溶液 細胞外溶液含有 NaCl 140 mM ; KC1 5.4mM ; CsCl lOmM ; CaCl2 lOmM ; MgCl2 1 mM ; HEPES lOmM ;葡萄糖 5.5mM ;以 NaOH 調整在 pH=7.4。 化合物處理 將各化合物從10 mM儲備溶液使用DMSO連續稀釋。 最終DMSO濃度始終保持在0.1%。 實驗程序

Icrac電流係利用在-100 mV至+100 mV之間的50 msec 電壓斜變測量。電壓斜變在前70次掃測係每2秒鐘刺激， 201018667 然後在實驗的其餘部分係每5秒刺激。在試驗斜變之間， 膜電位係保持在0 mV。在典型的實驗中，高峰内向電流將 在50-100秒内形成。一旦ICRAC電流被穩定，使細胞在細胞 外溶液中充滿試驗化合物持續至少另外的500秒。 數據分析 使用配合Heka PatchMaster軟體之離線分析自細胞基 礎背景電流中分離Icrac膜電流。在典型的記錄中，InsP3 刺激的IcRAC 電流在全細胞建立後6至12秒内開始形成。

❹ 因此，前1 -4個電壓斜變代表在I CRAC 不存在下的基礎膜電 流，且平均值係從所有後續記錄曲線減去。然後就各斜變 記錄曲線測量在-80 mV的電流值，並對時間作圖。將所得 電流對時間的數據輸出到Microsoft Excel試算表。在各細 胞中之Icrac抑制％將正好在化合物灌注之前的電流量與在 細胞已經充滿化合物經440-500秒之後的電流量比較來計 算。各化合物之IC5〇值和Hill係數係藉由將所有的個別數 據點對單一位置Hill方程式擬合來估計。 ® 2)過表現 Stiml 及 CracMl、CracM2 或 CracM3 任一者 之Cho_Kl細胞 細胞 使 TRExTM-CHO 細胞被人類 Stiml (在 pCDNA4/TO/ 在N-端有表位標記之-HisTM A中之重組DNA )及 CracMl、CracM2或CracM3 (在N端有HA表位標記之 pCDNA 3.1中之重組DNA )任一者轉染。穩定表現的細 胞係藉由使經轉染細胞在抗生素中生長二至三週而選擇。 91 f 201018667 個別細胞無性繁殖系係經由連續稀釋分離。全長人類 Stiml、CracMl、CracM2 和 CracM3 cDNA、TRExTM-CHO 細胞、pCDNA4/TO/myc-HisTM A 及 pCDNA 3.1 係構買自 Invitrogen ( Carlsbad，CA )。使所有細胞無性繁殖系在補充 有10%胎牛血清、青黴素100U/毫升、鏈黴素100微克/毫 升、ZeocinTM( 200 微克 / 毫升）、Geneticin( 500 微克 / 毫升） 及殺稻瘟菌素（10微克/毫升）之Ham’s F-12培養基中在 95%空氣/5 % C02之氛圍中生長》Stiml表現係以脫氧土黴 素（doxycycline ) (1微克/毫升）誘發16-20小時。就在各 ® 實驗之前將細胞以0.25%胰蛋白/0.02%EDTA之溶液從組 織培養皿中取出並轉移至記錄室。 細胞内移液管溶液 細胞内移液管溶液含有麩胺酸铯90mM ; NaCl 8mM ;

MgCl2 3mM ； CsCl 20mM ； CsBAPTA 20mM ； HEPES lOmM ；

InsP3 0.02mM ;以CsOH調整在pH=7.2。在進行實驗之前， 將溶液保持在冰上並予遮蔽避免光照。 細胞外溶液 ® 細胞外溶液含有 NaCl 120mM ; KC1 5.4mM ; CsCl lOmM ; CaCl2 2mM ; MgCl2 1 mM ; HEPES lOmM ;葡萄糖 5.5mM ;以 NaOH 調整在 pH=7.4。 膜片箝制記錄及數據分析實驗程序和數據分析係與以 上關於Rbl-2H3細胞和Jurkat細胞的程序相同。 3)初級T細胞 初級Tjto胞的製備 92 201018667 初級T細胞係從人類全血樣品藉由將 100微升 RosetteSepR 人類 Τ 細胞富集雞尾酒（enrichment cocktail) 添加至2毫升全血而獲得。將混合物在室溫下培育20分 鐘，然後以等體積含2% FBS之PBS稀釋。將混合物平鋪於 RosetteSepR DM-L 稠密培養基（density medium)上面，然 後在室溫下以1200 g離心20分鐘。將富集的T細胞從血 漿/稠密培養基界面回收，然後以含2% FBS之PBS洗滌二 次，並在就RBL細胞所述程序之後用於膜片箝制實驗中。 實施例4 * IcRAC 抑制之自動化膜片箝制研究 1) Rbl-2H3 細胞 細胞 使RBL-2H3在補充有10%胎牛血清、青黴素100U/毫 升及鏈黴素100微克/毫升之DMEM培養基中在95%空氣/5 %C02氛圍中生長。使細胞在175 cm2組織培養瓶中生長至 匯合。在實驗當天，將細胞以0.25%胰蛋白/0.02% EDTA 收成並以5x106細胞/毫升之密度再懸浮於細胞外溶液中。 細胞内溶液 細胞内溶液含有麩胺酸铯90mM ; NaCl 8mM ; MgCl2 3mM ； CsCl 20mM ； CsBAPTA 20mM ； HEPES lOmM ； InsP3 0.02mM ;以 CsOH 調整在 pH=7.2。 細胞外溶液 細胞外溶液含有 NMDGC1 120mM; KC1 5.4mM; CsCl lOmM ; CaCl2 lOmM ; MgCl2 ImM ; HEPES lOmM ;葡萄糖 93 201018667 5.5mM ;以 HC1 調整在 pH=7.4。 實驗程序 ICRAC電流係利用在-100 mV至+ 100 mv之間的5〇 msec 電壓斜變測量。電壓斜變係每3秒刺激’持續至少57〇秒。 讓最大Icrac電流發展形成至少135秒。然後將稀釋於細胞 外溶液中之化合物施用二次，間隔3〇秒。在以化合物培育 細胞435秒之後，在實驗結束時施用參考溶液。該參考溶 液為不含Ca2+之細胞外溶液。 數據分析 使用配合Qpatch軟體之離線分析就各斜變記錄曲線在 •80 mV的電流值對時間作圖^然後將所得電流對時間的數 據輸出到Microsoft Excel試算表。將Icrac臈電流與細胞 基線背景電流分離，可藉由減掉在前丨_ 3條記錄曲線期間之 平均膜電流值或在實驗結束時以參考溶液獲得之平均膜電 流值。在各細胞中之ICRAC抑制％係藉由將正好在第一化合 物添加之前的電流量與在細胞已經充滿該化合物經至少 400秒之後的電流量比較來計算。 2)過表現 Stiml 及 CracMl、CraCM2 或 CracM3 任一者 之Cho-Kl細胞 細胞 穩定表現重組人類Stiml與CracM卜CracM2或CracM3 細胞任一者之TRExTM-CHO細胞的製造係敘述於上文。使 細胞在175 cm2組織培養瓶中生長至匯合。在實驗當天，將 細胞以0.25%胰蛋白/0.02%EDTA收成，並以515χ 1〇6細 201018667 胞/毫升之密度再懸浮於細胞外溶液中。 細胞内溶液 細胞内溶液含有麩胺酸鉋90mM ; NaCl 8mM ; MgCl2 3mM ； CsCl 20mM ； CsBAPTA 20mM ； HEPES lOmM ； InsP3 0.02mM ;以 CsOH 調整在 pH=7.2。 細胞外溶液 細胞外溶液含有 NMDGC1 120mM ; KC1 5.4mM ; CsCl lOmM ; CaCl2 ImM ; MgCl2 1 mM ; HEPES lOmM ;葡萄糖 ® 5.5mM ;以 NaOH 調整在 pH=7.4。 實驗程序和數據分析 實:驗程序和數據分析係與以上關於Rbl-2H3細胞的程 序相同。 實施例5:在初級人類PBMC中多細胞介素之抑制 人類外周血單核細胞（PBMC )係從經肝素處理之人類 血液經由Ficoll密度梯度分離而製備。 將PBMC以植物血球凝集素（PHA)在改變濃度之本 發明化合物或環孢素 A ( CsA )(—種已知的細胞介素製 造抑制劑）存在下刺激。細胞介素製造係使用市售人類 ELISA檢定套組（得自Cell Science，Inc.)按照製造商指示 測量。 或者，將以1-2 X 106/毫升含有10% FCS之PBMC以 預塗覆抗CD3 (無性繁殖系UCHT1 )和抗CD28 (無性繁殖 系入1^28.1/5〇10)各以5微克/毫升，有或無化合物或1)1^〇 95 201018667 * (最大濃度：0.1%)而予以刺激。將細胞培養物於〇C' 5%C〇2下培養，在48·72小時培育之後收集培養物上清液 的樣品以供多細胞介素的測量。存在於上清液中之細胞介 素係利用BioRad BioPlex檢定根據製造商指示予以定量。 本發明化合物預期為初級人類PBM細胞中之IL_2、 IL-4、IL_5、IL_13、GM_CSF、IFN_0 TNF a之有效的抑制 劑。除此之外，本發明化合物不被預期可抑制消炎細胞介 素 IL-10 。 ❹ 實施例6 : RBL細胞中脫粒作用之抑制 程序： 在進行檢定的前一天，將已經在90孔板中生長至匯合 之RBL細胞於37°C培育至少2小時。將培養基在各孔中以 100微升含有2微克/毫升抗DNP IgE之新鮮培養基替換。 在次日，將細胞用PRS ( 2‘6 mM葡萄糖與0.1% BSA) 洗滌一次，並將160微升PRS加到各孔中。將試驗化合物 以20微升為10倍所欲濃度之溶液加到孔中，並於37〇c下 〇 培育20至40分鐘。添加20微升1〇χ小鼠抗IgE (1〇微升 /毫升）。最大脫粒作用在添加抗IgE之後15至分鐘之 間發生。 本發明化合物預期可抑制脫粒作用。 實施例7: T細胞中趨化作用之抑制 T-細胞分離： 96 201018667 使一十毫升份之經肝素處理之全血（2豬，〖人類）接 受在F1C〇ll HypaqUe上之密度梯度離心。將代表含淋巴球和 單核球之外周血單核細胞（PBMC )的淡黃色塗層洗滌一 次，再懸浮於12毫升不完全RpMI 164〇中，然後置於經明 膠塗覆之T75培養瓶中在37cC下】小時。將代表耗乏單核 球之外周血淋巴球（PBL )的非黏附性細胞再懸浮於完全 RPMI培養基中，並置於已經與溫培養基平衡之鬆散填充的 活化耐綸棉管柱中。在37〇CT丨小時之後，將非黏附性τ細 ® 胞群體藉由以額外的培養基洗出管柱而洗提。將τ細胞製 備物離心、再懸浮於5毫升不完全RPMI中及使用血球計 計數。 細胞遷移分析： 將幾份各T細胞製備物用calcien AM( TefLabs )標記， 並以2·4 xlO6/毫升之濃度懸浮於經HEPES緩衝之含有1.83 mM CaCl2 和 0.8 Mm MgCl2，ρΗ 7·4 之 Hank’s 平衡鹽溶液 藝

(HHBSS )。然後添加含 〇、20 nM、200 nM 或 2000 nM 化 合物1或20 nM EDTA之等體積HHBSS，並將細胞於37 0C 培育30分鐘。將五十微升份的細胞懸浮液（6〇，〇〇〇細胞） 置於Neuroprobe ChemoTx 96孔趨化作用單元之膜上（孔徑 5 //m)，該單元已經被貼到含有1〇 ng/毫升ΜΙΡ-1α於 HHBSS中之孔上。讓Τ細胞在37 0C下遷移2小時，之後 將膜頂面擦去細胞。然後將趨化作用單元置於CytoFluor 4000 ( PerSeptive Bio Systems )中，並測量各孔的螢光（激 97 201018667 發和放射波長分別為45〇和53〇 nm)。各孔中遷移細胞的 數目係由標準曲線測定，該標 置於趨化作用單元下孔中之標 光而產生。 本發明化合物預期可抑制 本文引用之所有公開案、 件係以引用其全文方式納入。 定義’將支配之。除此之外， 示性而不欲以任何方式作為限 準曲線係從測量在貼膜之前 記細胞之連續二倍稀釋的螢 τ細胞之趨化性反應。 專利申請案、專利及其他文 若有牴觸，本說明書，包括 材料、方法及實施例僅為例 制0

【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 201018667 七、申請專利範圍： 1·一種式（I)之化合物，

   或其醫藥上可接受之鹽；其中： ® χι和X2各獨立為N、C或Ν+0·; ζ 不存在或為由 _(cR8R9)m·、(cWLCKcWk-、 -(CR8R9)sNR7(CR8R9)m-、_(CR8R9)sS(CR8R9)m-所表示之鍵聯 基，或為5至7員雜芳基； Y 為 CH2 或 c=0 ; R1為雜芳基，其視需要經一至三個下列基團取代：鹵 基、（CVC4)烷基、（C3_C7)環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 鹵（CVC4)烷基、烷氧基、（C2-C4)烯基、（c2-c4)炔 ❹ 基、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6CON(R6)2、 NR6CSN(R6)2、or6、S(0)PR6、S(0)PN(R6)2、CN、N02 或 N3 ; R2為鹵基、（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基、 (CVC7)環烷基、雜芳基、雜芳基（Ci_c2)烷基、雜芳基（C2_C3) 烯基、雜芳基（C2_C3)炔基、COR6、COOR6、CON(R6)2、CSR6、 CSOR6或CSN(R6)2 ’其中各由R2表示之取代基，除了鹵基 之外’係獨立且視需要地經一至三個下列基團取代：由基、 99 201018667 (CVC4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基、COR6、COOR6、 CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、 OR6、S(0)PR6、CN、N02 或 N3 ; R3 為 H、_ 基、（C1-C6)院基 ' (C2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、COR6、COOR6、con(r6)2、N(R6)2、NR6COR6、 NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(〇)pr6、CN、N〇2 或 n3 ; R 為 H、（Ci-C6)烧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、雜 芳基、雜芳基（CVC2)烧基、雜芳基（C2-C3)烯基、雜芳基（c2-C3) © 炔基、芳基 '芳基（CVC2)烧基、芳基（c2-c3)稀基、芳基（C2-C3) 炔基、OR6 或 CON(R6)2 ; 各R5獨立為鹵基、（CVC4)烷基、（c2-c4)烯基、（c2-c4) 炔基、雜芳基、芳基、環烧基、雜環烧基、雜芳基（Ci_C4) 烧基、芳基（CVC4)烷基、環烷基（C丨-C4)烧基、雜環烷基（Ci-CO 烷基、（CVC6)鹵烷基、COR6、COOR6、NR6COR6、CON(R6)2、 N(R6)2、nr6con(r6)2 ' NR6CSN(R6)2、OR6、S(〇)pR6、CN ' N〇2 或 N3 ; Q 各R6獨立為H、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2_C6)炔 基、雜芳基、雜芳基（Ci-C：2)烷基、芳基、芳基（Cl_c2)烷基、 (Ci-C6)烷氧基、（C3_C7)環烷基、雜環基，或者二個附接於 相同或相鄰原子之R6取代基一起形成環烷基芳基、雜環 烷基或雜芳基； 各R7獨立為Η、（cvc6)烷基、（c2-c6)烯基、（C2_C6)炔 基、雜芳基、芳基、雜環基、（C3_C7)環烷基、〇r6、C〇r6 100 201018667 或 CON(R6)2 ; 各R8和R9獨立為Η、鹵基、（Ci_c4)烧基、（C1_C4)稀基、 (CrOO 快基、COR6、C00r6、c〇n(r6)2、n(r6) NR6C0N(R6)2、〇R6、SR6 或 Cl 或者，當 m 或 s 大於 ^等 於2時，在相鄰碳原子上之“和R9之一或二者係視需要不 存在，藉此在該相鄰碳原子之間造成不飽和鍵； π = 0 - 5， ρ = 0-2 ； 零 m = 0-3 ;以及 s = 0-3 ;其中m + s小於或等於3 ;且 前提條件是：當Z不存在，Ri為視需要經取代之多環 狀雜芳基或經取代之單環狀雜芳基，其係選自於吡啶基、 噻吩基、[1，2,3]-噻二唑基、[ι，2,3]-聘二唑基、[ι，2,3]-三唑 基、咪唑基、嘧啶基、吡畊基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、 °荅啡基、》比啡基及三哄基所組成之群組，其中由Ri所表示 _ 之單環狀雜芳基係經一或多個下列基團取代且該多環狀雜 芳基係視需要經一或多個下列基團取代：鹵基、〇R6、 S(0)PR6、（CVC4)烷基、（C2-C4)烯基、（CrCd画烷基、（C3-C6) 環烷基、5·7 員雜環基、n(R6)2、C(0)N(R6)2、N(R6)COR6、 C(〇)〇R6 或 C〇R6。 2· —種式（la)之化合物， 101 201018667 R2

   或其醫藥上可接受之鹽；其中： Xl和χ2各獨立為N、C或N+〇-; Ζ為1-6個原子之鍵聯基； Υ 為 CH2 或 C = Q ; R為雜芳基’其視需要經一至三個下列基團取代：鹵 基、（CVC4)烷基、（C3-C7)環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 iA-D烧基、（(VC4)齒烧氧基、（C2_c4)烯基、（c2_C4)炔 基、COR6、COOR6、c〇N(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、 NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(0)PR6、s(o)pn(r6)2、 CN、N02 或 N3 ; R2 為 _ 基、（CVCe)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、 (C3-C7)環炫基、雜芳基、雜芳基（c^-c〗）烧基、雜芳基（c2-C3) 烯基、雜芳基（C2-C3)炔基、COR6、COOR6、CON(R6)2、 NR6COR6、CSR6、CSOR6 或 CSN(R6)2，其中各由尺2 表示之 取代基，除了鹵基之外’係獨立且視需要地經一至三個下 列基團取代：鹵基、（CU-CU)院基、（C2-C4)稀基' (C2-C4)炔 基、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、 NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、s⑼pR6、CN、N〇2 或 n3 ; R3 為 H ' 鹵基、（Ci-C6)烷基、（c2-C6)烯基、（c2-C6)炔 201018667 基、（C3-C7)環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、COR6、COOR6、 CON(R6)2、NR6COR6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、 OR6、S(0)PR6、CN、N02 或 N3 ; R4 為 H、（C1-C6)烧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、雜 芳基、雜芳基（Ci-CO烷基、芳基、芳基（CVC2)烷基、OR6、 COR6 或 CON(R6)2 ; 各R5獨立為鹵基、（Ci-C4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4) 炔基、雜芳基、芳基、（C3-C7)環燒基、雜環烧基、雜芳基（c^-CJ ® 烷基、芳基（CVC4)烷基、環烷基（CVC4)烷基、雜環烷基（Cl_c4) 烷基、（(VC6)鹵烷基、COR6、COOR、NR6COR6、CON(R6)2、 NR6COR6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、 S(0)pR6、CN、N02 或 N3 ; 各R6獨立為H、（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔 基、（CVC6)烷氧基、（c3-c7)環烷基、雜環基、雜芳基、雜 芳基（CVC2)烧基、芳基、芳基（Ci-C2)烧基，或者二個附接 於相同或相鄰原子之R6取代基一起形成雜環烷基或雜芳

   η是0-5 ;以及 Ρ 是 0-2 。 / 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R3 為 Η、處基、（Ci-C4)烷基、（C2-C6)烯基、（C3-C7)環 烷基、芳基、雜芳基、雜環基、COR6、cooR6、con(r6)2、 NR6COR6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、OR6 或 S(0)pR6 ;且 R4 為 H、（CrCd)烧基、OR6、COR6 或 c〇N(R6)2 103 201018667 I 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中： R 為 Η、鹵基、（Cl_C4)烧基、C〇R6、N(R6)2、〇r6 或 S(0)pR6 ;且 R4為Η或（CVC4)烷基。 ν5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3和R4為 Η。 V 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為鹵基、 (CVCe)烷基、烯基、雜芳基、雜芳基（CVC2)烷基、 COR6、COOR6或CON(R6)2，其中各由尺2表示之烷基 '烯 0 基和雜芳基係獨立且視需要地經一至三個下列基團取代： 鹵基、（Ci-CU)烷基、COR6、COOR6、CON(R6)2、n(r6)2、 NR6COR6、NR6CON(R6)2、OR6、S(0)pR6、CN 或 N02。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中r2為F、C1、 Br或（CVCd烷基。 i 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R2為匸丨或 甲基。 、9.如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R5獨立為 0 齒基、（CVC4)焼基、雜芳基、芳基、（c3_C7)環烷基、雜環 烷基、雜芳基（CVC4)烷基、芳基（CVC4)烷基、（CVC6)鹵烷 基、COR6、COOR6、NR6COR6、con(r6)2、n(r6)2、 NR6CON(R6)2、OR6、s(〇)pR6、CN 或 N〇2 ;且 n是1至3。 ^10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中各R5獨立 為 F、C卜 Br、（CVCU)院基、（Ci-CJ 函烷基、COR6、N(R6)2、 104 201018667 OR6 或 S(0)pR6。 ' 11.如申請專利範圍第10項之化合物，其中n是2， 且各R5為F。 、12.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Xi和Χ2 皆為C。 、13.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X!和Χ2 皆為Ν。 ,14.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Xi為C， Ό 且X2為N。 ,15.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X!為N， 且X2為C。 λ 16. —種化合物，其係選自於由下列所組成群組： 2.6- 二氟-Ν-(5-(2-曱基-5-("比啶-3-基乙炔基）苯基）-吼 啡-2-基）苯曱醢胺； 2,6_二氣-N-(2f•曱基-5’-(σ比σ定-3-基乙快基）聯苯-4-基） 苯甲醯胺； 2.6- 二親1-1^-(2|-甲基-5|-(0比〇定-2-基胺基）聯苯-4-基）苯 甲醯胺； Ν-(2’-氣-5’-("比啶-2-氧基）聯苯-4-基）-2,6-二氟苯曱醯 胺； N-(5-(2-^ - 5- (D比 π定-2-乳基）苯基）π比 °定-2-基）-2，6-二氣 苯甲醯胺； 2.6- 二氟-Ν-(2'-甲基-5^0比啶-3-氧基）聯苯-4-基）苯甲 醯胺； 105 f 201018667 2.6- 二氟-N-(5-(2-甲基-5-(°比啶-3-氧基）苯基）-°比啶-2-基）苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-(5-(2-曱基-5-(吼啶-3-氧基）苯基）-吼拼-2-基）苯甲醯胺； 2.6- 二氣-N-(5-(2-曱基-5-( Dtt π定-2-氧基）苯基）-0比咬-2 基）苯甲醯胺； Ν-(2'-氣-5'-(5-甲基噻唑-2-氧基）聯苯-4-基）-2,6-二氟 苯甲醯胺； Ν-(2’-氣-5’-(噻唑-2-氧基）聯苯-4-基）-2,6-二氟苯曱醯 胺； Ν-(5-(2 -氣- 5- (嗟。坐-2-氧基）苯基）D比咬-2-基）-2，6-二乱 苯甲醯胺； 2.6 -二氣曱基-51 -(°比唆-2-基曱氧基）-聯苯-4-基） 苯甲醯胺； Ν-(5^((1Η-咪唑-1-基）甲基）-2·-甲基聯苯-4-基）-2,6-二 氟苯甲醯胺； 2.6 -二氣-N-(2'-甲基-51 -(2-(π比咬-3-基）乙基）聯苯-4-基） 苯甲醯胺； 2.6- 二氟-：^-(5-(2-甲基-5-(2-(吡啶-3-基）乙基）苯基）-吡 啡-2-基）苯曱醯胺； 2.6- 二氟-Ν-(2’-甲基-5’-(2-(«比啶-2-基）乙基）聯苯-4-基） 苯甲醯胺； Ν-(5-(2-氣-5-(5-(1-甲基-1Η-咪唑-5-基）噻唑-2-基）苯基） 0比唆-2 -基）-2，6 -二氣苯甲酿胺， 106 201018667 ψ 2.6- 二氟-N-(2’-曱基-5’-(4-(吡啶-3-基）噻唑-2-基）聯苯 -4-基）苯甲醯胺鹽酸鹽； 2.6- 二氟-Ν-(5-(2-甲基-5-(4-(吡啶-3-基）噻唑-2-基）苯 基）吡拼-2-基）苯曱醯胺； 2.6- 二氟-N-(r-甲基-5’-(5-(聘唑-5-基）噻唑-2-基）聯苯 -4-基）苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-(5’-(6-甲氧基吡啶-3-基）-2’-甲基聯苯_4-基） 苯甲醯胺； Ο 2,4-二氟-N-(5-(2-甲基-5-(吡啶-3-基）苯基）吡啶-2-基） 苯甲醯胺； 2，:4-二乱-N-(6-(2-甲基-5-(0比咬-3-基）苯基）0比咬-3-基） 苯甲醯胺； 2.6- 二氟-^[-(2|-曱基-5’-(4-(聘唑-5-基）噻唑-2-基）聯苯 -4-基）苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-(5'-(5-異丙基噻唑-2-基）-2'-甲基聯苯-4-基） 苯甲醯胺； ◎ ¥ 2,6-二氟-N-(2’-曱基-5’-(4-(吡啶-3-基）噻唑-2-基）聯苯 -4-基）苯曱醯胺； 2.6- 二氟-N-(5-(2-甲基-5-(4-(吡啶-3-基）噻唑-2-基）苯 基）吡啶-2-基）苯曱醯胺； 2.6- 二氟-N-(5-(2-曱基-5-(4-甲基噻唑_2_基）苯基）吡啶 -2-基）苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-(5-(2-曱基-5-(4-甲基噻唑-2-基）苯基）吡啡 -2-基）苯甲醯胺； 107 201018667 2,4-二氟-Ν-(2·-甲基-5’-(腭唑·2_基）聯苯-4-基）苯甲醯 胺； 2.6- 二氟-Ν-(5-(2-甲基-5-(吡啶-2-氧基）苯基）吡啡-2-基） 苯甲醯胺； 3-氟-2-甲基-N-(5-(2-曱基-5-(»比啶-2-氧基）苯基）吼啶 -2-基）苯曱醯胺； 3-氟-2-甲基-Ν-(4'-甲基-6’-(吡啶-3-氧基）-3,3’-聯吨啶 -6_基）苯曱醯胺； 3-氟-Ν-(5-(2-曱基-5-(°比啶-2-氧基）苯基）°比啶-2-基）異 菸鹼醯胺； N-(5-(2 -氣- 5- (π比咬-2-氧基）苯基）°比啡-2-基）-2,6-二乳 苯曱醯胺； 2.6- 二氟-N-(5-(5-(吼啶-3-氧基）-2-(三氟甲基）苯基）°比 畊-2-基）苯曱醯胺； 3-氟-N-(5-(2-甲氧基-5-("比啶-2-氧基）苯基）。比啶-2-基）-2-曱基苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-(5-(2-曱氧基-5-(吼啶-2-氧基）苯基）-比啡-2-基）苯甲醯胺； 3-氟-2-甲基-N-(5-(2-甲基-5-("比啶-4-氧基）苯基）吼啶 -2-基）苯曱醯胺； 3-氟-2-曱基-Ν-(5-(5-(η比啶-3-氧基）-2-(三氟曱基）苯基） 吡啶-2-基）苯甲醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。 v 17. —種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑及申 108 201018667 請專利範圍第1項之化合物。 ^ 18.如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其進—步 包含一或多種選自於免疫抑制劑、消炎劑、類固醇、非類 固醇消炎劑、抗組胺劑、止痛劑及其適當混合物所組 組之額外治療劑。 ' I9. 一種抑制免疫細胞活化之方法，其包括對該免疫細 胞投予申請專利範圍第1項之化合物。 ' 20. —種抑制細胞中細胞介素製造之方法其包括對該 Ο 細胞投予申請專利範圍第1項之化合物。 Λ 21.如申請專利範圍第2〇項之方法，其中該細胞介素 係選自於 IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN- r、 TNF α及其組合所組成之群組。 ' 22_ —種調制細胞中離子通道之方法，其中該離子通道 涉及免疫細胞活化，其包括對該細胞投予申請專利範圍第i 項之化合物。 、23.如申請專利範圍第22項之方法，其中該離子通道 W 為Ca2+釋放活化Ca2+通道（CRAC)。 24· —種抑制回應抗原之τ細胞及/或B細胞增生之方 法，其包括對T細胞及/或B細胞投予申請專利範圍第}項 之化合物。 ' 25. —種治療或預防有需要個體中免疫疾患之方法，其 包^^該個體投予有效量之申請專利範圍第1項之化合物。 1 27、如申請專利範圍第25項之方法，其中該疾患係選 自寒ΐί/發性硬化症、重症肌無力、袼林-巴利症候群 109 201018667 (Guillain-Barre)、自體免疫葡萄膜炎、自體免疫溶血性 貧血、惡性貧血、自體免疫血小板減少症、顳動脈炎、抗 磷脂症候群、血管炎如魏格納肉牙腫病（Wegenei*，s granulomatosis )、白塞氏病（Behcet’s disease )、牛皮癖、 范療樣皮炎、尋常天癌瘡、白斑症、克羅恩氏症（Crohn’ s disease )、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁肝硬化、自體免疫 肝炎、第1型或免疫介導型糖尿病、格雷氏病（Grave，s disease)、橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、自體 免疫卵巢炎及睾丸炎、腎上腺之自髏免疫疾患、類風濕性 © 關節炎、全身性紅斑狼瘡系統、硬皮病、多發性肌炎、皮 肌炎、強直性脊椎炎及修格蘭氏症候群（Sj0gren，s syndrome )所組成之群組》 ，27. —種治療或預防有需要個體中發炎性症狀之方 法，其包括對該個體投予有效量之申請專利範圍第1項之 化合物。 \ 28.如申請專利範圍第27項之方法，其中該疾患係選 自於移植排斥反應、皮膚移植物排斥反應、關節炎、類風 ◎ 濕性關節炎、骨關節炎及與骨吸收增加相關之骨骼疾病； 發炎性腸病、回腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群 (Barrett's syndrome )、克羅恩氏症；哮喘、成人呼吸窘迫 症候群 '慢性阻塞性呼吸道疾病；角膜營養不良、沙眼、 盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎、内眼炎；齒齦炎、 牙周炎；結核病；麻風；尿毒性併發症、絲球艘腎炎、腎 炎；硬化性皮炎、牛皮癬、濕疹；神經系統之慢性脫髓鞘 110 201018667 V 疾病、多發性硬化症、AIDS相關神經退化、阿茲海默氏症、 傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、 肌萎縮性側索硬化、病毒性或自體免疫腦炎；自體免疫疾 患、免疫複合血管炎、全身性狼瘡及紅斑；全身性紅斑狼 瘡（SLE);心肌症、缺血性心臟病、高膽固醇血症、動脈 粥樣硬化、子癇前期；慢性肝衰竭、大腦及脊髓創傷，以 及癌症。 29. —種抑制有需要個體中免疫系統之方法，其包括對 ^ 該個體投予有效量之申請專利範圍第1項之化合物。 、30. —種抑制有需要個體中過敏疾患之方法，其包括對 該個體投予有效量之申請專利範圍第1項之化合物。 '31.如申請專利範圍第30項之方法，#中該疾患為過 敏性鼻炎、竇炎、鼻竇炎、慢性中耳炎、復發性中耳炎 藥物反應、昆蟲叮咬反應、乳膠反應、結媒炎、尊麻疼 過敏性反應、類過敏性反應、異位性皮膚炎、哮喘及食物 過敏症。 /V、圖式· 無 111