TW201029653A - Transdermal extended-delivery donepezil compositions and methods for using the same - Google Patents

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201029653 六、發明說明： 相關申請案的交互參照 根據美國專利法第119條_，:申㈣宣稱擁有 .2008年9月30日提出之美國專利臨時申請序號6ΐ/ι〇ι，4ΐ2 .的優先權，藉由引述將其揭示申請案併入於此。 【發明所屬之技術領域】 提供種經皮之延長傳送多奈派齊活性劑的組成物。 ❹成物的特徵包括被配製成當雜絲被局部地貼 。，病人身上時可多日傳送治療有效量多奈派齊至該病人 的夕不派#雜綱。亦提供利㈣配製物的方法 ，例如 ' 肖於技予^奈派齊活性劑至—病人，以及含該配製物的套 組。 【先前技術】 阿滋海默症係-種導致失智的退化性腦病，一種超過 〇 纟常老化可難之認知功能的進行性衰退。短暫的記憶喪 失為最常見的症狀，以及其後的症狀包括精神混亂、發脾 乱、情緒波動、語無倫次、長期記憶喪失，以及當病人感 官哀退時的全身性退縮。阿滋海默症目前無法治癒，然而 可利用活性劑治療其症狀例如乙酿膽驗醋酶抑制劑（如多 奈哌齊、加蘭他敏(galantamine)、利斯的明（dvastigimine)、 ?克林(|acrine)等）以及N-甲基-D-天門冬醯胺酸鹽(NMD a) 受體拮抗劑（如美金剛胺(memantine)。 化孚上已知為（士)_2,3_一氫-5,6-二甲氧基-^化（苯甲 3 201029653 基)_4_哌啶基]甲基]-i//-二氫茚_丨_酮的多奈哌齊係一種被 用於治療阿滋海默症之症狀的可逆性乙醢膽鹼酯酶抑制 劑。多奈旅齊通常被配製成鹽酸鹽的口服錠劑（如 Aricept® ’輝瑞公司，紐約）。 . 亦已知為經皮貼片或皮膚貼片的經皮活性劑配製物為 被置於皮膚上以傳送活性劑通過皮膚之含有活性劑的黏著 貼片。經皮貼片藉由經皮吸收傳送該活性劑’其係通過未 破損皮膚吸收藥物。經皮貼片貼合皮膚之後，貼片内的活❹ 性劑通過或滲透入皮膚及經由全身血流至其作用部位。或 者’該經皮貼片可被置於所欲治療的部位而局部性地傳送 貼片内的藥物。 【發明内容】 發明之摘要 提供一種經皮之延長傳送多奈哌齊活性劑的組成物。 本發明、组成物的特徵包括被配製成當該組成物被局部地貼 口至病人身上時可多曰傳送治療有效量多奈旅齊至該病人〇 奈=性劑層。亦提供利用該配製物的方法，例如 用於投予多奈哌齊活柹制s Λβ 丨至一病人’以及含該配製物的套 提供 风货—種Γ 發明之詳細說明 本發明組成物的特々、長傳送多奈η辰齊活性劑的組成物。 合至病人身上時可，匕括被配製成當該組成物被局部地貼 日傳送冶療有效量多奈派齊至該病人 201029653 的多奈α辰齊活性劑層。亦提供利用該配製物的方法，例如 用於投予多奈哌齊活性劑至一病人’以及含該配製物的套 組。 在更詳細說明本發明之前，應瞭解本發明並非僅侷限 於所述的特定具體例，因此其必然有許多不同的變化。由 於本發明範圍僅限於申請專利範圍附件，因此亦應瞭解此 處使用之名詞僅為說明特定具體例之用途而非為侷限性的 用法。 當陳述一範圍内之值時，應瞭解除蚱另外明述該範圍 上下限間之值及該陳述範圍内的任何其他陳述值或居間 - 值，否則其居間值之單位下限的十位數仍被包含於本發明 的範圍内。這些較小範圍的上下限值可被獨立包含於較小 耗圍内，以及亦屬於本發明的範圍而其陳述範圍並無任何 特殊的排除限制。當陳述範圍包含一或兩種限制值時，不 包含其一或兩種限制值的範圍亦包含於本發明的範圍内。 G 此處以數值表示的某些範圍被冠以”約”的名詞。此處，， 約’’一詞被用於提供其所前導之確實數目的字面上支援，以 及接近或大約該前導數目的數目。在決定一數目是否接近 或大約特疋引§登數目時，該接近或大約的引證數目可為 —於本文中出現的數目而實質上相等於該特定的引證數 目。 除非另有說明，否則此處使用之全部技術和科學名詞 和熟習本技藝之人士對本發明領娀内通常所瞭解的意義相 同。雖然此處所述之任何類似戒相同的方法和材料亦可被 5 201029653 應用於本發明之實務或試驗巾，但仍於下文巾詳述 性方法和材料。 八土此專利說明書所引述的全部公開案及專利係將各獨立 △ σ，或專利視為藉由引述被併入於此的明確及獨立敘述 以及错由引述被併人於此以便引述與該方法及/或材料有關 的f不和朗。任何彳丨證之公開資料若已揭示於本申請日 Z不得因此推斷本發明已承認為瓢竊自先前的發 可能該ί開資料的權利。此外，所述之公告曰期 、二么告日期有所不同，因此必需自行加以確認。 …注意除非本文中另有明述否則 ==用的單數型”^

Ltti注意申請專利範圍已排除任何選擇性的元；。 -”等專^明^做為所述專利申請元件有關之"專屬”、"唯 ^㈣i基礎’或㈣^性的限制。 =讀此揭不内容之熟f本技術的人 :任何其他具雜例分開或組合而不偏離本發明的:圍ί 二行==:序或以任何其他邏輯上可行的順 明利用該組成物的方法以及討論含該:皮配製 經皮防失智活性劑配製物 如上所述，提供經皮多奈娘齊組成物。本發明組成物 201029653 ΐΐΓί奈—活性劑層’其中當該組成物被局部地貼合 至病人身上時該多奈派齊活性劑層被配製成可多 療有效量的多奈派齊活性劑至該病人。多日傳送意指該= 被配製成可使組成物被貼合至病人皮膚部位達^ =天或更長如5天或更長’包括7天或更長例如 = ^更長的-段時間以傳送治療有效量至該病人。治療有效 量意指該組成物當被貼合至一病人皮膚部位—段預期貼合 ❹ •，如貼合7天内可提供所欲治療活性的全身多奈痕^ 劑量。在一些具體實施例中，該組成物在一週期間内（即7 天或168小時)傳送多奈哌齊的目標劑量為5毫克/天或更 高，包括在一週内傳送10毫克/天或更高例如在—週内傳送 15毫克/天或更高。本發明具體實施例的活性劑組成物利用 下文中實驗部分所述的皮膚穿透檢測法測定時具有高皮声 穿透率。在某些具體實施例中，該組成物的皮膚穿透率為 1.5微克/cm2/小時或更高，例如2.5微克/cm2/小時或更高包 ^ 括3.5微克/cm2/小時或更高。 可製成不同尺寸（即面積）的經皮組成物。在某些具體實 施例中，根據該活性劑和目標劑量的所欲經皮流通率選擇 組成物的尺寸。例如若經皮通量為3.4微克/cm2/小時及目 標劑量為5毫克/天，則選擇具有約43 cm2面積的經皮組成 物。或例如，若經皮通量為3.4微克/cm2/小時及目標劑量 為10宅克/天，則選擇具有約87 cm2面積的經皮貼片'。在 某些具體實施例中，當貼合至皮膚部位時該組成物具有從 10至200例如2〇至15〇’包括4〇至MOcm2的皮膚/覆蓋區 201029653 域。 組成物的多奈哌齊活性劑層可具有不同的厚度。在某 些情況下，該活性劑層的厚度為從25至250例如50至200 包括100至150微米。 在一些具體實施例中，本發明的組成物包括一多奈哌 齊活性劑層、一概墊層及一釋放層。例如，根據本發明一 具體實施例的第la圖組成物1，其組成物1包括一襯墊層 2、一多奈α辰齊活性劑層3 ’及一釋放層4。現在更詳細地 描述其各層。 多奈哌齊活性劑廣 本發明組成物的多奈σ辰齊活性劑層含有多奈娘齊活性 劑。多奈σ辰齊活性劑意指多奈α辰齊游離驗或其鹽，例如多 奈α辰齊鹽酸鹽。多奈旅齊游離驗具有C24H29NO3的實驗式 以及(±)-2,3-二氳-5,6-二曱氧基-2-[[1-(苯曱基)-4-哌啶基]甲 基]-///-二氫茚-1-酮的IUPAC名稱。多奈哌齊具有下列的化

學構造： h3c〇.

HaCO' 多奈σ辰齊之鹽包括鹽酸鹽等。多奈σ底齊鹽酸鹽或多奈 哌齊-HC1具有C24H29N03.HC1的實驗式以及（±)-2,3-二氫 -5,6-二曱氧基-2-[[1-(苯曱基)-4-哌啶基]甲基二氫茚 -1-酮鹽酸鹽的IUPAC名稱。多奈哌齊-HC1具有下列的化學 構造： 201029653

存在於多奈旅齊活性劑層内的多奈α底齊活性劑數量當 被貼合至病人的皮膚部位時可延長傳送足夠劑量的多奈哌 齊至病人。在某些具體實施例中，該多奈哌齊活性劑層的 多奈哌齊活性劑含量為從10%至35%(重量/重量），例如15 至30%(重量/重量）包括20至25%(重量/重量）。在某些具體 實施例中，該多奈哌齊活性劑層不含有固態和未溶解多奈 α底齊活性劑。此意指該多奈°底齊活性劑層不含有結晶或其 他固態型的多奈哌齊活性劑，或不存在於該組成物内的多 奈旅齊活性劑。 除了多奈派齊活性劑之外，該多奈α辰齊活性劑層的具 體實施例含有經皮吸收促進劑。用於組成物具體實施例中 的經皮吸收促進劑可幫助病人的皮膚吸收多奈哌齊活性 劑。該經皮吸收促進劑由於不僅可幫助活性劑的經皮吸收 亦有助於活性劑經皮穿透病人的皮膚，因此亦可被稱為經 皮穿透促進劑。 重要的經皮吸收促進劑為醇的聚氧醚類，例如但不侷 限於脂肪醇包括飽和或不飽和高級醇例如具有8至22個碳 原子如十八烯醇和月桂醇的聚氧乙醚。在某些具體實施例 中，以下列分子式表示該經皮吸收促進劑：

CmH2m+l (OCH2CH2)nOH 其中： 201029653 m係從8至22例如8至18的整數；以及 n係從2至25例如2至23的整數。 特定的重要經皮吸收促進劑包括laureth_4和laureth -23，以及其組合。 在一些實例中，該多奈哌齊活性劑層的經皮吸收促進 劑含量為從2%至25%(重量/重量），例如從1〇%至25%(重 量/重量）及包括從15%至25%(重量/重量），在某些具體實施 例中的含量為15%(；重量/重量）。 ⑩ 在某些具體實施例中，本發明的經皮多奈哌齊組成物 係為一種膠黏型式，例如膠帶或貼片。在某些具體實施例 中，該多奈哌齊活性劑層係一黏著層，而當該組成物被貼 合至皮膚表面時可使組成物藉由活性劑層的黏著力貼合於 皮膚表面。 -

在某些具體實施例中’該多奈呢齊活性劑層含有壓敏 膠黏劑。”壓敏膠黏劑，，、”自黏膠，，和，，自貼黏膠”一詞意指當 以壓力施予黏附-表面的黏膠時可形成接合的黏膠。在某 些情況下’雜膠不需㈣、水或熱以產生黏性。 U 重要的壓敏黏膠包括，但不偈限於丙稀酸醋共聚物。 重要的丙烯酸la共聚物包括可為，，軟，，單體、，，硬，，單體及選擇 性”官能基”單體之各種單體的共聚物。重要者亦包括含有 此類共聚物的混合物。可構成丙烯酸酯共聚物的共聚物包 括一元共聚物（即，以兩種單體製成）、三元共聚物（即，以 三種單體製成）’或以更多單體製成的共聚物。該丙烯酸酯 共聚物包括交聯和非交聯聚合物。該聚合物可藉由已知方 201029653 法被交聯以產生所欲聚合物。 製造丙烯酸酯共聚物的單體包括選自丙烯酸、烷基丙 婦酸酯、丙烯酸甲酯、可共聚合二級單體或具有官能基單 體之群組的至少二或多種代表性成分。重要的單體(“軟”和’’ 硬”單體）包括，但不侷限於丙浠酸曱氧基乙醋、丙烯酸乙 酯、丙稀酸丁酯、甲基丙婦酸丁醋、丙婦酸己酯、曱基丙 烯酸己酯、2-丙稀酸乙基丁酯、2-甲基丙烯酸乙基丁酯、丙 稀酸異辛酯、甲基丙稀酸異辛S旨、2-丙烯酸乙基己酯、2-甲基丙烯酸乙基己酯、丙稀酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙 稀酸十二烧基酯、甲基丙稀酸十二烧基酯、丙稀酸十三院 基酯、曱基丙婦酸十三炫*基酯、丙烯腈、丙稀酸曱氧基乙 酯、甲基丙烯酸曱氧基乙酯等。丙烯酸黏膠單體的其他實 例已述於Satas的”丙烯酸黏膠”，壓敏膠黏技術手冊第二版 第 396〜456 頁（D. Satas 編輯），Van Nostrand Reinhold，紐 約（1989)。 重要者為含有極性官能基團單體殘基的丙烯酸酯共聚 物。最重要者為具有-COOH官能基團的單體殘基。具有 -COOH官能基團的有用羧酸單體含有從約3至約ό個碳原 子及其中一些包括丙烯酸、甲基丙烯酸、伊康酸(itaconic acid)等。某些具體實施例的酸係使用丙烯酸、甲基丙烯酸 及其混合物。某些具體實施例中該官能基單體在共聚物内 的含量為2重量％或更高，例如3〜10重量％之間。 在一些具體實施例中，該膠黏劑具有或實質上等同於 DuroTak® 87-2852(國家膠黏劑公司，Bridgewater，紐澤西 11 201029653 州）的組成物。此處”實質上等同於，，一詞意指有機溶劑溶液 内以及具有此處所述官能性的丙烯酸-醋酸乙烯酯共聚 物。在一些具體實施例中，該丙烯酸壓敏膠黏劑係DuroTak® 87-2852 。 在一些具體實施例中，該膠黏劑具有或實質上等同於 DuroTak® 87-2054(國家膠黏劑公司，Bridgewater，紐澤西 州）的組成物。此處”實質上等同於”一詞意指有機溶劑溶液 内以及具有此處所述官能性的丙烯酸-醋酸乙烯酯共聚φ 物。在一些具體實施例中，該丙烯酸壓敏膠黏劑係DuroTak® 87-2054。 在一些具體實施例中，該膠黏劑具有或實質上等同於 DuroTak® 87-2196(國家膠黏劑公司，Bridgewater，紐澤西 州）的組成物。此處”實質上等同於”一詞意指有機溶劑溶液 内以及具有此處所述官能性的丙烯酸-醋酸乙烯酯共聚 物。在一些具體實施例中，該丙烯酸壓敏膠黏劑係DuroTak® 87-2196 。 ❹ 下列為國家澱粉公司（DuroTak®為國家澱粉膠黏劑公 司的商標）所製造以產品編號分類之重要聚丙烯酸酯膠黏 劑的其他實例：87-200A、87-2353、87-2100、87-2051、 87-2052、87-2194、87-2677、87-201A、87-2979 和 87-2074。 槻塾層 如上所述’本發明組成物包括一襯墊層。該襯墊具有 一定程度玎產生緊貼皮膚表面的彈性。在某些具體實施例 中，其背面不吸收活性劑以及不從内層釋出該活性劑。該 12 201029653 内層包括’但不侷限於不織布、織布、薄膜（包括薄极）夕 孔體、泡沫體、紙類、藉由層壓薄膜於不織布或織、多 複合材料，以及其組合。 上的 不織布包括，但不侷限於如下：聚烯烴樹脂如聚乙烯 和聚丙婦；聚脂樹脂如聚對苯二曱酸乙二酯、聚對笨二甲 酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；及嫘縈、聚醯胺、聚（酯醚）、 聚胺基甲酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、笨乙烯-異戊二 烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；以及 其組合。織物包括，但不侷限於棉、嫘縈、聚丙烯酸樹脂、 聚酯樹脂、聚乙烯醇，以及其組合。 薄膜包括，但不揭限於如下.聚稀煙樹脂如聚乙烯和 聚丙烯；聚丙烯酸樹脂如聚甲基丙烤酸曱醋、聚對苯二甲 酸丁二酯和聚萘二曱酸乙二醋；及赛璐紛、聚乙烯醇、乙 稀_乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚胺基曱酸酯、 聚丙烯腈、氣樹脂、本乙稀-異戍'一稀-本乙稀共聚物、苯乙 烯_丁二烯橡膠、聚丁二烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酿胺 和聚颯；以及其組合。 紙類包括，但不侷限於浸潰紙、銅版紙、模造紙、牛 皮紙、日式和紙、玻璃紙、合成紙，以及其組合。複合材 料包括，但不偈限於藉由層壓上述薄膜於上述不織布或織 布上的複合材料。 釋放層 在一些具體實施例中，釋放層被置於多奈哌齊活性劑 層之上，以及特別地置於可能存在之襯墊層遠端（即’反向） 13 201029653 的位置。該釋放層係為保護該活性劑層。該釋放層的製備 可藉由石夕酮處理一侧的塗佈聚乙婦道林紙、塗佈聚烯烴玻 璃紙、聚對苯二曱酸乙二酯（聚酯）薄膜、聚丙燦薄膜等。 黏膠塗層 可視需要使用黏膠塗層以當貼合至皮膚時增加組成物 的黏性。黏膠塗層包括一層置於概墊例如多孔、無孔、封 閉或透氣襯塾上的黏膠。根據所欲功能性選擇黏膠塗層的 尺寸’其在一些情況之下選擇被塗佈於活性劑配製物上時❹ 可從該活性劑配製物的一或多邊延伸凸出一些距離的尺 寸在二清況下’該黏膠塗層的面積超出活性劑配製物 面積的5%或更多，例如超出1〇%或更多，包括超出2〇%或 更多。使用時，病人、照護者可直接使用該黏膠塗層，或 被整合於套组内。 方法 亦提供將多奈哌齊活性劑貼合至病人的方法。在某些 具體實施例中’該方法包括將本發明的經皮多奈旅齊活性❹ 劑組成物依上文中詳述方法貼合至病人的皮膚部位，以及 使該組成物於病人皮膚部位維持一段足夠傳送多奈哌齊活 性齊j至病人的時間。該經皮活性劑組成物可被貼合至病人 的皮膚，例如於患部、角化皮膚部位等。該經皮活性劑組 成物可被貼合至所欲皮膚部位的皮膚表面而使該組成物藉 由活性劑層至皮膚表面的黏著力被貼合至皮膚表面。曰 該經皮活性劑組成物可被貼合至皮膚部位達—段足夠 14 201029653 傳送多奈哌齊活性劑至病人的時間。在一些實例中，該經 皮活性劑組成物可被貼合至皮膚部位達一段足夠傳送有效 量多奈哌齊活性劑至病人的時間。，，有效量，，一詞意指足夠 提供所欲效果的劑量。例如，一有效量為當根據此處所述 方法貼合至皮膚部位時，若無法完全消除，亦足夠緩和病 人至少某種可測程度（例如，利用習知可接受技術測定時) 之阿滋海默症及/或失智症相關症狀的組成物内多奈派齊活 0 性劑數量。 在一些具體實施例中，該經皮活性劑組成物被貼合至 皮膚部位達一段足夠傳送目標劑量之活性劑至病人的時 間。被傳送的目標劑量係可對標的疾病如阿滋海默症提供 足夠所欲活性之活性劑的全身性劑量。例如，該活性劑的 • 目標齊 可為5毫克/天或更高，包括ίο毫克/天或更高例 如15宅克/天或更高。在一些實例中，該經皮活性劑組成物 可被貼合至皮膚部位從丨至天，例如3至1〇天包括7 ❹ 至10天的一段時間。在某些情況下，該經皮活性劑組成物 可被貼合至皮膚部位達7天（即，一週）的時間。 經皮活性劑組成物已被貼合至皮膚部位達一段所欲時 間（即’ #又足夠傳送目標劑量活性劑至病人的時間）之後， 可從皮膚部位移除該組成物。一塊新的經皮組成物可被貼 合至相同或不同的皮膚部位。該新的經皮組成物可被貼合 至不同的皮膚部位以減少先前貼合部位皮膚的刺激及/或過 敏。 在某些具體實施例中’此處所述方法包括一診斷步 15 201029653 驟j進行本方法之前，可利用任何習知方法診斷需要以 及通*已知需要本方法的個體，例如患有目標疾病症 已被測定為具有罹患目標疾病症狀之危險的病人。一 阿滋海默症和失智症的診斷或測定已為技術中所習 知。可根據但不侷限於下財法進行測定：歧；來自親 屬的間接病史；診斷試驗例如行為之臨床觀察；認知功能 =括但不侷限於記憶、言語、知覺能力、注意力、建設性 能力、方向感、解決問題和功能性能力；身體檢查；神經 系統檢查，腦影像檢查例如但不侷限於電腦斷層掃描 (ct)、核磁共振影像(MRI)、正子造影術(pET)和單光子放 射電腦成像(SPECT)等的心智狀態檢測。 實用性 經皮活性劑組成物可用於任何應用上，其病人將受益 被投予抗失智症活性劑例如但不侷限於多奈π辰齊。在某些 具體實施例中’該組成物被用於症狀的治療。，，治療，，意指 至少可改善與影響病人之疾病有關的症狀，廣義而言該改 善指至少降低一參數例如與被治療疾病有關之症狀的幅 度。依此，治療亦包括完全抑制其病理狀態或至少伴隨而 來的症狀，例如預防發生或停止如結束，而使該病人不再 受該疾病或至少該疾病的特徵性症狀之苦。 一般而言，根據本方法的多奈哌齊投藥可被用於治療 包括但不偈限於阿滋海默症、失智症等的疾病或症狀。該 經皮活性劑組成物被用於投予多奈旅齊至一病人。在這些 情況下，本方法包括如此處所述將經皮活性劑組成物貼合 201029653 膚表面。本方法進一步包括使該活性劑組成物 '' 上維持—段足夠傳送活性劑至病人的時間。重 要的病人包括人類。 具體實施例中’該經皮活性劑組成物被製成可 表面的黏性貼片，因而組成物内的該活性劑可 渗透被投藥。當該經皮活性劑組成物被貼 :=表面時，其活性劑可滲透通過接觸貼片的皮膚而 經由全身血流到達作用部位。 套組 亦提供用於執行此處所述方法的套組。在某些且體 施例中’該套組包括如上所述的黏膠且 施例中’該套組將進-步包括用於執行本方法=明= 之手，，引導使用者至提供該說明書 、祠站）、些5兄明書可被印刷於—載體上，其為下列一 種的载體··包裳附頁、包裝盒、試劑容器等。在本套 ΐ锸：ΐ相同或不同容器内視方便性或需要性可容納-戋 多種7L件。 一人 二下列非限制性實施例僅提供作為說明的用途。明確而 吕，下列實例係用於執行本發明的特定具體實施例 途’以及無論如何本發明均非僅偈 【實施方式】 材料和方法 17 201029653 性劑儲藏層 當由混合各種混合成分㈣備溶液（通 及直2乙_、甲醇及/或乙醇内3〇〜60重量％的固體成分) 了續的混合攪拌以製備配製物。形成均質混合物之 〜3 miis时化聚®旨板)上卿該溶液以及在 L乾燥10〜9〇分鐘。將膠膜層疊於一 ΡΕΤ襯底上。 Β·經皮流量試驗 * =用人魄體的皮膚及從全層皮膚的皮膚黏膜分離表 ^質層和上皮）。以弧形壓模沖切樣本至約2.0 cm2的 i統二^釋角放質黏著層面向角質層的方式將 質層之門；^角質曰上施予溫和壓力而使黏著層和角 端失在接觸。將ranz擴散分析儀的供體和受體 散分析儀i PH6 驗_的讀溶液加至擴 間取出驗細使職11鱗在33°c。在蚊間隔時 =出該讀溶㈣樣本叹H由HPLC㈣該活性劑的 =。骑鮮驗更換經取出㈣體溶狀料職sink) 狀怨。從接收腔内藥物之累積量的斜率計算其通量。 c•具髏的實例 ci.促進劑載量的效應 利用先前所述的一般方法，以詳列於下表的成分製備 —系列含0至15% laureth-4的經皮吸收系統。測定通過人 類屍體皮膚的穩態通量’當hurethl的載量從〇増加至15〇/。 時可從0_5微克/cm2小時增加至3,3微克/cm2小日0寺。其結果° 201029653 列於下表1以及第2圖。 樣本 配製物 穩態通量 微克/cm2小時 膠黏劑 多奈哌齊 Laureth-4 1 Duro-tak 87-2852 20% 0% 0.5 2 Duro-tak 87-2852 20% 5% 0.8 3 Duro-tak 87-2852 20% 10% 1.9 4 Duro-tak 87-2852 20% 15% 3.3 C2.不同促進劑的效應 ❿ 利用先前所述的一般方法，製備一系列含不同促進劑 的經皮吸收系統。其結果列於下表2以及第3圖。 樣本 配製物 穩態通量 微克/cm2小時 膠黏劑 多奈旅齊 促進劑 1 Duro-tak 87-2852 20% 10% laureth-4 1.9 2 Duro-tak 87-2852 20% 10% SML 0.7 3 Duro-tak 87-2852 20% 10%IPM 1.0 4 Duro-tak 87-2852 20% 無 0.5 C3.不同膠黏劑的通量 ❿ 利用先前所述的一般方法，製備不同膠黏劑的經皮吸 收系統。其結果列於下表3以及第4圖。 樣本 配製物 穩態通量 微克/cm2小時 膠黏劑 多奈旅齊 促進劑 1 Duro-tak 87-2054 12% 10% laureth-4 2.5 2 Duro-tak 87-2852 20% 10% laureth-4 3.0 3 Duro-tak 87-2196 12% 10% laureth-4 2.7 4 Duro-tak 87-2196 18% 10% laureth-4 3.4 此專利說明書中所引述的全部公開案及專利申請案係 將各獨立公告案或專利視為藉由引述被併入於此的明確及 19 201029653 獨立敘述。任何引證之公開資料若已揭示於本申請日之前 時，並不得因此推斷本發明已承認為瓢竊自先前的發明而 喪失先於該公開資料的權利。 為清礎瞭解之目的上述發明雖然已藉由圖表及實施例 進行詳細說明，但熟習本技藝之人士極明顯可藉由本發明 之提示而進行某種程度的變化和修改，而其仍未偏離本發 明之申請專利範圍附件的精神或範圍。

20 201029653 【圖式簡單說明】 第1圖為此處所述經皮活性劑配製物之一具體實施例的 橫截面圖。 第2至4圖為繪圖表示下文中實驗部分的結果。 【主要元件符號說明】

組成物 襯塾層 活性劑層 釋放層 ❿ 21

Claims (1)

1. 201029653 七、申請專利範圍： 成物包含 •種經皮延長傳送之多奈錢活性劑組成物， 諸組 一多奈哌齊活性劑層，其中該客太 製成當，成物被局部地貼合至病人;： 療有效里的多奈娘齊活性劑至該病人。 送冶 2. 如申請專利第！項之經皮 活性劑組成物，其中該多奈派齊活性劑層長包專人·夕不嚷齊 (a) 該多奈π辰齊活性劑； 3 Q (b) —經皮吸收促進劑；以及 (c) 一壓敏膠黏劑。 3. 如申請專利範圍第μ(經 - 至 ==成物，其中該多奈娘齊活性劑層料度為=齊. 4. 如申請專利範圍第1項之經 Q 活性劑組成物，其中該組成物被二 哌齊 地貼合至病人身上時可於7天或承田該、、且成物被局部 的多奈哌齊活性劑至該病人。/ 、間傳送治療有欵量 5. 如申請專利範圍第1項之經皮延長值、，… 活性劑組成物，其中該多奈哌 傳送之夕奈哌齊 25%(重量/重量）的多奈旅齊活性劑。層含有從1〇%至 6·如申請專利範圍第5項之經皮 活性劑組成物，其中财奈讀奈離派驗 22 201029653 7.如申請專利範圍第1項之經皮延長傳送之多奈哌齊 活性劑組成物，其中該多奈哌齊活性劑層不含 溶解多奈哌齊活性劑。 〜、不木 8·如申請專利範圍第2項之經皮延長傳送之多奈哌 活性劑組成物，其中該經皮吸收促軸係聚氧_。 Ο ❿ 9·如申請專利範圍第8項之經皮延長傳送之多奈哌 活性劑組成物，其中該聚氧醚醇的分子式為： CmH2m+1(〇CH2CH2)n〇H 其中： m係從8至18的整數；以及 η係從2至23的整數。 10·如申請專利範圍第9項之經皮延長傳送之多奈派齊 活性劑組成物，其中該經皮吸收促進劑係laureth-4。 11. 如申請專利範圍第9項之經皮延長傳送之多奈派齊 活性劑組成物，其中該經皮吸收促進劑係laureth_23。 12. 如申料·圍第2項之經皮延長料之多奈派齊 活性劑組成物，其中該壓敏膠黏劑含有_酸聚。 卞13.如巾請專鄕圍第n項之經皮延長傳送之多奈娘 背活性劑組成物’其中制烯酸聚合物係⑽_共聚物。 14.如申請專利範圍第13項之經皮延長傳送之多夺娘 齊活性劑組成物’其巾該丙稀酸聚合物含有驗官能性。 15·如巾請專利範圍第14項之經皮延長傳送之多 齊活性劑組成物，其中該壓敏性膠黏劑係或實質上等= 23 201029653 Din*oTak®87_2852壓敏性膠黏劑。 16.如申請專利範圍第μ 活^组成物，其中該組成物被配製成具有Γ5 = 辰齊/ 小時或更高的多奈派齊活性膚穿透率 克/ 齊：Ζ =【二:之:皮延長傳送之多奈- 小時或更高的多奈':齊=破 18.如申請專利範圍第丨項之經 活性劑組成物，其巾該組成物 傳奴多奈哌齊 -如申請專利範圍第〗項進之/皮 活性劑組成物，其中該組成物進_步㈣多奈㈣ 成物:構一:二長傳送之多奈·性劑一 ⑻一襯墊層； ⑻-多奈♦齊活性劑層其構成 ⑴多奈哌齊活性劑； 馬， (ii) 一經皮吸收促進劑；以及 (iii) 一壓敏性膠黏劑；以及 (c) 一釋放層； 其中該多奈哌齊活性劑層被配製 地貼合至病人身上時可多 :且成物被局部 齊至該病人。 '日傳送治療有效量的多奈口辰 21.如申請專職圍第2G項之經皮延長傳送之多奈旅 24 201029653 性劑係多奈哌齊游離 齊活性劑組成物，其中該多奈哌齊活 驗。 齊活21項之經皮延長傳送之多奈旅 2=曹ϋ 中該多奈㈣活性劑層含有從5%至 25/〇 (重量/重1)的多奈哌齊游離鹼。 23. 如申請專利範圍第22項之經皮延長傳送之夕太 齊活性劑組成物，其中該經皮吸收促進_丨咖二广'

   24. 如申請專利範圍第23項之經皮延長傳送之多奈娘 齊活性劑組成物，其中該壓敏膠黏劑係或實質上等同於 Duro Tak® 87-2852壓敏性膠黏劑。 。； 25. —種投予多奈哌齊活性劑至個體的方法，該方法 ⑻將經皮延長傳送之多奈旅齊活性劑組成物貼合該 個體的皮膚部位，該組成物包含—多奈哌齊活性 劑層’其中該多奈絲活性劑層被配製成當該組 成物被局部地貼合至個體身上時可多曰傳送治療 有效篁的多奈派齊活性劑至該個體；且 (b)使為組成物於個體皮膚部位維持一段足夠傳送多 奈哌齊活性劑至個體的時間。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該多奈哌齊 活性劑層包含： (a) 該多奈哌齊活性劑； (b) —經皮吸收促進劑；以及 25 201029653 (C) 一壓敏性膠黏劑。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該多奈哌齊 活性劑層的厚度為從50至20(Τ微米。 28. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該組成物被 配製成當該組成物被局部地貼合至個體身上時可於7天或 更長時間傳送治療有效量的多奈哌齊活性劑至該個體以及 該方法包括使該組成物於該皮膚部位維持7天或更長時間。 29. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該多奈哌齊© 活性劑層含有從10%至25% (重量/重量）的多奈哌齊活性 劑。 30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該多奈哌齊 活性劑係多奈σ底齊游離驗。 31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該多奈哌齊 ^ 活性劑層不含有固態和未溶解多奈旅齊活性劑。 32. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該經皮吸收 促進劑係聚氧醚醇。 ❹ 33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該聚氧醚醇 的分子式為： CmH2m+l (OCH2CH2)nOH 其中： m係從8至18的整數；以及 η係從2至23的整數。 34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該經皮吸收 26 201029653 促進劑係laureth-4。 35. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該經皮吸收 促進劑係laureth-23。 36. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該壓敏性膠 黏劑含有丙烯酸聚合物。 其中該丙烯酸聚 37. 如申請專利範圍第36項之方法 合物係丙烯酸醋共聚物。

   38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該丙烯酸聚 合物含有羧酸官能性。 39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該壓敏性膠 黏劑係或實質上等同於DuroTak® 87-2852壓敏性膠黏劑。 40. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該組成物被 配製成具有1.5微克/cm2/小時或更高的多奈哌齊活性劑皮 膚穿透率。 41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該組成物被 配製成具有2.5微克/cm2/小時或更高的多奈哌齊活性劑皮 膚穿透率。 42. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該組成物進 一步包括一概塾層。 43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該組成物進 一步包括一釋放層以及該方法包括於貼合該組成物至皮膚 部位之前移除該釋放層。 44. 一種套組，其包含： 一經皮延長傳送之多奈旅齊活性劑組成物，其中該含 27 201029653 有多奈派齊活性劑層的組成物被配製成當該組成物被局部 地貼合至個體身上時可多日傳送治療有效量的多奈哌齊活 性劑至該個體；以及 一黏膠塗層。 45. 如申請專利範圍第44項之套組，其中該多奈哌齊 活性劑層包含： (a) 該多奈°辰齊活性劑； (b) —經皮吸收促進劑；以及 (c) 一壓敏性膠黏劑。 46. 如申請專利範圍第44項之套組，其中該多奈哌齊 活性劑層的厚度為從50至200微米。 47. 如申請專利範圍第44項之套組，其中該組成物被 配製成當該組成物被局部地貼合至個體身上時可於7天或 更長時間傳送治療有效量的多奈哌齊活性劑至該個體。 48. 如申請專利範圍第44項之套組，其中該多奈哌齊 活性劑層含有從10%至25% (重量/重量）的多奈哌齊活性 劑。 49. 如申請專利範圍第47項之套組，其中該多奈哌齊 活性劑係多奈旅齊游離驗。 50. 如申請專利範圍第49項之套組，其中該多奈哌齊 活性劑層不含有固態和未溶解多奈α辰齊活性劑。 51. 如申請專利範圍第45項之套組，其中該經皮吸收 促進劑係聚氧醚醇。 28 201029653 52. 如申請專利範圍第51項之套組，其中該聚氧醚醇 的分子式為： CniH2m+l (OCH2CH2)nOH 其中： m係從8至18的整數；以及 η係從2至23的整數。 ❹ ❿ 53. 如申請專利範圍第52項之套組，其中該經皮吸收 促進劑係laureth-4。 54. 如申請專利範圍第52項之套組，其中該經皮吸收 促進劑係laureth-23。 55. 如申請專利範圍第45項之套組，其中該壓敏膠黏 劑含有丙烯酸聚合物。 56. 如申請專利範圍第55項之套組，其中該丙烯酸聚 合物係丙烯酸酯共聚物。 57. 如申請專利範圍第55項之套組，其中該丙烯酸聚 合物含有魏酸官能性。 58. 如申請專利範圍第57項之套組，其中該壓敏膠黏 劑係或實質上等同於DuroTak® 87-2852壓敏膠黏劑。 59. 如申請專利範圍第44項之套組，其中該組成物被 配製成具有1.5微克/cm2/小時或更高的多奈哌齊活性劑皮 膚穿透率。 60. 如申請專利範圍第59項之套組，其中該組成物被 配製成具有2.5微克/cm2/小時或更高的多奈哌齊活性劑皮 膚穿透率。 29 201029653 61. 如申請專利範圍第44項之套組，其中該組成物進 一步包括一概塾層。 62. 如申請專利範圍第61項之套組，其中該組成物進 一步包括一釋放層。

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